KR20200131878A - Sting(인터페론 유전자의 자극제)의 사이클로펜탄-기반 조절제 - Google Patents
Sting(인터페론 유전자의 자극제)의 사이클로펜탄-기반 조절제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 포유동물에서 비정상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 신규한 사이클로펜탄-기반 활성화제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 비정상 세포 성장의 치료에서 상기 화합물의 사용 방법, 및 항암제로서 약학 조성물에 관한 것이다.
선천적인 면역 체계는 병원체로부터 리간드와 손상 관련 분자 패턴을 검출할 때 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 시작되는 첫 번째 방어선이다. 이중 가닥 DNA의 센서와 환형 다이뉴클레오티드(CDN)로 지칭되는 고유한 핵산을 포함하는 것으로 현재 동정된 이러한 수용체의 수가 증가하고 있다. PRR의 활성화는 병원체 복제를 억제하고 적응성 면역을 촉진하는 유형 1 인터페론(IFN), 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 비롯한 염증 반응에 관련된 유전자의 상향조절을 야기한다.
TMEM 173으로도 공지된 어댑터 단백질 STING은 사이토솔 핵산에 대한 반응으로 선천적인 면역 감지 경로의 중심 신호전달 분자로 동정되었다. STING의 활성화는 IRF3 및 NFκB 경로의 상향조절을 초래하여 NF-β 및 기타 사이토카인을 유도한다. STING은 병원체 또는 숙주 기원의 사이토솔 DNA에 대한 반응 및 종종 두 번째 메신저로 지칭되는 CDN에 대한 반응의 경우 중요하다(문헌[G.N. Barber, "Sting: infection, inflammation and cancer," Nat. Rev. Immun.,2015, 15, pp760]).
CDN은 원핵 세포에서 수많은 반응을 제어하는 세균 메신저로 처음 동정되었다. c-다이-GMP와 같은 세균성 CDN은 2개의 3',5' 포스포다이에스터 연결기를 특징으로 하는 대칭 분자이다. 세균 CDN에 의한 STING의 직접적인 활성화는 최근 X-선 결정학을 통해 확인되었다. 결과적으로 세균 CDN은 잠재적인 백신 항원보강제로서 관심을 끌고 있다.
보다 최근에, 사이토솔 DNA에 대한 반응은 환형 구아닌 아데닌 신타제(cGAS)로 지칭되는 효소에 의한 내인성 CDN의 생성을 포함하는 것으로 나타났고, 이는 환형 구아닌 아데닌 모노포스페이트(cGAMP)로 동정된 신규한 포유동물 CDN 신호전달 분자를 생성하고, STING에 결합하고 이를 활성화시킨다. cGAMP와 STING의 상호작용은 또한 X-선 결정학에 의해 증명되었다. 세균 CDN과 달리, cGAMP는 혼합된 2',5' 및 3',5' 포스포다이에스터 연결기를 특징으로 하는 비대칭 분자이다. 세균 CDN과 마찬가지로, cGAMP는 STING을 활성화시켜 유형 1 INF를 유도한다:
침입 병원체에 반응하는 유형 1 INF의 역할은 잘 확립되어 있다. 재조합 IFNα는 최초로 승인된 생물학적 치료제였고, 바이러스 감염 및 암에서 중요한 치료법이 되었다. INF는 또한 면역계의 세포에 작용하는 면역 반응의 강력한 조절제인 것으로 공지되어 있다.
다양한 생물학적 과정을 조절하는 역할을 감안할 때, STING은 작은 분자로 조절하는 매력적인 표적이다. 그럼에도 불구하고, 현재까지, 효과적인 STING 활성화제는 개발되었거나 임상에 들어간 적이 거의 없다.
유형 1 INF 및 기타 사이토카인의 활성화를 비롯한, 선천적인 면역 반응을 자극할 수 있는 작은 분자 화합물의 투여는 바이러스 감염 및 암을 비롯한 인간 질병의 치료 및 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있다. 이러한 유형의 면역조절 전략은 감염성 질병, 및 암, 알러지 질환 및 백신 항원보강제에 유용할 수 있는 화합물을 동정하는 잠재력을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 STING에 결합하고 인간 수지상 세포(DC) 및 말초 혈액 단핵구(PBMC)와의 항온처리에서 유형 1 INF 및 기타 사이토카인 및 공동-자극 인자를 유도하는 것으로 나타났다. 인간 INF를 유도하는 화합물은 다양한 질환, 예를 들어 알러지 질병 및 기타 염증 상태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 STING에 결합할 수 있지만 길항제로 작용할 수 있고, 이들은 다양한 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
활성화제 또는 억제제로 STING을 표적화하는 것은 유형 1 INF 경로의 조절이 유익한 질병 및 병태, 예컨대 염증성 질병, 알러지 및 자가면역 질병, 감염성 질병, 암을 치료하기 위한 유망한 접근법 및 백신 항원보강제로서 유망한 접근법일 수 있다.
후술하는 본 발명의 비-CDN 화합물의 각각의 양태는 조합되는 양태와 일치하지 않는 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다. 더욱이, 본 발명을 설명하는 하기 양태는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는염의 범주 내에서 고려된다. 따라서, 어구 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된 양태를 포함한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
각각의 J는 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고;
R1은
로부터 선택되고;
R2는
로부터 선택되고;
W는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
X는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
각각의 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Y 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Z 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물(화학식 I의 부분집합임) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된 양태를 포함한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은
로부터 선택되고;
R2는
로부터 선택되고;
W는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
X는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
각각의 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Y 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Z 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 다른 양태는 M+가 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 트라이에틸암모늄, 트라이메틸암모늄 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 포함한다. 다른 상대-이온이 또한 유용하고, 본 발명의 범주에 포함된다. 각각의 상대-이온 M+가 서로 동일할 수 있거나, 일부 양태에서 서로 상이할 수 있음에 유의한다.
염기 R1 및 R2의 다양한 조합이 본 발명에 의해 구현된다. 따라서, 특정 양태에서, R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이거나; R1은 이고, R2는 이다.
다른 염기(R1 및 R2) 및 염기의 다른 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 추가 양태는 1 또는 2개의 Y가 할로겐인 것을 포함한다. 이것은 1개의 Y가 수소이고, 다른 Y가 할로겐인 것을 포함한다. 이러한 특정 양태에서, 할로겐은 불소이다.
본 발명의 추가 양태는 하나의 Z가 수소이고, 다른 Z가 OR4인 것을 포함한다. 이러한 특정 양태에서, 하나 이상의 R4는 H(수소)이고, 이에 따라 하나 이상의 Z는 OH이다.
본 발명의 추가 양태는 W가 -SH이고, X가 -SH인 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 W가 -OH이고, X가 -OH인 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 임의적으로, 이러한 조성물은 항체-약물 접합체의 성분인 본원에 기술된 화합물 또는 염을 포함할 수 있고/거나; 입자-기반 전달 시스템의 성분인 본원에 기술된 화합물을 포함할 수 있다.
포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하는 방법이 또한 본 발명에서 구현되고, 상기 방법은 치료 효과량의 본원에 기술된 화합물 또는 염을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 이러한 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 염을 항체-약물 접합체의 성분으로서, 또는 입자-기반 전달 시스템의 성분으로서 사용할 수 있다(또는 사용할 수 없다). 이러한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암일 수 있다. 비정상 세포 성장이 암인 경우, 치료될 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다.
포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화합물 또는 염의 용도가 또한 본 발명에서 구현된다. 이러한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암일 수 있다. 비정상 세포 성장이 암인 경우, 치료될 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화합물 또는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 STING의 활성을 상향조절하는 방법; 및/또는 효과량의 본원에 기술된 화합물 또는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 인터페론-베타 수준을 증가시키는 방법이 제공된 것을 포함한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 논의되는 의미를 갖는다. 본 섹션에 정의된 변수, 예컨대 R, X, n 등은 단지 본 섹션 내의 참고를 위함이고, 본 정의 섹션 이외에 사용될 수 있는 바와 동일한 의미를 가짐을 의미하지는 않는다. 또한, 본원에 정의된 많은 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 전형적인 치환기의 본 정의 섹션에서의 목록은 예시적이고, 본 명세서 및 청구범위 내의 다른 곳에 정의된 치환기를 제한하려는 의도가 아니다.
"알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. "알켄일렌"은 알켄일의 2가 형태를 지칭한다.
"알콕시"는 알킬이 바람직하게는 C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2 또는 C1 알킬인 -O-알킬을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자("(C1-C20)알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자("(C1-C12)알킬"), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자("(C1-C8)알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("(C1-C6)알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("(C1-C4)알킬")의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캡토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 실릴, 아미노 및 -NRxRy를 포함하고, 이때 Rx 및 Ry는, 예를 들어 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 카보닐, 아세틸, 설폰일, 트라이플루오로메탄설폰일 및 조합된 5 또는 6원 헤테로지환족 고리이다. "할로알킬", 예를 들어 (C1-C8)할로알킬은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. "알킬렌"은 알킬의 2가 형태를 지칭한다.
"알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. "알킨일렌"은 알킨일의 2가 형태를 지칭한다.
"아미노"는 -NRxRy 기(이때, Rx 및 Ry는 둘 다 수소임)를 지칭한다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다. 시아노는 CN으로 표시될 수 있다.
"(C3-C5)사이클로알킬"은 3 내지 5원 모두-탄소 단환형 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐이다. 전형적인 치환기는 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 카보닐C-카복시, O-카복시, O-카바밀, N-카바밀, 아미노 및 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다. 사이클로알킬의 예시적인 예는, 비제한적으로, 로부터 유도될 수 있다.
"할로겐" 또는 접두사 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
"헤테로원자"는 O, N, Si, S 및/또는 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 원자를 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자 및 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환형 또는 융합 고리 시스템을 지칭한다. 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전히 접합된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직한 헤테로사이클은 상기 정의에 따른 (C2-C6)헤테로사이클을 포함한다. 적합한 포화 헤테로지환족 기의 예는, 비제한적으로, 를 포함한다
헤테로사이클릴 기는 할로, 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"시험관내"는, 예컨대, 비제한적으로, 시험관 또는 배양 매질과 같은 인공 환경에서 수행된 과정을 지칭한다.
"생체내"는, 비제한적으로, 마우스, 래트, 토끼 및/또는 인간과 같은 살아있는 유기체에서 수행된 과정을 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 필요는 없지만, 이런한 기술이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 필요는 없지만, 이러한 기술이 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되는 경우 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"유기체"는 하나 이상의 세포로 구성된 임의의 살아있는 존재를 지칭한다. 살아있는 유기체는, 예를 들어, 단일 진핵 세포와 같이 단순하거나 인간을 비롯한 포유동물과 같이 복잡할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하도록 약학 조성물에 첨가된 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는, 비제한적으로, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 전분의 다양한 당 및 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 (i) 모 화합물의 유리 염기와 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가 염; 또는 (ii) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 트라이알킬암모늄 등으로 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분, 예컨대 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진하는 것이다.
본원에 사용된 "생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"치료 효과량"은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 하나 이상의 하기 효과를 갖는 양을 지칭한다:
(1) 종양의 크기를 감소시키는 효과;
(2) 종양 전이를 억제시키는(즉, 어느 정도까지 감속시키는, 바람직하게는 중단시키는) 효과;
(3) 종양 성장을 어느 정도 억제시키는(즉, 어느 정도까지 감속시키는, 바람직하게는 중단시키는) 효과; 및
(4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는(또는, 바람직하게는, 제거하는) 효과.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 세포성 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 폐기하는 방법을 지칭한다. 특히 암과 관련하여, 이러한 용어는 암을 앓는 개체의 기대 수명이 증가되거나 질병의 하나 이상의 증상이 감소됨을 단순히 의미한다.
상세한 설명
본 발명의 화합물을 합성하는 일반적인 반응식은 본원의 실시예 섹션에서 발견될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 수화물 및 착물, 및 이의 용매화물, 수화물 및 착물, 예컨대 이의 다형체, 입체 이성질체 및 동위원소-표지된 버전을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 염(예컨대, 이염)을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티온에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/다이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)을 참고한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 및 바람직한 산 또는 염기의 용액을 적절히 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 상태부터 거의 비-이온화된 상태까지 변할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착물을 기술하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "용매화물"은 용매가 물일 때 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환된 수화물 및 용매화물(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)를 포함한다.
클라트레이트, 전술된 용매화물과 대조적으로, 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 착물과 같은 착물이 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착물이 또한 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비-이온화될 수 있다. 이러한 착물의 검토를 위하여, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)을 참고한다.
본 발명의 화합물의 다형체, 전구약물 및 이성질체(예컨대, 광학, 기하 및 호변 이성질체)가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 화합물의 유도체는 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있지만, 환자에게 투여될 때, 예를 들어, 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)](이들의 개시내용은 이들의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)에 기술된 "전구-잔기(pro-moiety)"로 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 다음을 포함한다:
(i) 화합물이 카복실산 작용기 -(COOH), 이의 에스터(예를 들어, (C1-C8)알킬에 의한 수소의 대체)를 함유하는 것;
(ii) 화합물이 알코올 작용기(-OH), 이의 에터(예를 들어, (C1-C6)알칸오일옥시메틸에 의한 수소의 대체)를 함유하는 것; 및
(iii) 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R ≠ H), 이의 아미드(예를 들어, (C1-C10)알칸오일에 의한 1 또는 2개의 수소의 대체)를 함유하는 것.
