CN117794587A - 一种医疗器械用涂层 - Google Patents

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Abstract

一种医疗器械用涂层，该涂层包括载药层和覆盖在载药层外的药物控释层，所述药物控释层中聚合物的分子量保留率m、聚合物的重均分子量Mw控释和聚合物的厚度X控释满足以下关系式：其中：A1、A2、k和b均为拟合常数。该涂层设计既可以提升药物的释放性能，又可以有效的控制基体的腐蚀，使可降解医疗器械的基体满足1‑6个月内不降解或缓慢的降解，6个月之后快速的降解。

Description

一种医疗器械用涂层 技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种医疗器械用涂层，更具体的涉及一种可降解医疗器械用涂层。
背景技术
医疗器械，尤其是植入或介入型医疗器械，不仅要求其具有基本治疗的功能，还得在其表面负载药物，预防在器械植入位置出现一些排斥、增生、血栓、炎症等反应。因此目前常见的医疗器械通常都会在其表面增加一些涂层来负载药物或控制药物释放。如血管支架，在植入血管之后既要起到扩开血管并在一定时期内具有足够的支撑力确保血管保持畅通，同时还得防止血管增生，防止植入部位出现血栓以及后期再狭窄等问题，因此目前市面上的血管支架通常会在表面增加一层或多层涂层来负载药物和控制药物释放以防止支架在植入人体后发生一些异常反应，影响其基本的治疗效果。
器械对其表面的涂层在负载药物和药物释放方面有非常严格的要求，既要控制药物的负载量，又要控制药物的释放速度，如果载药量过大，过多的药物在人体会带来较大的毒副作用，增加药物在体内的毒性风险，如果药量过少，又不能起到很好的防治效果。当医疗器械总药量一定时，如果药物释放速度太慢，整个释药阶段药物均不足，药物的防治效果有限，如果药物释放速度太快，局部药物浓度过高会产生毒副作用，而且药物初期释放过快，不能持久有效地进行药物释放，会导致后期释放的药物量不足，两种情况在植入部位均会出现增生并最终引起血管再狭窄。由此可见，医疗器械表面的药物负载量和药物控释是在设计药物涂层时的关键难点。而对于可降解医疗器械来说，涂层不仅要负载药物、控制药物释放，还扮演着控制器械基体腐蚀的角色，因此，可降解器械用涂层的设计更是一个很大的难题和挑战。
目前，虽然已有大量药物涂层相关的研究成果公开，但现有的医疗器械用涂层绝大多数都只考虑了药物释放，并未考虑涂层对器械基材腐蚀的影响。因此，目前已公开的药物涂层的设计方案基本都不适合用于可降解医疗器械。一 方面，目前的一些常用涂层在释药方面还不是很完美，还存在一些缺陷，另一方面，当将可降解医疗器械的腐蚀需求考虑在涂层的设计中之后，涂层中聚合物的种类和分子量都会发生很大的变化，而不同种类和不同分子量的聚合物在药物控释方面均会存在非常大的差别，进而整个涂层的设计方案均会发生很大的变化。如专利CN107496996B中公开了一种血管支架的药物涂层，该涂层包括3层，每层中均含有药物和药物载体，外层的涂层对内层涂层起到了控制释放的作用，使得内层药物的突释性变小，降低了急性毒性反应的可能性，但该药物涂层的外层中也负载有2种药物，且载药的PLGA的分子量比较小，仅在2000左右，同时该外层涂层中负载的雷帕霉素、姜黄素和PLGA载体的质量分数之比为5:2:13，该外层涂层中聚合物的分子量小，聚合物的比例低，药物占比大。整个涂层设计对外层的药物并没有很好的缓释作用，外层所负载的大量雷帕霉素也会出现暴释的现象；中间层和外层均负载有大量的雷帕霉素，可能会导致载药量明显超出需求，对人体产生额外的毒副作用；此外，该血管支架的基材为不锈钢，因此该专利申请中的药物涂层的设计也不用考虑基体的降解，因此，其所使用的聚合物为小分子量的聚合物，不适用于可降解基材的医疗器械。
发明内容
基于此，本申请提供了一种医疗器械用涂层，尤其是一种可降解医疗器械用涂层，该涂层通过独特的涂层的设计，既确保药物的负载量在一个合适有效范围内，又使得涂层在药物控释方面具有非常优异的性能，还可有效的控制基体的腐蚀。
本发明的技术方案提供了一种医疗器械用涂层，该涂层在控制药物释放方面具有非常优异的性能，通过该涂层的特殊设计，对涂层的制备工艺、制备涂层过程中所使用的溶剂，以及最终涂层中药物的晶型和尺寸大小都更具有包容性。
本发明上述技术方案中，所述涂层包括载药层和覆盖在载药层外的药物控释层，所述载药层和药物控释层中均含有聚合物，所述药物控释层中聚合物的 分子量保留率m、聚合物的重均分子量Mw控释和聚合物的厚度X控释满足以下关系式：
其中：
A1为拟合常数，为823；
A2为拟合常数，为79.9；
k为拟合常数，为1.5；
b为拟合常数，范围为0≤b≤2；
所述Mw控释为药物控释层中聚合物的重均分子量，单位为千道尔顿，X的单位为μm。
需要特别说明的是，上述技术方案公式中的b可以为0-2区间范围内的任意一取值，如在本发明的一些实施例中，b可以为0.2、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.85、1.9、1.95或2.0中的任意一取值，在本发明的另一些实施例中，b可以为0-2区间范围内的任意两值所组成的区间，如0.2-1.9，0.5-1.5，0.3-1.6，0.3-1.2，0.55-1.95，0.6-1.95，0.6-1.9，0.6-1.85，0.6-1.8，0.6-1.7，0.7-1.8，0.75-1.6，0.8-1.95，0.8-1.9，0.8-1.85，0.8-1.8，0.8-1.7或0.8-1.6等。
本发明根据大量的实验记录找出外层药物控释层的涂层厚度、聚合物种类和聚合物分子量三个变量间存在内在的相互关联性或规律性，确定出外层药物控释层中特定的聚合物、特定聚合物的分子量，一定会有一个相对比较优的聚合物的厚度范围与其对应，在该最优的聚合物厚度范围内，可以大幅的提升涂层在药物释放方面的性能，本发明通过大量的实验结果并创新性的总结出了药物控释层最优厚度范围与聚合物的种类和聚合物分子量之间的关系式。也即本申请通过上述特殊的外层药物控释层的设计，对药物涂层中药物的工艺、所使用的溶剂以及最终药物晶型的要求方面都相对应的进行了放宽，并使得药物释放的速率和曲线都基本满足相应医疗器械的要求。
