KR20210036552A - 에폭시트리아졸 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에폭시트리아졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물에 염기를 가하여 포스페이트기를 이탈시키고, 에폭시화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고, 상기 A는 C1-C3의 알킬기이고, 상기 R1 및 R2는 메틸기 또는 에틸기이다.
[화학식 1]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고, 상기 A는 C1-C3의 알킬기이고, 상기 R1 및 R2는 메틸기 또는 에틸기이다.
Description
본 발명은 에폭시트리아졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
트리아졸계 항진균제는 급성 침습성 아스페르길루스 증과 같은 고위험 질병뿐 아니라, 손발톱 감염과 같은 저위험도의 다양한 곰팡이 감염 치료에 광범위하게 사용되고 있다.
화이자가 개발한 대표적인 트리아졸계 항진균제인 플루코나졸(fluconazole)은 다양한 곰팡이 감염에 대해 경구적으로는 효과적이나 장기치료 환자에게는 저항성이 생긴다고 보고되었으며, 이러한 문제 해결을 위한 새로운 트리아졸계 항진균제인 보리코나졸(voriconazole)이 개발되었다.
보리코나졸은 플루코나졸의 트리아졸 고리 중 하나를 헤테로 방향족(5-플로로 피리미딘)으로 치환하여 센터 탄소가 키랄성을 갖도록 하고, 이 센터탄소의 옆 탄소에 메틸기를 치환함으로써 2개의 키랄센터를 가지게 되어 거울상 입체 이성질체 구조를 이룬 경우, 높은 항진균 효능을 나타냄이 입증되면서 2,4-difluorp benzene, 1,2,4 triazole 및 메틸기를 기본 골격으로 갖는 트리아졸계 항진균제의 다양한 유도체가 개발되었다.
위와 같은 다양한 항진균제들의 핵심은 거울상 입체 이성질체를 유지하는 것으로, 이의 합성을 위한 가장 합리적인 방법은 하기의 에폭시트리아졸 중간체로부터 전환하는 방법이다.
에폭시 트리아졸유도체의 제조방법으로써, 한국 등록특허 10-0572996에는 화합물 9로부터 CH3I와 NaH를 반응시켜 케톤의 a-메틸화 반응(10)을 수행한 후, 에폭시트리아졸 중간체 화합물(4-2)을 얻는 단계가 개시되어 있으나, 라세믹 혼합물을 얻게 된다.
또한, Japan Bulletin, Vol. 67, 1427-1433 (1994)에는 트리아졸기를 도입하기 위하여 케톤을 트리메틸옥소설포늄 할로겐화물을 사용하여 에폭시화하는 방법을 통해 에폭시트리아졸 중간체를 합성하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 유럽등록특허 1535914 및 한국등록특허 10-0984653에는 알코올기의 보호 및 탈보호 단계 없이 에폭시트리아졸 중간체(III)를 합성하는 과정이 개시되어 있어 보다 경제적인 방법이 제공되고 있다.
또한, Y-G Suh ; Bioorg. & med. Chem. Letters, 17(2007) 3486-3490 에는 methyl(R)-lactate로부터 에폭시트리아졸 중간체(9)를 제조하는 방법이 개시되어 있고,
N. OHASHI ; Bull. Chem. Soc. Jpn.,67(1994), 1427 에는 2-substituted 1-(2,4-difluorophenyl)-1-propanone으로부터 major의 threo- 또는 erhthreo -oxiran을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나 이러한 에폭사이드 중간체를 합성하는 방법들은 모두 메탄설포닐기를 치환한 중간체를 거쳐야 하는데, 에폭사이드 형성단계에서 반응 온도가 0~10℃를 벗어나게 되면 매우 불안정하여 불순물이 많이 생성되고, 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제해야하는 단점이 있어 대량생산에는 적합하지 못하다.
이와 같이 항진균제에 사용되는 에폭시트리아졸 중간체의 다양한 방법이 개발되고 있음에도, 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 중간체를 고수율로 확보할 수 있는 공정개발이 필요한 실정이다.
