KR20210110800A - 이종성 페이로드의 경구 전달용 콜릭스-유래 담체 - Google Patents

이종성 페이로드의 경구 전달용 콜릭스-유래 담체 Download PDF

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KR20210110800A
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토마스 칼 헌터
웨이준 펭
타히르 마흐무드
알리스테어 태버너
플로리안 로랑
키이 리우
랜달 제이. 미스니
찰스. 올슨
샐리. 포슬스웨이트
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어플라이드 몰레큘라 트랜스포트 인크.
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Abstract

본 발명은 이종성 페이로드에 결합된 담체를 포함하는 전달 구조체를 제공하여, 여기서 페이로드에 담체의 결합은 온전한 편광 상피 세포 (예를 들어, 포유류의 장 상피 세포) 내로 및/또는 이를 가로질러 페이로드 (예를 들어, 치료용 페이로드)의 수송을 야기할 수 있다. 전달 구조체는 예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 개선되고 효과적인 요법을 제공하기 위해 피험자에게 경구 투여될 수 있는 약학 조성물의 일부일 수 있다.

Description

이종성 페이로드의 경구 전달용 콜릭스-유래 담체
상호 참조
본 출원은 2019년 3월 8일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2019/021474, 및 2019년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 제 62/888,144호; 2019년 8월 16일에 출원된 제 62/888,400호; 2019년 8월 16일에 출원된 제 62/888,133호; 2019년 3월 8일에 출원된 제 62/816,022호; 및 2018년 11월 7일에 출원된 제 62/756,889호의 이익을 주장하고, 본 출원은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 이종성 페이로드의 경구 전달용 콜릭스-유래 담체에 관한 것이다.
단백질은 온전한(intact) 상피 장벽을 가로지르거나 또는 융합막(tight junctions)을 통해 장벽을 가로질러 확산할 수 없기 때문에, 장 상피(gut epithelium)는 단백질과 같은 큰 치료용 분자를 경구 투여하려는 노력을 좌절시켰다. 일단 상피 세포에 의해 흡수되면, 치료용 단백질은 파괴적인 리소좀 트래피킹 경로(trafficking pathway)로 들어가거나 또는 장 내강(intestinal lumen)으로 다시 방출된다. 장 상피를 가로질러 쉽게 수송될 수 없는 이러한 불능은 특히 폴리펩티드-기반 치료제를 위한 상업적으로 실행 가능한 경구 제형을 개발하는데 제한 요인(limiting factor)이 될 수 있다. 일반적인 해결책은 정맥 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여를 사용하는 것이나, 이러한 투여 경로는 종종 상당한 부작용을 일으키고, 치료 효능을 낮추며, 순응도에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 환자 편의를 감소시킬 수 있다. 상피, 예를 들어, 장 상피 내로 또는 장 상피를 가로질러 치료제를 수송하기 위한 개선된 조성물 및 방법이 필요하다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 참조로 포함된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 편광 상피 세포로 세포내이입(endocytosing)하고 세포의 영역에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 제공하며, 여기서 페이로드는 담체에 대해 이종성이다. 일 실시예에서, 영역은 정점 구획, 핵상(supranuclear) 구획, 또는 기저 구획이다. 일 실시예에서, 담체는 영역에서 적어도 5분, 10분, 또는 15분 동안 영역에서 유지된다. 일 실시예에서, 담체는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된다. 일 실시예에서, 담체는 위치 150-195 중 어느 하나에서 C-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 위치 1-41 중 어느 하나에서 N-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 위치 35-40 중 어느 하나에서 N-말단 절단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 위치 150-205 중 어느 하나에서 C-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 N-말단 위치 40에서 C-말단 위치 150-205 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 150 또는 187에서 C-말단을 가진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 137에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 137-139 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 위치 번호매김(numbering)은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 여기서 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김된다. 일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있는 담체보다 편광 상피 세포로 담체의 세포내이입 후에 더 오래 정점 진입 수용체와 결합된 상태로 남아있을 수 있다. 일 실시예에서, 정점 진입 수용체는 TMEM132 수용체이다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 위장 (gastrointestinal) 편광 상피 세포를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (ii) 이종성 페이로드에 결합된, (i) 위치 195-347 중 어느 하나에서 C-말단을 갖고 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 제공한다. 일 실시예에서, 위치 번호매김은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 여기서 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김된다. 일 실시예에서, C-말단은 위치 195-266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 206에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 131 또는 184에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 245에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 132 또는 183에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 251에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 133 또는 182에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 266에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 134 또는 181에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 위치 195-347 중 어느 하나에서 절단이 있는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열로 이루어지며, 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 1-40, 133-151, 152-187, 또는 188-206 중 어느 하나에서 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하의 아미노산 변이를 가진다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (ii) 이종성 페이로드에 결합된, (i) 편광 상피 세포로 세포내이입 또는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 포함하는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 제공한다. 일 실시예에서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 비-독성이다. 일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 단편을 포함하며, 여기서 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 C-말단 잔기에 대한 위치 195 중 어느 하나에서 C-말단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, C-말단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 135에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (ii) 이종성 페이로드와 복합체화된, (i) 서열번호: 179를 포함하지 않고, 서열번호: 126으로 이루어지지 않은 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 제공하며, 여기서 담체는 (a) 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있거나; 또는 (b) 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편과 적어도 75% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 콜릭스 변이체, 또는 이의 단편과 적어도 90% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시예에서, 콜릭스 폴리펩티드는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편이다. 일 실시예에서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 비-독성이다. 일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-633 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-386 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, 담체-페이로드 복합체는 N-말단 메티오닌을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 이종성 페이로드에 합성적으로 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 이종성 페이로드에 유전적으로 융합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 치료용 페이로드이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 사이토카인, 항체, 호르몬, 또는 핵산이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 사이토카인이다. 일 실시예에서, 사이토카인은 인터루킨이다. 일 실시예에서, 인터루킨은 IL-10이다. 일 실시예에서, IL-10은 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 인터루킨은 IL-22이다. 일 실시예에서, IL-22는 서열번호: 142에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 항체이다. 일 실시예에서, 항체는 항-TNF 항체이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 호르몬이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 인간 성장 호르몬이다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체에 공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체의 C-말단에 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체의 N-말단에 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 스페이서를 통해 이종성 페이로드에 결합된다. 일 실시예에서, 스페이서는 비-절단형 스페이서이다. 일 실시예에서, 스페이서는 1 내지 100 아미노산 잔기를 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 GS, GGS, GGGS, GGGGS, GGGGGS, 또는 이들의 조합의 최대 15 반복을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 서열번호: 175에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 서열번호: 176에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체에 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 나노입자를 통해 담체에 복합체화된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및 (b) 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계를 포함하는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출하는 방법을 제공하며, 여기서 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 담체와 막 단백질 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기한다. 일 실시예에서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체와 GRP75, ERGIC-53, 및 페를레칸(perlecan) 중 어느 하나 또는 그 이상의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체-페이로드 복합체와 상피 세포의 정점 측면에서 COPI, EEA1 및 Rab7 중 어느 하나 또는 그 이상, 및 상피 세포의 기저 측면에서 Rab11a의 공동-국소화를 더 포함한다. 일 실시예에서, GRP7 또는 ERGIC-53과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 1-40 및 152-187, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 페를레칸과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 188-205, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 (b) 이후에, 담체-페이로드 복합체를 고유판 (lamina propria)으로 전달하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 편광 장 상피 세포이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하는 방법을 제공하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에게 이종성 페이로드를 전달할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체를 제공하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체의 용도를 제공하며; 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환의 치료에 사용하기 위한 담체-페이로드 복합체를 제공하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 담체-페이로드 복합체의 용도를 제공하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 고유판의 수용체에 이종성 페이로드를 결합하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 이종성 페이로드를 전신 순환으로 전달하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 131-135 또는 180-184에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피는 편광 장 상피이다. 일 실시예에서, 질환은 궤양성 대장염, 주머니염(pouchitis), 직장염(proctitis), 크론병, 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease, GVHD), 류마티스 관절염 또는 건선이다. 일 실시예에서, 질환은 궤양성 대장염이다. 일 실시예에서, 궤양성 대장염은 경증에서 중등도(mild-to-moderate) 또는 중등도에서 중증(moderate-to-severe)이다. 일 실시예에서, 질환은 크론병이다. 일 실시예에서, 크론병은 누공성 크론병(fistulizing Crohn's disease)이다. 일 실시예에서, 페이로드는 인터루킨이다. 일 실시예에서, 인터루킨은 서열번호: 142 또는 145의 아미노산 서열을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및 (b) 편광 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송하는 단계를 포함하는 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송하는 방법을 제공하며, 여기서 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기한다. 일 실시예에서, 방법은 정점 구획 또는 기저 구획으로 이종성 페이로드를 수송하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 담체-페이로드 복합체의 담체는 세포내이입 후 TMEM132와 결합된 상태로 남아있다. 일 실시예에서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 136-139에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 나노입자를 통해 이종성 페이로드에 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 나노입자 상에서 이종성 페이로드 대 담체의 비는 적어도 15,000:1 이다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 글로코오스-저하제이다. 일 실시예에서, 글로코오스-저하제는 나노입자와 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 siRNA 이다. 일 실시예에서, siRNA는 나노입자와 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 나노입자에 공유 결합되거나 또는 나노입자 상에서 분무-건조된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및 (b) 편광 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송하는 단계를 포함하는 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송하는 방법을 제공하며, 여기서 담체-페이로드 복합체는 본 명세서에서 세포내이입 담체들 중 어느 하나를 포함하는 담체-페이로드 복합체이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 담체의 세포내이입 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 편광 상피 세포는 위장 편광 상피 세포를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 랫트 위장 편광 상피 세포를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 포유류의 위장관에 담체의 내강내(intraluminal) 적용 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 정점 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 내강내 적용은 랫트 공장(jejunum)으로 내강내 주사를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 담체의 세포내이입 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 편광 상피 세포는 위장 편광 상피 세포를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 랫트 위장 편광 상피 세포를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 핵상 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 내강내 적용은 랫트 공장으로 내강내 주사를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 담체의 세포내이입 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 담체의 세포내이입 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 편광 상피 세포는 위장 편광 상피 세포를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 랫트 위장 편광 상피 세포를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 5분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 10분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 포유류의 위장관에 담체의 내강내 적용 후 적어도 15분에 편광 상피 세포의 기저 구획에 축적할 수 있다.
일 실시예에서, 내강내 적용은 랫트 공장으로 내강내 주사를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 위치 195-347 중 어느 하나에서 C-말단을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다. 일 실시예에서, 위치 번호매김은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 여기서 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김된다.
일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있다.
일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 206에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 131 또는 184에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 245에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 132 또는 183에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 251에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 133 또는 182에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 266에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 134 또는 181에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 위치 195-347 중 어느 하나에서 절단이 있는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열로 이루어지며, 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 1-40, 133-151, 152-187, 또는 188-206 중 어느 하나에서 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하의 아미노산 변이를 가진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 1-41에서 N-말단 및 위치 150-195에서 C-말단을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는, 또는 N-말단 위치 35-40 중 어느 하나에서 C-말단 위치 150-205 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기로 이루어진, 담체-페이로드 복합체를 포함한다. 일 실시예에서, 위치 번호매김은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 여기서 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김된다.
일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포로 담체의 세포내이입 후에 정점 진입 수용체와 결합된 상태로 남아있을 수 있다. 일 실시예에서, 정점 진입 수용체는 TMEM132 수용체 (예를 들어, TMEM132A) 이다.
일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 N-말단 위치 40에서 C-말단 위치 150-205 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 150 또는 186에서 C-말단 절단을 가진다.
일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포의 기저 구획 또는 핵상 구획으로 페이로드를 수송할 수 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 136에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드를 수송할 수 있다.
일 실시예에서, 담체는 서열번호: 137-139 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피 세포로 세포내이입 또는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 포함하는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 비-독성이다.
일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있다.
일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 단편을 포함하며, 여기서 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 C-말단 잔기에 대한 위치 195 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 135에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이종성 페이로드와 복합체화된, 서열번호: 179를 포함하지 않고, 서열번호: 126으로 이루어지지 않은 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체를 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있거나; 또는 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송할 수 있다.
일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편과 적어도 75% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 콜릭스 변이체, 또는 이의 단편과 적어도 90% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시예에서, 콜릭스 폴리펩티드는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편이다. 일 실시예에서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 비-독성이다.
일 실시예에서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있다.
일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-633 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-386 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 가진다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있다. 일 실시예에서, 담체-페이로드 복합체는 N-말단 메티오닌을 포함한다.
일 실시예에서, 담체는 이종성 페이로드에 합성적으로 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 이종성 페이로드에 유전적으로 융합된다.
일 실시예에서, 이종성 페이로드는 치료용 페이로드이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 사이토카인, 항체, 호르몬, 또는 핵산이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 사이토카인이다. 일 실시예에서, 사이토카인은 인터루킨이다.
일 실시예에서, 인터루킨은 IL-10이다. 일 실시예에서, IL-10은 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 인터루킨은 IL-22이다. 일 실시예에서, IL-22는 서열번호: 142에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시예에서, 치료용 페이로드는 항체이다. 일 실시예에서, 항체는 항-TNF 항체이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 호르몬이다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 인간 성장 호르몬이다.
일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체에 공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체의 C-말단에 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체의 N-말단에 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 스페이서를 통해 이종성 페이로드에 결합된다.
일 실시예에서, 스페이서는 비-절단형 스페이서이다. 일 실시예에서, 스페이서는 1 내지 100 아미노산 잔기를 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 GS, GGS, GGGS, GGGGS, GGGGGS, 또는 이들의 조합의 최대 15 반복을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 서열번호: 175에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 스페이서는 서열번호: 176에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
일 실시예에서, 이종성 페이로드는 담체에 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 나노입자를 통해 담체에 복합체화된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 담체-페이로드 복합체 (예를 들어, 전달 구조체), 예를 들어, 서열번호: 147-150, 152-159 또는 188에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는, 본질적으로 이루어진, 또는 이루어진 것들 중 어느 하나를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 담체-페이로드 복합체 (예를 들어, 전달 구조체)를 인코딩하는 이러한 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 벡터를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및 (b) 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계를 포함하는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출하는 방법을 포함하며, 여기서 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 담체와 막 단백질 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기한다. 일 실시예에서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체와 GRP75 (예를 들어, GRP75B), ERGIC-53, 및 페를레칸 중 어느 하나 또는 그 이상의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체-페이로드 복합체와 상피 세포의 정점 측면에서 COPI, EEA1 및 Rab7 중 어느 하나 또는 그 이상, 및 상피 세포의 기저 측면에서 Rab11a의 공동-국소화를 더 포함한다. 일 실시예에서, GRP7 또는 ERGIC-53과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 1-40 및 152-187, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 페를레칸과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 188-205, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 (b) 이후에, 담체-페이로드 복합체를 고유판으로 전달하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포는 편광 장 상피 세포이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하는 방법을 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에게 이종성 페이로드를 전달할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체를 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체의 용도를 포함하며; 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 질환의 치료 방법을 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환의 치료에 사용하기 위한 담체-페이로드 복합체를 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 담체-페이로드 복합체의 용도를 포함하며, 여기서 담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 고유판의 수용체에 이종성 페이로드를 결합하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 이종성 페이로드를 전신 순환으로 전달하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2 중 어느 하나에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 131-135 또는 180-184에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피는 편광 장 상피이다. 일 실시예에서, 질환은 궤양성 대장염, 주머니염, 직장염, 크론병, 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 류마티스 관절염 또는 건선이다. 일 실시예에서, 질환은 궤양성 대장염이다. 일 실시예에서, 궤양성 대장염은 경증에서 중등도 또는 중등도에서 중증이다. 일 실시예에서, 질환은 크론병이다. 일 실시예에서, 크론병은 누공성 크론병이다. 일 실시예에서, 페이로드는 인터루킨이다. 일 실시예에서, 인터루킨은 서열번호: 142 또는 145의 아미노산 서열을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및 (b) 편광 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송하는 단계를 포함하는 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송하는 방법을 포함하며, 여기서 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함한다. 일 실시예에서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기한다. 일 실시예에서, 방법은 정점 구획 또는 기저 구획으로 이종성 페이로드를 수송하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 담체-페이로드 복합체의 담체는 세포내이입 후 TMEM132와 결합된 상태로 남아있다. 일 실시예에서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시예에서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드이다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 1-2에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 서열번호: 136-139에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나로 이루어진다. 일 실시예에서, 담체는 나노입자를 통해 이종성 페이로드에 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 나노입자 상에서 이종성 페이로드 대 담체의 비는 적어도 15,000:1 이다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 글로코오스-저하제이다. 일 실시예에서, 글로코오스-저하제는 나노입자와 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 이종성 페이로드는 siRNA 이다. 일 실시예에서, siRNA는 나노입자와 비-공유 결합된다. 일 실시예에서, 담체는 나노입자에 공유 결합되거나 또는 나노입자 상에서 분무-건조된다.
I. 서론
특정 실시예에서, 예를 들어, 세포내이입에 의해, 또는 예를 들어 통과세포외배출에 의해 상피 세포 (예를 들어, 편광 장 상피 세포)를 가로질러, 하나 이상의 이종성 페이로드 분자 (예를 들어, 하나 이상의 치료용 페이로드)를 상피 세포 (예를 들어, 편광 장 상피 세포)로 수송할 수 있는 전달 구조체 (예를 들어, 담체-페이로드 복합체)가 본 명세서에 제공된다. 전달 구조체는 이종성 페이로드에 결합된 담체를 포함할 수 있다. 담체는 내인성 트래피킹 경로를 이용하여 상피 세포 내로 또는 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 수송할 수 있다. 수동적 확산의 사용과는 대조적으로, 내인성 트래피킹 경로의 이용은 담체가 이들 세포의 장벽 기능 또는 이종성 페이로드의 생물학적 활성을 손상시키지 않고 상피 세포 내로 또는 상피 세포를 가로질러, 빠르게 (예를 들어, 적어도 10-6 cm/sec, 10-5 cm/sec) 효율적으로 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 이종성 페이로드를 왕복할 수 있도록 한다.
II. 담체
본 명세서에서 제공되는 전달 구조체의 담체 부분은 상피 내로 및/또는 상피를 가로질러 전달된 이종성 페이로드 (예를 들어, 치료용 페이로드)의 속도 및/또는 양을 증가시킬 수 있는 임의의 분자 (예를 들어, 소분자, 폴리펩티드, 핵산 등) 일 수 있다.
본 명세서에서 담체는 다양한 속성을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 본 명세서에서 담체는 서열번호: 3과 같은 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드에 비해 감소된 (예를 들어, 적어도 50% 감소) 또는 제거된 ADP 리보실화 활성 (예를 들어, 신장 인자(elongation factor) 2의 리보실화)을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 본 명세서에서 담체는 내인성 트래피킹 경로를 이용하여 편광 상피 세포를 가로질러 이에 결합된 이종성 페이로드를 수송한다. 이러한 담체는 본 명세서에서 통과세포외배출 담체라고 할 수 있다. 일 예에서, 본 명세서에서 담체는 내인성 트래피킹 경로를 이용하여 편광 상피 세포 내로 이에 결합된 이종성 페이로드를 수송할 수 있다. 이러한 담체는 본 명세서에서 세포내이입 담체라고 할 수 있다. 세포내이입 담체 내에는, 정점 구획, 핵상 구획 또는 기저 구획과 같은 편광 상피 세포 내의 특정 영역으로 이에 결합된 페이로드를 전달하는 담체가 있을 수 있다.
본 명세서에서 담체 중 어느 하나는 이러한 상피의 하나 이상의 내인성 단백질과 상호작용 및/또는 공동-국소화함으로써 이에 결합된 분자를 수송할 수 있다. 하나 이상의 내인성 단백질은 상피 세포 내로 또는 상피 세포를 가로질러 담체를 이동시킬 수 있는 수용체 또는 효소일 수 있다. 상피 세포의 하나 이상의 내인성 단백질과 상호작용 및/또는 공동 국소화는 상피 세포로의 세포내이입, 리소좀 파괴 경로의 회피, 정점 구획에서 기저 구획으로의 트래피킹, 및/또는 상피 세포의 기저막에서 고유판과 같은 점막하(submucosal) 구획으로의 세포외배출(exocytosis)을 포함하는, 하나 이상의 기능을 가진 담체를 제공할 수 있다.
이러한 담체와 내인성 단백질의 상호작용은 선택적 상호작용일 수 있다. 이러한 선택적 상호작용은 pH-의존적 상호작용일 수 있다. 담체가 2 이상의 내인성 단백질과 상호작용하는 경우, 이러한 상호작용은 제 1 상호작용 단백질이 제 2 상호작용 단백질로 담체를 전달하는 순차적 상호작용일 수 있다. 이러한 순차적 상호작용은 상이한 pH (예를 들어, pH 5.5, 7.0, 7.5 등)에서 발생할 수 있다. 담체와 내인성 단백질 간의 상호작용은 공유 또는 비-공유 상호작용일 수 있다. 비-공유 상호작용은 수소 결합, 반데르발스 상호작용, 이온 결합, π-π 상호작용 등을 포함한다.
일 예에서, 담체가 상호작용할 수 있는 내인성 단백질 중 하나는 정점 진입 수용체일 수 있다. 이러한 정점 진입 수용체는 막관통(transmembrane) 단백질 132 (TMEM132) 일 수 있다. 담체와 이러한 정점 진입 수용체의 상호작용은 담체가 수용체-매개 세포내이입을 통해 상피 세포로 들어갈 수 있게 한다.
또한, 담체는 리소좀 회피 수용체와 상호작용할 수 있다. 리소좀 회피 수용체와의 이러한 상호작용은 상피 세포 내부에서 및 세포내이입 이후에 발생할 수 있다. 리소좀 회피 수용체는 글루코오스-조절 단백질 75 (GRP75, 예를 들어, GRP75B) 일 수 있다. 담체와 이러한 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 담체가 리소좀 분해를 피하거나 또는 우회할 수 있게 한다. 이러한 능력은 담체가 세포의 리소좀에 도달하는 담체에 결합된 페이로드의 양을 상당히 감소시킬 수 있게 하며, 이는 대부분의 치료용 단백질이 일단 장 상피에 흡수되면 직면하는 운명이다.
또한, 담체는 정점에서 기저로의 트래피킹 단백질과 상호작용할 수 있다. 이러한 상호작용은 상피 세포 내부에서 및 세포내이입 이후에 발생할 수 있다. 이러한 정점에서 기저로의 트래피킹 단백질은 소포체 골지 중간 구획 (ERGIC) 단백질, 예를 들어 ERGIC-53 일 수 있다. 담체와 ERGIC 단백질의 상호작용은 담체가 정점 구획에서 핵상 구획 또는 기저 구획으로 이동할 수 있게 한다.
또한, 통과세포외배출 담체는 상피 세포의 기저 부위로부터 담체의 세포외배출을 촉진할 수 있는 기저 방출 단백질과 상호작용할 수 있다. 이러한 상호작용은 상피 세포의 기저 부위에서 및 정점 구획에서 기저 구획으로 이동한 이후에 발생할 수 있다. 이러한 기저 방출 단백질은 페를레칸 (본 명세서에서 기저막-특이적 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질 또는 HSPG 라고도 함) 일 수 있다. 담체와 페를레칸의 상호작용은 담체가 기저 구획에서 고유판과 같은 점막하 구획으로의 담체의 방출을 허용하는 기저 재순환 시스템에 접근할 수 있게 한다.
따라서, 본 명세서에서 통과세포외배출 담체는 내인성 단백질 TMEM132 (예를 들어, TMEM132A), GRP75 (예를 들어, GRP75B), ERGIC (예를 들어, ERGIC-53), 및 페를레칸 (HSPG)과 상호작용할 수 있는 분자일 수 있으며, 이는 이러한 담체가 편광 상피, 예를 들어, 편광 장 상피를 가로질러 이에 결합된 페이로드 분자를 수송할 수 있게 한다.
본 명세서에서 세포내이입 담체는 내인성 단백질 TMEM132와 상호작용할 수 있는 분자일 수 있으며, 이는 이러한 담체의 정점 진입을 허용한다. 세포내이입 담체는 세포내이입 후 세포 (예를 들어, 편광 상피 세포)의 정점 영역 및 구획 내에서 TMEM132와 결합된 상태로 남아있을 수 있다 (예를 들어, 세포내이입 후 TMEM132로부터 해리하여 GRP75 또는 ERGIC 단백질과 상호작용할 수 있는 통과세포외배출 담체와 비교). 일부 경우에, 이러한 세포내이입 담체는 GRP75와 상호작용할 수도 있다. TMEM132 및/또는 GRP75와의 이러한 상호작용은 담체 및 이에 결합된 페이로드가 리소좀 분해를 피하거나 또는 적어도 상당히 감소시킬 수 있게 한다 (예를 들어, 담체에 결합되지 않은 경우 페이로드 분자에 비해 약 50% 미만). 일 예에서, 세포내이입 담체는 정점 구획에 남아있을 수 있으며, 예를 들어, 정점 (예를 들어, 내강) 적용 후 약 5, 10, 15 또는 30분에 거의 모든 정점에 적용된 분자의 완전한 통과세포외배출을 나타낼 수 있는 통과세포외배출 담체에 비해, 예를 들어, 담체의 정점 (예를 들어, 내강) 적용 후 적어도 약 5, 10, 15, 30, 60 또는 120분에 기저 구획으로의 상당한 전위(translocation)를 나타내지 않는다. 일 예에서, 담체 분자의 적어도 약 50%, 75%, 또는 90%는 담체의 내강 적용 후 5분에 정점 구획에 남아있다. 일 예에서, 담체 분자의 적어도 약 50%, 75%, 또는 90%는 담체의 내강 적용 후 10분에 정점 구획에 남아있다. 일 예에서, 담체 분자의 적어도 약 50%, 75%, 또는 90%는 담체의 내강 적용 후 15분에 정점 구획에 남아있다. 일 예에서, 담체 분자의 적어도 약 50%, 75%, 또는 90%는 담체의 내강 적용 후 30분에 정점 구획에 남아있다. 상피 세포의 정점 구획에 남아있는 담체 분자의 백분율은 세포의 기저 구획에서 측정된 형광 신호의 강도를 각 시점에서 세포의 정점 구획에서 측정된 형광 신호의 강도로 나눔으로써 결정될 수 있다.
다른 예에서, 페이로드를 핵상 또는 기저 구획으로 수송할 수 있는 세포내이입 담체는 ERGIC 단백질 및/또는 담체가 상피 세포 내부의 이러한 구획에 접근할 수 있게 하는 또 다른 ER-Golgi 트래피킹 단백질 복합체와 상호작용할 수 있다.
세포내이입 또는 통과세포외배출 담체는 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 담체는 박테리아, 예를 들어 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) (본 명세서에서 콜릭스 유래 폴리펩티드)에 의해 분비되는 폴리펩티드로부터 유래될 수 있다. 담체는 2 이상의 상이한 박테리아 폴리펩티드로부터 유래된 키메라 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 2 이상의 상이한 박테리아 폴리펩티드는 2 이상의 상이한 박테리아 (예를 들어, 비브리오 콜레라, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 등)로부터 유래될 수 있으며, 및/또는 2 이상의 상이한 박테리아 균주 (예를 들어, 2 이상의 상이한 비브리오 콜레라, 녹농균 등)로부터 유래될 수 있다.
담체는 이러한 박테리아에 의해 분비되는 폴리펩티드의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 폴리펩티드일 수 있다.
비-자연적으로 발생하는 폴리펩티드는 C- 및/또는 N-말단 변형을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
하나의 예에서, 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드 (예를 들어, 서열번호: 3)와의 서열 정렬에 대해 또는 공통 서열 (예를 들어, 서열번호: 130)과의 서열 정렬에 대해, 하나 이상의 아미노산 치환, 및/또는 하나 이상의 아미노산 결실, 및/또는 하나 이상의 아미노산 첨가를 포함한다.
본 명세서에서 고려되는 치환의 예는 하나 이상의 아미노산의 보존적 치환을 포함한다. 하기의 6개 군은 각각 서로에 대해 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: (1) 알라닌 (A), 세린 (S) 및 트레오닌 (T); (2) 아스파르트산 (D) 및 글루탐산 (E); (3) 아스파라긴 (N) 및 글루타민 (Q); (4) 아르기닌 (R) 및 리신 (K); (5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M) 및 발린 (V); 및 (6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 및 트립토판 (W).
추가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에서 고려되는 담체에서의 돌연변이는, 예를 들어, 서열변호: 1, 2, 또는 130에 제시된 서열에 대해, V1L, L1V, D3E, E4A, E581A 등 중 하나 이상을 포함한다 (숫자는 아미노산 위치를 나타내며, 숫자 앞의 문자는 변형된 아미노산을 나타내고, 숫자 뒤의 문자는 치환된 아미노산을 나타낸다). 일부 경우에, 담체는 위치 1에서 발린, 위치 1에서 류신, 위치 3에서 아스파르트산, 위치 3에서 글루탐산, 위치 4에서 글루탐산, 또는 위치 4에 알라닌을 포함한다 (서열번호: 1에서 위치에 대해 번호 매기기).
결실의 예는 N-말단 절단 및 C-말단 절단을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, C-말단 절단이 아미노산 위치"에서(at)" 발생하는 것으로 언급될 때, 이러한 아미노산은 절단된 폴리펩티드에 포함된다. N-말단 절단이 아미노산 위치"에서" 발생하는 것으로 언급될 때, 이러한 아미노산은 절단된 폴리펩티드에서 제외된다. 예를 들어, 하나의 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 1을 포함한다. 이러한 담체는 이의 C-말단에서 서열번호: 1의 아미노산 386 (A)에서 끝난다. 추가적으로, 상기 담체는 이의 N-말단의 위치 20에서 더 절단될 수 있으며, 이에 의해 프롤린 (P)의 N-말단 아미노산 (서열번호: 1의 기준 서열에서 위치 21 임)을 가질 수 있다.
N-말단 절단은 본 명세서에서 콜릭스 서열 (예를 들어, 서열번호: 1-3 또는 130 중 어느 하나)의 N-말단에서 최대 10, 20, 30, 39, 또는 40의 아미노산을 제거하는 것을 포함한다. C-말단 절단은 본 명세서에 기재된 것일 수 있다. 이러한 N- 및/또는 C-말단 절단은 상이한 기능을 야기할 수 있다. 절단은 야생형 서열 (예를 들어, 서열번호: 3)에 대해, 비-자연적으로 발생하는 서열 (예를 들어, 서열번호: 1)에 대해, 또는 공통 서열 (예를 들어, 서열번호: 130)에 대해 기재될 수 있으며, 여기서 잔기는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김된다. 예를 들어, 서열번호: 1에 대해 위치 266에서 C-말단 절단이 있는 담체는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함한다.
첨가의 예는 신호 펩티드 서열, 정제 펩티드 서열, 또는 기타 N-말단 변형을 포함한다. 신호 펩티드 서열은 1 내지 약 40의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 담체는 N-말단 메티오닌을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 수치 (numerical value) 또는 범위와 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 일반적으로 인용되거나 또는 청구된 수치 또는 범위의 ±10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%를 나타낸다.
담체는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드 (예를 들어, 서열번호: 3), 비-자연적으로 발생하는 폴리펩티드 (예를 들어, 서열번호: 1-2), 또는 본 명세서에 기재된 기능적 단편 중 어느 하나 (예를 들어, 서열번호: 160-168)와 실질적인 서열 동일성 (예를 들어, 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%, 또는 그 이상의 서열 동일성, 또는 100% 서열 동일성)을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "서열 동일성" 또는 퍼센트 (%)의 서열 동일성은, 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하고, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는, 선택된 서열의 잔기와 동일한 후보 서열의 잔기의 백분율이다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당해 기술분야의 기술 내에 있는 다양한 방식, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공공용(publicly available) 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전장(full-length)에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적당한 매개변수를 결정할 수 있다.
본 명세서에서 담체 (예를 들어, 세포내이입 또는 통과세포외배출 담체)는 비브리오 콜레라 박테리아 (예를 들어, 서열번호: 3-125 또는 127-129 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것들)로부터 분비된 폴리펩티드로부터 유래될 수 있다. 이러한 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드라고 할 수 있다. 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체는 자연적으로 및 비-자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드 서열, 및 본 명세서에 기재된 자연적으로 (예를 들어, 서열번호: 3-78) 또는 비-자연적으로 (예를 들어, 서열번호: 1-2) 발생하는 콜릭스 폴리펩티드와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함할 수 있다. 또한, 콜릭스 폴리펩티드 유래 담체는 자연적으로 및 비-자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드 서열의 세포내이입 및/또는 통과세포외배출 단편 (예를 들어, 콜릭스 폴리펩티드의 N- 및/또는 C-말단 절단)을 포함할 수 있으며, 여기서 이러한 세포내이입 및/또는 통과세포외배출 단편은 이러한 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드 서열 중 어느 하나와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다.
표 1은 예시적인 전장 콜릭스 및 콜릭스 유래 서열을 제공한다.
예시적인 콜릭스 폴리펩티드 서열
서열번호 아미노산 서열 설명
서열번호: 1 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 비-자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 2 LEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 비- 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 3 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 9 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 10 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVSTHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 17 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLPDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARLKKGTGNAELPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITHVIGHSLPLRNEAFTGPERVDGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEVLAIDEEAVAEEQSISAKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 32 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIYAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKEQKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 34 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKTVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCVYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLEEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPERVDGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 76 VEDELKIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAHKNGSRHKRWANWLTTLPKVVLCFYEDPELCTYGDDWHGGAYKTVAGTPKAITVKQGIEQKTVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKEQKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 77 VEDELKIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAHKNGSRHKRWANWLTTLPKVVLCFYEDPELCTYGDDWHGGAYKTVAGTPKAITVKQGIEQKTVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLPDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQAPEVAERLSDLRRINEDNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELETTHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERETRGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKEQKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 78 VEDELKIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAHKNGSRHKRWANWLTTLPKVVLCFYEDPELCTYGDDWHGGAYKTVAGTPKAITVKQGIEQKAVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLPDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGNGGLPTRAERETRGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIYAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKEQKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 79 TPEPGKPIQSKLSIPGDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVSQDAPFGVINLDITTENGTKTYSFNRKESEFAINWLVPIGEDSPASIKISIDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLPDDLSCAYNAQQIVSLFLATRILFTHIDSIFTLNLDGQEPEVAERLDDLRRINENNPGMVIQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNSDQANINIESRSGRSYLPENRAVITQQGVTNWTYQELEATHQALTQEGYVFVGYHGTNHVAAQSIVNRISPVPRGSDTESERAWGGLYVSTDASVAYGYARIQEGTADGGGLTPAERKARGVMLRVYLPQASLERFYRINADLEKERNLVERVIGHPLPLRNEAFTGTDAEEGSDETAIGWDMAIHGVAIPSTIPGNSYAQLPIDEEAVAKEQSISAKPPYKEQKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 81 MTINDEQNDIMDEGKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAKQSIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 82 CSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIMDEGKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFTINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAKQSIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETIIGWDMAIHAVAIPS 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 83 CSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIMDEGKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAKQSIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPS 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 99 CSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGNGGLPTRAERETRGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPS 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 100 CSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQKNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPS 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
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서열번호: 121 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKQIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVINLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCVYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEKKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRV 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 122 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPGDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVSQDAPFGVINLDITTENGTKTYSFNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISIDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWETQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAEKDGARHKRWAHWHTGLALCWLVPLDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGMEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARGRKPRDLTDDLQCAYQAQNIVSLFLATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLTDLRRINENNPGMVTQVLTIARQIYNDYVTEHPGLTPEQTSAGAQAADILSLLCPDADGSCVASNSDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEAKHQTLTREGYVFVGYHGTNHVAAQSIVNRITPVPRGNNTEKEEEWGG 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 123 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPGDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSFNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISIDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWETQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAEKDGARHKRWAHWHTGLALCWLVPLDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGMEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARGRKPRDLTDDLQCAYQAQNIVSLFLATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLTDLRRINENNPGMVTQVLTIARQIYNDYVTEHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADESCVASNSDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEAKHQTLTREGYVFVGYHGTNHVAAQSIVNRITPVPRGNNTEKEEEWGG 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 124 YSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSNGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 125 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQKRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWENQGNVSFAVTRPEQSIAISWPSVSYKAAHKNGSRHKRWANWLTTLPKVVLCFYEEPELCTYGEDWHGGAYKTVAGTPEAITVKQGIEQKTVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLQDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPAVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHV 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 126 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPGDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVSQDAPFGVINLDITTENGTKTYSFNRKESEFAINWLVPIGEDSPASIKISIDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPIDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKAITVKQGIEQKPVEQRIHFSKKNAMEALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLPDDLSCAYNAQQIVSLFLATRILFTHIDSIFTLNLDGQEPEVAERLDDLRRINENNPGMVIQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNSDQANINIES 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 127 LFSHLDSVFTLNLHEQEPAVAERLSALRQINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISAKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 128 AVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
서열번호: 129 AVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDETVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDEL 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드
표 2는 본 명세서에서 담체로 사용될 수 있는 콜릭스 유래 폴리펩티드의 공통 서열 (서열번호: 130, FORMULA I)을 제공한다.
