KR20210092131A - 국소 지방 감소용 기체 발포형 마이셀 - Google Patents

국소 지방 감소용 기체 발포형 마이셀 Download PDF

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KR20210092131A
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김충구
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Abstract

본 발명은 국소지방 감소용 기체 발포형 마이셀에 관한 것이다.
본 발명에서는 생체친화성이 높은 재료를 이용하여 마이셀을 형성하고, 또한 마이셀의 표면에 세포 표적 리간드(펩타이드)를 도입함으로써, 지방세포 이외의 주변 세포 및 조직으로 전달을 최소화하고 지방세포 내로의 전달을 최대화할 수 있다.
본 발명에 따른 국소지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 주사 가능한 제제로 제작 가능하고, 국소 지방을 분해하는 국소 지방 분해 보완재 또는 다이어트 미용 제품으로 적용될 수 있다.

Description

국소 지방 감소용 기체 발포형 마이셀{Gas-generating polymer micells for local fat reduction}
본 발명은 국소 지방 감소용 기체 발포형 마이셀에 관한 것이다.
피부의 표피와 진피 아래에 존재하는 피하지방의 감소는 미용 처리의 가장 중요한 분야 중 하나이며, 이러한 미용 처리의 목적을 위해 다양한 시술 방법이 사용되고 있다.
피하지방 감소를 위한 시술로는 피하지방에 캐뉼라(cannula)를 삽입하여 지방을 흡입하는 지방 흡입술, 냉각 패드를 피부표면에 부착하여 피하지방을 냉각 괴사시키는 냉동 시술, 고주파 또는 초음파를 피하지방 조직에 조사하여 가열에 의해 피하지방을 제거하는 열적 가열 시술, 이산화탄소(CO2)를 주사바늘로 피하지방에 서서히 주입하여 지방조직의 혈류 순환 및 림프 순환을 촉진함으로써 지방을 제거하는 카복시테라피(Carboxytherapy) 시술, 피하지방에 비만 치료용 약물을 주입하는 메조테라피(Mesotherapy) 시술 등이 있다.
시술 중 가장 효과가 높다고 알려진 지방 흡입술은 시술시 동반되는 고통 및 향후 관리에서 단점을 가진다. 대표적으로 지방 흡입시 출혈이 있으며, 시술 시 통증을 동반한다. 이는 시술 이후에도 통증을 유발하여 개개인에 따라 진통제를 복용해야하는 경우도 생기게 된다. 이와 더불어 흡입 수술 이후 압박복을 일주일 이상 착용해야하며, 시술 후 한달 정도의 관리를 필요로 한다.
또한, 냉동 시술은 시술이 간편하지만 시술 효과가 낮은 단점을 가진다. 한국 공개특허 제10-2011-0119640호에서는 냉매를 내부로 순환시켜 냉각되는 프로브를 피하지방에 삽입하는 침습적 시술을 사용하였다. 하지만, 침습적 냉각 시술을 사용할 경우 시술 시간이 비침습적 냉각 시술보다 단축되기는 하지만, 냉각에 의한 피하지방의 괴사를 방지하기위해 상당히 긴 시술 시간을 요하는 단점을 가진다.
한편, 카복시테라피는 지방이 과도하게 축적된 부위를 집중적으로 치료하는 시술로서, 한국 등록특허 제10-0772961에서는 메조테라피 시술과 카복시테라피 시술을 모수 수행하여 지방 제거 효율을 높였다. 그러나, 상기 특허는 각 시술에 대해 별도의 주사기 바늘을 사용하고 있어, 내부 구조가 복잡하고 각각의 바늘에 의해 별도의 절개창이 생기는 단점을 가진다.
현재 식품의약품안전처의 허가가 완료된 국소 지방분해 보완재는 용도가 매우 한정적이고, 현재 시중에서는 오프라벨 시술이 빈번하게 시행되고 있는 실정이다. 이러한 오프라벨 시술은 안전성 및 유효성에 대한 근거가 부족하고, 비급여 영역이기 때문에 안전 사용관리의 사각지대에 놓여있으며, 제도적인 관리가 미흡하다.
지방 분해 보완재로 허가를 받은 약물로 국소 지방세포의 세포막을 파괴함으로써 지방세포를 사멸시키는 벨카이라가 있다. 그러나, 벨카이라는 이중 턱 시술에만 한정적으로 이용 가능하다는 단점을 가진다. 또한, 이러한 약물은 비특이적으로 세포막을 파괴하므로 지방세포만이 아닌 주변 세포에 대한 영향이 커서, 주변 조직에 부작용을 미칠 수 있기 때문에 현재 유방함 또는 대장암의 위험성이 증가한다고 보고되고 있다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위하여, 주사 가능한 제제로 제작이 가능하고, 국소 지방을 분해하는 국소 지방 분해 보완재 또는 다이어트 미용 제품을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 포함하며,
상기 화합물의 가수분해에 의해 발생된 이산화탄소에 의해 지방세포가 파괴되는 지방 감소용 기체 발포형 마이셀을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
p는 12 내지 227의 정수이고,
q는 2 내지 14의 정수이며
n은 0 내지 5의 정수이고,
L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 R9(arginine) 펩타이드이다.
본 발명은 또한, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 알킬 클로로포메이트(alkyl chloroformate)를 혼합하여 화학식 4로 표현되는 화합물인 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계;
상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 펩타이드를 결합시켜 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계; 및
상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 상기 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 메탄올에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매에 용해시킨 후 용매를 증발시켜 마이셀을 합성하는 단계;를 포함하는
하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 포함하는 지방 감소용 기체 발포형 마이셀의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00002
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1 또는 4에서,