本发明所提供的上述医疗器械涂层是一种相对比较普适性的药物涂层，该涂层既适用于可降解医疗器械，又适用于不可降解医疗器械中的药物控释。优 选的，上述涂层适用于可降解医疗器械。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述药物控释层中聚合物的重均分子量Mw控释为20-900kDa。本发明技术方案药物控释层中聚合物的分子量可以为20-900kDa中的任意一值，在一些实施例中，药物控释层聚合物的分子量为21kDa；在另外一些实施例中，药物控释层聚合物的分子量为898kDa；在其他一些实施例中，药物控释层聚合物的分子量为800kDa；在还有一些实施例中，药物控释层聚合物的分子量为700kDa。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述药物控释层聚合物的分子量保留率m为50％-80％。本发明中所述聚合物的分子量保留率m是指聚合物涂层置于37℃浓度的PBS溶液(pH＝7.4)中放置1个月时间点时聚合物的分子量的保留率，即分子量保留率m＝Mw控释1个月时/Mw控释×100％，其中Mw控释1个月时是指聚合物涂层置于37℃的PBS溶液(pH＝7.4)中放置1个月时间点时聚合物的分子量，Mw控释为药物控释层聚合物的分子量。每一种聚合物在同样条件下同一时间点的分子量保留率不一样，也即在本申请中每一分子量保留率代表一种具体的聚合物，不同分子量保留率代表着不同的聚合物。
本发明中所述的载药层可以为一层，也可以为多层，且同一载药层所负载的药物可以为一种，也可以为多种。如在一些实施例中，载药层为一层，所负载的药物为一种；在其他一些实施例中，载药层为三层，每层各负载一种不同的药物；在另外一些实施例中，载药层为两层，其中一层负载一种药物，而另一层负载两种不同的药物，也即载药层总共负载三种药物；在还有一些实施例中，载药层为两层，其中一层负载两种药物，而另一层负载两种不同的药物，其中两层各所负载的两种药物可以完全不同，或部分相同或完全相同。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层中药物与聚合物的质量比为1:0.1-50；进一步的，所述载药层中药物与聚合物的质量比为1:(0.1-30)或1:0.1-20；更进一步的，所述载药层中药物与聚合物的质量比为1:(0.2-18)、1:(0.5-18)、1:(0.6-15)、1:(0.8-18)、1:(0.8-16)、1:(0.8-15)、1:(0.5-12)、1:(0.5-8)、1:(0.5-6)、1:(0.2-16)、1:(0.2-12)、1:(0.1-12)、1:(0.2-10)、1:(0.1-10)、1:(0.2-8)、1:(0.1-8)、1:(0.2-5)、1:(0.2-4)、1:(0.2-3)、1:(0.1-5)、1:(0.1-4)或1:(0.5-4)。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层中药物颗粒的粒径r≤0.8μm。所述载药层中的药物的晶型可以是结晶态的，也可以是非结晶态的，还可以是半结晶态的，也即在本发明的一些实施例中，载药层中的药物是结晶态的，在另一些实施例中，载药层中的药物是非结晶态的，在还有一些实施例中，载药层中的药物是半结晶态的。由于本发明所提供的特殊外层涂层的设计，使得本发明中对载药层中药物的晶型或者晶粒的大小等均没有太高的要求，也即不论载药层中的药物是结晶形态的，还是非结晶形态的，亦或是半结晶态的，当将药物的粒径控制在0.8μm以下时，其药物释放的速率都能满足相应的需求，因此，本申请通过对外层药物控释层、载药层特殊的设计，使得对载药层载药的工艺、溶剂的要求相对大幅的降低，使得通过不同工艺、溶剂形成的药物涂层，只要药物的粒径不是很大，分散相对比较均匀，药物释放的速率都在一个相对比较理想的范围内。
在本发明的一些实施例中，载药层药物颗粒的粒径r≤0.8μm；在本发明的另外一些实施例中，载药层药物颗粒的粒径r≤0.6μm；在本发明的其他一些实施例中，载药层药物颗粒的粒径r≤0.45μm。
需要说明的是，本发明中所述的粒径是指平均粒径，如“载药层中药物颗粒的粒径r为0.6μm”是指载药层中药物颗粒的平均粒径为0.6μm，其中会存在某些药物颗粒的粒径大于0.6μm，也存在某些颗粒小于0.6μm。
另需要说明的是，当载药层中的药物为结晶形态时，药物颗粒的粒径即为晶型的粒径，当载药层中的药物为非结晶形态或者半结晶态形态时，药物颗粒的粒径即为分散在聚合物中的药物团簇的粒径。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层和药物控释层的厚度之和不小于2.5μm；进一步的，所述载药层和药物控释层的厚度之和不小于5μm；更进一步的，所述载药层和药物控释层的厚度之和在(5μm，38μm]之间。在本发明的一些实施例中，所述载药层和药物控释层的厚度之和为5.1μm、5.5μm、5.2μm或6μm；在本发明的一些实施例中，所述载药层和药物控释层的厚度之和为7μm、7.5μm或8μm。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层中聚合物的分子量为 30-1000kDa；进一步的，所述内层和中间层聚合物的分子量为40-1000kDa、50-1000kDa、60-1000kDa；更进一步的，所述载药层聚合物的分子量为70-1000kDa，80-1000kDa。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层内测还包括腐蚀控制层，所述腐蚀控制层中聚合物的分子量为50-1000kDa；进一步的，所述内层和中间层聚合物的分子量为60-1000kDa、70-1000kDa、80-1000kDa；更进一步的，所述载药层聚合物的分子量为90-1000kDa，100-1000kDa。
在本发明所提供的上述技术方案中，药物控释层聚合物的分子量可以在很宽的范围内波动，而载药层和腐蚀控制层相对于药物控释层对聚合物分子量有更高的要求。载药层中的聚合物为活性药物的载体，其种类、分子量、载药涂层厚度，以及与药物的质量比等都对药物释放速度有重要影响。聚合物分子量越高，聚合物与药物之间物相分离越明显，药物释放速度越快；聚合物的质量与药物质量比值越小，聚合物对药物的约束能力越弱，药物释放速度越快；载药涂层越薄，药物扩散释放路径越短，药物释放速度越快；在腐蚀控制层，聚合物的分子量相对比较高，分子量太小，其在早期的腐蚀速度快，容易导致器械中可降解金属部分在早期快速的腐蚀而不满足力学性能的要求，或导致聚合物过早的降解之后在后期不能有效的调控器械中可降解金属部分快速的腐蚀。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述腐蚀控制层、载药层和药物控释层的总厚度为3.5-45μm；进一步的，所述腐蚀控制层、载药层和药物控释层的总厚度为5.5-40μm；更进一步的，所述腐蚀控制层、载药层和药物控释层的总厚度为5.8-36μm。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述腐蚀控制层、载药层和药物控释层的厚度比为1:(0.5-15):(0.2-13)。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述药物控释层的厚度为0.2-8μm；进一步的，所述腐蚀控制层的厚度为0.5-7μm；更进一步的，所述腐蚀控制层的厚度为0.8-6.6μm。