JP7266942B2 - Sting(インターフェロン遺伝子刺激因子)のシクロペンタン-ベースのモジュレーター - Google Patents
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Description
R1は、
R2は、
Wは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
Xは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
各Yは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのY置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;
各Zは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのZ置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;そして
R3とR4は、それぞれ独立的に水素又はC1-C6アルキルである〕
の化合物、もしくはその医薬的に許容できる塩が提供されるという場合の実施態様を含む。
R2は、
Wは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
Xは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
各Yは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのY置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;
各Zは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのZ置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;そして
R3とR4は、それぞれ独立的に水素又はC1-C6アルキルである〕
の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩が提供されるという場合の実施態様を含む。
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
R1が
他の塩基(R1とR2)及び塩基の他の組み合わせも、本発明に含まれる。
本発明のさらなる実施態様は、一方もしくは両方のYがハロゲンである場合の実施態様を含む。こうした実施態様は、一方のYが水素であって、他方のYがハロゲンである場合の実施態様を含む。これらのうちの特定の実施態様では、ハロゲンがフッ素である。
本発明のさらなる実施態様は、Wが-OHであって、Xが-OHである場合の実施態様を含む。
本発明のさらなる実施態様は、
本発明のさらなる実施態様は、
本発明のさらなる実施態様は、
本発明のさらなる実施態様は、本明細書に記載の化合物もしくは塩又はその医薬的に許容できる塩と医薬的に許容できるキャリヤーとを含んでなる医薬組成物を含む。このような組成物は、必要に応じて、抗体医薬複合体の一成分である本明細書に記載の化合物もしくは塩を含んでもよく;及び/又は粒子ベース送達システムの一成分である本明細書に記載の化合物を含んでもよい。
特に明記しない限り、本明細書と特許請求の範囲において使用する以下の用語は、下記に説明する意味を有する。このセクションに記載の変化記号(例えばR、X、n等)は、このセクション内だけの参照用であり、この定義セクション外で使用されているのと同じ意味を有するようには意図していない。さらに、ここに定義の群の多くは、必要に応じて置換されていてもよい。この定義セクションにおける典型的置換基の列挙は代表的なものが挙げられており、本明細書及び特許請求の範囲内の他のどこかで定義されている置換基に限定するようには意図していない。
“シアノ”は-C≡N基を表す。シアノはCNと表すことができる。
“(C3-C5)シクロアルキル”は、3~5員の全て炭素の単環式環を表す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、及びシクロペンテン等があるが、これらに限定されない。典型的な置換基としては、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、O-カルバミル、N-カルバミル、アミノ、及び-NRxRy(RxとRyは上記にて定義したとおりである)等がある。シクロアルキルの実例は下記:
“ハロゲン”又は接頭辞“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。ハロゲンは、フルオロ又はクロロを表すのが好ましい。
“ヘテロサイクリル”は、N、O、及びS(O)n(ここでnは0、1、又は2である)から選ばれる、1個、2個、3個、もしくは4個の環ヘテロ原子と1~9個の炭素原子とを含有する、3~12個の環原子を有する単環系又は縮合環系を表す。環はさらに、1つ以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を持たない。好ましいヘテロサイクルは、上記の定義に従った(C2-C6)ヘテロサイクルを含む。適切なヘテロ脂環式基の例としては、
ヘテロサイクリル基は、ハロと低級アルキルから独立的に選ばれる1つ又は2つの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
“インビトロ”は、例えば試験管内や培地(これらに限定されない)等の人工環境において行われる手順を表す。
“任意の(optional)”や“必要に応じて(optionally)”は、その後に記載の事象や場合が起きてよいが、起こる必要はないということ、そして該記載が、該事象や該場合が起こる場合とそれが起こらない場合を含むということを意味する。例えば、“必要に応じてアルキル基で置換されていてもよいヘテロサイクリル基”は、該アルキルが存在してよいが、存在する必要はないということ、また該記載が、ヘテロサイクリル基が該アルキル基で置換されている場合と、ヘテロサイクリル基が該アルキル基で置換されていない場合を含むということを意味する。
(1)腫瘍を小さくすること;
(2)腫瘍転移を阻害すること〔すなわち、ある程度遅くすること(好ましくは止めること)〕;
(3)腫瘍増殖をある程度阻害すること〔すなわち、ある程度遅くすること(好ましくは止めること)〕;及び
(4)ガンに関連した1つ以上の症状をある程度緩和すること(あるいは、好ましくはなくすこと)。
本発明の化合物を合成するための一般的なスキームは、本明細書の実施例セクションに記載されている。
適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
さらに、化学量論量にて存在しても、あるいは非化学量論量にて存在してもよい、2種以上の有機成分及び/又は無機成分を含有する薬物の錯体も本発明の範囲内に含まれる。こうして得られる錯体は、イオン化することも、部分イオン化することもでき、あるいは非イオン化のままでもよい。このような錯体をレビューするには、“J Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Halebian(August 1975)”(該文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)を参照のこと。
それら自体は殆どもしくは全く薬理学的活性を持たないが、患者に投与されると、本発明の化合物に転化することができる(例えば加水分解によって)、本発明の化合物の誘導体も本発明の範囲内である。このような誘導体は‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)’及び‘Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)’(これら文献の全開示内容を参照により本明細書に含める)に記載されている。
(i)化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含有する場合は、そのエステルにする、例えば水素を(C1-C8)アルキルで置き換える;
