KR20210115291A - 유방암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유방암 진단을 위한 다중 엑소좀 microRNA 바이오마커 및 이를 이용한 유방암의 비침습적 체외 진단에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바이오마커인 9종의 엑소좀 microRNA에서 선택된 둘 이상의 microRNA 조합을 이용하면, 혈액과 같은 액체 생검을 이용하여 비침습적 방법으로 비교적 간단히 검사자의 고통 없이 유방암을 높은 정확성으로 조기에 진단할 수 있다.

Description

유방암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도{Multiple biomarkers for diagnosis of breast cancer and Uses thereof}
본 발명은 유방암 진단을 위한 다중 엑소좀 microRNA 바이오마커 및 이를 이용한 유방암의 비침습적 체외 진단에 관한 것이다.
유방암은 전세계 전체 여성 암의 25.2%를 차지하며, 여성 암 중 최다 발생률을 보이며, 급격하게 증가하는 추세이다. 유방암의 조기 진단에 사용되는 영상 의학적 진단 방법 가운데 임상적으로 효과가 증명된 검사법은 유방 촬영술(mammography)이 유일하다.
그러나, 유방 촬영술은 위음성 진단과 위양성 진단에 따른 과잉 추가 검진, 불필요한 조직검사, 심리적 부담 및 방사선 피폭 등의 문제점이 있었다. 유방 촬영술의 민감도는 62.2-89.5%이며, 특이도는 62.7%로 보고되고 있으나, 우리나라 여성의 경우 서양 여성에 비해 치밀형 유방을 가진 여성이 많고, 치밀형 유방의 경우 유방 촬영술의 민감도가 현저히 낮아서 보조 검사의 필요성이 강조되고 있다.
유방 촬영술의 보조검사로는 유방 초음파검사(breast ultrasonography)가 주로 사용되고 있다. 그러나, 보조검사로 사용되는 유방 초음파검사는 다음의 문제점이 있었다: (1) 검사 기기와 검사자에 대한 의존도 높음, (2) 작은 크기의 유방암을 발견하고 유방암으로 인한 사망률을 줄인다는 과학적이고 객관적 근거가 아직 확립되어 있지 않음, (3) 진단 과정에서 위양성을 피할 수 없어 환자에게 불안감을 조성할 수 있고, 추가 검사와 조직검사를 위한 추가적인 시간과 비용의 필요, (4) 석회화 병변으로 인한 유방암 조기 진단이 힘듦.
따라서, 유방 촬영술의 한계와 유방 촬영술 보조검사인 유방 초음파검사가 갖는 문제점을 해결하기 위한 유방암 진단법 개발이 필요하다.
한편, 조직검사와 같은 침습적인 방법(invasive method)은 검사자의 고통이 심하고, 감염으로 인한 부작용이 있으며, 입원과 검사 후 회복기간을 필요로 한다는 단점이 있다. 반면, 혈액을 이용한 비침습적인 방법(채혈)은 매우 간단하고 고통이 거의 없으며, 입원과 검사 후 회복기간이 필요 없다는 이점을 가지고 있다. 또한, 이와 같은 액체 생검은 조직검사의 부작용을 피하는 동시에 암이 발병하지 않은 잠재적 환자를 대상으로도 조기진단이 가능하며, 이미 발병한 환자의 치료 경과를 주기적으로 관찰하는데 유리하다는 장점이 있다.
따라서, 액체 생검을 이용한 암 고위험군 선별 및 조기 진단법 개발은 기존의 조직검사의 문제점을 보완할 수 있으며, 의료비 절감에 크게 기여할 것이라 기대되고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2020-0015101호 대한민국 공개특허 제10-2020-0007500호
이에 본 발명자들은 본 발명에 따른 9종의 엑소좀 microRNA(exosomal miRNA)에서 선택된 둘 이상의 microRNA 조합의 발현 수준을 측정함으로써, 비침습적 방법으로 유방암을 조기에 진단하거나, 유방암 고위험군을 선별 검사할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 유방암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유방암 진단용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유방암 진단을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA(exosomal miRNA) 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 유방암 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 하기 (i) 및 (ii)에 기재된 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및
(ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 표 9로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(2개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 표 10으로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(3개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 표 11로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(4개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 발현 수준을 측정하는 제제는 엑소좀 microRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA는 혈액, 소변, 대변 또는 유즙으로부터 분리될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA는 혈액으로부터 분리될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 유방암의 조기 진단을 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 유방암 발병 위험군(예컨대, 고위험군)을 선별 검사하기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 유방암 진단용 조성물을 포함하는 유방암 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 키트는 유전자 증폭 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 키트는 마이크로어레이 칩일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (b) 측정된 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우 유방암으로 판정하거나, 또는 유방암에 걸릴 위험이 있는 것으로 판정하는 단계를 포함하는 유방암 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 하기 (i) 및 (ii)에 기재된 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및
(ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 표 9로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(2개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 표 10으로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(3개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 표 11로부터 선택된 엑소좀 microRNA 조합(4개 microRNA의 조합)의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바이오마커인 9종의 엑소좀 microRNA에서 선택된 둘 이상의(예컨대, 2개, 3개 또는 4개) microRNA 조합을 이용하면, 혈액과 같은 액체 생검을 이용하여 비침습적 방법으로 비교적 간단히 검사자의 고통 없이 유방암을 높은 정확성으로 조기에 진단할 수 있다. 또한, 본 발명을 이용하면 비침습적 방법으로 유방암 고위험군을 빠르고 정확하게 선별 검사할 수 있어 기존 유방 촬영술의 문제점을 보완할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 9종의 miRNA의 U-test 분석결과, 상기 9종의 miRNA가 정상인과 유방암 환자를 구분하는데 유의미함을 보여주는 bar 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 9종의 miRNA 바이오마커 간의 상관성 분석 결과를 보여주는 도이다.
