KR20200127060A - 미생물상 복원 치료(ｍｒｔ) 조성물 및 제조 방법 - Google Patents
미생물상 복원 치료(ｍｒｔ) 조성물 및 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
미생물상 복원 치료(MRT) 조성물(예를 들어, 경구 MRT 조성물) 및 MRT 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. MRT 조성물을 제조하기 위한 예의 방법은 대변 샘플을 수집하는 단계, 대변 샘플을 정제하여 정제된 샘플을 형성하는 단계, 정제된 샘플을 안정화시켜 안정화된 샘플을 형성하는 단계, 안정화된 샘플을 고체로 전환시키는 단계, 하나 이상의 첨가제 및/또는 부형제를 고체에 첨가하여 치료 조성물을 형성하는 단계 및 치료 조성물을 캡슐화하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119 하에 2015년 6월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/173,182호 및 2015년 10월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/247,825호(이들 전문은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
소화관의 질환 및/또는 병태를 치료하기 위한 매우 다양한 조성물 및 방법이 개발되었다. 공지된 조성물 및 방법 중에서, 각각은 소정의 장점 및 단점을 가진다. 소화관의 질환 및/또는 병태를 치료하기 위한 대안적인 조성물 및 방법을 제공하기 위한 계속적인 수요가 존재한다.
본 개시내용은 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 디자인, 재료, 제조 방법 및 사용 대안을 제공한다.
경구 미생물상 복원 치료(microbiota restoration therapy: MRT) 조성물을 제조하기 위한 예의 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은,
대변 샘플을 수집하는 단계;
대변 샘플을 정제하여 정제된 샘플을 형성하는 단계;
정제된 샘플을 안정화시켜 안정화된 샘플을 형성하는 단계;
안정화된 샘플을 고체로 전환시키는 단계;
하나 이상의 첨가제 및/또는 부형제를 고체에 첨가하여 치료 조성물을 형성하는 단계; 및
치료 조성물을 캡슐화하는 단계를 포함한다.
경구 미생물상 복원 치료(MRT) 조성물을 제조하기 위한 예의 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은,
대변 샘플을 수집하는 단계;
정제된 중간체를 형성하도록 대변 샘플을 정제하는 단계(여기서, 대변 샘플을 정제하는 단계는
희석제를 대변 샘플에 첨가하는 단계;
대변 샘플 및 희석제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
혼합물을 여과시키는 단계;
여과 단계로부터의 여과액을 원심분리 관으로 옮기는 단계; 및
여과액을 원심분리하여 정제된 중간체에 도달하게 하는 단계를 포함함);
정제된 중간체를 동결건조시켜 복수의 동결건조된 펠렛을 형성하는 단계; 및
하나 이상의 캡슐에서 복수의 동결건조된 펠렛을 캡슐화하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 혼합물을 여과시키는 단계는 혼합물을 여과시켜 50 내지 70마이크로미터(㎛)의 범위의 입자를 가지는 샘플을 얻는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 여과액을 원심분리하는 단계는 원심분리력이 15분 내지 45분의 범위에서 약 8 내지 12,000 g의 범위인 속도로 여과액을 원심분리하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 정제된 중간체를 동결건조시키는 단계는,
정제된 중간체를 동결건조 부형제와 혼합하여 동결건조 중간체를 형성하는 단계;
동결건조 중간체를 복수의 웰을 가지는 플레이트에 위치시키는 단계;
동결건조 중간체의 온도를 -40℃ 내지 -45℃의 범위의 온도로 낮추는 단계;
동결건조 중간체에 진공을 인가하고 동결건조 중간체의 온도를 대략 0℃로 상승시키는 단계;
2차 건조 단계를 개시하고 동결건조 중간체의 온도를 대략 25℃로 상승시키는 단계;
진공을 방출하는 단계; 및
플레이트로부터 복수의 동결건조된 펠렛을 제거하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 동결건조 부형제는 적어도 2.3% PEG 3350, 1% 글라이세린, 10% 트레할로스 및 10% 수크로스를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 하나 이상의 캡슐은 하이프로멜로스 캡슐을 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 캡슐을 밴딩(banding)하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 밴딩 재료는 하이프로멜로스, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 공중합체, 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
경구 미생물상 복원 치료(MRT) 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은,
희석제를 정제된 대변 샘플에 첨가하는 단계(정제된 대변 샘플은 대변 및 2.3% 동결보호제 용액 및 0.9% 염화나트륨 용액을 포함함);
대변 샘플 및 희석제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
혼합물을 여과시키는 단계;
여과 단계로부터의 여과액을 원심분리 관으로 옮기는 단계; 및
여과액을 원심분리하여 정제된 중간체에 도달하게 하는 단계;
정제된 중간체를 동결건조하여 복수의 동결건조된 펠렛을 형성하는 단계; 및
하나 이상의 캡슐에서 복수의 동결건조된 펠렛을 캡슐화하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 혼합물을 여과시키는 단계는 혼합물을 여과시켜 50 내지 70마이크로미터(㎛)의 범위의 입자를 가지는 샘플을 얻는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 여과액을 원심분리하는 단계는 원심분리력이 15분 내지 45분의 범위 동안 약 8 내지 12,000 g의 범위인 속도에서 여과액을 원심분리하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 정제된 중간체를 동결건조시키는 단계는,