상기 예 및 다른 전구약물 유형에 따른 본 발명에 따른 대체기의 다른 예는 전술된 참고문헌에서 발견될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 및/또는 인 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라 이들은 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 사이클로프로필 기, 또는 키랄성이 존재하고, 알켄일 또는 알켄일렌 기, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능한 다른 환형 기를 함유한다. 화합물이, 예를 들어, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변 이성질체 이성질성("호변 이성질성")이 일어날 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태, 예컨대 하나 초과의 유형의 이성질체를 나타내는 화합물 및 이들 중 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 상대-이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하는, 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
입체 이성질체 응집체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨) 참고).
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체되는 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H 및 탄소-14, 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 이중수소, 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건에 기인한 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 유용하다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는, 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술, 또는 본원에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환된 것(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
약학 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정형 생성물 또는 이들의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 병용으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로서 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 구성요소를 기술하기 위해 본원에 사용된다. 부형제의 선택은 상당한 정도로 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 따라 변할 것이다.
본원에 기술된 조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합으로, 적절한 면역 반응을 유도하거나 변형하거나 자극하기에 충분한 양으로 호스트에게 투여될 수 있다. 면역 반응은, 비제한적으로, 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 둘 다, 선천적인 반응, 1차 면역 반응, 적응성 면역력, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은 하나 이상의 소정 항원에 대한 면역 반응을 자극하도록 의도된 백신을 포함하는 추가 조성물; 항원보강제; CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포좀, 화학요법제, 면역조절 세포주 등과 함께 투여된다.
본 발명의 일부 양상에서, 본원에 기술된 방법은 대상을 추가 치료 형태로 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 추가 치료 형태는 추가 항암 요법, 예컨대, 비제한적으로, 화학요법, 방사선, 수술, 호르몬 요법 및/또는 추가 면역요법이다.
개시된 STING 조절 화합물은 초기 치료로서, 또는 통상적인 치료법에 반응하지 않는 암의 치료를 위해 투여될 수 있다. 또한, 개시된 STING 조절 화합물은 다른 치료법(예컨대, 외과적 절개, 방사선, 추가 항암 약물 등)과 병용으로 사용되어 추가적인 또는 강화된 치료 효과를 야기하고/거나 일부 항암제의 세포 독성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 STING 조절 화합물은 추가 제제와 공동-투여되거나 공동-제형화되거나, 임의의 순서로 연속 투여를 위해 추가 제제와 제형화될 수 있다.
본 발명의 STING 조절 화합물은 다른 치료제, 예컨대, 비제한적으로, 치료용 항체, ADC, 면역조절제, 세포 독성제 및 세포 증식 억제제와 병용으로 사용될 수 있다. 세포 독성 효과는 표적 세포(즉, 종양 세포)의 고갈, 제거 및/또는 살해를 지칭한다. 세포 독성제는 세포에 대한 세포 독성 및/또는 세포 증식 억제 효과를 갖는 제제를 지칭한다. 세포 증식 억제 효과는 세포 증식의 억제를 지칭한다. 세포 증식 억제제는 세포에 대한 세포 증식 억제 효과를 갖고, 이에 의해 세포(즉, 종양 세포)의 특이적인 하위집단의 성장 및/또는 확장을 억제하는 제제를 지칭한다. 면역조절제는 사이토카인 및/또는 항체의 생산을 통해 면역 반응을 자극하고/거나, T 세포 기능을 조절하여 직접적으로 또는 간접적으로 다른 제제가 더욱 효능 있게 함으로써 세포(즉, 종양 세포)의 하위집단의 성장을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
병용 요법의 경우, STING 조절 화합물은 의도된 치료법의 수행에 적합한 임의의 시간 프레임 내에 투여된다. 따라서, 단일 제제는 실질적으로 동시에(즉, 단일 제형으로서 또는 수 분 또는 수 시간 내에) 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 제제 치료는 서로 약 1년 내에, 예컨대 약 10, 8, 6, 4 또는 2개월 내에, 또는 4, 3, 2 또는 1주 내에, 또는 약 5, 4, 3, 2 또는 1일 내에 투여될 수 있다.
개시된 병용 요법은 상승적인 치료 효과, 즉, 개별적인 효과 또는 치료 결과의 합계보다 큰 효과를 야기한다. 예를 들어, 상승적인 치료 효과는 단일 제제에 의해 야기된 치료 효과, 또는 소정 조합의 단일 제제에 의해 야기된 치료 효과의 합계보다 약 2배 이상 큰, 또는 약 5배 이상 큰, 또는 약 10배 이상 큰, 또는 약 20배 이상 큰, 또는 약 50배 이상 큰, 또는 약 100배 이상 큰 효과일 수 있다. 상승적인 치료 효과는 또한 단일 제제에 의해 야기된 치료 효과, 또는 소정 조합의 단일 제제에 의해 야기된 치료 효과의 합계와 비교하여 10% 이상, 또는 20% 이상, 또는 30% 이상, 또는 40% 이상, 또는 50% 이상, 또는 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 100% 이상, 또는 그 이상의 증가로서 관찰될 수 있다. 상승적인 효과는 또한 이들이 병용으로 사용되는 치료제의 감소된 투약을 허용하는 효과이다.
조성물은 추가적인 치료 또는 예방 조성물 또는 양식 전에, 후에 및/또는 이와 함께 투여될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, B7 공동-자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-7, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/OX-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 살그라모스팀, 레바미솔, 백신 바이러스, 바실레 칼메트-구에린(Bacille Calmette-Guerin, BCG), 리포좀, 명반, 프로인트 완전 또는 불완전 항원보강제, 해독된 균체 내독소, 광유, 표면 활성 물질, 예컨대 리포레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩티드 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함한다. 반응 유형 둘 다를 자극하는 것들이 또한 사용될 수 있지만, 항체 반응에 비해 세포용해 T 세포 반응을 우선적으로 자극하는 T 세포 면역 반응을 유도하기 위한 담체가 바람직하다. 제제가 폴리펩티드인 경우, 폴리펩티드 자체 또는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 투여될 수 있다. 담체는 세포, 예컨대 항원-제시 세포(APC) 또는 수지상 세포일 수 있다. 항원-제시 세포는 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포와 같은 세포 유형을 포함한다. 다른 전문 항원-제시 세포는 단핵구, 변연대 쿠퍼 세포(marginal zone Kupffer cell), 미세아교세포, 랑게르한섬 세포, 맞불린 수지상 세포, 여포 수지상 세포 및 T 세포를 포함한다. 통성(facultative) 항원-제시 세포가 또한 사용될 수 있다. 통성 항원-제시 세포는 성상세포, 여포 세포, 내피세포 및 섬유아세포를 포함한다. 담체는 폴리펩티드를 발현하거나 백신접종된 개체의 세포에서 후속적으로 발현되는 폴리뉴클레오티드를 전달하도록 형질전환된 세균 세포일 수 있다. 항원보강제, 예컨대 알루미늄 하이드록사이드 또는 알루미늄 포스페이트는 면역 반응을 유발하거나 강화시키거나 연장하도록 백신의 능력을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 별개로 또는 기술된 조성물과 조합으로 사용되는 추가적인 물질, 예컨대 사이토카인, 케모카인 및 세균 핵산 서열, 예컨대 CpG, 톨-유사 수용체(TLR) 9 작용제 및 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR 9에 대한 추가 작용제, 예컨대 지단백질, LPS, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드 및 또한 레토노산-유도성 유전자 I(RIG-I) 작용제, 예컨대 폴리 I:C가 또한 잠재적인 항원보강제이다. 항원보강제의 다른 대표적인 예는 퀼라자 사포나리아(Quillaja saponaria) 및 콜라인박테리움 파르붐(Colynebacterium parvum)의 바크로부터 정제된 균질한 사포닌을 포함하는 합성 항원보강제 QS-21을 포함한다(문헌[McCune et al., Cancer, 1979; 43:1619]). 항원보강제가 최적화될 수 있음이 이해될 것이다. 즉, 당업자는 사용할 최선의 항원보강제를 결정하기 위하여 일상적인 실험을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백하다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌척수내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 피하 및 종양내를 포함한다. 경구 투여에 적합한 장치는 바늘(예컨대, 미세 바늘) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충액(바람직하게는 3 내지 9의 pH)을 함유할 수 있는 수용액이되, 일부 적용례에 대하여, 이는 멸균 비-수용액으로서, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균된, 발열원이 부재하는 물과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들어, 멸균 조건 하에 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술, 예컨대 용해도 증진제의 혼입의 사용에 의해 증가될 수 있다. 비경구 투여 용 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 투여를 위해 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PLGA 미세구(microsphere)를 포함한다.
나노입자는 또한 최상의 투여 경로에 적합한 약물 전달 시스템을 나타낸다. 수년에 걸쳐, 다양한 천연 및 합성 중합체가 나노입자의 제조를 위해 탐구되었고, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들이 공중합체(PLGA)가 이들의 생체적합성 및 생체분해성에 기인하여 광범위하게 조사되었다. 나노입자 및 다른 나노담체는 항암제, 항고혈압제, 면역조절제 및 호르몬과 같은 여러 부류의 약물; 및 핵산, 단백질 및 항체와 같은 거대분자를 위한 잠재적인 담체로서 작용한다(예컨대, 문헌[Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004]; 및 문헌[Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine I:22-30, 2005] 참고).
본 발명의 조성물은 항원보강제, 지질, 이중층간 가교결합된 다층 소포(interbilayer crosslinked multilamellar vesicle), 생체분해성 폴리(D, L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층, 예컨대 리포좀, CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제, PD-1 경로 차단제, 선천적인 면역력을 유도하는 불활성화된 세균(예컨대, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아 단세포 유전자), 톨-유사 수용체(TLR), (NOD)-유사 수용체(NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반(RIG)-I-유사 수용체(RLR), C-유형 렉틴 수용체(CLR)를 통해 선천적인 면역 활성화를 매개하는 조성물, 병원체-연관 분자 패턴("PAMP"), 화학요법제 등과 같은 하나 이상의 추가적인 약학 활성 성분을 포함하거나, 이와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 항체-약물 접합체 또는 기타 표적화된 전달 양식의 성분으로서 투여될 수 있다.
국소 투여
본 발명에 따른 화합물은 투여의 전술된 임의의 방식에서의 사용을 위해 이의 용해성, 용해 속도, 미각 차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 용해성 거대분자체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착물은, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 착물 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 착물화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 용매화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 PCT 국제공개공보 제91/11172호, 국제공개공보 제94/02518호 및 국제공개공보 제98/55148호(이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 혼입됨)에서 찾을 수 있다.
용량: 투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 비율, 화합물의 처분, 및 처방하는 의사의 재량에 따라 변한다. 하나의 가능한 용량은 kg 체중 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위이고, 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 격주, 매달 또는 다른 투약 계획에 따라 투여된다. 일부의 경우에서, 전술된 범위의 하한값 미만의 용량 수준이 적절할 수 있고, 다른 경우에는 여전히 보다 많은 용량이 임의의 해로운 부작용을 야기함 없이, 전형적으로 1일에 걸친 투여를 위해 몇몇의 보다 적은 용량으로 분할되어 사용될 수 있다.
부품 키트: 예를 들어, 활성 화합물의 조합을 투여하기에 바람직할 수 있는 한 특정한 질병 또는 병태를 치료하는 목적을 위해, 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 2개 이상의 약학 조성물이 상기 조성물의 공동-투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 키트는 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 2개 이상의 개별적인 약학 조성물, 및 언급된 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 사용되는 통상적인 블리스터 팩이다.
본 발명에 따른 키트는 특히 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하기에, 개별적인 조성물을 다양한 용량 간격으로 투여하기에, 또는 개별적인 조성물을 다른 하나에 대하여 적정하기에 적합하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여에 대한 설명서를 포함하고 기억 보조물(memory aid)과 함께 제공될 수 있다.
실시예
일반적인 방법
합성 실험 과정:
실험은 일반적으로, 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우, 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행되었다. 시판 중인 용매 및 시약이 일반적으로 추가 정제 없이 사용되었고, 분자체[일반적으로 슈어-실(Sure-Seal, 상표), 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)의 제품] 상에서 건조되었다. 질량 분광법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 대기압 화학적 이온화(APCI), 전자분무 이온화(ESI) 또는 액체 크로마토그래피-비행 시간(Time of Flight)(LC-TOF) 방법으로부터 보고된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소첨가 용매로부터의 잔여 피크를 참고하여 백만당부(ppm)로 표시된다.
다른 실시예 또는 방법의 과정을 참고하는 합성에 관하여, 반응 프로토콜(반응 및 온도의 길이)은 변할 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피, LC-MS 또는 HPLC가 수행되고, 필요에 따라 후처리가 수행된다. 정제는 실험에 따라 변할 수 있다: 일반적으로, 용리/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 달리 특정되지 않는 한, 역상 HPLC 분획은 동결 건조를 통해 농축되었다. 중간체 및 최종 화합물은 질소 하에 밀폐된 바이알 또는 플라스크 중에서 (0℃) 또는 실온에서 저장되었다. 화합물 명칭은 켐드로우(Chemdraw) 또는 에이씨디 랩스(ACD Labs) 소프트웨어에 의해 생성되었다.
