KR20210097421A

KR20210097421A - 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물

Info

Publication number: KR20210097421A
Application number: KR1020200011094A
Authority: KR
Inventors: 김병하; 김철순
Original assignee: 주식회사 디네이쳐
Priority date: 2020-01-30
Filing date: 2020-01-30
Publication date: 2021-08-09
Also published as: WO2021154012A1

Abstract

펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물가 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 질내 약산성 환경 유지 조성물은, 여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시키는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물로서, 유기산 0.1 내지 10중량부, 여성의 질내 산도가 pH 4.5 이상인 경우 용해되어 내부의 유기산을 방출하는 pH 의존형 폴리머 0.1 내지 20중량부, 항진균제 0.1 내지 50중량부 및 잔부의 물을 포함하여 형성된 하이드로겔 100 내지 1,000중량부를 포함한다. 따라서, 질내 pH 환경이 약산성일 때에는 윤활 및 보습 기능을 하며 배출 되고 중성 환경에서는 점도와 점착성 겔로 변환 되어 장시간 동안 산성환경을 유지하며 항균 및 항염 작용을 나타내고 알칼리성에서는 유기산을 빠르게 방출하고 질내 이물을 배출시켜 질내 환경의 모니터링 및 초기 진단에 활용될 수 있다.

Description

펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물{PULSE-TYPE MAINTENANCE COMPOSITION FOR WEAK ACID VAGINAL ENVIRONMENT}

본 발명은 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시키는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물에 관한 것이다.

여성 비뇨생식기계 질환에는 난소암, 자궁근종, 후굴자궁, 자궁 및 질 탈출증, 자궁암, 융모상피암, 자궁경부 이형성증, 자궁경부암, 외음부 질염, 질 진균증, 세균성 질염, 성병 등이 있으며, 이들 질환은 비교적 흔하고 여성 대부분이 일생 동안 적어도 하나 이상의 질환을 경험한다고 보고되어 있다.

여성의 비뇨생식기계는 자궁, 질, 외음부, 요도 등을 포함하며, 해부생리학적, 기능적 특성상 외부로부터의 감염에 노출되기 쉽다. 또한, 여성의 비뇨생식기계는 출산과 폐경에 따른 성호르몬 변화, 혈류량 감소로 질점막이 위축되고 분비물이 감소하게 되며, 에스트로겐의 결핍에 따라 질벽이 얇아지고 건조한 질 환경에 성생활에 따른 출혈이 발생할 수 있다. 예를 들어, 질은 양분이 풍부하여 인체 깊숙히 위치하고 있으므로, 온도와 습도가 높기 때문에 질염의 주원인인 세균이나 곰팡이를 포함한 여러 균주들의 침범이 용이하여 여러 질환이 발생할 가능성이 크다. 그러므로 항상 질은 청결히 유지하고 외부로부터 세균감염에 노출되지 않도록 유의하는 것이 바람직하다.

특히, 질염의 경우 부인과를 찾아오는 환자들의 가장 흔한 질환 중 하나로서, 질내 점막의 면역 체계가 무너지고 각종 세균, 기생충 및 바이러스가 질내에서 증식하여 생기는 염증 질환으로서 평소보다 분비물이 많고 연한 치즈 같은 덩어리가 배출되며 악취가 발생하고 가려움증이 있어 성생활에 통증이 유발된다. 또한 질염은 만성화되는 경우 나팔관 손상에 따른 난임의 원인이 될 수 있으며, 인유두종 바이러스 감염은 자궁경부암과 밀접한 관계가 있다. 그러므로 이에 따른 적절한 예방, 진단과 치료로서 치명적 합병증을 감소시켜야 하는 것은 매우 중요하다.

여성 비뇨생식기계에는 비뇨생식기계 pH를 3.5~6.5의 약산성으로 유지하여 주는 유산간균이 존재하여 유해한 세균의 번식을 막아 주는 역할을 하지만, 물리적 손상, 스트레스 및 호르몬 불균형 외에도 청결하지 않은 비뇨생식기계 환경, 성관계에 따른 세균성 질환 혹은 성병 등에 의해 여성 비뇨생식기계 관련 질환이 발생되기 쉽다. 즉, 여성의 질내 pH 환경의 균형이 깨어지게 되면 각종 유해균, 예를 들어 프리보텔라 등에 노출이 되므로, 약산성 환경으로 질내 환경을 유지시켜 질내 유익균, 예를 들어 락토바실러스 등이 서식하고 유해균과 맞설 수 있는 건강한 질내 환경을 조성하여 주는 것이 바람직하다.