[표 2]
FORMULA I
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
담체는 서열번호: 3의 서열을 갖는 것과 같은 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드에 비해 감소된 또는 제거된 ADP 리보실화 활성 (예를 들어, 신장 인자 2의 리보실화)을 갖는 모든 콜릭스 유래 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 비-독성 담체라고 할 수 있다. 이러한 콜릭스 유래 폴리펩티드의 예는 위치 581에서 결실 (예를 들어, 서열번호: 189에서 E581 결실), 위치 581에서 치환 (예를 들어, E581A 치환), 또는 담체를 비-독성으로 만드는 대체(alternative) 결실 또는 치환을 가질 수 있는 서열번호: 1-10 중 어느 하나에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드 중 어느 하나를 포함한다.
일 예에서, 담체는 C-말단 결실, 치환 및/또는 첨가를 갖는 표 1 또는 표 2 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어지며, 이에 의해 감소된 또는 제거된 ADP 리보실화 활성을 야기한다. 이러한 결실, 치환 및/또는 첨가는 통과세포외배출 또는 세포내이입과 같은 수송 기능을 유지한다. 이와 같이, 본 명세서에서 담체 중 일부는 단독으로 또는 이종성 페이로드와 함께 통과세포외배출하는 반면, 본 명세서에서 담체 중 일부는 단독으로 또는 이종성 페이로드와 함께 세포내이입한다.
일 예에서, 제 1 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 제 1 담체는 제 2 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 제 2 담체에 비해 개선된 특성을 가질 수 있다. 이러한 특성은 편광 상피 세포 (또는 세포층)을 가로질러 이종성 페이로드를 수송하는 담체의 능력, 담체의 안정성 (예를 들어, in vivo 안정성 또는 저장 수명(shelf-life)과 같은 ex vivo 안정성), E. coli 또는 CHO 세포와 같은 발현 시스템에서 기능적으로 발현되는 담체의 능력, 크로마토그래피 방법을 이용하여 정제되는 담체의 능력, 및 이종성 페이로드와 결합 (예를 들어, 연결)될 때 다중화 (예를 들어, 이량체화)하는 능력을 포함할 수 있다. 놀랍게도, 서열번호: 1의 서열을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 제 1 담체는 서열번호: 3 및/또는 126의 서열을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 제 2 담체에 비해 하기의 특성 중 하나 이상을 가질 수 있음을 알 수 있다: (i) 향상된 통과세포외배출 기능 (예를 들어, 상피 세포를 가로질러 페이로드를 수송하기 위한 증가된 수송 속도); (ii) E. coli 및/또는 CHO 세포에서 개선된 기능적 발현 (예를 들어, 더 높은 생산 수율); (iii) 개선된 정제 특성 (예를 들어, 더 높은 순도 및/또는 회수율); 및 (iv) 향상된 in vivo 안정성 (예를 들어, 증가된 프로테아제 및/또는 pH 안정성, 용융 온도). 이러한 in vivo 안정성은 담체를 예를 들어 Caco-2 세포와 함께 배양하거나 또는 담체를 포유류 (예를 들어, 설치류 또는 인간)에게 투여 (예를 들어, 내강으로 주사)함으로써 결정될 수 있다. 향상된 통과세포외배출 기능, 예를 들어, 수송성의 속력 또는 속도는 예를 들어, 특정 시점 (예를 들어, 담체 또는 전달 구조체의 정점 적용 후 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분)에 기저측 챔버에서 수송된 담체 및/또는 페이로드의 양을 결정함으로써 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 일부 경우에, 프로테아제에 대한 담체의 안정성은 특정 몰비 (예를 들어, 1:1) 및 주위 온도에서 담체를 프로테아제 (예를 들어, 트립신)와 함께 배양하고, 크기-배제 크로마토그래피를 이용하여 다양한 시점 (예를 들어, 5, 10, 15, 30 또는 45분)에서 온전한 담체의 양을 측정하여 결정될 수 있다. 특정 pH에서 담체의 안정성은 담체를 적당한 pH (예를 들어, pH 5.5, 6, 6.5, 7 등)를 갖는 완충액과 함께 배양하고, 크기-배제 크로마토그래피를 이용하여 다양한 시점 (예를 들어, 5, 10, 15, 30분)에서 온전한 담체의 양을 측정하여 결정될 수 있다.
통과세포외배출 담체는 상피 세포를 가로질러 이에 결합된 페이로드를 수송할 수 있다. 이러한 수송은 Caco-2 또는 SMI-100 세포 단층과 같은 상피 세포 단층을 이용하여 in vitro에서 발생할 수 있다. 다른 예에서, 이러한 수송은 피험자 (예를 들어, 설치류 또는 인간)의 장 상피를 가로질러 고유판과 같은 점막하 구획으로 in vivo에서 발생할 수 있다.
통과세포외배출 담체의 작용 메커니즘은 TMEM132, LMAN1 및/또는 GPR75와의 상호작용을 통해 편광 상피 세포로의 수용체-매개 세포내이입, GRP75와의 상호작용을 통해 리소좀 파괴 경로의 회피, ERGIC 수용체 (예를 들어, ERGIC-53)와의 상호작용을 통해 정점에서 기저로의 수송, 및 페를레칸 (HSPG)과의 상호작용을 통해 기저막에서 고유판과 같은 점막하 구획으로의 방출 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
통과세포외배출 담체는 실시예 10 및 12에 나타낸 바와 같이 하기의 내인성 단백질: TMEM132A, GPR75, ERGIC 단백질 및 페를레칸 (HSPG) 중 하나 이상과 상호작용하는 것일 수 있다. 통과세포외배출 담체와 TMEM132A와 같은 정점 진입 수용체의 상호작용은 편광 상피 세포로 담체의 정점 진입을 가능하게 할 수 있다. 통과세포외배출 담체와 GRP75와 같은 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 담체 및 이에 결합된 페이로드가 리소좀 분해를 피할 수 있게 하여, 변하지 않고 기능적으로 온전한 담체 및 페이로드의 수송을 허용할 수 있다. 통과세포외배출 담체와 ERGIC 단백질 (예를 들어, ERGIC-53)과 같은 정점에서 기저로의 수송 단백질의 상호작용은 일단 세포내이입되면 담체가 상피 세포의 기저 부위로 이동하도록 허용할 수 있다. 통과세포외배출 담체와 페를레칸과 같은 기저 방출 단백질의 상호작용은 담체가 기저 재순환 시스템에 들어가고, 점막하 구획 (예를 들어, 고유판)과 같은 기저측 구획으로 담체의 세포외배출을 가능하게 할 수 있다.
또한, 통과세포외배출 담체는 내인성 정점에서 기저로의 수송 기계를 강탈하기 위한 코팅 단백질 I (COPI) 초기 엔도좀 항원 1 (EEA1) 중 하나 이상, 및 실시예 10에 나타낸 바와 같이 기저 분비 시스템에 들어가기 위한 상피 세포의 기저 측면에서 Ras-관련 단백질 11a (Rab11a)와 공동-국소화 할 수 있다.
일 예에서, 통과세포외배출 담체는 이러한 상피 세포를 가로질러 수송 동안 Ras-관련 단백질 7 (Rab7) 및/또는 리소좀-관련 막 단백질 1 (LAMP1)과 공동-국소화하지 않으며, 이는 이러한 담체가 실시예 10에 나타낸 바와 같이 리소좀 분해를 피할 수 있게 한다.
통과세포외배출 담체의 예는 서열번호: 1-78 또는 130 중 어느 하나의 C-말단 절단을 갖는 것들을 포함하며, 여기서 C-말단 절단은 위치 195에서 C-말단 잔기 뒤의 임의의 아미노산 위치에서 폴리펩티드의 C-말단에서 발생할 수 있다 (예를 들어, 서열번호: 1-2의 위치 195-634 중 어느 하나에서 절단). 절단을 위한 아미노산 위치는 공통 서열 서열번호: 130 또는 기준 서열 서열번호: 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 대한 서열 정렬을 이용하여 결정될 수 있다. 하기 표 3은 이러한 담체의 다양한 아미노산 잔기 서열 및 서열번호: 1-78 또는 130이 절단될 수 있는 C-말단 위치를 확인함으로써 예시적인 담체를 나타낸다. 일 예에서, 통과세포외배출 담체는 서열번호: 1-2 또는 4-78 중 어느 하나의 C- 말단 절단을 갖는 것들을 포함한다.
서열번호: 1-78 또는 130 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 확인하는 예시적인 통과세포외배출 담체
AA 잔기 AA 잔기 AA 잔기
1-195 1-246 1-297
1-196 1-247 1-298
1-197 1-248 1-299
1-198 1-249 1-300
1-199 1-250 1-301
1-200 1-251 1-302
1-201 1-252 1-303
1-202 1-253 1-304
1-203 1-254 1-305
1-204 1-255 1-306
1-205 1-256 1-307
1-206 1-257 1-308
1-207 1-258 1-309
1-208 1-259 1-310
1-209 1-260 1-311
1-210 1-261 1-312
1-211 1-262 1-313
1-212 1-263 1-314
1-213 1-264 1-315
1-214 1-265 1-316
1-215 1-266 1-317
1-216 1-267 1-318
1-217 1-268 1-319
1-218 1-269 1-320
1-219 1-270 1-321
1-220 1-271 1-322
1-221 1-272 1-323
1-222 1-273 1-324
1-223 1-274 1-325
1-224 1-275 1-326
1-225 1-276 1-327
1-226 1-277 1-328
1-227 1-278 1-329
1-228 1-279 1-330
1-229 1-280 1-331
1-230 1-281 1-332
1-231 1-282 1-333
1-232 1-283 1-334
1-233 1-284 1-335
1-234 1-285 1-336
1-235 1-286 1-337
1-236 1-287 1-338
1-237 1-288 1-339
1-238 1-289 1-340
1-239 1-290 1-341
1-240 1-291 1-342
1-241 1-292 1-343
1-242 1-293 1-344
1-243 1-294 1-345
1-244 1-295 1-346
1-245 1-296 1-347
이러한 통과세포외배출 담체는 아미노산 위치의 이의 N-말단에서 최대 N-말단 위치 20에서 더 절단될 수 있다 (예를 들어, N-말단 위치 17 (위치 18에서 시작)에서 절단되는 서열번호: 79).
또한, 표 3에 나타낸 담체 서열 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 통과세포외배출 담체가 본 명세서에서 고려된다.
하나의 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 1을 포함한다. 하나의 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 2를 포함한다. 하나의 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 4-79를 포함한다. 하나의 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 130을 포함한다. 이러한 예에서, 담체는 위치 386에서 C-말단 절단이 있는 서열번호: 3을 포함하지 않는다. 이러한 예에서, 서열은 서열번호: 126을 포함하지 않는다.
콜릭스 유래 담체가 위치 386에서 C-말단 절단을 갖는 경우, 본 명세서에서 Cholix386 이라고 할 수 있다. "386"은 서열이 서열번호: 130의 일부이거나 또는 이와 정렬될 때 위치 386과 가장 가깝게 정렬되는 아미노산 뒤의 C-말단 절단을 나타낸다. Cholix386은 폴리펩티드가 386 아미노산을 가지고 있을 필요가 없다. 예를 들어, 위치 386에서 서열번호: 79의 절단은 386 아미노산 잔기보다 짧은 담체를 야기한다. 서열번호: 130과 가장 높은 서열 동일성을 위해 정렬되거나 또는 아미노산 잔기 "AQA"로 끝나는 가장 높은 서열 동일성을 위해 서열번호: 1-3 중 어느 하나와 정렬되기 때문에, Cholix386 담체 분자의 예는 위치 386에서 절단된 서열번호: 1-79 또는 130 중 어느 하나를 포함한다.
또한, Cholix386은 서열번호: 180과 실질적으로 동일한 기능을 유지하나 하나 이상의 첨가/결실/치환을 갖고, 본 명세서에 기재된 Cholix386 분자와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
통과세포외배출 콜릭스 유래 담체의 또 다른 예는 Cholix266 이다. 하나의 예에서, Cholix266은 서열번호: 181의 아미노산 서열로 이루어진다. 서열번호: 130과 가장 높은 서열 동일성을 위해 정렬되거나 또는 가장 높은 서열 동일성을 위해 서열번호: 1-3 중 어느 하나와 정렬되기 때문에, 다른 Cholix266 단편은 아미노산 위치 266에서 절단된 서열번호: 1-78 중 어느 하나의 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 담체는 위치 266에서 C-말단에서 절단된 FORMULA I (서열번호: 130)의 임의의 서열을 가질 수 있다.
통과세포외배출 콜릭스 유래 담체의 또 다른 예는 Cholix251 이다. 하나의 예에서, Cholix251은 서열번호: 182의 아미노산 서열로 이루어진다. 서열번호: 130과 가장 높은 서열 동일성을 위해 정렬되거나 또는 가장 높은 서열 동일성을 위해 서열번호: 1-3 중 어느 하나와 정렬되기 때문에, 다른 Cholix251 단편은 아미노산 위치 251에서 절단된 서열번호: 1-78 중 어느 하나의 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 담체는 위치 251에서 C-말단에서 절단된 FORMULA I (서열번호: 130)의 임의의 서열을 가질 수 있다.
통과세포외배출 콜릭스 유래 담체의 또 다른 예는 Cholix245 이다. 하나의 예에서, Cholix245은 서열번호: 183의 아미노산 서열로 이루어진다. 서열번호: 130과 가장 높은 서열 동일성을 위해 정렬되거나 또는 가장 높은 서열 동일성을 위해 서열번호: 1-3 중 어느 하나와 정렬되기 때문에, 다른 Cholix245 단편은 아미노산 위치 245에서 절단된 서열번호: 1-79 중 어느 하나의 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 담체는 위치 245에서 C-말단에서 절단된 FORMULA I (서열번호: 130)의 임의의 서열을 가질 수 있다.
통과세포외배출 콜릭스 유래 담체의 또 다른 예는 Cholix206 이다. 하나의 예에서, Cholix206은 서열번호: 184의 아미노산 서열로 이루어진다. 서열번호: 130과 가장 높은 서열 동일성을 위해 정렬되거나 또는 가장 높은 서열 동일성을 위해 서열번호: 1-3 중 어느 하나와 정렬되기 때문에, 다른 Cholix206 단편은 아미노산 위치 206에서 절단된 서열번호: 1-78 중 어느 하나의 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 담체는 위치 206에서 C-말단에서 절단된 FORMULA I (서열번호: 130)의 임의의 서열을 가질 수 있다.
담체의 다른 예는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 서열의 아미노산 위치 195-634 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 갖는 것들을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 절단은 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 서열의 195-347 중 어느 하나의 아미노산 위치에 있다.
N-말단에서, 통과세포외배출 담체는 서열번호: 1-78 또는 130의 아미노산 1-20 중 어느 하나를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 담체의 N-말단은 서열번호: 1 또는 2의 아미노산 잔기 1-20 (위치 1-20에서 100% 서열 동일성), 또는 서열번호: 1 또는 2의 아미노산 잔기 1-20과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가진다. 일 실시예에서, N-말단에서 처음 4개의 아미노산은 VEEA (서열번호: 185)이다. 일 실시예에서, 이러한 담체는 서열번호: 126을 포함하지 않는다. 일 실시예에서, 담체의 N-말단은 FORMULA I (서열번호: 130)의 아미노산 잔기 1-20을 가진다. 임의의 이러한 담체는 임의로 본 명세서에 기재된 N-말단 변형을 가질 수 있다. 이러한 N-말단 변형은 N-말단 메티오닌일 수 있다. 이러한 담체의 예는 서열번호: 131-135 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것들이다.
이와 같이, 통과세포외배출 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 서열의 위치 1의 아미노산 잔기와 또는 위치 205-275 중 어느 하나에서 아미노산 잔기 중 어느 하나와, 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
이러한 예에서, 통과세포외배출 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 잔기 중 아미노산 잔기 1-275, 1-266, 1-265, 2-265, 3-265, 4-265, 5-265, 1-251, 1-250, 2-250, 3-250, 4-250, 5-250, 1-245, 2-245, 3-245, 4-245, 5-245, 1-206, 1-205, 2-205, 3-205, 4-205, 또는 5-205로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 포함한다. 다양한 예에서, 이러한 담체는 서열번호: 1-78 중 어느 하나에 제시된 동일한 아미노산 잔기 중 아미노산 잔기 1-275, 1-266, 1-265, 2-265, 3-265, 4-265, 5-265, 1-251, 1-250, 2-250, 3-250, 4-250, 5-250, 1-245, 2-245, 3-245, 4-245, 5-245, 1-206, 1-205, 2-205, 3-205, 4-205, 또는 5-205로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어질 수 있다.
구체적으로, 일 예에서, 이러한 통과세포외배출 담체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열 중 아미노산 잔기 1-275, 1-266, 1-265, 2-265, 3-265, 4-265, 5-265, 1-251, 1-250, 2-250, 3-250, 4-250, 5-250, 1-245, 2-245, 3-245, 4-245, 5-245, 1-206, 1-205, 2-205, 3-205, 4-205, 또는 5-205를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
대안적으로, 일 예에서, 이러한 통과세포외배출 담체는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열 중 아미노산 잔기 1-275, 1-266, 1-265, 2-265, 3-265, 4-265, 5-265, 1-251, 1-250, 2-250, 3-250, 4-250, 5-250, 1-245, 2-245, 3-245, 4-245, 5-245, 1-206, 1-205, 2-205, 3-205, 4-205, 또는 5-205를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
담체는 이의 N-말단에서 더 변형될 수 있다. 이러한 N-말단 변형은 폴리펩티드의 발현 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있는 작용기를 포함한다. 이러한 말단 변형은 하기의 명칭 "FG-담체"로 나타낼 수 있으며, 여기서 FG는 담체의 N-말단에 부착된 작용기이다. 본 명세서에서 고려되는 작용기의 예는 박테리아 발현을 위한 메티오닌 및 CHO 세포 또는 HEK-293 세포에서 발현을 위한 기타 신호 서열을 포함한다. N-말단 메티오닌을 갖는 통과세포외배출 담체의 예는 서열번호: 131-135 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것들을 포함한다 (표 4). 작용기는 담체의 C-말단에 결합될 수도 있다는 점에 유의해야 한다.
예시적인 통과세포외배출 콜릭스 유래 담체
서열번호 서열
서열번호: 131 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLA
서열번호: 132 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKV
서열번호: 133 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQG
서열번호: 134 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKG
서열번호: 135 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQA
서열번호: 184 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLA
서열번호: 183 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKV
서열번호: 182 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQG
서열번호: 181 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKG
서열번호: 180 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQA
서열번호: 178 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSK
서열번호: 191 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESCENLFQ
서열번호: 192 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQACENLFQ
서열번호: 193 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESCENLFQSGTCHHHHHH
서열번호: 194 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQACENLFQSGTCHHHHHH
서열번호: 178의 아미노산 서열을 갖는 콜릭스 유래 담체의 결정 구조 정보를 이용하여, 세포내이입 및 통과세포외배출에서 역할을 할 수 있는 소수의 영역을 확인하였다. 이러한 영역은 본 명세서에서 X1, X2, X3, X4, X5 라고 한다. X1은 아미노산 잔기 17 - 25에 걸쳐 있고, 서열번호: 160의 아미노산 서열을 가지며, 담체와 ERGIC 단백질 (예를 들어, ERGIC-53)의 상호작용을 허용함으로써 담체의 정점에서 기저로의 수송에서 역할을 할 수 있다. X2는 아미노산 잔기 170 - 176에 걸쳐 있고, 서열번호: 161의 아미노산 서열을 가지며, 담체와 ERGIC 단백질의 상호작용을 허용함으로써 핵상 구획에 대한 담체 접근 및 상피 세포의 정점에서 기저 부위로의 이동에서 역할을 할 수 있다. X3은 아미노산 잔기 186 - 202에 걸쳐 있고, 서열번호: 162의 아미노산 서열을 가지며, 담체와 페룰레칸과 같은 기저 방출 단백질의 상호작용을 허용함으로써 기저측 구획으로 담체의 기저 방출에서 역할을 할 수 있다. X4는 아미노산 잔기 31 - 39에 걸쳐 있고, 서열번호: 163의 아미노산 서열을 가지며, 담체와 ERGIC 단백질의 상호작용을 허용함으로써 상피 세포의 정점 부위에서 기저 부위로의 담체 이동에서 역할을 할 수 있다. X5는 아미노산 잔기 135 - 139에 걸쳐 있고, 서열번호: 164의 아미노산 서열을 가지며, 담체와 TMEM132와 같은 정점 진입 수용체의 상호작용을 허용함으로써 상피 세포로의 담체의 정점 진입에서 역할을 할 수 있다.
따라서, 일 실시예에서, 통과세포외배출 담체는 X1, X2, X3, X4, 및/또는 X5에서 서열번호: 1-78 또는 130 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 담체는 서열번호: 1 또는 2의 아미노산 1-266, 또는 이와 실질적인 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있으나; X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어느 하나 또는 그 이상은 서열번호: 1 또는 2의 것과 동일하다. 일 실시예에서, 모든 X1, X2, X3, X4, X5는 서열번호: 1 또는 2의 것과 동일하다. 표 3 또는 표 4에 제공된 것과 같이, 본 명세서에 기재된 다른 모든 담체 및 콜릭스-유래 담체에 대해서도 동일하게 말할 수 있다.
일 실시예에서, 통과세포외배출 담체는 서열번호: 1-78 또는 130에 제시된 콜릭스 서열 폴리펩티드 중 어느 하나 또는 그 이상의 서열을 갖는 것들을 제외한다. 일 예에서, 서열번호: 3에 제시된 서열 또는 잔기 425-348, 291, 266, 265, 251, 250, 245, 244, 234, 206, 205, 187, 186, 151, 150, 134, 133에서 C-말단 절단이 있는 절단된 서열번호: 3 및 서열번호: 3의 잔기 40-187로 이루어진 단편을 갖는 폴리펩티드는 제외된다. 일 실시예에서, 통과세포외배출 담체는 서열번호: 126의 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것들을 제외한다.
놀랍게도, 통과세포외배출 담체보다 짧은 담체가 상피 세포를 가로질러 이러한 페이로드의 상당한 수송없이 이종성 페이로드를 편광 상피 세포로 수송할 수 있다는 것도 확인되었다. 이러한 담체는 본 명세서에서 "세포내이입 담체"라고 할 수 있다. 통과세포외배출 담체는 상피 세포의 세포내 소포 또는 세포질로 끝날 수 있다.
세포내이입 담체의 예는 FORMULA I (서열번호: 130)의 위치 1-40 중 어느 하나에서 위치 145-194 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기를 갖는 것들을 포함한다 (서열 번호 : 130). 일 실시예에서, 세포내이입 담체는 145-194의 아미노산 위치 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 갖는 서열번호: 1-80 또는 82-120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가진다.
또한, 세포내이입 담체 중 어느 하나는 N-말단 절단을 더 가질 수 있다. 이러한 N-말단 절단은 담체의 N-말단에서 최대 40 아미노산을 제거할 수 있다. 예를 들어, 서열번호: 130의 아미노산 위치 41-44 및 40-44를 나타내는 N-말단에서 각각 아미노산 VLYY (서열번호: 186) 또는 GVLYY (서열번호: 187)를 갖는 담체가 본 명세서에서 고려된다. 일 예에서, 담체는 서열번호: 1-80 또는 82-120, 또는 서열번호: 130 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열의 C 말단 (예를 들어, 위치 145-194로부터 선택된 아미노산 잔기에서 C-말단)에 대한 아미노산 41에 비해 위치 1-40에서 더 높은 정도의 서열 불일치를 포함한다. 가장 바람직하게는, 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 서열의 위치 1-20 중 어느 하나 내지 위치 150-187 중 어느 하나의 아미노산 잔기, 또는 위치 21-41에서 아미노산 잔기 중 어느 하나 내지 위치 187 또는 205에서 아미노산 잔기를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 표 5는 세포내이입 담체가 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있는 예시적인 아미노산 잔기를 제공한다.
서열번호: 1-78 또는 130 중 어느 하나의 콜릭스 담체의 예시적인 아미노산 잔기
콜릭스 AA 잔기 콜릭스 AA 잔기
1-150 1-178
1-151 1-179
1-152 1-180
1-153 1-181
1-154 1-182
1-155 1-183
1-156 1-184
1-157 1-185
1-158 1-186
1-159 1-187
1-160 22-187
1-161 23-187
1-162 24-187
1-163 25-187
1-164 26-187
1-165 27-187
1-166 28-187
1-167 29-187
1-168 30-187
1-169 31-187
1-170 32-187
1-171 33-187
1-172 34-187
1-173 35-187
1-174 38-187
1-175 39-187
1-176 40-187
1-177 41-187
일 예에서, 이러한 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)의 위치 39에서 N-말단 절단을 가진다. 다른 예에서, 이러한 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)의 위치 40에서 N-말단 절단을 가진다. 또한 이러한 담체가 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 서열의 위치 145-206 (즉, 잔기 145-206 중 어느 하나의 C-말단 잔기를 가짐)에서 아미노산 잔기 중 어느 하나에서 이의 C-말단에서 절단될 때, 이러한 담체는 페이로드의 상피 세포로의 세포내이입 및 이러한 페이로드를 이러한 상피 세포의 정점 구획 (들)으로 수송하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 실시예 4 참조). 또한, 본 명세서에 기재된 이들 세포내이입 담체 중 어느 하나는 N-말단 메티오닌과 같은 N-말단 변형을 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 서열번호: 1 (서열번호: 137)의 아미노산 잔기 41-187, 또는 서열번호: 1 (서열번호: 138)의 아미노산 잔기 40-205를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것들이다.
일 실시예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 1-78, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 1-150을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 1-78, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 1-151을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 1-78, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 1-186을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 1-78, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 1-187을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 하나의 예에서, 담체는 서열번호: 1의 아미노산 1-150, 1-151, 1-186, 또는 1-187을 가진다. 또 다른 예에서, 담체는 서열번호: 2의 아미노산 1-150, 1-151, 1-186, 또는 1-187을 가진다.
본 명세서에서 세포내이입 담체 중 어느 하나는 이의 N-말단에 부착된 작용기 (예를 들어, 메티오닌)를 가질 수 있다. N-말단 메티오닌을 갖는 세포내이입 담체의 예는 서열번호: 136 또는 139 중 어느 하나에 제시된 서열을 갖는 것들을 포함한다.
다른 경우에, 이러한 세포내이입 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 서열의 위치 40 또는 41에서 위치 187-206에서 아미노산 잔기 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기를 포함한다.
이러한 예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 1-80, 82-120, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 40-187 또는 41-187을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 다른 예에서, 이종성 페이로드를 편광 상피 세포로 수송할 수 있는 담체는 서열번호: 1-80, 82-120, 또는 130에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 잔기 40-205 또는 41-205를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
이러한 담체는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 40-187, 41-187, 40-205, 또는 41-205를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 이러한 담체의 예시적인 아미노산 서열은 서열번호: 137 및 138에 제시된 아미노산 서열로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 포함하는 것들을 포함한다. 이러한 담체는 편광 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드를 수송할 수 있으나, 이러한 담체는 정점에서 기저로의 수송에서 역할을 할 수 있는 아미노산 잔기 1-39가 없기 때문에 기저 구획으로는 수송할 수 없다.
세포내이입 담체는 Formula I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 서열의 위치 134에서 위치 151까지의 아미노산 잔기로 이루어진 세포내이입 단편을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 기능적 단편은 서열번호: 165에 제시된 서열, 또는 이와 높은 (예를 들어, >90%) 서열 동일성을 가진다. 예시적인 담체는 서열번호: 136-139 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 포함할 수 있는 것들을 포함한다 (표 6). 서열번호: 166-167의 하나 또는 둘 다의 기능적 단편이 결여된 담체 (표 11)는 이종성 페이로드를 정점 소포, 세포의 정점 세포질, 및/또는 정점 재순환 엔도좀과 같은 정점 재순환 시스템에서 위치를 포함할 수 있는 상피 세포의 정점 구획으로 수송할 수 있다. 이러한 담체는 TMEM132와 같은 정점 진입 수용체 (예를 들어, TMEM132A)와 상호작용할 수 있으나, 기저 트래피킹 단백질 또는 페를레칸 (HSPG)과는 상호작용하지 않거나 또는 상당히 상호작용하지 않으며, 세포내이입 후에 상피 세포의 정점 구획에서 Rab11a와 공동-국소화할 수 있다. 일 예에서, 이러한 담체는 서열번호: 137-139 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 포함할 수 있다 (표 6).
예시적인 세포내이입 콜릭스 유래 담체
서열번호 서열
서열번호: 136 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKA
서열번호: 137 MVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKA
서열번호: 138 MGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGL
서열번호: 139 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDL
다른 실시예에서, 세포내이입 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 아미노산 서열의 각각 위치 1 내지 위치 40 및 위치 152 내지 위치 187의 아미노산 잔기로 이루어진 기능적 단편을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 단편은 각각 서열번호: 166 및 167에 제시된 아미노산 서열, 또는 이러한 기능적 단편 중 하나 또는 둘 다와 높은 (예를 들어, >90%) 서열 동일성을 가진다. 이러한 담체는 정점에서 기저로의 기저 트래피킹 수용체와 상호작용할 수 있으나, 페를레칸과는 상당히 상호작용하지 않는다. 이러한 트래피킹 수용체는 이러한 담체가 페이로드를 편광 상피 세포의 핵상 및/또는 기저 구획으로 수송할 수 있게 한다. 이러한 담체는 서열번호: 130의 아미노산 1-187로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 포함할 수 있다 이러한 담체의 예는 서열번호: 136에 제시된 서열을 갖는 것이다.
일 예에서, 세포내이입 담체는 서열번호: 3에 제시된 서열의 단편이 아니다. 일 예에서, 이러한 담체는 서열번호: 4-80, 또는 82-120에 제시된 서열 중 어느 하나의 단편이 아니다. 이러한 예에서, 담체는 서열번호: 3의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 또는 40-187을 포함하지 않거나 또는 이루어지지 않는다.
D. 담체의 기능적 서열 영역
본 명세서에서 실시예 중 어느 하나에서, 담체 서열 내의 하나 이상의 기능적 서열 영역(들)은 수많은 폴리펩티드 및 실시예를 가로질러 기능을 유지하기 위하여 FORMULA I (서열번호: 130)의 이러한 영역에서 발견되는 아미노산 잔기와 국소화된 높은 (예를 들어, >90%) 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이러한 영역(들)에서 아미노산 잔기는 서열번호: 1-80 또는 82-120 중 어느 하나에 제시된 서열을 갖는 것과 같은 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드에서 발견되는 것들로 제한될 수 있다.
1. 세포내이입 도메인
일 예에서, 담체는 담체가 정점 부위의 상피 세포 (예를 들어, 편광 상피 세포)에 들어갈 수 있게 하는 도메인을 포함한다. 일 예에서, 이러한 도메인은 담체가 정점 진입 수용체와 상호작용할 수 있도록 한다. 이러한 정점 진입 수용체는 TMEM132 또는 TMEM132A 일 수 있다. 이러한 TMEM132 상호작용 도메인은 FORMULA I (서열번호: 130)의 아미노산 잔기 135-151 또는 서열번호: 1-120 중 어느 하나의 위치 135-151의 아미노산 잔기의 공통 서열을 가질 수 있다. TMEM132A는 상피 세포로 담체의 정점 진입을 담당하는 막관통 단백질이다. TMEM132A와 담체 상호작용을 유지하기 위하여, 일 실시예에서, 본 명세서에서 담체는 TMEM132A 상호작용 도메인에 대한 공통 서열을 제시하는 서열번호: 165를 포함한다. 대안적으로, 본 명세서에서 담체는 이의 TMEM132 상호작용 도메인으로서 서열번호: 1-120, 또는 130 중 어느 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기 135-151을 포함할 수 있다.
또한, 놀랍게도 TMEM132 상호작용 도메인 내의 하위영역(subregions)이 담체의 정점 진입에 특히 관련될 수 있다고 가정한다. 따라서, 본 명세서에서 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-139를 갖는 아미노산 모티프와 상호작용 영역을 통해 TMEM132와 같은 정점 진입 수용체와 상호작용할 수 있다 (예를 들어, 서열번호: 1의 "DQQRN"; 서열번호: 164). 따라서, 본 명세서에서 담체 (이의 폴리펩티드 포함) 중 어느 하나는 정점 측면에서 상피 세포로의 진입을 제공하기 위하여 이러한 모티프 또는 전체 TMEM132 상호작용 도메인 (예를 들어, 서열번호: 165)을 포함할 수 있다. 이러한 영역은 담체 내에서 기능을 가질 수 있으므로, 이러한 영역의 아미노산 서열은 보존될 수 있거나, 또는 치환, 삽입 및/또는 결실인 아미노산 잔기를 최대 1, 2, 또는 3개를 가질 수 있다.
본 명세서에서 담체 중 어느 하나는 상피 세포에 들어가기 위하여 TMEM132 상호작용 도메인 또는 수용체 상호작용 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열번호: 165의 TMEM132 상호작용 도메인을 포함하는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-151을 포함하는 담체는 정점 측면에서 상피 세포에 들어갈 수 있다. 유사하게, Cholix266 담체, 예를 들어 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 담체 (예를 들어, 서열번호: 181)는 TMEM132 도메인을 포함하며, TMEM132 도메인을 통해 상피 세포의 정점 측면으로 들어가고 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 수송할 수 있다. TMEM132 상호작용 도메인을 포함하는 다른 예시적인 담체는 Cholix187, Cholix206, Cholix245, Cholix251, 및 Cholix386 (예를 들어, 서열번호: 136, 및 180-184) 이다. 일 예에서, 담체는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-187, 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 갖는 것이다.
다른 한편으로는, 서열번호: 140을 갖는 M-Cholix134와 같은 TMEM132 상호작용 도메인이 결여된 담체는 장 내강에 남아있을 수 있으며, 남아있지 않거나 또는 상당히 남아있지 않고 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 담체 물질의 10% 미만), 상피 세포로 들어간다 (예를 들어, 실시예 6 참조).
2. 핵상 및 기저 구획 표적 도메인
일 예에서, 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 서열의 N-말단 아미노산 잔기 1-40을 포함한다. 이러한 담체는 세포 내로 담체의 세포내이입 후에 상피 세포의 정점에서 핵상 또는 기저 구획으로 (및 이러한 담체가 페를레칸과 같은 기저 방출 단백질과 상호작용할 수도 있는 경우, 점막하 구획으로) 이종성 페이로드를 수송하는데 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 서열번호: 131-135에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것들을 포함한다 (표 4).