(ii)化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合は、そのエーテルにする、例えば水素を(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置き換える;及び
(iii)化合物が第一もしくは第二アミノ官能基〔-NH2もしくは-NHR(ここでRはHではない)〕を含有する場合は、そのアミドにする、例えば1つ又は2つの水素を(C1-C10)アルカノイルで置き換える。
最後に、本発明の特定の化合物自体が、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
個々のエナンチオマーを作製/単離するための従来の手法は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)や超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用する、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成やラセミ体(又は塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割を含む。
医薬用途を意図した本発明の化合物は、結晶質品としても、非晶質品としても、あるいはこれらの混合物としても投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法によって、例えば固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。この目的に対しては、マイクロ波乾燥や高周波乾燥も使用することができる。
非経口溶液の作製に使用される本発明の化合物の溶解性は、適切な製剤技術(例えば、溶解性向上剤の組込み)を使用することによって高めることができる。非経口投与用の製剤は、即時放出及び/又は調整放出となるように製剤することができる。調整放出製剤としては、遅延放出製剤、徐放出製剤、脈動放出製剤、制御放出製剤、標的放出製剤、及びプログラム化放出製剤などがある。従って本発明の化合物は、活性化合物の調整放出をもたらす埋め込みデポーとしての投与のために、固体として、半固体として、あるいはチキソトロープ液体として製剤することができる。このような製剤の例には、薬剤被覆ステントやPLGAミクロスフェアが含まれる。
局所投与
本発明の化合物は、上記投与方式のいずれかにて使用する上で、溶解性、溶解速度、風味マスキング、バイオアベイラビリティ、及び/又は安定性を向上させるために、可溶性の巨大分子エンティティ(例えば、シクロデキストリンとその適切な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリオール)と組み合わせることができる。
合成実験手順:
実験は一般に、不活性雰囲気(窒素やアルゴン)下で行った(酸素感受性又は水分感受性の試薬もしくは中間体を使用する場合は特に)。市販の溶媒や試薬は通常、さらなる精製を行わずに使用し、モレキュラーシーブ〔一般には、アルドリッチケミカル社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)から市販のSure-Seal(商標)製品〕上で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析法(LC-MS)、大気圧化学イオン化法(APCI)、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)、又は液体クロマトグラフィー飛行時間型(LC-TOF)質量分析法を使用して記録した。核磁気共鳴(NMR)データに対する化学シフトは、使用する重水素化溶媒からの残留ピークを基準としたパーツ・パー・ミリオン(ppm)にて表示している。
スキーム1:
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-15-オール2,9-ジオキシドの合成
オーブン乾燥した丸底フラスコ(フラスコA)に磁気撹拌棒を取り付けて窒素でパージし、これにA-1(8330mg,34.8ミリモル)とDMF(50ml)を加えた。この溶液にNaH(鉱油中60重量%分散液,38.3ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。別の丸底フラスコ(フラスコB)に磁気撹拌棒を取り付けて窒素でパージし、これにA-2(4950mg,34.8ミリモル)、Pd(PPh3)4(2490mg,2.16ミリモル)、PPh3(913mg,3.48ミリモル)、及びTHF(50ml)を加えた。30分後、フラスコA中の溶液をフラスコBに移した。次いでフラスコBを油浴中にセットし、窒素雰囲気下にて50℃で12時間加熱した。反応混合物をH2O(100ml)でクエンチし、EtOAcと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水性相をEtOAc(100ml×2)とDCM/MeOH(5:1,100ml×5)で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧にて濃縮した。こうして得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(240gのSiO2,Isco,9%MeOH/DCM)により精製して、A-3(19.7g,88%)を黄色固体として得た。
磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコに、A-3(19.7g,61.3ミリモル)と無水ピリジン(50ml)を加えた。この溶液を減圧にて濃縮し、さらに高減圧にて1時間乾燥した。フラスコを窒素でパージしてから、無水ピリジン(150ml)とDMTCI(23.9g,70.5ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて9℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水性相をEtOAc(200ml×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(100ml×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。こうして得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(240gのSiO2,Isco,100%EtOAc)により精製して、A-4(29.2g,76%)を黄色固体として得た。
磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコに、A-4(29.2g,46.8ミリモル)、DCM(300ml)、及びH2O(18ml)を加えた。この黄色溶液にNMO(16.5g,140ミリモル)とOsO4(t-BuOH中4%,3.28ミリモル)を加えた。反応混合物を16℃で5時間撹拌した。次いで反応混合物を、DCM(50ml)と共に分液液漏斗に移し、Na2SO3飽和水溶液(100ml)でクエンチした。相を分離し、有機相をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。こうして得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120gのSiO2,Isco,3%MeOH/DCM~5%MeOH/DCM)により精製して、A-5(24.9g,80%)を黄色固体として得た。