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述腐蚀控制层的厚度为0.2-6μm；进一步的，所述腐蚀控制层的厚度为0.5-5μm；更进一步的，所述腐蚀控制层 的厚度为0.8-3μm。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层的厚度为1-8μm；进一步的，所述腐蚀控制层的厚度为1.5-7μm；更进一步的，所述腐蚀控制层的厚度为1.5-6μm。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述涂层的三层结构中，至少有一层中还包括有促腐蚀剂、延缓腐蚀剂或抗氧化剂。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述涂层还包括位于腐蚀控制层内侧的金属隔离层。所述金属隔离层为含比医疗器械基材更活泼的金属元素的涂层，金属涂层可通过电镀法、喷镀法、或者化学镀等方法使金属涂层致密均匀地分布在可降解器械基材表面。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述金属隔离层可用于延缓医疗器械基体的腐蚀。
在本发明的一些实施例中，所述金属隔离层中至少有一种金属的电负性小于所述可降解医疗器械的基体金属的电负性，也即所述金属隔离层中至少有一种金属比所述可降解医疗器械的基体金属更活泼，所述金属隔离层可以是纯金属，也可以是金属合金；当金属隔离层为纯金属时，该金属的电负性比可降解医疗器械的基体金属的电负性小，也即该金属比可降解医疗器械的基体金属更活泼，如当可降解医疗器械的基体为铁基时，所述金属隔离层为纯锌或纯镁；当金属隔离层为金属合金时，金属合金中的主要金属元素也即含量较高的一种或多种元素的活性比可降解医疗器械的基体金属更活动，或电负性更小，如当可降解医疗器械的基体为铁基时，所述金属隔离层为锌合金或镁合金。在本发明的另外一些实施例中，所述金属隔离层可以是含金属氧化物的隔离层。在本发明的其他一些实施例中，所述金属隔离层可以是任何其他的可防止医疗器械基体腐蚀的含金属的涂层。
根据本发明所提供的上述技术方案，当所述可吸收金属基体中的金属为纯铁或铁基合金时，所述金属隔离层包括纯镁、含镁合金、纯锌或含锌合金；当所述可吸收金属基体中的金属为纯锌或含锌合金时，所述金属隔离层包括纯镁、含镁合金。
由于金属隔离层中的金属比构成器械基材的金属相对更加活泼，所以在体内微环境中可以形成电化学保护，隔离层中的相对活泼的金属优先腐蚀，而起支撑作用的器械基材却被保护起来可以延缓其腐蚀，例如当器械基材为铁或者铁合金时，在器械表面覆盖由锌或者锌合金构成的金属涂层，会在体内微环境中形成原电池，锌或者锌合金构成的金属涂层作为负极，失去电子变成锌离子，优先被腐蚀，而铁或者铁合金的器械基材则作为正极暂时被保护起来不会被腐蚀。
本发明中的药物控释层、载药层，或药物控释层、载药层和腐蚀控制层，或药物控释层、载药层和金属隔离层，或药物控释层、载药层、腐蚀控制层和金属隔离层四种方案均可以实现既控制药物释放又控制基体的腐蚀，每种方案中涂层的各层的各项参数之间互相协同、互相搭配均可以实现本发明的发明目的。如在本发明的一些实施例中，所述医疗器械用涂层从外到内为药物控释层和载药层，或药物控释层、载药层和腐蚀控制层，通过分别对上述涂层中各层中的聚合物种类、聚合物分子量和涂层厚度，以及载药量在相应区间内调整，使得最终的涂层既能具有优异的释药性能，又具有优异的腐蚀调控性能，使得器械在植入到相应部位后，既不会出现增生、又不会出现炎症，同时在前1-6个月不会腐蚀或慢速腐蚀，在6个月后快速腐蚀。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述金属隔离层的厚度≥0.6μm，进一步的，所述金属隔离层的厚度为0.6-3.8μm之间。当金属隔离层的厚度足够时，可以有效的防止可降解医疗器械的基体金属过早的腐蚀，从而确保基体能满足前1-6个月内不腐蚀，而金属隔离层的厚度也不能过大，否则在2年内不能全部腐蚀，最终导致可降解医疗器械6个月之后不能快速被腐蚀，2年之内也不能完全腐蚀。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述涂层中的聚合物为可降解聚酯或可降解聚酸酐中的至少一种；进一步的，本发明中所述聚合物选自聚消旋乳酸、聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟乙酯、聚氨酯、聚氨基酸、聚(乳酸二乙醇酸)酸、聚-D,L-丙交酯、聚丙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚水杨酸酐酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚已内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁 二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中、聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述涂层中的聚合物可以为上述聚合物中的具体一种，如所述涂层中的药物控释层、腐蚀控制层和腐蚀控制层中的聚合物均为聚消旋乳酸；在本发明的另一些实施例中，所述涂层中的聚合物可以为上述聚合物中的两种或多种的混合物，如为聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚氨酯、聚水杨酸酐酯、聚三亚甲基碳酸酯或聚己内酯中的两种或多种的混合物；所述两种或多种的混合物，可以是某一层中同时含有两种聚合物，也可以是每个单层中均仅含一种互不相同聚合物，如在本发明的一些实施例中所述涂层中的外层药物控释层中的聚合物为聚左旋乳酸，载药层中的聚合物为聚消旋乳酸，而腐蚀控制层中的聚合物为聚氨酯；而在本发明的另一些实施例中，所述涂层中的药物控释层、腐蚀控制层和腐蚀控制层中的聚合物均为聚氨酯和聚水杨酸酐酯，或聚消旋乳酸、聚左旋乳酸、聚右旋乳酸的混合物；在还有一些实施例中，所述涂层中的药物控释层、腐蚀控制层的聚合物为聚消旋乳酸，腐蚀控制层中聚合物为聚羟基脂肪酸酯和聚丙烯酸酯的混合物。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述涂层中所负载的药物为抑制血管增生的药物、抗炎症反应药物、抗血栓类药物和致敏药物中的至少一种；所述抗血栓类药物包括抗血小板药物、抗凝血类药物。在本发明的一些实施例中，涂层中所载药物仅为抑制血管增生的药物；在其他一些实施例中，涂层中所负载的药物为抑制血管增生的药物、抗炎症反应药物、抗血栓类药物和致敏药物中的任意两种或两种以上的药物的组合。