용매 및/또는 시약에 대한 약어는 아메리칸 케미칼 소사이어티(American Chemical Society) 지침에 기초하고, 다음과 같이 강조된다:
Ac = 아세틸; Boc = N-tert-부톡시카보닐; BTT = 벤질티오테트라졸; CDI = N,N'-카보닐다이이미다졸; DCA = 다이클로로아세트산; DCC = 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드; DCE = 다이클로로에탄; DCM = 다이클로로메탄; DDTT = (E)-N,N-다이메틸-N'-(3-설판일리덴-3H-1,2,4-다이티아졸-5-일)메탄이미다미드; DEA = N,N-다이에틸아민; DIBAL-H = 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드; DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민; DMA = 다이메틸아세트아미드; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DME = 다이메톡시에탄; DMF = N,N-다이메틸폼아미드; DMOCP = 2-클로로-5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사포스피난 2-옥사이드; DMSO = 다이메틸 설폭사이드; DMT = 다이메톡시트라이틸; DMTCl = 다이메톡시트라이틸 클로라이드; DPPA = 다이페닐포스포릴 아자이드; EDCI = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EtOAc = 에틸 아세테이트; ETT = 에틸티오테트라졸; Fmoc = 플루오렌일메틸옥시카보닐; h = 시간; HATU = o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAc = 아세트산; HOAt = 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸; HOBt = 1-하이드록시벤조트라이아졸 용매화물; LDA = 리튬 다이이소프로필아미드; Me = 메틸; MTBE = 메틸 tert-부틸 에터; n-BuLi = n-부틸리튬; NBS = N-브로모석신이미드; NMM = N-메틸 모폴린; NMO = N-메틸 모폴린 N-옥사이드; Ph = 페닐; PivCl = 피발로일 클로라이드; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트; p-TsOH = p-톨루엔설폰산; rt = 실온; TEAB = 테트라에틸암모늄 브로마이드; TBAI = 테트라부틸암모늄 요오다이드; TBS = tert-부틸다이메틸실릴; TBSCl = tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드; TEA = 트라이에틸아민; Tf = 트라이플루오로메탄설폰에이트; TFA = 트라이플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로퓨란; 및 TPTU = O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N,'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.
일반적인 반응식
[반응식 1]
일반적으로, 사이클로펜탄-기반 STING 활성화제의 합성은 환형 다이뉴클레오티드의 합성에서 발견되는 적절한 거대환을 제조하는 데 사용되는 경로와 유사하다(문헌[Gaffney B. L., et. al.; Organic Letters 2010 12(14) 3269-3271]).
반응식 1에 예시된 바와 같이, 키랄 알릴계 아세테이트 1a는 구입되거나 합성될 수 있다(문헌[Deardorff D., et.al.; Tetrahedron Letters 1986 27(11) 1255-1256]). 알릴계 알킬화는 질소 함유 헤테로사이클 또는 핵염기에 의해 수행되어 1b와 같은 화합물을 형성할 수 있다(문헌[Trost, B., et.al.; Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35 1569-1572]). 이러한 반응은 전형적으로 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기성 조건을 사용하여 실행된다. 다른 금속 촉매 및 리간드 조합은 또한 동일한 변형을 달성하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 다이메톡시트라이틸(DMT) 기에 의한 알릴계 알코올(1b)의 보호는 다이메톡시트라이틸 클로라이드(DMTCl) 및 염기를 사용하여 달성되어 1c와 같은 화합물을 제공한다. 1c의 이중 결합은 전형적으로 촉매 오스뮴 테트록사이드 및 N-메틸피페리딘 N-옥사이드로 다이하이드록실화되어 1d와 같은 화합물을 제공한다. 다른 다이하이드록실화 시약, 예컨대 과망간산염 또는 루테늄 테트록사이드를 사용하여 동일한 변형을 수행할 수 있다. 전형적으로, 1d와 같은 화합물의 일-보호는 테트라부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl)와 함께 테트라졸 또는 테트라부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트(TBSOTf) 및 염기를 사용하여 달성되어 1e와 같은 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 1f와 같은 포스포르아미다이트는 전형적으로 3-((클로로(다이이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판니트릴 및 염기로 처리될 때, 1e와 같은 화합물로부터 제조된다. 화합물 1g와 같은 H-포스폰에이트 및 티오-H-포스폰에이트는 일반적으로 적절히 보호된 뉴클레오시드 및 포스폰산의 혼합 무수물로부터 제조되고, 이어서 필요에 따라 황화된다. 보호기가 제거되어 1차 알코올 1g가 나타난다. 1g 및 1f와 같은 화합물의 커플링은 일반적으로 1f와 같은 포스포르아미다이트가 산성 활성화제로 처리된 후에 발생한다. 이어서, 생성된 커플링된 물질은 황화제, 예컨대 DDTT, 3H-벤조다이티올-3-온 또는 유사한 시약에 의해 황화되어 1h와 같은 티오포스폰에이트를 생성한다. 그렇지 않으면, 커플링된 물질은 t-부틸 퍼옥사이드 또는 유사한 산화제와 같은 시약에 의해 산화되어 1h와 같은 포스페이트를 생성할 수 있다. 1h와 같은 화합물은 다이클로로아세트산과 같은 온화한 산에 의해 처리되어 1i와 같은 화합물을 나타낼 수 있다. 1i와 같은 H-포스폰에이트 화합물은 DMOCP와 같은 시약에 의해 활성화되어 거대환화되고, 이어서 3H-벤조다이티올-3-온과 같은 시약에 의해 황화되어 1j와 같은 환형 티오포스폰에이트를 생성하거나, t-부틸퍼옥사이드와 같은 시약에 의해 산화되어 1j와 같은 환형 포스페이트를 생성한다. 적절한 탈보호 조건 후에, 1k와 같은 환형 다이티오포스폰에이트, 다이포스페이트 또는 혼합된 티오포스폰에이트-포스페이트 화합물이 생성될 수 있다. 매단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 필요에 따라, 1k의 부분입체 이성질체의 분리는 키랄 SFC 또는 HPLC와 같은 당업계에 공지된 표준 방법 하에 수행되어 단일 부분입체 이성질체를 제공할 수 있다. "A"가 탄소(또한 수소 또는 치환기에 결합됨) 또는 질소임에 유의한다.
실시예 1
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9-다이설판일옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-15-올 2,9-다이옥사이드의 합성
[반응식 A]
단계 1: N-(9-((1
R
,4
S
)-4-하이드록시사이클로펜트-2-엔-1-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(A-3)의 합성
자기 교반 막대가 장착되고 N2로 퍼징된 오븐 건조된 환저 플라스크(플라스크 A)에 A-1(8,330 mg, 34.8 mmol) 및 DMF(50 mL)를 첨가하였다. NaH(광유 중 60 중량% 분산액, 1,530 mg, 38.3 mmol)를 N2 하에 상기 용액에 첨가하였다. 자기 교반 막대가 장착되고 N2로 퍼징된 제2 환저 플라스크(플라스크 B)에 A-2(4,950 mg, 34.8 mmol), Pd(PPh3)4(2,490 mg, 2.16 mmol), PPh3(913 mg, 3.48 mmol) 및 THF(50 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 플라스크 A의 용액을 플라스크 B로 옮겼다. 이어서, 플라스크 B를 오일 욕에 위치시키고, N2 하에 12시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 급랭시키고, EtOAc를 갖는 분별 깔대기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(100 mL x 2) 및 DCM/MeOH(5:1, 100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축하였다. 이와 같이 수득된 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(240 g SiO2, 이스코(Isco), 9% MeOH/DCM)로 정제하여 A-3(19.7 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 322 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11.18 (s, 1H), 8.79-8.73 (m, 1H), 8.45-8.38 (m, 1H), 8.05 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.73-7.51 (m, 4H), 6.30-6.20 (m, 1H),6.07 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 5.61 (br dd, J=3.9, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 1.79 (td, J=4.5, 13.8 Hz, 1H).
단계 2: N-(9-((1R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)사이클로펜트-2-엔-1-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(A-4)의 합성
자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, A-3(19.7 g, 61.3 mmol) 및 무수 피리딘(50 mL)을 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축 건조하고, 고 진공 하에 1시간 동안 더욱 건조하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 이어서 무수 피리딘(150 mL) 및 DMTCl(23.9 g, 70.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 9℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 H2O로 급랭시키고, EtOAc를 갖는 분별 깔대기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 이와 같이 수득된 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(240 g SiO2, 이스코, 100% EtOAc)로 정제하여 A-4(29.2 g, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 624 관측치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm = 8.94 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 4H), 5.90 (dd, J=1.5, 5.5 Hz, 1H), 5.65 (td, J=1.8, 5.5 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.80 (d, J=1.0 Hz, 6H), 2.58-2.47 (m, 1H), 1.56 (td, J=3.6, 14.7 Hz, 1H).
단계 3: N-(9-((1R,2S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-2,3-다이하이드록시사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(A-5)의 합성
자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, A-4(29.2 g, 46.8 mmol), DCM(300 mL) 및 H2O(18 mL)를 첨가하였다. NMO(16.5 g, 140 mmol) 및 OsO4(t-BuOH 중 4%, 20.8 g, 3.28 mmol)를 황색 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 16℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 DCM(50 mL)을 갖는 분별 깔대기로 옮기고, 포화 Na2SO3(100 mL)으로 급랭시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 이와 같이 수득된 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g SiO2, 이스코, 3% MeOH/DCM → 5% MeOH/DCM)로 정제하여 A-5(24.9 g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 658 관측치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm = 9.09 (br s, 1H), 8.78-8.59 (m, 1H), 8.02 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.60 (br dd, J=4.8, 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 5H), 7.39-7.27 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.84 (br d, J=8.8 Hz, 4H), 5.69 (br s, 1H), 4.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.78 (d, J=2.0 Hz, 6H), 3.72 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.95 (br s, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 1H).
단계 4: N-(9-((1R,2S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(A-6)의 합성
자기 교반 막대가 장착되고 N2 하에 냉각된 오븐 건조된 환저 플라스크에, A-5(4.12 g, 6.264 mmol), DCM(200 mL), Et3N(3170 mg, 31.3 mmol) 및 TBSOTf(2.49 mg, 9.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 반응 생성물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 출발 물질은 여전히 LCMS로 검출되고, TBSOTf(2,485 mg, 9.4 mmol)의 추가 분획을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 MeOH(15 mL)로 급랭시켰다. 용액을 DCM을 갖는 분별 깔대기로 옮기고, H2O로 더욱 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 1 분획 H2O, 1 분획 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 40% EtOAc/석유 에터 → 50% EtOAc/석유 에터)로 정제하여 A-6(1.29 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 772 관측치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm = 8.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 4H), 4.76 (dd, J=5.6, 11.7 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.78 (d, J=1.3 Hz, 6H), 2.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 0.99 (br dd, J=4.6, 15.2 Hz, 1H), 0.93-0.85 (m, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
단계 5: (1S,2R,3S,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸-(2-시아노에틸) 다이이소프로필포스포르아미다이트(A-7)의 합성
자기 교반 막대가 장착되고 N2로 퍼징된 오븐 건조된 환저 플라스크에, A-6(8.80 g, 11.4 mmol), DIPEA(14.7 g, 114 mmol) 및 무수 DCM(320 mL)을 첨가하였다. 3-((클로로(다이이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판니트릴(13.5 g, 57.0 mmol)을 15℃에서 N2 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NaHCO3(120 mL)으로 급랭시키고, DCM(50 mL)을 갖는 분별 깔대기로 옮겼다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 이와 같이 수득된 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g SiO2, 이스코, 40% EtOAc/석유 에터 → 60% EtOAc/석유 에터)로 2회 정제하여 A-7(8.57 g, 77%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 972 관측치; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm = 8.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.52 (q, J=7.2 Hz, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.31 (dt, J=1.4, 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.84 (td, J=2.0, 9.0 Hz, 4H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 4.31-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.52-2.25 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.11 (d, J=11.8 Hz, 3H), -0.06 (d, J=0.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, 클로로포름-d) δ ppm = 149.67 (s, 1P), 147.94 (s, 1P).
[반응식 B]
단계 1: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(B-2)의 합성
자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, 시판 중인 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 B-1(42.00 g, 37.50 mmol)을 첨가하고, 무수 피리딘과 3회 공동-증발시켰다. 잔사를 피리딘(70 mL)에 재용해시키고, DMTCl(13.98 g, 41.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(200 mL)으로 희석하고, 3개(200 mL) 분획의 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4(25.00 g) 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 85% 석유 에터/EtOAc → 100% EtOAc)로 정제하여 B-2(68.7 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+H] = 676 관측치.