R1은 수소, C1 내지 5의 알킬기, 아민기, C1 내지 5의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 5의 알킬카르복실기이고,
p는 12 내지 227의 정수이며,
q는 2 내지 14의 정수이고
n은 0 내지 3의 정수이며,
L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 R9(arginine) 펩타이드이다.
본 발명은 또한, 전술한 지방 감소용 기체 발포형 마이셀을 포함하는 지방 감소용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 국소 투여되어 지방세포 부위에 침적되어 이산화탄소를 발생시킴으로써, 지방세포를 사멸을 통해 지방을 분해시킬 수 있다. 특히, 본 발명에서는 리간드(펩타이드)를 사용하여 지방세포로의 표적이 가능하므로, 주변 조직 및 세포에 대한 영향을 최소화할 수 있으며, 이를 ?해 약물에 대한 부작용을 최소화 할 수 있고, 더욱 안전한 시술이 가능한 제품 개발이 가능하다. 상기 마이셀은 일반적으로 시술 빈도가 높은 턱, 허벅지, 팔, 배 등의 부위에 적용이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 주사 가능한 제제로 제작가능하고, 다이어트 미용 분야 및 비만치료제 분야에 적용되어 국소 지방의 사멸을 통해 국소 지방을 분해하는 국소 지방 분해 보완재, 제형 교정제 또는 다이어트 미용 제품 등으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일례에 따른 기체 발포형 마이셀의 지방세포에의 축적 및 기체 발포를 통한 지방 감소를 보여주는 모식도이다.
도 2는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트와 펩타이드의 결합을 나타내는 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일례에 따른 기체 발포형 마이셀의 제조 공정을 나타내는 모식도이다.
도 4는 본 발명의 일례에 따라 제조된 마이셀에서 발생된 기포(기체)의 사진이다.
도 5는 FT-IR을 이용하여 본 발명의 일례에 따라 제조된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트를 분석한 그래프이다.
도 6은 FT-IR을 이용하여 본 발명의 일례에 따라 제조된 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트를 분석한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일례에 따라 제조된 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트의 기체 발생을 NMR로 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일례에 따라 제조된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트의 기체 발생 속도를 측정한 결과를 나타내는 사진이다.
도 9는 본 발명의 일례에 따라 제조된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트로부터의 기체 발생을 측정한 광학 현미경 이미지이다.
도 10은 본 발명의 일례에 따라 제조된 폴리에틸렌 글리콜 알킬 카보네이트의 세포독성 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 펩타이드 도입량에 따른 본 발명의 일례에 따라 제조된 기체 발포형 마이셀의 지방세포 사멸효과 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 마이셀 농도 및 펩타이드 조합에 따른 지방세포 사멸효과 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 본 발명의 일례에 따라 제조된 기체 발포형 마이셀의 지방 세포 이외에서의 세포 사멸효과 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 포함하며, 상기 화합물의 가수분해에 의해 발생된 이산화탄소에 의해 지방세포가 파괴되는 지방 감소용 기체 발포형 마이셀에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00004
본 발명에서는 생체친화성이 높은 재료를 이용하여 마이셀을 형성하고, 또한 마이셀의 표면에 펩타이드, 즉, 세포 표적 리간드를 도입함으로써, 지방세포 이외의 주변 세포 및 조직으로 전달을 최소화하고 지방세포 내로의 전달을 최대화할 수 있다. 이를 통해, 기존 제품의 부작용을 최소화시킨 지방 분해 보완재로 이용 가능하다. 또한 인체에 무해한 기체(예: 이산화탄소)를 이용하여 세포 타격을 유도하므로, 다른 화학약품 제재에 비하여 안전성을 개선시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 지방 감소용 기체 발포형 마이셀을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 지방 감소용 기체 발포형 마이셀(이하, 기체 발포형 마이셀 또는 마이셀로 표현)은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물(이하, 화학식 1의 화합물로 표현)을 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 1에서,
p는 12 내지 227의 정수이고,
q는 2 내지 14의 정수이며
n은 0 내지 5의 정수이고,
L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 r9(arginine) 펩타이드일 수 있다.
일 구체예에서, q는 4 내지 10의 정수, 4 내지 8의 정수, 6 내지 10의 정수 또는 8 내지 10의 정수일 수 있으며, n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 분자량은 550 내지 10,000 Da(g/mol), 1,000 내지 10,000 Da, 2,000 내지 6,000 Da, 1,500 내지 3,000 Da, 2,000 내지 2,500 Da, 4,500 내지 6,000 Da 또는 5,000 내지 5,500 Da일 수 있다.
일 구체예서, 상기 마이셀의 직경은 150 내지 500 nm, 또는 200 내지 400 nm 일 수 있다. 직경이 작으면 목적하는 지방세포 사멸 효과를 얻을 수 없으며, 너무 크면 체내 주입용으로 적용하기 부적절하므로 직경을 상기 범위로 조절하는 것이 좋다.