更为具体的，本发明中所述的抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物中的至少一种；抗血小板类药物包括西洛他唑；抗血栓类药物包括肝素；抗炎症反应药物为地塞米松；抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松的至少一种。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述载药层中所负载的药物为紫杉醇、雷帕霉素、西洛他唑、肝素、他克莫司、依维莫司、地塞米松、葡萄糖酸钙、扑尔敏或可的松中的至少一种。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述医疗器械为可降解金属医疗器械 或可降解非金属医疗器械，所述金属为纯金属或金属合金。进一步的，所述的可降解医疗器械为至少部分包括铁基、锌基、聚合物和镁基的医疗器械。在本发明的一些实施例中，所述可降解医疗器械的基体由一种金属或金属合金组成，如整个可降解医疗器械为铁基医疗器械；在本发明的另外一些实施例中，所述可降解医疗器械的基体是由两种或多种材质组成，如部分为铁基，部分为锌基，或者部分为金属基，部分为非金属基。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述医疗器械包括血管支架、心脏瓣膜、非血管腔内支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、呼吸科植入物、妇科植入物、男科植入物、缝合线或者螺栓中的任意一种。
根据本发明所提供的上述技术方案，本发明所述的支架为血管内支架或心脏瓣膜用支架；进一步的，本发明所述支架为球扩式支架或自扩张支架；更进一步的，本发明所述支架包括冠脉支架、膝下支架、股浅支架、颅内支架、颈动脉支架、肺动脉支架或肾动脉支架。
根据本发明所提供的上述技术方案，所述的可降解医疗器械的基材为纯铁或含碳量不高于2.11wt％的铁基合金。
需要特殊说明的是，上述的铁基、锌基或者镁基，其中的金属均是指基体中主要成分。如铁基包括纯铁或铁合金，也即铁基是指该种基材中的主要成分为铁。
本发明通过药物控释层的聚合物种类、聚合物分子量和聚合物的厚度三者之间的关系或存在的内在逻辑来控制载药层药物的释放，本发明中所提供的药物控释层可有效的防止支架在刚植入人体时，载药层内的药物在血液的冲刷下，急剧地释放，导致早期药物释放过快，而后期药物释放不足，不能持久有效地进行药物释放，从而避免引起血管再狭窄，也即本发明中的药物控释层既对载药层有一定的保护作用，同时又可以调控载药层中所负载药物的释放速度。本发明通过在载药层外面增加一层特殊的药物控释层，载药层的药物只有在药物控释层的聚合物降解到一定程度之后，才会逐渐增大载药层与血液的接触面积，因此可以有效控制支架植入早期药物暴释的问题。
本发明中的药物控释层和载药层一起协同控制药物的释放，一方面，有效 的控制药物在各个阶段的释放速度，确保各个阶段所释放的药物的量刚好满足需求；另一方面使载药层中尽可能的载适量的药，防止载药量过大对人体有一定的毒副作用，也即在控制药物释放确保药物量刚好满足需求的同时尽可能的减少总载药量。
本发明中的药物控释层、载药层和腐蚀促进层中均含有聚合物，通过三种涂层中聚合物的厚度和分子量共同协同作用，一起控制器械基体，或器械基体和金属隔离层的腐蚀。在本发明所提供的一些实施例中，当药物控释层的聚合物分子量比较小时，为了控制最终器械基体综合的腐蚀速度，可以调控载药层和腐蚀控制层中聚合物的种类和分子量使其满足要求，如提高载药层和腐蚀控制层的聚合物的分子量，同时选择降解速率相对比较慢的聚合物。
本发明的技术方案中所引入的金属隔离层可以和上述含聚合物的涂层一起控制器械基材的腐蚀速度，确保器械在植入早期(1-6个月)不腐蚀，但当血管修复完成后，再让器械基材迅速降解。在体内环境下，腐蚀控制层和金属隔离层同时进行降解，构成腐蚀控制层的可降解聚酯降解时会产生酸性物质，当降解积累至一定程度后，可以形成局部酸性环境，从而可以加剧金属隔离层和医疗器械基体的腐蚀和降解。这一过程可以通过腐蚀控制层的可降解聚酯厚度以及分子量来控制。分子量越低，可降解聚酯厚度越厚，金属隔离层和支架的腐蚀和降解越快。
本发明中的腐蚀控制层、载药层和药物控释层中的聚合物一起协同的控制器械基体或器械基体和金属隔离层的腐蚀，同时腐蚀控制层还可以起到隔离器械基体和金属隔离层在腐蚀过程中所产生的金属离子和人体环境的作用，防止金属离子与活性药物结合之后不受阻碍的转移至人体血管内，从而导致溶血，或者防止过量的金属离子与人体直接接触，引发局部中毒或者血栓现象。
应理解的是，文中使用的术语仅出于描述特定示例实施方式的目的，而无意于进行限制。除非上下文另外明确地指出，否则如文中使用的单数形式“一”、“一个”以及“所述”也可以表示包括复数形式。术语“包括”、“包含”、“含有”以及“具有”是包含性的，并且因此指明所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但并不排除存在或者添加一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、 部件、和/或它们的组合。文中描述的方法步骤、过程、以及操作不解释为必须要求它们以所描述或说明的特定顺序执行，除非明确指出执行顺序。还应当理解，可以使用另外或者替代的步骤。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其它的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。其中：
图1为实施例1中支架涂层中各分层厚度测试的拉曼光谱图，其中：1-金属隔离层，2-腐蚀控制层，3-载药层，4-药物控释层，5-镶嵌样品材料环氧聚酯；
图2为实施例1和实施例6的载药层中药物颗粒粒径测试的SEM图，其中图2-1为实施例6中乙酸乙酯溶剂喷涂涂层零时刻的横截面；图2-2为实施例6中乙酸乙酯溶剂喷涂涂层药物浸提后的横截面；图2-3为实施例1中三氯甲烷溶剂喷涂涂层药物浸提后的横截图；
图3为实施例1和实施例6的载药层中药物结晶度测试的XRD图；
图4为实施例1-7和对比例1-5中的可吸收支架涂层的药物释放速率图；
图5为实施例1-7和对比例1-5中的可吸收支架在动物体内的质量损失百分比图；
图6为实施例1-7和对比例1-5中的可吸收支架在动物体内的径向支撑强度测试图。
具体实施方式
以下所述的仅为本发明的优选实施方式，本发明所保护的不限于以下优选实施方式，如实施例中均以支架为示例进行说明，但并不代表本发明的技术方案仅适用于支架。应当指出，对于本领域的技术人员来说在此发明创造构思的基础上，做出的若干变形和改进，都属于本发明的保护范围。所用试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
