KR20210113247A - 약물 용출 장치 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 약물 용출 장치 및 그 제조 방법은 베이스(100) 및 베이스(100) 상에 설치된 약물 코팅(200)을 포함하고, 베이스(100)는 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130)을 구비하며, 약물 코팅(200)은 활성 약물(210)과 약물 담체를 포함하고, 활성 약물(210)은 약물 담체에 분산되고, 약물 코팅(200)은 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130) 상을 덮이고, 외벽(110) 및 측벽(120) 상의 활성 약물(210)의 함량은 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 함량보다 크며; 또는, 활성 약물(210)은 외벽(110) 및 측벽(120) 상에만 분포하고, 내벽(130)은 활성 약물(210)을 포함하지 않는다. 이 약물 용출 코팅 탈락의 현상이 쉽게 발생하지 않는다.
Description
본 발명은 중재 의료 장치 분야와 관련되며, 특히 약물 용출 장치 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
혈관 스텐트는 팽창 가능한 혈관 내 임플란트로 병변 혈관 부위에 이식된 후 방사상 지지 역할을 하여 혈액 공급을 재건할 수 있다. 약물 용출 스텐트는 일반적으로 베어 스텐트 베이스의 표면에 약물 코팅을 도포하며, 약물 코팅에는 활성 약물이 포함되어 활성 약물의 방출을 통해 혈관 재협착의 발생을 억제할 수 있다. 약물 용출 스텐트를 혈관에 이식하면 스텐트의 외벽과 측벽만이 혈관 벽과 접촉하고, 스텐트의 외벽과 측벽에서 방출된 활성 약물이 혈관 벽에 들어가 혈관 벽 내막 증식을 억제하고 혈관 재협착을 예방하는 역할을 한다. 스텐트 내벽의 활성 약물은 내막 증식을 억제할 수 없으며, 오히려 혈액으로 방출되어 몸 전체를 순환하여 다른 장기에 부작용을 초래한다. 또한 스텐트 내벽의 활성 약물은 스텐트 내피화를 억제하여 혈전증의 위험을 증가시킬 수 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 기존의 약물 용출 스텐트는 스텐트의 외벽과 측벽에만 약물 코팅이 있고, 스텐트 내벽에는 약물 코팅이나 다른 코팅이 없다.
그러나, 풍선 확장형 스텐트의 경우, 스텐트가 압축 상태에서 확장된 상태로 되면 스텐트 로드가 크게 변형되고 스텐트의 코팅도 동일하게 크게 변형된다. 따라서 외벽과 측벽 상에는 코팅이 있고 내벽 상에 코팅이 없는 스텐트의 경우, 스텐트가 확장되면 코팅과 스텐트 베이스 사이에 박리가 발생할 수 있다. 코팅이 불완전하면 코팅이 박리될 위험이 높아져 코팅이 베이스에서 혈액으로 떨어지게 되어 색전증과 혈전증의 위험이 높아진다.
이에, 내벽에 활성 약물을 함유하지 않거나 내벽에 활성 약물의 함량이 적고 코팅 탈락 현상이 쉽게 발생하지 않는 약물 용출 장치를 제공할 필요가 있다.
본 발명의 약물 용출 장치는 베이스 및 상기 베이스 상에 설치된 약물 코팅을 포함하고, 상기 베이스는 외벽, 측벽 및 내벽을 구비하며, 상기 약물 코팅은 활성 약물과 약물 담체를 포함하고, 상기 활성 약물은 상기 약물 담체에 분산되고, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상을 덮이고, 또한 상기 외벽 및 측벽 상의 활성 약물의 함량은 상기 내벽 상의 활성 약물의 함량보다 크며; 또는, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽 및 측벽 상에만 분포하고, 상기 내벽은 상기 활성 약물을 포함하지 않는다.
하나의 실시예에서, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 적어도 일부 영역은 공극 구조를 갖는다.
하나의 실시예에서, 상기 공극 구조의 공극률은 5%~60%이다.
하나의 실시예에서, 상기 약물 코팅에서 상기 활성 약물의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2이다.
하나의 실시예에서, 상기 약물 담체는 분해성 중합체이며, 상기 분해성 중합체는 분해성 폴리에스테르 및 분해성 무수물 중 적어도 하나로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, 상기 약물 코팅의 두께는 2~20 마이크론이다.
하나의 실시예에서, 상기 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께 및 상기 측벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께는 모두 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께보다 크다.
하나의 실시예에서, 상기 베이스의 재료는 순수한 철 또는 철 합금이다.
하나의 실시예에서, 상기 약물 용출 장치는 아연 함유 보호층을 더 포함하며, 상기 아연 함유 보호층은 상기 베이스 상에 설치되고, 상기 아연 함유 보호층은 적어도 상기 베이스의 내벽을 덮고, 또한 상기 아연 함유 보호층은 상기 약물 코팅에 의해 덮인다.
하나의 실시예에서, 상기 베이스 상의 상기 아연 함유 보호층의 피복률은 20~100%이다.
본 발명은 약물 용출 장치의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
베이스가 제공되며, 상기 베이스에는 외벽, 측벽 및 내벽이 구비되는 단계;
활성 약물과 약물 담체를 포함하는 용액을 상기 베이스 상에 적용하여 약물 코팅을 형성하며, 상기 활성 약물은 상기 약물 담체에 분산되고, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상을 덮은 단계; 및
용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계.
하나의 실시예에서, 상기 용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계는:
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 제거하는 단계를 포함한다.
하나의 실시예에서, 상기 흡착성 재료는 나일론 재료, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 재료, 고무 재료 또는 섬유 재료이다.
하나의 실시예에서, 상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉하는 시간은 10초~20분이다.
하나의 실시예에서, 상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 제거하는 단계는:
코어 샤프트가 제공되고, 상기 흡착성 재료를 상기 코어 샤프트의 외표면 상에 덮은 다음, 상기 흡착성 재료로 덮인 코어 샤프트를 상기 베이스 내부로 넣어 상기 흡착성 재료가 상기 용매를 흡착하도록 하며, 상기 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 흡착성 재료 및 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
코어 샤프트가 제공되고, 상기 흡착성 재료를 상기 코어 샤프트의 외표면 상에 덮어 상기 흡착성 재료가 상기 용매를 흡착하도록 한 다음, 상기 흡착성 재료가 덮인 코어 샤프트를 상기 베이스 내부로 넣고, 또한 상기 흡착성 재료가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 흡착성 재료 및 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 흡착성 재료로 제조된 코어 샤프트가 제공되고, 상기 코어 샤프트가 상기 용매를 흡착하도록 하며, 그런 다음 상기 용매가 흡착된 코어 샤프트를 상기 베이스의 내부로 넣어 상기 코어 샤프트가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 흡착성 재료로 제조된 코어 샤프트가 제공되고, 상기 코어 샤프트를 상기 베이스의 내부로 넣어 상기 코어 샤프트가 상기 용매를 흡착하게 하고, 또한 상기 코어 샤프트가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽에 문질러 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되도록 하고, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 상기 베이스에서 제거하는 것을 포함한다.
하나의 실시예에서, 상기 용매가 흡착된 흡착성 재료가 상기 베이스의 내벽과 접촉하는 과정에서, 상기 코어 샤프트 또는 베이스는 회전 상태에 있다.
하나의 실시예에서, 상기 용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계 후 상기 베이스의 활성 약물의 함량은 최대 50% 감소한다.