Japan Bulletin, Vol. 67, 1427-1433 (1994)
Y-G Suh ; Bioorg. & med. Chem. Letters, 17(2007) 3486-3490
N. OHASHI ; Bull. Chem. Soc. Jpn.,67(1994), 1427
본 발명의 목적은 트리아졸계 항진균제의 중간체로 유용한 에폭시트리아졸 유도체의 제조방법으로써, 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 유도체를 고수율로 확보할 수 있는 에폭시트리아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
하기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이고,
상기 R1 및 R2는 메틸기 또는 에틸기이다.
또한 본 발명에 있어서, A는 메틸기인 중간체 화합물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, Ar이 2-fluorophenyl, 2, 4 - difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2, 4 - dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, triazolyl, 또는 indolyl인 중간체 화합물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 하기 cpd5 내지 cpd11 중 어느 하나인 중간체 화합물을 제공한다.
또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이다.
또한, 하기 화학식 3, 및 할로디알킬포스페이트를 염기 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이다.
또한 상기 화학식 1 중간체 화합물에 염기를 가하여 포스페이트기를 이탈시키고, 에폭시화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 소디움 메톡사이드인 것인 상기 화학식 2 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 트리아졸계 항진균제에 사용되는 에폭시트리아졸 유도체인 하기 화학식 2의 제조방법으로써, 하기 화학식 1의 포스페이트 중간체를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환될 수 있고, 할로겐은 불소 또는 염소일 수 있으며, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기 등일 수 있으며, 1-4개의 불소, 염소 및 C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있으며, 2개 이상의 불소, 염소, 및 C1-C3의 알킬기로 치환되는 경우, 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필기 중 어느 하나이며,
상기 A는 C1-C3의 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기이고,
상기 R1 및 R2는 메틸기 또는 에틸기일 수 있다.
일반적으로 에폭시화 반응을 할 경우에는, 2개의 알코올기의 축합반응을 통해 제조하나, 입체 장애로 인해 반응성이 낮아지고, 축합반응 중 라세믹화가 진행되어 바람직하지 못하며, 할로겐을 이탈기로써 적용하여 제조할 수 있으나, 강산 등을 사용하여 부산물 생성을 야기시키는 단점이 있다.
본 발명의 포스페이트기 중간체를 통해 에폭시화 반응을 진행할 경우, 라세믹화가 진행되지 않을 뿐만 아니라, 20 내지 30℃의 상온 하에서 반응이 진행되어 대량생산에 적용하기에는 매우 유용한 방법이다.
화학식 1은 하기 cpd5 내지 cpd11 중 어느 하나로 구체화될 수 있다.
상기 화학식 1은 하기 화학식 3과 할로 디알킬포스페이트를 염기 하에서 반응하여 제조할 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서 사용는 기호 Ar 및 A는 상기 화학식 1에서 정의된 것과 동일하다.
상기 디알킬포스페이트는 디메틸포스페이트 또는 디에틸포스페이트일 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, t-부톡시화 칼륨(KOt-Bu), NaOH, KOH, TEA, DIPEA 등을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 피리딘이나, 염기에 종류에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로 설명하면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1의 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
[반응식 1]
즉, 화학식 3과 chloro dialkyl phosphate를 피리딘 용매하에서 반응시켜 화학식 1의 포스페이트 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 포스페이트 중간체에 베이스로 소듐 메톡사이드를 가하여 포스페이트기를 이탈시키고, 에폭시화 되는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에서 사용되는 기호 Ar 및 A, R1 및 R2는 상기 화학식 1내지 3에서 정의된 것과 동일하다.
상기 화학식 2는 포스페이트 중간체인 하기 화학식 1를 염기 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 제조를 위해 사용되는 염기는 알콕사이드, NaOH, KOH 등일 수 있으나, 염기의 종류에 제한되는 것은 아니다.