测试方法
1、聚合物的重均分子量测定
使用美国Wyatt公司的GPC-多角度激光光散射仪联用分子量测试系统进行检测。该测试系统包括美国安捷伦公司的液相泵和进样器、美国安捷伦公司的Agilent PL MIXED-C型GPC柱(尺寸：7.5×300mm，5微米)、美国Wyatt公司的多角度激光光散射仪及示差检测器。检测条件为：
流动相：四氢呋喃；泵流速：1mL/min；进样量：100μL；激光波长：663.9nm；测试温度：35℃。
2、金属隔离层厚度的测定
X射线荧光镀层测厚仪法测定金属隔离层厚度：首先将需要使用对应元素的标准块对设备进行校准，校准完成后，将测试金属隔离层厚度的支架样品固定到样品台上，放入X射线荧光镀层测厚仪，设置涂层和基底金属类型，设置测量时间为10～15s，厚度单位μm等参数。点击确定即可测试金属隔离层厚度。
3、聚合物涂层总厚度的测定
使用扫描电镜法测量：首先将需要测试涂层厚度的支架样品固定到样品台上，然后将样品台放到JFC-1600喷金设备中喷铂金，喷完一次后旋转180°再喷一次保证所有位置被喷到。将表面喷好铂金的样品放置到按5:1的比例调配好的标乐常温树脂固化剂混合试剂中，静置8个小时以上才可以脱离封样壳。将封好的样品平均分为3段，每段用半自动磨抛机按照样品抛磨的程序进行抛磨，要将需要测量的样品截面抛光到无磨痕。将抛磨好的样品固定到扫描电镜的载物台上，将整个载物台放置到JFC-1600喷金设备中进行喷金20s。将喷好金的样品放到JSM-6510扫描电镜中进行厚度测量。
4、多层药物涂层各层厚度测试方法
首先将需要测试多层药物涂层表征的支架样品固定到样品台上，然后将样品台放到JFC-1600喷金设备中喷铂金，喷完一次后旋转180°再喷一次保证所有位置被喷到。将表面喷好金的样品放置到按5:1的比例调配好的标乐常温树脂固化剂混合试剂中，静置8个小时以上才可以脱离封样壳。将封好的样品平均 分为3段，每段用半自动磨抛机按照样品抛磨的程序进行抛磨，要将需要测量的样品截面抛光到无磨痕。将抛磨好的样品固定到扫描电镜的载物台上，将整个载物台放置到JFC-1600喷金设备中进行喷金20s。
使用显微拉曼光谱仪Thermo DXR2，对多层涂层医疗器械涂层部分的横截面进行扫描，激光能量参数：6.0mW，曝光时间20Hz，曝光次数50次，放大倍数：500倍。
通过YZ截面扫描，可以得到横截面的成分分布图，通过药物以及聚乳酸的特征峰可以定性分析出不同区域的药物以及聚乳酸含量并测试各涂层厚度。
5、涂层中药物颗粒的粒径测试方法
将不同溶剂制成的涂层在室温下真空干燥24小时后，将其放入盛有5mL异丙醇溶液的中，在37℃下以100rpm的转速震荡30分钟，待药物被异丙醇充分浸提后，将涂层取出并真空干燥24小时，再放入液氮进行脆断涂层处理，将脆断涂层处理后的样品固定到扫描电镜的载物台上，将整个载物台放置到JFC-1600喷金设备中进行喷金20s，将喷好金的样品放到JSM-6510扫描电镜中测量药物浸提后留下的孔径大小，可测出药物颗粒的粒径大小。
6、涂层中药物结晶度测试方法
将不同溶剂(乙酸乙酯、三氯甲烷)制成的涂层溶液，使用喷涂设备将溶液均匀地喷涂到不锈钢板，室温下真空干燥24小时，制得不同溶剂制成的药物/聚合物涂层薄膜。
对不同溶剂制成的药物/聚合物薄膜进行XRD测试(布鲁克D2PHASER)，采用θ-2θ联动模式对样品进行扫描，扫描角度范围为3-40°；扫描步长0.02°；扫描速度为4°/min。
7、多层涂层医疗器械在动物体内药物释放率的测试方法
将多层涂层医疗器械植入健康家兔体内血管，在预定观察时间点，诸如7小时、1天、3天、7天、14天、28天、60天、90天、180天分别将兔子处死，并取出多层涂层医疗器械。将医疗器械上的组织尽可能的去除后，放入棕色玻璃瓶内，并加入适量乙腈定容，可根据具体规格确定容体积，确保支架能够被溶液完全浸没。超声处理15分钟，用0.22μm尼龙有机系滤膜过滤，然后装入色谱 仪进样瓶内，使用液相色谱仪测试支架的剩余药量。支架的药物释放量为支架上的初始药量减去浸泡后支架上的残余药量(测试药量)，药物释放百分比为药物释放量与初始药量的比值。
色谱条件：乙腈:水＝65:35溶液为流动相，流速1.0ml/min，检测波长278nm，柱温50℃，进样量10.0μl。
8、可吸收支架动物体内质量损失测试
将多层涂层医疗器械植入健康家兔体内血管，在预定观察时间点，诸如7小时、1天、3天、7天、14天、28天、60天、90天、180天分别将兔子处死，并取出多层涂层医疗器械。将医疗器械上的组织尽可能的去除后，使用液相色谱仪测试支架的剩余药量。使用乙酸乙酯溶液清洗测试药量后的支架，使其上的聚合物涂层完全溶解。
对上述清洗后的支架进行micro-CT检查，对铁基基体腐蚀情况作定性分析。之后，将支架置入酒石酸溶液中经超声清洗，去除表面腐蚀产物层，干燥后称重为m腐蚀后。
器械的质量损失率m％为器械腐蚀前的质量m腐蚀前与器械腐蚀后并经过处理后的质量m腐蚀后之差，与器械腐蚀前的质量m腐蚀前的比值乘以100％，也即：
9、支架径向支撑强度测试
将支架配合合适的球囊(或者远端组件)进行扩张，扩张至名义压力下，使得支架样品外径达到既定尺寸。
使用三维显微镜测量支架长度，然后以压缩50％位移为终点，进行支撑力曲线测试。径向支撑强度以定义支架名义直径被压缩10％时的单位长度上的力值为支架的径向抗挤压性能的数值表示(单位：kPa)。
实施例1
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为0.6μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂 设备，均匀地喷涂平均厚度为3μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为600kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:0.5，药物颗粒的平均粒径为0.25μm，药物颗粒为无定形态(见图3)；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为3μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，一个月分子量保留率为74％，分子量为200kDa，溶剂采用乙酸乙酯。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
实施例2