전술한 약물 용출 장치의 약물 코팅의 경우, 약물 코팅에서 활성 약물의 분포는 외벽 및 측벽 상의 활성 약물의 함량이 모두 내벽 상의 활성 약물의 함량보다 큰 것을 만족하고, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분은 활성 약물을 포함하지 않으며, 동시에 약물 코팅은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인다. 즉, 약물 코팅은 완전하고 연속적인 코팅이기 때문에, 확장 시 약물 코팅이 베이스에서 분리되어 베이스로부터 탈락하는 것이 쉽지 않다. 따라서, 전술한 약물 용출 장치의 내벽은 활성 약물을 포함하지 않거나 내벽 상의 활성 약물의 함량이 적고, 또한 이 약물 용출 장치는 코팅이 탈락하는 현상이 발생하기 쉽지 않다.
도 1은 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 2는 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 3은 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 4는 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 2는 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 3은 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
도 4는 다른 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치의 단면 구조의 개략도이다.
전술한 본 발명의 목적, 특징 및 장점을 보다 명확하고 이해하기 쉽게 하기 위하여, 이하에서 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구체적인 실시예를 상세히 설명한다. 이하의 설명에서, 본 발명을 완전히 이해하기 위해 많은 구체적인 세부 사항이 설명된다. 그러나, 본 발명은 여기에서 설명된 것과 다른 많은 다른 방식으로 구현될 수 있으며, 본 분야의 기술자는 본 발명의 함의를 벗어나지 않고 유사한 개선을 할 수 있으므로, 본 발명은 아래에 공개된 구체적인 구현에 의해 제한되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 본 발명의 설명에 사용된 용어는 구체적인 실시예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
도 1을 참조하면, 하나의 실시예에 따른 약물 용출 장치는 베이스(100) 및 베이스(100) 상에 설치된 약물 코팅(200)을 포함한다.
베이스(100)는 속이 빈 루멘 구조이다. 베이스(100)는 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130)을 구비한다.
하나의 실시예에서, 베이스(100)는 생체 흡수성 재료로 제조된다. 예를 들어, 베이스(100)는 철, 철계 합금, 마그네슘, 마그네슘계 합금 또는 흡수성 중합체 재료와 같은 재료로 제조된다. 하나의 실시예에서, 베이스(100)는 2.11 중량% 이하의 탄소 함량을 갖는 철계 합금으로 제조되거나 베이스(100)는 순수한 철로 제조된다.
다른 실시예에서, 베이스(100)는 생체 비흡수성 재료로 제조된다. 예를 들어, 베이스(100)는 니켈-티타늄 합금, 코발트-크롬 합금 또는 스테인리스 스틸과 같은 재료로 제조된다.
약물 코팅(200)은 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130) 상에 덮인다. 즉, 약물 코팅(200)은 완전하고 연속적인 코팅이며, 베이스(100)의 모든 표면은 약물 코팅(200)으로 덮인다.
약물 코팅(200)은 활성 약물(210)과 약물 담체(미도시)를 포함하며, 활성 약물(210)은 약물 담체에 불균일하게 분산되어 있다. 즉, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 분포는 균일하지 않은 분포이다. 하나의 실시예에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 외벽(110) 및 측벽(120) 상의 활성 약물(210)의 함량은 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 함량보다 크다. 구체적으로, 외벽(110) 상의 활성 약물(210)의 단위 면적당 함량 및 측벽(120) 상의 활성 약물(210)의 단위 면적당 함량은 모두 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 단위 면적당 함량보다 크다.
다른 실시예에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 활성 약물(210)은 외벽(110) 및 측벽(120)에 위치한 약물 코팅(200) 부분에만 분포되고, 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분은 활성 약물(210)을 포함하지 않는다.
전술한 약물 용출 장치의 약물 코팅(200)의 경우, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 분포는 외벽(110) 및 측벽(120) 상의 활성 약물(210)의 함량이 모두 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 함량보다 큰 것을 만족하거나, 또는 활성 약물(210)은 외벽(110) 및 측벽(120)에만 분포하고, 내벽(130)은 활성 약물(210)을 포함하지 않으며, 동시에 약물 코팅(200)은 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130) 상에 덮인다. 즉, 약물 코팅(200)은 완전하고 연속적인 코팅이기 때문에, 확장 시 약물 코팅(200)이 베이스(100)에서 분리되어 베이스(100)로부터 탈락하는 것이 쉽지 않다. 따라서, 전술한 약물 용출 장치의 내벽(130)은 활성 약물(210)을 포함하지 않거나 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 함량이 적고, 또한 약물 용출 장치는 코팅이 탈락하는 현상이 발생하기 쉽지 않다.
따라서, 베이스(100)의 내벽(130)은 활성 약물(210)을 포함하지 않거나 내벽(130) 상의 활성 약물(210)의 함량은 낮기 때문에 약물 용출 장치의 신속한 내피화를 촉진하고 혈전증의 위험을 감소시킨다. 또한, 혈액으로 방출되는 약물을 줄여 다른 장기에 대한 독성 및 부작용을 줄이고 임상 사용의 안전성을 향상시킨다.
하나의 실시예에서, 활성 약물(210)은 세포 성장 억제제, 코르티코이드, 프로스타시클린, 항생제, 세포 증식 억제제, 면역 억제제, 항염증제, 소염제, 항 혈관 신생 약물, 항 재협착 약물, 항 혈전 형성 약물, 항 알레르기 약물 및 항 종양 약물 중 적어도 하나로부터 선택된다. 하나의 실시예에서, 혈관 증식을 억제하기 위한 약물은 파클리탁셀, 라파마이신 및 그 유도체 중 적어도 하나로부터 선택된다. 항 혈소판류 약물은 실로스타졸이다. 항 혈전류 약물은 헤파린이다. 항 염증 반응 약물은 덱사메타손이다. 항 알레르기 약물은 칼슘 글루코네이트, 클로르페니라민 말레에이트 및 코르티손 중 적어도 하나로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2이다. 0.5μg/mm2~6μg/mm2의 활성 약물(210)의 함량은 약물 코팅(200)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130) 상에서 활성 약물(210) 함량의 평균값을 의미함을 유의해야 한다.
하나의 실시예에서, 약물 담체는 분해성 중합체이다. 활성 약물(210)은 분해성 중합체에 분산되어 있으며, 분해성 중합체에 의해 활성 약물(210)의 방출이 조절되어 활성 약물(210)의 폭발적인 방출을 방지하고 대부분 혈액 중에 유실된다.
하나의 실시예에서, 분해성 중합체는 분해성 폴리에스테르 및 분해성 무수물 중 적어도 하나로부터 선택된다. 이들 중 분해성 폴리에스테르는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리숙시네이트, 폴리(β히드록시부티레이트), 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜 아디페이트, 폴리발레레이트, 폴리히드록시 알킬 알코올 에스테르 및 폴리(말레이트) 중 적어도 하나에서 선택된다. 또는, 분해성 폴리 에스테르는 전술한 분해성 폴리에스테르계 중합체를 형성하는 단량체 중 적어도 2개의 공중합체이다. 분해성 폴리 무수물은 폴리 1,3-비스(p-카르복시페녹시) 프로판-세박산, 폴리에르산 이량체-세박산 및 폴리푸마르산-세바스산 무수물 중 하나 이상으로부터 선택된다.
전술한 분해성 폴리에스테르 및 분해성 폴리 무수물의 분해는 베이스(100) 주위에 국부적인 약산성 환경을 생성할 것이며, 이는 후기 단계에서 베이스(100)의 부식을 가속화하는데 유리하다.