도 3은 분류 모형 생성에 사용된 검체 정보를 보여주는 도이다.
도 4는 유방암 환자 선별을 위한 단일 miRNA 바이오마커의 각각의 성능을 보여주는 도이다.
본 발명은 miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 유방암 진단용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)를 포함한다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 조성물은 유방암의 조기 진단에 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명은 유방암 발병 위험군(예컨대, 고위험군)을 선별 검사하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "엑소좀(exosome)"이란, 세포로부터 분비되는 이중 지질막(lipid bilayer)을 가지고 있는 작은 형태의 소포체를 포괄적으로 의미하며, 엑소좀은 다양한 세포들로부터 분비되며 대략 30 내지 200 nm의 직경을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 엑소좀 내에는 세포로부터 유래된 다양한 종류의 단백질, DNA, mRNA, miRNA 등이 포함되어 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 9종의 엑소좀 microRNA로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA의 조합은 (i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및 (ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 엑소좀 microRNA 조합의 예는 표 9 내지 11에 기재되어 있다. 구체적으로, 표 9(2개 miRNA의 조합), 10(3개 miRNA의 조합) 및 11(4개 miRNA의 조합)에 기재된 엑소좀 microRNA 조합은, 9종의 miRNA 각각의 단일 유전자 성능보다 높은 다중 miRNA 조합으로(단일 miRNA 성능 최대 값: 모형 AUC=0.963, 검증 AUC=0.962), 상관성이 높은 것으로 확인된 miR-223, miR-202, miR-373가 중복 포함되지 않는 조합이다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA는 precursor-miRNA(pre-miRNA)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 엑소좀 microRNA의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.
상기 엑소좀 microRNA는 생물학적 시료(biological sample)로부터 분리될 수 있다. 본 명세서에 있어서, "생물학적 시료"란, 비침습적으로 획득될 수 있는 시료로서, 엑소좀을 포함하고 있는 모든 시료를 포함하며, 예를 들어, 혈액, 세포, 타액, 객담, 머리카락, 소변, 대변, 유즙 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA는 혈액, 소변, 대변 또는 유즙으로부터 분리될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 하나의 특정예에서, 상기 엑소좀 microRNA는 혈액으로부터 분리될 수 있다. 혈액과 같은 액체 생검(liquid biopsy)을 이용하면, 조직검사와 같은 침습적인 방법과 달리 검사자에게 고통을 주지 않으면서 질병의 진단이 가능하다. 또한, 액체 생검을 이용하는 경우 암이 발병하지 않은 잠재적 환자를 대상으로 조기 진단을 실시하거나, 이미 발병한 환자의 치료 경과를 주기적으로 관찰하는데 있어 조직검사에 비하여 큰 이점을 가진다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 본 발명에 따른 바이오마커(엑소좀 microRNA)에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 프라이머 또는 프로브는 본 발명의 바이오마커(엑소좀 microRNA) 뉴클레오티드 서열에 대하여 상보적(complementary)인 서열을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 용어, "상보적"은 어떤 특정한 혼성화(hybridization) 또는 어닐링 조건 하에서 상술한 뉴클레오티드 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있을 정도의 상보성을 갖는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "상보적"은 용어 "완전 상보적(perfectly complementary)"과는 다른 의미를 가지며, 본 발명의 프라이머 또는 프로브는 상술한 뉴클레오티드 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있을 정도이면, 하나 또는 그 이상의 미스매치(mismatch) 염기서열을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "프라이머"는 적합한 온도에서 적합한 완충액 내에서 적합한 조건(즉, 4종의 다른 뉴클레오사이드 트리포스페이트 및 중합반응 효소) 하에서 주형(template) 서열의 합성의 개시점으로 작용할 수 있는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 프라이머의 적합한 길이는 다양한 요소, 예컨대, 온도와 프라이머의 용도에 따라 변화가 있지만 전형적으로 15-30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 주형과 충분히 안정된 혼성 복합체를 형성하기 위하여 일반적으로 보다 낮은 온도를 요구한다.
프라이머의 디자인은 상술한 뉴클레오티드 서열을 참조하여 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있으며, 예컨대, 프라이머 디자인용 프로그램(예: PRIMER 3 프로그램)을 이용하여 실시할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "프로브"는 자연의 또는 변형된 모노머 또는 연쇄(linkages)의 선형 올리고머를 의미하며, 디옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함하고 타깃 뉴클레오티드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있으며, 자연적으로 존재하거나 또는 인위적으로 합성된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상술한 본 발명의 유방암 진단용 조성물을 포함하는 유방암 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 유방암 진단용 키트는 상술한 유방암 진단용 조성물을 포함하므로, 이 두 발명 사이의 공통된 부분은 그 기재를 생략한다.