상술한 본 발명의 화학식 1의 중간체 화합물이나 화학식 2의 에폭시트리아졸 유도체 화합물은 트리아졸계 항진균제 합성 및 제조에 유용하게 사용될 수 있고, 이를 사용하여 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
이에 대한 구체적인 제조방법에 대한 설명은 아래 방법을 예시할 수 있고, 설명의 편의를 위해, 대표적인 트리아졸계 항진균제 중 하나인 에피나코나졸의 제조방법을 기준으로 하여 설명한다.
즉, 트리아졸계 항진균제 중 하나인 에피나코나졸은,
출발물질인 P-3을 염기 하에 디알킬클로로포스페이트와 반응하여 P-2 화합물인 포스페이트 중간체를 확보하는 단계;
포스페이트 중간체를 염기하에서 반응하여 옥시란 중간체인 P-1 화합물을 형성하는 단계; 및
옥시란 중간체를 4-염기와 반응하여 에피나코나졸을 형성하는 단계; 를 포함하여 제조될 수 있다.
이를 도식화 하면, 하기 반응식 1에 도시한 것과 같다.
[반응식 1]
먼저, 포스페이트 중간체 형성단계에서는 화학식 P-3과 chloro dialkyl phosphate를 염기 하에서 상온 반응시켜 화학식 P-2의 포스페이트 중간체를 얻을 수 있으며, P-2 화합물의 포스페이트기는 이탈기로써 작용하며, R3는 메틸 또는 에틸기일 수 있다.
출발물질인 상기 P-3 화합물은 WO2016079728, WO2005014583과 같이 기존 공지된 방법에 따라서 제조할 수도 있고, 상업적으로 입수할 수도 있다. 또한 상기 chloro dialkyl phosphate는 chloro dimethyl phosphate나 chloro diethyl phosphate 일 수 있으며, 바람직하게 chloro diethyl phosphate일 수 있다. Chloro dialkyl phosphate는 P-3 화합물 몰비 대비 1 내지 5배일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3배일 수 있다. 또한 상기 염기는 피리딘, t-부톡시화 칼륨(KOt-Bu), NaOH, KOH, TEA, DIPEA 등을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 피리딘이나, 염기에 종류에 제한되는 것은 아니다.
다음으로, 옥시란 중간체 형성단계에서는 화학식 P-2를 염기 하에서 상온 반응시켜 포스페이트기를 이탈시키고 옥시란 고리를 형성하여 화학식 P-1을 제조할 수 있다. 염기는 알콕사이드, NaOH, KOH 중 어느 하나이며, 바람직하게는 소듐 메톡사이드를 메탄올 용매 하에서 반응시켜 옥시란 중간체를 형성할 수 있다.
마지막으로 에피나코나졸의 제조단계를 보면, 옥시란 중간체인 화학식 P-1과 4-메틸렌피페리딘 염산염을 염기 하에서 이미다졸륨계 이온성 액체와 반응시켜 에피나코나졸을 제조할 수 있다.
상기 4-메틸렌피페리딘 염산염은 화학식 P-1의 몰비 대비 1 내지 20 배를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15배이다.
상기 염기는 NaOH, KOH 중 어느 하나일 수 있으며, 4-메틸렌피페리딘 염산염 몰비 대비 2 내지 20배일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15배일 수 있다.
상기 이온성 액체는 이미다졸륨계 알킬 설페이트류일 수 있고, 바람직하게는 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트일 수 있다. 상기 이온성 액체는 화학식 P-1 질량 대비 3 내지 20배일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10배일 수 있다
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1 -
cpd1(에피나코나졸)의
제조
cpd3a
: ((
2R,3R
)-3-(2,4-
디플루오르페닐
)-3-
하이드록시
-4-(1H-1,2,4-
트리아졸
-1-일)부탄-2-일디메틸포스페이트) 의 제조
플라스크에 cpd4 10g, 피리딘 50ml를 가한 후, 상온에서(23~28℃) 10분간 교반 후, 디에틸클로로포스페이트 7.20ml를 적가하였다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반 한 후, work-up 과정 없이 cpd3a 14.3g(95%)를 얻었다.