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(B-3)의 합성
주: 6개의 반응을 동시에 수행하였다. 자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, 포스폰산(21.8 g, 266 mmol)을 첨가하고, 무수 피리딘(60 mL)과 3회 공동-증발시켰다. 잔사를 적절히 가열하면서(30℃) 무수 피리딘(180 mL)에 용해시켰다. B-2(12.0 g, 17.8 mmol)를 30℃에서 상기 용액에 첨가하고, 이어서 이에 따라 수득된 용액을 0℃까지 냉각하였다. 2,2-다이메틸프로파노일 클로라이드(21.4 g, 177 mmol)를 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 6개의 반응 생성물을 합하였다. 반응 혼합물을 1 M TEAB(1,200 mL)로 급랭시키고, 분별 깔대기로 옮겼다. 용액을 3개(1,000 mL) 분획 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5 M TEAB(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4(35.0 g) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/DCM → 5% MeOH/DCM, 1% TEA)로 정제하여 주요 불순물을 제거하고, B-3(100.0 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M-H] = 738 관측치.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(B-4)의 합성
주: 5개의 반응을 동시에 수행하였다. 자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, B-3(20.0 g, 27.0 mmol)을 첨가하고, DCM(200 mL) 중 DCA(17.4 g, 135 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5개의 반응을 합하였다. 반응 혼합물 중 고체 생성물을 여과하고, DCM(300 mL)으로 마쇄하여 B-4(40.0 g, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 438 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11.95-10.65 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (dd, J=3.1, 16.6 Hz, 1H), 5.82 (td, J=3.4, 51.7 Hz, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.80 (dd, J=2.8, 12.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=3.7, 12.5 Hz, 1H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -203.02 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 4.20 (s, 1P).
[반응식 C]
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((((((1S,2R,3S,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-하이드록시사이클로펜틸)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(C-1)의 합성
자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에, H-포스폰에이트 B-4(1.0 g, 2.29 mmol) 및 피리디늄 트라이플루오로아세테이트(1.77 g, 9.15 mmol)를 첨가하였다. 고체를 무수 MeCN(10 mL x 2)에 용해시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 무수 MeCN(30 mL)에 재용해시키고, 3A 분자체(4.0 g)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 포스포르아미다이트 A-7(2.67 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 동안 균질한 용액을 수득하였다. 반응 생성물에 DDTT(493 mg, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고, 고체를 MeOH/DCM(1:1)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 이어서 n-헥산/TBME(1:1)로 마쇄하였다. 이에 따라 수득된 조질 잔사를 제조용 고 성능 액체 크로마토그래피[페노메넥스 시너지 맥스(Phenomenex Synergi Max)-RP 150 x 50 mm x 10 μm, 10 mM NH4HCO3을 갖는 20% MeCN/H2O → 10 mM NH4HCO3을 갖는 50% MeCN/H2O, 120 mL/분]로 정제하여 C-1(390 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 1,038 관측치; 31P NMR (162 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 68.24 (s, 1P), 67.74 (s, 1P), 2.95 (s, 1P), 2.71 (s, 1P).
단계 2: N,N'-{[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-15-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-9-(2-시아노에톡시)-14-플루오로-2-옥시도-2-설판일-9-설피도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일]비스(9H-퓨린-9,6-다이일)}다이벤즈아미드(C-2)의 합성
자기 교반 막대가 장착되고 N2 하에 냉각된 오븐 건조된 환저 플라스크에, C-1(320 mg, 0.308 mmol) 및 무수 피리딘(10 mL)을 첨가하였다. DMOCP(1.02 g, 5.55 mmol)를 실온에서 N2 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 N2 하에 1시간 동안 교반하고, 이때 출발 물질이 소비되었다. 반응 생성물에 H2O(333 mg, 18.5 mmol) 및 3H-1,2-벤조다이티올-3-온(130 mg, 0.770 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 생성물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NaHCO3으로 급랭시키고, EtOAc를 갖는 분별 깔대기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 2개 분획의 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이스코, 9% MeOH/DCM → 11% MeOH/DCM)로 정제하였다. 수득된 물질을 제조용 박층 크로마토그래피(SiO2, 11% MeOH/DCM)로 더욱 정제하여 C-2(135 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 1052 관측치; 31P NMR (162 MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 68.90 (s, 1P), 68.33 (s, 1P), 64.75 (s, 1P), 64.68 (s, 1P), 55.42 (s, 1P), 53.26 (s, 1P), 52.98 (s, 1P).
단계 3: N,N'-{[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-15-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-14-플루오로-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일]비스(9H-퓨린-9,6-다이일)}다이벤즈아미드(C-3)의 합성
C-2(130 mg, 0.124 mmol)를 함유하는 플라스크에 아세토니트릴(9 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 4.5 mL tert-부틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물은 용액이 되었고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 조질 C-3을 백색 고체로서 수득하고, 후속 단계에 사용하였다.
LCMS [M+H] = 999.21.
31P NMR (162 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 57.61 (s, 1 P) 57.20 (s, 1 P) 55.15 (s, 1 P) 54.77 (s, 1 P) 54.00 (s, 1 P) 53.94 (s, 1 P) 52.30 (s, 1 P) 52.04 (s, 1 P).
단계 4: 9,9'-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-15-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-14-플루오로-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일]비스(9H-퓨린-6-아민)(C-4)의 합성
조질 물질 C-3(123 mg, 0.123 mmol)을 6 mL의 EtOH 중 33% 메틸아민(0.02 M)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 C-4를 수득하고, 후속 단계에 사용하였다.
LCMS [M+H] = 791.15.
31P NMR (162 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 58.63 (br. s., 1 P) 55.08 (br. s., 1 P) 54.57 (br. s., 1 P) 52.50 (s, 1 P) 52.26 (s, 1 P).
19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ ppm -200.04 (s, 1 F) -200.59 (s, 1 F) -201.31 (br. s., 1 F).
단계 5: (4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9-다이설판일옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-15-올 2,9-다이옥사이드(C-5)의 합성
물질 C-4(97.4 mg, 0.123 mmol)를 4 mL 피리딘/Et3N(v/v, 3/1)과 3회 공동-증발시켰다. 물질을 1.13 mL 피리딘(0.1 M)에 용해시키고, N2로 충전하고, 트라이에틸아민(0.102 mL, c=0.1 M) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(993 mg, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 pH 6까지 급랭시켰다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔사를 수성 NH4HCO3 중 10-40% MeCN(10 mM)으로 용리되는 역상 제조용-HPLC[페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 21.2 x 150 mm 5u 컬럼]로 용리하여 백색 고체로서 2개의 부분입체 이성질체 화합물 및 다른 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 다른 2개의 부분입체 이성질체를 수성 NH4HCO3 중 8-40% MeCN(10 mM)으로 용리되는 페노메넥스 루나 오메가(Phenomenex Luna Omega) 5u 극성 C18 21.2 x 150 mm 컬럼 상에서 분리하였다.
피크 1: 13.76 mg, 15.8%;
LCMS [M+H] = 677.00;
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 6.49 (d, J=16.51 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=49.34, 4.28 Hz, 1 H) 5.36-5.46 (m, 1 H) 5.10-5.24 (m, 2 H) 4.65-4.69 (m, 1 H) 4.62 (br. s., 1 H) 4.54 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=12.29, 5.69 Hz, 1 H) 2.99-3.11 (m, 1 H) 2.28 (dd, J=15.96, 6.05 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 56.18 (br. s., 1 P) 50.55 (s, 1 P);
19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm -200.13 (s, 1 F).
피크 2: 9.97 mg, 9%;
LCMS [M+H] = 677.00;
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 6.47 (d, J=16.63 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.32-5.42 (m, 1 H) 5.11-5.27 (m, 2 H) 4.68-4.73 (m, 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.51 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.07-4.15 (m, 1 H) 3.02-3.11 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=15.96, 6.42 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 57.60 (s, 1 P) 53.47 (s, 1 P);
19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm -199.70 (s, 1 F).
피크 3: 15.25 mg, 17.5%;
LCMS [M+H] = 677.00;
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 6.45 (d, J=16.75 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=50.25, 3.79 Hz, 1 H) 5.46-5.53 (m, 1 H) 5.04-5.18 (m, 2 H) 4.93-5.09 (m, 1 H) 4.61-4.67 (m, 2 H) 4.55 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.06-4.14 (m, 1 H) 2.94-3.09 (m, 1 H) 2.20 (dd, J=15.47, 6.30 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 51.67 (br. s., 1 P) 50.40 (s, 1 P);
19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm -200.23 (s, 1 F).
피크 4: 5.73 mg, 6.6%;
LCMS (ES, m/z): 677.00 [M+H];
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 6.44 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 5.73 (m., 1 H) 5.41-5.51 (m, 1 H) 5.05-5.20 (m, 2 H) 4.70 (m, 1 H) 4.61 (br. s., 1 H) 4.51 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=11.86 Hz, 1 H) 4.01-4.16 (m, 1 H) 3.02 (m, 1 H) 2.15-2.29 (m, 1 H);
31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm 51.91 (s, 1 P) 51.56 (s, 1 P);
19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ ppm -199.85 (s, 1 F).
실시예 2
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
[반응식 D]
단계 1: (1
S
,4
R
)-4-(6-클로로-9
H
-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-엔-1-올(D-2)의 합성
THF(6 mL) 중 A-1(1,500 mg, 11 mmol), Pd(PPh3)4(610 mg, 0.53 mmol) 및 PPh3(277 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 N2로 15분 동안 발포시켰다(플라스크 A). 별개의 플라스크(플라스크 B)에서, THF(30 mL) 및 DMA(5 mL)의 혼합물 중 D-1의 현탁액을 N2로 15분 동안 발포시키고, 이어서 NaH(광유 중 60 중량% 분산액, 506 mg, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 플라스크 A의 내용물을 플라스크 B(4 mL THF로 세정됨)로 옮기고, 반응 생성물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고; 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 수성 시트르산 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 D-2(1.45 g, 58%)를 포말성 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 237 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.79 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 6.24 (dt, J=5.53, 1.94 Hz, 1 H) 6.00-6.11 (m, 1 H) 5.60 (td, J=5.14, 1.96 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.65-4.81 (m, 1 H) 2.94 (ddd, J=14.00, 8.13, 7.34 Hz, 1 H) 1.80 (dt, J=14.03, 4.48 Hz, 1 H).
단계 2: 9-[(1
R
,4
S
)-4-하이드록시사이클로펜트-2-엔-1-일]-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(D-3)의 합성
MeOH(50 mL) 중 D-2(1.45 g, 7.03 mmol)의 용액에 머캡토에탄올(1.97 mL, 28.1 mmol) 및 이어서 나트륨 메톡사이드(1.52 g, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 8시간 동안 환류한 후, 가열을 중단하고, 반응 생성물을 밤새 방치하였다. 반응 생성물을 농축하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+H] = 219 관측치.
단계 3: 9-[(1
R
,4
S
)-4-하이드록시사이클로펜트-2-엔-1-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(D-4)의 합성
DMF(47 mL) 중 D-3(이전 단계로부터 조질로 사용됨)의 용액에 K2CO3(3.39 g, 24.5 mmol) 및 이어서 메틸 요오다이드(0.655 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가로 2 당량의 메틸 요오다이드(0.873 mL, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 농축하였다. 잔사를 DCM 중에서 슬러리화시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 모액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, MeOH/DCM 중 0-10% 7 N NH3)로 정제하여 D-4(1.17 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 233 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.19 (td, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.41 (dt, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (ddd, J=7.3, 8.2, 13.9 Hz, 1H), 1.68 (td, J=4.5, 13.9 Hz, 1H).
단계 4: 9-{(1
R
,4
S
)-4-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]사이클로펜트-2-엔-1-일}-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(D-5)의 합성
화합물 D-4(1.17 g, 5.04 mmol)를 무수 피리딘(3x)으로 공동-증발시켰다. 잔사를 마지막에 무수 피리딘(34 mL)에 용해시키고, DMTCl(1.96 g, 1.15 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공 중에 제거하고, 이어서 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(80 g SiO2, 이스코, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 D-5(2.50 g, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 535 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.36 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.28-7.36 (m, 6 H) 7.19-7.29 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.31 Hz, 4 H) 5.97 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 5.24 (br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 3.74 (s, 6 H) 3.50 (s, 3 H) 2.34-2.45 (m, 1 H) 1.54 (dt, J=13.72, 4.69 Hz, 1 H).
단계 5: 9-{(1
R
,2
S
,3
S
,4
S
)-4-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-2,3-다이하이드록시사이클로펜틸}-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(D-6)의 합성
DCM(31.2 mL) 중 D-5(2.50 g, 4.68 mmol)의 용액에 물(3.12 mL), NMMO(1.64 g, 14.0 mmol) 및 OsO4(tBuOH 중 2.5 중량%, 3.33 mL, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 이어서 포화 Na2SO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(80 g SiO2, 이스코, 0-8% MeOH/DCM)로 정제하여 D-6(2.37 g, 89%)을 수득하였다. LCMS [M+H] = 569 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.34 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.38-7.49 (m, 2 H) 7.27-7.36 (m, 6 H) 7.19-7.26 (m, 1 H) 6.89 (dd, J=9.05, 2.32 Hz, 4 H) 5.01 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.41-4.58 (m, 2 H) 3.80-3.87 (m, 1 H) 3.73 (d, J=2.20 Hz, 6 H) 3.56-3.62 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 1.84-1.97 (m, 1 H) 1.36-1.55 (m, 1 H).