하나의 실시예에서, 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 적어도 일부 영역은 공극 구조를 갖는다. 이러한 공극 구조로 인해, 이식 초기 단계에서 약물 코팅(200)의 분해성 중합체가 분해되면 분해 산물이 더 적게 생성되고 분해 산물이 체액과 함께 자유롭게 확산될 수 있으며, 국부적으로 응집되지 않아 국부 pH 값이 너무 낮아서 부식성 또는 분해성 베이스(100)가 국부적으로 부식 또는 분해가 명백히 가속화되는 현상을 방지한다.
하나의 실시예에서, 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 공극 구조의 공극률은 5%~60%이며, 이는 분해성 중합체의 분해 산물이 가능한 한 빨리 확산되는 것을 보장하여, 부식성 또는 분해성 베이스(100)의 너무 빠른 부식 또는 너무 빠른 분해를 방지한다.
하나의 실시예에서, 약물 코팅(200)의 두께는 2~20 마이크론이다. 약물 코팅(200)의 두께는 외벽(110)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께, 측벽(120)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께 및 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께의 평균값을 의미한다.
약물 코팅(200)이 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130)을 동시에 덮도록 하고, 약물 코팅(200)의 두께를 합리적으로 설정하고 약물 코팅(200) 중 분해성 중합체의 양을 조절하여 충분한 양의 분해성 중합체를 확보함으로써, 약물 코팅(200)의 분해 속도를 부식성 또는 분해성 베이스(100)의 부식 속도 또는 분해 속도와 매칭되게 하고, 병변 부위의 복원이 완료된 후에도 분해성 중합체가 여전히 충분히 잔류하게 하며, 잔류된 분해성 중합체의 분해 산물이 베이스(100)의 부식 또는 분해를 가속화하게 하여 장기간 임상 사용의 위험을 줄인다.
하나의 실시예에서, 외벽(110)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께 및 측벽(120)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께는 모두 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께보다 크다. 약물 용출 장치가 체내에 이식된 후, 베이스(100)의 외벽(110)은 혈관벽과 직접 접촉하는 면이고, 외벽(110)에 위치한 활성 약물(210)은 제어 가능하게 방출되어 혈관의 내막에 침투하여 더 나은 치료 효능을 발휘한다. 따라서, 약물 코팅(200)의 과도한 국부적인 두께를 피한다는 전제하에, 외벽(110)에 위치한 약물 코팅(200)의 부분의 두께는 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께보다 커서 효과적인 약물 로딩을 증가시키는데 유리하여 치료 요구를 만족한다.
도 3을 참조하면, 하나의 실시예에서, 베이스(100)의 재료가 순수한 철 또는 철 합금인 경우, 약물 용출 장치는 아연 함유 보호층(300)을 더 포함한다. 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100) 상에 설치되고, 또한 아연 함유 보호층(300)은 약물 코팅(200)으로 덮여 있다. 아연 함유 보호층(300)은 순수한 아연, 아연 합금 및/또는 아연 함유 화합물을 함유한다. 베이스(100) 상에 아연 함유 보호층(300)을 설치함으로써, 베이스(100)를 보호하고, 부식성 베이스(100)의 부식을 지연시키고, 베이스(100)의 초기 방사상 지지 성능을 유지한다.
아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 적어도 내벽(130)을 덮는다.
하나의 실시예에서, 아연 함유 보호층(300)이 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮는다는 것은 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 표면을 완전히 덮는 것을 의미한다. 즉, 도 3에 도시된 바와 같이, 아연 함유 보호층이 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130)을 완전히 덮는다.
다른 하나의 실시예에서, 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 적어도 내벽(130)을 덮는다는 것은 다음을 의미한다: 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130)만을 덮는다; 또는, 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130)을 완전히 덮고, 아연 함유 보호층(300)이 베이스의 측벽(120)을 부분적으로만 덮고, 또한 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 외벽(110)을 전혀 덮지 않는다; 또는, 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130) 및 측벽(120)을 완전히 덮고, 또한 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 외벽(110)을 부분적으로만 덮는다; 또는, 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130) 및 측벽(120)을 완전히 덮고, 또한 아연 함유 보호층이 베이스(100)의 외벽(110)을 전혀 덮지 않는다. 여기서, 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130)만을 덮는다는 것은 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130)을 완전히 덮거나, 또는 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)의 내벽(130)을 부분적으로만 덮고, 베이스(100)의 외벽(110) 및 측벽(120)이 아연 함유 보호층(300)에 의해 전혀 덮이지 않는 것을 의미한다.
공정 제어로 인해, 베이스(100) 상에 아연 함유 보호층(300)을 제조할 때, 베이스(100) 상에 위치한 아연 함유 보호층(300)의 일부 영역이 불연속적일 수 있음을 유의해야 한다. 예를 들어, 도금 누락 영역이 존재하여 베이스(100) 상에 위치한 아연 함유 보호층(300)의 일부 영역이 불연속적으로 된다. 예를 들어, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 내벽(130)만을 덮지만, 아연 함유 보호층(300)의 일부 영역은 불연속적이다. 다른 예로서, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 외벽(110), 측벽(120) 및 내벽(130) 상에 위치하며, 외벽(110)에 위치한 아연 함유 보호층(300)의 부분, 측벽(120)에 위치한 아연 함유 보호층(300)의 부분 및 내벽(130)에 위치한 아연 함유 보호층(300)의 부분 중 적어도 일부 영역은 불연속적이다. 다른 예로서, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 내벽(130) 상에 위치하며, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 측벽(120)을 부분적으로만 덮고, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 외벽(110)을 전혀 덮지 않으며, 또한 내벽(130) 상에 위치한 아연 보호층(300)의 부분과 측벽(120) 상에 위치한 아연 보호층(300)의 부분 중 적어도 일부 영역은 불연속적이다. 또는, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 내벽(130) 및 측벽(120) 상에 위치되고, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 외벽(110)을 부분적으로만 덮거나 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)의 외벽(110)을 전혀 덮지 않으며, 또한 내벽(130) 상에 위치한 아연 보호층(300)의 부분, 측벽(120) 상에 위치한 아연 보호층(300)의 부분 및 외벽(110) 상에 위치한 아연 보호층(300)의 부분 중 적어도 일부 영역은 불연속적이다.
아연 함유 보호층(300)이 베이스(100) 상에 어떻게 분포되어 있든 상관없이, 아연 함유 보호층(300)의 일부가 불연속적이라도, 아연 함유 보호층(300)은 베이스(100)를 더 잘 보호할 수 있다.
아연 함유 보호층(300)은 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮는다. 약물 용출 장치가 혈관에 이식된 후, 베이스(100)의 외벽(110)은 혈관 벽에 접하고, 베이스(100)의 내벽(130)은 항상 혈류와 접촉되어 혈류에 의해 씻겨지므로, 아연 함유 보호층(300)이 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮어 부식성 베이스(100)가 조기에 부식되는 것을 더 잘 방지할 수 있다.
하나의 실시예에서, 베이스(100) 상의 아연 함유 보호층(300)의 피복률은 20~100%이다. 이는 아연 함유 보호층(300)이 초기 단계에서 부식성 베이스(100)를 보호하고, 부식성 베이스(100)의 조기 부식을 방지함과 동시에, 베이스(100)의 후기 부식 속도에 영향을 미치지 않는 요건을 충족한다. 베이스(100)의 내벽(130)이 아연을 포함하지 않으면 조기에 부식되어 혈전증을 유발할 수 있으므로, 아연 함유 보호층(300)은 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮을 필요가 있다. 또한, 베이스(100)의 외벽(110)은 혈액과 접촉하지 않기 때문에, 베이스(100)의 전체적인 부식 속도를 높이기 위해 베이스(100)의 외벽(110)은 아연 함유 보호층(300)에 의해 덮이지 않거나 또는 외벽(110)은 아연 함유 보호층(300)에 의해 부분적으로만 덮일 수 있다.