정제된 중간체를 동결건조 부형제와 혼합하여 동결건조 중간체를 형성하는 단계;
동결건조 중간체를 복수의 웰을 가지는 플레이트에 위치시키는 단계;
동결건조 중간체의 온도를 -40℃ 내지 -45℃의 범위의 온도로 낮추는 단계;
동결건조 중간체에 진공을 인가하고 대략 0℃로 동결건조 중간체의 온도를 상승시키는 단계;
2차 건조 단계를 개시하고 대략 25℃로 동결건조 중간체의 온도를 상승시키는 단계;
진공을 방출하는 단계; 및
플레이트로부터 복수의 동결건조된 펠렛을 제거하는 단계를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 동결건조 부형제는 적어도 2.3% PEG 3350, 1% 글라이세린, 10% 트레할로스 및 10% 수크로스를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 하나 이상의 캡슐은 하이프로멜로스 캡슐을 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 캡슐을 밴딩하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 밴딩 재료는 하이프로멜로스, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 공중합체, 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 개별 투약 분량으로 패킷(packet)으로 캡슐화된 동결건조된 펠렛을 패키징하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 패킷은 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름을 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 하나 이상의 어린이에게 안전한 용기로 패킷을 위치시키는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 개별 투약 분량으로 패킷으로 캡슐화된 동결건조된 펠렛을 패키징하는 단계를 추가로 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 패킷은 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름을 포함한다.
임의의 상기 실시형태에 대안적으로 또는 추가로, 하나 이상의 어린이에게 안전한 용기로 패킷을 위치시키는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 실시형태의 상기 요약은 본 개시내용의 각각의 개시된 실시형태 또는 모든 실행을 기재하도록 의도되지 않는다. 하기하는 도면 및 상세한 설명은 이 실시형태를 더 특히 예시한다.
미생물상 복원 치료(MRT) 조성물(예를 들어, 경구 MRT 조성물) 및 MRT 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
본 개시내용은 수반된 도면과 연결되어 본 개시내용의 다양한 실시형태의 하기하는 상세한 설명의 고려에서 더 완전히 이해될 수 있고, 여기서
도 1은 표준화된 FMT 조성물을 제조하기 위한 전체 공정을 도시하는 흐름도;
도 2는 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도;
도 3은 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도;
도 4는 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도; 및
도 5는 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도.
본 개시내용이 다양한 변형 및 대안적인 형태에 수정 가능하지만, 이의 특정사항은 도면에서 예로서 도시되어 있고 자세히 기재될 것이다. 그러나, 의도가 기재된 특정한 실시형태에 본 개시내용을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 의도는 본 개시내용의 정신 및 범위 내에 해당하는 모든 변경, 균등물 및 대안을 포괄하는 것이다.
도 1은 표준화된 FMT 조성물을 제조하기 위한 전체 공정을 도시하는 흐름도;
도 2는 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도;
도 3은 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도;
도 4는 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도; 및
도 5는 또 다른 대표적인 제조 공정에서 추가의 단계를 도시하는 흐름도.
본 개시내용이 다양한 변형 및 대안적인 형태에 수정 가능하지만, 이의 특정사항은 도면에서 예로서 도시되어 있고 자세히 기재될 것이다. 그러나, 의도가 기재된 특정한 실시형태에 본 개시내용을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 의도는 본 개시내용의 정신 및 범위 내에 해당하는 모든 변경, 균등물 및 대안을 포괄하는 것이다.
하기 정의된 용어를 위해, 상이한 정의가 청구항에서 또는 본 명세서에서 그 외에 제공되지 않는 경우, 이 정의가 적용되어야 한다.
모든 숫자 값은, 명확히 표시되든 또는 아니든 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 본 명세서에서 추정된다. 용어 "약"은 일반적으로 당업자가 언급된 값에 동등하다고(즉, 동일한 기능 또는 결과를 가진다고) 생각하는 숫자의 범위를 의미한다. 많은 경우에, 용어 "약"은 가장 가까운 상당한 숫자로 올림이 되는 숫자를 포함할 수 있다.
종점에 의한 숫자 범위의 언급은 그 범위 내의 모든 숫자를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 및 5를 포함함).
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는, 문맥이 명확히 달리 표시하지 않은 한, 복수 지시어를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 용어 "또는"은, 문맥이 명확히 달리 표시하지 않은 한, "및/또는"을 포함하는 이의 의미에서 일반적으로 사용된다.