일 예에서, 담체는 FORMULA I (서열번호: 130)에 제시된 서열의 아미노산 잔기 17-25 및/또는 31-39를 포함한다. 이러한 영역은 자연적으로 발생하는 콜릭스 폴리펩티드에서 발견되는 아미노산 잔기로 제한되거나 또는 최대 1, 2, 3 또는 4의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 치환(들)은 하나 이상의 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다. 1, 2, 3 또는 4의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실은 아미노산 17-25 및/또는 31-39의 기능을 보존할 수 있다. 일 예에서, 담체는 17-25 및/또는 31-39에서 자연적으로 발생하는 서열을 가진다. 이러한 예에서, 담체의 아미노산 17-25는 서열번호: 160의 서열을 가질 수 있으며, 및/또는 담체의 아미노산 31-39는 서열번호: 163의 서열을 가질 수 있다. 아미노산 17-25 및 31-39의 기능은 정점에서 기저로의 수송일 수 있다. 이러한 기능은 예를 들어, 이러한 잔기에서 N-말단 절단을 포함하는 담체를 생성하고, N-말단 절단을 갖지 않는 것들과 이들 담체의 정점에서 기저로의 수송 능력을 비교함으로써, 본 명세서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 결정될 수 있다 (예를 들어, 실시예 5 및 6 참조). 이러한 영역을 포함하고 정점에서 핵상 및/또는 기저로의 수송을 할 수 있는 예시적인 담체는 서열번호: 1에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-187, 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 및 1-386을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 이러한 경우, 담체는 서열번호: 131-136 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
일 예에서, 담체는 추가 도메인을 사용하여 핵상 및/또는 기저 구획에 접근한다. 이러한 도메인은 FORMULA I (서열번호: 130)의 아미노산 잔기 152-187 또는 서열번호: 1-120 중 어느 하나의 위치 152-187의 아미노산 잔기의 공통 서열을 가질 수 있다. 이 도메인의 기능은 상피 세포 내의 핵상 영역에 접근하며, 상피 세포 내의 기저 구획에 도달하고, 및/또는 코팅 단백질 I (COPI)와 같은 트랜스-골지망 (trans-Golgi network)의 요소와 담체의 공동-국소화를 위한 것일 수 있다.
예를 들어, Cholix187 또는 Cholix206과 같은 담체, 예를 들어 이러한 핵상 및 기저 표적 영역을 포함하는, 각각 서열번호: 136 및 131에 제시된 서열을 갖는 담체는, 상피 세포 내의 핵상 영역 및 기저 구획에 접근할 수 있는 반면, 이러한 도메인이 없는 담체, 예를 들어 Cholix151 (예를 들어, 서열번호: 139)은 상피 세포의 정점 측면에 남아있으며 핵상 영역 또는 기저 구획에 상당히 접근하지 않는다 (예를 들어, 실시예 6 참조).
서열번호: 130의 아미노산 잔기 170-176의 서열 (예를 들어, "TRPEHNI", 서열번호: 161)은 담체가 이러한 핵상 및 기저 구획에 접근하고 COPI와 공동-국소화하는데 특히 관련이 있을 수 있다고 여겨진다.
따라서, 일 예에서, 담체는 핵상 및 기저 표적 도메인, 또는 Formula I (서열번호: 130)의 아미노산 잔기 170-176, 또는 서열번호: 161 (서열번호: 1의 아미노산 잔기 170-176에 해당)의 공통 서열을 포함한다. 또한, 이러한 담체는 상기 기재된 TMEM132A 상호작용 도메인을 포함할 수 있다.
핵상 및 기저 표적 도메인은 최소한의 서열 변이를 가질 수 있는 도메인이다. 이와 같이, 본 명세서에서 담체는 서열번호: 3-120을 갖는 것과 같은 자연적으로 발생하는 폴리펩티드의 아미노산 잔기를 갖는 핵상 및 기저 표적 도메인을 포함할 수 있거나, 또는 서열번호: 3-120을 갖는 것과 같은 자연적으로 발생하는 폴리펩티드의 잔기에 비해 치환, 삽입 및/또는 결실인 최대 1, 2 또는 3의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
핵상 표적 도메인을 포함하는 예시적인 담체는 Cholix187, Cholix206, Cholix245, Cholix251, Cholix266 및 Cholix386 이다. 일 예에서, 담체는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-187, 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 갖는 것이다.
3. 통과세포외배출 도메인
일 예에서, 담체는 통과세포외배출 도메인을 포함한다. 이러한 도메인은 바람직하게는 FORMULA I (서열번호: 130)의 아미노산 잔기 188-206 또는 서열번호: 1-120 중 어느 하나의 위치 188-206의 아미노산 잔기의 공통 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 잔기 188-206의 기능은 다 배수(multifold)일 수 있으며, 통과세포외배출에서 역할을 할 수 있다. 통과세포외배출 영역은 pH-의존적 및/또는 순차적 방식으로 담체와 수송 수용체 유사 상호작용 파트너 (본 명세서에서 "TRIPs"라고도 함), 소포체 골지 중간 구획 53 (ERGIC-53, 본 명세서에서 LMAN1이라고도 함), 글루코오스-조절 단백질 75 (GRP75), 및 페를레칸의 상호작용을 허용할 수 있다. 이러한 상호작용은 담체가 상피 세포의 기저막에서 기저측 구획 (예를 들어, 고유판)으로 담체 (이에 결합된 임의의 이종성 페이로드와 함께)를 방출하는 기저 재순환 시스템에 접근할 수 있게 한다.
통과세포외배출할 수 있는 담체의 예는 Cholix206, Cholix245, Cholix251, Cholix266, 및 Cholix386과 같은 콜릭스 유래 담체를 포함한다. 일 예에, 이러한 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 및 1-386을 갖는 것들의 아미노산 서열을 가진다. 일 예에, 이러한 담체는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 및 1-386을 갖는 것들의 아미노산 서열을 가진다. 일 예에, 이러한 담체는 서열번호: 2의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 및 1-386을 갖는 것들의 아미노산 서열을 가진다. 작용기인 N-말단 메티오닌을 갖는 이러한 담체의 예는 서열번호: 131 - 서열번호: 135에 제공된다. 이러한 담체 (예를 들어, Cholix206, Cholix245, Cholix251, Cholix266, 및 Cholix386)는 상피 세포를 가로질러 페이로드의 빠르고 (예를 들어, 적어도 10-6 cm/sec, 10-5 cm/sec) 효율적인 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 수송에 사용될 수 있다 (예를 들어, 실시예 5 참조).
하나 이상의 히스티딘 잔기를 갖는 아미노산 잔기 188-206의 서열 (예를 들어, "AQKEGSRHKRWAHWHTGLA", 서열번호: 168)은 pH-스위치로 작용하여, 담체가 순차적 및/또는 pH-의존적 방식으로 TMEM132, LMAN1, GRP75, 및 페를레칸과 같은 TRIPs와 상호작용할 수 있게 한다고 가정한다.
하기의 표 7은 본 명세서에 기재된 추가의 콜릭스 유래 폴리펩티드 서열을 나타낸다.
콜릭스 유래 폴리펩티드 서열의 추가 예
서열번호 서열
서열번호: 140 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDEL
서열번호: 179 VEDELNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINE
서열번호: 189 VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAADILSLFCPDADKSCVASNNDQANINIESRSGRSYLPENRAVITPQGVTNWTYQELEATHQALTREGYVFVGYHGTNHVAAQTIVNRIAPVPRGNNTENEEKWGGLYVATHAEVAHGYARIKEGTGEYGLPTRAERDARGVMLRVYIPRASLERFYRTNTPLENAEEHITQVIGHSLPLRNEAFTGPESAGGEDTVIGWDMAIHAVAIPSTIPGNAYEELAIDEEAVAKEQSISTKPPYKERKDELK
III. 이종성 페이로드
본 명세서에서 고려되는 이종성 페이로드는 치료, 진단 및 영상을 포함하는 임의의 특성일 수 있다. 페이로드는 전달 구조체의 일부일 수 있다. 전달 구조체는 이종성 페이로드에 결합된 담체를 포함할 수 있다. 페이로드는 담체에 직접 또는 간접적으로, 공유 또는 비-공유 결합될 수 있다. 공유 결합시, 페이로드는 담체에 직접 또는 스페이서를 통해 부착될 수 있다.
이종성 페이로드는 소분자, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 나노입자, 또는 이들의 조합일 수 있다.
치료용 페이로드
일 예에서, 치료용 페이로드는 예를 들어 사이토카인, 호르몬, 성장 인자, 치료용 항체, 핵산, 항원, 효소, 응고 인자, 신경전달물질, 또는 고분자와 같은 폴리펩티드이다.
본 명세서에서 제공되는 사이토카인은 케모카인 및 인터루킨 (본 명세서에서 "ILs"로도 약칭됨)을 포함한다. 인터루킨은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, IL-37, IL-38, IL-39, 또는 IL-40 일 수 있다.
일 예에서, 인터루킨은 IL-10 또는 IL-22 이다. 인터루킨은 임의의 종 (예를 들어, 인간 또는 설치류)로부터 유래될 수 있으며, 바람직하게는 페이로드 또는 이러한 페이로드를 포함하는 전달 구조체를 투여하기 위한 유기체로부터 유래된다. 따라서, 일 예에서, 인터루킨은 인간 인터루킨이다. 본 명세서에서 제공되는 인터루킨은 성숙한, 분비된 인터루킨의 전구체일 수 있다. 이러한 전구체 인터루킨은 신호 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 예에서, 치료용 페이로드는 성숙한, 분비된 단백질의 전구체일 수 있다. 다른 예에서, 치료용 페이로드는 분비된 단백질이다. 예를 들어, 일 예에서, 페이로드는 IL-22의 전장 전구체인 서열번호: 141을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 다른 예에서, 페이로드는 IL-22의 분비된 형태인 서열번호: 142를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 또 다른 예에서, 페이로드는 IL-10의 전장 전구체인 서열번호: 144를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 다른 예에서, 페이로드는 IL-10의 분비된 형태인 서열번호: 145를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
이종성 페이로드는 N-말단 메티오닌을 포함할 수 있다. 예를 들어, IL-22 페이로드는 N-말단 메티오닌을 포함할 수 있다. 이러한 예에서, IL-22는 서열번호: 143의 서열을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 치료용 페이로드는 IL-22 이다. IL-22는 서열번호: 141 또는 서열번호: 142에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 서열번호: 142에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
일 실시예에서, 치료용 페이로드는 IL-10 이다. IL-10은 서열번호: 144 또는 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 이의 기능적 단편을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 치료용 페이로드는 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 호르몬은 펩티드 및 폴리펩티드 호르몬을 포함할 수 있다. 이러한 호르몬은 성장 호르몬, 예를 들어, 인간 성장 호르몬 (본 명세서에서 hGH 또는 소마토트로핀(somatotropin)이라고도 함); 뇌하수체 호르몬, 예를 들어, 융모성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin), 코신트로핀(cosyntropin), 메노트로핀(menotropins), 이오르티코트로핀(iorticotropin), 프로티렐린 (protirelin), 티로트로핀(thyrotropin), 바소프레신(vasopressin), 리프레신 (lypressin); 부갑상선 호르몬(parathyroid hormones); 갑상선 호르몬(thyroid hormones); 고환 호르몬(testicular hormones); 위장 호르몬(gastrointestinal hormones), 예를 들어, 위산 저해 폴리펩티드(gastric inhibitory polypeptide), 표피 성장 인자-유로가스트론(epidermal growth factor-urogastrone), 가스트린 (gastrin)-방출 펩티드, 가스트린, 펜타가스트린, 테트라가스트린, 모틸린 (motilin), 뉴로펩티드(neuropeptide) Y, 펩티드 YY, 세크레틴(secretin), 혈관 활성 장 펩티드(vasoactive intestinal peptide), 신칼리드(sincalide); 인크레틴 호르몬(incretin hormones), 예를 들어, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루코오스-의존적 인슐린분비성 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP); 대사성 호르몬(metabolic hormones), 예를 들어, 인슐린; 및 이의 임의의 유도체 또는 단편을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 호르몬은 서열번호: 146 또는 190에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 인간 성장 호르몬이다.
일 실시예에서, 치료용 페이로드는 글루코오스-저하제이다. 이러한 예에서, 페이로드는 GLP-1 제제 또는 GLP-1 작용제일 수 있다. 이러한 작용제는 엑세나티드 (Exenatide) 또는 리라글루티드(Liraglutide) 일 수 있다. 다른 예에서, 글루코오스-저하제는 인크레틴, 글루카곤 전구단백질(glucagon proprotein), 글루카곤-유사 펩티드 (예를 들어, GLP-1 이외), 글리센틴(glicentin)-관련 폴리펩티드, 엑센딘 (exendin)-3, 엑센딘-4, 릭시세나티드(lixisenatide) (상표명 Adlyxin®, 및 Lyxumia®, 사노피), 리라글루티드(liraglutide) (상표명 Victoza®, 노보 노르디스크 A/S), 세마글루티드(semaglutide) (상표명 Ozempic®, 노보 노르디스크 A/S), 알비글루티드(albiglutide) (상표명 Tanzeum®, 글락소스미스클라인; 알부민에 융합된 GLP-1 이량체), 둘라글루티드(dulaglutide) (상표명 Trulicity®, 일라이 릴리), 글루코오스-의존적 인슐린분비성 폴리펩티드, 티르제파티드(Tirzepatide) (일라이 릴리), 이중 아밀린 칼시토닌 수용체 작용제(Dual Amylin Calcitonin Receptor Agonist) DACRA-089, 글라진(Glargine)/Lantus®, 글루리신 (Glulisin)/Apidra®, 글라린(Glarine)/Toujeo®, Insuman®, 데테미르 (Detemir)/Levemir®, 리스프로(Lispro)/Humalog®/Liprolog®, Humulin®, 린제타 (Linjeta), SuliXen®, NN1045, 인슐린 플러스 SymlinTM, PE0139, 급속-작용(fast-acting) 및 단기-작용(short-acting) 인슐린 (예를 들어, 린제타, PH20, NN1218, HinsBet), (APC-002) 히드로겔, 경구, 흡입성(inhalable), 경피 및 설하 (sublingual) 인슐린 (예를 들어, Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, Tregopil®, TPM 02, 캡슐린(Capsulin), Oral-lyn®, Cobalamin®, 경구 인슐린, ORMD-0801, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab, 및 Oshadi 경구 인슐린일 수 있다.
일 예에서, 치료용 페이로드는 치료용 항체 또는 이의 결합 단편이다. 치료용 항체는 항-TNFα 항체를 포함할 수 있다. 이러한 항-TNFα 항체는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 항-TNFα 제제는 인플릭시맙 (Remicade®), 아달리무맙 (Humira®), 또는 에타너셉트(etanercept) (ENBREL®)를 포함할 수 있다.
일 예에서, 페이로드는 항종양제(antineoplastic agent) 이다. 항종양제는 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙조토신; 메틸히드라진, 예를 들어, 프로카바진, 다카바진; 스테로이드 호르몬, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 테트라히드로데스옥시카리코스테론(tetrahydrodesoxycaricosterone); 면역억제제 (예를 들어, 피리메타민, 트리메토프테린, 페니실라민, 시클로스포린, 아자티오프린), 및 면역자극제 (예를 들어, 레바미솔, 디에틸 디티오카바메이트, 엔케팔린, 엔돌핀)와 같은 면역활성 화합물; 항생제와 같은 항균성 화합물, 예를 들어, 베타-락탐, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페님 및 모노박탐, 베타-락타마제 저해제, 아미노글리코시드, 마크로라이드(macrolides), 테트라사이클린, 스펙티노마이신; 항말라리아제, 항아메바제; 항원생동물제(antiprotazoals); 항진균제, 예를 들어, 암포테리신-베타, 항바이러스제, 예를 들어, 아시클로버, 이독수리딘, 리바비린, 트리플루리딘, 비다르빈 (vidarbine), 간시클로버(gancyclovir); 구충제(parasiticides); 장내 구충제 (antihalmintics); 방사성 의약품; 위장 약물; 혈액학적 화합물(hematologic compounds); 면역글로불린; 혈액 응고 단백질, 예를 들어, 항혈우병 인자 (anti-hemophilic factor), 제9인자 복합체(factor IX complex); 항응고제, 예를 들어, 디쿠마롤(dicumarol), 헤파린 Na; 피브로리신 저해제, 예를 들어, 트라넥사민산 (tranexamic acid); 심장혈관 약물(cardiovascular drugs); 말초 항-아드레날린 약물(anti-adrenergic drugs); 중추작용 항고혈압 약물, 예를 들어, 메틸도파, 메틸도파 HCl; 항고혈압 직접 혈관확장제(antihypertensive direct vasodilators), 예를 들어, 디아족사이드(diazoxide), 히드랄라진 HCl; 레닌-안지오텐신 시스템에 영향을 미치는 약물; 말초 혈관확장제, 예를 들어, 펜토라민; 항-협심증 약물(anti-anginal drugs); 심장 글리코시드(cardiac glycosides); 심근수축 혈관확장제 (inodilators), 예를 들어, 암리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 에녹시몬 (enoximone), 페녹시몬(fenoximone), 이마조단(imazodan), 술마졸(sulmazole); 항부정맥제(antidysrhythmics); 칼슘 진입 차단제(calcium entry blockers); 혈액 지질에 영향을 미치는 약물, 예를 들어, 라니티딘, 보센탄, 레줄린; 호흡기계 약물 (respiratory drugs); 교감신경유사 약물(sypathomimetic drugs), 예를 들어, 알부테롤, 비톨테롤 메실레이트, 도부타민 HCl, 도파민 HCl, 에페드린 나트륨 (So), 에피네프린, 펜플루라민 HCl, 이소프로테레놀 HCl, 메톡사민 HCl, 노르에피네프린 비타르트레이트(norepinephrine bitartrate), 페닐에프린 HCl, 리토드린 HCl; 콜린유사 약물(cholinomimetic drugs), 예를 들어, 아세틸콜린 Cl; 항콜린에스터라제, 예를 들어, 에드로포늄(edrophonium) 클로라이드 (Cl); 콜린에스터라제 재활성제 (cholinesterase reactivators); 아드레날린 차단 약물(adrenergic blocking drugs), 예를 들어, 아세부톨롤 HCl, 아테놀롤, 에스몰롤 HCl, 라베탈롤 HCl, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜토라민 메실레이트, 프로파놀롤 HCl; 항무스카린 약물 (antimuscarinic drugs), 예를 들어, 아니소트로핀 메틸브로마이드, 아트로핀, 클리니듐 브로마이드 (Br), 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 Br, 스코폴라민 HBr; 신경근 차단 약물(neuromuscular blocking drugs); 탈편광 약물(depolarizing drugs), 예를 들어, 아트라큐리움 베실레이트, 헥사플루오레늄 Br, 메토큐린 요오드, 석시닐콜린 Cl, 투보큐라린 Cl, 베큐로늄 Br; 중추작용 근육이완제, 예를 들어, 바클로펜; 신경전달물질 및 신경전달물질 제제, 예를 들어, 아세틸콜린, 아데노신, 아데노신 트리포스페이트; 아미노산 신경전달물질, 예를 들어, 흥분성 (excitatory) 아미노산, GABA, 글리신; 생체아민(biogenic amine) 신경전달물질, 예를 들어, 도파민, 에피네프린, 히스타민, 노르에피네프린, 옥토파민, 세로토닌, 티라민; 신경펩티드, 산화질소; 항파킨슨 약물, 예를 들어, 아말티딘 HCl, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파; 이뇨제, 예를 들어, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드; 항편두통 약물, 예를 들어, 카르보프로스트 트로메타민 메실레이트, 또는 메틸세르지드 말레에이트, 또는 이의 기능적 유도체를 포함할 수 있다.
일 예에서, 페이로드는 히알루로니다제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator), 유로키나제(urokinase), PGE-아데노신 데아미나제(adenosine deaminase)와 같은 효소; 드로페리돌(droperidol), 에토미데이트(etomidate), 펜타닐 시트레이트(fentanyl citrate)/드로페리돌, 헥소바비탈 (hexobarbital), 케타민 HCl, 메토헥시탈(methohexital) Na, 티아밀랄(thiamylal) Na, 티오펜탈(thiopental) Na와 같은 정맥 마취제; 항간질제(antiepileptics), 예를 들어, 카바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 디발프로엑스 (divalproex) Na, 에토숙시미드(ethosuximide), 메페닐로인(mephenyloin), 파라메타디온(paramethadione), 페닐로인(phenyloin), 프리미돈(primidone) 이다. 다양한 실시예에서, 생물학적 활성 페이로드는 히알루로니다제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 유로키나제, 또는 PGE-아데노신 데아미나제로부터 선택된 효소이다.
표 8은 본 명세서에서 제공되는 예시적인 치료용 페이로드의 아미노산 서열을 나타낸다.
예시적인 치료용 페이로드의 아미노산 서열
서열번호 서열
서열번호: 141 MAALQKSVSSFLMGTLATSCLLLLALLVQGGAAAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 142 APISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 143 MAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 144 MHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
서열번호: 145 SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
서열번호: 146 FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 190 MFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 195 H-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGlu
AlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAla
ProProProSer-NH2
IV. 스페이서
담체는 스페이서를 통해 이종성 페이로드에 결합될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 스페이서는 입체적 유연성(steric flexibility), 정확한 접힘, 및/또는 담체 및 페이로드의 적당한 생물학적 활성 및 기능을 제공할 수 있다.
스페이서는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일 예에서, 스페이서는 아미노산-기반 스페이서이다. 이러한 스페이서는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 35, 50, 75, 또는 100 아미노산 잔기를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어질 수 있다. 일 예에서, 스페이서는 최대 약 30, 25, 20, 15, 또는 10 아미노산 잔기를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 일 예에서, 이들 아미노산 잔기의 대부분 (예를 들어, 90% 이상)은 글리신 및/또는 세린 잔기이다.
스페이서는 절단형 또는 비-절단형 스페이서일 수 있다. 일 예에서, 절단형 스페이서는 효소, 예를 들어, 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 비-절단형 스페이서는 이러한 효소에 의해 절단되지 않을 수 있다. 예를 들어, 비-절단형 스페이서는 더 높은 전신 농도의 페이로드가 목표인 경우에 사용될 수 있다.
스페이서는 글리신-세린 올리고펩티드 서열의 하나 이상의 반복을 포함할 수 있다. 따라서, 일 예에서, 담체는 아미노산 서열 (GS)x (서열번호: 169), (GGS)x (서열번호: 170), (GGGS)x (서열번호: 171), (GGGGS)x (서열번호: 172), 또는 (GGGGGS)x (서열번호: 173)를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어지며, 여기서, x = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 이다. 일부 경우에, 스페이서는 아미노산 서열 (GGGGS)x (서열번호: 174) (여기서, x = 1, 2, 3, 4 또는 5)를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 이러한 예에서, 스페이서는 5, 10, 15, 20, 또는 25 아미노산으로 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 스페이서의 예는 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 175), GGGGSGGGGSGGGG (서열번호: 176), 또는 GGGGSNLQGGLRQPR (서열번호: 177)과 적어도 50%, 75%, 90%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 상기 중 어느 하나의 단편, 또는 상기 중 어느 하나의 조합을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것들이다. 일 예에서, 스페이서는 서열번호: 196 (GGGGS) 또는 서열번호: 197 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS) 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일 예에서, 상기 스페이서 중 어느 하나는 N- 및/또는 C-말단에서 추가 글리신 또는 세린 잔기를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 담체를 치료용 페이로드에 결합하는 스페이서는 서열번호: 175-176과 적어도 50%, 75%, 90%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
V. 전달 구조체
이종성 페이로드에 결합된 담체를 포함할 수 있는 전달 구조체 (예를 들어, 담체-페이로드 복합체)가 본 명세서에서 제공된다. 담체는 (예를 들어, 이온 상호작용, 반데르발스 상호작용, π-π 상호작용 등을 통해) 이러한 페이로드에 공유 또는 비-공유 결합될 수 있다. 담체는 이종성 페이로드에 직접 또는 간접적으로 결합될 수 있다.
이종성 페이로드는 담체의 N- 및/또는 C-말단에 결합될 수 있다. 일 예에서, 이종성 페이로드는 담체의 C-말단 카복실 기와 이종성 페이로드의 N-말단 아민 사이에 공유 아미드 결합을 형성함으로써 담체의 C-말단에 직접 공유 결합된다. 일 예에서, 이종성 페이로드는 스페이서를 통해 담체에 간접적으로 공유 결합된다.
따라서, 일 예에서, 담체가 페이로드에 공유 결합될 때, 전달 구조체는 Formula II: C-S-P 또는 Formula III: P-S-C에 따라 표시될 수 있으며, 여기서 C는 담체이고, S는 스페이서이거나, 또는 임의로 결합이며, P는 이종성 페이로드이다. 전달 구조체는 이의 N-말단 및/또는 C-말단에 하나 이상의 변형을 더 포함할 수 있다. 이러한 변형(들)은 N-말단 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, Formula II 및 Formula III는 N-말단 메티오닌 (예를 들어, M+C-S-P) 또는 (예를 들어, M+P-S-C)도 포함할 수 있다.
담체는 화학적/합성 접합을 통해 (예를 들어, 아미드 결합 반응 이용) 또는 융합 단백질로서 박테리아 (예를 들어, E. coli) 또는 포유류 (예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO)) 세포에서 재조합 발현에 의해 이종성 페이로드에 결합될 수 있다.
전달 구조체 또는 이의 일부 (예를 들어, 담체 및/또는 스페이서)는 폴리펩티드일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 천연 및 비천연 아미노산 둘 다를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 전달 구조체는 하나 이상의 중간-친화도, 고용량 동적 및/또는 담체와 하나 이상의 수송 수용체-유사 상호작용 파트너 (TRIPs)의 pH-의존적 상호작용을 통해 높은 유속으로 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있다. 이러한 TRIPs는 내인성 트래피킹 경로의 요소일 수 있으며, 따라서, 담체가 장벽 자체를 손상시키지 않고, 담체 또는 페이로드를 상당히 변화 (예를 들어, 화학적/효소적 변형)시키지 않고 상피 세포 장벽을 가로질러 이종성 페이로드를 수송할 수 있다.
또한, TRIPs와의 상호작용은 담체가 적어도 약 10-6 cm/sec, 10-5 cm/sec, 또는 10-4 cm/sec의 수송 속도로 온전한 상피 (예를 들어, 편광 장 상피)를 가로질러 페이로드를 수송할 수 있게 한다.
일 예에서, 담체는 페이로드에 간접적으로 비-공유 결합된다. 이러한 예에서, 나노입자 (예를 들어, 리포좀, 금속 나노입자, 고분자-기반 나노입자 등)는 페이로드 분자 (예를 들어, IL-10, IL-22, GLP-1 등)로 (예를 들어, 입자의 내부 및/또는 표면에) 로딩될 수 있으며, 콜릭스 유래 담체 분자(들)는 이러한 나노입자에 (예를 들어, 이의 표면에) 결합될 수 있다.
일 예에서, 페이로드 대 담체의 비는 적어도 약 15000:1, 10000:1, 5000:1, 2500:1, 1000:1, 500:1, 250:1, 100:1, 50:1, 25:1, 10:1, 5:1, 2.5:1, 1:1 일 수 있다. 이는 표면에 부착된 콜릭스 유래 담체를 이용하여 편광 상피 세포 (예를 들어, 편광 장 상피 세포) 내로 또는 이를 가로질러 이러한 페이로드-함유 나노입자의 수송을 허용할 수 있다. 일부 경우에, 나노입자는 통과세포외배출 또는 세포내이입 후에 페이로드를 방출할 수 있다. 나노입자가 상피 세포를 가로질러 수송되는 경우, 방출된 페이로드는 점막하 조직 (예를 들어, 고유판) 내의 수용체에 결합할 수 있으며 및/또는 전신 순환에 들어갈 수 있으므로 전신적으로 특정 기능 (예를 들어, 치료 또는 진단 기능)을 제공할 수 있다. 다른 경우에, 나노입자가 상피 세포 내부에 페이로드를 방출하는 경우, 페이로드 (예를 들어, 핵산)는 특정 세포내 기능, 예를 들어, 이러한 세포 내에서 형질전화 유전자(transgenes)의 생산, 유전자 발현의 조절 등을 제공할 수 있다.
예시적인 전달 구조체
다양한 실시예에서, 전달 구조체 또는 담체-페이로드 복합체는 (b) 이종성 페이로드와 복합체화된, (a) 서열번호: 179를 포함하지 않고, 서열번호: 126으로 이루어지지 않은 콜릭스 폴리펩티드를 포함하는 담체를 포함하며, 여기서 담체는 (i) 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있거나; 또는 (ii) 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송할 수 있다.
일 실시예에서, 전달 구조체는 서열번호: 1 또는 2에 제시된 아미노산 서열의 아미노산 잔기 1-386과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 콜릭스 유래 담체를 포함한다.
일 실시예에서, 전달 구조체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열의 위치 1-40 중 어느 하나에서 위치 150-347에서의 아미노산 잔기 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 콜릭스 유래 담체를 포함한다. 일 예에서, 이러한 담체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열의 위치 1-151, 1-187, 41-187, 1-206, 1-245, 1-251, 또는 1-266의 아미노산 잔기와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 다른 예에서, 담체는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열의 위치 1-151, 1-187, 41-187, 1-206, 1-245, 1-251, 또는 1-266의 아미노산 잔기와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
이러한 담체 중 어느 하나는 서열번호: 141, 142, 144, 145, 및 146에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 치료용 페이로드에 결합될 수 있다.
이러한 치료용 페이로드는 아미노산 서열 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 175)와 적어도 66%, 73%, 80%, 86%, 93%, 또는 100% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 스페이서를 통해 콜릭스 유래 담체에 결합될 수 있다.
따라서, 일 예에서, 전달 구조체는 서열번호: 142와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 치료용 페이로드에 스페이서를 통해 결합된 서열번호: 134와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 담체를 포함한다. 일 예에서, 스페이서는 서열번호: 175와 적어도 66%, 73%, 80%, 86%, 93%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
다른 예에서, 전달 구조체는 서열번호: 142와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 치료용 페이로드에 스페이서를 통해 결합된 서열번호: 135와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 담체를 포함한다. 일 예에서, 스페이서는 서열번호: 175와 적어도 66%, 73%, 80%, 86%, 93%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
일 예에서, 전달 구조체는 치료용 페이로드에 결합된, 서열번호: 175와 적어도 66%, 73%, 80%, 86%, 93%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 스페이서를 통해 서열번호: 134와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 담체를 포함한다. 이러한 치료용 페이로드는 사이토카인, 호르몬, 또는 치료용 항체 또는 이의 기능적 결합 단편일 수 있다. 일 예에서, 치료용 페이로드는 서열번호: 142, 서열번호: 145, 또는 서열번호: 146과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
일 예에서, 전달 구조체는 치료용 페이로드에 결합된, 서열번호: 176과 적어도 66%, 73%, 80%, 86%, 93%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 스페이서를 통해 서열번호: 135와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 담체를 포함한다. 이러한 치료용 페이로드는 사이토카인, 호르몬, 또는 치료용 항체 또는 이의 기능적 결합 단편일 수 있다. 일 예에서, 치료용 페이로드는 서열번호: 145와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
일 예에서, 전달 구조체는 서열번호: 147-150, 152-159, 또는 188 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다.
일 실시예에서, 전달 구조체는 서열번호: 147에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
일 실시예에서, 전달 구조체는 서열번호: 149에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
일 실시예에서, 전달 구조체는 서열번호: 188에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
본 명세서에서 예시적인 전달 구조체의 아미노산 서열은 표 9에 나타낸다.
예시적인 전달 구조체의 아미노산 서열
서열번호 서열
서열번호: 147 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSGGGGSGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 148 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAGGGGSGGGGSGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 149 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAGGGGSGGGGSGGGGSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN
서열번호: 150 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSNLQGGLRQPRFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 151 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 152 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 153 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 154 MVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 155
 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLAGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 156 MGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGFHHHHHH
서열번호: 157 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 158 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 159
 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSGGGGSGGGGSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
서열번호: 188
 MLEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSGGGGSGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 198
 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 199
 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
서열번호: 200
 MAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACIGGGGSVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKG
서열번호: 201 MVEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEGVLYYSMTINDEQNDIKDEDKGESIITIGEFATVRATRHYVNQDAPFGVIHLDITTENGTKTYSYNRKEGEFAINWLVPIGEDSPASIKISVDELDQQRNIIEVPKLYSIDLDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKAAQKEGSRHKRWAHWHTGLALCWLVPMDAIYNYITQQNCTLGDNWFGGSYETVAGTPKVITVKQGIEQKPVEQRIHFSKGNAMSALAAHRVCGVPLETLARSRKPRDLTDDLSCAYQAQNIVSLFVATRILFSHLDSVFTLNLDEQEPEVAERLSDLRRINENNPGMVTQVLTVARQIYNDYVTHHPGLTPEQTSAGAQAGGGGSAPISSHCRLDKSNFQQPYITNRTFMLAKEASLADNNTDVRLIGEKLFHGVSMSERCYLMKQVLNFTLEEVLFPQSDRFQPYMQEVVPFLARLSNRLSTCHIEGDDLHIQRNVQKLKDTVKKLGESGEIKAIGELDLLFMSLRNACI
VI. 사용 방법
일 실시예에서, 이종성 페이로드에 결합된 담체를 포함하는 전달 구조체가 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 담체는 이러한 페이로드 (예를 들어, 치료용 페이로드)를 정점 측면 (예를 들어, 정점 재순환 시스템), 기저 측면, 및/또는 핵상 구획(들)과 같은 상피 세포 내부의 다양한 위치로 수송하는데 사용될 수 있다. 편광 장 상피를 가로지르는 전달은 점막하 구획 (예를 들어, 고유판 및/또는 다른 점막하 장 구획) 및/또는 (예를 들어, 간문맥계(hepatic portal system)를 통해) 전신 순환으로의 전달을 포함할 수 있다.
A. 치료 방법
온전한 상피 장벽 (예를 들어, 편광 장 상피)을 가로질러 본 명세서에서 제공되는 담체의 고유량 수송 용량(high flux transport capacities)은 치료용 및/또는 진단용 페이로드 분자를 이를 필요로 하는 피험자 (예를 들어, 인간 또는 설치류)에게 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 점막하 구획, 예를 들어, 고유판으로 치료용 페이로드의 전달은 GI 관에서 이러한 위치에 위치하고 및/또는 이러한 위치로부터 유래된 질환 또는 질병의 치료 및/또는 진단을 허용할 수 있는 반면, 페이로드의 전신 전달은 유기체 내의 다양한 세포(들), 조직(들), 또는 기관(들)에서 치료적 유효 농도를 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 전달 구조체를 이용하여 치료될 수 있는 질환은 염증성 질환, 자가면역 질환, 암, 대사성 질환, 신경퇴행성 질환 및 신경 질환, 바이러스성 질환 또는 감염, 및 심혈관 질환을 포함할 수 있다.
일 예에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환, 건선, 세균성 패혈증, 크론병 (예를 들어, 누공성 크론병), 궤양성 대장염 (예를 들어, 중등도에서 중증 궤양성 대장염 또는 경증에서 중등도 궤양성 대장염), 콜라겐성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염(diversion colitis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 불확정 대장염(indeterminate colitis), 췌장염, 간 염증 (예를 들어, 간염), 주머니염, 직장염, 및 상피 세포 손상을 포함할 수 있다.
일 예에서, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 혈소판감소성 자반병(thrombocytopenia purpura), 그레이브스병, 쇼그렌병, 피부근염 (dermatomyositis), 하시모토병, 다발성근염, 다발성 경화증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 및 피부 경화증(scleroderma)을 포함할 수 있다.
일 예에서, 암은 비-호지킨 림프종 (NHL), 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 털세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종, 방광암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 비인두암, 악성 흑색종, 리툭시맙 내성 NHL, 및 백혈병을 포함할 수 있다.
일 예에서, 대사성 질환은 당뇨병, 비만으로 인한 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 당뇨병성 이상지질혈증, 고지혈증, 지방간 질환, 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 비만, 공복 혈당 상승, 요로 알부민 분비(urinary albumin secretion), 중심성 비만(central obesity), 고혈압, 중성지방 상승, LDL 콜레스테롤 상승 및/또는 HDL 콜레스테롤 감소, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 케톤증 (ketosis), 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose), 글루코오스신생합성 (gluconeogenesis), 과잉 글리코겐분해(excess glycogenolysis), 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 신기능부전 (renal insufficiency), 신부전(renal failure), 과식증(hyperphagia), 근육 소모, 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 혼수(diabetic coma), 동맥경화증, 관상 동맥성 심장 질환 (coronary heart disease), 및 말초 동맥 질환(peripheral artery disease)을 포함할 수 있다.
일 예에서, 심혈관 질환은 혈관 질환, 심장 질환 및 뇌졸중을 포함할 수 있다.
본 발명의 전달 구조체를 이용하여 치료될 수 있는 기타 질환 및 질병은 성장 호르몬 결핍증 (GHD), 터너 증후군 (TS), 누난 증후군, 프라더-윌리 증후군 (Prader-Willi syndrome), 저신장증 호메오박스-함유 유전자 (SHOX) 결핍증, 만성 신기능부전, 특발성 저신장증, 단장 증후군(short bowel syndrome), 알러지, 이식편 대 숙주 질환, 빈혈, 조혈 세포 장애, 및 내분비계 또는 생식계의 질환을 포함할 수 있다.
