KR20210057782A

KR20210057782A - 항종양 아레나바이러스 및 아레나바이러스 돌연변이체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20210057782A
Application number: KR1020217010631A
Authority: KR
Inventors: 카를 랑; 코넬리아 하르트; 미카엘 베르거하우젠; 힐랄 바트
Original assignee: 아발로스 테라퓨틱스 게엠베하
Priority date: 2018-09-12
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-05-21
Also published as: BR112021004451A2; DE102018215551A1; ZA202101833B; CN112996802A; WO2020053324A1; ES2908854T3; EP3694868A1; AU2019340845A1; CA3111305A1; IL281299A; MX2021002937A; PH12021550424A1; SG11202101970UA; US20220033445A1; EP4019533A1; CL2021000592A1; DK3694868T3; JP2022500054A; EP3694868B1

Abstract

본 발명은 개선된 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스의 돌연변이에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 아레나바이러스 돌연변이체를 생산하는 방법, 관련 약학적 조성물, 의학적 용도, 치료 방법, 및 단리된 단백질 및 핵산에 관한 것이다.

Description

항종양 아레나바이러스 및 아레나바이러스 돌연변이체의 제조 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2018년 9월 12자로 출원된 독일 특허 출원 제DE10 2018 215 551.8호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체 내용이 모든 목적으로 본 명세서에 참고로서 포함된다.

본 발명은 항종양 아레나바이러스, 아레나바이러스 돌연변이체, 단리된 단백질 또는 펩티드, 특히 단리된 당단백질, 아레나바이러스 및 해당 단백질 또는 펩티드를 인코딩하는 핵산의 제조 방법에 관한 것이다.

아레나바이러스는 인간 병원성 다형태 RNA 바이러스의 패밀리(family)에 속한다. 이들 바이러스를 갖는 질병은 이의 동물, 주로 설치류 내 자연적 저장으로 인해 인수공통전염병에 속한다. 인수공통전염병은 동물로부터 인간으로 전염될 수 있고 그 반대로 인간으로부터 동물로 전염될 수 있는 질병이다.

적어도 8가지의 아레나바이러스가 인간에서의 질병, 전형적으로 무균 수막염 및 출혈열을 유발하는 것으로 알려져 있다. 인간에게 질병을 일으킬 수 있는 알려진 바이러스는 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 구아나리토 바이러스(GTOV), 후닌 바이러스(JUNV), 라사 바이러스(LASV), 루조 바이러스(LUJV), 마추포 바이러스(MACV), 사비아 바이러스(SABV) 및 화이트워터 아로요 바이러스(WWAV)이다.

맘마레나바이러스(mammarenavirus) 속의 아레나바이러스는 Old World Arenaviruses와 New World Arenaviruses의 두 그룹으로 나뉜다. 이 그룹은 지리적 및 유전적으로 다르다. 림프구성 맥락수막염 바이러스와 같은 Old World Arenaviruses는 주로 유럽, 아시아 및 아프리카 국가와 같은 동반구 국가에서 발견되었다. 대조적으로, New World Arenavirus는 아르헨티나, 볼리비아, 베네수엘라, 브라질 및 미국과 같은 서반구 국가에서 발견되었다.

아레나바이러스는 세포 내 복제되어 비리온(감염성 입자)으로서 세포외 공간으로 들어간다. 비리온은 주로 110 nm 내지 130 nm, 최대 50 nm 내지 300 nm의 직경을 가진 다형성의, 종종 둥근 모양을 가진다. 비리온의 캡시드는 이중 지질 막과 스파이크 모양으로 튀어 나온 당단백질(GP1 및 GP2)의 동종 삼량체로 구성된 외피 단백질로 둘러싸여 있다. GP1은 바깥쪽으로 향하고 감염시 세포 수용체에 결합한다. GP2는 반대 방향으로 향하고 세포와의 융합을 매개한다. Z-단백질은 뉴클레오캡시드 내부에 위치된 지질층 아래에 고리처럼 놓여 있으며, 리보핵산단백질(RNP)-복합체는 각각 더 짧은 RNA 세그먼트(S 세그먼트 3.5kb), 더 긴 RNA 세그먼트(L 세그먼트 7.2kb) 및 핵단백질로 이루어진다. 바이러스 중합효소인 L-단백질은 RNP 복합체와 관련이 있다. L- 및 S-세그먼트는 각각 2개의 단백질에 대한 유전 정보와 코드를 전달한다. 단일 가닥 RNA는 혼합(즉, 음양공존성 극성)을 가지며, 3' 미번역 말단에서 서열(약 19-30 bp)은 또한 바이러스 패밀리 내에서 보존된다. 먼저, 핵단백질 및 L-단백질의 mRNA가 전사되고, 이어서 Z-단백질 및 당단백질 전구체의 복제 및 mRNA 전사가 뒤따르고, 마지막으로 바이러스 단백질의 번역 및 변형이 뒤따른다.

백신 접종 벡터로서 아레나바이러스의 사용은 잘 알려져 있다. 대표적인 예는 아르헨티나 출혈열에 대해 사용된 백신 접종 바이러스 Candid #1이다. 이것은 후닌 바이러스의 백신 접종 변종이다.

WO 2009/083210 A1호로부터, 특히 흑색종, 전립선 암종, 유방 암종 및 폐 암종과 같은 종양성 질환의 치료를 위한 복제 결함, 즉 유전적으로 변형된 아레나바이러스 입자(비리온)의 사용이 알려져 있다. 간행물 "Development of replication-defective lymphocytic choriomeningitis virus vectors for the induction of potent CD8+ T cell immunity" (Nature Medicine, vol. 16, no. 3, March 2010, p. 339-345; doi: 10.1038/nm.2104)에서는 이러한 바이러스 입자 암 면역요법에 대한 잠재적인 적용으로서 언급하고 있다.

추가로 WO 2006/008074 A1로부터, 고형 종양의 유전자 치료를 위한 레트로바이러스 및 아레나바이러스-당단백질 위형(pseudotyped) 비리온을 모두 생산하는 패키징 세포의 사용이 알려져 있다.

상기 기술된 종양 치료를 위한 최첨단 방법은 유전 공학에 의해 생성하기에 매우 복잡한 바이러스 입자의 사용을 기반으로 한다. 또한, 유전자 요법 치료 방법의 경우, 유전적으로 조작된 비리온 또는 비리온을 생성하는 패키징 세포로 종양 조직의 충분하고 치료 효과적인 형질도입은 종종 달성되지 않고 있다.

그러나, WO 2016/166285 A1호로부터, 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 아레나바이러스가 알려져 있으며, 여기서 상기 아레나바이러스에는 게놈 외래 RNA가 없다. 추가로, WO 2016/166285 A1호로부터 종양 퇴행 특성을 갖는 아레나바이러스의 생산 방법이 알려져 있다.

그럼에도 불구하고, 종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 특정한, 특히 치료 효과적인 아레나바이러스에 대한 요구가 여전히 존재한다.

본 발명의 근본적인 목적은 항종양 특성 및/또는 개선된 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스를 생산하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 근본적인 목적은 아레나바이러스의 상응하는 아레나바이러스 돌연변이체, 단리된 단백질 또는 펩티드, 특히 아레나바이러스의 당단백질 및/또는 L-단백질 뿐만 아니라 이들을 코딩하는 핵산을 제공하는 것이다.

상기 목적은 독립 청구항 1에 따른 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체, 독립 청구항 15에 따른 방법, 청구항 22에 따른 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체, 청구항 26에 따른 의약 또는 약제학적 조성물, 청구항 28에 따른 단리된 단백질 또는 펩티드 및 청구항 29에 따른 단리된 핵산에 의해 해결된다. 방법 및 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 바람직한 실시양태는 종속 청구항 및 본 설명의 대상이다. 본 발명의 추가적인 양태가 본 설명에 개시되어 있다. 모든 청구항의 표현은 본 설명의 내용에 대한 명시적인 참고로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 아레나바이러스, 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)의 특정 돌연변이체가 야생형 바이러스에 비해 개선된 항종양 알티바이트(altivite)를 가질 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.

따라서, 본 발명은 일반적으로 림프구성 맥락수막염 바이러스의 돌연변이체, 바람직하게는 균주 WE의 돌연변이체에 관한 것이다.

돌연변이체는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스 균주 WE와 비교하여 H1975 세포, HCC1954 세포, 뮤린 췌장암 세포 또는 인간 흑색종 세포와 같은 종양 세포에서 더 강력한 증식을 겪을 수 있다. 돌연변이체는 또한 생체 내에서 LCMV-WE 야생형보다 더 강한 선천적 면역 활성화를 유도할 수 있다. 돌연변이체는 또한 LCMV-WE 야생형보다 생체 내에서 더 강한 항종양 효과를 가질 수 있다. 돌연변이체는 또한 LCMV-WE 야생형과 비교하여 종양 특이적 CD8+ T 세포의 확장을 증가시킬 수 있다. 돌연변이체는 또한 종양 특이적 CD8+ T 세포의 기능을 증가시킬 수 있다. 돌연변이체는 또한 LCMV-WE 야생형과 비교하여 종양 특이적 T 세포를 자극하는 더 높은 능력을 가질 수 있다.

본 발명의 림프구성 맥락수막염 바이러스의 돌연변이체는 바람직하게는 당단백질을 인코딩하는 핵산 - 여기서 상기 당단백질은 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질 서열의 위치 181 및 185에 대응하는 위치에서의 적어도 하나의 돌연변이를 포함함. 바람직한 돌연변이는 서열번호 10에 제시된 야생형 당단백질 서열과 비교하여 Arg 185 → Trp 및/또는 Ile 181 → Met (예컨대 Arg 185 → Trp 만, Ile 181 → Met 만 또는 Arg 185 → Trp 및 Ile 181 → Met) 임 - 및/또는 상기 핵산에 의해 인코딩되는 각각의 단백질(들)을 포함한다. 본 출원의 예는 돌연변이 중 어느 하나의 존재가 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스에 비해 개선된 기능을 제공하기 위해 이미 충분할 수 있음을 입증하고 있지만, 언급된 두 돌연변이 모두의 존재는 LCMV의 기능을 더욱 향상시킬 것이며, 이는 부가적으로 또는 심지어 시너지로 작용할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 두 돌연변이 모두가 본 발명의 LCMV에 존재한다.

이론에 얽매이지 않고, 당단백질에서 1개 또는 2개의 상기 언급된 돌연변이의 존재가, 다른 돌연변이, 특히 LCMV의 다른 유전자 또는 단백질의 다른 돌연변이의 존재와 무관하게, LCMV의 기능(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 종양 세포에서의 복제 또는 증식 및/또는 항종양 활성 및/또는 면역계 자극)을 개선할 수 있다. 이 가정은 당단백질의 돌연변이 Arg 185 → Trp 및 Ile 181 → Met가 보존된 상태로 유지되는 반면, 일부 다른 돌연변이는 연속 계대 동안 나타나고 사라지고, 다른 돌연변이 균주간에 보존되지 않는다는 사실을 기반으로 한다. 이 가정은 추가로 LCMV의 당단백질(들)이 비리온 외피에 스파이크를 형성하고 따라서 바이러스가 종양 세포를 감염시키는 능력에서 우세한 역할을 하는 것으로 믿어진다는 사실을 기반으로 한다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 당단백질은 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가짐 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있으며, 여기서 당단백질은 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질과 비교하여 돌연변이 Arg 185 → Trp 및 Ile 181 → Met를 포함한다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 당단백질은 서열 번호 18, 26, 34, 42, 50 및 58 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 핵산은 서열 번호 17, 25, 33, 41, 49 및 57에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 서열을 포함함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질(들)을 포함할 수 있다.

상기에서 이미 지적한 바와 같이, 비리온 외피에 스파이크를 형성하는 LCMV의 당단백질(들)은 바이러스가 종양 세포를 감염시키는 능력 면에서 우세한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 그러나, 추가의 단백질들은 바람직하게는 LCMV에 존재한다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 24, 32, 40, 48, 56 및 64 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%, 바람직하게는 적어도 약 99.8%, 바람직하게는 적어도 약 99.9%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열의 위치 253, 1512, 1513, 1758, 1995, 2094, 2115, 2141, 2175 및 2185에 상응하는 위치에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 돌연변이를 포함하며, 이들 위치에서의 돌연변이의 바람직한 실시양태는, 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열과 비교하여 Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 1513 → Glu; Ser 1758 → Phe; Phe 1995 → Ser; Ile 2094 → Val; Lys 2115 → Glu; Thr 2141 > Ala; Arg 2175 → Lys; Thr 2185 → Ala임 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, LCMV 뮤테인은 전술한 돌연변이 중 1, 2, 3, 4 또는 5개를 포함한다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열과 비교하여 다음 돌연변이 세트 중 하나: Ser 1758 → Phe (돌연변이 균주 P42의 돌연변이에 해당); Phe 1995 → Ser, 선택적으로 Ile 2094 → Val 및 선택적으로 Thr 2141 → Ala (위치 2094 및 2141에 대해 올리고클론(oligoclonal)인 돌연변이 균주 P52의 돌연변이에 해당); Lys 1513 → Glu, Phe 1995 → Ser 및 선택적으로 Arg 2175 → Lys (위치 2175에 대해 올리고클론인 돌연변이 균주 P91의 돌연변이에 해당); Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 2115 → Glu; Thr 2185 → Ala (돌연변이 균주 P52-1의 돌연변이에 해당); Phe 1995 → Ser (변이 균주 P52-1.3의 돌연변이에 해당); 또는 Lys 2115 → Glu (돌연변이 균주 P52-2.1의 돌연변이에 해당)를 포함함 -, 상기 핵산에 의해 인코팅된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 핵산은 서열 번호 17, 25, 33, 41, 49 및 57에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%, 바람직하게는 적어도 약 99.8%, 바람직하게는 적어도 약 99.9%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 서열을 갖거나 또는 바람직하게는 그에 상보적임 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 핵단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 핵단백질은 서열 번호 12, 20, 28, 36, 44, 52, 및 60 중 어느 하나에 제시된 핵단백질에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 그와 동일함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 핵단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 핵산은 서열 번호 11, 19, 27, 35, 43, 51, 및 59 중 어느 하나에 제시된 핵단백질에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 그와 동일한 서열을 갖거나 또는 바람직하게는 그에 상보적임 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 Z-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 Z-단백질은 서열 번호 14, 22, 30, 38, 46, 54, 및 62 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 그와 동일함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 Z-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있고/있거나 - 여기서 상기 핵산은 서열 번호 13, 21, 29, 37, 45, 53, 및 61 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 그와 동일한 서열을 포함함 -, 상기 핵산에 의해 인코딩된 각각의 단백질을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 바람직하게는 본원에 정의된 당단백질(들), 바람직하게는 본원에 정의된 L 단백질, 바람직하게는 본원에 정의된 Z 단백질, 및 바람직하게는 본원에 정의된 핵단백질을 포함 할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 바람직하게는 본원에 정의된 당단백질(들), 바람직하게는 본원에 정의된 L 단백질, 바람직하게는 본원에 정의된 Z 단백질, 및 바람직하게는 본원에 정의된 핵단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 18, 20, 22 및 24의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Ile 181 → Met 돌연변이를 포함할 수 있다. L-단백질은 Ser 1758 → Phe 돌연변이를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 17 및 21에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 19 및 23에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 26, 28, 30 및 32의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Ile 181 → Met 및 Arg 185 → Trp 돌연변이를 포함할 수 있다. L 단백질은 다음의 돌연변이들: Phe 1995 → Ser, 선택적으로 Ile 2094 → Val 및 선택적으로 Thr 2141> Ala를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 25 및 29에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 27 및 31에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 34, 36, 38 및 40의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Ile 181 → Met 및 Arg 185 → Trp 돌연변이를 포함할 수 있다. L 단백질은 다음의 돌연변이들: Lys 1513 → Glu, Phe 1995 → Ser, 및 선택적으로 Arg 2175 → Lys를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 33 및 37에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 35 및 39에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 50, 52, 54 및 56의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Ile 181 → Met 및 Arg 185 → Trp 돌연변이를 포함할 수 있다. L 단백질은 다음의 돌연변이들: Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 2115 → Glu; Thr 2185 → Ala를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 41 및 45에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 43 및 47에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 58, 60, 62 및 64의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Arg 185 → Trp 돌연변이를 포함할 수 있다. L 단백질은 Phe 1995 → Ser 돌연변이를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 49 및 53에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 51 및 55에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 66, 68, 70 및 72의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 당단백질은 Ile 181 → Met 돌연변이를 포함할 수 있다. L 단백질은 Lys 2115 → Glu 돌연변이를 포함할 수 있다. 본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 57 및 61에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 59 및 63에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 10, 12, 14 및 18의 단백질 또는 이들 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩하는 핵산(들)을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 LCMV 돌연변이체는 서열 번호 10 및 14에 제시된 서열을 포함하고 서열 번호 12 및 16에 제시된 서열에 상보적인 서열을 포함하는 핵산(들)을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 일반적으로 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 LCMV, 특히 본 개시내용의 LCMV 돌연변이체에 관한 것이다.