Cpd2a
: (( 1-[[(
2R,3S
)-2-(2,4-
디플루오르페닐
)-3-
메틸옥시란일
]
메틸
]-1H-1,2,4-트리아졸)의 제조
Cpd3a(14.3g)을 메탄올에 용해시킨 후, 반응액에 소디움 메톡사이드 용액 14.4ml를 가한 후, 상온에서(23~28℃) 2시간 교반한 후, 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 증류수로 work-up하였다. 소듐 설페이트로 유기층을 탈수한 후, 여과하였다. 감압 농축하여 cpd2a 7.98g(90%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.64 (3H,d), 3.19 (1H,q), 4.41-4.48 (1H,m), 4.85-4.92 (1H,m), 6.69-6.83 (2H,m), 6.96-7.07 (1H,m), 7.81 (1H,s), 7.98 (1H,s)
Cpd1a
: ((
2R,3R
)-2-(2,4-
디플루오르페닐
)-3-(4-
메틸렌피페리딘
-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올)의 제조
4-메틸렌피페리딘 염산염 42.44g, 50% 포타슘 하이드록사이드 수용액 354.01ml를 투입한 후, 상온(23~28℃)에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸 에테르 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 층분리하였다. 유기층에 정제수 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 층분리하여 얻은 유기층을 농축하였다. 농축액에 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 7.98g, 정제수 95.76ml, 이온성 액체인 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트 40ml를 가한 후, 반응액을 6시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 확인 후, 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 638.4ml, 정제수 638.4ml를 가하여 교반하고 층분리하였다. 유기층에 포화 염화나트륨 수용액 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층에 무수황산나트륨을 가하여 탈수한 후, 여과하고 유기용매를 감압 농축하였다. 얻어진 cpd1의 HPLC 순도는 86%였으며, 이를 결정화하여 8.85g(80%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.96(3H,dd), 2.1-2.5(6H,m), 2.6-2.8(2H,m), 2.91(1H,q), 4.64(2H,s), 4.80(1H,d), 4.89(1H,d), 5.48(1H,brs), 6.7-6.8(2H,m), 7.47-7.63(1H,m), 7.79(1H,s), 8.03(1H,s)
Cpd3b
의 제조
플라스크에 cpd4 10g, TEA(triethyl amine) 50ml, Ethyl acetae 를 가한 후, 10℃에서 10분간 교반 후, methansulfinyl chloride 7.20ml를 적가하였다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후, work-up 과정 없이 cpd3b 7.74g(60%)를 얻었다.
Cpd2b의
제조
상기 Cpd2a와 동일한 방법으로 제조하였으며, cpd3b 7.74g으로부터 cpd2b 3.25g (60%)을 얻었다.
Cpd1b의
제조
상기 Cpd1a과 동일한 방법으로 제조하였으며, cpd2b 3.25g으로부터 얻어진 cpd1b의 HPLC 순도는 54%였으며, 이를 컬럼크로마토그래피 정제하여 2.70g (60%)을 얻었다.
Cpd3c
: ((
2R,3R
)-3-
브로모
(2,4-
디플루오르페닐
)-1-(1H-1,2,4-
트리아졸
)부탄-2올의 제조
플라스크에 cpd4 10g을 넣고, glacial acetic acid을 첨가하여 모두 녹으면 48% HBr 수용액을 가한 후, 상온에서 14시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 감압하에서 용매를 모두 제거하고, 컬럼크로마토그래피 정제하여 cpd3c 8.61g(70%)를 얻었다.
Cpd2c의
제조
플라스크에 상기 cpd3c 8.61g, chloro diphenyl phosphine oxide, K2CO3 및 메탄올을 넣은 후, 상온에서 24시간 교반한다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 증류수로 work-up하였다. 소듐 설페이트로 유기층을 탈수한 후, 여과하여 감압 농축하고, 이를 컬럼크로마토그래피 정제하여 cpd2c 4.90g(75%)을 얻었다.