본 발명의 키트는 본 발명에 따른 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 제제뿐만 아니라, 유방암의 진단 키트로 사용되기에 적합하도록 당분야에서 일반적으로 사용되는 도구나 시약 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 도구 또는 시약으로는 적합한 담체, 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지 물질, 발색단(chromophores), 용해제, 세정제, 완충제, 안정화제 등을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 키트는 내부 대조군(internal control)으로 사용할 수 있는 하우스키핑(housekeeping) 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 키트는 유전자 증폭 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어 "증폭"은 핵산 분자를 증폭하는 반응을 의미한다. 다양한 증폭 반응들이 당업계에 보고되어 있으며, 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(PCR)은 미국 특허 제4683195호, 제4683202호, 제4800159호에 개시되어 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 키트는 마이크로어레이 칩일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 마이크로어레이에 있어서, 상기한 프로브는 혼성화 어레이 요소(hybridizable array element)로서 이용되며, 기체(substrate) 상에 고정화된다. 바람직한 기체는 적합한 견고성 또는 반-견고성 지지체로서, 예컨대, 막, 필터, 칩, 슬라이드, 웨이퍼, 파이버, 자기성 비드 또는 비자기성 비드, 겔, 튜빙, 플레이트, 고분자, 미소입자 및 모세관을 포함할 수 있다. 상기한 혼성화 어레이 요소는 상기의 기체상에 배열되고 고정화된다. 이와 같은 고정화는 화학적 결합 방법 또는 UV와 같은 공유 결합적 방법에 의해 실시될 수 있다.
본 발명의 마이크로어레이에 적용되는 시료는 표지(labeling) 될 수 있고, 마이크로어레이 상의 어레이 요소와 혼성화된다. 혼성화 조건은 다양하게 할 수 있다. 혼성화 정도의 검출 및 분석은 표지 물질에 따라 다양하게 실시될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (b) 측정된 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우 유방암으로 판정하거나, 또는 유방암에 걸릴 위험이 있는 것으로 판정하는 단계를 포함하는 유방암 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "정보제공방법(method for providing information)"이란, 유방암의 진단에 관한 정보를 제공하는 방법으로서, 엑소좀 내의 microRNA를 이용하여 본 발명에 따른 엑소좀 microRNA의 수준이 증가되었을 때 유방암의 발병이나 발병 가능성(위험성)에 대한 정보를 획득하는 방법을 의미한다.
상기 엑소좀 microRNA의 발현 수준은 바이오 키트 분야에서 통상 사용되는 방법에 따라 측정될 수 있는데, 예컨대 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 유전자 칩 등을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (a)는 (i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및 (ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하여 실시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (a)의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 엑소좀 microRNA 조합은 표 9 내지 11에 기재되어 있으며, 이에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실험방법
실시예 1. 유방암 miRNA 표지 발굴
다중 유전자 분석에 용이한 30여 종의 유방암 miRNA 표지를 확보하고, 이에 대한 표준 물질에 적용하여 표 1에 기재된 바와 같이 최종 9종을 확보하였다(표 1). 확보한 miRNA 표지를 이용한 동시 다중 실시간 유전자 증폭 기술을 구축하기 위하여, 확보한 각 표지 유전자 염기서열을 컴퓨터 프로그램을 활용하여 덤벨 구조 올리고뉴클레오티드 프라이머를 설계하고, 이들 각각의 PCR 조건을 양성 표준물질을 대상으로 구축하였다. 이렇게 구축한 덤벨 구조 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 임상 시료를 대상으로 이들 표지에 대한 선별 시험을 실시하였다.
miRNA 위치 정방향 프라이머(5'→3') 역방향 프라이머(5'→3')
miR-223 NR_029637.1 GACCANNNNNAGTTGGACACTCCATGTGGTC
(서열번호 1)		 AGTGCNNNNNTGGTAAGCATGTGCCGCACT
(서열번호 2)
miR-21 NR_029493.1 CAGTCNNNNNGTCGGGTAGCTTATCAGACTG
(서열번호 3)		 CAGTCNNNNNCAGACAGCCCATCGACTG
(서열번호 4)
miR-24 NR_029497.1 CTGTGNNNNNGTGCCTACTGAGCTGAAACACAG(서열번호 5) CACTGNNNNNGTTCCTGCTGAACTGAGCCAGTG
(서열번호 6)
miR-1246 NR_031648.1 CAGGTNNNNNTGGAGCAGGAGTGGACACCTG(서열번호 7) CAATCNNNNNATTGCTAGCCTATGGATTG(서열번호 8)
miR-6875 NR_106935.1 CTTCTNNNNNGACCCAGGACAGGAGAAG(서열번호 9) GTGATNNNNNGCAGGAAGAATGCAAATCAC
(서열번호 10)
miR-206 NR_029713.1 AGCATNNNNNTGCTTCCCGAGGCCACATGCT(서열번호 11) AAGTGNNNNNACTTGCCGAAACCACACACTT(서열번호 12)
miR-219B NR_039815.1 ACATCNNNNNGGAGCTCAGCCACAGATGT(서열번호 13) GTTTGNNNNNGCGCCACTGATTGTCCAAAC
(서열번호 14)
miR-373 NR_029866.1 CAGACNNNNNCGCTTTCCTTTTTGTCTG(서열번호 15) GTGCTNNNNNGACACCCCAAAATCGAAGCAC
(서열번호 16)
miR-202 NR_030170.1 GGCCANNNNNGCATATACTTCTTTGAGGATCTGGCC(서열번호 17) CATGGNNNNNGACCGCCCCGTTTTCCCATG
(서열번호 18)
(표 1의 프라이머 서열 중 N은 A, T, C, G 중 어느 하나의 염기임)
실시예 2. 총 RNA 추출
준비된 유방암 환자의 혈장 및 정상 대조군 혈장을 이용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 핵산을 추출하였다. 이 연구의 재료는 기관생명윤리위원(IRB) 승인을 받았고, 보건복지부 지정 인체자원단위은행에서 수집된 자원을 분양 받아 이루어졌으며, 구체적으로 정상 대조군 검체는 아주대학교 병원, 원광대학교 병원 인체자원은행과 바이오인프라의원에서 분양 받았고, 유방암 환자 검체는 부산대학교 병원, 인제대학교 부산백병원, 전남대학교 화순병원 인체자원은행에서 분양 받았다.