특히, 본 개시내용의 LCMV 돌연변이체가 사용되는 경우, 이러한 사용은 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스 균주 WE를 사용하는 것과 비교하여 종양 (세포)에서 LCMV 돌연변이체의 더 강력한 증식을 포함할 수 있다. 이러한 사용은 또한 생체 내 LCMV-WE 야생형의 사용과 비교하여 더 강한 선천적 면역 활성화를 유도하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 사용은 또한 LCMV-WE 야생형의 사용과 비교하여 생체 내에서 더 강한 항종양 효과를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 사용은 또한 LCMV-WE 야생형의 사용과 비교하여 종양 특이적 CD8+ T 세포의 확장을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 사용은 또한 종양-특이적 CD8+ T 세포의 기능을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 사용은 또한 LCMV-WE 야생형과 비교하여 더 큰 정도로 종양 특이적 T 세포를 자극하는 것을 포함할 수 있다.

본 개시내용의 LCMV (돌연변이체)는 종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 종양은 본 명세서에 개시된 임의의 종양일 수 있다. 종양은 바람직하게는 암종, 흑색종, 모세포종, 림프종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제1 양태에 따르면, 본 발명은 항종양 아레나바이러스, 즉 종양 퇴치 또는 반발 아레나바이러스(소위 종양 퇴행 아레나바이러스), 특히 오리지널 아레나바이러스에 비해 개선된 항종양 특성, 즉 개선된 종양 퇴치 또는 반발 특성을 갖는 아레나바이러스의 생산 방법에 관한 것이다.

상기 방법은,

a) 원발성 종양 세포를 영양 배지, 바람직하게는 액체 영양 배지에 플레이팅하거나, 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 영양 배지, 바람직하게는 액체 영양 배지에 플레이팅하는 단계,

b) 플레이팅된 원발성 종양 세포를 오리지널 아레나바이러스로 접종하거나 또는 플레이팅된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 오리지널 아레나바이러스로 접종하는 단계,

c) 접종된 원발성 종양 세포의 적어도 일부 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 적어도 일부, 특히 접종된 원발성 종양 세포의 일부만 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 일부만, 또는 접종된 원발성 종양 세포 모두 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 모두가 오리지널 아레나바이러스에 감염되도록 하기에 적합한 조건 하에서, 접종된 원발성 종양 세포를 인큐베이팅하거나 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 인큐베이팅하는 단계, 즉 원발성 종양 세포와 오리지널 아레나바이러스를 인큐베이팅하거나 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포와 오리지널 아레나바이러스를 인큐베이팅하는 단계,

d) 인큐베이팅된 원발성 종양 세포 배양물로부터 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액을 추출하거나, 또는 인큐베이팅된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 함유 세포 배양물로부터 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액을 추출하는 단계를 포함하며,

여기서 단계 순서 a) 내지 d)는 여러번 반복되고, 단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 반복을 수행할 때의 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포는, 단계 b)를 수행하기 위해, 단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 반복 전 단계 d)를 수행할 때 추출된 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액 또는 그 일부로 접종되고, 단계 순서 a) 내지 d)의 각각의 추가의 반복을 수행할 때의 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포는, 단계 b)를 수행하기 위해, 단계 순서 a) 내지 d)의 이전의 반복의 단계 d)를 수행할 때 추출된 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액 또는 그 일부로 접종된다.

단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 수행은 또한 본 발명의 의미 내에서 "제1 계대"로 지칭될 수 있다. 따라서 제1 계대는 오리지널 아레나바이러스를 접종물로 사용하여 수행된다. 이어서, 각각의 추가 계대는 선행하는, 바람직하게는 직전 계대의 단계 d)에서 추출된 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액 또는 그의 일부를 이용해 수행된다. 본 발명의 의미 내에서, 제2 계대 이후 수행하는 것으로부터 상기 계대는 "반복 계대"로 지칭될 수 있다.

본 발명의 맥락에서 용어 "오리지널 아레나바이러스"는 단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 반복 이전에, 즉 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 접종(단계 b))을 위해 제1 계대 이전에 사용되는 아레나바이러스를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. "오리지널 아레나바이러스"는 야생형 아레나바이러스 또는 이의 돌연변이체를 의미할 수 있으며, 아래에서 더 자세히 설명한다. 특히, 이 용어는 항종양 특성이 없거나 항종양 특성이 있는 오리지널 아레나바이러스를 지칭할 수 있다.

본 발명의 맥락에서 용어 "야생형 아레나바이러스"는 유전적으로 정상적인 형태로 자연에서 발생하는 게놈을 갖는 아레나바이러스를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "원발성 종양 세포"는 미계대 또는 계대하지 않은 종양 세포, 즉 종양 조직으로부터 직접 단리된 종양 세포 또는 단계 a)를 수행하기 전에 최대 1000회, 특히 최대 100회, 바람직하게는 최대 10회 계대된 종양 조직으로부터 직접 단리된 종양 세포, 또는 상이한 세포 클론들을 갖는 것을 특징으로 하는 원발성 종양 세포를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 후자의 경우, 이질성은 상이한 단백질 발현과 상이한 DNA 서열(유전자 지문)에 의해 입증될 수 있다.

본 발명의 맥락에서 용어 "세포주 H1975"는 인간 선암으로부터 단리되었으며 NCI-H1975(ATCC® CRL-5908®)라는 명칭 및 수탁 또는 기탁 번호 CVCL-1511로 ATCC (American Type Culture Collection)에 기탁되어 있는 세포주를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "세포주 C643"은 C643라는 명칭 및 수탁 또는 기탁 번호 CVCL-5969 (ExPASy Cellosaurus)로 기탁된 인간 역형성 갑상선 암종으로부터 단리된 세포주를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "세포주 Tramp-C2"은 Tramp-C2라는 명칭 및 수탁 또는 기탁 번호 CVCL-3615 (ExPASy Cellosaurus)로 기탁된 쥐의 선암으로부터 단리된 세포주를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "플레이팅 아웃"은 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 배양 배지, 바람직하게는 액체 배양 배지 상으로 및/또는 내로 파종 또는 도입하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다시 말해, 본 발명의 의미에서 용어 "플레이팅"은 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 배양 배지, 바람직하게는 액체 배양 배지 상에 및/또는 내에서의 배양, 특히 초기 배양을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "림프구성 맥락수막염 바이러스 WE 균주"는 문헌[Seiler,P., et al., J. Immunol. 162 (8), 4536-4541 (1999)]에 기재된 LCMV-WE 균주를 지칭할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "림프구성 맥락수막염 바이러스 WE 균주"는 바람직하게는 서열 번호 10의 위치 59-265 및 266-498의 서열을 갖는 당단백질, 서열 번호 12의 서열을 갖는 핵단백질; 서열 번호 14의 서열을 갖는 Z-단백질; 및/또는 서열 번호 16의 서열을 갖는 L-단백질을 포함하는 LCMV를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "림프구성 맥락수막염 바이러스 WE 균주"는 또한 바람직하게는 서열번호 9, 11, 13 및/또는 15의 서열이거나 이에 상보적인 서열을 포함하는, 하나 이상의, 바람직하게는 2개의 핵산 분자를 포함하는 LCMV를 지칭한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "아레나바이러스 돌연변이체" 또는 "아레나바이러스의 돌연변이체"는 게놈 및/또는 프로테옴이 야생형의 게놈 및/또는 프로테옴에 대해 적어도 하나의 돌연변이, 특히 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 아레나바이러스를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 용어 "아레나바이러스 돌연변이체" 또는 "아레나바이러스의 돌연변이체"는 상응하는 야생형 아레나바이러스의 상응하는 단백질, 특히 당단백질 및/또는 L-단백질에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 바람직하게는 아미노산 치환 형태로 갖는 단백질, 특히 당단백질 및/또는 L-단백질을 갖는 아레나바이러스로 이해되어야 한다.

따라서, 용어 "림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체"는 게놈 및/또는 프로테옴이 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스의 게놈 및/또는 프로테옴에 대해 적어도 하나의 돌연변이, 특히 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 림프구성 맥락수막염 바이러스의 돌연변이로 이해되어야 한다. 바람직하게는 용어 "림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체"는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스의 상응하는 단백질, 특히 당단백질 및/또는 L-단백질에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 바람직하게는 아미노산 치환 형태로 갖는 단백질, 특히 당단백질 및/또는 L-단백질을 갖는 아레나바이러스를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "당단백질"은 특정 맥락에서 또한 단백질 모이어티, 또는 단백질 성분 및 적어도 하나의 공유결합된 탄수화물 기들(당 기들), 특히 모노- 및/또는 올리고- 및/또는 폴리사카라이드 기들로 지칭될 수 있는, 단백질로 이루어진 거대분자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "반복 계대" 또는 "반복 계대하는"은 달리 언급되지 않는 한, 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포가 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포로부터 생산된 아레나바이러스로 처리되는 단일 또는 반복 공정으로 이해되어야 한다. 이를 위해 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 위한 배양 배지, 예컨대 10% 소태아 혈청(FKS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신/글루타민(1 unit/ml 페니실린, 100 microg/ml 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민에 상응)을 포함하는 DMEM (둘베코 수정 이글 배지)가 사용되어야 한다. 비감염 원발성 종양 세포 또는 비감염 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포는 접종 단계(단계 b) 전 바람직하게는 0 내지 7 일; 특히 1 내지 7 일 플레이팅된다. 바람직하게는, 세포 플레이팅에 사용되는 배양 배지는 접종 단계 전에 신선한 배양 배지로 교체된다. 경우에 따라 접종 단계(단계 b) 후 1, 10 또는 100 분 후에 배양 배지를 추출하고 새로운 배양 배지로 교체할 수 있다. 24, 48, 72 또는 96 시간의 배양 기간 후, 돌연변이된 아레나바이러스의 축적을 함유하는 세포 배양 상청액을 추출한다. 이 상청액의 일부는 감염되지 않은 새로운 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포에 추가된다.

본 명세서에 사용된 용어 "핵산"은 일반적으로 DNA 또는 RNA로 지칭될 수 있다. DNA와 RNA는 무엇보다도 핵 염기가 다르다. 아데닌에 대한 상보적 염기가 DNA에서는 티민인 반면, RNA에서는 우라실이다. 단순화를 위해 아데닌에 해당하는 염기는 본 개시내용 전반에 걸쳐 "t"로 표시되며, 문맥에 따라 티민(DNA에서) 또는 우라실(RNA에서)을 지칭할 수 있다.

핵산과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "인코딩" 또는 "인코딩하다"는 핵산에 의해 인코딩되는 특정 아미노산 서열로 번역될 수 있는 서열을 갖는 핵산과 관련있다. 핵산 서열은 코딩 가닥의 서열을 포함할 수 있고 또한 코딩 가닥에 상보적인 가닥의 서열을 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 서열에 대한 "퍼센트(%) 서열 동일성"은, 서열을 얼라인먼트하고 필요한 경우 갭을 도입한 후, 어떠한 보존적 치환도 서열 동일성의 일부로 고려하지 않고 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하는, 참조 서열의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드와 쌍으로 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 백분율로 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 얼라인먼트는, 예를 들어 공중이 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내의 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐서 최대 얼라인먼트를 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 얼라인먼트 측정을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 본 명세서에 개시된 뉴클레오티드 서열에 대해서도 동일하다. 서열 동일성을 결정하기 위해, 우라실(예를 들어, RNA에서)은 티민(예를 들어, DNA에서)과 동일한 것으로 간주될 수 있다.

본 발명은 또한 아레나바이러스로 감염된 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 계대를 통해 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스, 특히 사용된 아레나바이러스에 비해 개선된 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스가 생산될 수 있다. 이러한 아레나바이러스의 생산은 오리지널 아레나바이러스, 일반적으로 야생형 아레나바이러스가 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975의 세포에서 증식하기 어렵다는 사실에 근거한다. 동일하게 제한된 증식이 세포주 C643 및 Tramp-C2에서 관찰되었다. 제한된 증식은 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 내 감염 및 복제시 아레나바이러스에서의 증가된 선택 또는 적응 압력을 촉발시킨다. 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포에서 증식할 수 있는 무작위로 출현한 바이러스 돌연변이체는 오리지널 아레나바이러스, 일반적으로 야생형 아레나바이러스를 과도하게 증식시킨다. 계대, 특히 반복 계대(단계 순서 a) 내지 d)의 다수 반복)를 통해, 바람직하게는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포에 대해 항종양 효과를 가지거나 또는 오리지널 아레나바이러스와 비교하여 개선된 항종양 특성을 갖는, 아레나바이러스의 농축이 일어난다. 아레나바이러스 돌연변이체의 항종양 효과는 그것이 세포를 더 잘 감염시킬 수 있고 세포 내에서 더 잘 복제된다는 사실에 근거한다. 그렇게 함으로써, 아레나바이러스 돌연변이체는 오리지널 아레나바이러스에 비해 사용된 세포에서 더 성공적으로 확산될 수 있으며, 특히 강화된 면역 활성화를 촉진할 수 있다. 많은 종양 세포가 항바이러스 인자를 갖지 않아 제한된 바이러스 내성을 보여주기 때문에, 본 발명에 따른 방법은 항종양 아레나바이러스의 생산뿐만 아니라 종양 특이적 아레나바이러스의 생산에, 즉 항종양 및 종양 특이적 아레나바이러스의 생산에 유리할 수 있다.