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为2μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为10μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:8，药物颗粒的平均粒径为0.35μm，药物颗粒为无定形态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为1.8μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，一个月分子量保留率为79％，分子量为400kDa，溶剂采用三氯甲烷。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
实施例3
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为3μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为6μm的腐蚀控制层，涂层采用PLGA(50：50)，分子量为50kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用PLGA(50：50)，分子量为50kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与PLGA的质量比为1:1.25，药物颗粒的平均粒径为0.45μm，药物颗粒为无定形态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为6μm的药物释放控制层，涂层采用PLGA(50：50)，分子量为50kDa，一个月分子量保留率为61％，溶剂采用三氯甲烷。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
实施例4
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为3.8μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，溶剂采用乙酸乙酯；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为4μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用乙酸乙酯，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:2，药物颗粒的平均粒径为0.2μm，药物颗粒为半结晶态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为0.8μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，一个月分子量保留率为81％，分子量为800kDa， 溶剂采用三氯甲烷。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
实施例5
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为1μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为3.5μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用乙酸乙酯；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为100kDa，溶剂采用乙酸乙酯，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:1.5，药物颗粒的平均粒径为0.7μm，药物颗粒为半结晶态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5.8μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为50kDa，一个月分子量保留率为63％，溶剂采用乙酸乙酯。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
实施例6
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为2.5μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为2.5μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为300kDa，溶剂采用乙酸乙酯；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备， 均匀地喷涂平均厚度为8μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为300kDa，溶剂采用乙酸乙酯，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:6，药物颗粒的平均粒径为0.35μm，药物颗粒为半结晶态(见图3)；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为2.6μm的药物释放控制层，分子量为600kDa，一个月分子量保留率为80％，溶剂采用三氯甲烷。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。
实施例7
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为1.5μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为2μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用丙酮；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为3μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为600kDa，溶剂采用丙酮，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:1.5，药物颗粒的平均粒径为0.6μm；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为6.6μm的药物释放控制层，分子量为100kDa，一个月分子量保留率为65％，溶剂采用丙酮。
该实施例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，整个植入阶段支架所在血管未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。涂层能确保支架在6个月内有足够的支撑力，并在2年内完全降解。