オーブン乾燥した丸底フラスコに磁気撹拌棒を取り付けて窒素雰囲気下で冷却し、これにA-5(4.12g,6.264ミリモル)、DCM(200ml)、Et3N(3170mg,31.3ミリモル)、及びTBSOTf(2.49mg,9.4ミリモル)を0℃にて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を窒素雰囲気下にて20℃で12時間撹拌した。この段階において、出発物質がLCMSによって検出され、TBSOTf(2485mg,9.4ミリモル)の追加アリコートを混合物に0℃で滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を窒素雰囲気下にて20℃で12時間撹拌した。反応混合物をMeOH(15ml)でクエンチした。この溶液をDCMと共に分液漏斗に移し、H2Oでさらに希釈した。相を分離し、有機相をH2Oとブラインで洗浄しし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,40%EtOAc/石油エーテル~50%EtOAc/石油エーテル)により精製して、A-6(1.29g,26%)を白色固体として得た。
オーブン乾燥した丸底フラスコに磁気撹拌棒を取り付けて窒素でパージし、これにA-6(8.80g,11.4ミリモル)、DIPEA(14.7g,114ミリモル)、及び無水DCM(320ml)を加えた。この溶液に、3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(13.5g,57.0ミリモル)を窒素雰囲気下にて15℃で加えた。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(120ml)でクエンチし、DCM(50ml)と共に分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。こうして得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120gのSiO2,Isco, 40%EtOAc/石油エーテル~60%EtOAc/石油エーテル)により2回精製して、A-7(8.57g,77%)を淡黄色固体として得た。
磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコに、市販のN-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドB-1(42.00g,37.50ミリモル)を加え、無水ピリジンと共に3回共蒸発させた。残留物を再びピリジン(70ml)中に溶解してから、DMTCI(13.98g,41.25ミリモル)を0℃にて加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮した。残留物をDCM(200ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(200ml)で3回に分けて洗浄した。有機相をNa2SO4(25.00g)で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,85%石油エーテル/EtOAc~100%EtOAc)により精製して、B-2(68.7g,85%)を白色固体として得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
注意: 6つの反応を並行して行った。磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコにホスホン酸(21.8g,266ミリモル)を加え、無水ピリジン(60ml)と共に3回共蒸発させた。残留物を、穏やかに加熱しながら無水ピリジン(180ml)中に溶解した。この溶液にB-2(12.0g,17.8ミリモル)を30℃にて加え、その後、得られた溶液を0℃に冷却した。この混合物に、塩化2,2-ジメチルプロパノイル(21.4g,177ミリモル)を0℃にて滴下した。混合物を30℃に加温し、12時間撹拌した。6つの反応混合物を合わせた。この反応混合物を1MのTEAB(1200ml)でクエンチし、分液漏斗に移した。この溶液をEtOAc(1000ml)で3回に分けて抽出した。有機抽出物を合わせて0.5MのTEAB(500ml)とブライン(500ml)で洗浄し、Na2SO4(35.0g)で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,2%MeOH/DCM~5%MeOH/DCM,1%TEA)により精製して大部分の不純物を除去し、B-3(100.0g,粗製)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
注意: 5つの反応を並行して行った。磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコに、B-3(20.0g,27.0ミリモル)とDCA(17.4g,135ミリモル)のDCM(200ml)溶液を加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。5つの反応混合物を合わせた。反応混合物中の固体生成物を濾過し、DCM(300ml)ですりつぶしてB-4(40.0g,63%)を白色固体として得た。
磁気撹拌棒を取り付けた丸底フラスコに、H-ホスホネートB-4(1.0g,2.29ミリモル)とトリフルオロ酢酸ピリジニウム(1.77g,9.15ミリモル)を加えた。この固体を無水MeCN(10ml×2)中に溶解し、減圧にて濃縮した。残留物を再び無水MeCN(30ml)中に溶解し、3Aモレキュラーシーブ(4.0g)を加えた。溶液を30分撹拌した時点で、ホスホロアミダイトA-7(2.67g,2.74ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、均一な溶液が得られた。反応混合物にDDTT(493mg,2.40ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をMeOH/DCM(1:1)で洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、次いでn-ヘキサン/TBME(1:1)ですりつぶした。こうして得られた粗残留物を、分取高速液体クロマトグラフィー〔Phenomenex Synergi Max-RP 150×50mm×10μm,20%MeCN/H2O(10mMのNH4HCO3と共に)~50%MeCN/H2O(10mMのNH4HCO3と共に),120ml/分〕により精製して、C-1(390mg,13%)を白色固体として得た。
オーブン乾燥した丸底フラスコに磁気撹拌棒を取り付けて窒素雰囲気下で冷却し、これにC-1(320mg,0.308ミリモル)と無水ピリジン(10ml)を加えた。この溶液にDMOCP(1.02g,5.55ミリモル)を窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した時点で出発物質が消費された。反応混合物にH2O(333ml,18.5ミリモル)と3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン(130mg,0.770ミリモル)を窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で30分撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、EtOAcと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水性相をEtOAc(60ml)で2回に分けて抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,Isco,9%MeOH/DCM~11%MeOH/DCM)により精製した。得られた物質を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2,11%MeOH/DCM)によってさらに精製して、C-2(135mg,41%)を白色固体として得た。
C-2(130mg,0.124ミリモル)を収容するフラスコにアセトニトリル(9ml)を加えた。得られた懸濁液に4.5mlのtert-ブチルアミンを加えた。反応混合物が溶液になり、室温で20分撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製のC-3を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