이와 같은 여성질환을 예방하고 불쾌한 냄새를 제거하기 위해서 질세정제(청결제), 외음부 세정제를 사용하는 경우가 많다. 이러한 질세정제 등의 경우, 질내 pH 환경의 고려없이 단순히 청결제의 용도로 사용되고 있으며, 질내 pH 환경의 제어하기 위한 연구는 부재한 것으로 보여진다.

특허문헌 1: 대한민국 등록특허공보 제10-1841137호

본 발명의 실시예들은 여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시킬 수 있는 펄스형(pulse type) 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공하고자 한다.

또한, 유기산을 코팅하고 있는 폴리머를 통하여, 질내 pH 환경이 알카리 환경으로 변화되는 경우 폴리머가 내부의 유기산을 방출하여 약산성 환경을 조성할 수 있는 질환경 개선 조성물을 제공하고자 한다.

또한, 이러한 질환경 개선 조성물에 추가적인 성분을 첨가하여 기능성을 가지는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시키는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은, 유기산 0.1 내지 10중량부, 여성의 질내 산도가 pH 4.5 이상인 경우 용해되어 내부의 유기산을 방출하는 pH 의존형 폴리머 0.1 내지 20중량부, 항진균제 0.1 내지 50중량부 및 잔부의 물을 포함하여 형성된 하이드로겔 100 내지 1,000중량부를 포함하는 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 유기산, 상기 pH 의존형 폴리머, 상기 하이드로겔 및 상기 항진균제를 교반하여 400mPas 이상의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 pH 의존형 폴리머는 외부 접촉에 의한 수평 간염에 대한 보호 및 질 내부의 보습과 탄력을 유지하며 수분을 통한 윤활력을 제공하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 유기산은, 아세트산(acetic acid), 아디프산(adipic acid), 포름산(formic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 pH 의존형 폴리머는, 폴리메타크릴산염(polymethacrylate), HPMCP(Hypromellose Phthalate), 알긴산염(alginate) 및 키토산(chitosan)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 항진균제는, 클로트리마졸, 포비돈요오드, 9-아미노아크리딘운데실렌산(9-aminoacridine undecylenate), N-미리스틸-3-하이드록시부틸아민염산염(N-mfyristyl-3-hydroxybutylamine HCl), 염화메틸벤제토늄(methylbenzethonium Cl), 니후라텔(nifuratel), 니스타틴(nystatin)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 항생제, 점도 조절제 및 pH 조절제로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 더 포함하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은 과립형, 파우더형, 겔형 또는 액상형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제공한다.

본 발명의 실시예들은 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물이 유기산을 포함하고 유기산을 코팅하고 있는 pH 의존형 폴리머를 이용하여, 펄스형(pulse-type)으로 거동하며, 질내 산도가 약산성인 경우에는 질내 윤활 및 보습을 유지하는 역할을 하며, 알칼리성 환경으로 변화하는 경우 거동하여 내부의 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시킬 수 있다. 즉, 질내 pH 환경이 약산성일 때에는 거동하지 않고 알칼리성에서 유기산을 방출하는 펄스형 질환경 개선 조성물을 통해 일정한 약산성 환경을 조성할 수 있다.

도 1은 키토산의 항균 효과, 바이오필름 억제효과 그리고 락토바실러스 안정효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 pH에 따른 거동을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 키토산 및 젖산의 항균 작용 및 바이오필름 억제 기전을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 점착성 시험 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 점도 시험 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 젖산 방출 시험 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 pH 변화(지속성) 시험 결과를 나타낸다.

이하에서는 본 발명의 실시 예를 첨부 도면을 참조하여 상세히 설명한다. 이하의 실시 예는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제시하는 것이다. 본 발명은 여기서 제시한 실시 예만으로 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 도면은 본 발명을 명확히 하기 위해 설명과 관계없는 부분의 도시를 생략하고, 이해를 돕기 위해 구성요소의 크기를 다소 과장하여 표현할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 전문 용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 그리고, 여기서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 '포함' 또는 '함유'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 또는 성분의 부가를 제외시키는 것은 아니다.