원발성 종양 세포뿐만 아니라 세포주 H1975, C643 및 Tramp-C2의 세포는 놀랍게도 아레나바이러스의 복제 감소만을 허용하고 계대 과정에서 특히 높은 아레나바이러스의 선택 압력 또는 적응 강제를 촉발시키는 세포로서 본 발명자들에 의해 확인되었다.

본 발명의 일 실시양태에서, 원발성 종양 세포는 단계 a)를 수행하기 전에 최대 1000 회, 특히 최대 100 회, 바람직하게는 최대 10 회 계대된다. 이 문맥에서 용어 "계대"는 세포 배양물에 세포를 희석하고 따라서 세포를 현탁액 내에 흡수시키고 세포 일부를 새로운 영양 배지에 플레이팅(예컨대 50%, 10% 또는 1%)하는 것으로 이해되어야 한다. 단계 a) 전에 원발성 종양 세포가 덜 계대될수록, 더 많은 세포가 환자의 종양 세포의 특성에 상응한다. 특히, 형태, RNA 발현 패턴, 단백질 발현 및 DNA 서열에서의 개별 원발성 종양 세포들 간의 큰 차이(이질성)는 생체 내 종양 세포를 매핑한다. 이에 의해, 아레나바이러스는 유리한 방식으로 생산될 수 있으며, 이는 특히 각각의 종양 환자, 특히 그의 환자 그룹의 치료 적 치료에 적합하다.

특히, 원발성 종양 세포는 단계 a) 전에 계대되지 않을 수 있다. 즉, 단계 a)를 수행하기 위해 미계대된, 즉 계대되지 않은 원발성 종양 세포가 사용될 수 있다. 이에 의해 오리지널 아레나바이러스 또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스는 특히 환자의 종양 세포를 대표하는 세포에 잘 적응하도록 강요된다. 그렇게 함으로써, 각각의 종양 환자, 특히 그의 환자 그룹의 치료적 처리를 위해 특히 적합한 아레나바이러스를 생성하는 것이 가능하다.

세포주 H1975, C643 및 Tramp-C2의 이미 종종 계대된 세포는 이미 수년 동안 시험관 내에서 계대되었음에도 불구하고 동등하게 적합한 세포인 것으로 본 발명자들에 의해 확인되었다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 c)는 1 시간 내지 1000 시간, 특히 3 시간 내지 300 시간, 바람직하게는 12 시간 내지 96 시간 동안 수행된다. 이 단락에 개시된 기간은 오리지널 아레나바이러스 또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 이의 일부에 포함된 아레나바이러스로 접종된 원발성 종양 세포 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 효율적인 인큐베이션 및 결과적으로 감염에 특히 유익한 것으로 나타났다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 (b) 및/또는 단계 (c)는 4 ℃ 내지 50 ℃, 특히 20 ℃ 내지 42 ℃, 바람직하게는 34 ℃ 내지 39 ℃의 온도에서 수행된다. 이 단락에 개시된 온도 범위는 오리지널 아레나바이러스 또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 이의 일부에 포함된 아레나바이러스로의 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 효율적인 접종 및/또는 인큐베이션(및 결과적으로 감염)에 특히 유리한 것으로 나타났다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 a) 및/또는 단계 b) 및/또는 단계 c) 및/또는 단계 d)는 바람직하게는 RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute), DMEM (Dulbecco의 Modified Eagle's Medium) 및 IMDM (Iscove의 Modified Dulbecco 's Medium)으로 이루어진 군으부터 선택되는 영양 배지에서 수행된다. 영양 배지는 태아 소 혈청 및/또는 인간 혈청과 같은 혈청(0.1 - 20%), 및/또는 글루타메이트 및/또는 글루타민과 같은 아미노산, 및/또는 항생제를 추가로 함유할 수 있다. 배양 배지는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 배양을 가능하게 한다. 특히, 배양 배지는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 성장 및/또는 세포 분열에 특히 유리하다. 이 단락에 언급된 배양 배지는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 배양에 특히 적합하다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 a) 및/또는 단계 b) 및/또는 단계 c)는 0% 내지 20%, 특히 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 2% 내지 10%, 더 바람직하게는 4% 내지 6%의 이산화탄소 분위기(CO2 분위기) 하에서 수행된다. 이것은 단계 a) 및/또는 단계 b) 및/또는 단계 c)에 사용되는 영양 배지의 pH가 일정하게 유지되도록한다. 이는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 오리지널 아레나바이러스 또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스로 효율적으로 플레이팅 및/또는 접종 및/또는 인큐베이션(및 결과적으로 감염)할 수 있게 한다.

바람직하게는 단계 a) 및/또는 단계 b) 및/또는 단계 c)는 인큐베이터에서 수행되며, 이에 의해 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 성장 및/또는 세포 분열을 위한 제어된 외부 조건이 생성될 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 a) 내지 d)의 순서는 3 회 내지 1000 회, 특히 10 회 내지 100 회, 바람직하게는 20 회 내지 50 회 반복된다. 특히 이 단락에 개시된 바와 같이 단계 순서 a) 내지 d)의 다회 반복은 항종양 특성, 특히 점 돌연변이와 관련한 유익한 돌연변이의 발달의 관점에서 특히 유익하고 결과적으로 항종양 아레나바이러스의 생산에 유익한 것으로 나타났다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 영양 배지는 단계 b)를 수행하기 전에 신선한 또는 새로운 배양 배지로 교체된다. 이 단계를 통해 감염 상태를 유리하게 표준화 할 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 배양 배지는 단계 b) 후 0.1 분 내지 600 분, 특히 1 분 내지 30 분, 바람직하게는 5 분 내지 15 분의 기간 내에 신선한 또는 새로운 배양 배지로 교체된다. 이 단계는 감염 시간이 제한되어 있기 때문에 감염의 선택 압력을 유리하게 증가시킨다.

본 발명의 추가 실시양태에서 다수의 영양 배지 변경이 수행된다. 예를 들어, 영양 배지는 단계 b) 전에 신선한 또는 새로운 영양 배지로 교체될 수 있으며 후자는 단계 b)를 수행한 후 0.1 분 내지 600 분, 특히 1 분 내지 30 분, 바람직하게는 5 분 내지 15 분의 기간 내에 신선한 또는 새로운 영양 배지로 교체될 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 및/또는 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 이의 일부에 함유된 아레나바이러스는 단계 d)를 수행하기 전에, 특히 단계 c)를 수행하기 전에, 특히 단계 b)를 수행하기 전에, 특히 단계 a)를 수행하기 전에 적어도 하나의 화학요법제로 치료된다. 이에 의해 이미 화학요법으로 치료된 종양 세포를 시뮬레이션할 수 있다. 이는 유리하게는 이미 화학요법으로 치료되었거나/되었고 이미 모든 치료 옵션을 받은 것으로 간주되는 종양 환자의 치료에 특히 적합한 아레나바이러스의 생산을 가능하게 한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그의 일부에 포함된 아레나바이러스는 단계 b)를 수행하기 전에 적어도 하나의 화학요법제로 치료된다. 따라서 아레나바이러스의 자연 돌연변이율이 유리하게 증가될 수 있으며, 이에 의해 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포에 대한 적응을 가속화할 수 있다.

적어도 하나의 화학요법제는 특히 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 유사 분열 억제제, 항대사성물질, 항생제, 키나아제 억제제, 탈리도마이드 유도체, 세포 아폽토시스 유도제, 생물학적 정균제와 같은 생물학적 치료제, 동위원소 함유 화합물, 호르몬, 호르몬 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 다른 세포 증식 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

알킬화제는 옥사자포스포린, N-손실 유도체, 알킬 설포네이트, 히드라진, 백금 함유 물질, 안트라사이클린 및 상기 알킬화제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

옥사자포스포린은 예를 들어 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

N-손실 유도체는 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

알킬 설포네이트는 예를 들어 후설판(husulfan)일 수 있다.

예를 들어, 히드라진은 테모졸로미드, 다카르바진, 프로카르바진 및 상기 히드라진 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

백금 함유 물질은 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 상기 백금 함유 물질 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

안트라사이클린은 예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 엘리루비신 및 상기 안트라사이클린 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택 될 수 있다.

상기 언급된 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 (에토포사이드) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

예를 들어, 토포이소머라제 I 억제제는 이리노테칸, 토포테칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

토포이소머라제 II 억제제는 예를 들어 에토포사이드일 수 있다.

상기 언급된 유사 분열 억제제 또는 항대사성물질은 빈카 알칼로이드, 탁산, 엽산 길항제, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 리보뉴클레오타이드 환원 효소 억제제 및 상기 언급된 유사 분열 억제제 또는 항대사성물질 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

예를 들어, 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

탁산은 도세탁셀, 파클리탁셀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

예를 들어, 엽산 길항제는 메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

피리미딘 길항제는 예를 들어 시타라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈 및 상기 피리미딘 길항제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

퓨린 길항제는 예를 들어 5-아자시티딘, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 플루다라빈 및 상기 퓨린 길항제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

예를 들어, 리보뉴클레오타이드 환원 효소 억제제는 하이드록시우레아일 수 있다.

상기 항생제는 블레오마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 및 상기 항생제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 키나아제 억제제는 아파티닙(afatinib), 알렉티닙(alectinib), 악시티닙(axitinib), 크리조티닙(crizotinib), 코비메티닙(cobimetinib), 다사티닙(dasatinib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 이마티닙(imatinib), 익사조밉(Ixazomib), 렌바티닙(lenvatinib), 닐로티닙(nilotinib), 오시머티닙(osimertinib), 팔보시클립(palbociclib), 파조파닙(pazopanib), 포나티닙(ponatinib), 레고라페닙(regorafenib), 수니티닙(sunitinib), 베무라페닙(vemurafenib), 트라메티닙(trametinib), 에베롤리무스(everolimus) 및 상기 키나아제 억제제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 탈리도마이드 유도체는 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 세포 아폽토시스 유도제는 메톡살, 베네토클락스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 생물학적 치료제는 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 이필리무맙(ipilimumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 니볼루맙(nivolumab), 올라라투맙(olaratumab), 라무시루맙(ramucirumab) 및 상기 언급된 생물학적 치료제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 호르몬 및/또는 호르몬 길항제는 부세렐린(buserelin), 고세렐린(goserelin), 류프로렐린(leuprorelin), 트립토렐린(triptorelin), 에스트라무스틴(estramustin), 타목시펜(tamoxifen), 아로마타제 억제제 예를 들어 아나타스트로졸(anastrozole), 안티안드로겐 예를 들어 엔잘루타미드(enzalutamide), 플루타미드(flutamide), 비카-루타미드(bica-lutamide), 프로게스틴 예를 들어 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 글루코코르티코이드 및 상기 언급된 호르몬 및/또는 호르몬 길항제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 언급된 다른 세포 증식 억제제는 벡사로텐(bexarotene), 아파티닙(afatinib), 크리조티닙(crizotinib), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 포나티닙(ponatinib), 레고라페닙(regorafenib), 소니데깁(sonidegib), 하이드록시카르바마이드, 트라메티닙(trametinib), 트레티니노인(tretininoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 알리트레티노인(alitretinoin), MAOP (5-아미노-4-옥소펜타노산 메틸 에스테르) 및 상기 다른 세포 증식 억제제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

또한, 단계 d)를 수행하기 전에, 특히 단계 c)를 수행하기 전에, 특히 단계 b)를 수행하기 전에, 특히 단계 a)를 수행하기 전에, 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 및/또는 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스는 특히 자외선 (UV), 특히 UVA 선 및/또는 UVB 선, 알파 선, 베타 선, 감마 선 및 X 선으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선으로 처리할 수 있다. 이에 의해, 이미 치료 방사선을 받은 종양 세포가 유리하게 시물레이션될 수 있다. 이는 유리하게는 이미 방사선 요법으로 치료된 종양 환자의 치료에 특히 사용될 수 있는, 아레나바이러스의 생산을 가능하게 한다.

또한, 단계 b)를 수행하기 전에 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 이의 일부에 포함된 아레나바이러스는 특히 자외선 (UV), 특히 UVA 선 및/또는 UVB 선, 알파 선, 베타 선, 감마 선 및 X 선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사선으로 처리된다. 이에 의해, 아레나바이러스의 자연적인 돌연변이율 및 따라서 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포에 대한 그의 적응이 유리하게 증가될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 화학요법제에 내성이 있는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포가 사용된다. 예를 들어, 파클리탁셀 및/또는 트라메티닙에 내성이 있는 원발성 종양 세포가 사용될 수 있다. 이에 의해, 종양 치료 동안 적어도 하나의 화학요법제에 내성이 있는 환자의 종양 세포가 유리하게 시뮬레이션될 수 있다. 따라서, 이 단락에 기재된 본 발명의 실시양태는 강력한 항종양 아레나바이러스의 생산을 위한 추가 가능성을 나타낸다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 및/또는 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스는 단계 d)를 수행하기 전, 특히 단계 c)를 수행하기 전, 특히 단계 b)를 수행하기 전, 특히 단계 a)를 수행하기 전에 적어도 하나의 항바이러스 화합물, 특히 알파-인터페론 및/또는 감마-인터페론으로 치료된다. 이에 의해, 오리지널 아레나바이러스 또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스를 항바이러스 환경에 강제로 적응시킬 수 있어 동시에 내성을 나타내는 항종양 아레나바이러스를 생산할 수 있다. 이러한 아레나바이러스는 바이러스 내성을 나타낼 수 있는 종양 조직을 퇴치하는 데에도 사용될 수 있으므로 치료적 관점에서 특히 효과적이다.

또한, 상기 방법은 추출된 세포 배양 상청액 또는 이의 일부로부터의 항종양 아레나바이러스, 특히 오리지널 아레나바이러스에 비해 개선된 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스를 클로닝 및/또는 PCR (중합효소 연쇄 반응) 및/또는 시퀀싱에 의해 단리 및/또는 동정하는 추가의 단계 e)를 포함할 수 있다.

바람직하게 사용되는 원발성 종양 세포는 원발성 악성 종양 세포, 특히 원발성 암종 세포, 원발성 흑색종 세포, 원발성 모세포종 세포, 원발성 림프종 세포 또는 원발성 육종 세포이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 원발성 종양 세포는 원발성 맥락막 흑색종 세포, 원발성 항문 암종 세포, 원발성 혈관 육종 세포, 원발성 성상세포종 세포, 원발성 기저 세포 암종 세포, 원발성 자궁경부 암종 세포, 원발성 연골육종 세포, 원발성 융모막 암종 세포, 원발성 진피 편평 세포 암종 세포, 원발성 소장 암종 세포, 원발성 자궁내막 암종 세포, 원발성 Ewing 육종 세포, 원발성 섬유 육종 세포, 원발성 담낭 암종 세포, 원발성 담관 암종 세포, 원발성 교모세포종 세포, 원발성 방광 암종 세포, 원발성 요관 암종 세포, 원발성 요도 암종 세포, 원발성 간세포 암종 세포, 원발성 고환 종양 세포, 원발성 하인두 암종 세포, 원발성 뇌하수체 암종 세포, 원발성 카포시 육종 세포, 원발성 소세포 기관지 암종 세포, 원발성 결장 암종 세포, 원발성 결장직장 암종 세포, 원발성 후두 암종 세포, 원발성 평활근 육종 세포, 원발성 지방 육종 세포, 원발성 위 암종 세포, 원발성 악성 섬유성 조직구종 세포, 원발성 유방 암종 세포, 원발성 수모세포종 세포, 원발성 흑색종 세포, 원발성 구강 저 암종 세포, 원발성 부비동 암종 세포, 원발성 비인두 암종 세포, 원발성 부신 피질 암종 세포, 원발성 부갑상선 암종 세포, 원발성 신경성 육종 세포, 원발성 비소세포 기관지 암종 세포, 원발성 신장 암종 세포, 원발성 구강 인두 암종 세포, 원발성 골육종 세포, 원발성 난소 암종 세포, 원발성 췌장 종양 세포, 원발성 음경 암종 세포, 원발성 갈색세포종 세포, 원발성 흉막중피종 세포, 원발성 전립선 암종 세포, 원발성 직장 암종 세포, 원발성 망막 모세포종 세포, 원발성 횡문근 육종 세포, 원발성 갑상선 암종 세포, 원발성 타액선 암종 세포, 원발성 식도 암종 세포, 원발성 편도선 암종 세포, 원발성 질 암종 세포, 원발성 외음부 암종 세포, 원발성 Wilms 종양 세포, 원발성 신경 내분비 종양의 세포 또는 원발성 혀 암종 세포이다.