하나의 실시예에서, 도 4에 도시된 바와 같이, 베이스(100)의 외벽(110)의 적어도 일부 영역은 아연 함유 보호층(300)에 의해 덮이지 않는다. 베이스(100)의 효과적인 약물 로딩을 증가시키기 위해, 베이스(100)의 외벽(110)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 두께는 상대적으로 두껍다. 아연 함유 보호층(300)이 베이스(100)를 더 잘 보호하고 베이스(100)의 조기 부식을 방지할 수 있다는 전제하에, 베이스(100)의 외벽(110) 영역의 적어도 일부 영역은 아연 보호층(300)에 의해 덮이지 않는다. 이는 외벽(110)으로부터 베이스(100)의 부식을 가속화하고 부식 주기를 단축하는데 유리하다.
전술한 약물 용출 장치는 완전하고 연속적이며 비대칭적으로 로딩된 약물 코팅(200)을 통해 과도한 활성 약물(210)이 베이스(100)의 내벽(130)에서 혈액으로 직접 방출되는 것을 방지하여 독성 및 부작용을 유발하는 것을 방지하고, 내피화 세포가 베이스(100)의 내벽(130) 상에서 크롤링하는 것을 촉진하며, 동시에 확장 시 약물 코팅(200)이 탈락하는 것을 효과적으로 방지한다. 또한, 하나의 실시예에서, 베이스(100)는 2.11 중량% 이하의 탄소 함량을 갖는 철계 합금으로 제조되거나 순수한 철로 제조되고, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2, 약물 코팅(200)의 두께는 2~20 마이크론이며, 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 공극 구조의 공극률은 5%~60%이므로, 활성 약물(210)의 방출은 부식성 베이스(100)의 부식과 매칭되게 되고, 활성 약물(210)의 방출 기간은 이식 부위의 복원 기간과 일치하게 되고, 복원 기간 동안 부식성 베이스(100)는 충분한 방사상 지지력을 유지하며; 복원이 완료된 후, 활성 약물(210)은 완전히 방출된 상태이며, 이때 분해성 중합체는 아직 완전히 분해되지 않았기 때문에, 계속해서 분해되어 베이스(100) 주변의 국부적 약산성 환경을 유지함으로써, 부식성 베이스(100)가 빠르게 부식되게 하여 장기적인 임상 위험을 줄일 수 있다.
하나의 실시예에서, 약물 용출 장치의 베이스(100)는 2.11 중량% 이하의 탄소 함량을 갖는 철계 합금으로 제조되거나 순수한 철로 제조되며, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2, 약물 코팅(200)의 두께는 2~20 마이크론이며, 또한, 베이스(100) 상에는 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮는 아연 함유 보호층(300)이 설치되어 베이스(100)의 부식 시작 시간을 지연시킬 수 있어, 활성 약물(210)의 방출을 부식성 베이스(100)의 부식과 매칭되게 하고, 활성 약물(210)의 방출 기간이 이식 부위의 복원 기간과 일치되도록 하고, 복원 기간 동안 부식성 베이스(100)는 충분한 방사상 지지력을 유지하며; 복원이 완료된 후, 부식성 베이스(100)는 빠르게 부식되어 장기적인 임상 위험을 감소시킨다.
또한, 약물 용출 장치의 베이스(100)는 탄소 함량이 2.11 중량% 이하인 철계 합금 또는 순수한 철로 만들어지며, 약물 코팅(200)에서 활성 약물(210)의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2, 약물 코팅(200)의 두께는 2~20 마이크론이며, 내벽(130)에 위치한 약물 코팅(200) 부분의 공극 구조의 공극률은 5%~60%이며, 또한, 베이스(100) 상에는 적어도 베이스(100)의 내벽(130)을 덮는 아연 함유 보호층(300)이 설치되어, 활성 약물(210)의 방출이 부식성 베이스(100)의 부식과 매칭되도록 추가로 보장할 수 있으므로, 활성 약물(210)의 방출 기간이 이식 부위의 복원 기간과 일치되도록 하고, 복원 기간 동안 부식성 베이스(100)는 충분한 방사상 지지력을 유지하며; 복원이 완료된 후, 부식성 베이스(100)는 빠르게 부식되어 장기적인 임상 위험을 감소시킨다.
전술한 약물 용출 장치는 다양한 부위에 적용되는 장치일 수 있다. 예를 들어, 전술한 약물 용출 장치는 심혈관 스텐트, 뇌혈관 스텐트, 말초 혈관 스텐트, 담즙 스텐트, 식도 스텐트, 기도 스텐트 또는 정형 외과용 임플란트 등이다.
하나의 실시예에서 약물 용출 장치의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
110 단계: 베이스가 제공되며, 베이스에는 외벽, 측벽 및 내벽이 구비된다.
베이스는 속이 빈 루멘 구조이다.
120단계: 활성 약물과 약물 담체를 포함하는 용액을 베이스 상에 적용하여 약물 코팅을 형성하며, 상기 활성 약물은 약물 담체에 분산되고, 약물 코팅은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인다.
활성 약물 및 약물 담체를 용매에 용해시켜 활성 약물 및 약물 담체를 포함하는 용액을 제조한다. 하나의 실시예에서, 약물 담체가 분해성 중합체인 경우, 활성 약물 및 분해성 중합체는 용매에 용해되고, 완전히 용해되고 균일하게 교반된 후 활성 약물 및 약물 담체를 포함하는 용액을 얻는다. 또는 활성 약물과 분해성 중합체를 각각 서로 다른 용매에 용해하여 활성 약물을 포함하는 용액과 약물 담체를 포함하는 용액을 각각 제조하여 획득한 다음, 활성 약물을 포함하는 용액과 약물 담체를 포함하는 용액을 혼합하여 활성 약물 및 약물 담체의 혼합물을 얻는다.
하나의 실시예에서, 분무, 침출, 침지 또는 롤링을 사용하여 활성 약물 및 약물 담체를 함유한 용액을 베이스 상에 적용하여 약물 코팅을 형성한다. 약물 코팅은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인다. 이 실시예에서, 약물 코팅은 단일층 구조이며, 활성 약물은 약물 담체에 분산되고, 또한 활성 약물은 약물 담체에 불균일하게 분산된다.
활성 약물 및 약물 담체를 포함하는 용액에서, 활성 약물의 농도와 약물 담체의 농도는 필요에 따라 선택되며, 특별한 제한이 없음을 유의해야 한다.
필요한 약물 코팅의 두께를 얻기 위해, 전술한 단계를 여러 번 반복할 수 있음을 유의해야 한다.
130 단계: 용매를 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 약물 담체는 용매에 불용성이며, 또한 베이스 상에서 용매를 제거한다.
하나의 실시예에서, 용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 약물 담체는 용매에 불용성이며, 그런 다음 흡착성 재료를 제거하여, 베이스 상에서 용매를 제거한다.