본 발명에서, 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는 데 사용되며, 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 예시적인 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다", "구비하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 실시된 특징, 숫자, 단계, 구성 요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 구성 요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 하기에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물에 관한 것으로, 여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시키는 펄스형 질환경 개선 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 질내 약산성 환경 유지 조성물은 유기산, pH 의존형 폴리머, 항진균제 및 물을 포함한다.

구체적으로, 상기 질내 약산성 환경 유지 조성물은, 유기산 0.1 내지 10중량부, 여성의 질내 산도가 pH 4.5 이상인 경우 용해되어 내부의 유기산을 방출하는 pH 의존형 폴리머 0.1 내지 20중량부, 항진균제 0.1 내지 50중량부 및 잔부의 물을 포함하여 형성된 하이드로겔 100 내지 1,000중량부를 포함한다.

상기 pH 의존형 폴리머는, 상기 유기산을 포함하고 있으며, 예를 들어, 상기 pH 의존형 폴리머는 상기 유기산을 포접 내지 코팅하고 있을 수 있다.

상기 pH 의존형 폴리머는 질내 산도가 약산성인 경우에는 낮은 점도를 유지하여 큰 유동성을 갖는 겔로 윤활, 보습과 청결을 유지하도록 설계되었으며 질내 환경이 무너지는 pH 4~5.5 환경에서는 높은 점도를 유지하며 서서히 젖산을 방출하며 상기 pH 의존형 폴리머의 물리적인 항염작용과 젖산의 항균작용이 동시에 일어나 질내환경을 정상환경으로 전환 해줄 수 있다.

또한, 심각한 알칼리 환경(pH 7이상)에서는 상기 pH 의존형 폴리머의 점도가 다시 빠르게 무너지고 미세한 입자로 뭉치며 유기산을 빠르게 방출 하는데 이는 급성 질염 등 알칼리 환경에서 빠르게 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화 시키고 pH 의존형 폴리머 입자는 질내부의 이물질을 끌고 배출되어 질환 및 상태를 모니터링할 수 있는 지표가 될 수 있다.

즉, 급성 질염 등의 환경에서 질 내부 pH를 빠르게 정상화 하여 감염 등으로 부터 보호하는 동시에 질 내부의 환경을 모니터링 할 수 있다. 질의 감각 기관은 주로 앞부분(외부로부터) 1/3 이내에 존재하기에 내부의 질병 등의 환경변화를 인지하는데는 상당히 진행된 후에 확인 할 수 있어 초기 진단이 중요하며 이에 유용하게 활용 될 수 있다.

즉, 질내 pH 환경의 병증에 따라 유기산을 방출하는 프로바이오틱스(Probiotics)의 Mimic type의 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 통해 질환경을 모니터링 하며 건강한 질환경을 조성할 수 있다.

본 발명에 있어서, 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은 생분해성/생적합성/생체점착성을 갖는 소재로 여성의 질내 산도가 pH 4.5 이상인 경우 pH 의존형 폴리머가 점도를 형성하여 질내부에 안전하게 부착 되고 유기산을 지속적으로 방출하며 세균성 질염을 일으키는 균들에 대해 항균작용을 나타내고 동시에 pH의존형 폴리머는 물리적으로 균들에 플라그를 저해하며 항균 및 항염작용을 나타낸다.

또한, 이 생체적합성을 갖는 소재는 질내부의 유익균이 정착할 수 있도록 도울 수 있다(도 1에서와 같이 Lactobacillus 안정 효과).

상기 유기산은, 젖산(lactic acid), 아세트산(acetic acid), 아디프산(adipic acid), 포름산(formic acid), 말산(malic acid) 또는 말론산(malonic acid) 일 수 있다.

pH 의존형 폴리머는, 키토산(chitosan), 폴리메타크릴산염(polymethacrylate), HPMCP(Hypromellose Phthalate) 또는 알긴산염(alginate) 일 수 있다.

키토산(chitosan)은 하기 화학식 1의 기본 구조식을 가진다.

[화학식 1]

키토산(chitosan)은 키토산 염산염(Chitosan Hydrochloride)의 형태로 제공될 수 있다. 키토산 염산염은 물에 약간 용해되기는 하나 에탄올에 쉽게 용해되며, 또한 희석된 유기산 용액에 쉽게 용해되고, pH 6.5 이상의 중성 또는 약 알칼리성 용액에는 거의 용해되지 않는다. 키토산의 용해도는 용액의 이온강도가 높을수록 염석 효과에 따라 용해도가 낮아지며, 유기산을 통한 조성물의 겔에서는

낮은 pH에서는 유동성을 갖으며 pH 높아질수록 점착성과 점도를 형성하여 고착되고 약효물질의 방출량이 증가하게 된다. 유기산과 키토산의 조성물은 약 pH 4에서부터 서서히 유기산을 방출하기 시작하고, pH 6에서부터 강하게 방출한다.