본 발명에서 용어 '마이셀(micelle)'은 일반적으로 양친성, 예컨대 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는 저분자량의 물질들이 이루는 구형의 구조의 화합물을 의미한다. 상기 마이셀은 열역학적으로 안정한 특성을 가진다. 상기 마이셀 구조를 갖는 화합물에 비수용성(소수성) 약물을 녹여 투입하는 경우 상기 약물은 마이셀 내부에 존재하게 된다.
본 발명의 마이셀은 알킬 클로로포메이트가 폴리에틸렌 글라이콜의 하이드록시기와 컨쥬게이트 되어 카보네이트기가 형성된 화합물을 포함한다. 본 발명에서는 이하 상기 화합물을 유도체라 표현할 수 있다.
구체적으로, 상기 마이셀은 소수성 코어(core)에 존재하는 알킬 클로로포메이트와 표면(또는 쉘, shell)에 위치하는 친수성 폴리에틸렌 글라이콜 간의 카보네이트 결합을 가진다. 따라서, 유도체에서 알킬 클로로포메이트 부분은 마이셀의 내부에 위치하고, 폴리에틸렌 글라이콜 부분은 표면에 위치하고 있는 형태를 가진다.
또한, 본 발명의 마이셀은 상기 마이셀의 표면에 펩타이드가 결합된 구조를 가진다. 상기 펩타디드는 표적지향 리간드로서, 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드 중에서 선택된 하나 이상의 펩타이드일 수 있다. 상기 펩타이드는 마이셀 표면에 존재하는 폴리에틸렌 글라이콜의 말단 부위에 결합하여 강한 결합을 형성할 수 있는데, 일 구체예에서, 펩타이드의 카르복실기와 폴리에틸렌 글라이콜의 말단의 아민기가 결합을 형성할 수 있다. 펩타이드의 특성에 따라 본 발명의 마이셀은 표적지향성을 가질 수 있다. 본 발명에서 용어 '리간드(ligand)'는 리간드 결합단백질에 결합하여 구조적인 변화를 일으키는 분자를 의미한다. 상기 리간드는 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드를 통해 지방세포, 특히, 백색지방에 대한 표적률을 향상시킬 수 있으며, r9(arginine) 펩타이드를 통해 세포 투과율을 향상시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 마이셀에 포함되는 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표현되는 화합물(이하, 화학식 2의 화합물로 표현)일 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표현되는 화합물(이하, 화학식 3의 화합물로 표현)일 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드가 결합된 화합물이며, 화학식 3의 화합물은 r9(arginine) 펩타이드가 결합된 화합물이다.
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 화학식 2 내지 3에서, p 및 q은 화학식 1의 p 및 q와 같을 수 있다.
일 구체예에서, 마이셀은 화학식 1로 표현되는 화합물 외에 화학식 4로 표현되는 화합물(이하, 화학식 4의 화합물)을 추가로 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 화학식 4에서, R1은 수소, C1 내지 5의 알킬기, 아민기, C1 내지 5의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 5의 알킬카르복실기일 수 있고, p 및 q은 화학식 1의 p 및 q와 같을 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 지방 감소용 기체 발포형 마이셀의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 알킬 클로로포메이트(alkyl chloroformate)를 혼합하여 화학식 4로 표현되는 화합물인 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계;
상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 펩타이드를 결합시켜 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계; 및
상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 상기 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 메탄올에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매에 용해시킨 후, 용매를 증발시켜 마이셀을 합성하는 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00009
[화학식 1]
Figure pat00010
상기 화학식 1 또는 4에서,
R1은 수소, C1 내지 5의 알킬기, 아민기, C1 내지 5의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 5의 알킬카르복실기이고,
p는 12 내지 227의 정수이며,
q는 2 내지 14의 정수이고
n은 0 내지 5의 정수이며,
L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 R9(arginine) 펩타이드이다.
일 구체예에서, 상기 화합물의 q는 4 내지 10의 정수, 4 내지 8의 정수, 6 내지 10의 정수 또는 8 내지 10의 정수일 수 있으며, n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
이하, 본 발명의 기체 발포형 마이셀 제조방법을 상세히 살펴본다(도 2 및 도 3).
1. 폴리에틸렌 글리콜 유도체 합성
마이셀 제조에 앞서, 마이셀을 이루기 위한 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 먼저 제조한다.
우선, 폴리에틸렌 글리콜과 알킬 클로로포메이트 각각을 아세토니트릴에 용해시켜 폴리에틸렌 글리콜 용액 및 알킬 클로로포메이트 용액을 준비한다. 준비된 폴리에틸렌 글리콜 용액에 알킬 클로로포메이트 용액을 첨가한 후 교반한다. 상기 교반이 완료된 혼합물에 피리딘을 첨가한 후 반응시켜 폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트를 제조한다.
일 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 이에 제한되는 것은 아니나, 분자량이 550 내지 10,000 Da(g/mol), 1,000 내지 10,000 Da, 2,000 내지 6,000 Da, 1,500 내지 3,000 Da, 2,000 내지 2,500 Da, 4,500 내지 6,000 Da 또는 5,000 내지 5,500 Da일 수 있다.