粗製物質C-3(123mg,0.123ミリモル)をメチルアミンの33%EtOH溶液6ml中に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製のC-4を得、これをそのまま次の工程に使用した。
物質C-4(97.4mg,0.123ミリモル)を4mlのピリジン/Et3N(v/v,3/1)と共に3回共蒸発させた。物質を1.13mlのピリジン(0.1M)中に溶解し、窒素をチャージし、トリエチルアミン(0.102ml,c=0.1M)とトリエチルアミントリハイドロフルオライド(993mg,6.16ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物をNaHCO3溶液でクエンチしてpH6にした。揮発性成分を減圧にて除去した。残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 21.2×150mm 5μカラム)によって精製し、NH4HCO3水溶液(10mM)中10~40%MeCNで溶離して2種のジアステレオマー化合物(白色固体)と他のジアステレオマーの混合物を得た。他の2種のジアステレオマーは、Phenomenex Luna Omega 5u Polar C18 21.2×150mmカラムにより分離し、NH4HCO3水溶液(10mM)中8~40%MeCNで溶離した。
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロゆ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
A-1(1500mg,11ミリモル)、Pd(PPh3)4(610mg,0.53ミリモル)、及びPPh3(277mg,1.06ミリモル)をTHF(6ml)中に混合して得た混合物に窒素を15分吹き込んだ(フラスコA)。別のフラスコ(フラスコB)にて、D-1をTHF(30ml)とDMA(5ml)との混合物中に混合して得た懸濁液に窒素を15分吹き込み、次いでNaH(鉱油中60重量%分散液)を加えた。1.5時間後、フラスコAの内容物をフラスコBに移し(4mlのTHFですすいだ)、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、クエン酸水溶液とブラインで洗浄した。水性相を合わせてEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~5%MeOH/DCM)によって精製して、D-2(1.45g,58%)を泡状黄色固体として得た。
D-2(1.15g,7.03ミリモル)のMeOH(50ml)溶液にメルカプトエタノール(1.97ml,28.1ミリモル)を加え、次いでナトリウムメトキシド(1.52g,28.1ミリモル)を加えた。8時間還流した後に加熱を止め、反応混合物を一晩静置した。反応混合物を濃縮して得られた物質を、次の工程に直接使用した。
D-3(上記工程からの粗製物)のDMF(47ml)溶液にK2CO3(3.39g,24.5ミリモル)を加え、次いでヨウ化メチル(0.655ml,10.5ミリモル)を加えた。一晩撹拌した後、さらに2当量のヨウ化メチル(0.873ml,14.0ミリモル)を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をDCM中に混合してスラリーにし、濾過して固体を除去した。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー〔40gのSiO2,Isco,0~10%(MeOH中7MのNH3)/DCM〕によって精製して、D-4(1.17g,72%)を白色固体として得た。
化合物D-4(1.17g,5.04ミリモル)を無水ピリジンと共に3回共蒸発させた。残留物を無水ピリジン(34ml)中に溶解し、DMTCI(1.96g,1.15ミリモル)を加え、一晩撹拌した。減圧にてピリジンを除去し、残留物をEtOAc中に溶解し、水とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80gのSiO2,Isco,0~5%MeOH/DCM)によって精製して、D-5(2.50g,93%)を黄色固体として得た。
D-5(2.50g,4.68ミリモル)のDCM(31.2ml)溶液に、水(3.12ml)、NMMO(1.64g,14.0ミリモル)、及びOsO4(t-BuOH中2.5重量%,3.33ml,0.327ミリモル)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、次いでNa2SO3飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80gのSiO2,Isco,0~8%MeOH/DCM)によって精製してD-6(2.37g,89%)を得た。
化合物D-6(1.88g,3.31ミリモル)を無水ピリジンと共に3回共蒸発させた。残留物をDMF(33ml)中に溶解し、イミダゾール(682mg,9.92ミリモル)を、次いでTBSCI(747mg,4.96ミリモル)を加え、一晩撹拌した。減圧にてDMFを除去し、残留物をEtOAc中に溶解し、水とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80gのSiO2,Isco,0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製してD-7(793mg,35%)を白色固体として得た。
D-7(785mg,1.15ミリモル)のDCM(23ml)溶液にDIEA(601ml,3.45ミリモル)を、次いで3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(385ul,1.72ミリモル)を滴下した。1時間後、さらに0.75当量の3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリルを滴下した。さらに1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製してD-8(779mg,77%)を白色固体として得た。
化合物D-8(709mg,0.803ミリモル)をTHFと共に3回共蒸発させた。残留物をTHF(20ml)中に溶解し、粉末状モレキュラーシーブを加えて1時間撹拌した(フラスコA)。B-4(351mg,0.803ミリモル)とpyTFA(930mg,4.82ミリモル)との混合物をTHFと共に3回共蒸発させた。残留物をTHF(20ml)中に溶解し、粉末状モレキュラーシーブを加えて1時間撹拌した(フラスコB)。フラスコBの内容物をフラスコAに加えた。30分後、DDTT(330mg,1.61ミリモル)を加えた。さらに30分後、反応混合物を濃縮し、残留物をDCM中に混合してスラリーにした。モレキュラーシーブを濾過により除き、母液を濃縮した。残留物をDCM(4ml)中に溶解し、数滴の水を、次いでDCA(662ul,8.03ミリモル)のDCM(4ml)溶液を加え、明橙色の溶液を得た。30分後、橙色が消えるまでピリジンを加えた。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~40%MeOH/DCM,次いで12gのSiO2,Isco,0~40%MeOH/DCM)によって精製してE-1(227mg,30%)を得た。
化合物E-1(227mg,0.239ミリモル)を無水ピリジンと共に3回共蒸発させた。残留物を無水ピリジン(12ml)中に溶解し、DMOCP(221mg,1.20ミリモル)を加えた。1時間後、さらに5当量のDMOCPを加えた。4時間後、水(1.0ml)を加え、次いで3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン(81mg,0.48ミリモル)を加えた。30分後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(24gのSiO2,Isco,0~40%MeOH/DCM)によって精製してE-2(155mg,67%)を得た。