폴리메타크릴산염은 하기 화학식 2의 기본 구조식을 가진다.

[화학식 2]

예를 들어, 폴리메타크릴산염은, Eudragit E PO, Eudragit E 12.5, Eudragit E 100, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30 D-55, Eastacryl 30 D, Kollicoat MAE 30 DP, Kollicoat MAE 100 P, Acryl-EZE, Acryl-EZE 93 A, Acryl-EZE MP, Eudragit L 12.5 P, Eudragit L 12.5, Eudragit L 100, Eudragit S 12.5 P, Eudragit S 12.5, Eudragit S 100 또는 Eudragit FS 30 D 일 수 있다.

Eudragit E PO는 파우더(powder) 형태로 공급되어 pH 5에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit E 12.5 유기용매(organic solution) 형태로 공급되어 pH 5에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit E 100는 과립(granules) 형태로 공급되어 pH 5에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit L 100-55는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit L 30 D-55는 수성분산액(aqueous dispersion) 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Eastacryl 30 D는 수성분산액(aqueous dispersion) 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Kollicoat MAE 30 예는 수성분산액(aqueous dispersion) 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Kollicoat MAE 100 P는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Acryl-EZE는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Acryl-EZE 93 A는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Acryl-EZE MP는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit L 12.5 P는 유기용매 형태로 공급되어 pH 6에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit L 12.5는 유기용매 형태로 공급되어 pH 6에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit L 100은 파우더매 형태로 공급되어 pH 6에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit S 12.5 P는 유기용매 형태로 공급되어 pH 7에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit S 12.5는 유기용매 형태로 공급되어 pH 7에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit S 100은 파우더 형태로 공급되어 pH 7에서부터 용해되기 시작하고, Eudragit FS 30 D는 수성분산액 태로 공급되어 pH 7에서부터 용해되기 시작하는 거동을 나타낸다.

HPMCP는 하기 화학식 3의 기본 구조식을 가진다.

[화학식 3]

HPMCP는 HPMCP 55S, HPMCP 55 또는 HPMCP 50 일 수 있다.

HPMCP 55S는 파우더 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, HPMCP 55는 유기용매 형태로 공급되어 pH 5.5에서부터 용해되기 시작하고, HPMCP 50은 유기용매 형태로 공급되어 pH 5에서부터 용해되기 시작하는 거동을 가진다. HPMCP는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 계열이므로 일정 점도를 가지고 있으며, HPMCP 55S는 170cSt, HPMCP 55는 40cSt, HPMCP 50는 55cSt의 점도를 가진다.

알긴산염(alginate)은 소듐 알기네이트(sodium alginate)의 형태로 제공될 수 있다. 소듐 알기네이트는 유기용매에 용해되지 않으며, 물에서 서서히 용해되어 점성을 가지는 콜로이드 용액(colloidal solution)을 형성한다. 소듐 알기네이트는 pH 3 미만의 산성용액에 녹지 않으며 침전되고, pH 3~7에서 약 20~200cps의 점도를 나타내고, pH 4에서 약 100cps의 점도를 가진다. 알긴산염은 약 pH 3에서부터 서서히 용출이 되기 시작하고, pH 5에서부터 강하게 용출이 된다.

특히, 키토산은 생 분해성(biodegradable)한 물질로 인체에 무해하며, 생체부착성(bioadhesive)으로 질벽에 부착되어 목적하는 약물(유기산, 항진균제 및 항생 물질)을 지속적으로 방출할 수 있다.

구체적으로, 상기 젖산 및 상기 키토산을 포함하는 경우, 도 3에서와 같이 키토산은 비화학적인 항균 작용 및 바이오필름 억제(biofilm inhibition)하는 역할을 하며, 젖산 역시 항균의 역할을 수행한다.

키토산(Chitosan) 및 젖산(Lactic acid)을 주요 유효성분으로 하여, 여성의 질내 환경을 건강한 약산성 환경으로 유지 및 조성하여 빠르게 유산균을 대체할 수 있는 스마트폴리머(Smart Polymer) 기술로 프로바이오틱스(Probiotics)의 기능을 대신할 수 있다.