특히 바람직한 것은 원발성 흑색종 세포, 원발성 폐 암종 세포, 원발성 췌장 암종 세포, 원발성 결장 암종 세포, 원발성 위 암종 세포, 원발성 인두 암종 세포, 원발성 후두 암종 세포, 원발성 신장 세포 암종 세포가 원발성 종양 세포로서 특히 바람직하고, 원발성 난소 암종 세포, 원발성 자궁 내막 암종 세포, 원발성 갑상선 암종 세포, 원발성 전립선 암종 세포, 원발성 간 암종 세포, 또는 원발성 육종 세포 예를 들어 원발성 신경성 육종 세포, 원발성 골육종 세포 또는 원발성 횡문근 육종 세포가 특히 바람직하다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 야생형 아레나바이러스, 즉 소위 야생형 아레나바이러스가 오리지널 아레나바이러스로서 사용된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, Old world 아레나바이러스가 오리지널 아레나바이러스로 사용된다. Old world 아레나바이러스는 바람직하게는 Catarina 바이러스, Danfenong 바이러스, Ippy 바이러스 (IP-PYV), Kodoko 바이러스, Lassa 바이러스 (LASV), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), Morogoro 바이러스, Mobala 바이러스 (MOBV), Gairo 바이러스, Mopeia 바이러스 (MOPV), Pinhal 바이러스, Skinner Tank 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

오리지널 아레나바이러스로서 바람직한 것은 림프구성 맥락수막염 바이러스, 특히 야생형의 림프구성 맥락수막염 바이러스이다. 예를 들어, 특히 WE, Armstrong, Clone 13 (Clone 13) 및 Docile로 이루어진 군으로부터 선택된 림프구성 맥락수막염 바이러스의 균주가 오리지널 아레나바이러스로 사용될 수 있다.

특히 바람직한 것은 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스, 즉 서열 번호 7에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 L-단백질, 및/또는 서열 번호 8에 따른 핵산 서열에 상보적인, 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열, 바람직하게는 L-리보핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스이다.

또한, New world 아레나바이러스가 오리지널 아레나바이러스로 사용될 수 있다. New world 아레나바이러스는 바람직하게는 Allpahuayo 바이러스 (ALLV), Amapari 바이러스 (AMAV), Bear Canyon 바이러스 (BCNV), Chapare 바이러스, Cupixi 바이러스 (CPXV), Flexal 바이러스 (FLEV), Guanarito 바이러스 (GTOV), Junin 바이러스 (JUNV), Candid # 1 (Candid No.1).), Latino 바이러스 (LATV), Machupo 바이러스 (MACV), Oliveros 바이러스 (OLVV), Parana 바이러스 (PARV), Pichinide 바이러스 (PICV), Pirital 바이러스 (PIRV), Sabia 바이러스 (SABV), Tacaribe 바이러스 (TCRV), Tamiami 바이러스 (TAMV) 및 Whitewater arroyo 바이러스 (WWAV)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 항종양 특성이 없는 아레나바이러스를 오리지널 아레나바이러스로 사용할 수 있다.

대안적으로, 항종양 특성을 갖는 오리지널 아레나바이러스가 사용될 수 있다.

제2 양태에 따르면, 본 발명은 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체, 즉 림프구성 맥락수막염 바이러스의 돌연변이체에 관한 것이다.

림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질을 포함한다. 단백질 또는 펩티드는 돌연변이, 특히 점 돌연변이를 포함한다. 돌연변이, 특히 점 돌연변이는 바람직하게는 서열 AJ297484, AJ233196 및 참조 서열 LCMV (균주 WE-Essen)와 상이하다.

바람직하게는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 당단백질, 특히 당단백질의 단백질 성분 또는 단백질 모이어티를 가지며, 여기서 적어도 하나의 돌연변이는 당단백질의 위치 181에서의 이소류신의 다른 아미노산, 바람직하게는 메티오닌에 의한 아미노산 치환, 및/또는 위치 185에서의 아르기닌의 다른 아미노산, 바람직하게는 트립토판에 의한 아미노산 치환이다.

대안적으로 또는 조합하여, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 바람직하게는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 L-단백질을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 돌연변이는 L-단백질의 위치 1513에서의 라이신의 다른 아미노산, 바람직하게는 글루타메이트에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 1995에서의 페닐알라닌의 다른 아미노산, 바람직하게는 세린에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2094에서의 이소류신의 다른 아미노산, 바람직하게는 발린에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2141에서의 트레오닌의 다른 아미노산, 바람직하게는 알라닌에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2175에서의 아르기닌의 다른 아미노산, 바람직하게는 라이신에 의한 아미노산 치환이다.

대안적으로 또는 조합하여, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 바람직하게는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 및 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질, 특히 당단백질의 단백질 성분 또는 단백질 모이어티, 또는 L-단백질을 포함한다. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50 및 서열 번호 58에 따른 아미노산 서열은 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 당단백질의 아미노산 서열이다. 서열 번호 5, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56 및 서열 번호 64의 아미노산 서열은 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 L-단백질의 아미노산 서열이다.

대안적으로 또는 조합하여, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 바람직하게는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질, 또는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산을 포함한다.

대안적으로 또는 조합하여, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 바람직하게는 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 또는 서열 번호 63에 따른 핵산 서열에 상보적인, 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열을 포함하거나 또는 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열로 이루어지는, 핵산, 특히 리보핵산을 포함한다.

놀랍게도 림프구성 맥락수막염 바이러스의 각각의 돌연변이체/각각의 돌연변이체들은 - 이전 단락에 기재된 바와 같이 - 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975의 세포에서의 개선된 복제 능력 뿐만 아니라 특히 야생형의 림프구성 맥락수막염 바이러스에 비해 항종양 또는 개선된 항종양 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.

또한, 당단백질의 위치 181에서의 이소류신에 대한 코돈이 다른 코돈, 바람직하게는 메티오닌에 대한 코돈으로 대체되는 것이 바람직하다.

또한, 당단백질의 위치 185에서의 아르기닌에 대한 코돈이 다른 코돈, 바람직하게는 트립토판에 대한 코돈으로 대체되는 것이 바람직하다.

또한, 당단백질의 위치 155에서의 히스티딘에 대한 코돈이 다른 코돈, 바람직하게는 티로신에 대한 코돈으로 대체되는 것이 바람직하다.

또한, 당단백질의 위치 358에서의 아르기닌에 대한 코돈이 다른 코돈, 바람직하게는 리신에 대한 코돈으로 대체되는 것이 바람직하다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 핵산, 특히 리보핵산, L-리보핵산의 위치 4537에서의 아데닌의 구아닌에 의한 뉴클레오티드 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 돌연변이는 L-단백질의 위치 1513에서의 라이신의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 글루타메이트에 의한 아미노산 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 돌연변이는 L-단백질의 위치 1995에서의 페닐알라닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 세린에 의한 아미노산 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산의 위치 5984에서의 티민의, 바람직하게는 뉴클레오티드 사이토신에 의한 뉴클레오티드 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 L-단백질의 위치 2094에서의 이소류신의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 발린에 의한 아미노산 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 돌연변이는 핵산, 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산의 뉴클레오티드 위치 6280에서의 아데닌의, 다른 뉴클레오티드에 의한, 바람직하게는 구아닌에 의한 뉴클레오티드 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 돌연변이는 L-단백질의 위치 2141에서의 트레오닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 알라닌에 의한 아미노산 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 핵산, 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산의 위치 6421에서의 아데닌의, 다른 뉴클레오티드에 의한, 바람직하게는 구아닌에 의한 뉴클레오티드 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 L-단백질을 인코딩하는, 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 L-단백질의 위치 2175에서의 아르기닌의, 바람직하게는 라이신에 의한 아미노산 치환이다.

또한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 돌연변이를 포함하는 핵산, 특히 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 여기서 돌연변이는 핵산, 리보핵산, 바람직하게는 L-리보핵산의 위치 6524에서의 구아닌의, 뉴클레오티드 아데닌에 의한 뉴클레오티드 치환이다.

본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이 체는 의약에 적용 또는 사용하기 위한 본 개시내용의 임의의 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체를 비롯한, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체이다.

바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 종양의 치료 및/또는 예방에 적용 또는 사용하기 위한 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체이다.

종양은 바람직하게는 암종, 흑색종, 모세포종, 림프종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 맥락에서 용어 "암종"은 상피 기원의 악성 신생물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "육종"은 중배엽 기원의 악성 신생물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "흑색종"은 멜라닌 세포 기원의 악성 신생물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "림프종"은 림프구 기원의 악성 신생물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 맥락에서 용어 "모세포종"은 배아 기원의 악성 신생물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

암종은 바람직하게는 항문 암종, 기관지 암종, 폐 암종, 자궁 내막 암종, 담낭 암종, 방광 암종, 간세포 암종, 고환 암종, 결장 암종, 결장직장 암종, 직장 암종, 후두 암종, 식도 암종, 위 암종, 유방 암종, 신장 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 인두 암종, 구강 인두 암종, 전립선 암종, 갑상선 암종 및 자궁 경부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

육종은 혈관 육종, 연골 육종, Ewing 육종, 섬유 육종, 카포시 육종, 지방 육종, 평활근 육종, 악성 섬유성 조직구종, 신경성 육종, 골육종 및 횡문근 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

추가로, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 국소, 특히 근육 내, 복강 내 또는 피하 투여를 위해 제조되거나 사용될 수 있다.

대안적으로, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 전신, 특히 정맥 내 투여를 위해 제조되거나 사용될 수 있다.

림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 추가 특성 및 이점에 대해서는 이전 및 다음 설명을 완전히 참조한다.

제3 양태에 따르면, 본 발명은 서열 번호 1 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 66, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질 또는 L-단백질을 포함하거나 이로 이루어진 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체에 관한 것이다.

대안적으로 또는 조합하여, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 핵산, 특히 리보핵산을 포함하며, 여기서 핵산, 특히 리보핵산은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 65, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 또는 서열 번호 63에 따른 핵산 서열이거나 그에 상보적인, 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열을 포함하거나 또는 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열로 이루어진다.

바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 의약에 적용 또는 사용하기 위한 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체이다.

림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 특히 바람직하게는 종양의 치료 및/또는 예방에 사용 또는 적용하기 위한 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체이다.

림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 다른 특징 및 이점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제2 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 완전히 참조한다. 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체, 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질, 및 핵산, 특히 리보핵산과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제3 양태에 따른 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체에도 준용된다.

제4 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제2 또는 제3 양태에 따른 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체를 포함하는 약물 또는 약제에 관한 것이다.

약물 또는 약제는 PD-1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1)과 같은 관문 차단제, 및/또는 아폽토시스 조절제, 특히 SMAC-mimeticum (LCL-161)와 같은 아폽토시스 억제제를 추가로 포함할 수 있다.

약물 또는 약제는 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 담체는 물, 염수 수용액, 완충 수용액, 세포 배양 배지 및 상기 담체 중 적어도 2종의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

약물 또는 약제의 다른 특징 및 이점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제2 및 제3 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 완전히 참조한다. 특히 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체와 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제4 양태에서 언급된 약물 또는 약제에도 준용된다.

제5 양태에 따르면, 본 발명은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 10, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 바람직하게는 단리된 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질 또는 L-단백질인, 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 10, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단리된 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다.

서열 번호 1 및 서열 번호 3에 따른 아미노산 서열은 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 당단백질, 특히 당단백질의 단백질 성분 또는 단백질 모이어티의 아미노산 서열이다. 서열 번호 5에 따른 아미노산 서열은 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 L-단백질의 아미노산 서열이다. 서열 번호 7의 아미노산 서열은 바람직하게는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스의 L-단백질의 아미노산 서열이다.

본 발명은 또한 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 28, 서열 번호 36, 서열 번호 44, 서열 번호 52, 서열 번호 60, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 30, 서열 번호 38, 서열 번호 46, 서열 번호 54, 또는 서열 번호 62에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 바람직하게는 단리된 단백질 또는 펩티드, 특히 핵단백질 또는 Z-단백질인 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 28, 서열 번호 36, 서열 번호 44, 서열 번호 52, 서열 번호 60, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 30, 서열 번호 38, 서열 번호 46, 서열 번호 54, 또는 서열 번호 62에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단리된 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다.

단백질 또는 펩티드의 다른 특징 및 이점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제2 및 제3 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 완전히 참조한다. 특히 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제5 양태에 따른 단리된 단백질 또는 펩티드에도 준용된다.

제6 양태에 따르면, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8 서열 번호 9, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 또는 서열 번호 63에 따른 또는 이에 상보적인, 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 바람직하게는 단리된 핵산, 특히 리보핵산인 핵산에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8 서열 번호 9, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 또는 서열 번호 63, 또는 각각의 상보적 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 단리된 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다.

본 발명은 또한 서열 번호 11, 서열 번호 19, 서열 번호 27, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 51, 서열 번호 59, 서열 번호 13, 서열 번호 21, 서열 번호 29, 서열 번호 37, 서열 번호 45, 서열 번호 53, 또는 서열 번호 61에 따른 또는 이에 상보적인, 핵산 서열, 특히 리보핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 바람직하게는 단리된 핵산, 특히 리보핵산인 핵산에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서열 번호 11, 서열 번호 19, 서열 번호 27, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 51, 서열 번호 59, 서열 번호 13, 서열 번호 21, 서열 번호 29, 서열 번호 37, 서열 번호 45, 서열 번호 53, 또는 서열 번호 61, 또는 각각의 상보적 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%의 서열 동일성을 갖는 단리된 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다.

서열 번호 2 및 서열 번호 4에 따른 핵산 서열은 각각 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 당단백질, 특히 당단백질의 단백질 성분 또는 단백질 모이어티를 인코딩한다.

서열 번호 6에 따른 핵산 서열은 바람직하게는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체의 L-단백질을 인코딩한다.

서열 번호 8의 핵산 서열은 바람직하게는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스의 L-단백질을 인코딩한다.