핵산 추출 장비는 Smart Lab Assist-32를 사용하였으며, 장비 사용 10분 전부터 장비를 준비(warming up) 시켰다. 동봉된 오토 플레이트(auto plate)의 비닐을 벗긴 뒤, 오토 플레이트의 윗면에 붙어있는 알루미늄 호일을 제거한 다음, 마이크로 파이펫을 이용하여 컬럼의 각 웰(well)에 300 ㎕ 의 검체를 분주하였다. 4℃에서 보관 중인 Proteinase K를 꺼내 검체가 분주된 각 웰에 20 ㎕씩 마이크로 파이펫을 이용하여 분주하였다.
8채널 스트립(channel strip)을 핵산 추출기구의 스트립 받침대 프레임(strip rack frame)에 장착시키고, 검체와 Proteinase K를 분주한 오토 플레이트를 핵산 추출기구의 96 웰 플레이트 받침대(deep well plate rack)에 끼운 뒤 끝까지 밀어서 장착시킨 다음 문을 닫고 시료에 맞게 프로그램을 실행시켰다. 핵산 추출기구의 프로그램이 끝난 후 오토 플레이트를 밖으로 빼낸 다음 각 웰에 추출되어 있는 핵산을 깨끗한 마이크로 튜브에 옮겨 담았다.
추출한 총 RNA의 농도를 측정하고, 측정한 농도를 분석하여 모든 검체의 농도 값을 보정하였다.
실시예 3. gDNA(genomic DNA) 제거
PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser(제품 코드 RR047A, Takara)를 이용하여 추출한 총 RNA에서 gDNA 제거 및 RT 과정을 수행하였다. 구체적으로, 먼저 표 2와 같은 비율로 시약을 혼합하고, 혼합된 시약을 42℃에서 2분 동안 반응시킨 후 4℃에서 보관하였다.
2 ㎕ 5X gDNA Eraser Buffer
1 ㎕ gDNA Eraser
7 ㎕ 총 RNA
10 ㎕ 총 부피
2차 단계를 위해 표 3과 같은 비율로 시약을 혼합하고, 시약을 37℃에서 15분 후 85℃에서 5초 동안 차례대로 반응시킨 후 4℃에서 보관하였다.
10 ㎕ Reaction solution from Step 1
4 ㎕ 5X PrimeScript Buffer 2
1 ㎕ PrimeScript RT Enzyme Mix 1
1 ㎕ RT Primer Mix
4 ㎕ RNase Free dH2O
20 ㎕ 총 부피
실시예 4. microRNA 유전자 증폭
확보한 유방암 miRNA 분석을 수행하기 전에 추출한 총 RNA에서 gDNA를 제거한 후 합성된 검체의 cDNA를 이용하여 내부 대조군 프라이머(internal control primer)로 한번 더 정량화하였다. 반응 조건은 다음과 같았다. 합성된 cDNA 4 ㎕, 사이버 그린(SYBR) master mix 5 ㎕, 내부 대조군 프라이머 1 ㎕를 혼합하여 최종 10 ㎕의 혼합액을 완성한 다음 표 4의 실시간 PCR(CFS 96) 조건에 따라 반응을 수행하였다.



Segment 사이클 수 온도 시간
1 1 94℃ 600초
2 20 94℃ 30초
65℃ 30초
72℃ 60초
3 1 72℃ 300초
상기 과정 완료 후 miRNA 분석을 수행하였으며, 1차 multiplex PCR은 총 9종의 miRNA 프라이머를 혼합(2.5 pmol-30 pmol)하여 하나의 튜브에 1 ㎕, 주형(template) cDNA 4 ㎕, 2X multiplex PCR master mix 5 ㎕를 혼합하여 최종 10 ㎕의 혼합액을 만든 다음 표 5의 조건에 따라 PCR을 수행하였다.
Segment 사이클 수 온도 수행시간
1 1 94℃ 600초
2 20 94℃ 30 초
65℃ 30 초
72℃ 60 초
3 1 72℃ 300 초
2차 실시간(real-time) PCR을 위한 각 miRNA별 프라이머 농도는 4 pmol-10 pmol 범위였으며, 1차 PCR 산물을 1/10로 희석하여 2차 실시간 PCR 분석에 이용하였다. 각 유전자별 프라이머 1 ㎕, 1차 PCR 산물 4 ㎕, 2X 사이버그린 master mix 5 ㎕를 혼합하여 최종 10 ㎕의 혼합액을 만든 다음 표 6의 조건에 따라 PCR을 수행하였다.