상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물은 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되고, 약물 담체는 용매에 불용성이며, 약물 담체가 용매에 반드시 완전히 불용성일 필요는 없다는 것을 유의해야 한다. 이는 동일한 용매에 대해 활성 약물과 약물 담체의 용해도 차이가 크거나, 또는 용매에서 약물 담체의 용해 속도가 느려, 용매가 내벽 상에 위치한 약물 코팅의 부분과 접촉하는 시간 동안, 활성 약물이 용매에 빠르게 용해될 수 있으며, 용매에 용해된 약물 담체의 양이 매우 적어, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 연속성을 손상시키지 않음을 의미한다.
하나의 실시예에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트이다.
하나의 실시예에서, 흡착성 재료는 나일론 재료, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 재료, 폴리염화비닐 재료, 고무 재료 또는 섬유 재료, 구체적으로 폴리프로필렌 재료로 제조된 부직포 흡착성 면이다.
전술한 흡착성 재료는 흡착 특성을 구비할 뿐만 아니라 용매를 흡착할 수 있고 베이스와의 접촉 과정에서 베이스를 오염시키지 않는다. 위에 열거된 재료에 더하여, 용매를 흡착할 수 있으면서 베이스를 오염시키지 않는 임의의 흡착성 재료가 사용될 수 있음을 이해할 수 있다.
용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 약물 담체는 용매에 불용성이며, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 적어도 부분적으로 제거되게 하며, 동시에, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 적어도 일부 영역은 적절한 공극률을 갖는 공극 구조가 된다. 일정량의 활성 약물을 제거하고 동시에 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극 구조의 공극률이 5%~60%인지 확인하기 위해, 하나의 실시예에서 용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽과 접촉하는 시간은 10초~20분이다.
구체적으로, 하나의 실시예에서, 용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 그런 다음 흡착성 재료를 제거하는 단계는 다음과 같다: 코어 샤프트가 제공되고, 흡착성 재료를 코어 샤프트의 외표면 상에 덮은 다음, 흡착성 재료로 덮인 코어 샤프트를 베이스 내부로 넣어 흡착성 재료가 용매를 흡착하도록 하며, 용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 흡착성 재료 및 코어 샤프트를 베이스에서 제거한다.
또는, 다른 실시예에서, 코어 샤프트가 제공되고, 흡착성 재료를 코어 샤프트의 외표면 상에 덮어 흡착성 재료가 용매를 흡착하도록 한 다음, 흡착성 재료가 덮인 코어 샤프트를 베이스 내부로 넣어 흡착성 재료가 베이스의 내벽과 접촉하게 하며, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 흡착성 재료와 코어 샤프트를 베이스에서 제거한다.
코어 샤프트는 원통형으로 루멘 구조의 베이스와 서로 매칭된다. 코어 샤프트의 외표면 상에 흡착성 재료가 덮인 실시예에서, 코어 샤프트의 재료는 흡착성 재료를 지지할 수 있는 한 제한되지 않는다.
다른 실시예에서, 원통형 코어 샤프트는 직접 흡착성 재료를 사용하여 제조할 수 있으며, 이러한 방식은 코어 샤프트 표면에 별도로 흡착성 재료를 덮을 필요가 없고, 직접 코어 샤프트 흡착을 사용하여 활성 약물은 용해시킬 수 있지만 약물 담체는 용해하기 어렵거나 용해할 수 없는 용매를 흡착하며, 그런 다음 용매가 흡착된 코어 샤프트를 베이스로 넣어 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 용해되게 한 다음, 코어 샤프트를 베이스에서 제거한다. 또는 코어 샤프트를 베이스로 넣어 코어 샤프트가 용매를 흡착하게 하고 베이스의 내벽과 접촉시켜 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 용해되도록 한 다음, 코어 샤프트를 베이스에서 제거한다.
코어 샤프트가 흡착성 재료로 덮였는지 또는 코어 샤프트가 흡착성 재료로 제조되었는지 여부에 관계없어, 베이스의 내벽 상의 활성 약물을 제거하거나 베이스의 내벽 상의 활성 약물을 줄이는 작업에서, 코어 샤프트는 회전 상태에 있다는 점을 유의해야 한다. 또는, 다른 실시예에서, 코어 샤프트는 고정을 유지하고, 베이스는 회전 상태에 있다.
다른 방법으로, 직접 용매가 흡착된 흡착성 재료를 베이스의 내벽에 문질러 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되도록 하고, 약물 담체는 용매에 불용성이며, 그런 다음 흡착성 재료를 제거한다.
베이스의 내벽에서 활성 약물을 제거하거나 베이스의 내벽에서 활성 약물을 줄이기 위해 전술한 어떤 방법을 사용하더라도, 해당 작업을 여러 번 반복하여, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분이 연속 코팅임을 전제로, 베이스 내벽 상의 활성 약물을 최대한 줄이거나 베이스의 내벽 상의 활성 약물을 완전히 제거해야 함을 유의해야 한다. 용매가 흡착된 재료가 베이스의 내벽과 접촉하는 과정에서, 베이스의 측벽의 일부와 동시에 접촉할 수 있어, 내벽에 인접한 베이스의 측벽의 약물의 일부도 감소될 수 있음을 예측할 수 있다.
전술한 약물 용출 장치의 제조 방법은 먼저 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽을 덮는 연속적인 약물 코팅을 제조한 다음, 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물을 적어도 부분적으로 제거한다. 130단계 완료 후 얻은 약물 용출 장치의 활성 약물의 함량은 120 단계 이후에 얻은 반제품의 활성 약물의 함량에 비해 최대 50%까지 감소한다.
내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물이 제거되거나 감소된 후, 건조 단계를 더 포함하여, 약물 코팅의 용매가 가능한 한 빨리 휘발되도록 한다는 것을 이해할 수 있다. 하나의 실시예에서, 건조는 건조제, 통풍, 진공 등을 통해 수행될 수 있다. 다른 실시예에서, 그것은 자연적인 공기 건조일 수도 있다.
또한, 베이스 상에 다층 약물 코팅을 형성할 필요가 있는 경우, 전술한 것과 동일한 방법을 사용하여 순차적으로 다층 약물 코팅을 제조할 수 있음을 이해할 수 있다.
전술한 약물 용출 장치의 제조 방법은 동일한 용매에서 활성 약물과 약물 담체의 용해도의 명백한 차이를 이용하여 베이스의 외벽, 내벽 및 측벽을 완전히 덮는 완전하고 연속적인 약물 코팅을 제조하고, 또한 약물 코팅에서 외벽과 측벽 상의 활성 약물의 함량이 내벽 상의 활성 약물의 함량보다 큰 것을 구현하며; 또는, 외벽과 측벽에만 활성 약물이 분포하고, 내벽에는 활성 약물이 포함되어 있지 않다. 이로써, 임상 사용의 안전성을 향상시키는데 유리하다. 또한, 전술한 약물 용출 장치의 제조 방법은 공정이 간단하고 장비 요구 사항이 낮다.
다른 실시예에서, 약물 코팅을 제조하기 전에, 베이스에 부착되는 아연 함유 보호층을 제조하는 단계를 더 포함한다. 아연 함유 보호층은 전기 도금, 분무, 침지, 브러싱, 정전기 방사 등으로 제조할 수 있다.
다음은 구체적인 실시예를 통해 상술한 약물 용출 장치 및 그 제조 방법에 대해 추가적으로 설명한다.