상기 단리된 핵산의 추가 특징 및 이점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제2 및 제3 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 완전히 참조한다. 특히 핵산, 특히 리보핵산과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제6 양태에 따른 단리된 핵산에도 준용된다.

제7 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제5 양태에 따른 적어도 하나의 핵산, 특히 리보핵산을 함유하는 단리된 유전자 클러스터 또는 오페론에 관한 것이다.

유전자 클러스터 또는 오페론의 추가 특징 및 장점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제6 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 또한 완전히 참조한다. 특히 핵산, 특히 리보핵산과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제7 양태에 따른 단리된 유전자 클러스터 또는 오페론에도 준용된다.

제8 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제6 양태에 따른 적어도 하나의 핵산 또는 본 발명의 제7 양태에 따른 유전자 클러스터 또는 오페론을 함유하는 발현 벡터에 관한 것이다.

발현 벡터의 추가 특징 및 장점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 이전 설명, 특히 본 발명의 제6 및 제7 양태의 맥락에서 이루어진 진술을 또한 완전히 참조한다. 특히 핵산 및 유전자 클러스터 또는 오페론과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제8 양태에 따른 발현 벡터에도 준용된다.

제9 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제5 양태에 따른 단백질 또는 펩티드를 발현하거나 함유하고/하거나 본 발명의 제6 양태에 따른 핵산, 특히 리보핵산을 함유하는 유기체, 바이러스, 벡터 또는 플라스미드에 관한 것이다.

유기체는 숙주 세포, 진균 또는 세균일 수 있다.

숙주 세포는 예를 들어 진핵 또는 원핵 세포일 수 있다. 더욱이, 숙주 세포는 유기체 및/또는 벡터 및/또는 플라스미드의 생산에 사용될 수 있는 세포일 수 있다.

세균은 예를 들어 백신 벡터 또는 다른 치료용 세균일 수 있다.

바이러스는 예를 들어 백신 벡터 또는 다른 치료용 바이러스일 수 있다.

숙주 세포의 추가 특징 및 장점과 관련하여, 반복을 피하기 위해, 특히 본 발명의 제5 및 제6 양태에서 이루어진 진술을 완전히 참조한다. 특히 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질, 및 핵산, 특히 리보핵산과 관련하여 거기에 기술된 특징 및 장점은 본 발명의 제9 양태에 따른 숙주 세포에도 준용된다.

본 발명의 추가 특징 및 이점은 실시예, 상응하는 도면 및 청구 범위의 형태로 바람직한 실시양태에 대한 하기 설명으로부터 이루어진다. 이하에 기술된 실시양태는 본 발명의 추가 설명 및 더 나은 이해를 제공하기 위한 것일 뿐이며 결코 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명은 또한 본 개시내용의 LCMV, 바람직하게는 본 개시내용의 LCMV 돌연변이체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 PD-1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1)과 같은 관문 차단제, 및/또는 아폽토시스 조절제, 특히 SMAC-mimeticum (LCL-161)와 같은 아폽토시스 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체는 물, 염수 수용액, 완충 수용액, 세포 배양 배지 및 상기 담체 중 적어도 2종의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 개시내용은 또한 약제의 제조를 위한 개시내용의 LCMV, 바람직하게는 개시내용의 LCMV 돌연변이체의 용도에 관한 것이다. 약제는 종양 치료를 위한 것일 수 있다. 약제는 본 발명의 제4 양태에 따른 약제일 수 있다.

본 개시내용은 또한 유효량의 개시내용의 LCMV, 바람직하게는 개시내용의 LCMV 돌연변이체, 또는 개시내용의 약제 또는 개시내용의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 치료 방법에 관한 것이다.

달리 표시되지 않는 한, 일련의 요소 앞에 나오는 "적어도"라는 용어는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "및/또는" 은 "및", "또는" 및 "상기 용어에 의해 연결된 요소의 전부 또는 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 그러나 여기에는 구체적인 숫자도 포함되며, 예를 들어 약 20은 20을 포함한다.

문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 이어지는 청구 범위 전체에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹이 제외되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 본 명세서 사용된 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "포함하는"으로 대체될 수 있거나 때때로 본 명세서에서 사용시 용어 "갖는"으로 대체될 수 있다.

본 명세서에 사용될 때 "으로 이루어진"은 청구 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용될 때 "으로 본질적으로 이루어진"은 청구물의 기본적 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다.

본 명세서의 각 경우에서 "포함하는", "으로 본질적으로 이루어진" 및 "으로 이루어진"이라는 용어 중 어느 하나는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 예를 들어, 용어 "포함하는"은 "으로 본질적으로 이루어진" 및 "으로 이루어진"에 대한 명시적 지원도 제공하는 것을 의미하고, 용어 "으로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는" 및 "으로 이루어진"에 대한 명시적 지원도 제공하는 것을 의미하고, 용어 "으로 이루어진"은 "으로 본질적으로 이루어진" 및 "포함하는"에 대한 명시적 지원도 제공하는 것을 의미한다.

본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 방법론, 프로토콜, 재료, 시약 및 물질 등에 제한되지 않고 그 자체가 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 청구 범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

본 명세서 전체에서 인용된 모든 간행물(모든 특허, 특허출원, 과학 간행물, 제조업체의 사양, 지침 등을 포함)은 그 전체가 여기에 참조로 포함된다. 본 명세서의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 개시를 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 자료가 본 명세서와 모순되거나 일치하지 않는 한, 명세서는 그러한 자료를 대체할 것이다.

실시예

1. 방법 및 재료

1.1 마우스

생체 내 항종양 분석을 위해 WT 동물(C57BL/6 배경) 또는 적응성 면역계가 없는 NOD.SCID 마우스가 사용되었다. OT-1 마우스는 오브알부민(ovalbumin)-특이적 MHC-1 제한 T 세포 수용체를 이식 유전자로서 가지고 있다.

1.2 세포주

MC57 (CVCL_4985)은 아레나바이러스 LCMV가 잘 증식할 수 있는 뮤린 섬유아세포 세포주이다. C643 (CVCL_5969)은 인간 역형성 갑상선 암종 세포주이다. H1975는 인간 폐 암종 세포주(CVCL_1511, ATCC, CRL-5908, 선암)이다. TrampC2는 뮤린 선암 세포주이다(CVCL_3615). MOPC는 뮤린 구인두 세포주이다. CMT167 (CVCL_2405)은 뮤린 폐 암종 세포주이다. B16F10-OVA는 모델 항원으로서 오브알부민을 발현하는 뮤린 흑색종 세포주 (CVCL_0159)이다. UKE-Mel-13a는 인간 흑색종 전이에서 단리된 원발성 종양 세포이며 100x 미만으로 계대된 것이다. 511950은 트랜스제닉 뮤린 췌장 암종으로부터 단리된 원발성 종양 세포이며(Mazur PK et al Nat Med. 2015 Oct; 21 (10) : 1163-71.) 20x 미만으로 계대된 것이다. 511950R은 511950 세포에서 유래하며 MEK 억제제 트라메티닙으로 처리하여 100x 미만으로 계대된 것이다.

1.3 바이러스

LCMV 균주 WE는 Prof. Zinkernagel (Experimental Immunology, Zurich, Switzerland)의 실험실에서 획득했으며 2008 년부터 L929 세포 또는 BHK 세포에서 증식되었다. 클론 LCMV-P42, LCMV-P52 및 LCMV-P91은 다른 계대 후에 단리 및 시퀀싱되었다.

1.4 시약

LCL161 (Selleckchem) 및 항-PD1 (BioXcell)을 각각 LCMV 및 LCMV-P52와 조합하여 항종양 활성에 대해 시험했다.

1.5 면역형광에 의한 LCMV 감염된 세포의 결정

세포에서 LCMV를 검출하기 위해 면역형광을 사용하였다. 세포를 각각 커버 유리를 포함하는 24 웰 플레이트에 파종하였다. 24 시간 후 세포를 LCMV로 감염시키고 24 시간 후에 형광색소 표지된 항-LCMV-NP 항체(클론 VL4)로 염색하고, 형광 현미경으로 시각화하고 일체형 CCD 카메라로 사진을 찍었다.

1.6 플라크 분석에 의한 상청액 중의 LCMV 측정

세포의 LCMV 생산을 결정하기 위해, 세포를 24-웰 플레이트에 파종하고 24 시간 후에 LCMV로 감염시켰다. 24 시간 후에 상청액을 추출하였다. 상청액을 24-웰 플레이트에서 적정하고 MC57 세포(150,000 세포/홀)를 첨가하였다. 4 시간 후에 메틸 셀룰로오스를 첨가하였다. 추가 48 시간 후, 세포 잔디(cell lawn)를 항-LCMV-NP 항체(클론 KL53)가 있는 LCMV 플라크에 대해 분석했다. 상청액 내 감염성 입자의 수/ml 를 결정하기 위해 플라크를 계수하였다.

1.7 바이러스 계대

바이러스를 종양에 적응시키기 위해, 상이한 원발성 종양 세포 또는 종양 세포주를 LCMV-WE로 감염시켰다. 세포를 24-웰 플레이트(1 mL 배지 중 약 100,000 세포/웰)에 플레이팅하였다. 24 시간 후, 100 μL 중 감염다중도(MOI) = 1로 바이러스를 첨가했다. 설정에 따라 1 ~ 30 분 사이에 초기 접종물을 제거하고, 새로운 배지를 추가했다. 24 시간 또는 48 시간 또는 72 시간 후 세포 배양 상청액을 추출하고 추가 분석을 위해 동결했다. 새로 플레이팅된 세포를 추출된 상청액 100 μL로 감염시켰다. 이 절차를 30 ~ 100 회 반복하였다.

1.8 시퀀싱

바이러스 RNA의 역전사 후, 중합 효소 연쇄 반응(PCR)에서 서열 특이적 프라이머 쌍(올리고뉴클레오티드)으로 cDNA를 증폭시켰다. PCR 산물을 정제하고, 사이클 시퀀싱(modified singer method)에 의해 시퀀싱하고, 산물을 모세관 전기 영동으로 분리하고 시퀀스를 전기 영동도로 기록했다. 핵산 서열을 번역하여 단백질 서열을 얻었다.

1.9 선천성 면역 활성

선천성 면역계를 활성화시키는 LCMV의 능력은 뮤린 IFN-알파 ELISA (ThermoFisher)를 사용하여 바이오마커 IFN-알파에 의해 측정하였다.

1.10 적응성 면역 활성화

적응성 면역계를 활성화하는 LCMV의 능력은 활성화된 림프구의 4량체 염색(NIH, Tetramer Facility)에 의해 시험하였다.

1.11 종양 성장 및 처리

항종양 효과를 측정하기 위해 C57BL/6 또는 NOD.SCID 마우스(6-12 주령) 5 x 10⁵ 종양 세포(100 μL)를 오른쪽 또는 왼쪽 옆구리에 피하 주사했다. 가시적인 종양이 형성된 후, 동물을 처리하고 평균 종양 직경 또는 종양 부피를 결정했다. 전이 모델의 경우 B16F10-OVA 세포를 정맥 내로 적용했다.

1.12 오브알부민(종양)-특이적 CD8+ T 세포의 분리 및 전달

종양 특이적 CD8+ T 세포의 분석을 위해, OT-1 마우스의 비장 세포를 오브알부민 발현 종양(B16F10-OVA) 세포를 보유한 C57BL/6 마우스로 옮겼다. 비장은 기계적으로 분쇄하였다. 여과 후, 마우스 당 10⁷ 개의 비장 세포를 정맥 내 주사하였다.

1.13 종양 특이적 CD8+ T 세포의 측정

종양 특이적 CD8+ T 세포의 수를 분석하기 위해, 혈액으로부터의 세포를 형광 오브알부민 4량체(펩티드 SIINFEKL를 보유하는 4개의 결합된 H-2 Kb MHC-I 분자, NIH Tetramer Facility) 및 형광색 결합된 항-CD8 항체(eBioscience) 및 유세포 분석기로 세척 후 분석하였다. T 세포 기능 분석을 위해, 비장 세포를 기계적으로 분쇄하고 Brefeldin A로 여과한 후 SIINFEKL 펩티드 유무에 관계없이 인큐베이션했다. 6 시간 후 세포를 고정하고, 침투시키고, CD8(항-CD8, eBioscience) 및 세포내 인터페론-감마(항-인터페론-감마, eBioscience)에 특이적인 형광 항체로 염색했다. IFN-감마 생산 세포의 빈도는 유세포 분석기로 분석하였다.

1.14 통계 분석

평균 값은 짝을 이루지 않은 2-샘플 스튜던트 t-검정을 사용하여 비교하였다. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 통계적 유의 수준은 p <0.05로 결정되었다.

1.15 LCMV-P42의 생성:

LCMV-WE를 원발성 종양 세포 배양물(UKE-Mel-13a)에서 42 회 계대하였다. 42 계대 후, 새로운 바이러스(LCMV-P42)에서 기능적 돌연변이가 발견되었다. LCMV-WE 및 돌연변이체 P42의 핵산 및 아미노산 서열이 도 25(A 및 B)에 도시되어 있다.

1.16 LCMV-P91, LCMV-P52 및 서브클론의 생성:

LCMV-WE를 종양 세포주 H1975에서 52 회 계대했다. 52 계대 후, 돌연변이 I181M, R185W가 새로운 바이러스의 당단백질에서 검출되었다. 또한 일부 관련성이 없거나 올리고클론성 돌연변이(준종)가 발견되었다. 이 바이러스는 "LCMV-P52"로 명명된다. I181M 및 R185W 돌연변이의 안정성과 중요성을 결정하기 위해 계대 P52의 상청액을 39 회 더 계대했다. 이 계대에서 파생된 바이러스는 "LCMV-P91"로 명명되었으며 여전히 돌연변이 I181M 및 R185W를 포함하고 있다. 바이러스 LCMV-P52는 제한 희석에 의해 서브클로닝되었다. 이 클론 바이러스는 "LCMV-P52.1"로 명명된다. 돌연변이 I181M, R185W는 안정적으로 유지되었다. 관련이 없는 것으로 간주되고/되거나 올리고클론성 돌연변이(준종)는 약간의 변화를 보였다. 단일 돌연변이 I181M 및 R185W의 역할을 결정하기 위해 일부 이전 계대를 분석했다. 계대 P29에는 개별 I181M 및 R185W 돌연변이를 가진 바이러스가 포함되어 있다. 계대 P29로부터의 바이러스는 제한 희석에 의해 서브클로닝되었다. 단일 돌연변이 R185W를 갖는 하나의 서브클론은 "LCMV-P52-1.3"으로 명명되었으며; 단일 돌연변이 I181M을 갖는 하나의 서브클론은 "LCMV-P52-2.1"로 명명되었다. LCMV 돌연변이체 P52, P92, P52-1, P52-1.3 및 P52-2.1의 핵산 및 아미노산 서열이 도 25(C-G)에 도시되어 있다. 핵산 및 아미노산 서열 LCMV-WE 및 돌연변이체 P42, P52, P92, P52-1, P52-1.3 및 P52-2.1의 얼라인먼트는 도 26(A-H)에 도시되어 있다.

2. 조사

2.1 종양 세포주 MC57, C643, H1975 및 원발성 종양 세포 배양물(UKE Mel-13a)을 LCMV(균주 WE, MOI 1)로 감염시켰다. 복제는 24 시간 후에 측정되었다(n = 3).