단계 6: 9-[(1
R
,2
S
,3
S
,4
S
)-4-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-3-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시사이클로펜틸]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(D-7)의 합성
화합물 D-6(1.88 g, 3.31 mmol)을 무수 피리딘(3x)과 공동-증발시켰다. 잔사를 DMF(33 mL)에 용해시키고, 이미다졸(682 mg, 9.92 mmol) 및 이어서 TBSCl(747 mg, 4.96 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(80 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 D-7(793 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 683 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.34 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.42-7.49 (m, 2 H) 7.28-7.37 (m, 6 H) 7.20-7.27 (m, 1 H) 6.85-6.93 (m, 4 H) 5.12 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.63-4.71 (m, 1 H) 4.46-4.56 (m, 1 H) 3.78-3.84 (m, 2 H) 3.73 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 3.51 (s, 3 H) 2.08 (ddd, J=14.58, 10.30, 6.05 Hz, 1 H) 1.29 (dd, J=14.37, 6.79 Hz, 1 H) 0.82 (s, 9 H) 0.04 (s, 3 H) -0.06 (s, 3 H).
단계 7: (1
S
,2
R
,3
S
,5
R
)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-2-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9
H
-퓨린-9-일)사이클로펜틸 2-시아노에틸 다이프로판-2-일포스포르아미다이트(D-8)의 합성
DCM(23 mL) 중 D-7(785 g, 1.15 mmol)의 용액에 DIEA(601 mL, 3.45 mmol) 및 이어서 3-((클로로(다이이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판니트릴(385 μL, 1.72 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 추가적인 0.75 당량의 3-((클로로(다이이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판니트릴을 적가하였다. 1시간 후, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 D-8(779 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H] = 800 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.36 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=14.18 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.33 (td, J=5.84, 2.51 Hz, 6 H) 7.22-7.29 (m, 1 H) 6.87-6.95 (m, 4 H) 4.69-4.92 (m, 2 H) 3.85 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 3.74 (s, 6 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.56-3.67 (m, 1 H) 3.51 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 3.33-3.48 (m, 3 H) 2.54-2.76 (m, 2 H) 2.09-2.48 (m, 1 H) 1.21-1.53 (m, 1 H) 0.95-1.08 (m, 9 H) 0.71-0.85 (m, 12 H) 0.06 (d, J=19.32 Hz, 3 H) -0.11 (d, J=10.51 Hz, 3 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm = 148.32 (s, 1P), 146.67 (s, 1P).
[반응식 E]
단계 1:
N
-벤조일-5'-
O
-[{[(1
S
,2
R
,3
S
,5
R
)-2-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-3-하이드록시-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9
H
-퓨린-9-일)사이클로펜틸]옥시}(2-시아노에톡시)포스포로티오일]-2'-데옥시-2'-플루오로-3'-
O
-[하이드록시(옥시도)-l
5
-포스판일]아데노신(E-1)의 합성
화합물 D-8(709 mg, 0.803 mmol)을 THF(3x)와 공동-증발시켰다. 마지막으로 THF(20 mL)에 용해시키고, 분말화된 분자체를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다(플라스크 A). B-4(351 mg, 0.803 mmol) 및 pyTFA(930 mg, 4.82 mol)의 혼합물을 THF(3x)와 공동-증발시켰다. 마지막으로, THF(20 mL)에 용해시키고, 분말화된 분자체를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다(플라스크 B). 이어서, 플라스크 B의 내용물을 플라스크 A에 첨가하였다. 30분 후, DDTT(330 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DCM에 슬러리화시켰다. 분자체를 여과하고, 모액을 농축하였다. 잔사를 DCM(4 mL)에 첨가하고, 수 점적의 물 및 이어서 DCM(4 mL) 중 DCA(662 μL, 8.03 mmol)의 용액을 첨가하여 연주황색 용액을 생성하였다. 30분 후, 피리딘을 주황색이 사라질 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-40% MeOH/DCM 및 이어서 12 g SiO2, 이스코, 0-40% MeOH/DCM )로 정제하여 E-1(227 mg, 30%)을 수득하였다. LCMS [M+H] = 950 관측치; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 67.93 (s., 1P), 65.55 (s, 1P), -0.34 (s, 1P), -0.68 (s, 1P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -200.59 (s, 1F), -201.37 (s, 1F).
단계 2:
N
-{9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-15-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-9-(2-시아노에톡시)-14-플루오로-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9
H
-퓨린-9-일)-2-옥시도-2-설판일-9-설피도옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-13-일]-9
H
-퓨린-6-일}벤즈아미드(E-2)의 합성
화합물 E-1(227 mg, 0.239 mmol)을 무수 피리딘(3x)과 공동-증발시켰다. 마지막으로, 잔사를 무수 피리딘(12 mL)에 용해시키고, 이어서 DMOCP(221 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가적인 5 당량의 DMOCP를 첨가하였다. 4시간 후, 물(1.0 mL) 및 이어서 3H-1,2-벤조다이티올-3-온(81 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 생성물을 포화 NaHCO3으로 급랭시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(24 g SiO2, 이스코, 0-40% MeOH/DCM)로 정제하여 E-2(155 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS [M+H] = 964 관측치를 갖는 4개의 피크; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 67.40 (s, 1P), 67.02 (s, 1P), 63.92 (s, 1P), 63.80 (s, 1P), 49.90 (s, 1P), 49.83 (s, 1P), 49.38 (s, 1P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -195.70 (s, 1F), -196.27 (s, 1F), -196.54 (s, 1F), -196.55 (s, 1F).
단계 3: 9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온(E-3)의 합성
ACN(6 mL) 중 E-2(260 mg, 0.270 mmol)의 용액에 t BuNH2를 첨가하였다. 15분 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 EtOH 중 33% MeNH2(6 mL)에 용해시켰다. 2시간 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 3:1 피리딘:TEA(2x)와 공동-증발시켰다. 잔사를 피리딘(3 mL)에 용해시키고, TEA(300 μL) 및 이어서 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(2.2 mL, 13.5 mmol)를 첨가하고, 밤새 50℃까지 가열하였다. 농축하고, 이어서, 포화 NaHCO3으로 pH를 약 6까지 조정하였다. 농축하고, 잔사를 DCM에 슬러리화시키고, 고체를 여과하고, 이어서 모액을 농축하였다. 잔사를 수성 NH4HCO3 중 5-10% MeCN(10 mM)으로 용리되는 역상 제조용-HPLC(페노메넥스 게미니 C18 21.2 x 150 mm 5u 컬럼)로 정제하여 4개의 부분입체 이성질체를 수득하였다. 피크 3 및 4를 동일한 조건을 사용하여 재정제하였다.
피크 1:
25 mg, 13%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.44 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.40 (br. s., 2 H) 6.29 (d, J=17.85 Hz, 2 H) 5.43-5.60 (m, 1 H) 5.07-5.16 (m, 1 H) 4.97 (td, J=9.93, 5.93 Hz, 2 H) 4.51-4.61 (m, 2 H) 4.23 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.00 (br. s., 2 H) 3.50 (s, 3 H) 2.83 (br. s., 1 H) 1.66 (dd, J=14.49, 5.81 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm = 53.68 (s, 1P), 50.53 (s, 1P);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -197.42 (s, 1F).
피크 2:
32 mg, 16%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.44 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.40 (br. s., 2 H) 6.28 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 6.02-6.20 (m, 1 H) 5.06-5.15 (m, 1 H) 4.95 (td, J=9.90, 5.50 Hz, 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.43 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.96-4.12 (m, 2 H) 3.49 (s, 3 H) 2.80 (br. s., 1 H) 1.61 (dd, J=14.92, 5.50 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm = 53.33 (s, 1P), 48.21 (s, 1P);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -198.33 (s, 1F).
피크 3:
34 mg, 16%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.41 (s, 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.40 (br. s., 2 H) 6.29 (d, J=16.38 Hz, 1 H) 6.04-6.22 (m, 1 H) 5.12-5.26 (m, 1 H) 4.77-4.96 (m, 2 H) 4.37-4.48 (m, 2 H) 4.28 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=11.74, 5.50 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 2.86 (br. s., 1 H) 1.52 (dd, J=15.22, 5.81 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm = 49.42 (s, 1P), 48.13 (s, 1P);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -199.27 (s, 1F).
피크 4:
7 mg, 3.5%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.40 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.38 (br. s., 2 H) 6.27 (d, J=16.63 Hz, 1 H) 5.40-5.60 (m, 1 H) 5.24 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 5.15-5.23 (m, 1 H) 4.82-4.99 (m, 2 H) 4.52 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.26 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 4.09-4.18 (m, 1 H) 3.97-4.06 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 2.85 (t, J=16.08 Hz, 1 H) 1.56 (dd, J=14.67, 5.99 Hz, 1 H);
31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm = 50.54 (s, 1P), 48.91(s, 1P);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -198.50 (s, 1F).
실시예 3
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
[반응식 F]
단계 1: (1S,4R)-4-(6-(벤질옥시)-9 H -퓨린-9-일)사이클로펜트-2-엔-1-올(F-2)의 합성
화합물 F-2는 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 6-(벤질옥시)-9H-퓨린(F-1)을 사용하여 A-3과 유사한 방식으로 67% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 6.21 (td, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.55 (dt, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.74 (td, J=1.5, 3.1 Hz, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 1.75 (td, J=4.4, 13.9 Hz, 1H); LCMS [M+H] = 309.0.
단계 2: 6-(벤질옥시)-9-((1R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)-l4-옥시단일)사이클로펜트-2-엔-1-일)-9 H -퓨린(F-3)의 합성
화합물 F-3은 반응식 A의 단계 2의 A-4와 유사한 방식으로 82% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.90 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 4H), 6.00 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.38 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=1.3 Hz, 6H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.61 (td, J=4.8, 13.8 Hz, 1H); LCMS [M+H] = 610.8.
단계 3: (1S,2S,3R,5S)-3-(6-(벤질옥시)-9 H -퓨린-9-일)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)-l4-옥시단일)사이클로펜탄-1,2-다이올(F-4)의 합성
화합물 F-4는 반응식 A의 단계 3의 A-5와 유사한 방식으로 76% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.88 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 4H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 3.86 (td, J=2.4, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.8 Hz, 6H), 3.59 (br. s., 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H); LCMS [M+H] =645.8.
단계 4: (1S,2S,3S,5R)-5-(6-(벤질옥시)-9
H
-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)-l4-옥시단일)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜탄-1-올(F-5)의 합성
화합물 F-5는 반응식 A의 단계 3의 A-6과 유사한 방식으로 35% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49 (dd, J=7.2, 14.1 Hz, 4H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.88 (dd, J=3.2, 8.9 Hz, 4H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.72 (d, J=2.3 Hz, 6H), 2.13 (ddd, J=6.4, 10.3, 14.7 Hz, 1H), 1.44 (dd, J=6.9, 14.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.07 (s, 3H); LCMS [M+H] =758.8.
단계 5: (1S,2R,3S,5R)-5-(6-(벤질옥시)-9
H
-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)-l4-옥시단일)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸-(2-시아노에틸) 다이이소프로필포스포르아미다이트(F-6)의 합성
화합물 F-6은 반응식 A의 단계 3의 A-7과 유사한 방식으로 73% 수율로 제조하였다. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ = 149.11 (br. s., 1P), 147.26 (s, 1P); LCMS [M+H] =959.0.
[반응식 G]
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9
H
-퓨린-9-일)-2-((((((1S,2R,3S,5R)-5-(6-(벤질옥시)-9H-퓨린-9-일)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-하이드록시사이클로펜틸)옥시)(2-시아노에톡시)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(G-1)의 합성
화합물 G-1은 반응식 E의 단계 1의 E-1과 유사한 방식으로 42% 수율로 제조하였다.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -201.22 (s, 1F), -201.70 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ = 68.34 (s, 1P), 65.79 (s, 1P), -0.03 (s, 1P), -0.15 (s, 1P); LCMS [M+H] = 1025.
단계 2: N-{9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6-[6-(벤질옥시)-9H-퓨린-9-일]-15-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-9-(2-시아노에톡시)-14-플루오로-2-옥시도-2-설판일-9-설피도옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-13-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드(G-2)의 합성
화합물 G-2는 반응식 E의 단계 2의 E-2와 유사한 방식으로 29% 수율로 제조하였다.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -194.72 (s, 1F), -196.58 (s, 1F), -196.67 (s, 1F), -196.96 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ = 67.91 (s, 1P), 67.60 (br. s., 1P), 63.96 (br. s., 1P), 63.78 (br. s., 1P), 51.01 (s, 2P), 49.48 (s, 1P), 48.94 (s, 1P); LCMS [M+H] = 1039.
단계 3: 9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(G-5)의 합성
화합물 G-2는 반응식 E의 단계 3의 화합물 E-2와 유사한 방식으로 처리하여 G-3 및 이어서 G-4를 수득하였다. 최종적으로, MeOH(3.00 mL, c=0.06 M) 중 G-4(156 mg, 0.18 mmol)의 용액에 3 N HCl(300 mg, 9 mmol, 3.00 mL, 3 M)을 첨가하였다. HCl의 첨가 시, 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 가열 중에, 반응 생성물은 균질한 황색 용액이 되었다. 50℃에서 4.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 이어서 NaHCO3(포화)으로 pH 6까지 중화시켰다. 수성 혼합물을 동결 건조시키고, 이어서 제조용-HPLC로 정제하여 4개의 부분입체 이성질체를 수득하였다.