Segment 사이클 수 온도 수행시간
1 1 94℃ 600초
2 25 94℃ 30초
65℃ 30초
72℃ 45초
3 1 72℃ 300초
실험결과
정상인과 유방암 환자를 선별(screening)하는데 유의미할 것이라 예상되는 9종의 miRNA(miR-223, 21, 24, 1246, 6875, 206, 219B, 373, 202)의 발현도를 분석하였다. 이때 정상인과 유방암 환자의 혈장(plasma)에서 추출한 RNA가 miRNA 발현도 분석에 동일한 농도가 사용될 수 있도록 추출한 총 RNA 농도를 측정하고, 내부 대조군(internal control; house-keeping gene)으로 한번 더 정량화하였다.
분석에 사용된 검체는 정상인 혈장 146개(아주대학교 병원 인체자원은행 31명, 원광대학교 병원 인체자원은행 25개, 바이오인프라의원 90개)와 유방암 환자 혈장 226개(부산대학교 병원 인체자원은행 147개, 인제대학교 부산백병원 인체자원은행 39개, 전남대학교 화순병원 인체자원은행 40개)였다. 이때 정상인 혈장은 모두 여성 검체의 혈장을 사용하였다.
각 miRNA의 발현도는 Ct(threshold cycle; 역치 사이클)로 miRNA 증폭 곡선과 역치선 사이의 교차점으로 실시간 PCR 반응에서 타겟 miRNA 농도의 상대적 측정값을 의미하는 것이다.
결과 1. 정상인과 유방암 환자를 구분하는데 9종의 miRNA 모두 유의미한 결과를 나타냄
U-test 분석 결과, 9개의 miRNA 모두 정상인과 유방암 환자를 구분하는데 유의미함을 확인하였으며(표 7), bar 그래프에서도 유의미함을 확인하였다(도 1).
Figure pat00001
결과 2. 9종의 miRNA 바이오마커 간의 상관성 분석 결과
9종의 miRNA 바이오마커 간의 상관성 분석 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, miR-223의 경우 miR-373, miR-202와의 상관성이 높다는 것을 확인하였으며, 이러한 결과를 통하여 추후 분석모형 생성시 3개의 miRNA 가운데 하나의 miRNA 바이오마커만을 사용하는 것이 효율적일 것으로 판단하였다(도 2).
결과 3. 분류 모형 생성을 통한 유방암 환자 선별을 위한 최적의 다중 miRNA 바이오마커 세트 선정
분류 모형을 만들기 위하여 총 검체를 ① 모형 생성을 위한 검체와(학습모형) ② 모형 검증을 위한 검체로 구분하였으며, 모형 생성 및 검증용 데이터는 대략 2:1(생성: 검증)의 비율로 분배하였고, 실험 시기 및 검체 분양기관에 따라 결정하였으며, 검체 분양기관마다 모형 생성용 검체와 검증용 검체는 무작위 추출하였다. 이때 나이 정보는 반영하지 않았다(도 3).
분류 방법은 아래와 같았다:
① Linear 2종(GLM, RIDGE), Non-linear 2종(RF, SVM), 총 4종의 분류 알고리즘을 이용한 9개의 miRNA로 조합 가능한 모든 경우의 모델 생성(512개) 후 결과를 검토.
② 학습 모형 생성(정상인 90개, 유방암 환자 146개)은 10-fold cross validation 방법을 사용.
③ 모형의 전체 성능은 AUC(Area Under the Curve) 값으로 평가하였으며, 특이도(specificity) 85-95%로 변화를 주었을 때 해당 특이도에 해당하는 민감도 (sensitivity)를 계산.
④ 모형 검증용 검체(정상인 56개, 유방암 환자 80개)로 학습 모형에 적용하여 결과를 검증.
분류 모형 생성을 통한 유방암 환자 선별을 위한 단일 miRNA 바이오마커의 각각의 성능을 도 4에 나타내었다.
또한, 유방암 환자 선별을 위한 최적의 다중 miRNA 바이오마커 세트를 선정하기 위해 아래와 같은 규칙을 적용하였다:
① 학습 모형의 AUC, 검증 검체들의 AUC의 내림 차순 순위가 가장 높은 세트를 정렬(AUC 값이 1에 가까울수록 성능이 우수함).
② 바이오마커 간의 상관관계 행렬(CORRELATION Matrix)에서 miR-223번이 포함될 경우, miR-373와 miR-202를 배제(miRNA 간의 상관성 분석결과 반영).
③ linear 보다는 non-linear 방법(RF)에서 최적 바이오마커 세트를 선정하기 위한 후보 바이오마커 리스트를 선정하고 평가.
④ 선정된 최적의 바이오마커 세트가 공통적으로 4가지 방법에서 성능이 우수함을 재확인.
모든 규칙을 충족시키는 여러 개의 다중 miRNA 바이오마커 세트 가운데 하나의 예를 표 8에 나타내었다.