또한, 스마트폴리머 기술은 질환경(pH 감응형)에 따라 키토산의 머무름 시간과 젖산 방출 타이밍 이 컨트롤 되어 혐기성 세균의 증식을 억제하고, 유익균의 균형을 찾아 질내 환경을 건강하게 유지 하는 기능을 수행한다.

또한, 키토산은 인체에 무해한 생적합성(Biocompatibility)을 갖춘 생분해성(Biodegradable) 고분자 중합 체로서 비화학적인(물리적인) 기전으로 안전하게 세균과 세균증식의 기초단계인 바이오필름(Biofilm) 생성의 억제제하는 기능을 수행한다.

또한, 질내 환경에서 젖산을 포접하는 겔(Gel) 형태의 키토산은 프로바이오틱스 (Probiotics)와 동일하게 젖산을 방출해 안정하고 빠른 효과를 유도하게 되고, 프로바이오틱스가 건강하게 서식 할 수 있도록 환경을 조성할 수 있다.

또한, 이러한 질환경 개선 조성물에 추가적인 성분을 첨가하여 기능성을 가지는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 통하여, 질내 pH 환경의 개선 뿐만 아니라 항균 작용 등의 추가적인 기능 확보가 가능하다.

또한, 질내 환경에서 젖산을 포접하는 겔(Gel) 형태의 키토산은 외부접촉(Infections　with　a　predominantly　sexual　mode　of　transmission)에 의한 수평 감염(성관계)에 대한 보호 효과와 질내부의 보습과 탈력을 유지하고 수분을 통한 윤활력을 갖을 수 있다.

본 발명에 있어서, 유기산을 코팅, 포접하고 있는 pH 의존형 폴리머는 pH에 따라 점도가 변화하며, pH가 낮은 산성 환경에서는 낮은 점도로 윤활 및 청결제 기능 후 바로 배출되며, pH가 증가함에 따라 알칼리성 환경으로 변화하게 되면 점도가 점점 높아져 질내 안정적으로 고착되어 지속적으로 유기산의 방출량 및 방출 속도가 점점 증가하게 된다.

즉, 본 발명의 질내 약산성 환경 유지 조성물은 pH가 낮은 산성 환경에서는 유동성이 높아져 배출되고, 점차 pH가 증가하여 알칼리성 환경으로 변화함에 따라 점차 서서히 내부 유기산을 방출하여 질내 환경을 산성 환경으로 유지시킬 수 있다. 또한, 높은 알칼리 환경에서는 즉시 유기산을 방출하고 pH 의존형 폴리머는 미세입자로 뭉쳐져 질내 이물질을 끌고 나오게되어 이를 시각 및 촉각으로 관찰이 가능하므로 초기 질염 예방 및 질염의 진단이 가능하다.

pH 의존형 폴리머는, pH에 따라 적절한 점도 변화를 가지도록 상기 예시들을 하나 또는 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 알긴산염 및 키토산을 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은 추가적으로 항생제, 점도 조절제 및 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.

항생제, 점도 조절제, pH 조절제는 널리 사용되는 제품들을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 점도 조절제로 키토산과 pH 조절제로 알긴산염을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은 과립형, 파우더형, 겔형 또는 액상형으로 제조될 수 있다.

이에 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물는 파우더형, 액상형, 연고제형, 페이스트형, 크림형, 질정(캡슐 내 조성물 로드) 등으로 다양한 형태로 제조될 수 있다. 파우더형 또는 액상형의 경우 추가적인 점도 조절제 및 pH 조절제의 첨가를 통하여 연고제형, 페이스트형, 크림형 등으로 변형이 가능하다.

이하, 본 발명의 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물에 관한 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하도록 한다.

실시예(조성물의 제조)

제조예 1

Lactic acid 9.3g을 물 1.2L에 넣어 교반 후 순차적으로 키토산(chitosan hydrochloride) 23g를 첨가하여, pH 4.9~5.2의 Lactic acid가 키토산 복합 하이드로겔에 포접된 형태로 수득하였다. 이후, 점도 안정화제로 Oleic acid 7.2 g 넣어 안정된 겔형태의 조성물을 제조하고 azelaic aicd로 pH 5.1로 보정하여 하이드로겔 1,000mPas, pH 3.5 이상으로 조절하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제조하였다.