이에 의해 LCMV(균주 WE)가 다르게 퍼짐이 입증되었다. 종양 세포주 MC57과 비교하여, 원발성 종양 세포 배양물(UKE-Mel-13a) 뿐만 아니라 세포주 C643 및 H1975에서 확산이 감소했다. 얻은 결과는 도 1에 그래픽으로 도시되어 있다.

흰색에서는 MC57, C643, H1975 및 UKE-Mel-13a이 있는 배양물 내 LCMV 감염된 세포를 볼 수 있다.

= 감염 없음, LCMV = LCMV 감염됨.

2.2 종양 세포주 MC57 및 원발성 종양 세포 배양물 511950을 LCMV(균주 WE, MOI 0,1)(왼쪽 그래프)로 감염시켰다. 종양 세포주 MC57, Tramp-C2 및 원발성 종양 세포 배양물(511950 및 511950R)을 LCMV(균주 WE, MOI 1)(오른쪽 그래프)로 감염시켰다. 감염성 바이러스 입자의 수를 상청액에서 24 시간 후에 측정하였다.

이에 의해, LCMV(균주 WE)는 Tramp-C2 세포주 및 원발성 종양 세포 배양물(511950 및 511950R)에서 MC57 종양 세포주와 비교하여 덜 증식하는 것으로 입증되었다. 결과는 도 2에 도시되어 있다.

도 2는 다음 범례를 갖는다:

세포 좌표: 상청액 중 감염성 LCMV 입자 (PFU/mL),

가로 좌표: 처리 그룹; MC57, Tramp-C2, 511950, 511950R.

2.3 LCMV-WE는 원발성 종양 세포 배양물(UKE-Mel-13a)에서 42 회 계대되었다. 42 계대 후, 새로운 바이러스(LCMV-P42)에서 기능적 돌연변이가 발견되었다.

이에 의해, 원발성 종양 세포가 계대에 의해 아레나바이러스를 변형하는데 적합하다는 것이 입증될 수 있다. 실험 절차는 도 3에 도시되어 있다.

2.4 LCMV-WE는 종양 세포주 H1975에서 52 회 계대되었다. 52 계대 후, 새로운 바이러스 LCMV-P52에서 기능적 돌연변이들이 발견되었다.

이에 의해, H1975의 예를 사용하여, (세포주 MC57에 비해) 감소된 LCMV 복제를 갖는 종양 세포주가 계대에 의해 아레나바이러스를 변경하는데 적합하다는 것이 입증되었다. 실험 절차는 도 4에 도시되어 있다.

2.5 LCMV-P52는 종양 세포주 H1975에서 39 회 계대되었다. 39 계대 후 새로운 바이러스 LCMV-P91에서 추가 기능적 돌연변이들이 검출되었다.

이에 의해 H1975 세포가 계대에 의해 아레나바이러스를 변경할 수 있다는 것이 입증되었다. 실험 절차는 도 5에 그래픽으로 도시되어 있다.

2.6 세포주 H1975를 LCMV-WE 및 LCMV-P52(MOI 1)로 감염시켰다. 바이러스는 상청액에서 12 시간 후에 결정되었다 (n = 6).

이에 의해 H1975 세포에서 LCMV-P52가 LCMV-WE보다 더 잘 복제된다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 6에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 6은 다음 범례를 갖는다:

세포 좌표: 상청액 중 감염성 LCMV 입자 (PFU/mL),

가로 좌표 : 처리 그룹; LCMV-WE 또는 LCMV-P52

2.7 뮤린 골수 유래 수지상 세포를 LCMV-WE 및 LCMV-P52 (MOI 1)로 감염시켰다. 바이러스는 상청액에서 24 시간 후에 결정되었다 (n = 3).

이에 의해 항원 제시 세포에서 LCMV-P52가 LCMV-WE보다 더 잘 복제된다는 것이 입증되었다. 도 7에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 7은 다음 범례를 갖는다:

세포 좌표: 상청액 중 감염성 LCMV 입자 (PFU/mL),

가로 좌표 : 처리 그룹; LCMV-WE 또는 LCMV-P52

2.8 종양 세포주 H1975를 LCMV-WE 또는 LCMV-P52(MOI 1)로 감염시켰다. 바이러스 확산은 24 시간 후 면역 형광으로 측정하였다.

이에 의해, LCMV-P52는 H1975의 예를 사용한 LCMV WE에 비해 종양 세포주에서 더 잘 퍼질 수 있다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 8에 그래픽으로 도시되어 있다.

LCMV-WE 또는 LCMV-P52로 감염된 배양물에 대한 LCMV 감염된 세포는 흰색으로 표시된다.

2.9 원발성 종양 세포(UKE-Mel-13a)를 LCMV-WE 또는 LCMV-P52(MOI 1)로 감염시켰다. 바이러스의 확산은 24 시간 후 면역 형광으로 측정하였다.

이에 의해 LCMV-P52가 LCMV-WE에 비해 원발성 종양 세포에서 더 잘 퍼질 수 있다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 9에 그래픽으로 도시되어 있다.

2.10 C57BL/6 마우스를 LCMV-WE 또는 LCMV-P52(2 x 10⁴ PFU 정맥 내)로 감염시켰다. 감염 1 일 후 혈청에서 IFN-알파를 측정하여 선천성 면역계의 활성화를 결정하였다.

이에 의해 LCMV-P52가 LCMV-WE보다 더 강한 선천적 면역 활성화를 유발한다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 10에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 10은 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: IFN-알파 농도 (ng/mL 혈청)

가로 좌표: 처리 그룹; LCMV-WE 또는 LCMV-P52 감염된 동물.

2.11 C57BL/6 마우스를 LCMV-WE 또는 LCMV-P52 (2 x 10⁴ PFU 정맥 내)로 감염시켰다. 적응성 면역계의 활성화는 4량체를 사용하여 유세포 분석에 의해 결정되었다(바이러스 특이적 CD8+ T 세포 측정).

이에 의해 LCMV-P52가 LCMV-WE보다 더 강한 적응성 면역 활성화를 유도한다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 11에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 11은 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 바이러스 특이적 CD8+ T 세포 (혈액 내 총 CD8+ T 세포의 %),

가로 좌표: 시간 (감염 후 일수)

2.12 NOD.SCID 마우스를 5 x 10⁵ H1975 세포로 피하 처리하였다(-7 일). 마우스를 종양 내로 2 x 10⁴ PFU LCMV-WE 또는 LCMV-P52로 추가로 감염시켰다(0 일). 종양 성장을 분석하였다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 LCMV-WE 처리보다 더 강한 항종양 효과가 있다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 12에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 12는 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 평균 종양 직경(cm),

가로 좌표: 시간(LCMV 처리 후 일수)

2.13 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ MOPC 세포로 피하 처리하였다(-7 일). 마우스 그룹을 추가로 2 x 10⁴ PFU LCMV-P52로 정맥 내로 감염시켰다(n = 3, 0 일). 종양 성장을 분석하였다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 강한 항종양 효과가 있다는 것이 입증되었다. 결과는 도 13에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 13은 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 종양 부피 (mm³),

가로 좌표: 시간 (LCMV 처리 후 일수)

2.14 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ CMT167 세포로 피하 처리하였다(-7 일). 한 그룹의 마우스를 추가로 2 x 10⁴ PFU LCMV-P52로 정맥 내로 감염시켰다(n = 3, 0 일). 종양 성장을 분석하였다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 강력한 항종양 효과가 있다는 것이 입증되었다. 결과는 도 14에 도시되어 있다.

도 14는 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 종양 부피 (mm³),

가로 좌표: 시간 (LCMV 처리 후 일수)

이에 의해 LCMV-P52 처리가 강력한 항종양 효과가 있다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 15에 그래픽으로 도시되어 있다.

검은 색에는 폐 내 종양 세포가 표시된다;

= 감염 없음.

2.15 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 정맥 내 처리하였다(-7 일). OT-1 마우스의 비장에서 단리된 종양 특이적 CD8+ T 세포를 옮겼다(-4 일). 한 그룹의 동물을 추가로 LCMV-P52로 정맥 내 처리하였다(2 x 10⁴ PFU, n = 4). 9 일째에 폐를 제거하고 사진을 찍었다.

= 대조군 동물, 각 4 개의 폐; LCMV-P52 = LCMV-P52로 처리된 LCMV-P52, 각 4 개의 폐.

2.16 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 정맥 내 처리하였다(-7 일). OT-1 마우스의 비장에서 단리된 종양 특이적 CD8+ T 세포를 옮겼다(-4 일). 한 그룹의 동물을 추가로 LCMV-P52를 정맥 내 처리하였다(2 x 10⁴ PFU, n = 4). 3 일째에 혈액 내 종양 특이적 CD8+ T 세포의 빈도를 측정했다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 종양 특이적 CD8+ T 세포의 확장을 증가시킨다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 16에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 16은 다음과 같은 범례를 갖는다:

세로 좌표: 혈액 내 종양 특이적 CD8+ T 세포의 빈도(총 CD8+ T 세포의 %),

가로 좌표: 처리군

= 감염이 없는 상태 LCMV-P52 = LCMV-P52로 처리됨

2.17 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 정맥 내 처리하였다(-7 일). OT-1 마우스의 비장에서 단리된 종양 특이적 CD8+ T 세포를 옮겼다(-4 일). 한 그룹의 동물을 추가로 LCMV-P52로 정맥 내 처리하였다(2 x 10⁴ PFU, n = 4). 9 일째에, 비장 내 종양 특이적 CD8+ T 세포의 기능을 시험관 내 재 자극에 의해 결정하였다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 종양 특이적 CD8+ T 세포의 기능을 증가시킨다는 것이 입증되었다. 얻은 결과는 도 17에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 17은 다음과 같은 범례를 갖는다:

세로 좌표: IFN- 감마 생성 종양 특이적 CD8+ T 세포의 빈도(총 CD8+ T 세포의 %),

가로 좌표: 처리군

= LCMV-P52 처리 없음; LCMV-P52 = LCMV-P52로 처리; 범례: -: 항원 없음; +: 항원 재자극(SIINFEKL 펩티드).

2.18 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 피하 처리하였다(-7 일). 한 그룹의 동물은 더 이상 처리되지 않았다(n = 3). 한 그룹의 동물을 0 일부터 일주일에 두 번 억제제 LCL-161(경구 50 mg/kg 체중)으로 처리하였다. 한 그룹은 0 일에 LCMV-WE로 종양 내 처리하였다(2 x 10⁴ PFU, n = 4). 한 그룹은 LCL-161 및 LCMV로 처리하였다. 종양 성장을 분석했다.

이에 의해 LCMV-WE 처리가 LCL-161과 상승 효과가 있음이 입증되었다. 얻은 결과는 도 18에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 18은 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 종양 부피 (mm³),

가로 좌표: 시간 (LCMV 투여 후 일수)

2.19 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 피하 처리하였다(-7 일). 한 그룹의 동물은 더 이상 처리되지 않았다(n = 3). 한 그룹의 동물을 0 일부터 일주일에 두 번 억제제 LCL-161(경구 50 mg/kg 체중)으로 처리하였다. 한 그룹은 0 일에 LCMV-WE로 종양 내 처리하였다(2 x 10⁴ PFU, n = 4). 한 그룹은 LCL-161 및 LCMV로 처리하였다. 동물의 생존율을 분석하였다.

LCMV-WE에 의한 처리가 LCL-161과 상승 효과가 있음을 알 수 있다. 얻은 결과는 도 19에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 19는 다음 범례를 갖는다:

세로 좌표: 동물의 생존율(%),

가로 좌표: 시간 (LCMV 투여 후 일수)

2.20 C57BL/6 마우스를 5 x 10⁵ B16F10-OVA 세포로 피하 처리하였다(-9 일). 한 그룹의 동물은 더 이상 처리되지 않았다(n = 3). 한 그룹은 0 일(2 x 10⁴ PFU, n = 6-8)에 LCMV-P52로 종양 내 처리하였다. 동물 그룹은 1, 5 및 8 일에 관문 차단제 항-PD-1 (200 ㎍. 복강 내)로 처리하였다. 한 그룹은 관문 차단제 항 PD-1 및 LCMV-P52로 처리하였다. 종양 성장을 분석하였다.

이에 의해 LCMV-P52 처리가 관문 차단제(예: 항-PD-1)와 시너지 효과가 있음이 입증되었다. 얻은 결과는 도 20에 그래픽으로 도시되어 있다.

도 20은 다음과 같은 범례를 갖는다:

세로 좌표: 종양 부피 (mm³),

가로 좌표: 시간 (LCMV 처리 후 일수)

본 명세서에 언급된 아미노산 및 핵산 서열은 하기 서열 목록에 개시된 아미노산 및 핵산 서열에 상응한다.

2.21 10⁵ 개의 H1975 세포를 24 웰 플레이트에 파종하였다. 24 시간 후 세포를 바이러스 LCMV-WE, LCMV-P52.1(I181M, R185W), LCMV-P52-1.3(R185W) 및 LCMV-P52-2.1(I181M)로 감염다중도(MOI) 0.1로 감염시켰다. 바이러스를 24 시간 후에 상청액에서 분석하였다. 결과는 도 21에 도시되어 있다(평균+SEM, n = 6, ^*p <0.05, t-테스트).

데이터는 돌연변이 I181M 및 R185W가 종양 세포에서 바이러스 증식을 개별적으로 증가시킨다는 것을 보여준다.

도 21은 다음 범례를 갖는다:

X-축: 여러가지 바이러스

Y-축: 상청액 중 LCMV(log₁₀ PFU/ml)

2.22 2.5 x 10⁵ 개의 HCC1954 세포를 24 웰 플레이트에 파종한 후 LCMV-WE, LCMV-P52.1(I181M, R185W), LCMV-P52-1.3(R185W) 및 LCMV-P52-2.1(I181M)으로 감염다중도(MOI) 0.001로 감염시켰다. 바이러스를 48 시간 후에 상청액에서 분석하였다. 결과는 도 22에 도시되어 있다(오차 막대는 SEM, n = 4, ^**p <0.001, n.s.는 유의하지 않음을 나타낸다, 추가 Tukey 사후 테스트가 사용된 일원 분산 분석(one-way ANOVA이 사용되었다).

데이터는 돌연변이 I181M 또는 돌연변이 185W가 HCC1954 종양 세포에서 바이러스 증식을 증가시킨다는 것을 보여준다.

도 22는 다음 범례를 갖는다:

X-축: 여러가지 바이러스

Y-축: 상청액 중 LCMV(log₁₀ PFU/ml)

2.23 뮤린 췌장암 세포(511950, 4 x 10⁵ 세포), 인간 흑색종 세포(UKE118b, 4 x 10⁵ 세포) 또는 (UKE118c, 4 x 10⁵ 세포)를 24 웰 플레이트에 파종한 후 LCMV-WE(흰색 막대) 또는 LCMV-P42(I181M, 검은 색 막대)로 감염다중도(MOI) 0.1로 감염시켰다. 바이러스를 24 시간 후에 상청액에서 분석하였다. 결과는 도 23에 도시되어 있다(평균+SEM, n = 3, ^*p <0.05, t-테스트).