E-2(260mg,0.270ミリモル)のACN(6ml)溶液にt-BuNH2を加えた。15分後、反応混合物を濃縮し、残留物をMeNH2の33%エタノール(6ml)溶液中に溶解した。2時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をピリジン/TEA(3/1)と共に2回共蒸発させた。残留物をピリジン(3ml)中に溶解し、TEA(300ul)を、次いでトリエチルアミン・三フッ化水素塩(2.2ml,13.5ミリモル)を加え、50℃で一晩加熱した。濃縮し、NaHCO3飽和水溶液でpHを約6に調節した。濃縮し、残留物をDCM中に混合してスラリーにし、濾過して固体を除き、母液を濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 21.2×150mm 5uカラム)によって精製し、NH4HCO3水溶液中5~10%MeCN(10mM)で溶離して4種のジアステレオマーを得た。ピーク3とピーク4は、同じ条件を使用して再度精製した。
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
化合物F-2は、スキームAの工程1においてA-2の代わりに6-(ベンジルオキシ)-9H-プリン(F-1)を使用して、A-3の場合と同様の仕方で、67%の収率にて合成した。
化合物F-3は、スキームAの工程2においてA-4の場合と同様の仕方で収率82%にて合成した。
化合物F-4は、スキームAの工程3においてA-5の場合と同様の仕方で収率76%にて合成した。
化合物F-5は、スキームAの工程3においてA-6の場合と同様の仕方で、収率35%にて合成した。
化合物F-6は、スキームAの工程3においてA-7の場合と同様の仕方で収率73%にて合成した。
化合物G-1は、スキームEの工程1においてE-1の場合と同様の仕方で、収率42%にて合成した。
化合物G-2は、スキームEの工程2においてE-2の場合と同様の仕方で、収率29%にて合成した。
化合物G-2をスキームEの工程3における化合物E-2と同様の仕方で処理してG-3を得、次いでG-4を得た。最後に、G-4(156mg,0.18ミリモル)のMeOH(3.00ml)溶液に3NのHCl(300mg,9ミリモル,3.00ml,3M)を加えた。HClを加えると、白色の沈殿物が生成した。この懸濁液を50℃に加熱した。加熱中に、反応混合物が均一な黄色溶液になった。撹拌を50℃で4.5時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液でpH6に中和した。水性混合物を凍結乾燥し、分取HPLCによって精製して4種のジアステレオマーを得た。
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6-(4-アミノ-7-メチル1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-15-オール2,9-ジオキシド
実施例5
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-3-メチル-3,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
実施例6
3-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-7H-イミダゾ[4,5-d]ピリジン-7-オン
実施例7
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-2-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
実施例9
5-アミノ-3-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]イミダゾ[4,5-d][1,3]オキサジン-7(3H)-オン
3-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-3,5-ジヒドロ-9H-イミダゾ[1,2-a]プリン-9-オン
実施例11
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-15-オール2,9-ジオキシド
4-アミノ-1-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2,9-ジスルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オン
実施例13
(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-2-スルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]トリオキサチアジホスファシクロトリデシン-9,15-ジオール2,9-ジオキシド
B-1(2.00g,5.36ミリモル)とチオ安息香酸(1.11g,8.04ミリモル)をTHF(50ml)中に混合して得た溶液に、DIAD(1.48ml,7.50ミリモル)とPPh3(1.97g,7.50ミリモル)をTHF(5ml)中に混合して得た溶液を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80gのSiO2,Isco,0~100%EtOAc/ヘプタン)により精製してH-1(2.1g,79%)を得た。
H-1(1.00g,2.03ミリモル)を無水ピリジンと共に3回共蒸発させてから、残留物を無水ピリジン(20.0ml)中に溶解した。この溶液を氷水浴中にて冷却し、次いでジフェニルホスホネート(770ul,4.05ミリモル)を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を2.5時間撹拌した。さらに1当量のジフェニルホスホネートを加え、1時間後に反応混合物を1MのTEABでクエンチした(ガスが発生した)。DCMで4回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をMeNH2の33%EtOH(10ml)溶液中に溶解した。30分後、反応混合物を濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~100%MeOH/DCM)により精製してH-2(2.1g,79%)を得た。
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-2,9,15-トリヒドロキシ-2,9-ジオキシドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-2,15-ジヒドロキシ-2,9-ジオキシド-9-スルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-9,15-ジヒドロキシ-2,9-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
9-[(4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-9-オキシド-2,9-ジスルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9,2,8]テトラオキサジホスファシクロトリデシン-6-イル]-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
N-ベンゾイル-2’-デオキシ-2’-フルオロ-3’-O-[ヒドロキシ(スルフィド)-I5-ホスファニル]アデノシン
9-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-13-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フロオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジメルカプト-2,9-ジスルフィドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-6-イル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(J-5)