Figure pat00002
표 8의 miRNA 조합을 포함하는 RF 모델로 분석한 결과를 표 9 내지 11에 나타내었다. 표 9 내지 11에 기재된, 9종의 miRNA 가운데 2개 이상이 조합된 miRNA 조합은, 9종의 miRNA 각각의 성능보다 높은 다중 miRNA 조합(단일 miRNA 성능 최대 값: 모형 AUC=0.963, 검증 AUC=0.962)이며, 상관성이 높은 miR-223, 202 및 373가 중복 포함되지 않는 조합이다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> BIOINFRA Life Science Inc. DIOGENE CO., LTD <120> Multiple biomarkers for diagnosis of breast cancer and Uses thereof <130> MP20-012 <160> 27 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-223 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 1 gaccannnnn agttggacac tccatgtggt c 31 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-223 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 2 agtgcnnnnn tggtaagcat gtgccgcact 30 <210> 3 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-21 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 3 cagtcnnnnn gtcgggtagc ttatcagact g 31 <210> 4 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-21 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 4 cagtcnnnnn cagacagccc atcgactg 28 <210> 5 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-24 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 5 ctgtgnnnnn gtgcctactg agctgaaaca cag 33 <210> 6 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-24 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 6 cactgnnnnn gttcctgctg aactgagcca gtg 33 <210> 7 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-1246 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 7 caggtnnnnn tggagcagga gtggacacct g 31 <210> 8 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-1246 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 8 caatcnnnnn attgctagcc tatggattg 29 <210> 9 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-6875 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 9 cttctnnnnn gacccaggac aggagaag 28 <210> 10 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-6875 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 10 gtgatnnnnn gcaggaagaa tgcaaatcac 30 <210> 11 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-206 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 11 agcatnnnnn tgcttcccga ggccacatgc t 31 <210> 12 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-206 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 12 aagtgnnnnn acttgccgaa accacacact t 31 <210> 13 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-219B <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 13 acatcnnnnn ggagctcagc cacagatgt 29 <210> 14 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-219B <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 14 gtttgnnnnn gcgccactga ttgtccaaac 30 <210> 15 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-373 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 15 cagacnnnnn cgctttcctt tttgtctg 28 <210> 16 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-373 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 16 gtgctnnnnn gacaccccaa aatcgaagca c 31 <210> 17 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for miR-202 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 17 ggccannnnn gcatatactt ctttgaggat ctggcc 36 <210> 18 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for miR-202 <220> <221> modified_base <222> (6)..(10) <223> n is A, T, C or G <400> 18 catggnnnnn gaccgccccg ttttcccatg 30 <210> 19 <211> 110 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(110) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-223/Accession No. MI0000300 <400> 19 ccuggccucc ugcagugcca cgcuccgugu auuugacaag cugaguugga cacuccaugu 60 gguagagugu caguuuguca aauaccccaa gugcggcaca ugcuuaccag 110 <210> 20 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(72) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-21/Accession No. MI0000077 <400> 20 ugucggguag cuuaucagac ugauguugac uguugaaucu cauggcaaca ccagucgaug 60 ggcugucuga ca 72 <210> 21 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(68) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-24/Accession No. MI0000080 <400> 21 cuccggugcc uacugagcug auaucaguuc ucauuuuaca cacuggcuca guucagcagg 60 aacaggag 68 <210> 22 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(73) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-1246/Accession No. MI0006381 <400> 22 uguauccuug aauggauuuu uggagcagga guggacaccu gacccaaagg aaaucaaucc 60 auaggcuagc aau 73 <210> 23 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(72) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-6875/Accession No. MI0022722 <400> 23 gagucugagg gacccaggac aggagaaggc cuauggugau uugcauucuu ccugcccugg 60 cuccauccuc ag 72 <210> 24 <211> 86 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(86) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-206/Accession No. MI0000490 <400> 24 ugcuucccga ggccacaugc uucuuuauau ccccauaugg auuacuuugc uauggaaugu 60 aaggaagugu gugguuucgg caagug 86 <210> 25 <211> 88 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(88) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-219B/Accession No. MI0017299 <400> 25 ggagcucagc cacagauguc cagccacaau ucucgguugg ccgcagacuc guacaagaau 60 ugcguuugga caaucagugg cgaagccc 88 <210> 26 <211> 69 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(69) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-373/Accession No. MI0000781 <400> 26 gggauacuca aaaugggggc gcuuuccuuu uugucuguac ugggaagugc uucgauuuug 60 ggguguccc 69 <210> 27 <211> 110 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> stem_loop <222> (1)..(110) <223> Stem-loop sequence hsa-miR-202/Accession No. MI0003130 <400> 27 cgccucagag ccgcccgccg uuccuuuuuc cuaugcauau acuucuuuga ggaucuggcc 60 uaaagaggua uagggcaugg gaaaacgggg cggucggguc cuccccagcg 110

Claims (19)

  1. miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA(exosomal miRNA) 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 유방암 진단용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 (i) 및 (ii)에 기재된 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    (i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및
    (ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA의 조합인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    (1) miR-223 및 miR-24;
    (2) miR-223 및 miR-1246;