피크 1: 41 mg, 28% 수율, 95% de, 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.49 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.73-5.57 (m, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.60 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=6.4, 11.7 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.30 (dd, J=5.6, 16.1 Hz, 1H), 하나의 비-교환가능한 양성자는 용매 피크에 의해 모호해지고, 도표화되지 않는다. 19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ = -199.99 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 55.96 (br. s., 1P), 51.76 (s, 1P) (내부 표준 H3PO4); LCMS [M+H] = 678.
피크 2: 30 mg, 19% 수율, 95% de, 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.49 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.33-6.14 (m, 1H), 5.55-5.43 (m, 1H), 5.13 (dd, J=10.9, 14.9 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.25 (dd, J=5.8, 15.8 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ = -200.31 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 55.98 (s, 1P), 50.38 (s, 1P) (H3PO4 내부 표준); LCMS [M+H] = 678.
피크 3: 8 mg, 7% 수율, 93% de, 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.33-6.15 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 2H), 4.63 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.19 (dd, J=5.5, 15.8 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ = -200.30 (s, 1F); 31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 51.72 (br. s., 1P), 50.31 (s, 1P) (H3PO4 내부 표준); LCMS [M+H] = 678.
피크 4: 8 mg, 6% 수율, 93% de, 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 8.29 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.75-5.46 (m, 2H), 5.13 (br. s., 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.23 (d, J=15.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 중수소 옥사이드) δ = -199.96 (br. s., 1F); 31P NMR (162 MHz, 중수소 옥사이드) δ = 53.04 (br. s., 1P)(단지 1개의 피크가 관찰됨, H3PO4 내부 표준); LCMS [M+H] = 678.
실시예 4
(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-6-(4-아미노-7-메틸-1
H
-이미다조[4,5-
c
]피리딘-1-일)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-15-올 2,9-다이옥사이드
실시예 4는 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 N-(7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-3-메틸-3,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 5는 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 3-메틸-3,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6
3-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-4-메틸-3,4-다이하이드로-7H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-온
실시예 6은 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 4-메틸-3,4-다이하이드로-7H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-온을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-2-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 7은 반응식 F의 단계 1의 F-1 대신에 6-(벤질옥시)-2-메틸-9H-퓨린을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
피크 1: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 50.8, 3.7 Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 13.1, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 15.1, 6.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -200.3; 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 59.20, 55.02; LCMS [M+H] = 692.
피크 2: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 50.3, 3.6 Hz, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 16.5, 10.9 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 11.8, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 15.1, 6.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -201.4; 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 59.33, 53.25; LCMS [M+H] = 692.
피크 3: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 50.3, 3.4 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13-4.88 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (d, J = 15.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -201.2; 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 54.06, 52.75; LCMS [M+H] = 692.
피크 4: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 51.1, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 10.3, 9.8, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (ddt, J = 23.4, 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 2.92 (dddd, J = 14.8, 10.4, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -200.8; 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 55.16, 53.92; LCMS [M+H] = 692.
실시예 8
2-아미노-9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 8은 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 N-(6-(벤질옥시)-9H-퓨린-2-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 9
5-아미노-3-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]이미다조[4,5-
d
][1,3]옥사진-7(3
H
)-온
실시예 9는 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 N-(7-옥소-3,7-다이하이드로이미다조[4,5-d][1,3]옥사진-5-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 10
3-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-3,5-다이하이드로-9
H
-이미다조[1,2-
a
]퓨린-9-온
실시예 10은 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 N-(6-(벤질옥시)-9H-퓨린-2-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 11
(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-6-(4-아미노-3-메톡시-1
H
-피라졸로[3,4-
d
]피리미딘-1-일)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-15-올 2,9-다이옥사이드
실시예 11은 반응식 A의 단계 1의 A-2 대신에 N-(3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 12
4-아미노-1-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이옥시도-2,9-다이설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1,2-다이하이드로-3
H
-피라졸로[3,4-
d
]피리미딘-3-온
실시예 12는 반응식 C의 단계 5 후에 추가적인 탈보호 단계를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 13
(4
S
,6
R
,7
S
,11a
S
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-6,13-비스(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-2-설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,9,7,2,8]트라이옥사티아다이포스파사이클로트라이데신-9,15-다이올 2,9-다이옥사이드
실시예 13은 반응식 C의 단계 1에서 B-4 대신에 (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(머캡토메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(H-2, 반응식 H), 피리디늄 트라이플레이트(pyTFA) 대신에 테트라졸, 및 DDT 대신에 tBuOOH를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
피크 1: 30 mg, 24%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 6.15-6.26 (m, 1 H) 5.66-5.85 (m, 1 H) 5.08-5.24 (m, 2 H) 4.98-5.07 (m, 1 H) 4.77 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 4.35 (br. s., 2 H) 3.42 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 3.16-3.20 (m, 1 H) 2.84 (br. s., 1 H) 2.57 (q, J=7.25 Hz, 1 H) 1.79 (br. s., 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm 51.14 (s, 1 P) 9.89 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -194.39 (s, 1 F).
피크 2: 18 mg, 15%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 6.05-6.26 (m, 2 H) 5.12-5.27 (m, 2 H) 4.93-5.03 (m, 1 H) 4.62 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 4.31-4.42 (m, 2 H) 3.41 (d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.10 (t, J=11.68 Hz, 1 H) 2.85 (br. s., 1 H) 1.68 (d, J=5.99 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm 48.59 (s, 1 P) 10.51 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -195.78 (s, 1 F).
[반응식 H]
단계 1:
N
-벤조일-5'-
S
-벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-5'-티오아데노신(H-1)의 합성
THF(50 mL) 중 B-1(2.00 g, 5.36 mmol) 및 티오벤조산(1.11 g, 8.04 mmol)의 현탁액에 THF(5 mL) 중 DIAD(1.48 mL, 7.50 mmol) 및 PPh3(1.97 g, 7.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(80 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 H-1(2.1 g, 79%)을 수득하였다. LCMS [M+H] = 494 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 11.21 (br. s., 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.98-8.10 (m, 2 H) 7.83-7.93 (m, 2 H) 7.62-7.72 (m, 2 H) 7.50-7.61 (m, 4 H) 6.39 (dd, J=19.20, 2.20 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 5.61-5.79 (m, 1 H) 4.61-4.76 (m, 1 H) 4.11-4.22 (m, 1 H) 3.67 (dd, J=14.06, 4.28 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=13.94, 7.21 Hz, 1 H).
단계 2: (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(머캡토메틸)테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(H-2)의 합성
H-1(1.00 g, 2.03 mmol)을 무수 피리딘(3x)과 공동-증발시키고, 이어서 잔사를 마지막으로 무수 피리딘(20.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수 욕에서 냉각하고, 이어서 다이페닐 포스폰에이트(770 μL, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 빙 욕을 제거하고, 반응 생성물을 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로 1 당량의 다이페닐 포스폰에이트를 첨가하고, 1시간 후, 반응 생성물을 1 M TEAB(기체 방출)로 급랭시켰다. DCM(4x)으로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 EtOH 중 33% MeNH2(10 mL)에 용해시켰다. 30분 후, 반응 생성물을 농축하고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-100% MeOH/DCM)로 정제하여 H-2(2.1 g, 79%)를 수득하였다. LCMS [M+H] = 350 관측치; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.24 (dd, J=2.6, 18.2 Hz, 1H), 5.68-5.49 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J=6.1, 14.1 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6) δ ppm = 0.28 (s, 1P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = -201.15 (s, 1F).
실시예 14
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9,15-트라이하이드록시-2,9-다이옥시도옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 14는 반응식 E의 단계 1에서 pyTFA 대신에 ETT, THF 대신에 DCM 및 DDTT 대신에 tBuOOH, 및 반응식 E의 단계 2에서 3H-벤조다이티올-3-온 대신에 요오드를 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 루나 오메가 5 μm 극성 컬럼, 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다(11 mg, 13.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 6.27 (d, J=18.5 Hz, 1 H), 5.59-5.39 (m, 1 H), 5.15-5.07 (m, 1 H), 4.96-4.80 (m, 2 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 4.23-4.17 (m, 1 H), 4.11-4.05 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.90-2.76 (m, 1 H), 1.75-1.67 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm -3.42 (s, 1 P) -6.58 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -198.30 (s, 1 F).
실시예 15
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,15-다이하이드록시-2,9-다이옥시도-9-설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 15는 반응식 E의 단계 1에서 pyTFA 대신에 ETT 및 THF 대신에 DCM, 및 반응식 E의 단계 2에서 3H-벤조다이티올-3-온 대신에 요오드를 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 NX-C18 3 μm 컬럼, 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1:
15 mg, 20 % 수율;
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.78-5.66 (m, 1 H), 5.66-5.60 (m, 2 H), 5.18-5.11 (m, 2 H), 4.70-4.59 (m, 1 H), 4.59-4.54 (m, 1 H), 4.43-4.37 (m, 1 H), 4.25-4.17 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.13-3.03 (m, 1 H), 2.31-2.23 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm 53.77 (s, 1 P) -6.21 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -198.24 (s, 1 F).
피크 2:
27 mg, 29% 수율;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 6.28 (d, J=18.1 Hz, 1 H), 5.55-5.38 (m, 1 H), 5.35-5.24 (m, 1 H), 4.95-4.86 (m, 2 H), 4.86-4.79 (m, 1 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 4.29-4.22 (m, 2 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 1.75-1.71 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm 49.60 (s, 1 P) -6.27 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -199.37 (s, 1 F).
실시예 16
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-9,15-다이하이드록시-2,9-다이옥시도-2-설판일옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 16은 반응식 E의 단계 1에서 pyTFA 대신에 ETT, THF 대신에 DCM 및 DDTT 대신에 tBuOOH를 사용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 NX-C18 3 μm 컬럼, 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1:
11 mg, 8.5% 수율;
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.53 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 5.80-5.60 (m, 3 H), 5.25-5.11 (m, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 4.59-4.53 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.20-4.13 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.14-3.02 (m, 1 H), 2.26-2.18 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ ppm 50.40 (s, 1 P) -3.59 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) ppm -197.41 (s, 1 F).
피크 2:
32 mg, 24.3% 수율;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.27 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 6.20-6.01 (m, 1 H), 5.07-4.99 (m, 1 H), 4.98-4.83 (m, 2 H), 4.48-4.37 (m, 2 H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 4.17-4.09 (m, 1 H), 4.08-3.99 (m, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 2.90-2.79 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6, 내부 기준 H3PO4) δ 48.53 (s, 1 P) -3.30 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -198.19 (s, 1 F).
실시예 17
9-[(4
S
,6
R
,7
S
,11a
R
,13
R
,14
R
,14a
R
,15
R
)-13-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-9-옥시도-2,9-다이설판일-2-설피도옥타하이드로-11
H
-4,7-메타노푸로[3,2-
d
][1,3,7,9,2,8]테트라옥사다이포스파사이클로트라이데신-6-일]-1-메틸-1,9-다이하이드로-6
H
-퓨린-6-온
실시예 17은 반응식 C의 단계 1에서 B-4 대신에 화합물 I-1(N-벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-3'-O-[하이드록시(설피도)-l5-포스판일]아데노신), pyTFA 대신에 ETT, 및 THF 대신에 DCM, 및 반응식 C의 단계 2에서 DMOCP 대신에 DPPCl을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
정제: 페노메넥스 게미니 NX-C18 3 μm 컬럼, 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN.
피크 1:
7.4 mg, 7.7% 수율;
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.56 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.47-6.28 (m, 1 H), 5.80-5.69 (m, 1 H), 5.40-5.26 (m, 1 H), 5.22-5.10 (m, 2 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 4.62-4.56 (m, 1 H), 4.46-4.39 (m, 1 H), 4.24-4.16 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.17-3.03 (m, 1 H), 2.33-2.22 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, D2O, 내부 기준 H3PO4) δ 108.39 (s, 1 P) 56.07 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, D2O) -199.57 (s, 1 F).
피크 2:
9.4 mg, 8.5% 수율;
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 6.46-6.30 (m, 1 H), 5.86-5.75 (m, 1 H), 5.34-5.20 (m, 2 H), 5.16-5.10 (m, 1 H), 4.68-4.64 (m, 1 H), 4.63-4.58 (m, 1 H), 4.53-4.45 (m, 1 H), 4.17-4.08 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.16-2.99 (m, 1 H), 2.27-2.17 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, D2O, 내부 기준 H3PO4) δ 108.06 (s, 1 P) 51.78 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, D2O) -199.73 (s, 1 F).