溶液は全て粉末状モレキュラーシーブを含有した。N,N-ジメチルホスホルアミドジクロライド(0.34ml,2.9ミリモル)をDCM(10ml)中に混合して得た溶液を冷却し(氷水浴)、これにA-8(1.0g,1.5ミリモル)とDIEA(2.0ml,12ミリモル)をDCM(10ml)中に混合して得た溶液を加えた。1時間後、(2,4-ジクロロフェニル)メタンチオール(0.83ml,5.9ミリモル)のDCM(5ml)溶液を加え、氷浴を取り除いた。1時間後、モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~100%EtOAc/ヘプタン)により精製してJ-1(790mg,57%)を白色固体として得た。
J-1(1.3g,1.3ミリモル)とモレキュラーシーブ粉末をDCM(13ml)中に混合して得た混合物を20分撹拌した(フラスコA)。別のフラスコにおいて、B-1(540mg,1.5ミリモル)、ETT(1.3g,9.9ミリモル)、及びモレキュラーシーブ粉末をDMF(13ml)中に混合して得た混合物を20分撹拌した(フラスコB)。次いで、フラスコBの内容物をフラスコAに加えた。30分後、DDTT(310mg,1.5ミリモル)を加えた。15分後、モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,0~100%EtOAc/ヘプタン)により精製してJ-2(436mg,低純度)を得た。
J-2(180mg,0.14ミリモル,低純度)とイオウ(13mg,0.42ミリモル)とN,N-ジエチルエタナミニウムホスフィネート(0.120ml,0.83ミリモル)との混合物を、ピリジンと共に共蒸発させた。残留物をピリジン(1.4ml)中に溶解し、DMOCP(77mg,0.42ミリモル)を加えた。約1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、そして濃縮した。この残留物にDCM(2ml)を、次いでジクロロ酢酸(120ul)を加えて、明るいオレンジ色の溶液を得た。15分後、オレンジ色が消失するまでピリジンでクエンチし、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO2,Isco,0~30%MeOH/DCM)により精製してJ-3(64mg)を得た。
J-4は、DMOCPの代わりにDPPCIを使用して、C-2の場合と同様の仕方で合成した。
J-4(24mg,0.022ミリモル)を収容するフラスコに、ACNとメチルアミンの33%EtOH溶液の1:1溶液(0.5ml)を加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を、チオフェノールとTEAとジオキサンの1:1:2溶液(0.2ml)中に溶解した。5時間後、反応混合物を濃縮した。残留物に、TEAとピリジンの1:1溶液(0.4ml)を加え、次いでトリエチルアミントリハイドロフルオライド(150ul)を加えた。反応混合物を70℃で12時間加熱し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、そして濃縮した。残留物を10%MeOH/DCMで、次いでEt2Oで(2回)すりつぶし、逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini NX-C18 5um 21×150mmカラム、0~80%MeCN/NH4HCO3(10mM)を含有するH2O)により精製して5mgのJ-5を得た。
9,9’-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-フルオロ-15-ヒドロキシ-2,9-ジメルカプト-2,9-ジオキシドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-6,13-ジイル)ビス(1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
化合物K-2は、スキームDの工程3において、D-3の代わりに2’-デオキシ-2’-フルオロイノシン(K-1)を使用して、D-4の場合と同様の仕方で98%の収率で合成した。
化合物K-3は、スキームBの工程1において、25℃で12時間の代わりに、100℃で10分にてマイクロ波を使用して、B-2の場合と同様の仕方で収率60%にて合成した。
K-3(1.28g,2.19ミリモル)を無水ピリジンと共に3回共蒸発させ、残留物を無水ピリジン(22.0ml)中に溶解した。この溶液を、オーブン乾燥したフラスコ中の、ジフェニルホスホネート(3.6g,15.4ミリモル)の無水ピリジン(22.0ml)溶液に滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で15分撹拌し、トリエチルアミン-水(12ml,1:1,v/v)を加え、さらに室温で15分撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物をDCM(22.0ml)中に溶解し、DCA(5.66g,43.9ミリモル)を加え、室温で15分撹拌し、次いでピリジン(22.0ml)でクエンチした。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2,Isco,50%MeOH/DCM)により精製して、K-4(0.71g,93%)を0.8当量Et3N塩として得た。
9,9’-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-フルオロ-2,15-ジヒドロキシ-9-メルカプト-2,9-ジオキシドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-6,13-ジイル)ビス(1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン)
9,9’-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-フルオロ-9,15-ジヒドロキシ-2-メルカプト-2,9-ジオキシドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-6,13-ジイル)ビス(1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン)
9,9’-((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-14-フルオロ-2,9,15-トリヒドロキシ-2,9-ジオキシドオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-6,13-ジイル)ビス(1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン)
((4S,6R,7S,11aR,13R,14R,14aR,15R)-6,13-ビス(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-14-フルオロ-2,9,15-トリヒドロキシオクタヒドロ-11H-4,7-メタノフロ[3,2-d][1,3,7,9]テトラオキサ[2,8]ジホスファシクロトリデシン-2,9-ジオキシド
生化学アッセイ法
表面プラズモン共鳴(SPR)結合
Biacore T200機器(GEヘルスケア)を、150mMのKCl、25mMのHepes(pH7.5)、1mMのTCEP、2.5mMのMgCl2、5%(v/v)グリセロール、0.005%(v/v)P20、及び1%(v/v)DMSOランニング緩衝液中にて4℃で使用して、表面プラズモン共鳴(SPR)STINGアゴニスト結合の研究を行った。ストレプトアビジンチップ上に固定化させた組み換えタンパク質は、ヒトWT又はH232Rであった。全ての研究においてSTINGの切断構成体を使用した。STING構成体は残基155-341で構成され、N末端切断とC末端切断の両方を有した;N末端膜貫通領域は除去し(1-154)、C末端テールも除去した(342-379)。高度特異的N末端ビオチン化は、E.coliビオチンリガーゼ(BirA)を使用して、そして高親和性ビオチン化ペプチドAviTag(商標)を包含させることで酵素的に達成した。ストレプトアビジンで予め固定化されたカルボキシメチル化デキストラン(シリーズSのストレプトアビジンCM5センサーチップ)を使用して、ビオチン化STINGタンパク質を捕捉した。試験化合物の注入は、60秒の結合時間と可変の解離時間で、100μl/分の流量にて行った。全ての試験化合物に対し、10μMの出発濃度から初めて3倍希釈までのシリーズを使用した。データ解析は、BiocoreT200データ評価ソフトウェアパッケージ(GEヘルスケア社)を使用して行った。化合物の注入は、ブランク表面と緩衝ブランクの両方を基準にした。処理したデータを平衡モデルもしくは動力学モデルに適合させて、実測の解離定数KDを得た。SPR結合データを表1に示す。