Cpd1c의
제조
상기 Cpd1a과 동일한 방법으로 제조하였으며, cpd2c 4.90g으로부터 얻어진 cpd1의 HPLC 순도는 68%였으며, 이를 컬럼크로마토그래피 정제하여 4.61g (68%)을 얻었다.
상기 실시예 1에서 제조된 화합물들의 수율 및 순도를 하기 표 1과 같이 정리하였다.
| yield | Substitued D | ||
| a = O-DEP | b = O-Ms | c = Br | |
| Cpd3 | 95 | 60 | 70 |
| Cpd2 | 90 | 58 | 75 |
| Cpd1 | 80 | 60 | 68 |
| 순도(crude) | 86 | 54 | 68 |
| Overall Yield (cpd4 to cpd1) |
68.4 | 20.88 | 35.7 |
| DEP = diethlphosphoryl (O-P(=O)(OEt)2 Ms = Methansulfonyl(O-S(=O)2(Me) |
|||
상기 표 1의 cpd1의 제조된 수율을 참고하여 알 수 있듯이, 본 발명의 포스페이트 중간체인 cpd3a를 통해 제조되는 단계의 전체 수율은 68%, 메질 중간체인 cpd3b 및 할로겐 중간체인 cpd3c 단계를 거치는 21% 및 36%보다 현저히 높았다.
뿐만 아니라 cpd1의 crude HPLC 순도를 비교하더라도 포스페이트 중간체 단계를 포함하는 본 발명의 제조단계는 86%인 반면, 매질 중간체인 cpd3b 및 할로겐 중간체인 cpd3c 단계를 포함하는 제조공정에 따르면 54% 및 68%로 포스페이트 중간체가 매우 유용함을 확인할 수 있었다.
실시예
2 -
cpd17(에폭시트리아졸 유도체)의
제조
Cpd13의
제조
질소 하에서, 플라스크에 cpd 12를 무수 THF에 용해시킨 후 온도를 0℃로 냉각하고, Grignard reagent를 서서히 적가하고 서서히 상온으로 올려 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 온도를 0℃로 냉각한 후, 물을 서서히 적가하고 에틸아세테이트로 추출하여 모은 유기층을 brine, MeSO4처리 하고, 여과 및 농축하여 얻은 crude 화합물을 컬럼 정제하였다.
Cpd14의
제조
질소 하에서, 플라스크에 trimethyloxosulfonium iodide를 DMSO에 용해시킨 후, 0℃에서 NaH를 첨가하였다. 상온이 되도록 서서히 온도를 올린 후, THF에 용해시킨 cpd 13을 서서히 적가하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각한 물을 적가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 모은 유기층을 brine, MeSO4처리 하고, 여과 및 농축하여 얻은 crude 화합물을 컬럼 정제하였다.
Cpd15의
제조
질소 하에서, 플라스크에 cpd 14를 DMF에 용해시킨 용액에 1,2,4-트리아졸과 K2CO3를 넣으 첨가한 후, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 온도를 상온으로 냉각하고, 고체를 여과한 용액에 톨루엔으로 세척하여 미반응된 트리아졸을 제거한 후 물에 넣어 20분간 격렬하게 교반하였다. 톨루엔 층을 물로 여러 번 세척한 후, 톨루엔 층에 5% 염산 수용액을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 수층을 분리한 후 헥산으로 세척한 후, 5% NaOH 수용액으로 중화하였으며, 0℃로 냉각하여 교반하면서 생성되는 침천물을 수득하였다. 이 침전물을 컬럼 크로마토그래피 정체하여 cpd15를 얻었다.
cpd 15a : 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.96(3H,d), 2.6(1H,d), 4.3(1H, m), 4.8(2H, m), 4.8(1H, s) 6.7-6.8(2H,m), 7.47-7.63(1H,m), 7.79(1H,s), 7.9(1H,s)
HRMS
: 269
cpd 15b : M/S : 301
cpd 15c : M/S : 222
cpd 15d : M/S : 234
cpd 15e : M/S : 272
Cpd16의
제조
상기 Cpd3a와 동일한 방법으로, cpd15a~e를 가지고 이를 각각 제조하였다.