일 구체예에서, 알킬 클로로포메이트는 지방족 화합물일 수 있으며, 탄소수 4 내지 10, 탄소수 4 내지 8, 탄소수 6 내지 10 또는 탄소수 8 내지 10의 알킬기를 가지는 클로로포메이트일 수 있다. 예를들어, 알킬 클로로포메이트로 부틸 클로로포메이트, 옥틸 클로로포메이트 또는 도데실 클로로포메이트가 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 용액은 폴리에틸렌 글리콜 0.2 내지 0.8 mmol을 아세토니트릴 2 내지 6 ml에 용해시켜 준비될 수 있고, 알킬 클로로포메이트 용액은 알킬 클로로포메이트 1 내지 3 mmol을 아세토니트릴 3 내지 7 ml에 용해시켜 준비될 수 있다.
일 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 용액에 알킬 클로로포메이트 용액을 첨가한 뒤, 2 내지 10 분, 3 내지 8 분, 4 내지 6 분 또는 5 분 동안 교반을 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 교반시 질소 가스를 흘려줄 수 있다. 반응물은 대기 중의 수분에 취약하므로, 본 발명에서는 반응성이 낮은 질소 가스를 흘려줌으로써, 반응이 안정적으로 이루어질 수 있도록 유도할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 교반이 완료된 혼합물에 피리딘 1.5 내지 3.5 mmol을 첨가한 후, 0 내지 5℃ 에서 20 내지 40 분간 반응시킨 뒤, 상온에서 24 시간 반응시켜 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 제조할 수 있다.
이러한, 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트이다.
폴리에틸렌 글리콜 유도체의 합성은 FT-IR 분광법 및 NMR 분석을 통하여 확인할 수 있다.
2. 펩티아드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 합성
상기 1.에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 펩타이드를 도입하여 지방 세포로의 표적 지향성을 향상시킬 수 있다.
아미노기를 가지는 화합물과 펩타이드를 EDC/NHS 반응시켜, 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜을 제조한다.
일 구체예에서, 아미노기를 가지는 화합물은 아미노에틸렌 글리콜(aminopolyethylene glycol)일 수 있으며, 펩타이드는 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 아미노기를 가지는 화합물과 펩타이드의 몰비는 1:0.1 내지 1:10, 또는 1:0.5 내지 1:3일 수 있으며, EDC/NHS 반응을 통해 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜을 제조한 후, 투석하고, 필터를 통해 불순물 및 미반응 물질을 제거할 수 있다.
펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 합성은 FT-IR 분광법 및 NMR 분석을 통하여 확인할 수 있다.
3. 용매증발법을 이용한 마이셀 입자 제조
상기 1. 에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 상기 2.에서 제조된 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 용매증발법을 통하여 마이셀로 제조할 수 있다.
구체적으로, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유기용매에 녹이고, 용매를 휘발시키는 용매증발법을 수행한 후, 친수성 용액에 재분산 시켜 마이셀을 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 단계에서는 화학식 2의 화합물인 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 화학식 3의 화합물인 r9(arginine) 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유도체와 화학식 4의 화합물인 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용하여 마이셀을 형성할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 사용하여 마이셀을 제조할 경우, 화학식 2의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0, 99.5:0.5 내지 96.0:4.0, 99.0:1.0 내지 97.0:3.0 또는 99.0:1.0 내지 98.0:2.0일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 사용하여 마이셀을 제조하는 경우, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0, 99.5:0.5 내지 96.0:4.0, 99.0:1.0 내지 97.0:3.0 또는 99.0:1.0 내지 98.0:2.0일 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 사용하여 마이셀을 제조하는 경우, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99:0.5:0.5 내지 90.0:5.0:5.0, 99:0.5:0.5 내지 97.0:1.5:1.5 또는 99.0:0.5:0.5 내지 98.0:1.0:1.0일 수 있다.
일 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 5 내지 15 mg을 유기용매에 녹일 수 있다. 상기 유기용매는 통상적으로 사용되는 유기용매일 수 있으며 예를들면, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 메탄올일 수 있다.
또한, 유기용매는 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴의 혼합용매, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름의 혼합용매, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합용매일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 혼합용매는 메틸렌 클로라이드와 다른 용매의 비율이 3 내지 1 : 1 내지 3 일 수 있다.