또한, 전달 구조체는 이를 필요로 하는 피험자에게 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 전달 구조체는 치료 효능을 증가시키기 위해 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 전달 구조체는 피험자의 GI 관 내 또는 주위의 특정 위치(들)에서 방출되도록 제형화될 수 있다. 일 예에서, 전달 구조체는 회장 (ileum)과 같은 GI 관 내 또는 주위의 다양한 부분에서 면역 세포와 결합하기 위한 이의 생물학적 활성을 증가시키도록 제형화될 수 있다.
전달 구조체는 다양한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 투여는 전달 구조체의 경구 투여를 포함한다. 일 예에서, 전달 구조체는 정제 또는 캡슐로 경구 투여된다.
B. 실험 방법
콜릭스 담체 상호작용 단백질 (예를 들어, TRIPs)의 통과세포외배출 시험 및 평가를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
1. 통과세포외배출 시험
분리된 전달 구조체의 통과세포외배출 기능은 통과세포외배출을 통해 상피 막 (예를 들어, 편광 장 상피)을 통과하는 전달 구조체의 능력의 기능으로 시험될 수 있다. 전달 구조체의 통과세포외배출 활성은 제한 없이 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법으로 시험될 수 있다. 다양한 실시예에서, 통과세포외배출 활성은 전달 구조체가 결합하는 비-편광 세포에 들어가는 능력을 평가함으로써 시험될 수 있다. 콜릭스 유래 담체의 경우, 및 임의의 특정 이론 또는 작용 메커니즘에 얽매이지 않고, 전달 구조체가 편광 상피 세포를 통과하도록 허용하는 통과세포외배출 기능 및 비-편광 세포로 들어가는 기능이 동일한 도메인 또는 영역, 즉, 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266에 존재하는 것이 본 명세서에 기재되어 있다. 따라서, 전달 구조체가 세포에 들어가는 능력은 예를 들어, 세포의 내부에서 구조체의 물리적 존재를 검출함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 전달 구조체는 형광 마커로 표지될 수 있으며, 전달 구조체는 세포에 노출될 수 있다. 그 다음, 세포를 세척하고, 세포에 들어가지 않은 임의의 전달 구조체를 제거하고, 세포(들)에 남아있는 표지의 양을 결정할 수 있다. 현미경을 이용하여 이러한 세포 내에서 표지의 검출은 전달 구조체가 세포에 들어갔음을 나타낸다.
전달 구조체의 통과세포외배출 능력은 편광 상피 세포를 통과하는 전달 구조체의 능력을 평가함으로써 시험될 수 있다. 예를 들어, 전달 구조체는 형광 마커 (예를 들어, RFP)로 표지될 수 있으며, 상피 세포층의 정점 막에 접촉될 수 있다. 또 다른 예에서, 전달 구조체는 전달 구조체에 대한 항체 (예를 들어, 단일클론 및/또는 다클론 항체), 또는 콜릭스 유래 담체 또는 페이로드와 같은 이의 일부를 이용하여 검출될 수 있다. 상피 세포에 의해 형성된 막의 기저측 측면 (예를 들어, 도 1에 나타낸 기저측 챔버 또는 in vivo 실험에서 고유판)에서 검출된 형광은 담체의 통과세포외배출 능력이 온전함을 나타낸다.
수컷 비스타(Wistar) 랫트를 이용하여 In vivo 통과세포외배출을 시험할 수 있다. 수컷 비스타 랫트는 12/12 h의 명/암 주기로 케이지(cage) 당 3-5 마리가 수용될 수 있으며, 연구에 배치될 때 225-275g (약 6-8 주령)일 수 있다. 연속 이소플루란 마취를 사용하는 비-회수 프로토콜을 이용하여 광 단계(light phase)에서 실험을 수행할 수 있다. 중간-공장(mid-jejunum) 영역을 노출하는 4-5 cm 중간선 복부 절개를 수행할 수 있다. 3.86x10-5 M의 시험 물품에 대한 저장 용액을 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 제조할 수 있으며, (250 g 랫트 당) 50 μL를 29-게이지 바늘을 이용하여 내강내 주사 (ILI)로 투여한다. 그 다음, 주사 부위 장간막 (mesentery)을 영구 마커로 표시할 수 있다. 연구 종료시, 현미경 평가를 위해 표시된 장 부분을 포획한 3-5 mm 영역을 분리하고 처리할 수 있다. In vivo 실험은 1986년 영국 동물 (과학적 절차) 법, 1986년 유럽 공동체 위원회 지침(European Communities Council Directive) (86/609/EEC), 및 바스 대학의 윤리 검토 절차에 따라 수행될 수 있다.
2. 콜릭스 담체 상호작용 단백질 (즉, TRIPs)의 평가
콜릭스 상호작용 파트너 (예를 들어, 수용체, 효소 등)를 확인하고 이들이 콜릭스 폴리펩티드 (예를 들어, 콜릭스 서열 또는 이의 절단된 버전의 잔기 1-266)와 상호작용하는 소포성 구획을 확립하기 위하여, 일련의 풀-다운(pull-downs) 분석을 수행하여 표면 플라즈몬 공명을 이용한 in silico 결합, 특정 표적의 유전적 녹다운이 달성될 수 있는 편광 Caco-2 인간 장 상피 세포를 이용한 in vitro 통과세포외배출 연구, 및 콜릭스 요소와 특정 수용체가 확립된 소포성 구조에서 공동-국소화될 수 있는 in vivo 통과세포외배출 연구가 뒤따를 수 있는 잠재적 상호작용 파트너를 확인할 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이지 않고, 통과세포외배출 과정은 일반적으로 편광 장 상피 세포의 특정 소포성 요소 내에서 제한되는 요소를 포함할 수 있으나, 콜릭스 유래 담체에 의해 모집되거나(recruited) 또는 "강탈되어 (hijacked)", 후기 엔도좀을 떠날 수 있고 (예를 들어, 정점 재순환 메커니즘, 정점 수용체-매개 세포외배출 등을 통해) 세포에서 기저측 구획으로 방출된 후에 리소좀 분해를 피할 수 있다고 가정한다.
3. 담체와 세포 단백질의 공동-국소화 측정
본 명세서에 기재된 담체 또는 담체-페이로드 복합체와 하나 이상의 세포 단백질의 공동-국소화는 형광 현미경에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 콜릭스 유래 담체는 편광 상피 세포(들) (예를 들어, Caco-2)의 정점 막 또는 장 상피 조직에 적용될 수 있다. 수용체-매개 세포내이입 후에, 세포로의 담체의 업데이트는 예를 들어, 표지된 항-콜릭스 담체 항체 또는 염료-표지된 담체를 이용하거나 또는 항-페이로드 항체를 이용하여 형광 현미경에 의해 결정될 수 있다. 시료 또는 조직 절편은 예를 들어, 실시예 7에 기재된 바와 같이 Rab7, Rab11과 같은 세포 단백질에 특이적인 마커로 더 염색될 수 있다. 다양한 영상 분석 기법을 사용하여 세포 단백질에 대한 담체의 상대적 위치를 결정할 수 있다 (예를 들어, 실시예 6 참조).
본 발명의 다양한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)이 있는 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 비용 지불시 특허청에 의해 제공될 것이다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 측면을 설명하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부 도면 (또한, 본 명세서에서 "도(Figure)" 및 "도.(FIG.)")을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 상피 세포 단층 위의 정점 챔버(apical chamber) 및 이러한 상피 세포 단층 아래의 기저 챔버(basal chamber)를 포함하는 장치를 개략적으로 나타낸다. 정점에서 기저측(basolateral) 투과도 (예를 들어, 통과세포외배출)의 경우, 시험 물품 (예를 들어, 담체, 전달 구조체, 페이로드 등)을 정점 (A) 측면에 적용하고, 투과된 (예를 들어, 통과세포외배출된) 물질의 양을 기저측 (B) 측면에서 (예를 들어, 웨스턴 블로팅, 크로마토그래피 등을 이용하여) 결정하였다.
도 2는 담체 (서열번호: 134) 및 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)를 포함하는 서열번호: 147의 전달 구조체가 시간-의존적 방식으로 온전한 편광 Caco-2 장 상피 세포 단층을 가로질러 IL-22 페이로드를 수송하였음을 나타낸다 (도 1에서 상기 기재된 바와 같이, 기저측 부위의 단백질의 양은 전달 구조체를 단층의 정점 막에 적용한 후 15분, 30분 및 45분에 측정하였다). 자료는 서열번호: 134의 담체 및 서열번호: 142의 IL-22 페이로드를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 147)가 Caco-2 상피 세포에 적용될 때, 담체에 결합되지 않은 IL-22 (서열번호: 143)가 Caco-2 상피 세포에 적용된 경우에 비해 약 2-3 배 더 많은 IL-22가 Caco-2 상피 세포 단층을 통과하였음을 더 나타낸다.
도 3은 담체 (서열번호: 134) 및 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)를 포함하는 서열번호: 147의 전달 구조체가 시간-의존적 방식으로 온전한 편광 SMI-100 장 상피 세포 단층을 가로질러 IL-22 페이로드를 수송하였음을 나타낸다 (기저측 챔버 내의 단백질의 양은 전달 구조체를 단층의 정점 막에 적용한 후 15분, 30분 및 45분에 측정하였다). 자료는 서열번호: 142의 IL-22 페이로드에 결합된 서열번호: 134의 담체를 포함하는 전달 구조체가 SMI-100 상피 세포에 적용될 때, 담체에 결합되지 않은 IL-22 (서열번호: 143)가 SMI-100 상피 세포에 적용된 경우에 비해 약 2-3 배 더 많은 IL-22가 SMI-100 상피 세포 단층을 통과하였음을 더 나타낸다.
도 4는 서열번호: 147의 전달 구조체가 in vivo에서 온전한 편광 장 상피를 가로질러 IL-22 (서열번호: 142)를 상당한 양으로 수송하였음을 나타낸다. 장 상피의 정점 부위는 백색 화살표 #1로 강조된다. 고유판(lamina propria)은 "l.p."로 약칭된다. 편광 상피의 외부 기저막은 백색 화살표 #2로 강조된다. IL-22 국소화는 백색 화살표 및 녹색 형광 (예를 들어, 백색 화살표 #3)으로 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
도 5는 제 1 전달 구조체 (서열번호: 147) 및 제 2 전달 구조체 (서열번호: 148)가 Caco-2 단층을 가로질러 IL-22 페이로드를 수송하였음을 나타낸다 ("수송 후"는 Caco-2 단층을 가로질러 수송 후 기저측 구획에 위치한 단백질을 나타낸다). 웨스턴 블롯 자료는, 예를 들어 저분자량 분해 산물의 부재에 의해 나타난 바와 같이, 전달 구조체가 수송 후 온전하였음을 더 나타낸다. 전달 구조체 서열번호: 147 및 서열번호: 148를 사용한 IL-22 페이로드의 수송은 담체의 부재 하에 IL-22 대조군 단백질 (서열번호: 143)의 수송에 대하여 나타낸다. 대조군 단백질 IL-22는 서열번호: 143에 제시된 아미노산 서열로 이루어졌다.
도 6은 통과세포외배출 후에 Caco-2 상피 세포 단층의 기저측 구획에서 검출된 전달 구조체 (서열번호: 147) 및 IL-22 (서열번호: 143)의 양을 나타낸다. 단백질 양은 정규화되었다. 자료는 편광 상피 세포를 가로질러 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 147)의 수송이 글루코오스-조절 단백질 75 (GRP75, 예를 들어, GRP75B)에 의존적이었음을 나타낸다. GRP75의 녹다운을 갖는 Caco-2 세포 (Caco-2GRP75-로 나타냄)는 GRP75를 발현하는 세포 (Caco-2로 나타냄)에 비해 상당히 감소된 전달 구조체 (서열번호: 147)의 수송을 나타내었다. GRP75에 대한 수송의 의존은 GRP75를 발현하는 세포에 비해 GRP75 녹다운 세포의 기저측 구획에서 검출된 전달 구조체의 감소된 양으로 나타낸다. IL-22 (서열번호: 143) 단독의 수송은 GRP75 녹다운에 의해 영향을 받지 않았다.
도 7은 편광 상피 세포를 가로질러 전달 구조체 (서열번호: 147)의 수송이 기저막-특이적 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질 (HSPG)에 의존적이었음을 나타낸다. 이 단백질의 녹다운을 갖는 Caco-2 세포 (Caco-2HSPG-로 나타냄)는 HSPG를 발현하는 세포 (Caco-2로 나타냄)에 비해 상당히 감소된 전달 구조체 (서열번호: 147)의 수송을 나타내었다. HSPG에 대한 수송의 의존은 HSPG를 발현하는 세포에 비해 HSPG 녹다운 세포의 기저측 구획에서 검출된 전달 구조체의 감소된 양으로 나타낸다. IL-22 (서열번호: 143) 단독 (즉, 담체에 결합되지 않음)의 수송은 HSPG에 의존적이지 않았다.
도 8은 랫트 내강내 주사 모델을 이용하여 내강내 주사 후 15분에 상피 세포 내의 정점 구획 (백색 화살표 #2로 강조됨)에서 전달 구조체 (서열번호: 154)의 형광 현미경 검출을 나타낸다 (백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 기저막을 강조하며, 백색 화살표 #4는 고유판을 강조한다). 자료는 Cholix41-187 (예를 들어, 서열번호: 137)의 예로부터 유래된 담체가 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드를 수송할 수 있으나, 상피 세포를 가로질러 수송할 수 없음을 나타낸다. 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
도 9는 랫트 내강내 주사 모델을 이용하여 내강내 주사 후 15분에 상피 세포의 정점 구획 (백색 화살표 #2로 강조됨)에서 전달 구조체 (서열번호: 156)의 형광 현미경 검출을 나타낸다 (백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 기저막을 강조하며, 백색 화살표 #4는 고유판을 강조한다). 자료는 Cholix40-205 (예를 들어, 서열번호: 138)의 예로부터 유래된 담체가 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드 (예를 들어, hGH)를 수송할 수 있으나, 상피 세포를 가로질러 고유판으로 수송할 수 없음을 나타낸다. 이들 자료는 서열번호: 1의 잔기 1-39가 통과세포외배출에서 역할을 할 수 있으나, 콜릭스 담체의 세포내이입에는 필요하지 않을 수 있음을 더 시사한다. 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
도 10a는 랫트 공장으로 전달 구조체의 내강내 주사 후 5분에 상피 세포 내부의 정점 구획에서 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 도 10a-10c에서, 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다: 백색 화살표 #1은 정점 구획을 강조하고, 백색 화살표 #2는 핵상 구획을 강조한다.
도 10b는 내강내 주사 후 10분에 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 자료는 담체가 시간이 지남에 따라 정점 구획에서 핵상 및 기저 구획으로 hGH 페이로드를 수송하였음을 나타낸다.
도 10c는 내강내 주사 후 15분에 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 자료는 담체가 시간이 지남에 따라 정점 구획에서 핵상 및 기저 구획으로 페이로드를 수송하였음을 나타낸다.
도 11a-11b는 담체에 결합된 hGH (서열번호: 146)에 비해 인간 성장 호르몬 (hGH, 서열번호: 190) 단독의 정점에서 기저로의 수송을 나타낸다. 담체 길이는 기준 서열번호: 1에 대한 C-말단 절단으로 나타낸다 (예를 들어, "134"는 서열번호: 1의 잔기 1-134를 갖는 담체를 나타낸다). 모든 담체는 N-말단 메티오닌을 더 포함하였다. hGH에 대한 웨스턴 블로팅은 2 h 후 in vitro에서 1차 인간 소장 상피 세포의 편광 단층을 가로질러 정점에서 기저로 수송하는 이들 단백질의 용량 (capacity)을 정성적으로 평가하였다. 정점에서-적용된 물질의 양은 hGH 함량에 대해 몰 기준으로 동등하였으며, 기저 수집물은 분석 전에 ~10배 농축시켰다.
도 11a는 각각 위치 134, 151, 187, 41-187, 및 266에서 절단이 있는 서열번호: 151 - 서열번호: 154 및 서열번호: 159에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체에 대해 측정된 것에 대하여 hGH (서열번호: 190) 단독의 정점에서 기저로의 수송의 비교를 나타낸다. 자료는 서열번호: 1의 위치 134, 151, 187에서 C-말단 절단, 또는 서열번호: 1의 위치 41에서 N-말단 절단 및 위치 187에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체가 위치 266에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체 (서열번호: 159)를 갖는 구조체에 비해 결합된 hGH의 정점에서 기저로의 수송이 상당히 더 낮음을 나타내었음을 나타낸다.
도 11b는 서열번호: 1에 비해 각각 위치 206 (서열번호: 131), 245 (서열번호: 132), 251 (서열번호: 133), 및 266 (서열번호: 134)에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체를 포함하는 서열번호: 155 및 서열번호: 157 - 서열번호: 159의 전달 구조체가 결합된 hGH (서열번호: 146)의 효율적인 정점에서 기저로의 수송을 나타내었음을 나타낸다. 위치 245 및 251에서 콜릭스 C-말단 절단이 있는 담체는 위치 266에서 C-말단 절단이 있는 담체의 것과 비슷한 결합된 hGH (서열번호: 146)의 정점에서 기저로의 수송을 나타내었지만, 위치 206에서 콜릭스 C-말단 절단이 있는 담체는 위치 245, 251 및 266에서 C-말단 절단이 있는 담체에 비해 hGH의 정점에서 기저로의 수송의 상당한 향상을 나타내었다.
도 12a-12f는 각각 상이한 콜릭스 담체를 포함하는 6개의 전달 구조체의 랫트 공장에서 편광 장 상피 세포를 가로질러 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 콜릭스 담체 (적색 형광) 및 hGH (녹색 형광)의 국소화는 각각 다클론 항-콜릭스 및 단일클론 항-hGH 항체를 이용한 면역형광 현미경으로 나타낸다. 백색 화살표는 정점 막을 나타내고, "l-p"는 고유판을 나타내며, "GC"는 배상 세포(goblet cells)를 나타내고, 열린 화살표는 고유판에 존재하는 전달 구조체를 나타낸다.
도 12a는 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 140)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 151)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12a는 담체가 전달 구조체가 상피 세포로 들어가는 것을 가능하게 하지 않았음을 나타내며, 이는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 135-151을 갖는 기능적 서열 단편이 편광 상피 세포로의 세포내이입에서 역할을 할 수 있음을 시사한다 (반대로, 도 12b는 서열번호: 139의 담체가 세포내이입을 통해 각각의 전달 구조체의 세포 진입을 가능하게 함을 나타낸다).
도 12b는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 139)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 152)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12b는 이 구조체가 상피 세포로 들어갔으나 (도 12a에 기재된 서열번호: 151의 구조체와는 대조적으로), 주로 정점에 남아있고, 어느 정도는 기저 소포성 풀(vesicular pools)에 남아있으나 고유판에는 들어가지 않았음을 나타내며, 이에 의해 상피 세포의 정점 및 기저 구획으로 페이로드의 전달을 가능하게 한다.
도 12c는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 136)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 153)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12c는 이 구조체가 상피 세포에 들어갔으며, 정점 및 기저 구획에 도달하였고, 세포의 핵상 영역에도 도달하였지만, 여전히 상피 세포 내부에 남아있음을 나타내며, 이는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 152-187로 이루어진 서열 단편이 핵상 영역에 대한 접근 및 전달을 허용할 수 있을뿐만 아니라, 기저 구획에서 국소화를 허용할 수 있음을 시사한다.
도 12d는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 137)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 154)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12d는 이 구조체가 상피 세포에 들어갔으나, 정점 구획에 남아있었고, 기저 또는 핵상 구획에 도달하지 않는 것으로 나타났음을 나타낸다.
도 12e는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 131)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 155)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12e는 이 구조체가 고유판에 도달하는 전달 구조체에 의해 나타낸 바와 같이 통과세포외배출 과정을 완료하였음을 나타내며 (열린 화살표 참조), 이는 서열번호: 1에 제시된 서열의 아미노산 잔기 188-206으로 이루어진 서열 단편이 담체 (및 이러한 담체를 포함하는 구조체)가 상피 세포에서 기저측 구획 (예를 들어, 고유판)으로 담체 또는 각각의 구조체의 방출을 허용하는 기저 재순환 과정에 관여할 수 있게 함을 시사한다.
도 12f는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강내 주사 후 15분에 in vivo에서 랫트 공장 상피 단층을 가로지르는 수송을 나타낸다. 도 12f는 이 구조체가 고유판에 도달하는 전달 구조체에 의해 나타낸 바와 같이 통과세포외배출 과정을 완료하였음을 나타낸다 (열린 화살표 참조).
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 각각 서열번호: 154, 서열번호: 152, 및 서열번호: 153의 전달 구조체가 상피 세포의 정점 측면에서 Rab11a와 공동-국소화됨을 나타낸다. 또한, 자료는 서열번호: 152 및 서열번호: 154의 구조체가 기저 측면에서 상당히 국소화되지 않았으나, 주로 정점 측면에 남아있었음을 나타낸다. 서열번호: 153의 구조체는 정점 및 기저 측면 둘 다에서 국소화되었으나, 기저 측면이 아닌 정점 측면에서만 Rab11a와 공동-국소화되었다 (도 13c의 하위-영상(sub-images) 3a 및 3b). 종합하면, 이러한 결과는 통과세포외배출할 수 없는 담체가 상피 세포의 정점 재순환 시스템에 들어갈 수 있음을 시사한다. 내강내 주사 후 15분에 측정을 수행하였다. 녹색 형광은 hGH의 국소화를 나타내며, 적색 형광은 Rab11a (또는 Rab11)의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다 (실험 설명은 도 13d를 포함한다).
도 13d는 서열번호: 159의 전달 구조체가 편광 상피 세포의 기저 측면에서 Rab11a와 공동-국소화되었으나, 정점 측면에서는 상당히 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다. 이는 통과세포외배출할 수 있는 담체가 상피 세포로부터 고유판으로 이의 방출을 위해 기저 재순환 시스템을 이용할 수 있음을 시사한다 (도 13d의 하위-영상 4a 및 4b 참조).
도 14a-14c는 hGH 단독 (서열번호: 190)에 비해, 서열이 서열번호: 177에 제시된 스페이서를 통해 hGH에 결합된 서열번호: 134에 제시된 서열을 갖는 콜릭스 유래 담체를 포함하는 서열번호: 150의 전달 구조체의 통과세포외배출 기능에 대한 K8, HSPG (페를레칸) 및 GRP75 각각의 녹아웃 효과를 나타낸다. 특정 후보 단백질 K8 (Caco-2K8-), HSPG (Caco-2HSPG-), 및 GRP75 (Caco-2GRP75-)의 발현이 결여된 Caco-2 세포의 안정된 세포주를 in vitro에서 단층으로 사용하여, 활성 및 선택적 내인성 수송 메커니즘을 통해 담체 (예를 들어, 콜릭스 담체) 통과세포외배출에 이들의 관여를 확인하였다.
도 14a는 K8 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시키지 않았음을 나타낸다.
도 14b는 HSPG (페를레칸) 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시켰음을 나타낸다.
도 14c는 GRP75 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시켰음을 나타낸다.
도 15a는 콜릭스 담체-GRP75 상호작용의 pH-의존성을 확인하기 위해 사용된 Biacore™ 결합 상호작용을 나타낸다. 이를 위해, 비오틴을 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질의 C-말단에 결합하였으며, 이어서 비오틴-스트렙타비딘 생체접합을 이용하여 표면 (예를 들어, 칩 표면, 플라스틱 96-웰 플레이트 등)에 부착하였고, 각각 pH 5.5, 6.5 및 7.5의 완충 용액에서 정제된 GRP75 단백질과 함께 배양하였다. 이 상호작용에 대한 가장 높은 결합 친화도는 pH 6.5에서 측정되었다.
도 15b는 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 189, 위치 581에서 글루탐산 잔기가 결실된 서열번호: 1의 전장 콜릭스 서열)와 정점 수용체 (예를 들어, TMEM132A와 같은 TMEM132), 리소좀 회피(avoidance) 수용체 (예를 들어, GRP75), 트래픽 수용체 (예를 들어, ERGIC-53), 및 기저 수용체 (예를 들어, 페를레칸)의 상호작용의 pH-의존성을 나타낸다. 플라즈몬 공명 분석에서 결정된 수용체 상호작용의 이 pH 의존성은 콜릭스-유래 담체가 그 위치에 따라 순차적으로 특정 수용체와 상호작용할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 자료는 콜릭스-유래 담체가 pH 7.5에서 세포내이입, 및 정점 진입 수용체 및 리소좀 회피 수용체와 같은 초기 트래피킹 수용체에 대해 상당히 높은 친화도를 가짐을 나타낸다. 일단 pH가 약 5.5로 떨어지면, 이러한 초기 트래피킹 수용체에 대한 콜릭스 담체의 친화도는 감소하는 반면, 정점-기저 트래피킹 수용체 ERGIC-53 및 기저 방출 단백질 페를레칸에 대한 이의 친화도는 그 pH에서 상당히 증가하여, 콜릭스 담체가 소포성 통과세포외배출 과정 동안 트래피킹 및 기저 방출 수용체로 "전달"될 수 있도록 한다.
도 16은 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질과 페를레칸 및 GRP75의 상당한 Biacore™ 결합 상호작용을 나타낸다.
도 17은 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질과 GRP75, 페를레칸 및 TMEM132A의 상당한 Biacore™ 결합 상호작용을 나타낸다.
도 18a-18d는 in vivo에서 랫트 공장으로 내강내 주사 (ILI, 내강 표면은 도 18a-도 18f에서 백색 화살표로 나타냄)에 의해 투여된 인간 성장 호르몬 (hGH, 서열번호: 190)의 운명이 세포 흡수 후 리소좀으로의 수송을 기대하는 음성 대조군으로 먼저 평가되었음을 나타낸다.
도 18a는 주사 (ILI) 후 15분에 hGH (서열번호: 190)의 국소화가 녹색 면역형광 검출에 의해 나타낸 바와 같이 상피 세포의 정점 영역 내 소포(vesicles)의 소집단으로 제한되었음을 나타낸다.
도 18b, 도 18c, 및 도 18d는 ILI 후 15분에, hGH (서열번호: 190)가 내재하는(resident) LAMP1+, Rab7+ 리소좀과 거의 동일한 빈도 및 특성으로 (도 18d), 리소좀-관련 막 단백질 1 (LAMP1, 적색 형광) (도 18b) 및 Ras-관련 단백질 (Rab7, 자주색 형광) (도 18c)과 공동-국소화되었음을 나타내며, 이는 hGH가 상피 세포로 흡수된 직후 리소좀 파괴 (예를 들어, 재순환) 경로로 유도되었음을 나타낸다.
도 18e 및 도 18f는 스페이서 (서열번호: 175)를 통해 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)가 리소좀 경로로부터 멀어졌으므로, LAMP1 (도 18e) 또는 Rab7 (도 18f)과 공동-국소화를 나타내지 않았으며, 이에 의해 편광 상피 세포를 가로질러 고유판으로 기능적 페이로드의 통과세포외배출을 가능하게 함을 나타낸다.
도 19a는 스페이서 (서열번호: 175)를 통해 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 전에, 코팅 단백질 I (COPI, 적색 형광) 분포가 상피 세포의 내강 정점 막 및 정점 소포성 구획으로 제한되었음을 나타낸다. 이에 비해, 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 내강내 주사 (ILI, 내강 표면은 도 19a-도 19d에서 백색 화살표로 나타냄) 후에, 도 19b는 COPI가 핵상 위치로 재분포되었음을 나타내며, 이는 서열번호: 159의 전달 구조체 및 COPI 둘 다를 함유하는 소포의 공동-국소화를 나타낸다. 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다. ILI 후 15분에, 도 19a-19d의 측정을 수행하였다.
도 19c는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 주사 전에, LMAN1 (녹색 형광)이 편광 상피 세포의 정점 영역 (백색 화살표로 강조됨)에서 COPI (적색 형광)와 공동-국소화되었음을 나타낸다.
도 19d는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 ILI (백색 화살표로 강조됨) 후에, LMAN1이 전달 구조체와 상호작용하여 고유판 ("l-p"로 나타냄)에 인접한 상피 세포의 기저 영역으로 분포하였음을 나타낸다. 따라서, LMAN1 재분포 메커니즘은 상피 세포의 정점 측면에서 기저 구획으로 이동하기 위해 콜릭스 담체에 의해 사용되는 것으로 보인다.
도 19e-19h는 랫트 공장에서 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 후 5분 (도 19f), 10분 (도 19g), 및 15분 (도 19h)에 상피 세포의 정점 구획 (백색 화살표 #1으로 나타냄)에서 기저 구획 (백색 화살표 #2로 나타냄)으로의 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 트래피킹을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 정점에서 기저 트래피킹 (본 명세서에서 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체라고도 함)에서 역할을 할 수 있는 ERGIC의 다른 마커의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, ERGIC 수용체 및 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩(overlay))으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 19e는 미처리된 편광 장 상피 세포를 나타낸다.
도 19f는 정점 구획에서 분홍색 형광 신호로 나타낸 바와 같이 정점 구획에서 내강 주사 후 5분에 콜릭스 담체 (서열번호: 134)와 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 국소화 및 상호작용을 나타낸다.
도 19g는 내강 주사 후 10분에 기저막으로 ERGIG-53과 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 트래피킹에 이어 고유판 (금색 화살표)으로 담체 (및 구조체)의 기저 방출을 나타낸다. 이러한 자료는 콜릭스-유래 담체가 ERGIC 단백질 (예를 들어, ERGIC-53)과의 특이적 상호작용을 이용하여 편광 상피 세포의 정점 구획에서 기저 구획으로 소포성 트래피킹을 "강탈(hijack)"할 수 있음을 나타낸다.
도 19h는 내강 주사 후 15분에 고유판에 존재하는 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 증가된 양을 나타낸다.
도 19i-19k는 콜릭스 담체 (서열번호: 134)가 기저 단백질 분비 메커니즘을 이용하여 편광 상피 세포를 통해 고유판으로 이동하였음을 나타낸다. 랫트 공장에서 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 후 15분에 형광 현미경 영상을 얻었으며, 이는 기저 소포 (상이한 상피 세포에서 백색 원과 숫자 "1-3"으로 강조됨)가 콜릭스 담체 및 ERGIC-53 수용체, 콜릭스 담체 및 기저 분비 단백질, 또는 콜릭스 담체, ERGIC 수용체 및 기저 분비 단백질의 3개 모두를 함유할 수 있음을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 (항-콜릭스 담체 항체를 이용하여) 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC-53 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 기저 분비 단백질의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC-53 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 기저 분비 단백질 페를레칸의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, ERGIC-53 수용체 및 페를레칸의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 19i는 황색 형광으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134) 및 ERGIC-53 수용체를 함유하였음을 나타낸다.
도 19j는 분홍색 형광으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134) 및 페를레칸을 함유하였음을 나타낸다.
도 19k는 백색 반점 (예를 들어, 녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134), ERGIC-53 수용체 및 페를레칸을 함유하였음을 나타낸다.
도 20a는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 부재 하에, 또 다른 소포체-골지-중간 구획 (endoplasmic reticulum-Golgi-intermediate compartment, ERGIC) 요소인 SEC22b의 분포를 나타낸다. 미처리된 (즉, 전달 구조체의 주입 없음) 조직에서, SEC22b 및 LMAN1은 정점 구획에서 광범위하게 공동-국소화되는 반면, LMAN1 단독은 정점 원형질막 가까이에서 별도로 관찰되었다. 도 20a-20d에서, 적색 형광은 LMAN1의 국소화를 나타내며, 자주색 형광은 SEC22b의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH의 국소화를 나타내며, 백색 화살표는 정점 표면을 나타내고, "G"는 배상 세포를 나타낸다.
도 20b는 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 ILI 후 5분에, LMAN1, SEC22b, 및 hGH는 상피 세포의 정점 구획에서 공동-국소화되었으나, 상피 세포의 기저 구획에서는 상당히 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다.
도 20c는 ILI 후 10분에, 전달 구조체 (서열번호: 159) 및 LMAN1이 SEC22b 없이 상피 세포의 기저 구획에서 공동-국소화되는 것으로 관찰되었음을 나타내며, 이는 LMAN1이 상피 세포의 정점에서 기저 소포성 구획으로 소포 내부의 전달 구조체와 상호작용하고 이동하였음을 확인한다.
도 20d는 ILI 후 15분에, 기저 구획에서 공동-국소화하는 전달 구조체 (서열번호: 159) 및 LMAN1의 정도가 증가하였으며, 증가하는 양의 hGH가 시간이 지남에 따라 고유판에 도달함을 나타낸다.
도 20e-도 20h는 도 20a-도 20d에서 상기 기재되고 나타낸 것과 동일한 조직 부문을 나타내나, LMAN1 및 SEC22b 신호만을 나타낸다 (hGH 신호 없음). 이는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 적용에 대한 반응으로 SEC22b의 재분포없이 기저 구획으로 LMAN1의 완전한 재분포를 나타낸다. 이러한 자료는 콜릭스 유래 담체를 포함하는 전달 구조체가 페이로드를 담체에 결합함으로써 장 상피를 가로질러 페이로드의 빠르고 효율적인 수송을 허용하는 내인성 콜릭스 트래피킹 경로를 이용할 수 있음을 나타낸다.
도 21a-21e는 단백질 표면에서 이들의 상대적 위치 및 근접성뿐만 아니라, 정점에서 기저로의 통과세포외배출과 관련된 특정 기능에서 역할을 할 수 있는 선택된 관심 영역을 강조하는데 사용된 서열번호: 178 (서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-265 및 N-말단 메티오닌을 포함)로 이루어진 콜릭스 유래 담체의 예시적인 표면 모델을 나타낸다. 잔기 V1 및 E39 내에 위치한 아미노산 영역은 표면 노출된 아미노산 D150-K186 및 K186-L205에 인접해 있다. 구체적으로, L17-I25 (영역 X1, 서열번호: 160) 및 T170-I176 (영역 X2, 서열번호: 161)은 여러 개의 음전하로 둘러싸인 주머니를 형성하도록 조정된다. 유사하게, K186-H202 (영역 X3, 서열번호: 162)는 I31-E39 (영역 X4, 서열번호: 163)와 조정하여 연속 능선(ridge) 구조를 형성한다. 또한, 표면 모델은 잔기 D135-N139 (영역 X5, 서열번호: 164), 및 자주색으로 강조된 아스파라긴 잔기 (예를 들어, 잠재적 당화 부위)를 나타낸다.
도 21a는 서열번호: 178의 콜릭스 폴리펩티드의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 21b는 영역 X1, X3 및 X4의 위치를 나타낸다.
도 21c는 영역 X1 및 X2, 및 X3 및 X4의 위치를 나타낸다.
도 21d는 영역 X1, X2, X4 및 X5의 위치를 나타낸다.
도 21e는 영역 X1, X2, X3, X4 및 X5의 위치를 나타낸다.
도 22a-22l은 유도된 전달 구조체 (서열번호: 149)에 대한 트래피킹 경로 분석을 나타낸다. 전달 구조체는 글리신-세린 스페이서 (서열번호: 176)를 통해 활성 분비 형태의 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 콜릭스 유래 담체 (서열번호: 135)를 포함하였다. 도 22a-22l에서, 백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하며, 백색 화살표 #2는 기저 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 고유판을 강조한다.
도 22a는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포의 정점 구획 및 기저 구획 둘 다에서 트래피킹과 일치하는 세포 위치에서 EEA1 항원과 강하게 공동-국소화되었음을 나타내며, 이는 초기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다. 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다.
도 22b는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 주로 상피 세포의 정점 구획에서 Rab7 (왼쪽 상단)과 강하게 공동-국소화되었으나, 고유판 내의 세포에서 제한된 공동-국소화만 있음을 나타내며, 이는 후기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다 (왼쪽 하단은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 청색으로 나타낸 DAPI 염색과 병합된 염색을 나타내고, 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다).
도 22c는 LAMP1이 전달 구조체 (서열번호: 149)가 없는 성숙 리소좀과 일치하는 크고 특정한 소포에서 확인되었음을 나타낸다 (백색 화살표, 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다). 그러나, 전달 구조체 (서열번호: 149)는 상피 세포의 정점 구획 및 기저 구획 둘 다에서 소포 트래피킹과 일치하는, 리소좀-유사 구조 이외의 세포 위치에서 LAMP1 항원과 공동-국소화되었으며, 이는 후기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다.