데이터는 돌연변이 I181M이 종양 세포에서 바이러스 증식을 증가시킨다는 것을 보여준다.

도 23은 다음 범례를 갖는다:

X-축: 여러가지 세포 유형

Y-축: 상청액 중 LCMV(log₁₀ PFU/ml)

2.24 C57BL/6 마우스를 LCMV-WE, LCMV-P52.1(I181M, R185W), LCMV-P52-1.3(R185W) 및 LCMV-P52-2.1(I181M) 중 하나의 2 x 10⁴ PFU로 정맥 내 감염시켰다. 8 일(흰색 막대) 및 10 일(검은 색 막대)에 혈액을 유세포 분석으로 4량체를 사용하여 LCMV-GP33-특이적 CD8+ T 세포의 빈도에 대해 분석하였다. 결과는 도 24에 도시되어 있다(평균+SEM, n = 6-12, 4 개의 개별 실험에서 풀링됨, ^*p <0.05, t-테스트).

데이터는 돌연변이 I181M 및 R185W가 특정 T 세포를 자극하는 LCMV의 능력을 증가시킨다는 것을 보여준다. 돌연변이 I181M 및 R185W의 조합은 초기 T 세포 자극에 대한 상승적 특성을 가질 수 있다.

도 24는 다음 범례를 갖는다:

X-축: 여러가지 바이러스

Y-축: 4량체-GP33-결합 CD8+ T 세포의 빈도(총 CD8+ T 세포의 %).

본 명세서에 예시적으로 설명된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실시될 수 있다. 또한, 여기에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 제시 및 설명된 특징의 균등물 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없으며, 다만 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것은 인식할 수 있다. 따라서, 본 발명이 예시적인 실시양태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 발명의 수정 및 변형은 당업자에 의해 의존될 수 있으며, 그러한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본 발명은 본 명세서에서 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반적인 개시에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 하위 그룹도 본 발명의 일부를 형성한다. 여기에는, 청구된 물질이 본 명세서에서 구체적으로 언급되고 있는지 여부에 관계없이, 속으로부터 임의의 대상물을 제거하는 단서적 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명이 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Abalos Therapeutics GmbH <120> Method for producing an antitumoral arenavirus as well as arenavirus mutants <130> VIR16633PCT <150> DE 10 2018 215 551.8 <151> 2018-09-12 <160> 64 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus <220> <221> MISC_FEATURE <223> Lymphocytic choriomeningitis virus Mutant p52 Glycoprotein; ssrna ambisense-strand viruses; arenaviridae; arenavirus; old world arenaviruses <400> 1 Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp 1 5 10 15 Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile 20 25 30 Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser 35 40 45 Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly 50 55 60 Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp 65 70 75 80 Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn 85 90 95 Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe 100 105 110 Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala 115 120 125 Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser 130 135 140 Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys 145 150 155 160 Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp 165 170 175 Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu 180 185 190 Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp 195 200 205 Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser 210 215 220 Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg 225 230 235 240 Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys 245 250 255 Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu 260 265 270 Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys 275 280 285 Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val 290 295 300 Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg 305 310 315 320 Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val 325 330 335 Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser 340 345 350 Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro 355 360 365 Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly 370 375 380 Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu 385 390 395 400 Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met 405 410 415 Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr 420 425 430 Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu 435 440 445 Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile 450 455 460 Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile 465 470 475 480 Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys 485 490 495 Arg Arg <210> 2 <211> 1497 <212> DNA <213> Lymphocytic choriomeningitis virus <220> <221> MISC_FEATURE <223> Lymphocytic choriomeningitis virus Mutant p52 Glycoprotein; ssrna ambisense-strand viruses; arenaviridae; arenavirus; old world arenaviruses <400> 2 atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60 attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc 120 tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac 180 ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat 240 atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac 300 atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac 360 aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt 420 atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt 480 gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct 540 atgagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga 600 ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc 660 agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga 720 tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc 780 actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat 840 ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg 900 aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga 960 ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg 1020 catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat 1080 ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat 1140 gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg 1200 aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg 1260 ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg 1320 atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca 1380 catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc 1440 tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497 <210> 3 <211> 498 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus <220> <221> MISC_FEATURE <223> Lymphocytic choriomeningitis virus Mutant p42 Glycoprotein; ssrna ambisense-strand viruses; arenaviridae; arenavirus; old world arenaviruses <400> 3 Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp 1 5 10 15 Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile 20 25 30 Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser 35 40 45 Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly 50 55 60 Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp 65 70 75 80 Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn 85 90 95 Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe 100 105 110 Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala 115 120 125 Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser 130 135 140 Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys 145 150 155 160 Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp 165 170 175 Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu 180 185 190 Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp 195 200 205 Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser 210 215 220 Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg 225 230 235 240 Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys 245 250 255 Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu 260 265 270 Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys 275 280 285 Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val 290 295 300 Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg 305 310 315 320 Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val 325 330 335 Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser 340 345 350 Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro 355 360 365 Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly 370 375 380 Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu 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ggagtttgat 240 atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac 300 atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac 360 aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt 420 atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt 480 gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct 540 atgagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga 600 ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc 660 agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga 720 tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc 780 actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat 840 ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg 900 aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga 960 ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg 1020 catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat 1080 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gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca 4440 aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac 4500 gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaaggaag aggccatcct tcaattggga 4560 gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg 4620 aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg 4680 acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt 4740 aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag 4800 agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga 4860 aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa 4920 catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga 4980 cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt 5040 tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa 5100 ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga 5160 aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct 5220 gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg 5280 agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt 5340 gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa 5400 cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta 5460 gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat 5520 ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg 5580 ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa 5640 tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg 5700 cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg 5760 ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat 5820 tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac 5880 aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa 5940 ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc attccttcaa aggtgaggtt 6000 gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg 6060 aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg 6120 acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc 6180 aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg 6240 aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca 6300 aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc 6360 ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt 6420 acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg 6480 ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaagtcaaa gaacactgta 6540 atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg 6600 gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630 <210> 7 <211> 2209 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus <220> <221> MISC_FEATURE <223> Lymphocytic choriomeningitis virus Wildtype L-Protein; ssrna ambisense-strand viruses; arenaviridae; arenavirus; old world arenaviruses <400> 7 Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile 1 5 10 15 Glu 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atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60 aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt 120 gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc 180 atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt 240 ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt 300 cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc 360 aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata 420 gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc 480 agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag 540 tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg 600 gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg 660 tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc 720 ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag 780 gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat 840 gatgacatat taatgttgag 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ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag 1740 gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa 1800 gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac 1860 ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc 1920 tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc 1980 gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa 2040 aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg 2100 atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt 2160 gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag 2220 gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat 2280 tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc 2340 accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga 2400 tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat 2460 ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt 2520 acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag 2580 gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg 2640 gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt 2700 ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa 2760 gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg 2820 tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta 2880 gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt 2940 gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt 3000 ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca 3060 tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac 3120 atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga 3180 attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc 3240 atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact 3300 tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg 3360 ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa 3420 gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag 3480 tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc 3540 atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa 3600 aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg 3660 ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg 3720 aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag 3780 agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt 3840 gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg 3900 tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt 3960 gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa 4020 gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc 4080 agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg 4140 ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt 4200 aaagaaccgc 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39 atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60 aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt 120 gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc 180 atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt 240 ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt 300 cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc 360 aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata 420 gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc 480 agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag 540 tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg 600 gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg 660 tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc 720 ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag 780 gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat 840 gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt 900 acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta 960 ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg 1020 ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg 1080 gaaaatgata aacattgggt tggttgctgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc 1140 cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg 1200 cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa 1260 atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc 1320 ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact 1380 catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa 1440 ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc 1500 atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa 1560 gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat 1620 ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt 1680 cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag 1740 gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa 1800 gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac 1860 ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc 1920 tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc 1980 gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa 2040 aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg 2100 atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt 2160 gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag 2220 gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat 2280 tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc 2340 accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga 2400 tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat 2460 ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt 2520 acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag 2580 gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg 2640 gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt 2700 ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa 2760 gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg 2820 tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta 2880 gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt 2940 gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt 3000 ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca 3060 tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac 3120 atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga 3180 attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc 3240 atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact 3300 tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg 3360 ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa 3420 gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgataaagag 3480 tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc 3540 atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa 3600 aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg 3660 ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg 3720 aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag 3780 agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt 3840 gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg 3900 tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt 3960 gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa 4020 gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc 4080 agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg 4140 ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt 4200 aaagaaccgc 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ggactacatt 5040 tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa 5100 ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga 5160 aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct 5220 gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg 5280 agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt 5340 gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa 5400 cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta 5460 gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat 5520 ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg 5580 ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa 5640 tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg 5700 cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg 5760 ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat 5820 tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac 5880 aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa 5940 ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt 6000 gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg 6060 aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg 6120 acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc 6180 aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg 6240 aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca 6300 aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gagaaattgg tgatgtcctc 6360 ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt 6420 rcagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg 6480 ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta 6540 atgtatgaga cagctggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg 6600 gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630 <210> 48 <211> 2209 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-1) <400> 48 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aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat 660 aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat 720 aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg 780 ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg 840 gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa 900 aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg 960 tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt 1020 gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac 1080 agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg 1140 attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat 1200 gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca 1260 aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca 1320 tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc 1380 agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc 1440 aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa 1500 atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc 1560 atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt 1620 cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677 <210> 52 <211> 558 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-1.3) <400> 52 Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu 1 5 10 15 Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile 20 25 30 Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser 35 40 45 Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu 50 55 60 Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu 65 70 75 80 Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala 85 90 95 Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys 100 105 110 Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn 115 120 125 Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val 130 135 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P52-1.3) <400> 55 atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60 aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt 120 gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc 180 atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt 240 ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt 300 cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc 360 aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata 420 gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc 480 agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag 540 tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg 600 gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg 660 tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc 720 ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag 780 gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat 840 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tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc 120 tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac 180 ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat 240 atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac 300 atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac 360 aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt 420 atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt 480 gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct 540 atgagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga 600 ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc 660 agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga 720 tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc 780 actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat 840 ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg 900 aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga 960 ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg 1020 catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat 1080 ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat 1140 gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg 1200 aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg 1260 ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg 1320 atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca 1380 catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc 1440 tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497 <210> 58 <211> 498 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 58 Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp 1 5 10 15 Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile 20 25 30 Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser 35 40 45 Phe Leu Phe 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gctaaaggat 660 aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat 720 aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg 780 ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg 840 gccaaaaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa 900 aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg 960 tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt 1020 gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac 1080 agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg 1140 attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat 1200 gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca 1260 aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca 1320 tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc 1380 agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc 1440 aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa 1500 atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc 1560 atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt 1620 cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677 <210> 60 <211> 558 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 60 Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu 1 5 10 15 Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile 20 25 30 Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser 35 40 45 Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu 50 55 60 Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu 65 70 75 80 Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala 85 90 95 Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys 100 105 110 Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn 115 120 125 Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val 130 135 140 Gly Met Arg Arg Pro 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<213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 61 atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60 ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac 120 agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca 180 gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca 240 gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273 <210> 62 <211> 90 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 62 Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly 1 5 10 15 Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys 20 25 30 Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His 35 40 45 Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg 50 55 60 Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr 65 70 75 80 Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu 85 90 <210> 63 <211> 6630 <212> DNA <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 63 atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgaa 60 aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt 120 gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc 180 atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt 240 ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt 300 cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc 360 aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata 420 gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc 480 agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag 540 tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg 600 gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg 660 tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc 720 ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag 780 gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat 840 gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt 900 acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta 960 ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg 1020 ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg 1080 gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc 1140 cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg 1200 cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa 1260 atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc 1320 ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact 1380 catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa 1440 ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc 1500 atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa 1560 gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat 1620 ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt 1680 cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag 1740 gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa 1800 gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac 1860 ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc 1920 tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc 1980 gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa 2040 aaggtgttat tgagtgcaaa atttaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg 2100 atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt 2160 gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag 2220 gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat 2280 tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc 2340 accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga 2400 tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat 2460 ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt 2520 acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag 2580 gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg 2640 gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt 2700 ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa 2760 gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg 2820 tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta 2880 gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt 2940 gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt 3000 ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca 3060 tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac 3120 atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga 3180 attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc 3240 atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact 3300 tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg 3360 ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa 3420 gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag 3480 tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc 3540 atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa 3600 aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg 3660 ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg 3720 aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag 3780 agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt 3840 gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg 3900 tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt 3960 gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa 4020 gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc 4080 agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg 4140 ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt 4200 aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat 4260 ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat 4320 gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta 4380 gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca 4440 aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac 4500 gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga 4560 gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg 4620 aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg 4680 acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt 4740 aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag 4800 agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga 4860 aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa 4920 catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga 4980 cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt 5040 tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa 5100 ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga 5160 aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct 5220 gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg 5280 agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt 5340 gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa 5400 cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta 5460 gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat 5520 ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg 5580 ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa 5640 tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg 5700 cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg 5760 ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat 5820 tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac 5880 aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa 5940 ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt 6000 gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg 6060 aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg 6120 acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc 6180 aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg 6240 aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca 6300 aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gagaaattgg tgatgtcctc 6360 ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt 6420 acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg 6480 ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta 6540 atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg 6600 gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630 <210> 64 <211> 2209 <212> PRT <213> Lymphocytic choriomeningitis virus (mutant P52-2.1) <400> 64 Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile 1 5 10 15 Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln 20 25 30 Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg 35 40 45 Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His 50 55 60 Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys 65 70 75 80 Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn 85 90 95 Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe 100 105 110 Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu 115 120 125 Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg 130 135 140 Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe 145 150 155 160 Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys 165 170 175 Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr 180 185 190 Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp 195 200 205 Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly 210 215 220 Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser 225 230 235 240 Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg 245 250 255 Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu 260 265 270 Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys 275 280 285 Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr 290 295 300 His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu 305 310 315 320 Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg 325 330 335 Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile 340 345 350 Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly 355 360 365 Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr 370 375 380 Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val 385 390 395 400 His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu 405 410 415 Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe 420 425 430 Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro 435 440 445 Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met 450 455 460 His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln 465 470 475 480 Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala 485 490 495 Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn 500 505 510 Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe 515 520 525 Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln 530 535 540 Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly 545 550 555 560 His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile 565 570 575 Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp 580 585 590 Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr 595 600 605 Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg 610 615 620 Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val 625 630 635 640 Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu 645 650 655 Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile 660 665 670 Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe 675 680 685 Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu 690 695 700 Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe 705 710 715 720 Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile 725 730 735 Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr 740 745 750 Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu 755 760 765 Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu 770 775 780 Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly 785 790 795 800 Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn 805 810 815 Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu 820 825 830 Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln 835 840 845 Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu 850 855 860 Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu 865 870 875 880 Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser 885 890 895 Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr 900 905 910 Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys 915 920 925 Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg 930 935 940 Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val 945 950 955 960 Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile 965 970 975 Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr 980 985 990 Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu 995 1000 1005 Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys 1010 1015 1020 Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr 1025 1030 1035 Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp 1040 1045 1050 Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser 1055 1060 1065 Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala 1070 1075 1080 Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser 1085 1090 1095 Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu 1100 1105 1110 Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly 1115 1120 1125 Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe 1130 1135 1140 Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp 1145 1150 1155 Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg 1160 1165 1170 Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro 1175 1180 1185 Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys 1190 1195 1200 Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser 1205 1210 1215 Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe 1220 1225 1230 Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu 1235 1240 1245 Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe 1250 1255 1260 Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser 1265 1270 1275 Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe 1280 1285 1290 Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val 1295 1300 1305 Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln 1310 1315 1320 Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp 1325 1330 1335 Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser 1340 1345 1350 Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg 1355 1360 1365 Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu 1370 1375 1380 Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val 1385 1390 1395 Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile 1400 1405 1410 Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn 1415 1420 1425 Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe 1430 1435 1440 Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp 1445 1450 1455 Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu 1460 1465 1470 Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg 1475 1480 1485 Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe 1490 1495 1500 Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln 1505 1510 1515 Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala 1520 1525 1530 Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met 1535 1540 1545 Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln 1550 1555 1560 Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu 1565 1570 1575 Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala 1580 1585 1590 Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile 1595 1600 1605 Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn 1610 1615 1620 Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met 1625 1630 1635 Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu 1640 1645 1650 Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His 1655 1660 1665 Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser 1670 1675 1680 Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro 1685 1690 1695 Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn 1700 1705 1710 Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu 1715 1720 1725 Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg 1730 1735 1740 Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser 1745 1750 1755 Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe 1760 1765 1770 Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser 1775 1780 1785 Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr 1790 1795 1800 Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser 1805 1810 1815 Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys 1820 1825 1830 Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe 1835 1840 1845 Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His 1850 1855 1860 Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro 1865 1870 1875 Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg 1880 1885 1890 Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser 1895 1900 1905 Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys 1910 1915 1920 Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu 1925 1930 1935 Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser 1940 1945 1950 Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu 1955 1960 1965 Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser 1970 1975 1980 Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly 1985 1990 1995 Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg 2000 2005 2010 Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg 2015 2020 2025 Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly 2030 2035 2040 Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn 2045 2050 2055 Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu 2060 2065 2070 Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg 2075 2080 2085 Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met 2090 2095 2100 Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Glu Ile Gly Asp 2105 2110 2115 Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His 2120 2125 2130 Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met 2135 2140 2145 Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp 2150 2155 2160 Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn 2165 2170 2175 Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly 2180 2185 2190 Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile 2195 2200 2205 Asp