일 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 유기용매에 녹인 후, 농축기를 이용하여 진공속에서 100 내지 300 rpm, 150 내지 200 rpm 또는 180 rpm, 25 내지 45℃, 30 내지 40℃ 또는 37℃에서 약 5 내지 10 분 간 유리 벽면에 코팅을 진행할 수 있다. 본 발명에서는 농축기를 이용하여 코팅을 진행함으로써, 유리 벽면에 코팅이 균일하게 이루어지도록 유도할 수 있다. 질소를 이용한 용매 증발법의 경우, 수작업을 통해 용매를 증발시키므로, 회전 속도 및 회전 각도를 일정하게 조절하기 위한 추가의 노력이 필요하나, 본 발명에서는 농축기를 이용하여 코팅을 수행함으로써, 계속적이며 균일한 코팅이 가능하다는 장점을 가진다.
또한, 일 구체예에서, 친수성 용액은 PBS 및 증류수를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 지방 감소용 기체 발포형 마이셀을 포함하는 지방 감소용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 그 구조 내에 카보네이트기를 포함하며, 수용성 조건에서 상기 마이셀의 카보네이트기는 가수분해로 인해 끊어지면서 이산화탄소 기체를 생성하는 반응을 일으키게 된다. 따라서, 본 발명의 지방 감소용 기체 발포형 마이셀은 나노입자의 형태로 국소 투여되고 지방 세포에 침적되어 기체가 발생한다. 상기 발생된 이산화탄소에 의한 세포 타격을 통해 지방세포의 괴사가 일어나고, 이를 통해 지방을 감소시킬 수 있다(도 1).
상기 세포 타격은 기체 발포형 마이셀의 구조를 조절하여, 생성되는 이산화탄소의 발생량과 발생 시간을 조절하여, 상기 마이셀이 세포 내 이입된 후 발생시킬 수 있다.
본 발명에 따른 지방 감소용 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 지방 감소용 조성물은 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 하기 화학식 4의 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00011
[화학식 3]
Figure pat00012
[화학식 4]
Figure pat00013
상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 수소, C1 내지 3의 알킬기, 아민기, C1 내지 3의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 3의 알킬카르복실기이고,
P 및 q는화학식 1의 화합물에서의 p 및 q와 같을 수 있다.
일 구체예에서, 지방 감소용 조성물이 화학식 2의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 2의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0, 99.5:0.5 내지 96.0:4.0, 99.0:1.0 내지 97.0:3.0 또는 99.0:1.0 내지 98.0:2.0일 수 있다.
일 구체예에서, 지방 감소용 조성물이 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0, 99.5:0.5 내지 96.0:4.0, 99.0:1.0 내지 97.0:3.0 또는 99.0:1.0 내지 98.0:2.0일 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 지방 감소용 조성물이 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 몰 비율은 99:0.5:0.5 내지 90.0:5.0:5.0, 99:0.5:0.5 내지 97.0:1.5:1.5 또는 99.0:0.5:0.5 내지 98.0:1.0:1.0일 수 있다.
일 구체예에서, 지방 감소용 조성물에서 기체 발포형 마이셀의 함량은 적용 부위 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 조성물 전체 중량 대비 0.01 내지 1.0 중량부 또는 0.1 내지 0.5 중량부일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 지방 감소용 조성물은 국소 또는 정맥 주사용으로 사용될 수 있으며, 일반적으로 시술 빈도가 높은 턱, 허벅지, 팔, 배 등의 부위에 적용이 가능하다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 지방 감소용 조성물은 국소 지방 분해 보완재, 제형 교정제 또는 다이어트 미용 제품 등으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
<참고> 실험 재료
폴리에틸렌 글리콜은 Sigma Aldrich로부터 구입하여 사용하였다. 사용 가능한 폴리에틸렌 글리콜의 수평균 분자량(Mn)은 550 내지 20,000이고, 이 중 수평균 분자량이 5,000인 폴리에틸렌 글리콜이 기체 발포형 마이셀 제조에 바람직하여, 이를 본 실험에 사용하였다.
알킬 클로로포메이트로서 사슬형 지방족 화합물인 옥틸 클로로포메이트(Sigma Aldrich)를 사용하였다.
실시예 1. 기체 발포형 마이셀 제조
(1) 폴리에틸렌 글리콜 유도체 합성
폴리에틸렌 글리콜과 알킬 클로로포메이트를 아세토니트릴에 각각 용해시켰다. 구체적으로, 폴리에틸렌 글리콜 0.5 mmol을 아세토니트릴 4 ml에 용해시켜 폴리에틸렌 글리콜 용액을 준비하였고, 알킬 클로로포메이트 2 mmol을 아세토니트릴 5 ml에 첨가하여 알킬 클로로포메이트 용액을 준비하였다.
준비된 폴리에틸렌 글리콜 용액에 알킬 클로로포메이트 용액을 첨가한 후, 5 분간 교반하였다. 상기 교반 시 반응성이 낮은 질소 가스를 흘려주었다. 상기 교반이 완료된 혼합물에 피리딘 2.5 mmol을 첨가한 후 0℃에서 30분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 상온에서 24시간 교반하여 합성을 완료하였다.
상기 합성이 완료된 용액을 디에틸에테르에 침전시킨 후, 필터를 통해 여과한 다음, 진공 건조기에서 3 내지 7일 동안 건조시켜 합성 고분자인 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 즉, 폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트를 수득하였다.