도 22d는 전달 구조체 (서열번호: 149)도 특히 핵에 인접한 영역에서 클라트린-코팅된 소포, 및 고유판 내의 선택된 세포에서 뿐만 아니라 상피 세포의 기저 구획에서 주로 Rab11a와 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다. DAPI 염색은 청색 으로 나타내며, 적색 형광은 IL-10 항원의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 클라트린의 국소화를 나타낸다.
도 22e는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포에서 핵에 인접한 패턴으로 및 고유판 내의 대부분의 세포에서 칼넥신에 의해 나타낸 바와 같이 소포체와 공동-국소화되었음을 나타낸다 (적색 형광은 칼넥신의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다). 구체적으로, 주사 후 5분 (도 22f), 10분 (도 22g), 및 15분 (도 22h)에 나타낸 바와 같이, 전달 구조체 (서열번호: 149)는 담체 세포내이입 및 통과세포외배출에 대한 반응으로 재-분포되는 것으로 나타난 소포체 골지 중간 구획 (ERGIC) 및 LAMN1 항원과 강하게 공동-국소화되었다.
도 22f는 주사 후 5분에 나타낸 바와 같이, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 담체 세포내이입 및 통과세포외배출에 대한 반응으로 재-분포되는 것으로 나타난 소포체 골지 중간 구획 53 (ERGIC-53) 및 LAMN1 항원과 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다 (적색 형광은 ERGIC-53 및 LMAN1의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다).
도 22g는 주사 후 10분에, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 LMAN1 항원과 공동-국소화되었음을 나타낸다. 자료는 고유판에서 전달 구조체 (서열번호: 149)의 상당한 국소화를 나타낸다.
도 22h는 주사 후 15분에, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 LMAN1 항원과 공동-국소화되었음을 나타낸다. 자료는 고유판에서 전달 구조체 (서열번호: 149)의 상당한 국소화를 나타낸다.
도 22i는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포에 존재하는 낮은 수준의 기안틴(giantin)과 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다 (적색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 기안틴의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다). 일부 기안틴은 고유판에 존재하는 세포의 하위집합(subset)에서 구조체와 공동-국소화되었으며, 이는 콜릭스 유래 담체가 골지 구획과 국소화되지 않음을 시사한다.
도 22j는 58K 항원이 핵의 정점 부위에서의 상피 세포에서 국소화되었으며, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 이 구획을 통한 짧은 이동을 제안하는 방식으로 이 단백질과 일부 공동-국소화 (적색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 58K 골지 항원의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타냄)를 나타내었음을 나타낸다. 고유판 내의 세포에서는 58K 항원이 관찰되지 않았다.
도 22k는 전달 구조체 (서열번호: 149, 왼쪽 상단, IL-10 국소화)가 TGN38 항원 (오른쪽 상단)과 일정 수준의 공동-국소화를 나타내었으며, 이는 상피 세포에서 핵의 정점 측면으로 제한되고 고유판 내의 몇몇 세포에서 핵에 인접한 세포 분포를 나타내었음을 나타낸다. 왼쪽 하단 영상은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 IL-10 (적색), TGN38 (녹색), 및 DAPI 신호 (청색 형광)와의 병합 (중첩)을 나타낸다.
도 22l은 전달 구조체 (서열번호: 149) (녹색 형광으로 나타낸 IL-10 국소화, 오른쪽 상단)가 주로 상피 세포의 기저 구획 및 고유판 내의 선택된 세포에서 Rab11a (왼쪽 상단, 적색 형광으로 나타낸 국소화)와 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다. 왼쪽 하단 영상은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 IL-10 (녹색), Rab11a (적색), 및 DAPI 신호 (청색 형광)와의 병합 (중첩)을 나타낸다.
도 23a-23c는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후에, 다양한 시점에서 비스타(Wistar) 랫트의 편광 장 상피 세포를 가로질러 IL-10의 통과세포외배출을 나타내는 현미경 영상을 나타낸다. 전달 구조체 (서열번호: 149)는 서열번호: 176에 제시된 아미노산 서열을 갖는 스페이서를 통해 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열을 갖는 IL-10 페이로드에 결합된 서열번호: 135의 담체를 포함하였다. 녹색 형광은 IL-10의 존재를 나타낸다 (항-IL-10 항체로 염색을 통해). 청색 형광은 DNA를 표지하는 DAPI 염색을 나타내며, 적색 형광은 콜릭스-유래 담체가 통과세포외배출 동안 (예를 들어, 상피 세포의 핵상 영역에서) 공동-국소화할 수 있는 CK-8 (시토케라틴(cytokeratin)-8)의 존재를 나타낸다. 백색 화살표 #1은 상피 세포의 정점 막을 강조하며, 백색 화살표 #2는 상피 세포의 기저막을 강조한다.
도 23a는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 1분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 정점에서 기저 부위로 및 고유판으로의 IL-10 페이로드의 수송이 전달 구조체의 적용 후 빠르면 1분에 발생하였음을 나타낸다. 백색 화살표 #3은 고유판에서 IL-10의 존재를 나타낸다 (예를 들어, 백색 화살표 #3 참조).
도 23b는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 5분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 전달 구조체의 내강 적용 후 5분에 고유판에 존재하는 수송된 IL-10의 증가된 양을 나타낸다 (예를 들어, 백색 화살표 #3 참조).
도 23c는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 10분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 전달 구조체의 내강 적용 후 10분에 고유판에 존재하는 수송된 IL-10 페이로드의 훨씬 더 많은 양을 나타낸다 (예를 들어, 백색 화살표 #3 참조).
도 23d-23f는 랫트 공장에서 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 서열번호: 135의 콜릭스 담체를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 1분에, 상피 세포에서 서열번호: 135의 콜릭스 담체의 정점 세포내이입 및 초기 트래피킹을 나타낸다. 자료는 콜릭스-유래 담체가 리소좀 회피 수용체와 상호작용함으로써 리소좀 파괴 경로를 피한다는 것을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, 정점 진입 수용체 TMEM132 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 리소좀 회피 수용체의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, 정점 진입 수용체 TMEM132 및 리소좀 회피 수용체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 23d는 편광 상피 세포의 정점 막 (백색 화살표 #1로 나타냄)에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 기저막은 백색 화살표 #2로 나타내며, 고유판은 백색 화살표 #3으로 나타낸다.
도 23e는 정점 막에서 및 그 주위에서 황색 형광으로 나타낸 바와 같이, 콜릭스 담체 (서열번호: 135)와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용을 나타낸다.
도 23f는 콜릭스 담체 (서열번호: 135), 정점 진입 수용체 TMEM132, 및 리소좀 회피 수용체가 백색 화살표로 나타낸 백색 반점 (예를 들어, 녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸 바와 같이 정점 막에서 매우 근접해 있음을 나타낸다. 예를 들어, 도 15b에 나타낸 바와 같이, 이들 콜릭스 담체-수용체 상호작용의 pH 환경 및 pH-의존성의 변화로 인해, 리소좀 회피 수용체 (GRP75)는 콜릭스 담체-정점 진입 수용체 복합체에 접근할 수 있으며, 이어서 콜릭스 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 해리 및 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체 GRP75의 결합이 뒤따를 수 있다고 가정한다.
도 23g-23h는 랫트 공장에서 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 135)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 5분 및 15분에, 상피 세포에서 정점에서 핵상 구획으로의 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 트래피킹을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 정점 진입 수용체 (예를 들어, TMEM132) 국소화는 주황색 형광으로 나타내며, 리소좀 회피 수용체의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, 정점 진입 수용체 및 리소좀 회피 수용체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 23g는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 5분에, 편광 장 상피 세포에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 자료는 정점 수용체-매개 세포내이입 후에, 콜릭스 담체가 리소좀 회피 수용체 및 정점 막에 가까운 정점 진입 수용체와 복합체를 형성하며 (백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타내며, 백색 화살표로 강조됨), 또한 세포 내의 핵상 영역에 약간 더 가까운 황색 형광 (및 황색 화살표)으로 나타낸 바와 같이 ERGIC 수용체와 상호작용을 시작함을 나타낸다.
도 23h는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 15분에, 편광 장 상피 세포에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 자료는 담체가 ERGIC (황색 화살표 참조)와 결합되는 동안 정점에서 핵상 구획으로 이동하였으며, 여기서 황색 형광 강도는 주사 후 5분에 비해 증가하였음을 나타내고, 이는 시간이 지남에 따라 정점에서 핵상 영역으로 콜릭스 담체 이동이 증가하였음을 나타낸다. 자료는 기저막 및 고유판 (금색 화살표)에서 콜릭스 담체의 국소화를 더 나타낸다.
도 24는 본 명세서에 기재된 담체의 정점에서 기저로의 통과세포외배출에 관여하는 세포내 구획 요소 (예를 들어, 세포 영역, 구획 및 담체의 수송 수용체 상호작용 파트너 (또는 TRIPs)와 같은 수용체)의 도표를 나타낸다. 통과세포외배출 과정은 15분 시간 경과 동안 개략적으로 기재된다. 예를 들어, 통과세포외배출할 수 있는 콜릭스 유래 담체는 (예를 들어, 엔도좀 또는 "RE"를 재순환하여 나타낸 바와 같이) 세포내이입 후에 리소좀 또는 정점 재순환 경로(들)에 들어가지 않을 수도 있거나 또는 상당히 들어가지 않을 수도 있다. 콜릭스 유래 담체의 정점 적용 및 기저 구획 재순환 경로(들)에 대한 접근 후에, COPI 및 LMAN1의 재분포 (SEC22b 제외)는 콜릭스 유래 담체의 경로 특성으로 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 기재된 콜릭스 유래 담체는 일련의 세포내 소포성 구획을 이용하여 정점에서 기저로의 통과세포외배출로 최고조에 달할 수 있는 편광 장 상피 세포를 통해 수송할 수 있으며, 이러한 담체가 빠르게 효율적으로 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 고유판으로 페이로드 (예를 들어, 치료용 단백질)를 왕복할 수 있도록 한다.
도 25는 Cholix386 유래 담체 (예를 들어, 서열번호: 135 또는 180) 및 Cholix415 유래 담체 (예를 들어, 서열번호: 1의 잔기 1-415 포함) 둘 다 10분 및 40분에 장 상피 세포를 가로질러 항-TNFα 제제 (예를 들어, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능적 단편)를 수송함을 나타낸다. 또한, Cholix386-항-TNFα 구조체는 항-TNF-α 단독의 약 12× 속도로 수송하고, Cholix415-항-TNFα는 항-TNF-α 단독의 ~7× 속도로 수송한다.
도 26은 쿠마씨 블루(Coomassie Blue)-염색된 SDS-PAGE 겔 상에서 수행된 서열번호: 192-엑세나티드(Exenatide) (엑세나티드에 가교결합된 서열번호: 192 (서열번호: 195))의 순도를 나타낸다.
도 27은 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트의 공장을 가로질러 담체 서열번호: 191 또는 서열번호: 192에 가교결합된 엑세나티드의 in vivo 통과세포외배출을 나타낸다. 처리 후 10분 및 40분에, 장 조직을 가로질러 수송된 엑세나티드의 양 (pM)을 측정하였다. 자료는 서열번호: 191-엑세나티드 및 서열번호: 192-엑세나티드 둘 다 10분 및 40분에 엑세나티드 단독보다 더 높은 속도로 수송할 수 있음을 나타낸다.
도 28a는 서열번호: 175, 196 및 197의 스페이서의 아미노산 길이가 서열번호: 147, 198 및 199의 전달 구조체에 포함될 때 IL-22 (서열번호: 142)의 능력에 영향을 미치지 않고 IL-22 수용체 이량체화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22, 서열번호: 143)의 수용체 이량체화의 유도는 검은색 곡선으로 나타낸다.
도 28b는 서열번호: 196의 스페이서를 통해 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 담체의 N- 또는 C-말단에 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 결합이 서열번호: 198, 200 및 201의 전달 구조체의 능력을 상당히 변화시키지 않고 IL-22 수용체 이량체화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22)의 수용체 이량체화의 유도는 검은색 곡선으로 나타낸다.
도 28c는 서열번호: 175, 196 및 197의 스페이서의 아미노산 길이가 서열번호: 147, 198 및 199의 전달 구조체에 포함될 때 IL-22 (서열번호: 142)의 능력에 영향을 미치지 않고 pSTAT3 활성화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22, 서열번호: 143)의 pSTAT3 활성화는 검은색 곡선으로 나타낸다.
도 28d는 서열번호: 196의 스페이서를 통해 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 담체의 N- 또는 C-말단에 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 결합이 서열번호: 198, 200 및 201의 전달 구조체의 능력을 상당히 변화시키지 않고 pSTAT3 활성화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22)의 pSTAT3 활성화는 검은색 곡선으로 나타낸다.
실시예
하기의 실시예는 단지 본 발명을 예시할 뿐, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
콜릭스-유래 전달 구조체의 제조
이 실시예에서, 콜릭스 담체 서열, 스페이서 서열, 및 치료용 페이로드를 포함하는 단일 아미노산 서열로서 전달 구조체의 제조가 기재된다.
먼저, 전달 구조체의 유전자를 PCR에 의해 증폭시키고, PCR 산물의 양 끝에서 NdeI 및 EcoRI, PstI 및 PstI, AgeI 및 EcoRI, 또는 PstI 및 EcoRI 부위의 제한 효소 쌍을 통합시켰다. 제한 효소 분해 후, PCR 산물을 세포 발현을 위한 적당한 플라스미드에 클로닝시키고, 이를 상응하는 제한 효소 쌍으로 분해하였다. 결과로 생성된 구조체는 서열번호: 147에 제시된 아미노산 서열을 포함하였으며, 또한 단백질의 N-말단에서 6-His 모티프로 태깅하여 정제를 용이하게 하였다. 제한 효소 분해 및 DNA 시퀀싱으로 최종 플라스미드를 확인하였다.
전달 구조체는 하기와 같이 발현되었다: E. coli BL21(DE3) pLysS 컴피턴트 세포(competent cells) (Novagen, Madison, Wis.)는 적당한 플라스미드의 존재 하에 표준 열-쇼크 방법을 이용하여 형질전환시켜 암피실린-함유 배지에서 선택된 전달 구조체 발현 세포를 생성하였고, 항생제와 함께 루리아-베르타니 배양액(Luria-Bertani broth) (Difco; Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.)에서 분리 및 성장시킨 다음, OD 0.6에서 1 mM 이소프로필-D-티오갈락토피라노시드 (IPTG)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. IPTG 유도 후 2시간에, 세포를 10분 동안 5,000 rpm에서 원심분리하여 수확하였다. 세포 용해 후에 봉입체를 분리하고, 단백질을 100 mM Tris-HCl (pH 8.0), 2 mM EDTA, 6 M 구아니딘 HCl, 및 65 mM 디티오트레이톨을 함유하는 완충액에 가용화시켰다. 가용화된 전달 구조체를 0.1 M Tris, pH=7.4, 500 mM L-아르기닌, 0.9 mM GSSG, 2 mM EDTA의 존재 하에 재접힘시켰다. 재접힌 단백질 (서열번호: 147)을 Q 세파로오스 이온 교환 및 Superdex 200 겔 여과 크로마토그래피 (Amersham Biosciences, Inc., Sweden)로 정제하였다. 단백질의 순도는 SDS-PAGE 및 분석 HPLC (Agilent, Inc. Palo Alto, Calif.)로 평가하였다.
전달 구조체는 이의 예상되는 분자 크기와 관련하여 적당한 접힘을 확인하기 위해 평가되었다. 유도 후에, 발현된 단백질을 봉입체로부터 수집하였다. 전달 구조체의 발현 정도를 웨스턴 블롯으로 확인하고, 겉보기 분자량을 계산된 질량과 비교하였다.
결과는 고 수율 및 순도로 기능적 전달 구조체의 안정적이고 효율적인 제조를 나타내었다.
실시예 2
상피 세포 단층을 가로질러 수송 평가를 위한 In vitro 모델
이 실시예는 본 명세서에 기재된 전달 구조체의 수송 특성을 평가하도록 설계된 in vitro 모델을 나타낸다.
도 1은 상피 세포 단층 위의 정점 챔버 및 이러한 상피 세포 단층 아래의 기저 챔버를 포함하는 장치를 개략적으로 나타낸다.
정점에서 기저측 투과도의 경우, 시험 물품 (예를 들어, 전달 구조체, 페이로드 등)을 정점 (A) 측면에 첨가하고, 투과량을 기저측 (B) 측면에서 결정하였다. 기저측에서 정점 투과도의 경우, 시험 물품을 기저측 (B) 측면에 첨가하고, 투과량을 정점 (A) 측면에서 결정하였다.
자료는 하기 방정식에 따라 투과도 (P ap p)로 나타낼 수 있다: P ap p = (dQ/dt)/ (C0*A). Q/dt는 투과율이며, C0는 시험 물품의 초기 농도이고, A는 단층의 면적이다. 유출 수송비(efflux transport ratio) (Re)는 하기 방정식에 따라 계산될 수 있다: (Re) = Papp(B-A)/Papp(A-B). Re >2는 P-gp 또는 기타 활성 유출 수송체에 대한 잠재적 기질을 나타낼 수 있다.
SMI-100 또는 Caco-2 세포를 사용하여 in vitro에서 담체 또는 전달 구조체의 통과세포외배출 기능을 평가할 수 있다.
Caco-2 세포의 경우, ELISA 분석을 수행하여 통과세포외배출을 통해 Caco-2 세포 단층을 가로질러 이동하는 담체 또는 전달 구조체의 능력을 평가하였다. Caco-2 (ATCC HTB-37™) 세포는 완전 배지: 10% 소태아혈청, 2.5 mM 글루타민, 100 U의 페니실린/ml 및 100 μg의 스트렙토마이신/ml으로 보충된 둘베코스 변형된 이글스 배지 F12 (Dulbecco's modified Eagle's medium F12, DMEM F12) (Gibco BRL, Grand Island, N.Y.)에서 37℃에서 5% CO2로 유지시켰다. 세포를 2 내지 3일 마다 이 배지 (완전 배지로 명명됨)로 공급하고, 5 내지 7일 마다 계대배양하였다. 분석을 위해, 세포를 24- 또는 96-웰 플레이트에 씨딩하고 합류(confluence)할 때까지 성장시켰다.
Caco-2 세포를 콜라겐-코팅된 0.4-μm 기공 크기의 폴리카보네이트 막 트랜스웰 지지체 (Corning-Costar, Cambridge, MA) 상에서 합류 단층으로 성장시키고, chopstick Millicell-ERS® 전압계 (Millipore)를 이용하여 측정된 >250 Ω·㎠의 경상피 전기 저항(trans-epithelial electrical resistance, TER)을 달성한 후 18-25일 동안 사용하였다. 이러한 단층을 가로질러 담체 또는 전달 구조체의 정점에서 기저측 (A→B) 수송은, 37℃에서 전달구조체의 4.7 nM, 23.6 nM 및 236 nM 정점 적용 후 특정 시점 (예를 들어, 15, 30, 및 45분)에서 수송된 단백질의 양을 측정하여 결정되었다. TER 치수 및 10 kDa 형광 덱스트란의 크기 (HPLC 크기 배제 프로토콜을 이용하여 측정됨)를 사용하여 연구 과정 동안 단층 장벽 특성을 확인하였다. 전달 구조체의 수송 정도는 세포-기반 세포독성 분석에서 수집된 배지의 적정에 의해 결정되었다. 수송된 전달 구조체는 포획 및 검출용 항체 (예를 들어, 항-담체 또는 항-페이로드, 예를 들어 항-IL-22 항체)를 이용하여 ELISA(enzyme linked immunosorbant assay)로 측정되었다.
세포 배양 삽입물에서 확립된 인간 소장 조직 (SMI-100, MatTek Corporation; Ashland, MA, USA)의 합류 단층을 사용하기 전에 37℃에서 24시간 동안 안정화시켰다. >400 Ω·cm2의 경상피 전기 저항 (TEER)을 갖는 삽입물만이 연구에 사용하기에 충분한 단층 무결성(monolayer integrity)을 갖는 것으로 간주되었다. 70 kD 덱스트란 수송의 억제를 평가하여 단층 무결성의 2차 검증을 수행하였다. 챔버를 수송 완충액 (PBS)으로 1회 세척하였다. 20 μg/mL의 농도로 제조된 시험 분자 (예를 들어, 전달 구조체, 페이로드 등)를 100 μL 부피의 삽입물의 정점 표면에 적용하였다. 500 μL PBS의 기저측 부피는 수송 연구를 위해 각 시점에서 교체되었다. 각 실험 조건은 3회 수행되었다.
실시예 3
편광 장 상피 세포를 가로질러 IL-22의 담체-매개 수송
이 실시예는 서열번호: 134의 담체가 in vitro에서 편광 장 상피 세포를 가로질러 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)를 수송할 수 있음을 나타낸다. 이 실시예는 서열번호: 134의 담체가 in vivo에서 편광 장 상피 세포를 가로질러 고유판으로 생물학적 활성 IL-22 페이로드를 수송할 수 있음을 나타낸다.
Caco-2 세포 단층 및 소장 상피 조직 (본 명세서에서 SMI-100이라고도 함)을 가로질러 전달 구조체 (서열번호: 147)의 수송은, 정점 (A)에서 기저 (B)로의 수송을 위해 실시예 2에 따라 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 전달 구조체를 상피 세포의 정점 막에 적용하여 시험하였다. 실험을 3회 수행하였으며, 정점 적용 후 15, 30 및 45분에 기저측 챔버로부터의 시료를 수집하여 수송된 단백질의 양을 결정하였다. ELISA 분석을 이용하여 통과세포외배출된 단백질의 양을 측정하였다.
도 2 및 도 3의 자료는 IL-22에 결합되었을 때 서열번호: 134의 담체가 시간-의존적 방식으로 Caco-2 (도 2) 및 SMI-100 (도 3) 단층을 가로질러 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 수송을 야기하였으며, 전달 구조체가 담체에 결합되지 않은 IL-22 (서열번호: 143)에 비해 상피 세포를 가로질러 약 2-3 배 더 많은 IL-22를 야기하였음을 나타낸다.
in vivo 실험을 위해, 수컷 비스타 랫트를 이용하여 통과세포외배출을 시험하였다. 수컷 비스타 랫트를 12/12 h의 명/암 주기로 케이지 당 3-5 마리 수용하였으며, 연구에 배치될 때 약 225-275 g (약 6-8 주령)이었다. 연속 이소플루란 마취를 사용하는 비-회수 프로토콜을 이용하여 광 단계 동안 실험을 수행하였다. 중간-공장 영역을 노출시킨 4-5 cm 중간선 복부 절개를 수행하였다. 3.86×10-5 M의 전달 구조체의 저장 용액을 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 제조하였으며, (250 g 랫트 당) 50 μL를 29-게이지 바늘을 이용하여 관내 주사(ILI)로 투여하였다. 그 다음, 주사 부위 장간막을 영구 마커로 표시하였다. 연구 종료시, 현미경 평가를 위해 표시된 장 부분을 포획한 3-5 mm 영역을 분리하고 처리하였다.
서열번호: 147의 전달 구조체의 통과세포외배출 활성의 결과는 도 4에 나타내었으며, 이는 상당한 양의 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)가 콜릭스로부터 유래된 담체를 포함하는 전달 구조체의 일부로 제공될 때 in vivo에서 온전한 편광 장 상피를 가로질렀음을 나타낸다. 이 현미경 영상은 비스타 랫트의 공장에 서열번호: 147의 전달 구조체의 내강 적용 후 장 상피의 정점 부위 (백색 화살표 #1로 강조됨)에서 상피 세포의 기저 부위로 및 고유판 (3) ("l.p."로 약칭됨)으로 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 수송을 나타낸다. 영상은 IL-22가 고유판 내부의 세포 및 편광 상피의 외부 기저막 (백색 화살표 #2로 강조됨)에 위치한 IL-22 수용체와 상당한 정도로 상호작용하고 결합하였음을 더 나타내며, 이는 IL-22 페이로드가 수송 후 생물학적 활성이었음을 나타낸다. IL-22 국소화는 백색 화살표 및 녹색 형광으로 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
또한, 도 5는 서열번호: 147 및 서열번호: 148에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 전달 구조체가 통과세포외배출 후 기저측 구획에서 검출되었음을 나타낸다. 웨스턴 블롯 실험의 분석은 두 전달 구조체가 변하지 않았음을 확인한다.
또한, 후속 실험은 콜릭스 유래 담체를 포함하는 전달 구조체의 통과세포외배출이 GRP75 (도 6) 및 기저막-특이적 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질 (HSPG) (도 7) (본 명세서에서 "페를레칸"이라고도 함)의 존재에 의존할 수 있음을 나타내었다. 도 6 및 도 7은 각각 GRP75 (도 6, 즉, Caco-2GRP75 - 세포) 및 HSPG (FIG. 7, 즉, Caco-2HSPG- 세포)가 결여된 Caco-2 세포에서 통과세포외배출 기능이 상당히 감소되었음을 나타낸다. 이것은 GRP75 및 HSPG 둘 다 콜릭스 유래 담체가 정점에서 기저로의 통과세포외배출 동안 상호작용할 수 있는 TRIPs임을 나타낸다.
종합하면, 이들 자료는 본 명세서에 기재된 콜릭스 유래 담체가 페이로드 단독에 비해 상당히 증가된 수송 속도 및 전체 수송 효율 (예를 들어, 적어도 약 2-3배 증가)로, 편광 상피층을 가로질러 IL-22와 같은 치료용 페이로드를 효율적으로 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 수송한다는 것을 나타낸다.
실시예 4
콜릭스 유래 담체를 이용한 편광 상피 세포로의 In vivo 수송 연구
이 실시예는 페이로드를 편광 상피 세포로 수송하는 절단된 콜릭스 유래 담체의 능력을 나타낸다.
도 8은 랫트 내강내 주사 모델을 이용하여 구조체의 내강내 주사 후 15분에 상피 세포 내의 정점 구획 (백색 화살표 #2로 강조됨)에서 전달 구조체 (서열번호: 154)의 형광 현미경 검출을 나타낸다 (백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 기저막을 강조하며, 백색 화살표 #4는 고유판을 강조한다). 자료는 Cholix41-187 (예를 들어, 서열번호: 137)로부터 유래된 담체가 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드를 수송할 수 있으나, 상피 세포를 가로질러 수송할 수 없음을 나타낸다. 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
도 9는 랫트 내강내 주사 모델을 이용하여 내강내 주사 후 15분에 상피 세포의 정점 구획 (백색 화살표 #2로 강조됨)에서 전달 구조체 (서열번호: 156)의 형광 현미경 검출을 나타낸다 (백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 기저막을 강조하며, 백색 화살표 #4는 고유판을 강조한다). 자료는 Cholix40-205 (예를 들어, 서열번호: 138)로부터 유래된 담체가 상피 세포의 정점 구획으로 페이로드 (예를 들어, hGH)를 수송할 수 있으나, 상피 세포를 가로질러 고유판으로 수송할 수 없음을 나타낸다. 이들 자료는 서열번호: 1의 잔기 1-40이 통과세포외배출에서 역할을 할 수 있으나, 콜릭스 담체의 세포내이입에는 필요하지 않을 수 있음을 더 시사한다. 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다.
도 10a는 랫트 공장으로 전달 구조체의 내강내 주사 후 5분에 상피 세포 내부의 정점 구획에서 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 도 10a-10c에서, 적색 형광은 콜릭스 담체의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH (서열번호: 146)의 국소화를 나타내며, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다: 백색 화살표 #1은 정점 구획을 강조하고, 백색 화살표 #2는 핵상 구획을 강조한다.
도 10b는 내강내 주사 후 10분에 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 자료는 담체가 시간이 지남에 따라 정점 구획에서 핵상 및 기저 구획으로 hGH 페이로드를 수송하였음을 나타낸다.
도 10c는 내강내 주사 후 15분에 전달 구조체 (서열번호: 153)의 형광 현미경 검출을 나타낸다. 자료는 담체가 시간이 지남에 따라 정점 구획에서 핵상 및 기저 구획으로 페이로드를 수송하였음을 나타낸다.
이들 자료는 각각 서열번호: 1의 위치 187 또는 205에서 C-말단 절단 및 서열번호: 1의 위치 40 또는 41에서 N-말단 절단을 갖는 콜릭스 유래 담체가 페이로드를 편광 상피 세포로 수송할 수 있음을 나타내었다.
이들 자료는 콜릭스 담체의 N-말단 39 아미노산이 통과세포외배출에서 역할을 할 수 있으나 기저측 세포내 소포로의 수송에는 충분하지 않으며, 1-187은 통과세포외배출에는 충분하지 않으나 페이로드를 상피 세포로 (예를 들어, 핵상 및 기저 구획으로) 수송하기에 충분함을 더 시사하였다.
실시예 5
콜릭스 유래 담체의 In vitro 통과세포외배출 기능
이 실시예는 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 재조합 발현을 이용하여 스페이서를 통해 인간 성장 호르몬에 결합된 다양한 콜릭스 유래 담체의 in vitro 정점에서 기저로의 통과세포외배출 기능을 나타낸다.
편광 인간 소장 상피 세포 단층을 가로지르는 능력에 대해 하기의 담체를 평가하였다 (표 10):
시험된 전달 구조체
서열번호 콜릭스 표기법 (서열번호: 1에 대해)
서열번호: 151 M+Cholix1-134-(G4S)3-hGH
서열번호: 152 M+Cholix1-151-(G4S)3-hGH
서열번호: 153 M+Cholix1-187-(G4S)3-hGH
서열번호: 154 M+Chx41-187-(G4S)3-hGH
서열번호: 155 M+Cholix1-206-(G4S)3-hGH
서열번호: 156 M+Cholix40-205-(G4S)3-hGH
서열번호: 157 M+Cholix1-245-(G4S)3-hGH
서열번호: 158 M+Cholix1-251-(G4S)3-hGH
서열번호: 159 M+Cholix1-266-(G4S)3-hGH
도 11a-11b는 담체에 결합된 hGH을 이용하는 것에 비해 인간 성장 호르몬 (hGH, 서열번호: 190) 단독의 정점에서 기저로의 수송을 나타낸다. 담체 길이는 기준 서열번호: 1에 대한 C-말단 절단으로 나타낸다 (예를 들어, "134"는 서열번호: 1의 잔기 1-134를 갖는 담체를 나타낸다). 모든 담체는 N-말단 메티오닌을 더 포함하였다. hGH에 대한 웨스턴 블로팅은 2 h 후 in vitro에서 1차 인간 소장 상피 세포의 편광 단층을 가로질러 정점에서 기저로 수송하는 이들 단백질의 용량을 정성적으로 평가하였다. 정점에서-적용된 물질의 양은 hGH 함량에 대해 몰 기준으로 동등하였으며, 기저 수집물은 분석 전에 ~10배 농축시켰다.
도 11a는 서열번호: 1의 각각 위치 134, 151, 187, 41-187, 및 266에서 절단이 있는 서열번호: 151 - 서열번호: 154 및 서열번호: 159에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체에 대해 측정된 것에 대하여 hGH (서열번호: 190) 단독의 정점에서 기저로의 수송의 비교를 나타낸다. 자료는 서열번호: 1의 위치 134, 151, 187에서 C-말단 절단, 또는 서열번호: 1의 위치 41에서 N-말단 절단 및 위치 187에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체가 서열번호: 1의 위치 266에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체 (서열번호: 159)를 갖는 구조체에 비해 결합된 hGH의 정점에서 기저로의 수송이 상당히 더 낮음을 나타내었음을 나타낸다.
도 11b는 서열번호: 1의 각각 위치 206 (서열번호: 131), 245 (서열번호: 132), 251 (서열번호: 133), 및 266 (서열번호: 134)에서 C-말단 절단이 있는 콜릭스 담체를 포함하는 서열번호: 155 및 서열번호: 157 - 서열번호: 159의 전달 구조체가 결합된 hGH (서열번호: 146)의 효율적인 정점에서 기저로의 수송을 나타내었음을 나타낸다. 위치 245 및 251에서 콜릭스 C-말단 절단이 있는 담체는 위치 266에서 C-말단 절단이 있는 담체의 것과 비슷한 hGH (서열번호: 146)의 정점에서 기저로의 수송을 나타내었지만, 위치 206에서 콜릭스 C-말단 절단이 있는 담체는 위치 245, 251 및 266에서 C-말단 절단이 있는 담체에 비해 hGH의 정점에서 기저로의 수송의 상당한 향상을 나타내었다.
이러한 결과는 콜릭스의 잔기 1-266이 정점에서 기저로의 수송에 충분하였으며, 상피 세포를 가로질러 다양한 이종성 페이로드를 전달하는 통과세포외배출 요소로 기능할 수 있음을 시사하였다. 또한, 서열번호: 1에 제시된 서열로 이루어진 콜릭스 폴리펩티드의 처음 206 아미노산 잔기 내의 요소가 통과세포외배출 기능에 충분하였으므로 상피 세포층 (예를 들어, 장 상피)을 가로질러 치료용 및/또는 진단용 페이로드와 같은 이종성 페이로드 분자를 효율적으로 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 왕복하는데 사용될 수 있음을 나타내었으며, 이에 의해 비경구 투여 경로 (예를 들어, 정맥내 또는 피하)를 통해서만 투여될 수 있는 페이로드의 경구 투여를 가능하게 한다.
실시예 6
콜릭스 유래 담체의 In vivo 통과세포외배출 기능
이 실시예는 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 재조합 발현을 이용하여 스페이서를 통해 인간 성장 호르몬에 결합된 다양한 콜릭스 유래 담체의 in vivo 정점에서 기저로의 통과세포외배출 기능을 나타낸다.
실시예 5의 표 10에 나타낸 선택된 콜릭스 담체는 랫트 공장으로 ILI 후에 in vivo에서 통과세포외배출에 대한 이들의 능력에 대해 검사하였다.
이 실험에서 얻은 자료는 각각 상이한 콜릭스 담체를 포함하는 6개의 전달 구조체의 랫트 공장에서 편광 장 상피 세포를 가로질러 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타내었다. 콜릭스 담체 (적색 형광) 및 hGH (녹색 형광)의 국소화는 각각 다클론 항-콜릭스 및 단일클론 항-hGH 항체를 이용한 면역형광 현미경으로 나타내었다 (도 12a-12f). 백색 화살표는 정점 막을 나타내고, "l-p"는 고유판을 나타내며, "GC"는 배상 세포(goblet cells)를 나타내고, 열린 화살표는 고유판에 존재하는 전달 구조체를 나타낸다.
도 12a는 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 140)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 151)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12a는 담체가 전달 구조체가 상피 세포로 들어가는 것을 가능하게 하지 않았음을 나타내며, 이는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 135-151을 갖는 기능적 서열 단편이 편광 상피 세포로의 세포내이입에서 역할을 할 수 있음을 시사한다 (반대로, 도 12b는 서열번호: 139의 담체가 세포내이입을 통해 각각의 전달 구조체의 세포 진입을 가능하게 함을 나타낸다).
도 12b는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 139)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 152)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12b는 이 구조체가 상피 세포로 들어갔으나 (도 12a에 기재된 서열번호: 151의 구조체와는 대조적으로), 주로 정점에 남아있고, 어느 정도는 기저 소포성 풀(vesicular pools)에 남아있으나 고유판에는 들어가지 않았음을 나타내며, 이에 의해 상피 세포의 정점 및 기저 구획으로 페이로드의 전달을 가능하게 한다.
도 12c는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 136)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 153)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12c는 이 구조체가 상피 세포에 들어갔으며, 정점 및 기저 구획에 도달하였고, 세포의 핵상 영역에도 도달하였지만, 여전히 상피 세포 내부에 남아있음을 나타내며, 이는 서열번호: 1의 아미노산 잔기 152-187로 이루어진 서열 단편이 핵상 영역에 대한 접근 및 전달을 허용할 수 있을뿐만 아니라, 기저 구획에서 국소화를 허용할 수 있음을 시사한다.
도 12d는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 137)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 154)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12d는 이 구조체가 상피 세포에 들어갔으나, 정점 구획에 남아있었고, 기저 또는 핵상 구획에 도달하지 않는 것으로 나타났음을 나타낸다.