Cpd17의
제조
상기 Cpd2a와 동일한 방법으로 cpd16a~e를 가지고 이를 각각 제조하였다.
상기 실시예 2에서 제조된 화합물들의 수율을 하기 표 2와 같이 정리하였다.
| Ar | cpd 13 | cpd 14 | cpd 15 | cpd 16 | cpd 17 | |
| a | 2,4-difluorphenyl | 80% | 93% | 45% | 95% | 90% |
| b | 3,5-dichlorophenyl | 75% | 86% | 52% | 90% | 84% |
| c | 2-pyrrolyl | 86% | 80% | 43% | 85% | 92% |
| d | 4-pyridyl | 78% | 83% | 55% | 83% | 85% |
| e | 4-indolyl | 75% | 72% | 58% | 92% | 95% |
상기 표 2의 결과를 보아 알 수 있듯이, 본 발명의 포스페이트 중간체 형성단계인 cpd16 및 에폭사이트 유도체 단계인 cpd 17의 수율이 80% 이상으로 매우 높음을 알 수 있었으며, 본 발명의 포스페이트 중간체를 포함하는 에폭시트리아졸 유도체의 제조방법은, 대량생산이 용이하면서도 안정성이 높으며, 고순도의 에폭시트리아졸 유도체를 고수율로 제조할 수 있는 매우 유용한 공정임을 확인할 수 있었다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물.
[화학식 1]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이고,
상기 R1 및 R2는 메틸기 또는 에틸기이다. - 청구항 1에 있어서, A는 메틸기인 중간체 화합물.
- 청구항 1에 있어서, Ar이 2-fluorophenyl, 2, 4 - difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2, 4 - dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, triazolyl, 또는 indolyl인 중간체 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 하기 cpd5 내지 cpd11 중 어느 하나인 중간체 화합물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물.
[화학식 2]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이다. - 하기 화학식 3, 및 할로디알킬포스페이트를 염기 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1 중간체 화합물의 제조방법.
[화학식 3]
여기서, Ar은 C6-C10의 아릴기 또는 C2-C9의 헤테로 아릴기이고,
상기 아릴기는 1-4개의 할로겐이 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 2개 이상의 할로겐이 치환되는 경우는 이들 할로겐 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 피롤기, 디아졸기, 트리아졸기, 퓨릴기, 싸이오페닐기, 피리딜기, 피라질기, 벤조퓨릴기, 인돌기, 벤조싸이오페닐기로서, 1-4개의 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 치환된 것 또는 비치환된 것이고, 불소, 염소, 또는 C1-C3의 알킬기로 2개 이상 치환되는 경우는 이들 치환기 각각은 서로 같거나 다를 수 있고,
상기 A는 C1-C3의 알킬기이다. - 청구항 1 중간체 화합물에 염기를 가하여 포스페이트기를 이탈시키고, 에폭시화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 5 화합물의 제조방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 염기는 소디움 메톡사이드인 것인 청구항 5 화합물의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020190118649A KR102395842B1 (ko) | 2019-09-26 | 2019-09-26 | 에폭시트리아졸 유도체의 신규 제조방법 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005314264A (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Kaneka Corp | エポキシトリアゾール化合物の製造方法 |
| KR100572996B1 (ko) | 2003-08-12 | 2006-04-25 | 한국화학연구원 | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 |
| JP2008222629A (ja) * | 2007-03-12 | 2008-09-25 | Sumitomo Chemical Co Ltd | エポキシトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法 |
-
2019
- 2019-09-26 KR KR1020190118649A patent/KR102395842B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Japan Bulletin, Vol. 67, 1427-1433 (1994) |
| N. OHASHI ; Bull. Chem. Soc. Jpn.,67(1994), 1427 |
| Y-G Suh ; Bioorg. & med. Chem. Letters, 17(2007) 3486-3490 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102395842B1 (ko) | 2022-05-09 |
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