폴리에틸렌 글리콜의 수평균 분자량 및 알킬 클로로포메이트의 알킬의 종류에 따라 다른 종류의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 즉, 폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트가 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 수평균 분자량이 5000이고, 옥틸 클로로포메이트를 사용할 경우 폴리에틸렌 글리콜5000-옥틸카보네이트가 제조되며, 이는 PEG5000-octylcarbonate라 표현할 수 있다.
도 4는 PEG5000-octylcarbonate로부터 기체 발포를 현미경으로 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 4에 나타난 바와 같이, 유도체 분말을 DW에 넣으면 기포가 관찰되는 것을 확인할 수 있다.
(2) 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 펩타이드(리간드) 도입
폴리에틸렌 글리콜 유도체에 펩타이드의 도입은 하기와 같이 수행하였다.
먼저, 아미노기를 가지는 아미노폴리에틸렌 글리콜 유도체와 펩타이드를 몰비 1:1의 비율로 EDC/NHS 반응시켜, 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 제조하였다. 그 후, 4일간 투석하고, 필터를 통해 불순물 및 미반응 물질을 제거한 후, 동결건조를 수행하였다.
본 발명에서는 펩타이드의 종류에 따라, 펩타이드로 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드를 사용할 경우, ATS-PEG5000-octylcarbonate라 표현할 수 있다. 상기 유도체는 폴리에틸렌 글리콜의 수평균 분자량이 5000이고, 옥틸 클로로포메이트를 사용한다.
(3) 용매증발법을 이용한 마이셀 입자 제조
마이셀은 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴을 2:1의 비율로 포함하는 혼합용매를 이용한 용매증발법으로 제조하였다.
전술한 (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및/또는 (2)에서 제조된 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 혼합용매에 녹인 후, 농축기(N-1300)를 이용하여 진공속에서 180 rpm, 37℃에서 약 5 내지 10분간 유리 벽면에 코팅을 진행하였으며, 유리 표면에 유도체 입자가 코팅되었다(용매 증발).
용매 증발 후 친수성 용액(PBS 및 증류수 포함)를 넣음으로써 자가 조립이 수행되며, 마이셀을 제조하였다.
본 발명에서는 사용된 유도체의 구성에 따라 4 종류의 마이셀 입자를 제조하였다.
- 마이셀 A(Non): (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 제조된 마이셀
- 마이셀 B(9r): 9r 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 2 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 98 중량%로 제조된 마이셀
- 마이셀 C(ATS): ATS 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 2 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 98 중량%로 제조된 마이셀
- 마이셀 D(ATS/9r): 9r 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 중량%, ATS 펩타이드가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 98 중량%로 제조된 마이셀
실험예 1. 폴리에틸렌 글리콜 유도체 합성 확인
실시예 1의 (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 합성 여부를 확인하였고, 이는 FT-IR 분광기(Nicholet iS50, Thermo)를 이용하여 확인하였다.
폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트의 카보네이트 결합 도입 여부에 대해 FT-IR 분광법을 이용하여 분석한 결과, 파수(wave number) 1742cm-1과 1653cm-1에서 카보네이트 연결 그룹(C=O)을 확인함으로써, 폴리에틸렌 글리콜-알킬 카보네이트에 카보네이트 결합이 도입된 것을 확인하였다(도 5).
실험예 2. 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 펩타이드 도입 확인
실시예 1의 (2)에서 제조된 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 펩타이드 도입 여부를 확인하였고, 이는 FT-IR 분광기(Nicholet iS50, Thermo)를 이용하여 확인하였다.
상기 펩타이드 도입 여부에 대해 FT-IR 분광법을 이용하여 분석한 결과, 펩타이드가 도입될 경우 1차 아민(NH2) 픽이 1650~1580cm-1에서 2차 아마이드(C=O) 픽이 1680cm-1 및 1760cm-1에서 관찰됨을 확인할 수 있다(도 6).
실험예 3. 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 이용한 마이셀의 성질 분석
실시예 1의 (3)에서 제조된 마이셀 A 내지 D의 성질을 분석하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00014
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 펩타이드가 도입된 경우 도입되지 않은 마이셀(마이셀 A. Non)에 비하여 나노입자의 크기가 커짐을 확할 수 있다. 또한, 펩타이드 도입에 의해 표면 전하 올라가는 것을 확인할 수 있다.
실험예 4. 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 기체 발생 확인
실시예 1의 (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체에서의 기체 발생을 확인하였고, 이는 NMR 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, mPEG5000 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 NMR을 측정했으며, 상기 유도체를 수용성 용액에 보관 후 24 시간 후 NMR을 재측정하였다.