도 12e는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 131)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 155)의 내강내 주사 후 15분에 정점에서 기저로의 수송 정도를 나타낸다. 도 12e는 이 구조체가 고유판에 도달하는 전달 구조체에 의해 나타낸 바와 같이 통과세포외배출 과정을 완료하였음을 나타내며 (열린 화살표 참조), 이는 서열번호: 1에 제시된 서열의 아미노산 잔기 188-206으로 이루어진 서열 단편이 담체 (및 이러한 담체를 포함하는 구조체)가 상피 세포에서 기저측 구획 (예를 들어, 고유판)으로 담체 또는 각각의 구조체의 방출을 허용하는 기저 재순환 과정에 관여할 수 있게 함을 시사한다.
도 12f는 면역형광 현미경에 의해 나타낸 바와 같이 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강내 주사 후 15분에 in vivo에서 랫트 공장 상피 단층을 가로지르는 수송을 나타낸다. 도 12f는 이 구조체가 고유판에 도달하는 전달 구조체에 의해 나타낸 바와 같이 통과세포외배출 과정을 완료하였음을 나타낸다 (열린 화살표 참조).
따라서, 이러한 결과는 실시예 5에 기재된 in vitro 통과세포외배출 실험으로부터 얻은 자료와 일치하며, 서열번호: 1에 제시된 콜릭스 서열의 잔기 206-266 중 어느 하나에서 C-말단 절단이 있는 담체가 상피 세포를 가로질러 (예를 들어, 피험자의 편광 장 상피 세포를 가로질러) 페이로드 분자 (예를 들어, 치료용 단백질)를 빠르게 (예를 들어, 적어도 10-6 cm/sec, 10-5 cm/sec) 효율적으로 (예를 들어, 정점 표면에 적용된 물질의 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 또는 50%) 수송할 수 있음을 나타내었다. 또한, 이러한 결과는 서열번호: 1에 제시된 콜릭스 서열의 잔기 151-187 중 어느 하나에서 C-말단 절단 및/또는 서열번호: 1의 잔기 1-40 중 어느 하나에서 N-말단 절단이 있는 담체를 사용하여 상피 세포로 다양한 이종성 페이로드를 전달할 수 있음을 나타내었다.
이러한 자료에 기초하여, 서열번호: 1의 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체에 대해 하기의 기능적 콜릭스 서열 단편을 확인하였다.
예시적인 콜릭스 서열 단편 및 서열번호: 1의 콜릭스 폴리펩티드 내의 이의 기능
서열번호 NO 서열 기능
서열번호: 165 135DQQRNIIEVPKLYSIDL151 세포내이입
서열번호: 166 1VEEALNIFDECRSPCSLTPEPGKPIQSKLSIPSDVVLDEG40 정점-기저 전위
서열번호: 167 151LDNQTLEQWKTQGNVSFSVTRPEHNIAISWPSVSYKA187 핵상 국소화
서열번호: 168 188AQKEGSRHKRWAHWHTGLA206 기저 방출
실시예 7
콜릭스 유래 담체는 Rab11a와 공동-국소화한다.
이 실시예는 콜릭스 유래 담체가 Ras-관련 단백질 Rab11a (Rab11a 또는 Rab11)와 공동-국소화됨을 나타낸다. 담체와 Rab11a의 공동-국소화는 상피 세포의 정점 측면 또는 기저 측면에서 발생할 수 있다. 상피 세포의 정점 측면에서 담체와 Rab11a의 공동-국소화는 담체를 정점 재순환 엔도좀 및/또는 장 내강으로 유도할 수 있음이 밝혀졌다. 상피 세포의 기저 측면에서 담체와 Rab11a의 공동-국소화는 담체가 기저 세포막에서 기저측 구획 (예를 들어, 고유판)으로의 방출을 위해 기저 재순환 메커니즘을 이용할 수 있음을 나타낸다.
4개의 전달 구조체와 Rab11a의 공동-국소화는 4개의 상이한 전달 구조체의 PBS 내 50 μL의 3.86x10-5 M 용액의 내강내 주사 (ILI)로 시험하였다. 이러한 전달 구조체는 서열번호: 152-154 및 서열번호: 159에 제시된 아미노산 서열로 이루어졌다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 각각 서열번호: 154, 서열번호: 152, 및 서열번호: 153의 전달 구조체가 상피 세포의 정점 측면에서 Rab11a와 공동-국소화됨을 나타낸다. 또한, 자료는 서열번호: 152 및 서열번호: 154의 구조체가 기저 측면에서 상당히 국소화되지 않았으나, 주로 정점 측면에 남아있었음을 나타낸다. 서열번호: 153의 구조체는 정점 및 기저 측면 둘 다에서 국소화되었으나, 기저 측면이 아닌 정점 측면에서만 Rab11a와 공동-국소화되었다 (또한, 기저 부위에 비해 정점 부위에서 증가된 국소화를 나타내는 도 13c의 하위-영상 3a 및 3b 참조). 종합하면, 이러한 결과는 정점 부위에서 Rab11a와 공동-국소화에 의해 나타낸 바와 같이, 정점에서 기저로 통과세포외배출할 수 없는 담체가 상피 세포 내의 정점 재순환 시스템에 들어갈 수 있음을 시사하였다. 내강내 주사 후 15분에 측정을 수행하였다. 녹색 형광은 hGH의 국소화를 나타내며, 적색 형광은 Rab11a (또는 Rab11)의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다 (도 13d에 대해 동일한 실험 설명).
도 13d는 서열번호: 159의 전달 구조체가 편광 상피 세포의 기저 측면에서 Rab11a와 공동-국소화되었으나, 정점 측면에서는 상당히 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다. 이는 통과세포외배출할 수 있는 담체가 상피 세포로부터 고유판으로 이의 방출을 위해 기저 재순환 시스템을 이용할 수 있음을 시사하였다 (또한, 기저 부위에 비해 정점 부위에서 증가된 국소화를 나타내는 도 13d의 하위-영상 4a 및 4b 참조).
이러한 자료는 Rab11a와의 기저 공동-국소화를 가능하게 하여 기저 재순환 시스템에 접근할 수 있는 콜릭스의 기능적 단편이 적어도 서열번호: 1의 아미노산 잔기 187-266 내에 존재할 수 있음을 나타내었다.
또한, 이러한 자료는 페이로드를 상피 세포 내부 또는 이러한 상피 세포를 가로질러 다양한 위치로 수송할 수 있는 담체의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 예를 들어, 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 41-187, 40-205 또는 41-205를 포함하거나 또는 이루어진 콜릭스 유래 담체는 상피내 페이로드 전달에 사용될 수 있는 반면, 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 콜릭스 유래 담체는 이러한 상피 세포 장벽을 가로질러 고유판으로 페이로드를 수송하는데 사용될 수 있다.
실시예 8
콜릭스 담체 상호작용 파트너 (TRIPs)의 유형 및 위치를 평가하기 위한 세포 구획 특이적 단백질 마커
이 실시예는 처리된 세포내이입 및/또는 통과세포외배출 동안 콜릭스 유래 담체와 상호작용하는 단백질을 결정하는데 사용된 상피 세포 구획 특이적 단백질 마커를 기재한다.
하기 표 12는 본 명세서에서 사용된 예시적인 세포 구획 특이적 단백질 마커를 나타낸다. 예를 들어, IL-10에 대한 단일클론 항체 (mAb) 및/또는 콜릭스 담체(예를 들어, 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266 또는 1-386을 포함하는 것)에 대해 생성된 다클론 항체 (pAb)를 이용한 실험 동안 이종성 페이로드로서 IL-10을 포함하는 콜릭스 유래 전달 구조체를 따랐다.
세포 구획 특이적 단백질 마커
표적 pAb/mAb 종
반응성 		숙주 IHC (P)에 대한 희석 주석 저장 Cat. #
콜릭스 담체 pAb 토끼 1/500 전 항혈청
(Whole antiserum)		 -20℃ -
IL-10 mAb; pAb 인간 마우스, 염소 1/25 -20℃ -
EEA1 pAb 마우스, 랫트,
인간		 토끼 1/200 초기 엔도좀 -20℃ Ab2900
Rab7 mAb 마우스, 랫트,
인간		 토끼 1/100 후기 엔도좀 -20℃ Ab1267712
Rab11a pAb 마우스, 랫트,
인간,
토끼,
개		 토끼 1/500 재순환 엔도좀 -20℃ Fisher71-5300
LAMP1 pAb 마우스, 랫트,
인간		 토끼 1/500 리소좀 마커 -20℃ Ab24170
GM130 pAb 마우스, 랫트,
인간		 토끼 1/500 시스-골지 -20℃ -
기안틴 mAb 랫트,
인간		 마우스 1/20 골지 -20℃ Ab37266
58K 골지 단백질 mAb 마우스, 랫트,
인간		 마우스 1/100 골지 -20℃ Nb600-4512
TGN38 mAb 마우스, 랫트,
인간		 마우스 1/1000 트랜스-골지 -20℃ Nb300-575
칼넥신 pAb 마우스, 랫트,
인간		 토끼 1/500 소포체 -20℃ Ab22595
클라트린 mAb 마우스, 랫트,
인간		 마우스 1/500 클라트린-매개 세포내이입 -20℃ Ab2731
실시예 9
In vitro 통과세포외배출 연구는 콜릭스 유래 담체에 대한 수송 수용체 상호작용 파트너 (TRIPs)를 나타낸다.
이 실시예는 콜릭스 유래 담체가 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출 동안 상호작용하는 TRIPs의 결정을 나타낸다. 이 실시예는 콜릭스 통과세포외배출 에서 역할을 할 수 있는 중요한 상호작용 파트너를 더 나타낸다.
도 14a-14c는 서열이 서열번호: 177에 제시된 스페이서를 통해 hGH (서열번호: 146)에 결합된 서열번호: 134에 제시된 서열을 갖는 콜릭스 유래 담체를 포함하는 서열번호: 150의 전달 구조체의 통과세포외배출 기능에 대한 K8, HSPG (페를레칸) 및 GRP75 각각의 녹아웃 효과를 나타낸다. 특정 후보 단백질 K8 (Caco-2K8-), HSPG (Caco-2HSPG-), 및 GRP75 (Caco-2GRP75-)의 발현이 결여된 Caco-2 세포의 안정된 세포주를 in vitro에서 단층으로 사용하여, 활성 및 선택적 내인성 수송 메커니즘을 통해 담체 (예를 들어, 콜릭스 담체) 통과세포외배출에 이들의 관여를 확인하였다. Caco-2 세포, 부모 또는 K8, HSPG (페를레칸), 또는 GRP74 녹다운 (KO) 안정된 세포를 각 트랜스웰에서 1.5x105 cells/ml로 씨딩하였다. 18일에, 20 μg/ml의 전달 구조체 (서열번호: 150) 또는 동몰(equal molar) 대조군 hGH (서열번호: 190)를 함유하는 100 μl의 PBS를 정점 측면에 첨가하고, 기저 챔버에는 500 μl의 PBS를 첨가하였다. 37℃에서 1시간 후 기저 용액 내 단백질의 양을 웨스턴 블로팅으로 분석하였다. 블롯은 항-hGH mAb로 조사하였다.
도 14a는 K8 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시키지 않음을 나타낸다.
도 14b는 HSPG (페를레칸) 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시킴을 나타낸다.
도 14c는 GRP75 녹아웃이 전달 구조체 (서열번호: 150)의 통과세포외배출 기능을 상당히 감소시킴을 나타낸다.
다음으로, 콜릭스 단백질과 GRP75 간의 상호작용의 pH-의존성을 평가하였다.
도 15a는 콜릭스 담체-GRP75 상호작용의 이러한 pH-의존성을 확인하기 위해 사용된 Biacore™ 결합 상호작용 (예를 들어, 표면 플라즈몬 공명)을 나타낸다. 이를 위해, 비오틴을 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질의 C-말단에 결합하였으며, 이어서 비오틴-스트렙타비딘 생체접합을 이용하여 표면 (예를 들어, 칩 표면, 플라스틱 96-웰 플레이트 등)에 부착하였고, 각각 pH 5.5, 6.5 및 7.5의 완충 용액에서 정제된 GRP75 단백질과 함께 배양하였다. 이 상호작용에 대한 가장 높은 결합 친화도는 pH 6.5에서 측정되었다. 도 15a는 GPR75에 대한 콜릭스 단백질의 친화도가 pH 7.5 또는 pH 5.5에 비해 pH 6.5에서 약 20-25배 더 높다는 것을 나타낸다.
또한, 도 15b는 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 189)와 정점 수용체 (예를 들어, TMEM132), 리소좀 회피 수용체 (예를 들어, GRP75), 트래픽 수용체 (예를 들어, ERGIC-53), 및 기저 수용체 (예를 들어, 페를레칸)의 상호작용의 pH-의존성을 나타낸다. 수용체 상호작용의 이 pH 의존성은 콜릭스-유래 담체가 그 위치에 따라 순차적으로 특정 수용체와 상호작용할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 자료는 콜릭스-유래 담체가 pH 7.5에서 세포내이입, 및 정점 진입 수용체 및 리소좀 회피 수용체와 같은 초기 트래피킹 수용체에 대해 상당히 높은 친화도를 가짐을 나타낸다. 일단 pH가 약 5.5로 떨어지면, 이러한 초기 트래피킹 수용체에 대한 콜릭스 담체의 친화도는 감소하는 반면, 정점-기저 트래피킹 수용체 ERGIC-53 및 기저 방출 단백질 페를레칸에 대한 이의 친화도는 그 pH에서 상당히 증가하여, 콜릭스 담체가 소포성 통과세포외배출 과정 동안 트래피킹 및 기저 방출 수용체로 "전달"될 수 있도록 한다.
도 16은 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질과 페를레칸 및 GRP75의 상당하고 순차적인 Biacore™ 결합 상호작용을 나타내며, 이는 콜릭스가 두 단백질과 상호작용함을 나타낸다. 결합 실험을 위해, 50nM의 콜릭스-비오틴 단백질 20 ㎕를 Biacore SA 칩 표면에서 포획하였다. 200 nM의 인간 페를레칸 (HSPG) 단백질 60 ㎕를 30 ㎕/min의 속도로 칩 표면을 통해 주입하였다. 그 다음, 100 nM의 인간 GRP75 단백질 60 ㎕를 30 ㎕/min의 속도로 칩 표면을 통해 주입하였다. pH 1.5에서 50 ㎕의 10 mM 글리신을 주입하여 칩 표면을 재생시켜 결합된 단백질 모두를 제거하였다.
도 17은 서열이 서열번호: 1에 제시된 전장 콜릭스 단백질과 GRP75, 페를레칸 및 TMEM132A의 상당하고 순차적인 Biacore™ 결합 상호작용을 나타내며, 이는 콜릭스가 3개의 단백질 모두와 상호작용함을 나타낸다. 결합 실험을 위해, 50nM의 콜릭스-비오틴 단백질 20 ㎕를 Biacore SA 칩 표면에서 포획하였다. 100 nM의 인간 GRP75 단백질 30 ㎕를 30 ㎕/min의 속도로 칩 표면을 통해 주입하였다. 그 다음, 200 nM의 인간 페를레칸 단백질 60 ㎕를 30 ㎕/min의 속도로 칩 표면을 통해 주입한 다음, 200 nM의 인간 TMEM132A 단백질 30 ㎕를 주입하였다. pH 1.5에서 50 ㎕의 10 mM 글리신을 주입하여 칩 표면을 재생시켜 결합된 단백질 모두를 제거하였다. 이러한 자료는 GRP75 및 페를레칸이 콜릭스 유래 담체의 통과세포외배출 기능에서 역할을 할 수 있으며, 콜릭스 단백질이 GRP75, 페를레칸, TMEM132 단백질과 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 10
편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출하는 콜릭스 유래 담체는 LAMP1 + 또는 Rab7 + 와 공동-국소화하지 않을 수 있으며, 정점에서 기저로의 통과세포외배출 동안 리소좀으로부터 멀어질 수 있다.
이 실시예는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체가 통과세포외배출 동안 리소좀으로부터 멀어지므로 담체가 편광 상피 세포를 가로질러 변하지 않고 완전히 기능하는 통과세포외배출을 허용하는 리소좀 재순환 경로와 상호작용하지 않음을 나타낸다.
도 18a-18d는 in vivo에서 랫트 공장으로 내강내 주사 (ILI, 내강 표면은 도 18a-도 18f에서 백색 화살표로 나타냄)에 의해 투여된 인간 성장 호르몬 (hGH, 서열번호: 190)의 운명이 세포 흡수 후 리소좀으로 hGH의 수송을 기대하는 잠재적 대조군 실험으로 먼저 평가되었음을 나타낸다.
도 18a는 주사 (ILI) 후 15분에 hGH (서열번호: 190)의 국소화가 녹색 면역형광 검출에 의해 나타낸 바와 같이 상피 세포의 정점 영역 내 소포의 소집단으로 제한되었음을 나타낸다.
도 18b, 도 18c, 및 도 18d는 ILI 후 15분에, hGH (서열번호: 190)가 내재하는 LAMP1+, Rab7+ 리소좀과 거의 동일한 빈도 및 특성으로 (도 18d), 리소좀-관련 막 단백질 1 (LAMP1, 적색 형광) (도 18b) 및 Ras-관련 단백질 (Rab7, 자주색 형광) (도 18c)과 공동-국소화되었음을 나타내며, 이는 hGH가 상피 세포로 흡수된 직후 리소좀 파괴 (예를 들어, 재순환) 경로로 유도되었음을 나타낸다.
도 18e 및 도 18f는 스페이서 (서열번호: 175)를 통해 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)가 리소좀 경로로부터 멀어졌으므로, LAMP1 (도 18e) 또는 Rab7 (도 18f)과 공동-국소화를 나타내지 않았으며, 이에 의해 편광 상피 세포를 가로질러 고유판으로 기능적 페이로드의 통과세포외배출을 가능하게 함을 나타낸다.
도 19a는 스페이서 (서열번호: 175)를 통해 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 전에, 코팅 단백질 I (COPI, 적색 형광) 분포가 상피 세포의 내강 정점 막 및 정점 소포성 구획으로 제한되었음을 나타낸다. 이에 비해, 도 19b는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 내강내 주사 (ILI, 내강 표면은 도 19a-도 19d에서 백색 화살표로 나타냄)가, 핵상 위치로 COPI 재분포를 유도하였을 나타내며, 이는 서열번호: 159의 전달 구조체 및 COPI 둘 다를 함유하는 소포의 공동-국소화를 나타낸다. 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다. ILI 후 15분에, 도 19a-19d의 측정을 수행하였다.
도 19c는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 주사 전에, LMAN1 (녹색 형광)이 편광 상피 세포의 정점 영역 (백색 화살표로 강조됨)에서 COPI (적색 형광)와 공동-국소화되었음을 나타낸다.
도 19d는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 ILI (백색 화살표로 강조됨) 후에, LMAN1이 전달 구조체와 상호작용하여 고유판 ("l-p"로 나타냄)에 인접한 상피 세포의 기저 영역으로 분포하였음을 나타낸다. 따라서, LMAN1 재분포는 상피 세포의 정점 측면에서 기저 구획으로 이동하기 위해 콜릭스 담체에 의해 사용되는 것으로 보인다.
후속 실험은 콜릭스-유래 담체가 ERGIC 단백질 (예를 들어, ERGIC-53)을 이용하여 세포내이입 후에 정점에서 기저 구획으로 이동할 수 있음을 나타내었다.
도 19e-19h는 랫트 공장에서 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 후 5분 (도 19f), 10분 (도 19g), 및 15분 (도 19h)에 상피 세포의 정점 구획 (백색 화살표 #1으로 나타냄)에서 기저 구획 (백색 화살표 #2로 나타냄)으로의 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 트래피킹을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, ERGIC 수용체 및 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 19e는 미처리된 편광 장 상피 세포를 나타낸다.
도 19f는 정점 구획에서 분홍색 형광 신호로 나타낸 바와 같이 정점 구획에서 내강 주사 후 5분에 콜릭스 담체 (서열번호: 134)와 ER-골지 트래피킹 단백질 복합체의 국소화 및 상호작용을 나타낸다.
도 19g는 내강 주사 후 10분에 기저막으로 ERGIG-53과 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 트래피킹에 이어 고유판 (금색 화살표)으로 담체 (및 구조체)의 기저 방출을 나타낸다. 이러한 자료는 콜릭스-유래 담체가 ERGIC 단백질과의 특이적 상호작용을 이용하여 편광 상피 세포의 정점 구획에서 기저 구획으로 소포성 트래피킹을 "강탈"할 수 있음을 나타내었다.
도 19h는 내강 주사 후 15분에 고유판에 존재하는 콜릭스 담체 (서열번호: 134)의 증가된 양을 나타낸다.
도 19i-19k는 콜릭스 담체 (서열번호: 134)가 기저 단백질 분비 메커니즘을 이용하여 편광 상피 세포를 통해 고유판으로 이동하였음을 나타낸다. 랫트 공장에서 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 내강 주사 후 15분에 형광 현미경 영상을 얻었으며, 이는 기저 소포가 콜릭스 담체 및 ERGIC-53 수용체, 콜릭스 담체 및 기저 분비 단백질, 또는 콜릭스 담체, ERGIC-53 수용체 및 기저 분비 단백질의 3개 모두를 함유할 수 있음을 나타내었다. 콜릭스 담체 국소화는 (항-콜릭스 담체 항체를 이용하여) 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC-53 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 기저 분비 단백질의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC-53 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 기저 분비 단백질의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, ERGIC-53 수용체 및 기저 분비 단백질의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 19i는 황색 형광으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134) 및 ERGIC-53 수용체를 함유하였음을 나타낸다.
도 19j는 분홍색 형광으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134) 및 기저 분비 단백질을 함유하였음을 나타낸다.
도 19k는 백색 반점 (예를 들어, 녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸 바와 같이 기저 구획 소포가 콜릭스 담체 (서열번호: 134), ERGIC-53 수용체 및 기저 분비 단백질을 함유하였음을 나타낸다.
도 20a는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 부재 하에, 또 다른 소포체-골지-중간 구획 (ERGIC) 요소인 SEC22b의 분포를 나타낸다. 미처리된 (즉, 전달 구조체의 주입 없음) 조직에서, SEC22b 및 LMAN1은 정점 구획에서 광범위하게 공동-국소화되는 반면, LMAN1 단독은 정점 원형질막 가까이에서 별도로 관찰되었다. 도 20a-20d에서, 적색 형광은 LMAN1의 국소화를 나타내며, 자주색 형광은 SEC22b의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 hGH의 국소화를 나타내며, 백색 화살표는 정점 표면을 나타내고, "G"는 배상 세포를 나타낸다.
도 20b는 hGH (서열번호: 146)에 결합된 콜릭스 담체 (서열번호: 134)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 ILI 후 5분에, LMAN1, SEC22b, 및 hGH는 상피 세포의 정점 구획에서 공동-국소화되었으나, 상피 세포의 기저 구획에서는 상당히 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다.
도 20c는 ILI 후 10분에, 전달 구조체 (서열번호: 159) 및 LMAN1이 SEC22b 없이 상피 세포의 기저 구획에서 공동-국소화되는 것으로 관찰되었음을 나타내며, 이는 LMAN1이 상피 세포의 정점에서 기저 소포성 구획으로 소포 내부의 전달 구조체와 상호작용하고 이동하였음을 확인한다.
도 20d는 ILI 후 15분에, 기저 구획에서 공동-국소화하는 전달 구조체 (서열번호: 159) 및 LMAN1의 정도가 증가하였으며, 상당한 양의 hGH가 시간이 지남에 따라 고유판에 도달함을 나타낸다.
도 20e-도 20h는 도 20a-도 20d에서 상기 기재되고 나타낸 것과 동일한 조직 부문을 나타내나, LMAN1 및 SEC22b 신호만을 나타낸다 (hGH 신호 없음). 이는 전달 구조체 (서열번호: 159)의 정점 적용에 대한 반응으로 SEC22b의 재분포없이 기저 구획으로 LMAN1의 완전한 재분포를 나타내었다. 이러한 자료는 콜릭스 유래 담체를 포함하는 전달 구조체가 페이로드를 담체에 결합함으로써 장 상피를 가로질러 페이로드의 빠르고 효율적인 수송을 허용하는 내인성 콜릭스 트래피킹 경로를 이용할 수 있음을 더 나타내었다.
종합하면, 이러한 자료는 콜릭스-유래 담체가 내인성 박테리아 트래피킹 메커니즘을 이용하여 정점에서 기저로의 통과세포외배출을 달성함을 나타내었으며, 이는 이러한 담체 및 이러한 담체를 포함하는 전달 구조체가 장 상피의 장벽 기능을 손상시키지 않고 이러한 수송 중에 효소적으로 또는 화학적으로 변형되지 않고 장 내강에서 고유판으로 이동하도록 허용한다. 이러한 경상피 수송 메커니즘은 치료용 페이로드에 결합된 콜릭스-유래 담체를 포함하는 치료용 전달 구조체의 경구 투여 및 온전한 편광 상피 막을 가로질러 치료용 페이로드의 수송을 가능하게 할 수 있다.
실시예 11
콜릭스 유래 담체의 표면 모델
이 실시예는 서열번호: 178의 콜릭스 폴리펩티드의 구조적 서열 요소를 나타낸다.
도 21a-21e는 단백질 표면에서 이들의 상대적 위치 및 근접성뿐만 아니라, 정점에서 기저로의 통과세포외배출과 관련된 특정 기능에서 역할을 할 수 있는 선택된 관심 영역을 강조하는데 사용된 서열번호: 178 (서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-265 및 N-말단 메티오닌을 포함)로 이루어진 콜릭스 유래 담체의 예시적인 표면 모델을 나타낸다. 잔기 V1 및 E39 내에 위치한 아미노산 영역은 표면 노출된 아미노산 D150-K186 및 K186-L205에 인접해 있다. 구체적으로, L17-I25 (영역 X1, 서열번호: 160) 및 T170-I176 (영역 X2, 서열번호: 161)은 여러 개의 음전하로 둘러싸인 주머니를 형성하도록 조정된다. 유사하게, K186-H202 (영역 X3, 서열번호: 162)는 I31-E39 (영역 X4, 서열번호: 163)와 조정하여 연속 능선 구조를 형성한다. 또한, 표면 모델은 잔기 D135-N139 (영역 X5, 서열번호: 164), 및 자주색으로 강조된 아스파라긴 잔기 (예를 들어, 잠재적 당화 부위)를 나타낸다.
도 21a는 서열번호: 178의 콜릭스 폴리펩티드의 아미노산 서열을 나타낸다. 도 21b는 영역 X1, X3 및 X4의 위치를 나타낸다. 도 21c는 영역 X1 및 X2, 및 X3 및 X4의 위치를 나타낸다. 도 21d는 영역 X1, X2, X4 및 X5의 위치를 나타낸다.
이 구조 자료는 서열번호: 1의 콜릭스 서열 내의 기능적 서열 단편이 영역 X3 및 X4 및 영역 X1 및 X2와 같이 서로 매우 근접할 수 있음을 나타낸다.
실시예 12
콜릭스 유래 전달 구조체는 별개의 구획을 이용하여 통과세포외배출 동안 다양한 마커 단백질과 상호작용 및/또는 공동-국소화한다.
이 실시예는 콜릭스 유래 담체가 다양한 마커 단백질을 이용하여 상피 세포 내로 및 상피 세포를 가로질러 (예를 들어, 통과세포외배출을 통해) 트래피킹하기 위해 별개의 구획을 이용할 수 있음을 나타낸다 (예를 들어, 실시예 8 참조). 이러한 자료는 콜릭스 유래 담체 구조체가 특이적 및 내인성 콜릭스 트래피킹 경로를 이용하거나 또는 "강탈"할 수 있음을 나타낸다 (도 24). 이 실시예에 기재된 연구는 서열번호: 176에 제시된 서열을 갖는 스페이서를 통해 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 담체 (서열번호: 135)를 포함하는 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 콜릭스 유래 전달 구조체를 이용하여 수행되었다.
도 22a-22l은 유도된 전달 구조체 (서열번호: 149)에 대한 트래피킹 경로 분석을 나타낸다. 도 22a-22l에서, 백색 화살표 #1은 정점 표면을 강조하며, 백색 화살표 #2는 기저 표면을 강조하고, 백색 화살표 #3은 고유판을 강조한다.
도 22a는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포의 정점 구획 및 기저 구획 둘 다에서 트래피킹과 일치하는 세포 위치에서 EEA1 항원과 강하게 공동-국소화되었음을 나타내며, 이는 초기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다. 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다.
도 22b는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 주로 상피 세포의 정점 구획에서 Rab7 (왼쪽 상단)과 강하게 공동-국소화되었으나, 고유판 내의 세포에서 제한된 공동-국소화만 있음을 나타내며, 이는 후기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다 (왼쪽 하단은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 청색으로 나타낸 DAPI 염색과 병합된 염색을 나타내고, 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다).
도 22c는 LAMP1이 전달 구조체 (서열번호: 149)가 없는 성숙 리소좀과 일치하는 크고 특정한 소포에서 확인되었음을 나타낸다 (백색 화살표, 적색 형광은 EEA1 항원의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다). 그러나, 전달 구조체 (서열번호: 149)는 상피 세포의 정점 구획 및 기저 구획 둘 다에서 소포 트래피킹과 일치하는, 리소좀-유사 구조 이외의 세포 위치에서 LAMP1 항원과 공동-국소화되었으며, 이는 후기 엔도좀 구획에서 콜릭스 유래 전달 구조체의 존재를 시사한다.
도 22d는 전달 구조체 (서열번호: 149)도 특히 핵에 인접한 영역에서 클라트린-코팅된 소포, 및 고유판 내의 선택된 세포에서 뿐만 아니라 상피 세포의 기저 구획에서 주로 Rab11a와 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다. DAPI 염색은 청색 으로 나타내며, 적색 형광은 IL-10 항원의 국소화를 나타내고, 녹색 형광은 클라트린의 국소화를 나타낸다.
도 22e는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포에서 핵에 인접한 패턴으로 및 고유판 내의 대부분의 세포에서 칼넥신에 의해 나타낸 바와 같이 소포체와 공동-국소화되었음을 나타낸다 (적색 형광은 칼넥신의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타낸다). 구체적으로, 주사 후 5분 (도 22f), 10분 (도 22g), 및 15분 (도 22h)에 나타낸 바와 같이, 전달 구조체 (서열번호: 149)는 담체 세포내이입 및 통과세포외배출에 대한 반응으로 재-분포되는 것으로 나타난 소포체 골지 중간 구획 (ERGIC) 및 LAMN1 항원과 강하게 공동-국소화되었다.
도 22f는 주사 후 5분에 나타낸 바와 같이, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 담체 세포내이입 및 통과세포외배출에 대한 반응으로 재-분포되는 것으로 나타난 소포체 골지 중간 구획 53 (ERGIC-53) 및 LAMN1 항원과 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다 (적색 형광은 ERGIC-53 및 LMAN1의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다).
도 22g는 주사 후 10분에, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 LMAN1 항원과 공동-국소화되었음을 나타낸다. 자료는 고유판에서 전달 구조체 (서열번호: 149)의 상당한 국소화를 나타낸다.
도 22h는 주사 후 15분에, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 LMAN1 항원과 공동-국소화되었음을 나타낸다. 자료는 고유판에서 전달 구조체 (서열번호: 149)의 상당한 국소화를 나타낸다.
도 22i는 전달 구조체 (서열번호: 149)가 상피 세포에 존재하는 낮은 수준의 기안틴(giantin)과 공동-국소화되지 않았음을 나타낸다 (적색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 기안틴의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타낸다). 일부 기안틴은 고유판에 존재하는 세포의 하위집합에서 구조체와 공동-국소화되었으며, 이는 콜릭스 유래 담체가 골지 구획과 국소화되지 않았음을 시사한다.
도 22j는 58K 항원이 핵의 정점 부위에서의 상피 세포에서 국소화되었으며, 전달 구조체 (서열번호: 149)가 이 구획을 통한 짧은 이동을 제안하는 방식으로 이 단백질과 일부 공동-국소화 (적색 형광은 IL-10의 국소화를 나타내며, 녹색 형광은 58K 골지 항원의 국소화를 나타내고, 청색 형광은 DAPI 염색을 나타냄)를 나타내었음을 나타낸다. 고유판 내의 세포에서는 58K 항원이 관찰되지 않았다.
도 22k는 전달 구조체 (서열번호: 149, 왼쪽 상단, IL-10 국소화)가 TGN38 항원 (오른쪽 상단)과 일정 수준의 공동-국소화를 나타내었으며, 이는 상피 세포에서 핵의 정점 측면으로 제한되고 고유판 내의 몇몇 세포에서 핵에 인접한 세포 분포를 나타내었음을 나타낸다. 왼쪽 하단 영상은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 IL-10 (적색), TGN38 (녹색), 및 DAPI 신호 (청색 형광)와의 병합 (중첩)을 나타낸다.
도 22l은 전달 구조체 (서열번호: 149) (녹색 형광으로 나타낸 IL-10 국소화, 오른쪽 상단)가 주로 상피 세포의 기저 구획 및 고유판 내의 선택된 세포에서 Rab11a (왼쪽 상단, 적색 형광으로 나타낸 국소화)와 강하게 공동-국소화되었음을 나타낸다. 왼쪽 하단 영상은 백색광 영상을 나타내며, 오른쪽 하단은 IL-10 (녹색), Rab11a (적색), 및 DAPI 신호 (청색 형광)와의 병합 (중첩)을 나타낸다.
도 23a-23c는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후에, 다양한 시점에서 비스타 랫트의 편광 장 상피 세포를 가로질러 IL-10의 통과세포외배출을 나타내는 현미경 영상을 나타낸다. 전달 구조체 (서열번호: 149)는 서열번호: 176에 제시된 아미노산 서열을 갖는 스페이서를 통해 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열을 갖는 IL-10 페이로드에 결합된 서열번호: 135의 담체를 포함하였다. 녹색 형광은 IL-10의 존재를 나타낸다 (항-IL-10 항체로 염색을 통해). 청색 형광은 DNA를 표지하는 DAPI 염색을 나타내며, 적색 형광은 콜릭스-유래 담체가 통과세포외배출 동안 (예를 들어, 상피 세포의 핵상 영역에서) 공동-국소화할 수 있는 CK-8 (시토케라틴-8)의 존재를 나타낸다. 백색 화살표 #1은 상피 세포의 정점 막을 강조하며, 백색 화살표 #2는 상피 세포의 기저막을 강조한다.
도 23a는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 1분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 정점에서 기저 부위로 및 고유판으로의 IL-10 페이로드의 수송이 전달 구조체의 적용 후 빠르면 1분에 발생하였음을 나타내었다. 백색 화살표 #3은 고유판에서 IL-10의 존재를 나타낸다.
도 23b는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 5분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 전달 구조체의 내강 적용 후 5분에 고유판에 존재하는 수송된 IL-10의 증가된 양을 나타낸다 (예를 들어, 백색 화살표 #3 참조).
도 23c는 랫트 공장으로 서열번호: 149에 제시된 서열을 갖는 전달 구조체의 내강 적용 후 10분에, IL-10의 통과세포외배출의 정도를 나타낸다. 자료는 전달 구조체의 내강 적용 후 10분에 고유판에 존재하는 수송된 IL-10 페이로드의 훨씬 더 많은 양을 나타낸다 (예를 들어, 백색 화살표 #3 참조).
형광 현미경을 이용한 추가 트래피킹 실험을 수행하여 서열번호: 149의 전달 구조체에 포함된 서열번호: 135의 콜릭스 담체의 통과세포외배출 메커니즘을 규명하였다.
도 23d-23f는 랫트 공장에서 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 서열번호: 135의 콜릭스 담체를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 1분에, 상피 세포에서 서열번호: 135의 콜릭스 담체의 정점 세포내이입 및 초기 트래피킹을 나타낸다. 자료는 콜릭스-유래 담체가 리소좀 회피 수용체와 상호작용함으로써 리소좀 파괴 경로를 피한다는 것을 나타내었다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, 정점 진입 수용체 (예를 들어, TMEM132) 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 리소좀 회피 수용체의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 정점 진입 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, 정점 진입 수용체 및 리소좀 회피 수용체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 23d는 편광 상피 세포의 정점 막 (백색 화살표 #1로 나타냄)에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 기저막은 백색 화살표 #2로 나타내며, 고유판은 백색 화살표 #3으로 나타낸다.