아래의 실시예에서 채택된 테스트 방법은 다음과 같다:
1. 내피화 속도 테스트: 약물 용출 장치를 토끼 장골 동맥에 이식하고, 일정 시간 후, 약물 용출 장치가 위치한 혈관을 꺼내 글루타르알데히드에 담그고(예를 들어, 6 시간), 건조시킨 후, 축 방향을 따라 절단하고, 금속을 분사하고, SEM을 이용하여 약물 용출 장치의 내피 피복률을 측정 및 관찰한다. 피복률이 면적의 95% 이상에 도달하면, 약물 용출 장치의 내피화가 완료되었음을 나타낸다.
2. 약물 코팅 완전성 평가 방법: 박리 테스트 - 약물 용출 장치 시스템을 PBS 시뮬레이션 용액에서 시뮬레이션을 통해 밀어, 약물 용출 장치를 폭발 압력까지 확장한 후, 20~50배율의 현미경으로 약물 코팅의 형태를 관찰하며, 약물 코팅은 약물 용출 장치의 베이스에서 넓은 면적에서 명백하게 박리되지 않고, 코팅은 탈락하며, 약물 용출 장치의 외벽은 베이스가 명백하게 노출되지 않는다
3. 생체 내 흡수성 약물 용출 장치의 부식 속도 테스트: 체내 약물 용출 장치의 부식 속도는 약물 용출 장치의 질량 손실로 특징 지을 수 있다. 예를 들어 흡수성 약물 용출 장치를 토끼 체내에 일정 시간 이식한 후에, 약물 용출 장치와 주변 조직을 꺼내 타르타르산 용액(예를 들어, 3% 질량 분율)으로 약물 용출 장치를 초음파 세척하고, 건조한 후, 약물 용출 장치의 질량 M1을 측정하며, 약물 용출 장치의 원래 베어 스텐트는 M0이면, 약물 용출 장치의 질량 손실은 (M0-M1)/M0이다. 약물 용출 장치의 부식 시작은 장치의 질량 손실이 5-10%임을 의미한다.
4. 약물 용출 장치의 활성 약물 함량의 비대칭 효과 특성화: 라만 분광법으로 특성화할 수 있으며, 구체적인 특성화 방법은 다음과 같다: Thermo Fisher 회사의 라만 분광기를 사용하여 532nm 파장의 조건에서 외벽과 내벽에 위치한 약물 코팅 부분을 라만 분광법으로 분석하여, 활성 약물의 특징적인 피크가 외벽 부분에는 나타나고 내벽에는 없으면, 이는 외벽에는 활성 약물이 있지만 내벽에는 활성 약물이 없음을 보여주며; 외벽 부분의 활성 약물의 특징적인 피크 강도가 내벽보다 상당히 높으면, 이는 내벽 부분의 활성 약물 함량이 외벽 부분보다 적다는 것을 의미한다.
5. 내벽 상의 활성 약물을 제거하기 전후 약물 용출 장치의 약물 로딩 테스트 방법은 다음과 같다: 약물 용출 장치를 일정 부피의 아세토니트릴에 담그고, 약물 용출 장치가 아세토니트릴에 완전히 잠겼는지 확인하고, 일정 시간 동안(예를 들어, 30분) 초음파 처리하며, 용액을 Agilent 1260 액체 크로마토그래피를 사용하여 용액 중의 약물의 양을 테스트한다. 설비 파라미터는 278nm의 자외선 파장이고, 유동상은 아세토니트릴과 물의 비율이 65:35이며, 펌프 유속은 1mL/min이다. 내벽 약물 제거 공정 전후에 그 배치의 약물 용출 장치의 대표 샘플 약물량이 각각 M0μg 및 M1μg이면, 약물 용출 장치의 약물량은 (M0-M1)*100%/M0 감소하며, 스텐트의 활성 약물 함량은 단위 면적당 약물 함량 M1/S 로 표현할 수도 있다. 여기서 S는 스텐트 로드의 표면적 mm2이다.
6. 코팅 두께 테스트: 제조된 약물 용출 장치를 금속 분사, 레진 임베딩, 그라인딩 처리를 수행한 후 주사 전자 현미경으로 각 단면의 치수를 관찰하고 측정하며, 대표적인 단면을 취하고, 각 단면의 약물 코팅의 내벽, 외벽 및 측벽은 각 방향의 중간 위치에서 코팅의 두께를 각각 취하고, 각 두께의 평균값을 약물 코팅의 두께로 한다.
7. 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극 구조의 공극률: 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 총 부피에 대한 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극 부피의 백분율. 약물 코팅의 양이 적고 기존의 공극률 테스트 방법의 정밀도가 부족하여 SEM 방법을 사용하여 대략적인 평가를 수행한다. 구체적인 작동 방법은 다음과 같다: 약물 용출 장치를 축 방향을 따라 깨뜨리고, 금속을 분사하고, 각 스텐트 로드의 내벽 코팅을 관찰하고, 최소 3 개의 축방향 단면을 선택하고, 각 단면에서 최소 5 개의 2*2μm 영역을 선택하여 사진을 찍은 다음, 통계 소프트웨어를 사용하여 선택한 영역의 면적에 대한 공극 영역의 비율을 통일적으로 측정하고, 그 비율의 평균 15 개 값을 공극률로 사용한다.
8. 약물 용출 장치의 베이스 표면에 있는 아연 함유 보호층의 피복률 평가 방법: 현미경으로 외관 평가를 수행한다.
다음은 30008(공칭 압력 하에서 확장 후 외경 3mm, 길이 8mm), 40008(공칭 압력 하에서 확장 후 외경 4mm, 길이 8mm) 및 60008(공칭 압력 하에서 확장 후 외경 6mm, 길이 8mm) 규격의 약물 용출 스텐트를 예로 들어 전술한 약물 용출 장치 및 그 제조 방법을 더 설명한다.
실시예 1
PDLLA와 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, PDLLA와 시롤리무스의 농도는 모두 6mg/mL이고, 용매는 아세톤이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 도포하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 2.0μg/mm2로 측정되었다. 다공성 나일론 재료로 제조된 코어 샤프트를 스텐트 베이스의 내벽에 관통하여, 코어 샤프트가 에탄올을 충분히 흡착하도록 하고, 에탄올을 충분히 흡착한 후, 코어 샤프트가 팽창하여 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 2분 동안 접촉하였으며, 그런 다음 코어 샤프트를 꺼내고, 스텐트를 완전히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 함량은 1.5μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 25% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 5μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량이 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량보다 적다는 것을 보여주었다. 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 35%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음이 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트의 질량 손실은 25%이며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 50%인 것으로 나타났다.
실시예 2
PDLLA와 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, PDLLA와 시롤리무스의 농도는 각각 4mg/mL 및 6mg/mL이고, 용매는 아세톤이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽에 도포하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 2.5μg/mm2로 측정되었고, 다공성 나일론 재료를 원통형 코어 샤프트의 표면에 덮고, 코어 샤프트를 스텐트 베이스의 내벽에 관통하여 다공성 나일론 소재가 에탄올에 충분히 흡착하도록 하고, 에탄올을 충분히 흡착된 후, 다공성 나일론 소재가 팽창하여 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 10분 동안 접촉하였으며, 그런 다음 코어 샤프트를 꺼내고, 스텐트를 완전히 건조하였다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 함량은 1.5μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 40% 감소한 것이다. 약물 코팅의 두께는 5μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분에는 약물이 포함되어 있지 않은 것으로 나타났다. 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 55%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 1.5 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트의 질량 손실은 20%이며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 50%인 것으로 나타났다.