제조예 2

Eudragit L 100-55 (폴리머 1) 200 mg을 프로판올 2.5 ml에 용해 후, 200 mg의 Lactic acid를 첨가하여 충분히 혼합한 후, pH 3 이하의 50

로 가온된 버퍼액에 교반하며 천천히 분사하여 마이크로스피어(microsphere) 형태의 Eudragit L이 코팅된 Lactic acid를 수득하였다. 이후, pH 3 이상의 버퍼액으로 3회 세척하여 건조하고, 건조된 수득물을 하이드로겔(젖산 농도가 1% 내지 5%)과 교반하여 1,000mPas 이상, pH 3.5 이상으로 조절하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제조하였다.

제조예 3

Eudragit L 100-55 (폴리머 1) 100mg을 에탄올 2.5ml에 용해 후, 200mg의 Lactic acid를 유동층과립기를 이용하여 파우더(powder) 형태의 Eudragit L 100-55 가 코팅된 Lactic acid를 수득하였다. 이후, 수득물을 하이드로겔(젖산 농도가 1% 내지 5%)과 교반하여 1,000mPas 이상, pH 3.5 이상으로 조절하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제조하였다.

제조예 4

Lactic acid 1.5mg를 pH 6.5 이상의 용매(물)에 용해시키고, Sodium alginate (폴리머 20) 50mg을 첨가하여 pH 3의 약산성으로 50rpm의 속도로 교반하였으며, 혼합하였다. Sodium alinate의 완전 용해 이후 Chitosan hydrochloride (폴리머 21) 50mg을 서서히 첨가하고 65rpm의 속도로 교반하여 chitosan 및/또는 alginate와 가교된(cross-linked) Lactic acid를 수득하였다. 이후, 수득물을 하이드로겔(젖산 농도가 1% 내지 5%)과 교반하여 1,000mPas 이상, pH 3.4 이상으로 조절하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제조하였다.

제조예 5

Eudragit L 30 D-55 (폴리머 2) 액 10ml에 Lactic acid 200mg 를 첨가하여 교반하고 혼합액에 Florite R(Calcium Silicate) 10g을 혼합하고 연합기를 이용하여 포접한 후 건조하여 Eudragit L이 코팅된 Lactic acid를 수득하였다. 이후, 수득물을 하이드로겔(젖산 농도가 1% 내지 5%)과 교반하여 1,000mPas 이상, pH 3.5 이상으로 조절하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물을 제조하였다.

실험예

실험예 1

질내환경에서의 점도를 통한 점착성을 확인 하기 위하여, 대한민국약전 일반시험법 05_점도측정법에 따라 상기 제조예 1에 따라 제조된 조성물 50g에 pH 조절제를 5분마다 첨가하여 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 최종 pH를 pH 3, pH 5.1, pH 8이 되도록 하였다. 시간에 따라 시료를 단일원통형회전점도계(viscometer)로 점도를 측정하였으며, 이후, 시간에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 점도 변화를 관찰하였다.

도 4는 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 점착성 시험 결과를 나타낸다.

상기에 시험에서 목적하는 환자군 pH 5.1의 질내 환경을 갖은 군은 6시간 이상 높음 점착성을 점도를 통해 보일 것이며, 상대적으로 낮은 산성화 환경(pH 3이하)에서는 유동성을 갖고 빠르게 배출 될 것이다. 또한 높은 7 이상의 pH 에서는 겔이 무너지며 키토산 입자가 이물 등과 함께 배출 될 것이다.

도 5는 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 점도 시험 결과를 나타낸다.

질내 환경에서의 조성물의 각 기능/효과를 나타내는 pH 기능기 범위가 도 5에 도시되며, pH가 낮은 구간에서는 유동과 보습을, pH가 높은 구간에서는 빠른 젖산 방출과 키토산 입자 배출하는 것을 알 수 있다. 타겟 범위 오랜기간 머물며 안정적으로 젖산 방출한다.

실험예 2

알칼리성 환경에서의 젖산(Lactic acid)의 거동을 확인 하기 위하여, 생체외 피부흡수시험 가이드라인에 따라 상기 제조예 1에 따라 제조된 조성물 1g에 pH 7.1(물) 액 9mL을 경피흡수확산장치(Franz Diffusion cell)에 넣고 친수성 필터(PTFE, 0.45μm, Hydrophilic)로 덮은 후 위에 제조예 1 내지 5에 따라 제조된 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물 1g을 도포한 후 경피흡수확산시험을 진행하였다. 30분 간격으로 경피흡수확산장치에 있는 용액을 전부 회수하여 필터링한 후 HPLC로 잔여하는 젖산(Lactic acid)의 함량과 pH를 측정하였다. 이후,시간에 따른 젖산(Lactic acid)의 방출 변화와 시료의 pH 변화량을 관찰하였다.