野生型STINGリガンド〔3H-環状グアニン(2’,5’)モノホスフェートアデニン(3’,5’)モノホスフェート(3H-cGAMP)〕のトリチウム標識体を使用して競合的である化合物相互作用を調べるために、放射性リガンド結合アッセイを開発した。STING構成体(WTとH232R)は、N末端切断とC末端切断の両方を有する残基155-341で構成され、N末端膜貫通領域は除去し(1-154)、C末端テールも除去した(342-379)。高度特異的N末端ビオチン化は、E.coliビオチンリガーゼ(BirA)を使用して、そして高親和性ビオチン化ペプチドAviTag(商標)を包含させることで酵素的に達成した。ストレプトアビジンで予め固定化されたカルボキシメチル化デキストラン(シリーズSのストレプトアビジンCM5センサーチップ)を使用して、ビオチン化STINGタンパク質を捕捉した。試験化合物の注入は、60秒の結合時間と可変の解離時間で、100μl/分の流量にて行った。全ての試験化合物に対し、10μMの出発濃度から初めて3倍希釈までのシリーズを使用した。データ解析は、BiocoreT200データ評価ソフトウェアパッケージ(GEヘルスケア社)を使用して行った。化合物の注入は、ブランク表面と緩衝ブランクの両方を基準にした。処理したデータを平衡モデルもしくは動力学モデルに適合させて、実測の解離定数KDを得た。SPR結合データを表1に示す。100nMのSTINGタンパク質を、150mMのNaCl、25mMのHepes(pH7.5)、0.1mMのEDTA、1mMのDTT、0.005%(v/v)のツイーン-20、及び1%(v/v)のDMSO中にて、20μgのストレプトアビジン-ポリビニルトルエン(SA-PVT)ビーズ上に固定化した。100nMの3H-cGAMPと化合物を加え、室温で平衡化させた(20分)。化合物を100μMの出発濃度からの3倍希釈シリーズにて試験し、完全にブロックされた3H-cGAMP結合を有する陽性対照化合物及び陰性対照DMSOに対して正規化した。競合的結合に対するKIは、Cheng-Prusoff式(Cheng & Prusoff,Biochemical Pharmacology,22(1973),pp.3039-3108)を使用してIC50から決定した。Cheng-Prusoff式において使用される3H-cGAMPに対するKD値は、WT STINGに関しては1nMであり、R232H STINGに関しては750nMであることを実験的に求めた。SPA競合的結合のデータを表2に示す。
THP-1 Lucia(商標)ISG細胞(InvivoGen社)は、5つのインターフェロン応答要素で構成されるIRF-誘発性複合プロモーターの制御下にて、分泌性ルシフェラーゼ“Lucia”レポーター遺伝子を発現する。THP-1 Lucia(商標)ISG細胞を、RPMI培地+2mMのL-グルタミン、10%ウシ胎仔血清、及び0.5%Pen-Strep中にて増殖させた。安定なトランスフェクションを保持するために、ハイグロマイシンBとゼオシンを存在させた。104個の細胞を96ウェルプレート中に播種し、5%CO2にて37℃で一晩インキュベートした。培地中の連続希釈化合物(最終0.5%DMSO)50μlを、さらに24時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを2000rpmで10分遠心分離にかけた。各ウェルの細胞培養上清液50μlを白色不透明96ウェルプレートに移した。一袋のQUANTI-Luc(商標)(InvivoGen社)粉末を25mlのエンドトキシン非含有水中に調製し、調製・加温したQUANTI-Luc溶液100μlを、上清液を収容する各ウェルに加えた。Perkin-Elmer Envisionマイクロプレートリーダーを使用して発光シグナルを測定した。データを、ルシフェラーゼシグナルを最大化することが知られている陽性対照STINGアゴニストと陰性対照DMSOを使用して“%効果”に対して正規化した。インターフェロン-β誘発データを表3に示す。
野生型(WT)STING対立遺伝子は、ヒト個体群中に、その応答に影響を及ぼすことのあるさらなる4種の単一ヌクレオチド多型(SNP)を有することが報告されている。これらのSNPは、R71H-G230A-R293Q(HAQ)、R232H、G230A-R293Q(AQ)、及びR293Qとして知られている。指示化合物が、ヒト個体群の98%超を表現するヒトSTING対立遺伝子全5種を活性化できるかどうかを試験するために、THP-1-Dual KO-STING細胞(InvivoGen社)に、ヒトSTING対立遺伝子(Genecopoeia社)の1つを含有するレンチウイルスを個別に形質導入した。形質導入された細胞を選定し、ウエスタンブロット法によってSTINGの発現を確認した。選定した細胞を培養し、50mlの円錐管中に採取し、BC Vi-flowを使用してカウントし、7.4×105細胞/mlの濃度に希釈した。135μlの希釈細胞を96ウェルプレートに移し(100,000細胞/ウェル)、CO2インキュベーター中にて37℃で3~40時間インキュベートした。次いで、連続的に希釈した試験化合物15ulを、刺激のために各ウェルに加え、細胞と化合物を含有するプレートをさらに、5%CO2にて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、2000rpmで10分遠心分離にかけた。各ウェルの細胞培養上清液50μlを白色不透明96ウェルプレートに移した。QUANTI-Luc(商標)(InvivoGen社)粉末を25mlのエンドトキシン非含有水中に調製し、調製・加温したQUANTI-Luc溶液100μlを、上清液を収容する各ウェルに加え、Perkin-Elmer Enspireマイクロプレートリーダーを使用して発光シグナルを測定した(0.2秒)。RLUは、生の値によって得た。THP-1細胞レポーターアッセイのデータを表4に示す。
STINGが活性化されると、1型インターフェロンの誘発前に、TBK1が動員され、IRF3転写因子がリン酸化される。THP-1細胞(InvivoGen社)またはOVCAR4細胞(Pfizer Cell Bank)を、RPMI培地+2mMのL-グルタミン、10%ウシ胎仔血清、及び0.5%Pen-Strep中にて増殖させた。104個の細胞を96ウェルプレート中に播種し、5%CO2にて37℃で一晩インキュベートした。培地中の連続希釈化合物(最終0.5%DMSO)を細胞に加え、さらに3時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを2000rpmで5分遠心分離にかけた。細胞を100μlのRIPA緩衝液中に溶解し、室温で30分ボルテックスした。25μlの溶解物を、予めマウスの抗ヒトIRF-3捕捉抗体(BD Phramigen社)を塗被しておいた透明ポリスチレンHigh Bindプレートに移し、4℃で16時間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、ウサギの抗ホスホ-IRF3検出抗体(Cell Signaling Technologies社)と一緒に室温で1.5時間インキュベートした。最後に、HRP結合二次抗体(Cell Signaling Technologies社)を30分で加えてから、Glo基質試薬(R&D Systems社)を使用して発光シグナルを発生させた。Perkin-Elmer Envisionマイクロプレートリーダーを使用してシグナルを測定した。データを、リン酸化IRF3シグナルを最大化することが知られている陽性対照STINGアゴニストと陰性対照DMSOを使用して“%効果”に対して正規化した。IRF3リン酸化のデータを表5と6に示す。