도 23e는 정점 막에서 및 그 주위에서 황색 형광으로 나타낸 바와 같이, 콜릭스 담체 (서열번호: 135)와 정점 진입 수용체 (예를 들어, TMEM132)의 상호작용을 나타낸다.
도 23f는 콜릭스 담체 (서열번호: 135), 정점 진입 수용체, 및 리소좀 회피 수용체가 백색 화살표로 나타낸 백색 반점 (예를 들어, 녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸 바와 같이 정점 막에서 매우 근접해 있음을 나타낸다. 예를 들어, 도 15b에 나타낸 바와 같이, 이들 콜릭스 담체-수용체 상호작용의 pH 환경 및 pH-의존성의 변화로 인해, 리소좀 회피 수용체는 콜릭스 담체-정점 진입 수용체 복합체에 접근할 수 있으며, 이어서 콜릭스 담체와 정점 진입 수용체의 해리 및 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체의 결합이 뒤따를 수 있다고 가정한다.
도 23g-23h는 랫트 공장에서 IL-10 (서열번호: 145)에 결합된 콜릭스-유래 담체 (서열번호: 135)를 포함하는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 5분 및 15분에, 상피 세포에서 정점에서 핵상 구획으로의 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 트래피킹을 나타낸다. 콜릭스 담체 국소화는 녹색 형광으로 나타내며, ERGIC 수용체 국소화는 적색 형광으로 나타내고, 정점 진입 수용체 (예를 들어, TMEM132) 국소화는 주황색 형광으로 나타내며, 리소좀 회피 수용체의 국소화는 자주색 형광으로 나타낸다; 따라서 콜릭스 담체와 ERGIC 수용체의 상호작용은 황색 형광으로 나타내며, 콜릭스 담체와 리소좀 회피 수용체의 상호작용은 분홍색 형광으로 나타내고, 콜릭스 담체, 정점 진입 수용체 및 리소좀 회피 수용체의 상호작용 및/또는 공동-국소화는 백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타낸다. DAPI 염색은 청색 형광으로 나타낸다.
도 23g는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 5분에, 편광 장 상피 세포에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 자료는 정점 수용체-매개 세포내이입 후에, 콜릭스 담체가 리소좀 회피 수용체 및 정점 막에 가까운 정점 진입 수용체와 복합체를 형성하였으며 (백색 반점 (녹색, 적색 및 자주색 형광의 중첩)으로 나타내며, 백색 화살표로 강조됨), 또한 세포 내의 핵상 영역에 약간 더 가까운 황색 형광 (및 황색 화살표)으로 나타낸 바와 같이 ERGIC 수용체와 상호작용을 시작하였음을 나타내었다.
도 23h는 전달 구조체 (서열번호: 149)의 내강 주사 후 15분에, 편광 장 상피 세포에서 콜릭스 담체 (서열번호: 135)의 국소화를 나타낸다. 자료는 담체가 ERGIC (황색 화살표 참조)와 결합되는 동안 정점에서 핵상 구획으로 이동하였으며, 여기서 황색 형광 강도는 주사 후 5분에 비해 증가하였음을 나타내고, 이는 시간이 지남에 따라 정점에서 핵상 영역으로 콜릭스 담체 이동이 증가하였음을 나타낸다. 자료는 기저막 및 고유판 (금색 화살표)에서 콜릭스 담체의 국소화를 더 나타내었다.
종합하면, 이러한 자료는 콜릭스 유래 담체가 내인성 콜릭스 트래피킹 경로를 이용하여 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있으므로, 이러한 페이로드의 생물학적 활성을 손상시키지 않고 상피 세포 장벽을 가로질러 페이로드 (예를 들어, 인터루킨과 같은 치료용 단백질)를 빠르게 효율적으로 수송하는데 사용될 수 있음을 나타내었다.
실시예 13
상피 세포층을 가로질러 항-TNFα 제제의 수송
이 실시예는 콜릭스 폴리펩티드 유래 담체가 온전한 상피 세포층을 가로질러 항-TNFα 제제를 수송할 수 있음을 나타낸다.
전달 구조체는 하기와 같이 장 상피 수송에 대해 시험한다: 야생형 랫트 (Sprague Dawley®, ~200 - 250 그램, ~ 6 주령, 찰스 리버(Charles River)에서 구입)를 밤새도록 금식시켜 장을 청소한다; 4% 포름알데히드를 함유하는 마이크로퓨즈 튜브(microfuge tubes), 조직 보존용 튜브, 혈액 수집용 마이크로퓨즈 튜브, 혈청 수집용 마이크로퓨즈 튜브, PBS 및 시험 물품을 준비한다; 실험을 위해 동물을 준비한다 (이소플로란으로 동물을 마취시키고, 복부를 면도한다); 각 동물에 대해 주사를 준비한다 (각 동물은 4회 주사 (2 x 공장 및 2 x 결장)를 받는다); 복강을 열고, 주사 부위의 위치를 찾고 구별되는 색으로 표시하였다; 시험 물품을 내강으로 천천히 주사하고 (주사는 결장에서 10분, 공장에서 40분에 발생함), 동물은 1 μg/μL의 농도로 주사 당 35 μg의 단백질을 받는다; 동물을 50분에 안락사시킨다; 말단 혈액을 심장 천자를 통해 수집한다; 공장과 결장을 제거하고 플라스틱으로 된(plastic-lined) 작업 표면에 놓았다; PBS를 이용하여 공장과 결장의 내용물을 씻어 버렸다; 주사 부위에서 1cm 길이의 장을 절개한다; 절개된 조직을 반으로 자르고, 1 절편을 4% 포름알데히드에 넣는다. 나머지 조직은 세로로 얇게 썬 다음, 즉시 마이크로퓨즈 튜브에 넣고 동결시킨다. 이 과정은 모든 주사 부위에 대해 반복될 수 있다. 간 (~1cm3)을 제거하고 2 조각으로 나눈다. 간의 1 절편을 포름알데히드에 넣고 2번째 절편은 즉시 냉동 보관한다. 장, 간 및 혈액 혈청 시료를 40분 종료시 수집한다. 혈액 시료를 원심분리하고 혈청을 저장용 용기로 옮긴다. 시료를 드라이-아이스로 수송하고 -80℃에서 저장한다. 투여 계획은 하기와 같다: Chx386-항-TNFα 100 μL, 490 pmol/98 μg (4.9μM); Chx415-항-TNFα 100 μL, 490 pmol/99.5 μg (4.9μM); 항-TNFα 100 μL, 490 pmol/76 μg (4.9μM).
콜릭스-항-TNF-α 구조체의 장 상피 수송에 대한 생물분석학적 분석 (Bioanalytical analysis)은 하기와 같이 마우스 IgG1 ELISA 키트 (abcam®, Cat# ab133045)를 이용하여 수행된다: 조직 시료를 Brains On-line에서 얻는다; 300 μL 분석 완충액 1X를 조직 시료를 함유하는 각 튜브에 첨가한다; 조직을 분석 완충액에서 제거하고, 멸균되고 깨끗한 세포 배양 뚜껑 플레이트에 놓는다; 장 시료를 조심스럽게 세포 스크래퍼(cell scrapper)로 부드럽게 긁어내어 장간막의 수집을 피한다; 간 시료를 추가 침연(maceration) 및 균질화와 유사한 방식으로 처리한다; 결과로 생성된 세포 균질액(homogenate)을 원래의 튜브로 다시 옮긴다; 나머지 조직 시료와 작업 영역을 100 μL 완충액 (2x)으로 헹군다; 세포 균질 용액을 최대 힘으로 5분 동안 원심분리한다; 제조자의 지시에 따라 ELISA 플레이트에 상청액을 적용한다. 나머지 상청액은 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 저장된다.
도 25는 Cholix386 유래 담체 (예를 들어, 서열번호: 135 또는 180) 및 Cholix415 유래 담체 (예를 들어, 서열번호: 1의 잔기 1-415 포함) 둘 다 10분 및 40분에 장 상피 세포를 가로질러 항-TNFα 제제 (예를 들어, 항-TNFα 항체 또는 이의 기능적 단편)를 수송함을 나타낸다. 또한, Cholix386-항-TNFα 구조체는 항-TNF-α 단독의 약 12× 속도로 수송하고, Cholix415-항-TNFα는 항-TNF-α 단독의 ~7× 속도로 수송한다.
이러한 자료는 콜릭스 유래 담체가 온전한 편광 상피 세포층을 가로질러 항-TNFα 제제와 같은 다양한 페이로드 분자를 수송할 수 있음을 나타낸다.
실시예 14
엑세나티드를 포함하는 전달 구조체의 제조
엑세나티드 (서열번호: 195)는 C-말단 아민 및 N-말단 H에 의해 안정화된 GLP-1 유사 생물학적 활성을 갖는 펩티드이다. 이 실시예에서, 1) 서열번호: 192를 갖는 담체로 처리되고 서열번호: 195에 가교결합된 서열번호: 194를 갖는 담체, 및 2) 서열번호: 193을 갖는 담체로 처리되고 서열번호: 195에 가교결합된 서열번호: 191을 갖는 담체를 포함하는, 2개의 비-자연적으로 발생하는 분리된 구조체를 제조하고, in vivo에서 장 상피 수송에 대해 시험하였다. 서열번호: 191 및 서열번호: 192를 갖는 담체를 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 엑세나티드 (서열번호: 195) (Cat# HOR-246)는 ProSpec-Tany Technogene Ltd. PO Box 6591, East Brunswick, NJ 08816에서 구입하였다. 설포-SMCC 가교제를 포함하는 PierceTM 조절 단백질-단백질 가교 키트 (Cat# 23456)를 ThermoFisher에서 구입하였다.
페이로드 및 담체 활성화 및 가교결합:
엑세나티드 (10 mg)를 5 mL H20에 용해시켜 2 mg/mL 용액을 형성하였다. 설포-SMCC (2 mg)를 2 mL의 PBS에 용해시켰다. 그 직후, 0.088mL (~5배 몰 과량)의 설포-SMCC 용액을 1.0 mL 엑세나티드 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 1.0 mL의 말레이미드-엑세나티드 반응 혼합물을 PBS로 평형화된 탈염 컬럼에 적용시키고, PBS로 용리한 다음, 0.5 mL 분획을 수집하여 미반응 설포-SMCC를 제거하였다. 280nm에서 각 분획의 흡광도를 측정하여 단백질 피크의 위치를 찾았다. 대부분의 단백질을 함유하는 피크 분획을 모았다. 모아진 활성화된 엑세나티드의 농도는 280 nm에서 이의 흡광도와 원래 단백질 용액의 흡광도를 비교하여 결정되었다.
서열번호: 193 및 서열번호: 194를 갖는 담체는 이황화 결합을 형성하는 2개의 시스테인 잔기가 측면에 있는 TEV 절단 부위 및 C-말단 His6 태그를 포함하는 C-말단 연장을 가진다. 서열번호: 193 및 서열번호: 194를 갖는 담체를 표준 방법을 이용하여 HisTrap 컬럼에서 정제하였다. pH 7.4에서 PBS 내 2 mg 단백질 (200 μL의 10 mg/ml)은 2 μl의 0.1M 디티오트레이톨 및 5 μl의 TEV 프로테아제로 30℃에서 2시간 동안 처리하여 활성화시켰다. 절단되고 환원된 단백질을 PBS로 평형화된 1-ml HisTrap 컬럼에 적용하였다. 컬럼에 결합된 C-말단 단편 및 이의 C-말단 근처에 유리 시스테인이 있는 활성화된 N-말단 서열번호: 191 또는 서열번호: 192 생성물을 통과액(flow through)에서 수집하였다.
말레이미드-활성화된 엑세나티드 및 담체 (설프히드릴-서열번호: 191 단백질 또는 설프히드릴-서열번호: 192 단백질)를 동몰량으로 혼합한 다음, 실온에서 60분 동안 배양하였다. SMCC-가교결합된 서열번호: 192 - 엑세나티드 복합체의 순도를 쿠마씨-염색된 SDS 겔 상에서 평가하였다. 복합체는 대략 정확한 분자량이었고, >90% 순도를 가졌다 (도 26). 그 다음, 가교결합된 전달 구조체를 4℃에서 저장하였다.
실시예 15
엑세나티드 전달 구조체의 In vivo 통과세포외배출
전달 구조체는 하기와 같이 장 상피 수송에 대해 시험하였다: 야생형 Sprague Dawley® 랫트 (~200 - 250 그램, ~ 6 주령, 찰스 리버에서 구입)를 밤새도록 금식시켜 이들의 장을 청소하였다; 하기의 물질을 준비하였다: 4% 포름알데히드를 함유하는 마이크로퓨즈 튜브, 조직 보존용 튜브, 혈액 수집용 마이크로퓨즈 튜브, 혈청 수집용 마이크로퓨즈 튜브, PBS 및 시험 물품. 실험을 위해 이소플로란으로 동물을 마취시키고, 이들의 복부를 면도하여 동물을 준비하였다. 각 동물에 대해 4회 주사를 준비하였다 (공장 당 2회 및 결장 당 2회). 복강을 열였다. 주사 부위의 위치를 찾고 구별되는 색으로 표시하였다. 시험 물품을 결장에 대해 10분 및 공장에 대해 40분 동안 내강으로 천천히 주사하였다. 동물은 1 μg/μL의 농도로 주사 당 35 μg의 단백질을 받았다. 동물을 50분에 안락사시켰다. 말단 혈액을 심장 천자를 통해 수집하였다. 공장과 결장을 제거하고 플라스틱으로 된 작업 표면에 놓았다. PBS를 이용하여 공장과 결장의 내용물을 씻어 버렸다. 주사 부위에서 1cm 길이의 장을 절개하였다. 절개된 조직을 반으로 잘랐다. 하나의 절편을 4% 포름알데히드에 넣었다. 나머지 조직은 세로로 얇게 썬 다음, 즉시 마이크로퓨즈 튜브에 넣고 동결시켰다. 이 과정은 모든 주사 부위에 대해 반복되었다. 간 (~1cm3)을 제거하고 2 조각으로 나누었다. 저장을 위해, 간의 하나의 절편을 포름알데히드에 넣고 2번째 절편은 즉시 냉동 보관하였다. 장, 간 및 혈액 혈청 시료를 주사 후 40분에 수집하였다. 혈액 시료를 원심분리하고, 결과로 생성된 혈청을 저장용 용기로 옮겼다. 시료를 드라이-아이스로 수송하고 -80℃에서 저장하였다. 투여 계획은 하기와 같았다: 서열번호: 192-엑세나티드 100 μL, 490 pmol / 29.4 μg (4.9 μM); 서열번호: 191-엑세나티드 100 μL, 490 pmol / 30.9 μg (4.9 μM); 서열번호: 195, 100 μL, 490 pmol/2 μg (4.9 μM).
서열번호: 192-엑세나티드, 서열번호: 191-엑세나티드, 및 서열번호: 195 (엑세나티드)의 장 상피 수송에 대한 생물분석학적 분석은 하기와 같이 엑센딘-4 ELISA 키트 (Phoenix Pharma, Cat# EK-070-94)를 이용하여 수행되었다: 조직 시료를 Brains On-line에서 얻었다; 300 μL 분석 완충액 (1X)을 조직 시료를 함유하는 각 튜브에 첨가하였다; 조직을 분석 완충액에서 제거하고, 멸균되고 깨끗한 세포 배양 뚜껑 플레이트에 놓았다; 장 시료를 조심스럽게 세포 스크래퍼로 부드럽게 긁어내어 장간막의 수집을 피하였다; 간 시료를 추가 침연 및 균질화와 유사한 방식으로 처리하였다; 결과로 생성된 세포 균질액을 원래의 튜브로 다시 옮겼다; 나머지 조직 시료와 작업 영역을 100 μL 완충액 (2x)으로 헹구었다; 세포 균질 용액을 최대 힘으로 5분 동안 원심분리하였다; 제조자의 지시에 따라 처리된 ELISA 플레이트에 상청액을 적용하였다. 나머지 상청액은 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 저장된다.
도 27에 나타낸 바와 같이, 장 상피 세포를 가로질러 서열번호: 192-엑세나티드 및 서열번호: 191-엑세나티드의 수송을 10분 및 40분에 관찰하였다. 또한, 서열번호: 192-엑세나티드 및 서열번호: 191-엑세나티드는 둘 다 특히 40분에 서열번호: 195 (엑세나티드) 단독보다 높은 속도로 수송하였다.
실시예 16
스페이서 길이 및 담체의 N- 또는 C-말단에 페이로드의 결합은 페이로드의 생물학적 활성에 상당히 영향을 미치지 않는다.
이 실시예는 다양한 길이의 아미노산 링커 및 담체의 N-말단에 이종성 페이로드의 결합이 전달 구조체에 포함될 때 페이로드의 표적 결합 능력에 상당히 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
DiscoverX HEK293 세포를 씨딩하고 표시된 농도의 작용제 (IL-22 페이로드를 함유하는 전달 구조체)를 이용하여 16 h (웰당 5,000 세포) 동안 세포를 배양하여, IL-22 수용체 이량체화 분석을 수행하였다. PathHunter® eXpress IL22RA1/IL10RB 이량체화 분석을 이용하여 플레이트 판독기에서 종료점 발광을 판독하였다.
도 28a는 서열번호: 175, 196 및 197의 스페이서의 아미노산 길이가 서열번호: 147, 198 및 199의 전달 구조체에 포함될 때 IL-22 (서열번호: 142)의 능력에 영향을 미치지 않고 IL-22 수용체 이량체화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22, 서열번호: 143)의 수용체 이량체화의 유도는 검은색 곡선으로 나타낸다.
도 28b는 서열번호: 196의 스페이서를 통해 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 담체의 N- 또는 C-말단에 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 결합이 서열번호: 198, 200 및 201의 전달 구조체의 능력을 상당히 변화시키지 않고 IL-22 수용체 이량체화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22)의 수용체 이량체화의 유도는 검은색 곡선으로 나타낸다.
15분 동안 다양한 농도를 갖는 10 μL의 작용제 (각각의 전달 구조체 또는 IL-22 대조군)와 함께 배양된 Colo205 세포를 이용하여 pSTAT3 활성화 분석을 수행하였다. 그 다음, MSD STAT3 플레이트 (Cat. No. N450SMA-1)를 이용하여 pSTAT3 활성화의 연장을 판독하였다.
도 28c는 서열번호: 175, 196 및 197의 스페이서의 아미노산 길이가 서열번호: 147, 198 및 199의 전달 구조체에 포함될 때 IL-22 (서열번호: 142)의 능력에 영향을 미치지 않고 pSTAT3 활성화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22, 서열번호: 143)의 pSTAT3 활성화는 검은색 곡선으로 나타낸다.
도 28d는 서열번호: 196의 스페이서를 통해 서열번호: 1의 아미노산 잔기 1-266을 포함하는 담체의 N- 또는 C-말단에 IL-22 페이로드 (서열번호: 142)의 결합이 서열번호: 198, 200 및 201의 전달 구조체의 능력을 상당히 변화시키지 않고 pSTAT3 활성화를 유도하였음을 나타낸다. 대조군 재조합 인간 IL-22 (rhIL-22)의 pSTAT3 활성화는 검은색 곡선으로 나타낸다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 물품 및 방법은 본 발명의 관점에서 과도한 실험 없이 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 물품 및 방법이 실시예에 의하여 기재되었지만, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 물품 및 방법에 변화를 적용할 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 통상의 기술자에게 명백한 이러한 모든 변화 및 균등물은, 현재 존재하든 또는 나중에 개발되든, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 모든 목적을 위해, 그리고 마치 각 개개의 간행물이 임의의 및 모든 목적을 위해 전체 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 전체 참조로 포함된다. 본 명세서에 예시적으로 기재된 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 적절하게 실시될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되는 것이지 제한을 위한 것이 아니며, 나타내고 기재된 특징 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하는 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 의도는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 따라서, 본 발명이 실시예들 및 임의의 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 변형 및 변화가 통상의 기술자에 의해 의지될 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해하여야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> APPLIED MOLECULAR TRANSPORT INC. <120> CHOLIX-DERIVED CARRIERS FOR ORAL DELIVERY OF HETEROLOGOUS PAYLOAD <130> 40566-722.601 <140> PCT/US2019/050708 <141> 2019-09-11 <150> 62/888,400 <151> 2019-08-16 <150> 62/888,144 <151> 2019-08-16 <150> 62/888,133 <151> 2019-08-16 <150> PCT/US2019/021474 <151> 2019-03-08 <150> 62/816,022 <151> 2019-03-08 <150> 62/756,889 <151> 2018-11-07 <160> 205 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 634 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys Ser 1 5 10 15 Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile Pro 20 25 30 Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr Ile 35 40 45 Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser Ile 50 55 60 Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr Val 65 70 75 80 Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr 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(114)..(114) <223> N or H <220> <221> MOD_RES <222> (118)..(118) <223> P or I <220> <221> MOD_RES <222> (119)..(119) <223> I or P <220> <221> MOD_RES <222> (131)..(131) <223> V or I <220> <221> MOD_RES <222> (134)..(134) <223> L or I <220> <221> MOD_RES <222> (137)..(137) <223> Q or K <220> <221> MOD_RES <222> (160)..(160) <223> K or E <220> <221> MOD_RES <222> (161)..(161) <223> T or N <220> <221> MOD_RES <222> (166)..(166) <223> S or F <220> <221> MOD_RES <222> (168)..(168) <223> S or A <220> <221> MOD_RES <222> (174)..(174) <223> H or Q <220> <221> MOD_RES <222> (175)..(185) <223> This region may encompass one of the following sequences: "N", "S", "SIAKQS", or "SIAKQSIAKQS" <220> <221> MOD_RES <222> (196)..(196) <223> K or N <220> <221> MOD_RES <222> (199)..(199) <223> Q, E, or H <220> <221> MOD_RES <222> (201)..(201) <223> E, N, or D <220> <221> MOD_RES <222> (203)..(203) <223> S or A <220> <221> MOD_RES <222> (210)..(210) <223> H or N <220> <221> MOD_RES <222> (212)..(212) <223> H, L, F, or R <220> <221> MOD_RES <222> (214)..(214) <223> G or T <220> <221> MOD_RES <222> (215)..(215) <223> L or S <220> <221> MOD_RES <222> (216)..(216) <223> A or P <220> <221> MOD_RES <222> (217)..(217) <223> L, E, or K <220> <221> MOD_RES <222> (218)..(218) <223> C or V <220> <221> MOD_RES <222> (219)..(219) <223> W, V, or T <220> <221> MOD_RES <222> (221)..(221) <223> V or absent <220> <221> MOD_RES <222> (222)..(222) <223> P or absent <220> <221> MOD_RES <222> (223)..(223) <223> M, I, L, or absent <220> <221> MOD_RES <222> (224)..(224) <223> D or absent <220> <221> MOD_RES <222> (225)..(225) <223> A or absent <220> <221> MOD_RES <222> (226)..(226) <223> I or absent <220> <221> MOD_RES <222> (227)..(227) <223> Y or C <220> <221> MOD_RES <222> (228)..(228) <223> N or F <220> <221> MOD_RES <222> (229)..(229) <223> Y or F <220> <221> MOD_RES <222> (230)..(230) <223> I or E <220> <221> MOD_RES <222> (231)..(231) <223> T or D <220> <221> MOD_RES <222> (232)..(232) <223> Q or P <220> <221> MOD_RES <222> (233)..(233) <223> Q, E, or A <220> <221> MOD_RES <222> (234)..(234) <223> N, L, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (237)..(237) <223> L or Y <220> <221> MOD_RES <222> (239)..(239) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (240)..(240) <223> N or D <220> <221> MOD_RES <222> (242)..(242) <223> F, H, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (245)..(245) <223> S or A <220> <221> MOD_RES <222> (247)..(247) <223> E or K <220> <221> MOD_RES <222> (252)..(252) <223> T or I <220> <221> MOD_RES <222> (254)..(254) <223> K, E, or G <220> <221> MOD_RES <222> (255)..(255) <223> V or A <220> <221> MOD_RES <222> (257)..(257) <223> T or M <220> <221> MOD_RES <222> (262)..(262) <223> I or M <220> <221> MOD_RES <222> (266)..(266) <223> P, T, or A <220> <221> MOD_RES <222> (275)..(275) <223> K, Q, or N <220> <221> MOD_RES <222> (276)..(276) <223> G or K <220> <221> MOD_RES <222> (279)..(279) <223> M or I <220> <221> MOD_RES <222> (280)..(280) <223> S or E <220> <221> MOD_RES <222> (281)..(281) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (298)..(298) <223> S or G <220> <221> MOD_RES <222> (303)..(303) <223> D or Y <220> <221> MOD_RES <222> (305)..(305) <223> T, P, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (309)..(309) <223> S or Q <220> <221> MOD_RES <222> (311)..(311) <223> A or V <220> <221> MOD_RES <222> (313)..(313) <223> Q or N <220> <221> MOD_RES <222> (316)..(316) <223> N or Q <220> <221> MOD_RES <222> (322)..(322) <223> V or L <220> <221> MOD_RES <222> (326)..(326) <223> I or M <220> <221> MOD_RES <222> (329)..(329) <223> S or T <220> <221> MOD_RES <222> (331)..(331) <223> L or I <220> <221> MOD_RES <222> (334)..(334) <223> V or I <220> <221> MOD_RES <222> (340)..(340) <223> D, E, or H <220> <221> MOD_RES <222> (341)..(341) <223> E or G <220> <221> MOD_RES <222> (343)..(343) <223> E or A <220> <221> MOD_RES <222> (345)..(345) <223> E or A <220> <221> MOD_RES <222> (347)..(347) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (351)..(351) <223> S, D, or T <220> <221> MOD_RES <222> (352)..(352) <223> D or A <220> <221> MOD_RES <222> (353)..(353) <223> L or I <220> <221> MOD_RES <222> (355)..(355) <223> R or Q <220> <221> MOD_RES <222> (359)..(359) <223> N or D <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> M or V <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> T or I <220> <221> MOD_RES <222> (370)..(370) <223> V or I <220> <221> MOD_RES <222> (381)..(381) <223> H or E <220> <221> MOD_RES <222> (384)..(384) <223> G or L <220> <221> MOD_RES <222> (386)..(386) <223> T or I <220> <221> MOD_RES <222> (393)..(393) <223> G or S <220> <221> MOD_RES <222> (403)..(403) <223> F or L <220> <221> MOD_RES <222> (404)..(404) <223> C or Y <220> <221> MOD_RES <222> (407)..(407) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (409)..(409) <223> K, E, or G <220> <221> MOD_RES <222> (410)..(410) <223> S, P, or H <220> <221> MOD_RES <222> (414)..(414) <223> S or L <220> <221> MOD_RES <222> (415)..(415) <223> N or D <220> <221> MOD_RES <222> (416)..(416) <223> N or S <220> <221> MOD_RES <222> (423)..(423) <223> I or V <220> <221> MOD_RES <222> (433)..(433) <223> P or L <220> <221> MOD_RES <222> (441)..(441) <223> P or Q <220> <221> MOD_RES <222> (453)..(453) <223> E or D <220> <221> MOD_RES <222> (454)..(454) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (455)..(455) <223> T or K <220> <221> MOD_RES <222> (458)..(458) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (461)..(461) <223> R or Q <220> <221> MOD_RES <222> (463)..(463) <223> G or D <220> <221> MOD_RES <222> (475)..(475) <223> V or A <220> <221> MOD_RES <222> (479)..(479) <223> T, S, or N <220> <221> MOD_RES <222> (485)..(485) <223> A, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (491)..(491) <223> N or S <220> <221> MOD_RES <222> (492)..(492) <223> N or D <220> <221> MOD_RES <222> (495)..(495) <223> N, S, or K <220> <221> MOD_RES <222> (497)..(497) <223> E, R, or K <220> <221> MOD_RES <222> (498)..(498) <223> K, A, or E <220> <221> MOD_RES <222> (502)..(502) <223> L or V <220> <221> MOD_RES <222> (505)..(505) <223> A or S <220> <221> MOD_RES <222> (507)..(507) <223> H or D <220> <221> MOD_RES <222> (509)..(509) <223> E or S <220> <221> MOD_RES <222> (510)..(510) <223> V or L <220> <221> MOD_RES <222> (511)..(511) <223> A or N <220> <221> MOD_RES <222> (512)..(512) <223> H or Y <220> <221> MOD_RES <222> (513)..(513) <223> G or R <220> <221> MOD_RES <222> (515)..(515) <223> A or T <220> <221> MOD_RES <222> (517)..(517) <223> I or L <220> <221> MOD_RES <222> (518)..(518) <223> K or Q <220> <221> MOD_RES <222> (519)..(519) <223> E or K <220> <221> MOD_RES <222> (522)..(522) <223> G or A <220> <221> MOD_RES <222> (523)..(523) <223> E, D, or N <220> <221> MOD_RES <222> (524)..(524) <223> Y, G, A, or N <220> <221> MOD_RES <222> (525)..(525) <223> G or E <220> <221> MOD_RES <222> (526)..(526) <223> L or G <220> <221> MOD_RES <222> (527)..(527) <223> P or L <220> <221> MOD_RES <222> (529)..(529) <223> R, P, or T <220> <221> MOD_RES <222> (530)..(530) <223> A or E <220> <221> MOD_RES <222> (531)..(531) <223> E or K <220> <221> MOD_RES <222> (532)..(532) <223> R, Q, or K <220> <221> MOD_RES <222> (533)..(533) <223> D, K, or E <220> <221> MOD_RES <222> (534)..(534) <223> A, T, or S <220> <221> MOD_RES <222> (540)..(540) <223> R or K <220> <221> MOD_RES <222> (543)..(543) <223> I or L <220> <221> MOD_RES <222> (544)..(544) <223> P or H <220> <221> MOD_RES <222> (545)..(545) <223> R or Q <220> <221> MOD_RES <222> (554)..(554) <223> T or I <220> <221> MOD_RES <222> (556)..(556) <223> T, A, or I <220> <221> MOD_RES <222> (557)..(557) <223> P or D <220> <221> MOD_RES <222> (560)..(560) <223> N or K <220> <221> MOD_RES <222> (561)..(561) <223> A or E <220> <221> MOD_RES <222> (562)..(562) <223> E, R, or D <220> <221> MOD_RES <222> (563)..(563) <223> E, N, or R <220> <221> MOD_RES <222> (564)..(564) <223> H or L <220> <221> MOD_RES <222> (565)..(565) <223> I or V <220> <221> MOD_RES <222> (566)..(566) <223> T or E <220> <221> MOD_RES <222> (567)..(567) <223> Q, R, H, or D <220> <221> MOD_RES <222> (572)..(572) <223> S or P <220> <221> MOD_RES <222> (583)..(583) <223> P or T <220> <221> MOD_RES <222> (584)..(584) <223> E or D <220> <221> MOD_RES <222> (585)..(585) <223> S, A, or R <220> <221> MOD_RES <222> (586)..(586) <223> A, E, or V <220> <221> MOD_RES <222> (587)..(587) <223> G, E, or D <220> <221> MOD_RES <222> (589)..(589) <223> E or S <220> <221> MOD_RES <222> (590)..(590) <223> D or N <220> <221> MOD_RES <222> (593)..(593) <223> V or A <220> <221> MOD_RES <222> (598)..(598) <223> M or I <220> <221> MOD_RES <222> (601)..(601) <223> H or Y <220> <221> MOD_RES <222> (602)..(602) <223> A or G <220> <221> MOD_RES <222> (613)..(613) <223> A or S <220> <221> MOD_RES <222> (615)..(615) <223> E or A <220> <221> MOD_RES <222> (616)..(616) <223> E, A, Q, G, V, or R <220> <221> MOD_RES <222> (618)..(618) <223> A, P, or T <220> <221> MOD_RES <222> (619)..(619) <223> I, T, or P <220> <221> MOD_RES <222> (620)..(620) <223> D or A <220> <221> MOD_RES <222> (624)..(629) <223> This region may encompass one of the following sequences: "V" or "VVKEAI" <220> <221> MOD_RES <222> (631)..(631) <223> K or E <220> <221> MOD_RES <222> (637)..(637) <223> T, A, or P <220> <221> MOD_RES <222> (644)..(644) <223> R, Q, or H <220> <221> MOD_RES <222> (645)..(645) <223> K or absent <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 130 Xaa Glu Xaa Xaa Leu Xaa Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys Xaa 1 5 10 15 Leu Thr Pro Glu Xaa Gly Lys Xaa Ile Gln Ser Lys Leu Xaa Ile Pro 20 25 30 Xaa Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr Ile 35 40 45 Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Xaa Asp Glu Xaa Lys Gly Glu Ser Ile 50 55 60 Ile Thr Xaa Gly Glu Phe Ala Thr Xaa Arg Ala Thr Arg His Tyr Val 65 70 75 80 Xaa Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile Xaa Leu Asp Ile Thr Thr Glu 85 90 95 Asn Gly Thr Lys Xaa Tyr Ser Xaa Asn Arg Lys Xaa Xaa Glu Phe Xaa 100 105 110 Ile Xaa Trp Leu Val Xaa Xaa Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile Lys 115 120 125 Ile Ser Xaa Asp Glu Xaa Asp Gln Xaa Arg Asn Ile Ile Glu Val Pro 130 135 140 Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp Xaa 145 150 155 160 Xaa Gln Gly Asn Val Xaa Phe Xaa Val Thr Arg Pro Glu Xaa Xaa Xaa 165 170 175 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser 180 185 190 Val Ser Tyr Xaa Ala Ala Xaa Lys Xaa Gly Xaa Arg His Lys Arg Trp 195 200 205 Ala Xaa Trp Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa 210 215 220 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Thr Xaa Gly Xaa Xaa 225 230 235 240 Trp Xaa Gly Gly Xaa Tyr Xaa Thr Val Ala Gly Xaa Pro Xaa Xaa Ile 245 250 255 Xaa Val Lys Gln Gly Xaa Glu Gln Lys Xaa Val Glu Gln Arg Ile His 260 265 270 Phe Ser Xaa Xaa Asn Ala Xaa Xaa Xaa Leu Ala Ala His Arg Val Cys 275 280 285 Gly Val Pro Leu Glu Thr Leu Ala Arg Xaa Arg Lys Pro Arg Xaa Leu 290 295 300 Xaa Asp Asp Leu Xaa Cys Xaa Tyr Xaa Ala Gln Xaa Ile Val Ser Leu 305 310 315 320 Phe Xaa Ala Thr Arg Xaa Leu Phe Xaa His Xaa Asp Ser Xaa Phe Thr 325 330 335 Leu Asn Leu Xaa Xaa Gln Xaa Pro Xaa Val Xaa Glu Arg Leu Xaa Xaa 340 345 350 Xaa Arg Xaa Ile Asn Glu Xaa Asn Pro Gly Xaa Val Xaa Gln Val Leu 355 360 365 Thr Xaa Ala Arg Gln Ile Tyr Asn Asp Tyr Val Thr Xaa His Pro Xaa 370 375 380 Leu Xaa Pro Glu Gln Thr Ser Ala Xaa Ala Gln Ala Ala Asp Ile Leu 385 390 395 400 Ser Leu Xaa Xaa Pro Asp Xaa Asp Xaa Xaa Cys Val Ala Xaa Xaa Xaa 405 410 415 Asp Gln Ala Asn Ile Asn Xaa Glu Ser Arg Ser Gly Arg Ser Tyr Leu 420 425 430 Xaa Glu Asn Arg Ala Val Ile Thr Xaa Gln Gly Val Thr Asn Trp Thr 435 440 445 Tyr Gln Glu Leu Xaa Xaa Xaa His Gln Xaa Leu Thr Xaa Glu Xaa Tyr 450 455 460 Val Phe Val Gly Tyr His Gly Thr Asn His Xaa Ala Ala Gln Xaa Ile 465 470 475 480 Val Asn Arg Ile Xaa Pro Val Pro Arg Gly Xaa Xaa Thr Glu Xaa Glu 485 490 495 Xaa Xaa Trp Gly Gly Xaa Tyr Val Xaa Thr Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 500 505 510 Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 515 520 525 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Gly Val Met Leu Xaa Val Tyr Xaa Xaa 530 535 540 Xaa Ala Ser Leu Glu Arg Phe Tyr Arg Xaa Asn Xaa Xaa Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln 1 5 10 15 Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu 20 25 30 Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His 35 40 45 Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn 50 55 60 Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu 85 90 95 Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val 100 105 110 Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile 115 120 125 Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala 130 135 140 Cys Ile 145 <210> 143 <211> 147 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Met Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln 1 5 10 15 Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu 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Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(90) <223> This sequence may encompass 1-15 "Gly Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 173 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser 85 90 <210> 174 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(25) <223> This sequence may encompass 1-5 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 174 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 175 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 176 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 176 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 177 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Gly Gly Gly Gly Ser Asn Leu Gln Gly Gly Leu Arg Gln Pro Arg 1 5 10 15 <210> 178 <211> 266 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 178 Met Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys 1 5 10 15 Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile 20 25 30 Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr 35 40 45 Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser 50 55 60 Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 179 Val Glu Asp Glu Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys Ser 1 5 10 15 Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile Pro 20 25 30 Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr Ile 35 40 45 Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser Ile 50 55 60 Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr Val 65 70 75 80 Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr Glu 85 90 95 Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe Ala 100 105 110 Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile Lys 115 120 125 Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val Pro 130 135 140 Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp Lys 145 150 155 160 Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser Val Thr Arg Pro Glu His Asn Ile 165 170 175 Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu Gly 180 185 190 Ser Arg His Lys Arg Trp Ala 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 194 Met Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys 1 5 10 15 Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile 20 25 30 Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr 35 40 45 Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser 50 55 60 Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr 65 70 75 80 Val Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr 85 90 95 Glu Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe 100 105 110 Ala Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile 115 120 125 Lys Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val 130 135 140 Pro Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp 145 150 155 160 Lys Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser Val Thr Arg Pro Glu His Asn 165 170 175 Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu 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390 395 400 His His His <210> 195 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 195 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 196 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 197 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 197 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 198 <211> 418 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 198 Met Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys 1 5 10 15 Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile 20 25 30 Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr 35 40 45 Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser 50 55 60 Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr 65 70 75 80 Val Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr 85 90 95 Glu Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe 100 105 110 Ala Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile 115 120 125 Lys Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val 130 135 140 Pro Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp 145 150 155 160 Lys Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser Val Thr Arg Pro Glu His Asn 165 170 175 Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu 180 185 190 Gly Ser Arg His Lys Arg Trp Ala His Trp His Thr Gly Leu Ala Leu 195 200 205 Cys Trp Leu Val Pro Met Asp Ala Ile Tyr Asn Tyr Ile Thr Gln Gln 210 215 220 Asn Cys Thr Leu Gly Asp Asn Trp Phe Gly Gly Ser Tyr Glu Thr Val 225 230 235 240 Ala Gly Thr Pro Lys Val Ile Thr Val Lys Gln Gly Ile Glu Gln Lys 245 250 255 Pro Val Glu Gln Arg Ile His Phe Ser Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln 275 280 285 Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu 290 295 300 Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His 305 310 315 320 Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn 325 330 335 Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro 340 345 350 Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu 355 360 365 Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val 370 375 380 Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile 385 390 395 400 Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala 405 410 415 Cys Ile <210> 199 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 199 Met Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys 1 5 10 15 Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile 20 25 30 Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr 35 40 45 Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser 50 55 60 Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr 65 70 75 80 Val Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr 85 90 95 Glu Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe 100 105 110 Ala Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile 115 120 125 Lys Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val 130 135 140 Pro Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp 145 150 155 160 Lys Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser Val Thr Arg Pro Glu His Asn 165 170 175 Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu 180 185 190 Gly Ser Arg His Lys Arg Trp Ala His Trp His Thr Gly Leu Ala Leu 195 200 205 Cys Trp Leu Val Pro Met Asp Ala Ile Tyr Asn Tyr Ile Thr Gln Gln 210 215 220 Asn Cys Thr Leu Gly Asp Asn Trp Phe Gly Gly Ser Tyr Glu Thr Val 225 230 235 240 Ala Gly Thr Pro Lys Val Ile Thr Val Lys Gln Gly Ile Glu Gln Lys 245 250 255 Pro Val Glu Gln Arg Ile His Phe Ser Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser 290 295 300 Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys 305 310 315 320 Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu 325 330 335 Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys 340 345 350 Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp 355 360 365 Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu 370 375 380 Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile 385 390 395 400 Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu 405 410 415 Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser 420 425 430 Leu Arg Asn Ala Cys Ile 435 <210> 200 <211> 418 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 200 Met Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln 1 5 10 15 Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser 20 25 30 Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe 35 40 45 His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu 50 55 60 Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln 65 70 75 80 Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg 85 90 95 Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn 100 105 110 Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu 115 120 125 Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn 130 135 140 Ala Cys Ile Gly Gly Gly Gly Ser Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe 145 150 155 160 Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro 165 170 175 Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly 180 185 190 Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys 195 200 205 Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr 210 215 220 Val Arg Ala Thr Arg His Tyr Val Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val 225 230 235 240 Ile His Leu Asp Ile Thr Thr Glu Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr 245 250 255 Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe Ala Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly 260 265 270 Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile Lys Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln 275 280 285 Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val Pro Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp 290 295 300 Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp Lys Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser 305 310 315 320 Val Thr Arg Pro Glu His Asn Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser 325 330 335 Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu Gly Ser Arg His Lys Arg Trp Ala His 340 345 350 Trp His Thr Gly Leu Ala Leu Cys Trp Leu Val Pro Met Asp Ala Ile 355 360 365 Tyr Asn Tyr Ile Thr Gln Gln Asn Cys Thr Leu Gly Asp Asn Trp Phe 370 375 380 Gly Gly Ser Tyr Glu Thr Val Ala Gly Thr Pro Lys Val Ile Thr Val 385 390 395 400 Lys Gln Gly Ile Glu Gln Lys Pro Val Glu Gln Arg Ile His Phe Ser 405 410 415 Lys Gly <210> 201 <211> 538 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Met Val Glu Glu Ala Leu Asn Ile Phe Asp Glu Cys Arg Ser Pro Cys 1 5 10 15 Ser Leu Thr Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ile Gln Ser Lys Leu Ser Ile 20 25 30 Pro Ser Asp Val Val Leu Asp Glu Gly Val Leu Tyr Tyr Ser Met Thr 35 40 45 Ile Asn Asp Glu Gln Asn Asp Ile Lys Asp Glu Asp Lys Gly Glu Ser 50 55 60 Ile Ile Thr Ile Gly Glu Phe Ala Thr Val Arg Ala Thr Arg His Tyr 65 70 75 80 Val Asn Gln Asp Ala Pro Phe Gly Val Ile His Leu Asp Ile Thr Thr 85 90 95 Glu Asn Gly Thr Lys Thr Tyr Ser Tyr Asn Arg Lys Glu Gly Glu Phe 100 105 110 Ala Ile Asn Trp Leu Val Pro Ile Gly Glu Asp Ser Pro Ala Ser Ile 115 120 125 Lys Ile Ser Val Asp Glu Leu Asp Gln Gln Arg Asn Ile Ile Glu Val 130 135 140 Pro Lys Leu Tyr Ser Ile Asp Leu Asp Asn Gln Thr Leu Glu Gln Trp 145 150 155 160 Lys Thr Gln Gly Asn Val Ser Phe Ser Val Thr Arg Pro Glu His Asn 165 170 175 Ile Ala Ile Ser Trp Pro Ser Val Ser Tyr Lys Ala Ala Gln Lys Glu 180 185 190 Gly Ser Arg His Lys Arg Trp Ala His Trp His Thr Gly Leu Ala Leu 195 200 205 Cys Trp Leu Val Pro Met Asp Ala Ile Tyr Asn Tyr Ile Thr Gln Gln 210 215 220 Asn Cys Thr Leu Gly Asp Asn Trp Phe Gly Gly Ser Tyr Glu Thr Val 225 230 235 240 Ala Gly Thr Pro Lys Val Ile Thr Val Lys Gln Gly Ile Glu Gln Lys 245 250 255 Pro Val Glu Gln Arg Ile His Phe Ser Lys Gly Asn Ala Met Ser Ala 260 265 270 Leu Ala Ala His Arg Val Cys Gly Val Pro Leu Glu Thr Leu Ala Arg 275 280 285 Ser Arg Lys Pro Arg Asp Leu Thr Asp Asp Leu Ser Cys Ala Tyr Gln 290 295 300 Ala Gln Asn Ile Val Ser Leu Phe Val Ala Thr Arg Ile Leu Phe Ser 305 310 315 320 His Leu Asp Ser Val Phe Thr Leu Asn Leu Asp Glu Gln Glu Pro Glu 325 330 335 Val Ala Glu Arg Leu Ser Asp Leu Arg Arg Ile Asn Glu Asn Asn Pro 340 345 350 Gly Met Val Thr Gln Val Leu Thr Val Ala Arg Gln Ile Tyr Asn Asp 355 360 365 Tyr Val Thr His His Pro Gly Leu Thr Pro Glu Gln Thr Ser Ala Gly 370 375 380 Ala Gln Ala Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg 385 390 395 400 Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe 405 410 415 Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg 420 425 430 Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys 435 440 445 Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe 450 455 460 Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe 465 470 475 480 Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp 485 490 495 Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys 500 505 510 Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu 515 520 525 Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile 530 535 <210> 202 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Ser Ile Ala Lys Gln Ser 1 5 <210> 203 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Ser Ile Ala Lys Gln Ser Ile Ala Lys Gln Ser 1 5 10 <210> 204 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 204 Val Val Lys Glu Ala Ile 1 5 <210> 205 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 205 His His His His His His 1 5

Claims (129)

  1. 편광 상피 세포로 세포내이입하고 세포의 영역에 축적할 수 있는 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체로서,
    페이로드는 담체에 대해 이종성인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  2. 제 1항에 있어서, 영역은 정점 구획, 핵상 구획, 또는 기저 구획인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  3. 제 1항에 있어서, 담체는 영역에서 적어도 5분, 10분, 또는 15분 동안 영역에서 유지되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  4. 제 1항에 있어서, 담체는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  5. 제 4항에 있어서, 담체는 위치 150-195 중 어느 하나에서 C-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  6. 제 5항에 있어서, 담체는 위치 1-41 중 어느 하나에서 N-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  7. 제 4항에 있어서, 담체는 위치 35-40 중 어느 하나에서 N-말단 절단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  8. 제 7항에 있어서, 담체는 위치 150-205 중 어느 하나에서 C-말단이 있는 콜릭스 서열을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  9. 제 4항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 N-말단 위치 40에서 C-말단 위치 150-205 중 어느 하나까지의 아미노산 잔기로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  10. 제 4항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 150 또는 187에서 C-말단을 갖는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  11. 제 4항에 있어서, 담체는 서열번호: 137에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  12. 제 4항에 있어서, 담체는 서열번호: 137-139 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  13. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 번호매김은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있는 담체보다 편광 상피 세포로 담체의 세포내이입 후에 더 오래 정점 진입 수용체와 결합된 상태로 남아있을 수 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  15. 제 14항에 있어서, 정점 진입 수용체는 TMEM132 수용체인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 편광 상피 세포는 위장 (gastrointestinal) 편광 상피 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  17. b) 이종성 페이로드에 결합된, a) 위치 195-347 중 어느 하나에서 C-말단을 갖고 편광 상피 세포를 가로질러 통과세포외배출할 수 있는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체.