도 6은 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 젖산 방출 시험 결과를 나타낸다.

상기 시험에 따라 용출 시험을 진행하였고 패들은 사용하지 않아 확산의존적인 환경(질내 환경을 모델링함)에서 시험 하였다.

상기 내용과 같이 알카리 용출액에서는 급속도록 젖산은 방출 되며 pH 따라 정상상태(steady state)에 구간을 갖는다. 또한 중성 상태에서는 30분안에 급격한 방출이후 산성환경 이후에는 정상산태의 느린 방출 패턴을 나타낸다. 그리고 산성 환경(방출이 필요 없는 환경부)에서의 젖산 방출은 거동이 거의 없다.

도 7은 본 발명의 실시예에 따른 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물의 질내 환경에서의 pH 변화(지속성) 시험 결과를 나타낸다.

상기 시험에 따른 각각의 용액에서 pH 변화를 확인하여 질내환경에서 pH 변화를 유추하였으며, 그에 따른 지속성을 확인하기 위하여 동일샘플의 3차 지속 투과를 검증하였다.

결과와 같이 알카리(pH 7) 환경에서는 급속(1hr)하게 정상 범위의 pH까지 산성화 시켰다. 패들 없이 확산에만 의존하였기에 실제 질환경에서는 더욱 바르게 정상화 시킬 것으로 예상된다.

또한, 낮은 환경에서의 pH 변화는 없었으며 이는 젖산 거동이 거의 없음을 예상할 수 있다. 또한 중성 환경에서는 pH 를 유지하며 고점도와 점착성을 유지하며 정상상태의 방출을 유도한다고 예상할 수 있다.

따라서, 본 발명의 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물에 따르면, 질내 환경을 지속적으로 산성환경으로 유지시킬 수 있으며, 유기산이 한번에 용출되는 것이 아니라 장시간에 걸쳐 지속적으로 용출되어 산성 환경에서 알칼리성 환경으로 변화할 때마다 유기산을 방출시켜 산성 환경으로 유지시켜 주는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물로서 기능을 수행할 수 있다.

상술한 바에 있어서, 본 발명의 예시적인 실시예들을 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 다음에 기재하는 특허청구범위의 개념과 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

여성의 질내 산도의 변화에 따라 약산성 환경에서는 질내 윤활 및 보습을 유지하고, 알칼리성 환경에서는 유기산을 방출하여 질내 환경을 약산성 환경으로 변화시키는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물로서,
유기산 0.1 내지 10중량부, 여성의 질내 산도가 pH 4.5 이상인 경우 용해되어 내부의 유기산을 방출하는 pH 의존형 폴리머 0.1 내지 20중량부, 항진균제 0.1 내지 50중량부 및 잔부의 물을 포함하여 형성된 하이드로겔 100 내지 1,000중량부를 포함하는 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 유기산, 상기 pH 의존형 폴리머, 상기 하이드로겔 및 상기 항진균제를 교반하여 400mPas 이상의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 pH 의존형 폴리머는 외부 접촉에 의한 수평 간염에 대한 보호 및 질 내부의 보습과 탄력을 유지하며 수분을 통한 윤활력을 제공하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 유기산은, 아세트산(acetic acid), 아디프산(adipic acid), 포름산(formic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid) 및 말론산(malonic acid)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 pH 의존형 폴리머는,
폴리메타크릴산염(polymethacrylate), HPMCP(Hypromellose Phthalate), 알긴산염(alginate) 및 키토산(chitosan)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 항진균제는, 클로트리마졸, 포비돈요오드, 9-아미노아크리딘운데실렌산(9-aminoacridine undecylenate), N-미리스틸-3-하이드록시부틸아민염산염(N-mfyristyl-3-hydroxybutylamine HCl), 염화메틸벤제토늄(methylbenzethonium Cl), 니후라텔(nifuratel), 니스타틴(nystatin)으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
항생제, 점도 조절제 및 pH 조절제로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상을 더 포함하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.
제1항에 있어서,
상기 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물은 과립형, 파우더형, 겔형 또는 액상형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 펄스형 질내 약산성 환경 유지 조성물.