Claims (42)
- 式(I):
各Jは、独立的に酸素(O)又はイオウ(S)であり;
R1は、下式で表される基
R2は、下式で表される基
Wは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
Xは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
各Yは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのY置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;
各Zは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのZ置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;そして
R3とR4は、それぞれ独立的に水素又はC1-C6アルキルである、
前記化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。 - 式(II):
R1は、下式で表される基
R2は、下式で表される基
Wは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
Xは、OH、SH、O-M+、又はS-M+であって、M+はカチオン性対イオンを表し;
各Yは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのY置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;
各Zは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、N(R3)2、及びOR4から独立的に選ばれるか、あるいは2つのZ置換基が一緒になって、0~1個のヘテロ原子を含んでなる3~5員のスピロ環系を形成し;そして
R3とR4は、それぞれ独立的に水素又はC1-C6アルキルである、
前記化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。 - M+が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、及びマグネシウムからなる群から選ばれる、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- それぞれの対イオンM+が同じである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- 一方又は両方のYがハロゲンである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- 一方のYが水素であって、他方のYがハロゲンである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- 前記ハロゲンがフッ素である、請求項19に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- 一方のZが水素であって、他方のZがOR4である、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- Wが-SHであって、Xが-SHである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- Wが-OHであって、Xが-OHである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- Wが-SHであって、Xが-OHである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- Wが-OHであって、Xが-SHである、請求項1と2のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項1~28のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩の単一のジアステレオマー。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できるキャリヤーとを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含み、前記化合物が抗体医薬複合体の一成分である医薬組成物。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含み、前記化合物が粒子ベース送達システムの一成分である医薬組成物。
- 哺乳動物における異常細胞増殖を治療するための医薬であって、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を、治療学的に有効な量にて含む前記医薬。
- 前記化合物もしくはその医薬的に許容できる塩が抗体医薬複合体の一成分である、請求項33に記載の医薬。
- 前記の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩が粒子ベース送達システムの一成分である、請求項33に記載の医薬。
- 異常細胞増殖がガンである、請求項33に記載の医薬。
- ガンが、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭頚部ガン、皮膚もしくは眼球内黒色腫、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部ガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、卵管ガン、子宮内膜ガン、頸ガン、膣ガン、外陰ガン、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、副腎ガン、軟部組織肉腫、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱ガン、腎臓もしくは尿管のガン、腎細胞ガン、腎孟ガン、中枢神経系(CNS)腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫である、請求項36に記載の医薬。
- 哺乳動物における異常細胞増殖の治療用医薬を作製するための、請求項1~29のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩の使用。
- 前記異常細胞増殖がガンである、請求項38に記載の使用。
- ガンが、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭頚部ガン、皮膚もしくは眼球内黒色腫、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部ガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、卵管ガン、子宮内膜ガン、頸ガン、膣ガン、外陰ガン、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、副腎ガン、軟部組織肉腫、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱ガン、腎臓もしくは尿管のガン、腎細胞ガン、腎孟ガン、中枢神経系(CNS)腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫である、請求項39に記載の使用。
- 哺乳動物におけるSTINGの活性をアップレギュレートするための医薬であって、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩の有効量を含む前記医薬。
- 哺乳動物におけるインターフェロンβのレベルを増大させるための医薬であって、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩の有効量を含む前記医薬。
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