실시예 3
PDLLA와 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, PDLLA와 시롤리무스의 농도는 각각 3mg/mL 및 6mg/mL이고, 용매는 아세톤이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 도포하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다. 베이스 상에는 아연 함유 보호층이 설치되고, 아연 함유 보호층은 베이스의 외벽 일부와 측벽 및 내벽 전체를 덮고, 아연 함유 보호층의 피복률은 90%이며, 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다. 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 2.0μg/mm2로 측정되었다. 다공성 폴리스티렌 소재를 스테인리스 스틸 코어 샤프트의 표면에 덮고, 코어 샤프트를 스텐트 베이스의 내벽에 관통하여 다공성 폴리스티렌 소재가 에탄올을 충분히 흡착하게 하였으며, 에탄올을 충분히 흡착한 후 다공성 폴리스티렌 소재는 팽창하여 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 2분 동안 접촉하였으며, 그런 다음 코어 샤프트를 꺼내고, 스텐트를 완전히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 함량은 1.5μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 25% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 4μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량이 외벽보다 적음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 45%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 40%인 것으로 나타났다.
실시예 4
4mg/mL 농도의 PLLA와 5mg/mL 농도의 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 테트라히드로푸란이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 도포하여 건조 후 베이스에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 탄소 함유량이 2.11 중량% 이하인 철계 합금이며, 베이스 상에는 아연 함유 보호층을 설치하였고, 아연 함유층은 베이스의 측벽 및 내벽의 표면 전체만 덮고 외벽은 아연을 덮지 않았으며, 베이스 상의 아연 함유 보호층의 피복률은 70%이고, 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다. 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 5μg/mm2로 측정되었다. 다공성 폴리스티렌 소재를 스테인리스 스틸 코어 샤프트의 표면에 덮고, 코어 샤프트를 스텐트 베이스의 내벽에 관통하여 다공성 폴리스티렌 소재가 메탄올을 충분히 흡착하게 하였으며, 메탄올을 충분히 흡착한 후 다공성 폴리스티렌 소재는 팽창하여 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 10초 동안 접촉하였으며, 그런 다음 코어 샤프트를 꺼내고, 스텐트를 완전히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 함량은 4.5μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 10% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 8μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량이 외벽에 위치한 부분의 약물 함량보다 적음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 15%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2.5 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 50%인 것으로 나타났다.
실시예 5
6mg/mL 농도의 PLGA와 10mg/mL 농도의 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 에틸 아세테이트이며, 혼합액을 40008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 균일하게 분사하여 건조 후 베이스에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 탄소 함유량이 2.11 중량% 이하인 철계 합금이며, 베이스 상에는 아연 함유 보호층을 설치하고, 아연 함유층은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽을 덮고, 베이스 상의 아연 함유 보호층의 피복률은 100%이고, 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮고, 또한 약물 코팅은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽을 동시에 덮었다. 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 10μg/mm2로 측정되었다. 아세토니트릴을 적신 스펀지 스틱을 베이스의 내벽에 회전시켜 베이스의 내벽을 고르게 닦고, 이를 반복하였으며, 여기서 아세토니트릴을 적신 스펀지 스틱과 베이스 내벽의 접촉 시간은 20분이었다. 아세토니트릴을 적신 스펀지 스틱이 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 시롤리무스를 흡착하게 하고, 스텐트를 충분히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 함량은 6μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 40% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 15μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분이 약물을 포함하지 않음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 60%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 65%인 것으로 나타났다.
실시예 6
6mg/mL 농도의 결정성 PLLA와 0.5mg/mL 농도의 파클리탁셀의 혼합액을 제조하고, 용매는 트리클로로메탄이며, 혼합액을 직경 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 균일하게 분사하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다. 베이스 상에는 아연 함유 보호층을 설치하였고, 아연 함유층은 베이스의 내벽 전체와 측벽 일부를 덮고, 베이스 상의 아연 함유 보호층의 피복률은 60%이고, 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다. 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮었다.
이 배치에서 스텐트의 파클리탁셀의 함량은 1μg/mm2로 측정되었다. 에틸 아세테이트를 적신 먼지가 없는 천을 베이스의 내벽에 8분간 접촉시켜 에틸 아세테이트가 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물을 흡착하도록 하였고, 스텐트를 충분히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 파클리탁셀의 함량은 0.95μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 5% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 10μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량이 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량보다 적음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 5%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 65%인 것으로 나타났다.
실시예 7
4mg/mL 농도의 PLGA와 4mg/mL 농도의 시롤리무스 유도체의 혼합액을 제조하고, 용매는 에틸 아세테이트이며, 혼합액을 직경 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 균일하게 분사하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스 유도체의 함량은 0.8μg/mm2로 측정되었다. 이소프로판올을 적신 폴리프로필렌 부직포를 베이스의 내벽에 5분간 접촉시켜 이소프로판올이 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물을 흡착하게 하고, 스텐트를 충분히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스 유도체의 함량은 0.5μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 38% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 2μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분은 약물을 포함하지 않음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 50%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 1 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트의 질량 손실은 15%이고; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 40%인 것으로 나타났다.
실시예 8
5mg/mL 농도의 결정성 PLLA 용액과 5mg/mL PLLA와 1mg/mL 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 트리클로로메탄이며, 먼저 PLLA 용액을 직경 60008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 균일하게 분사하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 바닥층 코팅을 형성하였다. 그런 다음 PLLA와 시롤리무스의 혼합액을 베이스 표면에 균일하게 분사하여 약물 로딩 코팅을 형성하고, 약물 로딩 코팅은 바닥층을 덮었다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다. 베이스 상에는 아연 함유 보호층을 설치하였고, 아연 함유층은 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽의 표면을 동시에 덮고, 베이스 상의 아연 함유 보호층의 피복률은 100%이고, 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다. 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 4μg/mm2로 측정되었다. 아세토니트릴을 적신 폴리프로필렌 부직포를 베이스의 내벽에 15분간 접촉시켜 아세토니트릴이 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물을 흡착하게 하고, 스텐트를 충분히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스의 함량은 3.2μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 20% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 20μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량은 외벽에 위치한 부분의 약물 함량보다 작음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 10%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 2.5 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 70%인 것으로 나타났다.
실시예 9
3mg/mL 농도의 PLGA와 5mg/mL 농도의 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 에틸 아세테이트이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 균일하게 분사하여 건조 후 베이스에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 탄소 함유량이 2.11 중량% 이하인 철계 합금이며, 베이스 상에는 아연 함유 보호층을 설치하였고, 아연 함유층은 베이스의 내벽 표면 대부분만을 덮고, 베이스 상의 아연 함유 보호층의 피복률은 20%이고, 아연 함유 보호층의 재료는 순수한 아연이었다. 약물 코팅은 아연 함유 보호층의 표면을 덮었다.
이 배치에서 스텐트의 시롤리무스의 함량은 4μg/mm2로 측정되었다. 프로판올을 적신 스펀지 스틱을 베이스의 내벽에 회전하여 전진시켜 베이스의 내벽을 고르게 닦고, 이를 반복하였으며, 여기서 프로판올을 적신 스펀지 스틱과 베이스 내벽의 접촉 시간은 15분이었다. 프로판올을 적신 스펀지 스틱이 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 시롤리무스를 흡착하게 하고, 스텐트를 충분히 건조시켰다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 최종 시롤리무스의 함량은 2μg/mm2로 측정되었다. 이는 용매 흡착 전 스텐트의 약물 양보다 50% 감소한 것이었다. 약물 코팅의 두께는 7μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량은 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량보다 적음을 보여주었다. 베이스 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 공극률은 60%로 측정되었다. 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 1 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트는 부식되기 시작하며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 50%인 것으로 나타났다.