화합물 I-1
N
-벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-3'-
O
-[하이드록시(설피도)-l
5
-포스판일]아데노신
화합물 I-1은 반응식 B의 단계 2에서 다이-t부틸 포스폰에이트 대신에 다이페닐 포스폰에이트, 및 물 대신에 Li2S를 사용하여, 문헌[Jones et al. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2009, 28, 352-378]의 과정에 따른 실시에 B-4와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 18
9-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이머캡토-2,9-다이설피도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6-일)-1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(J-5)
[반응식 J]
단계 1:
O
-[(1
S
,2
R
,3
S
,5
R
)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-2-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9
H
-퓨린-9-일)사이클로펜틸]
S
-[(2,4-다이클로로페닐)메틸]
N
,
N
-다이메틸포스포르아미도티오이트(J-1)의 합성
모든 용액은 분말화된 분자체를 함유하였다. DCM(10 mL) 중 N,N-다이메틸포스포르아미도스 다이클로라이드(0.34 mL, 2.9 mmol)의 냉각된(빙수 욕) 용액에 DCM(10 mL) 중 A-8(1.0 g, 1.5 mmol) 및 DIEA(2.0 mL, 12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, DCM(5 mL) 중 (2,4-다이클로로페닐)메탄티올(0.83 mL, 5.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 빙 욕을 제거하였다. 1시간 후, 분자체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 J-1(790 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 174.1 2, 169.6.
단계 2:
N
-벤조일-5'-
O
-([({[(1
S
,2
R
,3
S
,5
R
)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-2-{[
tert
-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9
H
-퓨린-9-일)사이클로펜틸]옥시}{[(2,4-다이클로로페닐)메틸]설판일}포스포로티오일)옥시]{[(2,4-다이클로로페닐)메틸]설판일}포스포로티오일)-2'-데옥시-2'-플루오로아데노신(J-2)의 합성
DCM(13 mL) 중 J-1(1.3 g, 1.3 mmol) 및 분말화된 분자체의 혼합물을 20분 동안 교반하였다(플라스크 A). 별개의 플라스크에서, DMF(13 mL) 중 B-1(540 mg, 1.5 mmol), ETT(1.3 g, 9.9 mmol) 및 분말화된 분자체의 혼합물을 20분 동안 교반하였다(플라스크 B). 이어서, 플라스크 B의 내용물을 플라스크 A에 첨가하였다. 30분 후, DDTT(310 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 분자체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 J-2(436 mg, 순수하지 않음)를 수득하였다. LCMS [M+H] = 1308 관측치; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 95.8, 94.3; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 201.49, 201.51.
단계 3:
O
-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-((((((1S,2R,3S,5R)-2-((
tert
-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-하이드록시-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜틸)옥시)((2,4-다이클로로벤질)티오)포스포로티오일)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) S-수소 포스포노티오에이트(J-3)의 합성
J-2(180 mg, 0.14 mmol, 순수하지 않음), 황(13 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-다이에틸에탄아미늄 포스핀에이트(0.120 mL, 0.83 mmol)의 혼합물을 피리딘과 공동-증발시켰다. 잔사를 피리딘(1.4 mL)에 용해시키고, DMOCP(77 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 후, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. DCM(2 mL) 및 이어서 다이클로로아세트산(120 μL)을 잔사에 첨가하여 연주황색 용액을 수득하였다. 15분 후, 주황색이 사라질 때까지 피리딘으로 급랭시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(12 g SiO2, 이스코, 0-30% MeOH/DCM)로 정제하여 J-3(64 mg)을 수득하였다. LCMS [M+H] = 1086 관측치; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 96.9, 94.2, 49.4; 48.7; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 199.6, 199.7, 199.8, 200.1.
단계 4:
N
-(9-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-15-((
tert
-부틸다이메틸실릴)옥시)-9-((2,4-다이클로로벤질)티오)-14-플루오로-2-머캡토-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2,9-다이설피도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-13-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(J-4)의 합성
J-4를 DMOCP 대신에 DPPCl을 사용하여 C-2와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS [M+H] = 1100 관측치; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 110.4, 110.3, 97.1, 95.5; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 196.0, 196.5.
단계 5: 9-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이머캡토-2,9-다이설피도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6-일)-1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(J-5)의 합성
J-4(24 mg, 0.022 mmol)를 함유하는 플라스크에 ACN, 및 EtOH 중 33% 메틸 아민의 1:1 용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 티오페놀, TEA 및 다이옥산의 1:1:2 용액(0.2 mL)에 용해시켰다. 5시간 후, 반응 생성물을 농축하였다. TEA:피리딘의 1:1 용액(0.4 mL) 및 이어서 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(150 μL)를 잔사에 첨가하였다. 반응 생성물을 12시간 동안 70℃까지 가열하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 급랭시키고, 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/DCM 및 이어서 Et2O(2x)로 마쇄하고, 역상 제조용-HPLC[NH4HCO3(10 mM)을 함유하는 0-80% MeCN/H2O로 용리하는 페노메넥스 게미니 NX-C18 5 μm 21 x 150 mm 컬럼]로 정제하여 5 mg의 J-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 6.30 (d, J=16.02 Hz, 1 H) 6.03-6.20 (m, 1 H) 5.24-5.35 (m, 1 H) 4.94-5.10 (m, 2 H) 4.75-4.81 (m, 1 H) 4.36-4.40 (m, 1 H) 4.29-4.35 (m, 1 H) 4.17-4.25 (m, 1 H) 3.88-3.95 (m, 1 H) 3.49 (s, 3 H) 2.80-2.91 (m, 1 H) 1.61-1.68 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 113.20, 110.74; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -198.74 LCMS [M+H] = 724 관측치.
실시예 19
9,9'-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-플루오로-15-하이드록시-2,9-다이머캡토-2,9-다이옥시도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일)비스(1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온
실시예 19는 B-4 대신에 (2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트 K-4를 사용하여 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 루나 오메가 5 μm 극성 C18 4.6 x 50 mm 컬럼; 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN; 2.0분 내에 0-10% B, 이어서 5.5분에 10-80%로 상승, 0.5분 동안 80%로 유지, 이어서 다시 평형의 구배를 이용한 용리; 유량 2.25 mL/분)로 정제하여 4개의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1: 38 mg, 10.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 6.27 (d, J=18.58 Hz, 1 H) 5.51-5.68 (m, 1 H) 5.48 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.01-5.10 (m, 1 H) 4.95 (td, J=9.75, 5.69 Hz, 2 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.55 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 3.95-4.02 (m, 1 H) 3.86-3.94 (m, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 2.82 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 1.69-1.75 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 53.70 (s, 1 P) 49.98 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -196.72 (s., 1 F); LCMS [M+H] = 707.0.
피크 2: 35 mg, 9.3%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 6.10-6.26 (m, 2 H) 4.89-5.06 (m, 3 H) 4.61 (br. s., 1 H) 4.44 (t, J=5.32 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 2.75-2.84 (m, 1 H) 1.67 (dd, J=14.73, 5.07 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 53.60 (br. s., 1 P) 48.19 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -197.17 (s., 1 F); LCMS [M+H] = 707.0.
피크 3: 8 mg, 2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.26 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 5.45-5.65 (m, 1 H) 5.12-5.25 (m, 2 H) 4.81-4.97 (m, 2 H) 4.51 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.23 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 3.98-4.13 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 2.74-2.87 (m, 1 H) 1.67 (dd, J=14.67, 6.11 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 50.04 (s, 1 P) 48.32 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -198.02 (s., 1 F); LCMS [M+H] = 707.0.
피크 4: 40 mg, 10.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 6.27 (d, J=17.48 Hz, 1 H) 6.07-6.23 (m, 1 H) 5.19 (td, J=9.51, 2.63 Hz, 1 H) 4.81-4.96 (m, 3 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.40 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=11.68, 5.32 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 2.81 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.61 (dd, J=14.55, 6.24 Hz, 2 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 49.20 (br. s., 1 P) 48.19 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -198.36 (s., 1 F); LCMS [M+H] = 707.0.
[반응식 K]
단계 1: 2'-데옥시-2'-플루오로-1-메틸이노신(K-2)의 합성
화합물 K-2는 반응식 D의 단계 3에서 D-3 대신에 2'-데옥시-2'-플루오로이노신(K-1)을 사용하여 D-4와 유사한 방식으로 98% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 6.21 (dd, J=16.75, 2.69 Hz, 1 H) 5.73 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.25-5.47 (m, 1 H) 5.14 (t, J=5.44 Hz, 1 H) 4.36-4.52 (m, 1 H) 3.93-4.04 (m, 1 H) 3.75 (ddd, J=12.32, 5.17, 2.81 Hz, 1 H) 3.59 (ddd, J=12.32, 5.65, 4.03 Hz, 1 H) 3.52 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -204.63 (s, 1 F); LCMS [M+H] = 285.1.
단계 2: 5'-O-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸]-2'-데옥시-2'-플루오로-1-메틸이노신(K-3)의 합성
화합물 K-3은 반응식 B 의 단계 1에서 25℃에서 12시간 동안 대신에 100℃에서 10분 동안 마이크로파를 사용하여 B-2와 유사한 방식으로 60% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.29-7.36 (m, 2 H) 7.15-7.28 (m, 7 H) 6.81 (dd, J=8.86, 7.64 Hz, 4 H) 6.27 (dd, J=19.44, 1.47 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.38-5.59 (m, 1 H) 4.55-4.72 (m, 1 H) 4.10 (dt, J=7.76, 3.94 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 3.51 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -199.30 (s, 1 F); LCMS [M+H] = 587.2.
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일 수소 포스폰에이트(K-4)의 합성
K-3(1.28 g, 2.19 mmol)을 무수 피리딘(3x)과 공동-증발시키고, 이어서 잔사를 마지막으로 무수 피리딘(22.0 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 오븐 건조된 플라스크에서 무수 피리딘(22.0 mL) 중 다이페닐 포스폰에이트(3.6 g, 15.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 15분 동안 N2 하에 교반하고, 트라이에틸아민-물(12 mL, 1:1, v/v)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공에 의해 농축하고, DCM(22.0 mL)에 용해시키고, DCA(5.66 g, 43.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 피리딘(22.0 mL)으로 급랭시켰다. 반응 생성물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 이스코, 50% MeOH/DCM)로 정제하여 K-4(0.71 g, 93%)를 0.8 당량의 Et3N 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.84 (t, J=7.58 Hz, 0.36 H) 7.61 (s, 0.5 H) 7.38-7.49 (m, 0.75 H) 6.25 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 6.01 (s, 0.5 H) 5.75 (s, 0.2 H) 5.43-5.66 (m, 1 H) 4.92-5.09 (m, 1 H) 4.14 (br. s., 1 H) 3.75 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 3.64 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 3.51 (br. s., 3 H) 3.04-3.13 (m, 1.7 H) 1.17 (t, J=7.15 Hz, 2.5 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -200.26 (br. s., 1 F). LCMS [M+H] = 350 관측치; LCMS [M+H] = 349.0.
실시예 20
9,9'-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-플루오로-2,15-다이하이드록시-9-머캡토-2,9-다이옥시도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일)비스(1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온)
실시예 20은 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 NX-C18 4.6 x 50 mm 5 μm 컬럼; 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN; 5.0분 내에 0-80% B, 0.5분 동안 80%로 유지, 이어서 재평형의 구배에 의한 용리; 유량 2.25 mL/분)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1: 33 mg, 23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 6.25 (d, J=18.58 Hz, 1 H) 5.43-5.67 (m, 2 H) 4.99-5.07 (m, 1 H) 4.89-4.98 (m, 1 H) 4.76-4.88 (m, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 3.95-4.03 (m, 1 H) 3.87-3.95 (m, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 2.76 (br. s., 1 H) 1.67 (dd, J=14.79, 5.38 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 53.57 (s, 1 P) -5.78 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -197.49 (br. s., 1 F); LCMS [M+H] = 691.0.
피크 2: 33 mg, 23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.11 (br. s., 2 H) 6.52 (s, 3 H) 6.25 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.42-5.62 (m, 1 H) 5.19 (d, J=3.42 Hz, 2 H) 4.88 (td, J=9.96, 6.36 Hz, 1 H) 4.68-4.81 (m, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 4.17-4.27 (m, 2 H) 3.97-4.14 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 2.72-2.84 (m, 1 H) 1.61 (dd, J=14.49, 6.05 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 48.70 (br. s., 1 P) -5.56 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -196.64 (br. s., 1 F); LCMS [M+H] = 691.0.
실시예 21
9,9'-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-플루오로-9,15-다이하이드록시-2-머캡토-2,9-다이옥시도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일)비스(1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온
실시예 21은 실시예 16과 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 NX-C18 3 μm 4.6 x 50 mm 컬럼; 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN; 5.0분 내에 0-80% B, 0.5분 동안 80%로 유지, 이어서 재평형의 구배에 의한 용리; 유량 2.25 mL/분)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1: 7.8 mg, 20%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.21 (s, 2 H) 6.10-6.30 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 3 H) 4.47 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 4.16 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 3.96-4.11 (m, 2 H) 3.52 (s., 3 H) 3.51 (s., 3 H) 2.80 (m, 1 H) 1.67 (m, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 47.81 (s, 1 P) -3.08 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -200.26 (br. s., 1 F); LCMS [M+H] = 691.0.
피크 2: 4 mg; 10%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.19 (s, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 6.24 (d, J=18.22 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 5.49-5.65 (m, 1 H) 4.80-4.92 (m, 3 H) 4.55 (s, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.15 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 2.78 (m, 1 H) 1.72 (d, J=11.13 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm 49.78 (s, 1 P) -3.06 (s, 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -195.17 (s, 1 F); LCMS [M+H] = 691.0.