对比例1
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，：采用电镀法在基材表面 镀平均厚度为1μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为3μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，溶剂采用乙酸乙酯；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用乙酸乙酯，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:2，药物颗粒的平均粒径为0.3μm，药物颗粒为半结晶态。
该对比例中支架在体内的药物释放速率见图4，从图4中可以看出，该对比例中支架在早期发生暴释，在支架植入前期释放大部分药物，导致中后期药物释放不足，在90天时间点时，支架所在血管出现比较严重的增生迹象。支架质量损失结果见图5，支架径向支撑强度见图6，支架在体内腐蚀速度正常，在6个月的时间点仍能够提供有效支撑。
对比例2
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为1.5μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:1.25；涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，药物颗粒的平均粒径为0.35μm，药物颗粒为无定形态。
该对比例中支架在体内的药物释放速率见图4，从图4中可以看出，该对比例中支架在早期发生暴释，在支架植入前期释放大部分药物，导致中后期药物释放不足，在90天时间点时，支架所在血管观察到比较严重的增生迹象以及血栓。
支架质量损失率见图5，支架径向支撑强度见图6，支架在体内腐蚀速度正常，在6个月的时间点仍能够提供有效支撑。
对比例3
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为1μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层外，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为4μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为800kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为4μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为400kDa，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:2，药物颗粒的平均粒径为0.35μm，药物颗粒为半结晶态，溶剂采用乙酸乙酯。待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为15μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，一个月分子量保留率为74％，分子量为200kDa，溶剂采用乙酸乙酯。
该对比例中支架在体内的药物释放速率见图4，从图4中可以看出，该对比例种支架在早期药物释放不足，植入前期不能起到治疗作用，在14天时间点时，支架所在血管出现血栓迹象。
支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，由于涂层厚度增加，聚乳酸量也相应增加，导致支架在体内腐蚀速度加快，药物在前期释放速度慢，植入60天后已无法维持正常形态，也无法提供有效支撑力。30天支架杆上有明显血栓形成，支架植入90天后血管再狭窄严重，管腔面积丢失超过60％。
对比例4
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，采用电镀法在基材表面镀平均厚度为0.6μm的锌层，作为金属隔离层。在金属隔离层表面，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为2.5μm的腐蚀控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设 备，均匀地喷涂平均厚度为8μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为200kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:8，药物颗粒的平均粒径为0.35μm，药物颗粒为无定形态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为0.2μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为100kDa，一个月分子量保留率为68％，溶剂采用乙酸乙酯。
该对比例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，支架在体内腐蚀速度正常，在6个月的时间点仍能够提供有效支撑，但由于该对比例中支架药物释放控制层过薄，药物在早期发生暴释，在支架植入前期释放大部分药物，导致中后期药物释放不足，在90天时间点时，支架所在血管出现比较严重的增生迹象。
对比例5
本实施例选用铁基支架，规格为3.0mm×8mm，在金属基材表面，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为2.5μm的涂层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为100kDa，溶剂采用三氯甲烷；待腐蚀控制层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为5μm的载药层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为100kDa，溶剂采用三氯甲烷，所载药物选用西罗莫司，载药层中西罗莫司与聚消旋乳酸的质量比为1:0.5，药物颗粒的平均粒径为0.25μm，药物颗粒为无定形态；待载药层干燥后，使用支架喷涂设备，均匀地喷涂平均厚度为0.2μm的药物释放控制层，涂层采用聚消旋乳酸，分子量为100kDa，一个月分子量保留率为68％，溶剂采用乙酸乙酯。