    (3) miR-223 및 miR-6875;
    (4) miR-223 및 miR-206;
    (5) miR-24 및 miR-373;
    (6) miR-24 및 miR-202; 또는
    (7) miR-1246 및 miR-373.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    (1) miR-223, miR-21 및 miR-24;
    (2) miR-223, miR-21 및 miR-1246;
    (3) miR-223, miR-21 및 miR-6875;
    (4) miR-223, miR-21 및 miR-206;
    (5) miR-223, miR-24 및 miR-1246;
    (6) miR-223, miR-24 및 miR-6875;
    (7) miR-223, miR-24 및 miR-206;
    (8) miR-223, miR-24 및 miR-219B;
    (9) miR-223, miR-1246 및 miR-6875;
    (10) miR-223, miR-1246 및 miR-206;
    (11) miR-223, miR-1246 및 miR-219B;
    (12) miR-223, miR-6875 및 miR-206;
    (13) miR-223, miR-6875 및 miR-219B;
    (14) miR-223, miR-206 및 miR-219B;
    (15) miR-21, miR-24 및 miR-373;
    (16) miR-21, miR-24 및 miR-202;
    (17) miR-21, miR-1246 및 miR-373;
    (18) miR-21, miR-1246 및 miR-202;
    (19) miR-21, miR-6875 및 miR-373;
    (20) miR-21, miR-6875 및 miR-202;
    (21) miR-21, miR-206 및 miR-373;
    (22) miR-21, miR-206 및 miR-202;
    (23) miR-21, miR-219B 및 miR-373;
    (24) miR-24, miR-1246 및 miR-373;
    (25) miR-24, miR-1246 및 miR-202;
    (26) miR-24, miR-6875 및 miR-206;
    (27) miR-24, miR-6875 및 miR-373;
    (28) miR-24, miR-6875 및 miR-202;
    (29) miR-24, miR-206 및 miR-373;
    (30) miR-24, miR-206 및 miR-202;
    (31) miR-24, miR-219B 및 miR-373;
    (32) miR-24, miR-219B 및 miR-202;
    (33) miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (34) miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (35) miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (36) miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (37) miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (38) miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (39) miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (40) miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (41) miR-6875, miR-219B 및 miR-373; 또는
    (42) miR-206, miR-219B 및 miR-373.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    (1) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-1246;
    (2) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-6875;
    (3) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-206;
    (4) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-219B;
    (5) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-6875;
    (6) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-206;
    (7) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-219B;
    (8) miR-223, miR-21, miR-6875 및 miR-206;
    (9) miR-223, miR-21, miR-6875 및 miR-219B;
    (10) miR-223, miR-21, miR-206 및 miR-219B;
    (11) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-6875;
    (12) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-206;
    (13) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-219B;
    (14) miR-223, miR-24, miR-6875 및 miR-206;
    (15) miR-223, miR-24, miR-6875 및 miR-219B;
    (16) miR-223, miR-24, miR-206 및 miR-219B;
    (17) miR-223, miR-1246, miR-6875 및 miR-206;
    (18) miR-223, miR-1246, miR-6875 및 miR-219B;
    (19) miR-223, miR-1246, miR-206 및 miR-219B;
    (20) miR-223, miR-6875, miR-206 및 miR-219B;
    (21) miR-21, miR-24, miR-1246 및 miR-373;
    (22) miR-21, miR-24, miR-1246 및 miR-202;
    (23) miR-21, miR-24, miR-6875 및 miR-373;
    (24) miR-21, miR-24, miR-6875 및 miR-202;
    (25) miR-21, miR-24, miR-206 및 miR-373;
    (26) miR-21, miR-24, miR-206 및 miR-202;
    (27) miR-21, miR-24, miR-219B 및 miR-373;
    (28) miR-21, miR-24, miR-219B 및 miR-202;
    (29) miR-21, miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (30) miR-21, miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (31) miR-21, miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (32) miR-21, miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (33) miR-21, miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (34) miR-21, miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (35) miR-21, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (36) miR-21, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (37) miR-21, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (38) miR-21, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (39) miR-21, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (40) miR-21, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (41) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-206;
    (42) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (43) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (44) miR-24, miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (45) miR-24, miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (46) miR-24, miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (47) miR-24, miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (48) miR-24, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (49) miR-24, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (50) miR-24, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (51) miR-24, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (52) miR-24, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (53) miR-24, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (54) miR-1246, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (55) miR-1246, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (56) miR-1246, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (57) miR-1246, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (58) miR-1246, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (59) miR-1246, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (60) miR-6875, miR-206, miR-219B 및 miR-373; 또는
    (61) miR-6875, miR-206, miR-219B 및 miR-202.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 발현 수준을 측정하는 제제는 엑소좀 microRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 엑소좀 microRNA는 혈액, 소변, 대변 또는 유즙으로부터 분리된 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 유방암의 조기 진단을 위한 것을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 유방암 발병 위험군을 선별 검사하기 위한 것을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제1항의 조성물을 포함하는 유방암 진단용 키트.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 키트는 유전자 증폭 키트인 것을 특징으로 하는, 키트.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 키트는 마이크로어레이 칩인 것을 특징으로 하는, 키트.