비교예 1
6mg/mL 농도의 PDLLA와 6mg/mL 농도의 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 아세톤이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽 및 측벽 상에 도포하여 건조 후 베이스의 외벽 및 측벽 상에만 덮인 약물 코팅을 형성하였으며, 베이스의 내벽은 약물 코팅에 의해 덮이지 않았다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 시롤리무스 함량은 1.5μg/mm2로 측정되었고, 약물 코팅의 두께는 5μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 외벽 및 측벽은 약물을 포함하고, 내벽은 약물이 없음을 보여주었다; 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후, 코팅이 명백히 손상되고 뒤틀렸으며, 넓은 영역의 코팅이 베이스에서 박리된 것으로 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 1.5 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고; 이식 3 개월 후, 스텐트의 질량 손실은 15%이며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 40%인 것으로 나타났다.
비교예 2
4mg/mL 농도의 PDLLA와 6mg/mL 농도의 시롤리무스의 혼합액을 제조하고, 용매는 아세톤이며, 혼합액을 30008 규격의 스텐트 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 도포하여 건조 후 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상에 덮인 약물 코팅을 형성하였다. 그 중에서, 베이스의 재료는 순수한 철이었다.
이 배치에서 스텐트를 취하고, 이 배치의 스텐트의 시롤리무스 함량은 2.5μg/mm2로 측정되었고, 약물 코팅의 두께는 5μm로 측정되었다. 라만 분광기를 사용한 테스트는, 베이스의 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량과 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 약물 함량은 명백한 차이가 없음을 보여주었다; 박리 테스트의 결과, 시뮬레이션을 통해 스텐트를 밀어 파열 압력까지 확장한 후, 코팅이 완전하였음을 나타났다. 이 배치에서 제조된 여러 스텐트를 여러 토끼의 장골 동맥에 이식하고 샘플을 다른 시간 간격으로 채취하였다. 테스트 결과, 이식 3 개월 후, 스텐트가 완전히 내피화되고, 스텐트의 질량 손실은 28%이며; 이식 1년 후, 스텐트의 질량 손실은 50%인 것으로 나타났다.
전술한 실시예의 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있으며, 설명을 간결하게 하기 위해 전술한 실시예에서 다양한 기술적 특징의 가능한 모든 조합에 대해서 설명하지는 않았으나, 모순이 없는 한 이러한 기술적 특징의 조합은 모두 본 명세서에 기재된 범위로 간주되어야 한다.
전술한 실시예는 본 발명의 여러 실시예를 나타내는 것일 뿐이며, 그 설명이 보다 구체적이고 상세하지만, 본 발명의 특허 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 본 분야의 기술자는 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 약간의 변형 및 개선을 할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다는 점을 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 특허 청구 범위를 기준으로 해야 한다.
100: 베이스, 110: 외벽, 120: 측벽, 130: 내벽, 200: 약물 코팅, 210: 활성 약물, 300: 아연 함유 보호층
Claims (17)
- 베이스 및 상기 베이스 상에 설치된 약물 코팅을 포함하고, 상기 베이스는 외벽, 측벽 및 내벽을 구비하는 약물 용출 장치에 있어서,
상기 약물 코팅은 활성 약물과 약물 담체를 포함하고, 상기 활성 약물은 상기 약물 담체에 분산되고, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상을 덮이고, 또한 상기 외벽 및 측벽 상의 활성 약물의 함량은 상기 내벽 상의 활성 약물의 함량보다 크며; 또는, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽 및 측벽 상에만 분포하고, 상기 내벽은 상기 활성 약물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1에 있어서,
상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 적어도 일부 영역은 공극 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 2에 있어서,
상기 공극 구조의 공극률은 5%~60%인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 코팅에서 상기 활성 약물의 함량은 0.5μg/mm2~6μg/mm2인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 담체는 분해성 중합체이며, 상기 분해성 중합체는 분해성 폴리에스테르 및 분해성 무수물 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 코팅의 두께는 2~20 마이크론인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 외벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께 및 상기 측벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께는 모두 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 두께보다 큰 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베이스의 재료는 순수한 철 또는 철 합금인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 8에 있어서,
상기 약물 용출 장치는 아연 함유 보호층을 더 포함하며, 상기 아연 함유 보호층은 상기 베이스 상에 설치되고, 상기 아연 함유 보호층은 적어도 상기 베이스의 내벽을 덮고, 또한 상기 아연 함유 보호층은 상기 약물 코팅에 의해 덮이는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 청구항 8에 있어서,
상기 베이스 상의 상기 아연 함유 보호층의 피복률은 20~100%인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치. - 베이스가 제공되며, 상기 베이스에는 외벽, 측벽 및 내벽이 구비되는 단계;
활성 약물과 약물 담체를 포함하는 용액을 상기 베이스 상에 적용하여 약물 코팅을 형성하며, 상기 활성 약물은 상기 약물 담체에 분산되고, 상기 약물 코팅은 상기 베이스의 외벽, 측벽 및 내벽 상을 덮은 단계; 및
용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계는:
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 제거하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 흡착성 재료는 나일론 재료, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 재료, 고무 재료 또는 섬유 재료인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉하는 시간은 10초~20분인 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 제거하는 단계는:
코어 샤프트가 제공되고, 상기 흡착성 재료를 상기 코어 샤프트의 외표면 상에 덮은 다음, 상기 흡착성 재료로 덮인 코어 샤프트를 상기 베이스 내부로 넣어 상기 흡착성 재료가 상기 용매를 흡착하도록 하며, 상기 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 흡착성 재료 및 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
코어 샤프트가 제공되고, 상기 흡착성 재료를 상기 코어 샤프트의 외표면 상에 덮어 상기 흡착성 재료가 상기 용매를 흡착하도록 한 다음, 상기 흡착성 재료가 덮인 코어 샤프트를 상기 베이스 내부로 넣고, 또한 상기 흡착성 재료가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 흡착성 재료 및 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 흡착성 재료로 제조된 코어 샤프트가 제공되고, 상기 코어 샤프트가 상기 용매를 흡착하도록 하며, 그런 다음 상기 용매가 흡착된 코어 샤프트를 상기 베이스의 내부로 넣어 상기 코어 샤프트가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 흡착성 재료로 제조된 코어 샤프트가 제공되고, 상기 코어 샤프트를 상기 베이스의 내부로 넣어 상기 코어 샤프트가 상기 용매를 흡착하게 하고, 또한 상기 코어 샤프트가 상기 베이스의 내벽과 접촉하게 하여, 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하며, 그런 다음 상기 코어 샤프트를 상기 베이스에서 제거하며; 또는
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료를 상기 베이스의 내벽에 문질러 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되도록 하고, 그런 다음 상기 흡착성 재료를 상기 베이스에서 제거하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 15에 있어서,
상기 용매가 흡착된 흡착성 재료가 상기 베이스의 내벽과 접촉하는 과정에서, 상기 코어 샤프트 또는 베이스는 회전 상태에 있는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법. - 청구항 15에 있어서,
상기 용매를 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분과 접촉시켜 상기 내벽에 위치한 약물 코팅 부분의 활성 약물 부분이 상기 용매에 부분적으로 또는 완전히 용해되게 하고, 상기 약물 담체는 상기 용매에 불용성이며, 또한 상기 베이스 상에서 상기 용매를 제거하는 단계 후 상기 베이스의 활성 약물의 함량은 최대 50% 감소하는 것을 특징으로 하는, 약물 용출 장치의 제조 방법.
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