상기 기체 발생에 대해 NMR을 이용하여 분석한 결과, mPEG5000의 하이드록실기의 신호(-OH score)가 유도체 합성 후 사라지는 것을 확인할 수 있으며, (4.56 ppm) 수용성 용액에 보관 후 재측정시 4.56 ppm 근방에서 하이드록실기의 신호가 다시 회복되는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 유도체에서의 기체 발생을 확인할 수 있다(도 7).
실험예 5. 폴리에틸렌 글리콜 유도체의의 기체 발생 속도 확인
실시예 1의 (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 유도체에서의 기체 발생 속도를 확인하였고, 이는 초음파 기기(SONON 300L)를 통해 확인하였다. 구체적으로, mPEG2000-Butylcarbonate, mPEG2000-Octylcarbonate, mPEG5000-Butylcarbonate 및 mPEG5000-Octylcarbonate의 4 종류의 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 N기체 발생 속도를 확인하였다.
상기 기체 발생 속도에 대해 초음파 기기를 이용하여 분석한 결과, 마이셀을 구성하는 유도체의 종류에 따라 기체 발생속도가 다르며, mPEG5000-Octylcarbonate로 구성된 마이셀이 가장 높은 안정성을 보이는 것을 확인할 수 있다(도 8).
또한, 높은 안정성을 보이는 mPEG5000-Octylcarbonate로 구성된 마이셀의 기체 발생을 현광 현미경을 이용하여 확인하였다.
현광 현미경을 이용하여 확인한 결과, 마이셀에서 기체가 안정적으로 방출되는 것을 확인할 수 있다(도 9).
실험예 6. 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 세포독성 분석
폴리에틸렌 글리콜 유도체의 세포독성을 분석하였으며, 이는 MTS assay 방식에 따라 수행하였다.
3T3-l1 세포를 96-well 플레이트에 2x103 cell/plate로 배양 혹은 분화시키고, 마이셀의 농도를 0.5 mg/ml ~ 5 mg/ml로 처리하였다. 그 후, 37℃, 5% CO2 하에서 24 시간동안 배양하였다. 배양된 세포를 PBS를 이용하여 1회 세척하고, MTS 용액을 1시간 처리한 후, UV/VIS 분광기를 통하여 490 nm에서 흡광도 분석을 진행하여 세포 독성을 확인하였다.
그 결과를 도 10에 나타내었다.
상기 도 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 (1)에서 제조된 폴리에틸렌 글리콜-알킬카보네이트(mPEG5000-Octylcarbonate)를 지방세포 분화 전과 분화 후 세포에 처리한 결과, 독성이 거의 없는 것을 확인할 수 있다.
실험예 7. 펩타이드가 도입된 마이셀의 지방세포 사멸능 분석
펩타이드(r9 펩타이드 또는 ATS 펩타이드)가 도입된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용하여 제조된 마이셀에 대하여, 펩타이드의 농도에 따른 지방세포 사멸능을 분석하였다. 이때, 펩타이드의 도입량은 전체 유도체 중량(무게) 대비 0% 내지 4%로 하였다.
상기 사멸능은 MTS assay 방식을 따라 수행하였다.
3T3-l1 세포를 96-well 플레이트에 2x103 cell/plate로 분주 후, 2 내지 3 주간 분화를 진행하였다. 그 후 유도체의 농도는 0.2 wt%로 하여 처리하고, 24 시간 뒤 PBS를 이용하여 1회 세척하였다. MTS 용액 처리후 1시간 뒤 흡광도를 분석하였다(실험예 6과 같은 방식으로 분석).
그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, 펩타이드의 도입량에 따라 경향성 있는 세포 사멸효과가 나타남을 확인할 수 있다. 다만, r9 펩타이드의 경우, 도입량이 4%일 경우 세포 사멸 효과가 저해되는 것으로 나타났다.
이를 통해, 지방세포 사멸을 위한 마이셀 제조에 있어 적정 펩타이드 도입 유도체의 농도는 기본 유도체의 중량 대비 1% 내지 3%임을 확인할 수 있다.
실험예 8. 펩타이드 조합 및 마이셀 농도에 따른 지방세포 사멸능
실시예 1의 (3)에서 제조된 마이셀 A 내지 D에 대하여, 상기 마이셀을 0.1 내지 0.3wt% 농도로 처리하여 세포 사멸능을 평가하였다.
이때, ATS는 지방세포 타겟을 위함이며, 9r 세포내 침투를 위한 펩타이드로 이용하였다.
그 결과를 도 12에 나타내었다. 상기 도 12에서 PEG5000-octylcarbonate micells는 마이셀 A를, r9-PEG5000-octylcarbonate micells는 마이셀 B를, ATS-PEG5000-octylcarbonate micells는 마이셀 C를, ATS-r9-PEG5000-octylcarbonate micells는 마이셀 D를 나타낸다.
도 12에 나타난 바와 같이, 펩타이드가 도입되지 않은 마이셀 A의 경우 90% 이상의 세포 생존율을 보였다.
반면, 펩타이드가 도입된 마이셀은 농도가 높아짐에 따라 세포 사멸효과가 증가함을 확인할 수 있다. 특히, 마이셀 D의 경우, 0.3 wt%에서 가장 높은 사멸 결과를 보이는 것을 확인할 수 있다.
실험예 9. 펩타이드 효능 확인
실시예 1의 (3)에서 제조된 마이셀 A 내지 D에 대하여, 다양한 세포(fibroblast, myoblast, adipocyte)에서 상기 마이셀의 표적지향 효능을 평가하였다.
그 결과를 도 13에 나타내었다. 상기 도 13에서 Control는 마이셀 A를, r9는 마이셀 B를, ATS는 마이셀 C를, ATS/r9 는 마이셀 D를 나타낸다.
도 13에 나타난 바와 같이, r9 펩타이드는 세포의 종류와 상관없이 세포 사멸율은 비슷한 경향을 보였으며, ATS 펩타이드의 경우 지방세포에서 타 세포에 비해 높은 사멸율을 가지는 것을 확인할 수 있다. ATS/r9의 경우, 지방세포에서 타 세포에 비해 높은 사멸율을 가지며, 지방세포에서 ATS 및 r9을 단독 사용할 경우보다 우수한 세포 사멸율을 가지는 것을 확인할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 포함하며,
    상기 화합물의 가수분해에 의해 발생된 이산화탄소에 의해 지방세포가 파괴되는
    지방 감소용 기체 발포형 마이셀:

    [화학식 1]
    Figure pat00015


    상기 화학식 1에서,
    p는 12 내지 227의 정수이고,
    q는 2 내지 14의 정수이며
    n은 0 내지 5의 정수이고,
    L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 r9(arginine) 펩타이드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    마이셀은 직경이 150 내지 500 nm인 지방 감소용 기체 발포형 마이셀.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표현되는 화합물은 하기 화학식 2로 표현되는 화합물인 지방 감소용 기체 발포형 마이셀.

    [화학식 2]
    Figure pat00016

  4. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표현되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표현되는 화합물인 지방 감소용 기체 발포형 마이셀.

    [화학식 3]
    Figure pat00017

  5. 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 알킬 클로로포메이트(alkyl chloroformate)를 혼합하여 화학식 4로 표현되는 화합물인 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계;
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 및 r9(arginine) 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 펩타이드를 결합시켜 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 단계; 및
    상기 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 상기 펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 메탄올에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매에 용해시킨 후 용매를 증발시켜 마이셀을 합성하는 단계;를 포함하는
    하기 화학식 1로 표현되는 화합물을 포함하는 지방 감소용 기체 발포형 마이셀의 제조방법:

    [화학식 4]
    Figure pat00018


    [화학식 1]
    Figure pat00019


    상기 화학식 1 또는 4에서,
    R1은 수소, C1 내지 5의 알킬기, 아민기, C1 내지 5의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 5의 알킬카르복실기이고,
    p는 12 내지 227의 정수이며,
    q는 2 내지 14의 정수이고
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    L은 지방세포 표적 서열(ATS) 펩타이드 또는 R9(arginine) 펩타이드이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    펩타이드가 결합된 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표현되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 기체 발포형 마이셀 제조방법.

    [화학식 2]
    Figure pat00020


    [화학식 3]
    Figure pat00021

  7. 제5항에 있어서,
    혼합용매는 메틸렌 클로라이드와 아세토니트릴의 혼합용매이고,
    혼합비율은 3 내지 1 : 1 내지 3인 기체 발포형 마이셀 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    폴리에틸렌 글리콜의 분자량(Mn)은 550 내지 10000인 기체 발포형 마이셀 제조방법.
  9. 제1항에 따른 지방 감소용 기체 발포형 마이셀을 포함하는 지방 감소용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    지방 감소용 조성물은 하기 화학식 2로 표현되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표현되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 하기 화학식 4로 표현되는 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 것인 지방 감소용 조성물:

    [화학식 2]
    Figure pat00022


    [화학식 3]
    Figure pat00023


    [화학식 4]
    Figure pat00024


    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R1은 수소, C1 내지 3의 알킬기, 아민기, C1 내지 3의 알킬아민기, 카르복실기 또는 C1 내지 3의 알킬카르복실기이고,
    p는 12 내지 227의 정수이며,
    q는 2 내지 14의 정수이다.
  11. 제10항에 있어서,
    지방 감소용 조성물이 화학식 2로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 2로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0이고,
    지방 감소용 조성물이 화학식 3으로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 3으로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물의 몰 비율은 99.5:0.5 내지 95.0:5.0이며,
    지방 감소용 조성물이 화학식 2로 표현되는 화합물, 화학식 3으로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물을 포함하는 기체 발포형 마이셀을 포함하는 경우, 화학식 2로 표현되는 화합물, 화학식 3으로 표현되는 화합물 및 화학식 4로 표현되는 화합물의 몰 비율은 99:0.5:0.5 내지 90.0:5.0:5.0인 것인 지방 감소용 조성물
  12. 제9항에 있어서,
    국소 또는 정맥 주사용으로 사용되는 것인 지방 감소용 조성물.
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