  14. 다음의 단계를 포함하는 유방암 진단을 위한 정보제공방법:
    (a) 피검체로부터 분리된 생물학적 시료에서 miR-223, miR-1246, miR-206, miR-24, miR-373, miR-21, miR-6875, miR-202 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    (b) 측정된 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우 유방암으로 판정하거나, 또는 유방암에 걸릴 위험이 있는 것으로 판정하는 단계.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 하기 (i) 및 (ii)에 기재된 엑소좀 microRNA의 발현 수준을 측정하는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법:
    (i) miR-223, miR-373 및 miR-202로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 엑소좀 microRNA; 및
    (ii) miR-1246, miR-206, miR-24, miR-21, miR-6875 및 miR-219B로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 엑소좀 microRNA.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 엑소좀 microRNA 조합은 2 내지 4개의 엑소좀 microRNA의 조합인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법:
    (1) miR-223 및 miR-24;
    (2) miR-223 및 miR-1246;
    (3) miR-223 및 miR-6875;
    (4) miR-223 및 miR-206;
    (5) miR-24 및 miR-373;
    (6) miR-24 및 miR-202; 또는
    (7) miR-1246 및 miR-373.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법:
    (1) miR-223, miR-21 및 miR-24;
    (2) miR-223, miR-21 및 miR-1246;
    (3) miR-223, miR-21 및 miR-6875;
    (4) miR-223, miR-21 및 miR-206;
    (5) miR-223, miR-24 및 miR-1246;
    (6) miR-223, miR-24 및 miR-6875;
    (7) miR-223, miR-24 및 miR-206;
    (8) miR-223, miR-24 및 miR-219B;
    (9) miR-223, miR-1246 및 miR-6875;
    (10) miR-223, miR-1246 및 miR-206;
    (11) miR-223, miR-1246 및 miR-219B;
    (12) miR-223, miR-6875 및 miR-206;
    (13) miR-223, miR-6875 및 miR-219B;
    (14) miR-223, miR-206 및 miR-219B;
    (15) miR-21, miR-24 및 miR-373;
    (16) miR-21, miR-24 및 miR-202;
    (17) miR-21, miR-1246 및 miR-373;
    (18) miR-21, miR-1246 및 miR-202;
    (19) miR-21, miR-6875 및 miR-373;
    (20) miR-21, miR-6875 및 miR-202;
    (21) miR-21, miR-206 및 miR-373;
    (22) miR-21, miR-206 및 miR-202;
    (23) miR-21, miR-219B 및 miR-373;
    (24) miR-24, miR-1246 및 miR-373;
    (25) miR-24, miR-1246 및 miR-202;
    (26) miR-24, miR-6875 및 miR-206;
    (27) miR-24, miR-6875 및 miR-373;
    (28) miR-24, miR-6875 및 miR-202;
    (29) miR-24, miR-206 및 miR-373;
    (30) miR-24, miR-206 및 miR-202;
    (31) miR-24, miR-219B 및 miR-373;
    (32) miR-24, miR-219B 및 miR-202;
    (33) miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (34) miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (35) miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (36) miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (37) miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (38) miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (39) miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (40) miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (41) miR-6875, miR-219B 및 miR-373; 또는
    (42) miR-206, miR-219B 및 miR-373.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 하기의 엑소좀 microRNA 조합의 발현 수준을 측정하는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법:
    (1) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-1246;
    (2) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-6875;
    (3) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-206;
    (4) miR-223, miR-21, miR-24 및 miR-219B;
    (5) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-6875;
    (6) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-206;
    (7) miR-223, miR-21, miR-1246 및 miR-219B;
    (8) miR-223, miR-21, miR-6875 및 miR-206;
    (9) miR-223, miR-21, miR-6875 및 miR-219B;
    (10) miR-223, miR-21, miR-206 및 miR-219B;
    (11) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-6875;
    (12) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-206;
    (13) miR-223, miR-24, miR-1246 및 miR-219B;
    (14) miR-223, miR-24, miR-6875 및 miR-206;
    (15) miR-223, miR-24, miR-6875 및 miR-219B;
    (16) miR-223, miR-24, miR-206 및 miR-219B;
    (17) miR-223, miR-1246, miR-6875 및 miR-206;
    (18) miR-223, miR-1246, miR-6875 및 miR-219B;
    (19) miR-223, miR-1246, miR-206 및 miR-219B;
    (20) miR-223, miR-6875, miR-206 및 miR-219B;
    (21) miR-21, miR-24, miR-1246 및 miR-373;
    (22) miR-21, miR-24, miR-1246 및 miR-202;
    (23) miR-21, miR-24, miR-6875 및 miR-373;
    (24) miR-21, miR-24, miR-6875 및 miR-202;
    (25) miR-21, miR-24, miR-206 및 miR-373;
    (26) miR-21, miR-24, miR-206 및 miR-202;
    (27) miR-21, miR-24, miR-219B 및 miR-373;
    (28) miR-21, miR-24, miR-219B 및 miR-202;
    (29) miR-21, miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (30) miR-21, miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (31) miR-21, miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (32) miR-21, miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (33) miR-21, miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (34) miR-21, miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (35) miR-21, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (36) miR-21, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (37) miR-21, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (38) miR-21, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (39) miR-21, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (40) miR-21, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (41) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-206;
    (42) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-373;
    (43) miR-24, miR-1246, miR-6875 및 miR-202;
    (44) miR-24, miR-1246, miR-206 및 miR-373;
    (45) miR-24, miR-1246, miR-206 및 miR-202;
    (46) miR-24, miR-1246, miR-219B 및 miR-373;
    (47) miR-24, miR-1246, miR-219B 및 miR-202;
    (48) miR-24, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (49) miR-24, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (50) miR-24, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (51) miR-24, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (52) miR-24, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (53) miR-24, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (54) miR-1246, miR-6875, miR-206 및 miR-373;
    (55) miR-1246, miR-6875, miR-206 및 miR-202;
    (56) miR-1246, miR-6875, miR-219B 및 miR-373;
    (57) miR-1246, miR-6875, miR-219B 및 miR-202;
    (58) miR-1246, miR-206, miR-219B 및 miR-373;
    (59) miR-1246, miR-206, miR-219B 및 miR-202;
    (60) miR-6875, miR-206, miR-219B 및 miR-373; 또는
    (61) miR-6875, miR-206, miR-219B 및 miR-202.
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