  18. 제 17항에 있어서, 위치 번호매김은 서열번호: 130에 제시된 서열에 대한 콜릭스 폴리펩티드의 정렬을 기반으로 하며, 위치는 N-말단에서 위치 1로 시작하여 N-말단에서 C-말단으로 번호매김되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  19. 제 17항에 있어서, C-말단은 위치 195-266 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  20. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-266 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  21. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  22. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 206, 245, 251, 또는 266 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  23. 제 22항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 206에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  24. 제 17항에 있어서, 담체는 서열번호: 131 또는 184에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  25. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나의 위치 245에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  26. 제 17항에 있어서, 담체는 서열번호: 132 또는 183에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  27. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 251에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  28. 제 17항에 있어서, 담체는 서열번호: 133 또는 182에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  29. 제 17항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 266에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  30. 제 17항에 있어서, 담체는 서열번호: 134 또는 181에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  31. 제 17항에 있어서, 담체는 위치 195-347 중 어느 하나에서 절단이 있는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열로 이루어지며, 서열번호: 1-2, 또는 4-78의 위치 1-40, 133-151, 152-187, 또는 188-206 중 어느 하나에서 5, 4, 3, 2, 또는 1 이하의 아미노산 변이를 갖는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  32. b) 이종성 페이로드에 결합된, a) 편광 상피 세포로 세포내이입 또는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 포함하는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체.
  33. 제 32항에 있어서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  34. 제 32항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 비-독성인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  35. 제 32항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  36. 제 32항에 있어서, 담체는 편광 상피 세포의 통과세포외배출할 수 있는 단편을 포함하며, 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 C-말단 잔기에 대한 위치 195 중 어느 하나에서 C-말단을 갖는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  37. 제 36항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78 중 어느 하나에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  38. 제 37항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  39. 제 38항에 있어서, C-말단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  40. 제 39항에 있어서, 담체는 서열번호: 135에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  41. b) 이종성 페이로드와 복합체화된, a) 서열번호: 179를 포함하지 않고, 서열번호: 126으로 이루어지지 않은 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 담체-페이로드 복합체로서,
    담체는 i) 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있거나; 또는 ii) 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송할 수 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  42. 제 41항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편과 적어도 75% 서열 동일성을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  43. 제 42항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 콜릭스 변이체, 또는 이의 단편과 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  44. 제 41항에 있어서, 콜릭스 폴리펩티드는 서열번호: 130에 제시된 서열, 또는 이의 단편인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  45. 제 41항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 위치 3에서 글루탐산 및 위치 4에서 알라닌을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  46. 제 41항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 비-독성인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  47. 제 41항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출할 수 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  48. 제 47항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-633 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 갖는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  49. 제 48항에 있어서, C-말단 절단은 서열번호: 130에 제시된 서열의 위치 195-386 중 어느 하나에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  50. 제 49항에 있어서, 담체는 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 195-386 중 어느 하나에서 C-말단 절단을 갖는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  51. 제 50항에 있어서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2, 또는 4-78에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  52. 제 51항에 있어서, C-말단 절단은 서열번호: 1-2에 제시된 서열 중 어느 하나의 위치 386에 있는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  53. 제 1항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, 담체-페이로드 복합체는 N-말단 메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  54. 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 이종성 페이로드에 합성적으로 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  55. 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 이종성 페이로드에 유전적으로 융합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  56. 제 1항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 치료용 페이로드인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  57. 제 56항에 있어서, 치료용 페이로드는 사이토카인, 항체, 호르몬, 또는 핵산인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  58. 제 57항에 있어서, 치료용 페이로드는 사이토카인인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  59. 제 58항에 있어서, 사이토카인은 인터루킨인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  60. 제 59항에 있어서, 인터루킨은 IL-10인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  61. 제 60항에 있어서, IL-10은 서열번호: 145에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  62. 제 59항에 있어서, 인터루킨은 IL-22인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  63. 제 62항에 있어서, IL-22는 서열번호: 142에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  64. 제 57항에 있어서, 치료용 페이로드는 항체인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  65. 제 64항에 있어서, 항체는 항-TNF 항체인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  66. 제 57항에 있어서, 치료용 페이로드는 호르몬인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  67. 제 66항에 있어서, 치료용 페이로드는 인간 성장 호르몬인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  68. 제 1항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 담체에 공유 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  69. 제 1항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 담체의 C-말단에 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  70. 제 1항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 담체의 N-말단에 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  71. 제 1항 내지 제 68항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 스페이서를 통해 이종성 페이로드에 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  72. 제 71항에 있어서, 스페이서는 비-절단형 스페이서인 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  73. 제 71항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서는 1 내지 100 아미노산 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  74. 제 73항에 있어서, 스페이서는 GS, GGS, GGGS, GGGGS, GGGGGS, 또는 이들의 조합의 최대 15 반복을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  75. 제 71항에 있어서, 스페이서는 서열번호: 175에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  76. 제 71항에 있어서, 스페이서는 서열번호: 176에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  77. 제 1항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 담체에 비-공유 결합되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  78. 제 1항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 나노입자를 통해 담체에 복합체화되는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  79. 제 1항 내지 제 77항 중 어느 한 항의 담체-페이로드 복합체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  80. 제 79항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  81. (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계를 포함하는, 편광 상피 세포를 가로질러 이종성 페이로드를 통과세포외배출하는 방법으로서,
    담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  83. 제 81항에 있어서, 담체와 막 단백질 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  84. 제 81항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  85. 제 81항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체와 GRP75, ERGIC-53, 및 페를레칸 중 어느 하나 또는 그 이상의 상호작용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  86. 제 81항 내지 제 85항 중 어느 한 항에 있어서, 편광 상피 세포를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출하는 단계는 담체-페이로드 복합체와 상피 세포의 정점 측면에서 COPI, EEA1 및 Rab7 중 어느 하나 또는 그 이상, 및 상피 세포의 기저 측면에서 Rab11a의 공동-국소화를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  87. 제 81항 내지 제 86항 중 어느 한 항에 있어서, GRP7 또는 ERGIC-53과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 1-40 및 152-187, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  88. 제 81항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서, 페를레칸과 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 188-205, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  89. 제 81항에 있어서, (b) 이후에, 담체-페이로드 복합체를 고유판(lamina propria)으로 전달하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  90. 제 81항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서, 편광 상피 세포는 편광 장 상피 세포인 것을 특징으로 하는, 방법.
  91. 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하는 방법.
  92. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하는 방법으로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에게 이종성 페이로드를 전달할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  93. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  94. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에게 이종성 페이로드를 경구 전달하기 위한 담체-페이로드 복합체의 용도로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도.
  95. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 질환의 치료 방법으로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  96. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환의 치료에 사용하기 위한 담체-페이로드 복합체로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 담체-페이로드 복합체.
  97. 피험자에게 담체-페이로드 복합체를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 피험자에서 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 담체-페이로드 복합체의 용도로서,
    담체는 편광 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있고, 이에 의해 피험자에서 질환을 치료할 수 있으며, 담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피를 가로질러 담체-페이로드 복합체를 통과세포외배출할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도.
  98. 제 91항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서, 고유판의 수용체에 이종성 페이로드를 결합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  99. 제 91항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드를 전신 순환으로 전달하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  100. 제 91항 내지 제 99항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 방법.
  101. 제 99항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  102. 제 101항에 있어서, 담체는 서열번호: 1-2에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-206, 1-245, 1-251, 1-266, 또는 1-386을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  103. 제 102항에 있어서, 담체는 서열번호: 131-135 또는 180-184에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  104. 제 91항 내지 제 102항 중 어느 한 항에 있어서, 편광 상피는 편광 장 상피인 것을 특징으로 하는, 방법.
  105. 제 91항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 궤양성 대장염, 주머니염(pouchitis), 직장염(proctitis), 크론병, 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 류마티스 관절염 또는 건선인 것을 특징으로 하는, 방법.
  106. 제 104항에 있어서, 질환은 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는, 방법.
  107. 제 105항에 있어서, 궤양성 대장염은 경증에서 중등도(mild-to-moderate) 또는 중등도에서 중증(moderate-to-severe)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  108. 제 104항에 있어서, 질환은 크론병인 것을 특징으로 하는, 방법.
  109. 제 107항에 있어서, 크론병은 누공성 크론병(fistulizing Crohn's disease)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  110. 제 91항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서, 페이로드는 인터루킨인 것을 특징으로 하는, 방법.
  111. 제 109항에 있어서, 인터루킨은 서열번호: 142 또는 145의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  112. (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 편광 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송하는 단계를 포함하는, 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송하는 방법으로서,
    담체-페이로드 복합체는 이종성 페이로드에 결합된, 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송할 수 있는 서열번호: 1-2, 4-125, 또는 127-129 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 갖는 콜릭스 폴리펩티드로부터 유래된 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  113. 제 111항에 있어서, 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계는 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  114. 제 111항에 있어서, 담체와 정점 진입 수용체 TMEM132의 상호작용하는 단계는 담체-페이로드 복합체의 수용체-매개 세포내이입을 야기하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  115. 제 111항 내지 제 113항 중 어느 한 항에 있어서, 정점 구획 또는 기저 구획으로 이종성 페이로드를 수송하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  116. 제 111항 내지 제 114항 중 어느 한 항에 있어서, 담체-페이로드 복합체의 담체는 세포내이입 후 TMEM132와 결합된 상태로 남아있는 것을 특징으로 하는, 방법.
  117. 제 111항 내지 제 115항 중 어느 한 항에 있어서, TMEM132와 상호작용하는 담체는 서열번호: 130의 아미노산 잔기 135-151, 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  118. 제 111항 내지 제 116항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 콜릭스 유래 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는, 방법.
  119. 제 117항에 있어서, 담체는 서열번호: 130에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진 것을 특징으로 하는, 방법.
  120. 제 117항에 있어서, 담체는 서열번호: 1-2에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1-151, 1-187, 41-187, 또는 40-205로 이루어진 것을 특징으로 하는, 방법.
  121. 제 117항에 있어서, 담체는 서열번호: 136-139에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나로 이루어진 것을 특징으로 하는, 방법.
  122. 제 111항 내지 제 120항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 나노입자를 통해 이종성 페이로드에 비-공유 결합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  123. 제 121항에 있어서, 나노입자 상에서 이종성 페이로드 대 담체의 비는 적어도 15,000:1 인 것을 특징으로 하는, 방법.
  124. 제 121항 내지 제 122항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 글로코오스-저하제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  125. 제 123항에 있어서, 글로코오스-저하제는 나노입자와 비-공유 결합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  126. 제 121항 내지 제 122항 중 어느 한 항에 있어서, 이종성 페이로드는 siRNA 인 것을 특징으로 하는, 방법.
  127. 제 125항에 있어서, siRNA는 나노입자와 비-공유 결합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  128. 제 121항 내지 제 126항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 나노입자에 공유 결합되거나 또는 나노입자 상에서 분무-건조되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  129. (a) 편광 상피 세포의 정점 막을 담체-페이로드 복합체와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 편광 상피 세포로 담체-페이로드 복합체를 수송하는 단계를 포함하는, 편광 상피 세포로 이종성 페이로드를 수송하는 방법으로서,
    담체-페이로드 복합체는 제 17항 내지 제 31항 중 어느 한 항의 담체-페이로드 복합체인 것을 특징으로 하는, 방법.
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PL3762009T3 (pl) 2018-03-08 2022-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Pochodzące z toksyny konstrukty dostarczające do dostarczania doustnego
JP2022512976A (ja) 2018-11-07 2022-02-07 アプライド モレキュラー トランスポート インコーポレイテッド 異種ペイロードの経口送達のためのコリックス由来担体
PL3650037T3 (pl) 2018-11-07 2022-06-06 Applied Molecular Transport Inc. Konstrukty dostarczające do transcytozy i powiązane z nimi sposoby
WO2021034727A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Applied Molecular Transport Inc. Compositions, formulations, and interleukin production and purification
WO2022159395A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
TW202245842A (zh) * 2021-02-16 2022-12-01 美商應用分子運輸公司 具鋅之固體口服組合物
WO2022240407A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Applied Molecular Transport Inc. Delivery constructs derived from bacterial toxins and uses thereof
WO2022241167A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Applied Molecular Transport Inc. Delivery constructs derived from bacterial toxins and uses thereof
WO2023141527A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Applied Molecular Transport Inc. Furin-cleavable delivery constructs
CN114470170B (zh) * 2022-02-22 2023-09-19 广州新济药业科技有限公司 一种司美格鲁肽可溶性微针组合物及其制备方法
WO2023196532A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Applied Molecular Transport Inc. Chimeric il-10/carrier constructs for treatment of pouchitis and methods of use

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US5668255A (en) 1984-06-07 1997-09-16 Seragen, Inc. Hybrid molecules having translocation region and cell-binding region
US6022950A (en) 1984-06-07 2000-02-08 Seragen, Inc. Hybrid molecules having translocation region and cell-binding region
US4542225A (en) 1984-08-29 1985-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4680338A (en) 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
US4892827A (en) 1986-09-24 1990-01-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant pseudomonas exotoxins: construction of an active immunotoxin with low side effects
US6051405A (en) 1986-09-24 2000-04-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Constructs encoding recombinant antibody-toxin fusion proteins
DK0531434T3 (da) 1990-05-11 2000-01-31 Us Health Forbedrede Pseudomonas-exotoksiner med lav dyretoksicitet og høj cytocidal aktivitet
US5328984A (en) 1991-03-04 1994-07-12 The United States As Represented By The Department Of Health & Human Services Recombinant chimeric proteins deliverable across cellular membranes into cytosol of target cells
GB9112553D0 (en) 1991-06-11 1991-07-31 Wellcome Found Fusion proteins
US6613332B1 (en) 1991-06-21 2003-09-02 The University Of Cincinnati Oral administration of therapeutic proteins
CA2077277A1 (en) 1991-09-09 1993-03-10 John J. Donnelly Cellular immunity vaccines from bacterial toxin-antigen conjugates
US5487994A (en) 1992-04-03 1996-01-30 The Johns Hopkins University Insertion and deletion mutants of FokI restriction endonuclease
WO1993025690A1 (en) 1992-06-18 1993-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant pseudomonas exotoxin with increased activity
US20020034727A1 (en) 1992-11-02 2002-03-21 Genentech, Inc. Compaction assay for assessment of respiratory disease therapy
US5811409A (en) 1995-06-05 1998-09-22 Synsorb Biotech, Inc. Treatment of cholera
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
WO1998042876A1 (en) 1997-03-26 1998-10-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for using membrane-penetrating proteins to carry materials across cell membranes
US20030054012A1 (en) 2000-05-12 2003-03-20 Fitzgerald David J. Pseudomonas exotoxin a-like chimeric immunogens for eliciting a secretory iga-mediated immune response
WO1999002712A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 The Government Of The United States, Represented By The Secretary Department Of Health Andhuman Ser Vices Pseudomonas exotoxin a-like chimeric immunogens for eliciting a secretory iga-mediated immune response
US7314632B1 (en) 1997-07-11 2008-01-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin A-like chimeric immunogens
DK1000163T3 (da) 1997-07-11 2006-02-06 Us Gov Health & Human Serv Pseudomonas-exotoksin A-lignende kimære immunogener
US6251392B1 (en) 1997-10-20 2001-06-26 Epicyte Pharmaceuticals, Inc. Epithelial cell targeting agent
US8790897B2 (en) 1998-08-25 2014-07-29 Syntaxin Ltd. Treatment of mucus hypersecretion
US20040071736A1 (en) 1998-08-25 2004-04-15 Health Protection Agency Methods and compounds for the treatment of mucus hypersecretion
US6565856B1 (en) * 1998-12-08 2003-05-20 Corixa Corporation Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection
US6838553B1 (en) 1999-10-05 2005-01-04 Academia Sinica Peptide repeat immunogens
JP2003512441A (ja) 1999-10-22 2003-04-02 アメリカ合衆国 極性上皮細胞層を横断するタンパク質の送達
US20030186386A1 (en) 2000-02-11 2003-10-02 Hansen Christian Karsten Interleukin 10
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
DE60137969D1 (de) 2000-12-21 2009-04-23 Us Gov Health & Human Serv Ein chimäres protein das nichttoxische pseudomonas exotoxin a und typ iv pilin sequenzen enthält
US8206950B2 (en) 2003-06-09 2012-06-26 Animal Technology Institute Taiwan Fusion antigen used as vaccine and method of making them
US7335361B2 (en) 2003-06-09 2008-02-26 Animal Technology Institute Taiwan Fusion antigen used as vaccine
US7595054B2 (en) 2003-06-09 2009-09-29 Healthbanks Biotech Co., Ltd. Fusion antigen used as vaccine
EP1522585A1 (en) 2003-10-09 2005-04-13 Plant Research International B.V. Chimeric carrier molecules for the production of mucosal vaccines
US20080317761A1 (en) 2004-04-28 2008-12-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptide-Mediated Protein Transduction Into Cells of the Hematopoietic Lineage
WO2006009901A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Ambrx, Inc. Novel antigen-binding polypeptides and their uses
US20050281885A1 (en) 2004-06-21 2005-12-22 Egilmez Nejat K Method for treating inflammatory bowel disease by oral administration of IL-10
TWI293957B (en) 2004-07-21 2008-03-01 Healthbanks Biotech Co Ltd A superantigen fusion protein and the use thereof
JP4474264B2 (ja) 2004-08-20 2010-06-02 生寶生物科技股▲ふん▼有限公司 子宮頸癌抑制の融合蛋白
WO2006135428A2 (en) 2004-10-04 2006-12-21 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for inducing an immune response against multiple antigens
AU2005294436A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for immunizing against Pseudomonas infection
AU2005296064A1 (en) 2004-10-04 2006-04-27 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of macromolecules
EP1871880B8 (en) 2005-04-11 2012-09-12 Yeda Research And Development Co., Ltd. Chimeric proteins comprising yersinia yop, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7964200B2 (en) 2005-05-18 2011-06-21 Children's Hospital & Research Center At Oakland Methods and compositions for immunizing against Chlamydia infection
EP3006458B1 (en) 2005-07-29 2017-11-22 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of Health and Human Services Mutated pseudomonas exotoxins with reduced antigenicity
EP1749833A1 (en) 2005-08-05 2007-02-07 Healthbanks Biotech Co., Ltd. Super-antigens derived from the SARS coronavirus E2 spike protein
ATE521626T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Healthbanks Biotech Co Ltd Fusionsprotein zur inhibierung von gebärmutterhalskrebs
ES2462117T3 (es) 2005-09-06 2014-05-22 Oramed Pharmaceuticals Inc. Métodos y composiciones para la administración oral de proteínas
WO2007067596A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of antibodies
US20090148401A1 (en) 2005-12-05 2009-06-11 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of binding partners
CA2647168A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Trinity Biosystems, Inc. Methods for increasing the size of animals using needleless delivery constructs
US7465455B2 (en) 2006-07-05 2008-12-16 Healthbanks Biotech Co., Ltd. Fusion protein of porcine reproductive and respiratory syndrome virus as PRRS vaccine
WO2008011157A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 The General Hospital Corporation Methods, compositions, and kits for the selective activation of protoxins through combinatorial targeting
EP1882478B1 (en) 2006-07-29 2012-03-21 Healthbanks Biotech Co., Ltd. Fusion protein of porcine reproductive and respiratory syndrome virus as PRRS vaccine
US20090092660A1 (en) 2006-08-09 2009-04-09 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of particles
US20100196277A1 (en) 2006-10-09 2010-08-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle compositions for controlled delivery of nucleic acids
EP3351270A1 (en) 2007-05-23 2018-07-25 The Trustees of the University of Pennsylvania Targeted carriers for intracellular drug delivery
EP2178559B1 (en) * 2007-07-20 2015-06-24 The General Hospital Corporation Recombinant vibrio cholerae exotoxins
CN101361968B (zh) 2007-08-06 2011-08-03 健能隆医药技术（上海）有限公司 白介素-22在治疗脂肪肝中的应用
CN101969975B (zh) 2008-01-31 2013-06-05 生控基因疫苗股份有限公司 作为疫苗的hiv嵌合融合蛋白
JP5670875B2 (ja) 2008-03-17 2015-02-18 ウニベルジテーツクリニクム ミュンスター カーゴ分子の送達ビヒクルおよび炎症反応を免疫調節するための生物学的治療剤としてのＹｏｐＭ
US20110250199A1 (en) 2008-06-04 2011-10-13 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department.... Immunotoxins and uses thereof
US9023363B2 (en) 2008-10-21 2015-05-05 International Vaccine Institute A1 moiety of cholera toxin A subunit as an adjuvant for mucosal and systemic vaccines
US20120258104A1 (en) 2009-07-22 2012-10-11 Cenix Bioscience Gmbh Delivery System and Conjugates For Compound Delivery Via Naturally Occurring Intracellular Transport Routes
WO2011031441A1 (en) 2009-08-28 2011-03-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Therapy with a chimeric molecule and a pro-apoptotic agent
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
CN105541978B (zh) 2010-09-15 2019-12-13 兰德尔·J·米斯尼 使用细菌毒素衍生的转运序列递送生物活性剂的系统和方法
US20140065172A1 (en) 2011-01-26 2014-03-06 Cenix Bioscience Gmbh Delivery system and conjugates for compound delivery via naturally occurring intracellular transport routes
WO2012110596A1 (en) 2011-02-16 2012-08-23 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Fusion protein for the treatment of immunologic or allergic reactions
AU2012275112B2 (en) 2011-06-29 2017-07-06 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
UA113192C2 (xx) 2011-12-06 2016-12-26 Імуногенна композиція проти цирковірусу свиней типу 2 (pcv2)
WO2013130913A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates and their uses
CN109553688A (zh) 2012-12-05 2019-04-02 生控基因疫苗股份有限公司 用作诱发抗原特异性t细胞反应的免疫原性增强剂的融合蛋白
SG11201507429TA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use
JP2016526014A (ja) 2013-04-24 2016-09-01 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド インターロイキン−１０組成物及びその使用
CN104623637A (zh) 2013-11-07 2015-05-20 健能隆医药技术（上海）有限公司 Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用
CN103864938A (zh) 2014-03-24 2014-06-18 北京博翱泰生物技术有限公司 靶特异性双突变体融合蛋白质及其制备工艺
KR102598038B1 (ko) 2014-05-07 2023-11-07 어플라이드 몰레큘라 트랜스포트 인크. 생물학적 활성 화물의 경구 전달용 콜릭스 독소-유래 융합 분자
CN107106655A (zh) 2014-10-22 2017-08-29 阿尔莫生物科技股份有限公司 使用白细胞介素‑10治疗疾病和病症的方法
TWI705827B (zh) 2014-11-07 2020-10-01 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
WO2016146833A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
WO2016196383A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Reber Genetics Co., Ltd. Vaccine compositions against porcine reproductive and respiratory syndrome and porcine circovirus associated diseases
WO2017118985A1 (en) 2016-01-06 2017-07-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Compositions and methods for treating malignant, autoimmune and inflammatory diseases
WO2018015380A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 Philippe Ulsemer Natural microorganisms which are naturally capable of binding toxins and/or toxin receptors
TW201829470A (zh) 2016-10-26 2018-08-16 廖朝暐 用於免疫增強的融合胜肽及使用其增強誘發免疫反應的方法
KR102557126B1 (ko) 2016-12-07 2023-07-18 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 부위 특이적 접합을 위한 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자
US11523772B2 (en) 2016-12-14 2022-12-13 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018183931A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist
CN111225686A (zh) 2017-08-15 2020-06-02 普罗根尼蒂公司 使用可摄入装置释放免疫调节剂治疗炎性疾病
WO2019089603A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for determining and treating cellular resistance to adp-ribosylating toxin
US20200354411A1 (en) 2017-11-29 2020-11-12 Agency For Science, Technology And Research Chimeric Molecule for Targeting c-Myc in Cells
WO2019133647A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Thevax Genetics Vaccine Co., Ltd. Combination of a fusion protein vaccine with anti-ox40 antibody for use in eliciting antigen-specific immune responses
PL3762009T3 (pl) * 2018-03-08 2022-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Pochodzące z toksyny konstrukty dostarczające do dostarczania doustnego
CA3093386A1 (en) * 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
WO2020023389A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure compositions modulating therapeutic targets
JP2022512976A (ja) 2018-11-07 2022-02-07 アプライド モレキュラー トランスポート インコーポレイテッド 異種ペイロードの経口送達のためのコリックス由来担体
PL3650037T3 (pl) 2018-11-07 2022-06-06 Applied Molecular Transport Inc. Konstrukty dostarczające do transcytozy i powiązane z nimi sposoby
US20200140511A1 (en) 2018-11-07 2020-05-07 Applied Molecular Transport Inc. Delivery constructs for transcytosis and related methods
WO2020229964A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate production
WO2021034727A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Applied Molecular Transport Inc. Compositions, formulations, and interleukin production and purification
US20210100887A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Reber Genetics Co., Ltd. Recombinant fusion protein and immunogenic composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022512976A (ja) 2022-02-07
EP3826682A4 (en) 2021-11-17
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CA3119179A1 (en) 2020-05-14
US20240009316A1 (en) 2024-01-11
US11324833B2 (en) 2022-05-10
US20210100911A1 (en) 2021-04-08
CL2021001210A1 (es) 2021-11-05
TW202031297A (zh) 2020-09-01
SG11202104734YA (en) 2021-06-29
IL282986B2 (en) 2024-01-01
BR112021009001A2 (pt) 2021-08-17
MX2021005382A (es) 2021-11-12

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Cai et al. The construction of long-acting exendin-4 analog and its hypoglycemic effect in diabetic mice
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