실시예 22
9,9'-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-플루오로-2,9,15-트라이하이드록시-2,9-다이옥시도옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신-6,13-다이일)비스(1-메틸-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온)
실시예 22는 B-4 대신에 H-포스폰에이트 K-4를 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 NX-C18 3 μm 4.6 x 50 mm 컬럼; 이동상 A: H2O w/10 mM NH4OAc, 이동상 B: MeCN; 5.0분 내에 0-80% B, 0.5분 동안 80%로 유지, 이어서 재평형의 구배에 의한 용리; 유량 2.25 mL/분)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 6.24 (d, J=17.97 Hz, 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 5.44-5.64 (m, 1 H) 4.83-4.96 (m, 2 H) 4.66-4.81 (m, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.27 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 4.06-4.18 (m, 2 H) 3.96-4.04 (m, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 2.71-2.82 (m, 1 H) 1.67 (dd, J=13.94, 5.26 Hz, 1 H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ ppm -3.03 (s, 1 P) -5.74 (br. s., 1 P); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -196.01 (br. s., 1 F); LCMS [M+H] = 675.0.
실시예 23
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-14-플루오로-2,9,15-트라이하이드록시옥타하이드로-11H-4,7-메타노푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로트라이데신 2,9-다이옥사이드
실시예 23은 D-8 대신에 포스포르아미다이트 A-7을 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 제조하였다. 조질 물질을 NH4CO3(10 mM)을 함유하는 0-10% MeCN/H2O로 용리하는 아겔라 듀라셀(Agela Durashell) C18 25 x 150 mm 컬럼을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
LCMS TOF (ESI+) [M+H]+ = 645 관측치; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm = 8.31-8.24 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 6.47 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.76-5.55 (m, 1H), 5.42-5.29 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=5.5, 12.3 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.21 (dd, J=4.9, 15.4 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ ppm = -4.21 (s, 2P); 19F NMR (376 MHz, D2O) δ ppm = -200.68 (br s, 1F).
생물학적 실시예
생화학적 검정 방법
표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합
표면 플라즈몬 공명(SPR) STING 작용제 결합 연구는 150 mM KCl, 25 mM 헤페스(Hepes)(pH 7.5), 1 mM TCEP, 2.5 mM MgCl2, 5% (v/v) 글리세롤, 0.005%(v/v) P20, 1%(v/v) DMSO 실행 완충액 중에서 4℃에서 비아코어(Biacore) T200 기기[지이 헬스케어(GE Healthcare)]를 사용하여 수행하였다. 스트렙타비딘 칩 상에 부동태화된 재조합 단백질은 인간 WT 또는 H232R STING였다. STING의 절두된 구축물을 모든 연구에 사용하였다. STING 구축물은 N- 및 C-말단 절두 둘 다를 갖는 잔기 155 내지 341로 구성되었고; N-말단 막관통 도메인(1 내지 154) 및 C-말단 꼬리(342 내지 379)를 제거하였다. 매우 특이적인 N-말단 비오틴일화를 대장균(Escherichia coli) 비오틴 리가제(BirA) 및 고-친화성 비오틴일화 펩티드 아비택(AviTag, 상표)의 포접에 의해 효소적으로 달성하였다. 스트렙타비딘(시리즈 S 스트렙타비딘 CM5 센서 칩)으로 사전-부동태화된 카복시메틸화된 덱스트란을 사용하여 비오틴일화된 STING 단백질을 포획하였다. 시험 화합물 주입을 60초 회합 시간 및 가변 해리 시간과 함께 분 당 100 μL의 유량으로 수행하였다. 10 μM 출발 농도로부터의 3개 희석 시리즈를 모든 시험 화합물에 사용하였다. 데이터 분석은 비아코어 T200 데이터 평가 소프트웨어 패키지(지이 헬스케어)를 사용하여 수행하였다. 화합물 주입은 블랭크 표면 및 완충액 블랭크 둘 다에 기초하였다. 가공된 데이터를 평형 또는 동역학 모델에 정합하여 관측된 해리 상수 KD를 수득하였다. SPR 결합 데이터는 표 1에 제공된다.
[표 1]
섬광 근접 검정(SPA) 경쟁적 결합
방사성 리간드 결합 검정은 화합물 상호작용이 천연 STING 리간드, 3H-환형 구아닌(2',5') 모노포스페이트 아데닌 (3',5') 모노포스페이트(3H-cGAMP)의 삼중수소-표지된 버전과 경쟁적임을 증명하기 위해 개발되었다. STING 구축물(WT 및 H232R)은 N- 및 C-말단 절두를 갖는 잔기 155 내지 341로 구성되었고; N-말단 막관통 도메인(1 내지 154) 및 말단 꼬리(342 내지 379)는 제거되었다. 매우 특이적인 N-말단 비오틴일화를 대장균 비오틴 리가제(BirA) 및 고-친화성 비오틴일화 펩티드 아비택(상표)의 포접에 의해 효소적으로 달성하였다. 100 nM STING 단백질을 150 mM NaCl, 25 mM 헤페스(pH 7.5), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.005%(v/v) 트윈(Tween)-20, 1%(v/v) DMSO. 100 nM 3H-cGAMP 중 20 μg 스트렙타비딘 폴리비닐 톨루엔(SA-PVT) 비드 상에 부동태화시키고, 화합물을 첨가하고, 실온에서(20분) 평형이 되게 하였다. 화합물을 100 μM 출발 농도로부터의 3배 희석 시리즈로 시험하고, 3H-cGAMP 결합을 경쟁적으로 차단하는 양성 대조군 화합물에 대해 정규화시켰고, 음성 대조군은 DMSO였다. 경쟁적인 결합에 대한 KI를 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식에 의해 IC50으로부터 측정하였다(문헌[Cheng & Prusoff, Biochemical Pharmacology, 22 (1973), pp. 3099-3108]). 청-프루소프 방정식에 사용된 3H-cGAMP에 대한 KD 값은 WT STING의 경우 1 nM이고, R232H STING의 경우 750 nM인 것으로 실험적으로 측정되었다. SPA 경쟁적 결합 데이터는 표 2에 제공된다.
[표 2]
인터페론-β 유도: THP-1 ISG 리포터 세포주
THP-1 루시아(Lucia, 상표) ISG 세포[인비보겐(InvivoGen)]는 분비된 루시퍼라제 "루시아" 리포터 유전자를 5개의 인터페론 반응 요소로 구성된 IRF-유동성 복합 프로모터의 제어 하에 발현한다. THP-1 루시아(상표)ISG 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청 및 0.5% 펜-스트렙(Pen-Strep)이 더해진 RPMI 매질에서 성장시켰다. 하이그로마이신(Hygromycin) B 및 제오신(Zeocin)은 안정한 형질감염을 유지하기 위해 제공되었다. 104개 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 37℃에서 5% CO2 하에 항온처리하였다. 매질(최종 0.5% DMSO) 중 50 μL의 연속 희석된 화합물을 추가로 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 2,000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰의 50 μL의 세포 배양 상청액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 콴티-루크(QUANTI-Luc, 상표)(인비보겐) 분말의 하나의 파우치를 25 mL의 내독소-부재 물에서 제조하고, 100 μL의 제조된 따뜻한 콴티-루크 용액을 상청액을 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 발광 신호는 퍼킨-엘머 엔비젼(Perkin-Elmer Envision) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 데이터는 루시퍼라제 신호를 최대화시키는 것으로 공지된 양성 대조군 STING 작용제에 의한 "% 효과"에 대해 정규화시켰고, 음성 대조군은 DMSO였다. 인터페론-β 유도 데이터는 표 3에 제공된다.
[표 3]
유형 I 인터페론 활성을 측정하기 위한, 상이한 인간 STING 다형태성에 의한 THP-1 세포 리포터 검정
야생형(WT) STING 대립유전자는 이의 반응에 영향을 줄 수 있는 인간 집단에서 추가적인 4개의 상이한 단일 뉴클레오티드 다형태성(SNP)을 갖는 것으로 보고되었다. 이러한 SNP는 R71H-G230A-R293Q(HAQ), R232H, G230A-R293Q(AQ) 및 R293Q로 공지된다. 지시된 화합물이 인간 집단의 98% 초과를 대표하는 5개의 모든 인간 STING 대립유전자를 활성화시킬 수 있는지 여부를 시험하기 위하여, THP-1-Dual KO-STING 세포(인비보겐)는 인간 STING 대립유전자 중 하나를 함유하는 렌티바이러스[젠코포에이아(Genecopoeia)]에 의해 개별적으로 형질도입되었다. 형질도입된 세포를 선택하고, STING의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다(데이터는 제시되지 않음). 선택된 세포를 배양하고, 50 mL 원뿔형 관에서 수확하고, BC Vi-유동을 사용하여 계수하고, 7.4 x 105개 세포/mL의 농도까지 희석하였다. 135 μL의 희석된 세포를 96-웰 플레이트로 옮기고(100,000개 세포/웰), CO2 인큐베이터에서 37℃에서 3 내지 4시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 15 μL의 연속 희석된 시험 화합물을, 자극을 위해 각각의 웰에 첨가하고, 세포 및 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 24시간 동안 더욱 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 2,000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰의 50 μL의 세포 배양 상청액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 콴티-루크(상표)(인비보겐) 분말을 25 mL의 내독소-부재 물에서 제조하고, 100 μL의 제조된 따뜻한 콴티-루크 용액을, 배양 상청액을 함유하는 각각의 웰에 첨가하고, 퍼킨 엘머 엔스파이어(Perkin Elmer Enspire) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 즉시 발광 신호를 측정하였다(0.2초). RLU는 미가공 값에 의해 수득되었다. THP-1 세포 리포터 검정 데이터는 표 4에 제공된다.
[표 4]
IRF3의 인산화: THP-1 또는 OVCAR4 세포 ELISA
STING 활성화는 유형 I 인터페론의 유도 전에 IRF3 전사 인자의 인산화 및 TBK1의 모집을 야기한다. THP-1 세포(인비보겐) 또는 OVCAR4 세포[화이자 셀 뱅크(Pfizer Cell Bank)]를 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청 및 0.5% 펜-스트렙이 더해진 RPMI 매질에서 성장시켰다. 104개 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 37℃에서 5% CO2 하에 항온처리하였다. 매질(최종 0.5% DMSO) 중 연속 희석된 화합물을 세포에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 2,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 100 μL RIPA 완충액에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 와동시켰다. 이어서, 25 μL의 용해물을 마우스 항-인간 IRF-3 포획 항체[비디 파미겐(BD Pharmigen)]로 미리 코팅된 투명한 폴리스티렌 하이 바인드(High Bind) 플레이트로 옮기고, 4℃에서 16시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 토끼 항-포스포-IRF3 검출 항체[셀 시그널링 테크놀로지즈(Cell Signaling Technologies)]와 함께 1.5시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 최종적으로, HRP-연결된 2차 항체(셀 시그널링 테크놀로지즈)를 30분 동안 첨가한 후, 글로 서브스트레이트 리에이전트(Glo Substrate Reagent)[알앤디 시스템즈(R&D Systems)]를 사용하여 발광 신호를 생성하였다. 퍼킨-엘머 엔비젼 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 신호를 측정하였다. 데이터는 인산화된 IRF3 신호를 최적화시키는 것으로 공지된 양성 대조군 STING 작용제에 대해 정규화시켰고, 음성 대조군은 DMSO였다. IRF3 인산화 데이터는 표 5 및 6에 제공된다.
[표 5]
[표 6]
Claims (42)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
각각의 J는 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고;
R1은
로부터 선택되고;
R2는
로부터 선택되고;
W는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
X는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M++이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
각각의 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Y 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4로부터 선택되거나, 2개의 Z 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. - 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은
로부터 선택되고;
R2는
로부터 선택되고;
W는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
X는 OH, SH, O-M+ 또는 S-M+이고, M+는 양이온성 상대-이온이고;
각각의 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4이거나, 2개의 Y 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, N(R3)2 및 OR4이거나, 2개의 Z 치환기는 결합하여 0 또는 1개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 5원 스피로환형 고리 시스템을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
M+가 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 트라이에틸암모늄, 트라이메틸암모늄 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
각각의 상대-이온 M+가 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
1 또는 2개의 Y가 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
1개의 Y가 수소이고, 다른 Y가 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항에 있어서,
할로겐이 불소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
1개의 Z가 수소이고, 다른 Z가 OR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
W가 -SH이고, X가 -SH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
W가 -OH이고, X가 -OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
W가 -SH이고, X가 -OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
W가 -OH이고, X가 -SH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단일 부분입체 이성질체.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되, 상기 화합물이 항체-약물 접합체의 성분인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되, 상기 화합물이 입자-기반 전달 시스템의 성분인, 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하는 방법.
- 제33항에 있어서,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 항체-약물 접합체의 성분인, 방법. - 제33항에 있어서,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 입자-기반 전달 시스템의 성분인, 방법. - 제33항에 있어서,
비정상 세포 성장이 암인, 방법. - 제36항에 있어서,
암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 방법. - 포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제38항에 있어서,
비정상 세포 성장이 암인, 용도. - 제39항에 있어서,
암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 용도. - 효과량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 활성을 상향조절하는 방법.
- 효과량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 인터페론-베타 수준을 증가시키는 방법.
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