该对比例中支架在体内的药物释放速率见图4，支架质量损失情况见图5，支架径向支撑强度见图6，因缺少金属隔离层，支架基体腐蚀过快，支架杆在植入早期就出现断裂，导致药物释放也加快，支架植入前期释放大部分药物。植入60天后已无法维持正常形态，也无法提供有效支撑力。30天支架杆上有明显血栓形成，支架杆周围组织颜色异常，支架植入90天后血管再狭窄严重， 管腔面积丢失超过60％。
由上可以看出，与实施例4及对比例1相比，由于缺少药物控释层，对比例1发生了药物暴释，在短时间内释放了大量的药量，导致在中后期相当长的时间药物释放很少，药物利用率低下。
对比例1虽然与实施例4有同样的药物与聚酯的质量比例，但是因为对比例1缺少药物控释层，在短时间内释放了大量的药量，导致在中后期相当长的时间药物释放很少，药物利用率低下。而相比较对比例2，对比例2的药物颗粒形态与溶剂种类都不同，却都是因为缺少药物控释层，导致了药物在体内的暴释。
对比例3和实施例4相比，虽然有相同的溶剂和药物颗粒形态，但是因为药物控释层过厚，前中期药物释放不足，导致血管发生增生和再狭窄，同样起不到药物治疗作用，对比例3因为聚乳酸涂层过厚，聚乳酸的含量增加，导致支架在体内腐蚀速度加快，植入60天后已无法维持正常形态，也无法提供有效支撑力，加剧了血管血栓和再狭窄的症状。
对比例4与对比例5，虽然都具有药物控释层，但是由于药物控释层厚度不够，在表面聚乳酸降解后，同样在短时间内释放了大量的药量，导致在中后期相当长的时间药物释放很少，药物利用率低下。
而对比例5因缺少金属隔离层，同时也没有搭配相应的聚合物种类和聚合物分子量，因此聚合物直接与支架基材接触，支架基体腐蚀过快，支架杆在植入早期就出现断裂，导致药物释放也加快，植入60天后已无法维持正常形态，也无法提供有效支撑力。
而实施例1-7，虽然分子量不同，聚合物材料也有不同，试剂不同，结晶度不同和药物颗粒粒径不同，但是在配制了厚度合适的药物控释层后，均没有发生药物早期暴释，并在释放周期中合适地释放，比较合适地配合了支架基材的降解周期。
本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (16)

  1. 一种医疗器械用涂层，其特征在于，所述涂层包括载药层和覆盖在载药层外的药物控释层，所述载药层和药物控释层中均含有聚合物，其特征在于，所述药物控释层中聚合物的分子量保留率m、聚合物的重均分子量Mw控释和聚合物的厚度X控释满足以下关系式：
    其中：
    A1为拟合常数，为823；
    A2为拟合常数，为79.9；
    k为拟合常数，为1.5；
    b为拟合常数，范围为0≤b≤2；
    所述Mw控释为药物控释层中聚合物的重均分子量，单位为千道尔顿，X控释的单位为μm。
  2. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述药物控释层中聚合物的重均分子量Mw控释为20-900kDa；聚合物的分子量保留率m为50％-80％。
  3. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层中药物与聚合物的质量比为1:(0.1-50)。
  4. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层中药物颗粒的粒径r≤0.8μm。
  5. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层和药物控释层的厚度之和不小于2.5μm。
  6. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层聚合物的分子量为30-1000kDa。
  7. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层内侧还包括腐蚀控制层；所述腐蚀控制层中聚合物的分子量为50-1000kDa。
  8. 根据权利要求7所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述腐蚀控制层、载药层和药物控释层的总厚度为3.5-45μm。
  9. 根据权利要求7所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述腐蚀控制层、 载药层和药物控释层的厚度比为1:(0.5-15):(0.2-13)。
  10. 根据权利要求7所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述涂层还包括位于腐蚀控制层内侧的金属隔离层。
  11. 根据权利要求10所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述金属隔离层的厚度≥0.6μm。
  12. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述聚合物为可降解聚酯或可降解聚酸酐中的至少一种；所述聚合物选自聚消旋乳酸、聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟乙酯、聚氨酯、聚氨基酸、聚(乳酸二乙醇酸)酸、聚-D,L-丙交酯、聚丙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚水杨酸酐酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚已内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中、聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种。
  13. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层中所负载的药物为抑制血管增生的药物、抗炎症反应药物、抗血栓类药物和致敏药物中的至少一种。
  14. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述载药层中所负载的药物为紫杉醇、雷帕霉素、西洛他唑、肝素、地塞米松、他克莫司、依维莫司、葡萄糖酸钙、扑尔敏或可的松中的至少一种。
  15. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述医疗器械为可降解医疗器械；所述医疗器械为可降解金属医疗器械或可降解非金属医疗器械。
  16. 根据权利要求1所述的医疗器械用涂层，其特征在于，所述可降解医疗器械包括血管支架、心脏瓣膜、非血管腔内支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、呼吸科植入物、妇科植入物、男科植入物、缝合线或者螺栓中的任意一种。
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