Claims

림프구성 맥락수막염 바이러스의 돌연변이체로서, 여기서 돌연변이체는 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스 균주 WE와 비교하여 종양 세포에서 더 강한 증식을 겪을 수 있고, 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하고, 상기 당단백질은 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질 서열과 비교하여 돌연변이 Arg 185 → Trp 및 Ile 181 → Met 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 돌연변이체.
제1항에 있어서, 돌연변이체는 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 것인, 돌연변이체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 당단백질은 서열 번호 10에 제시된 야생형 당단백질과 비교하여 돌연변이 Arg 185 → Trp 및 Ile 181 → Met를 포함하는 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 당단백질은 서열 번호 18, 26, 34, 42, 50 및 58 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 당단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 핵산은 서열 번호 17, 25, 33, 41, 49 및 57에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 서열을 포함하는 것인, 돌연변이체.
제1항에 있어서, 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 갖는 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 24, 32, 40, 48, 56 및 64 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%, 바람직하게는 적어도 약 99.8%, 바람직하게는 적어도 약 99.9%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 L-단백질은 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열과 비교하여 다음 돌연변이 세트: Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 1513 → Glu; Ser 1758 → Phe; Phe 1995 → Ser; Ile 2094 → Val; Lys 2115 → Glu; Thr 2141 → Ala; Arg 2175 → Lys; Thr 2185 → Ala 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개를 포함하는 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 상기 L-단백질은 서열 번호 16에 제시된 야생형 L-단백질 서열과 비교하여 다음 돌연변이 세트 중 하나를 포함하는 것인, 돌연변이체:
(a) Ser 1758 → Phe;
(b) Phe 1995 → Ser; 선택적으로 Ile 2094 → Val; 및 선택적으로 Thr 2141 → Ala;
(c) Lys 1513 → Glu; Phe 1995 → Ser; 및 선택적으로 Arg 2175 → Lys;
(d) Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 2115 → Glu; 선택적으로 Thr 2141 → Ala; Thr 2185 → Ala
(e) Phe 1995 → Ser; 또는
(f) Lys 2115 → Glu.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 L-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 핵산은 서열 번호 17, 25, 33, 41, 49 및 57에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%, 바람직하게는 적어도 약 99.8%, 바람직하게는 적어도 약 99.9%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 서열에 상보적인 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 핵단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 핵단백질은 서열 번호 12, 20, 28, 36, 44, 52, 및 60 중 어느 하나에 제시된 핵단백질에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 핵단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 핵산은 서열 번호 11, 19, 27, 35, 43, 51, 및 59 중 어느 하나에 제시된 핵단백질에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 서열에 상보적인 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 Z-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 Z-단백질은 서열 번호 14, 22, 30, 38, 46, 54, 및 62 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 바람직하게는 그와 동일한 것인, 돌연변이체.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체는 Z-단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하며, 여기서 상기 핵산은 서열 번호 13, 21, 29, 37, 45, 53, 및 61 중 어느 하나에 제시된 서열에 대해 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 바람직하게는 적어도 약 97%, 바람직하게는 적어도 약 98%, 바람직하게는 적어도 약 99%, 바람직하게는 적어도 약 99.1%, 바람직하게는 적어도 약 99.2%, 바람직하게는 적어도 약 99.3%, 바람직하게는 적어도 약 99.4%, 바람직하게는 적어도 약 99.5%, 바람직하게는 적어도 약 99.6%, 바람직하게는 적어도 약 99.7%의 서열 동일성을 가지거나 또는 그와 동일한 서열을 포함하는 것인, 돌연변이체.
항종양 아레나바이러스, 특히 오리지널 아레나바이러스에 비해 개선된 항종양 특성을 갖는 아레나바이러스의 생산 방법으로서, 상기 방법은
a) 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 영양 배지 상에 및/또는 내에 플레이팅하는 단계,
b) 플레이팅된 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 오리지널 아레나바이러스로 접종하는 단계,
c) 접종된 원발성 종양 세포 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포의 적어도 일부를 오리지널 아레나바이러스로 감염시키기에 적합한 조건 하에서, 접종된 원발성 종양 세포 또는 접종된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 인큐베이팅하는 단계,
d) 인큐베이팅된 원발성 종양 세포 또는 인큐베이팅된 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포를 함유하는 세포 배양물로부터 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액을 추출하는 단계를 포함하며,
여기서 단계 순서 a) 내지 d)는 여러번 반복되고, 단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 반복을 수행할 때의 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포는, 단계 b)를 수행하기 위해, 단계 순서 a) 내지 d)의 첫 번째 반복 전 단계 d)를 수행할 때 추출된 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액 또는 그 일부로 접종되고, 단계 순서 a) 내지 d)의 각각의 추가의 반복을 수행할 때의 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포는, 단계 b)를 수행하기 위해, 단계 순서 a) 내지 d)의 이전의 반복의 단계 d)를 수행할 때 추출된 아레나바이러스 함유 세포 배양 상청액 또는 그 일부로 접종되는 것인, 방법.
제15항에 있어서, 원발성 종양 세포는 단계 a)를 수행하기 전에, 최대 1000 회, 특히 최대 100 회, 바람직하게는 최대 10 회 계대되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 단계 c)는 다음과 같이 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법:
- 1 시간 내지 1000 시간, 특히 3 시간 내지 300 시간, 바람직하게는 12 시간 내지 96 시간의 기간 내에, 및/또는
- 4 ℃ 내지 50 ℃, 특히 20 ℃ 내지 42 ℃, 바람직하게는 34 ℃ 내지 39 ℃의 온도에서, 및/또는
- RPMI-1640, DMEM 및 IMDM으로 이루어진 군으부터 선택되는 영양 배지 중에서 - 상기 영양 배지는 태아 소 혈청 또는 인간 혈청과 같은 혈청, 및/또는 글루타메이트 및/또는 글루타민과 같은 아미노산, 및/또는 항생제를 추가적으로 포함함 -, 및/또는
- 0% 내지 20%, 특히 2% 내지 10%, 바람직하게는 4% 내지 6%의 이산화탄소 분위기 하에서.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계의 순서는 3 내지 1000 회, 특히 10 내지 100 회, 바람직하게는 20 내지 50 회 반복되는 것인, 방법.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
- 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 및/또는
- 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 포함된 아레나바이러스는 단계 d)를 수행하기 전에 적어도 하나의 화학요법제로 처리되고/되거나 방사선 처리를 받음, 및/또는
- 적어도 하나의 화학요법제에 대해 내성이 있는 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포가 사용됨, 및/또는
- 원발성 종양 세포 또는 세포주 H1975, C643 또는 Tramp-C2의 세포 및/또는 오리지널 아레나바이러스 및/또는 추출된 세포 배양 상청액 또는 그 일부에 함유된 아레나바이러스는 단계 d)를 수행하기 전에 적어도 하나의 항바이러스 화합물, 특히 알파-인터페론 및/또는 감마-인터페론으로 처리됨을 특징으로 하는, 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 종양 세포는 원발성 맥락막 흑색종 세포, 원발성 항문 암종 세포, 원발성 혈관 육종 세포, 원발성 성상세포종 세포, 원발성 기저 세포 암종 세포, 원발성 자궁경부 암종 세포, 원발성 연골육종 세포, 원발성 융모막 암종 세포, 원발성 진피 편평 세포 암종 세포, 원발성 소장 암종 세포, 원발성 자궁내막 암종 세포, 원발성 Ewing 육종 세포, 원발성 섬유 육종 세포, 원발성 담낭 암종 세포, 원발성 담관 암종 세포, 원발성 교모세포종 세포, 원발성 방광 암종 세포, 원발성 요관 암종 세포, 원발성 요도 암종 세포, 원발성 간세포 암종 세포, 원발성 고환 종양 세포, 원발성 하인두 암종 세포, 원발성 뇌하수체 암종 세포, 원발성 카포시 육종 세포, 원발성 소세포 기관지 암종 세포, 원발성 결장 암종 세포, 원발성 결장직장 암종 세포, 원발성 후두 암종 세포, 원발성 평활근 육종 세포, 원발성 지방 육종 세포, 원발성 위 암종 세포, 원발성 악성 섬유성 조직구종 세포, 원발성 유방 암종 세포, 원발성 수모세포종 세포, 원발성 흑색종 세포, 원발성 구강 저 암종 세포, 원발성 부비동 암종 세포, 원발성 비인두 암종 세포, 원발성 부신 피질 암종 세포, 원발성 부갑상선 암종 세포, 원발성 신경성 육종 세포, 원발성 비소세포 기관지 암종 세포, 원발성 신장 암종 세포, 원발성 구강 인두 암종 세포, 원발성 골육종 세포, 원발성 난소 암종 세포, 원발성 췌장 종양 세포, 원발성 음경 암종 세포, 원발성 갈색세포종 세포, 원발성 흉막중피종 세포, 원발성 전립선 암종 세포, 원발성 직장 암종 세포, 원발성 망막 모세포종 세포, 원발성 횡문근 육종 세포, 원발성 갑상선 암종 세포, 원발성 타액선 암종 세포, 원발성 식도 암종 세포, 원발성 편도선 암종 세포, 원발성 질 암종 세포, 원발성 외음부 암종 세포, 원발성 Wilms 종양 세포, 원발성 신경 내분비 종양의 세포 및 원발성 혀 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 오리지널 아레나바이러스로서 야생형 아레나바이러스, 특히 야생형 림프구성 맥락수막염 바이러스가 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
하기를 포함하는 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체:
- 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 당단백질, 여기서 적어도 하나의 돌연변이는 당단백질의 위치 181에서의 이소류신의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 메티오닌에 의한 아미노산 치환, 및/또는 당단백질의 위치 185에서의 아르기닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 트립토판에 의한 아미노산 치환임, 및/또는
- 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 L-단백질, 여기서 적어도 하나의 돌연변이는 L-단백질의 위치 1513에서의 라이신의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 글루타메이트에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 1995에서의 페닐알라닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 세린에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2094에서의 이소류신의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 발린에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2141에서의 트레오닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 알라닌에 의한 아미노산 치환, 및/또는 L-단백질의 위치 2175에서의 아르기닌의 다른 아미노산에 의한, 바람직하게는 라이신에 의한 아미노산 치환임.
제22항에 있어서, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 갖거나 또는 이로 이루어진, 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질 또는 L-단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체.
제22항 또는 제23항에 있어서, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 단백질 또는 펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체는 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 또는 서열 번호 63에 따른 핵산 서열이거나 그에 상보적인 핵산 서열을 갖거나 또는 핵산 서열로 이루어진 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체.
제1항 내지 제14항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제에 사용하기 위한, 특히 종양, 바람직하게는 항문 암종, 기관지 암종, 폐 암종, 자궁 내막 암종, 담낭 암종, 방광 암종, 간세포 암종, 고환 암종, 결장 암종, 결장직장 암종, 결장직장 암종, 간세포 암종, 고환 암종, 결장 암종, 방광의 종양, 방광 암종, 방광의 종양, 간세포 암종, 폐 암종, 폐 암종, 자궁 내막 암종, 결장직장 암종, 직장 암종, 후두 암종, 식도 암종, 위 암종, 유방 암종, 신장 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 인두 암종, 안인두 안종, 전립선 암종, 갑상선 암종, 자궁 경부 암종, 혈관 육종, 연골 육종, Ewing 육종, 섬유 육종, 카포시 육종, 지방 육종, 평활근 육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프종, 백혈병, 신경성 육종, 골육종 및 횡문근 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체.
제1항 내지 제14항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항의 림프구성 맥락수막염 바이러스 돌연변이체를 포함하는 의약 또는 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 의약이 PD-1과 같은 관문 차단제 및/또는 아폽토시스 조절제, 특히 SMAC mimeticum과 같은 아폽토시스 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약.
서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 10, 서열 번호 18, 서열 번호 26, 서열 번호 34, 서열 번호 42, 서열 번호 50, 서열 번호 58, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 또는 서열 번호 64, 서열 번호 12, 서열 번호 20, 서열 번호 28, 서열 번호 36, 서열 번호 44, 서열 번호 52, 서열 번호 60, 서열 번호 14, 서열 번호 22, 서열 번호 30, 서열 번호 38, 서열 번호 46, 서열 번호 54, 또는 서열 번호 62에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 단리된 단백질 또는 펩티드, 특히 당단백질, L-단백질, 핵단백질, 또는 Z-단백질.
특히 당단백질, L-단백질, 핵단백질, 또는 Z-단백질을 인코딩하는 단리된 핵산으로서, 여기서 핵산은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6 또는 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 17, 서열 번호 25, 서열 번호 33, 서열 번호 41, 서열 번호 49, 서열 번호 57, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 서열 번호 63, 서열 번호 11, 서열 번호 19, 서열 번호 27, 서열 번호 35, 서열 번호 43, 서열 번호 51, 서열 번호 59, 서열 번호 13, 서열 번호 21, 서열 번호 29, 서열 번호 37, 서열 번호 45, 서열 번호 53, 또는 서열 번호 61에 따른 핵산 서열이거나 이에 상보적인 핵산 서열을 갖거나 또는 핵산 서열로 이루어지는 것인, 단리된 핵산.