본 명세서에서 "일 실시형태", "몇몇 실시형태", "다른 실시형태" 등에 대한 언급은 기재된 실시형태가 하나 이상의 특정한 특징, 구조 및/또는 특성을 포함할 수 있다는 것을 나타내지만, 이러한 언급은 모든 실시형태가 특정한 특징, 구조 및/또는 특성을 포함한다는 것을 반드시 의미하지는 않는다 것에 주목한다. 추가로, 특정한 특징, 구조 및/또는 특성이 일 실시형태와 연결되어 기재될 때, 이러한 특징, 구조 및/또는 특성이, 명확히 반대를 기술하지 않은 한, 명확하든 또는 아니든, 다른 실시형태와 연결되어 또한 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하기 상세한 설명은 상이한 도면에서의 유사한 구성요소가 동일하게 넘버링된 도면을 참조하여 읽혀져야 한다. 확대조정될 필요가 없는 도면은 예시적인 실시형태를 도시하고, 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
"포유류"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 포유류 종류의 임의의 구성원, 예컨대, 제한 없이, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가축 포유류, 예컨대 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 마우스, 랫트 및 기니아 피그 등을 의미한다. 상기 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성인 및 신생아 대상체, 및 태아(여성이든 또는 남성이든)는 이 용어의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
용어 "동결보호"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 이의 생존능력을 유지시키도록 매우 낮은 온도에서 생물학적 세포, 조직 또는 장기를 냉각시키고 저장하는 과정을 의미한다. 비제한적인 예로서, 동결보호는 해동 시 세포의 높은 생존율을 허용하는 어는점(예를 들어, 196K) 미만의 온도에서 세포를 냉각시키고 저장하는 기술일 수 있다.
용어 "동결보호제"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 어는 것의 효과로부터 생물학적 세포 또는 조직을 보호하기 위해 사용되는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "미생물상"은 인간 마이크로바이옴(microbiome), 인간 미생물상 또는 인간 장 미생물상을 의미할 수 있다. 인간 마이크로바이옴(또는 인간 미생물상)은 인간의 표면에 및 피부의 심층에, 타액 및 경구 점막에서, 결막에서, 및 위장, 비뇨 생식기 또는 질에 있는 미생물의 응집체이다. 인간 마이크로바이옴은 박테리아, 진균 및 고세균으로 이루어진다. 이들 유기체 중 몇몇은 인간 숙주에 유용한 작업을 수행하지만, 인간 마이크로바이옴을 구성하는 대부분의 유기체의 기능은 공지되어 있지 않다. 정상 상황 하에, 이 미생물은 인간 숙주에 질환을 야기하지 않지만, 대신에 건강을 유지시키는 데 참여한다. 그러므로, 이 유기체 집단은 흔히 "정상 세균총"이라 칭한다.
인간 위장관에서 살아 있는 미생물의 집단은 흔히 "장 세균총" 또는 "장 미생물상"이라 칭해진다. 인간 장의 미생물 세균총은 분해, 비타민의 합성 및 인간 신체에 의해 생성되지 않은 효소를 생성하는 것을 돕는 매우 다양한 미생물을 포함한다.
구절 "미생물상 복원 치료"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 환자 또는 공여자로부터의 생존가능 장 세균총을 함유하는 인간 대변 재료, 희석제 및 동결보호제(이들로 제한되지는 않음)를 포함할 수 있는 조성물을 의미한다. 추가적인 조성물은 동등한 냉동 건조된 및 재구성된 대변 또는 "합성" 대변 조성물을 포함한다. 인간 대변 재료는 미생물상 복원 치료에서의 이의 사용 전에 병원성 미생물의 존재 하에 스크리닝된다. 인간 대변 재료는 클로스트리듐 종(Clostridium species), 예컨대 씨. 디피실(C. difficile), 노로바이러스(Norovirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 장 병원균, 지아르디아 종(Giardia species)에 대한 항원, 크립토스포리디아 종(Cryptosporidia species) 및 다른 병원균, 예컨대 항산성 박테리아, 엔테로코커스(enterococcus), 예컨대 반코마이신 내성 엔테로코커스(vancomycin-resistant enterococcus: VRE), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MSRA)(이들로 제한되지는 않음), 및 임의의 난자 또는 기생충 바디, 또는 포자 형성 기생충, 예컨대 이소스포라(Isospora), 클리스로스포라(Clyslospora) 및 크립토스포라(Cryptospora)(이들로 제한되지는 않음)의 존재 하에 스크리닝된다.
대변 세균 요법의 과정은 건강한 또는 바람직한 장 미생물상을 재증식시키기 위해 환자의 위장관으로 건강한 공여자, 또는 하나 이상의 원하는 특징을 가지는 공여자의 대변 샘플을 도입하는 것을 포함할 수 있다. 소정의 예에서, 대변 샘플의 도입 전에, 환자의 장 세균총은 항생제를 사용하여 파괴될 수 있어서, 건강한 또는 바람직한 장 미생물상은, 환자로 일단 도입되면, 위장관을 용이하게 증식시킬 수 있다.
인간 대변 재료는 미생물상 복원 치료에서의 이의 사용 전에 임의로 여과된다.
본 개시내용은 클로스트리듐 디피실 감염(Clostridium difficile infection: CDI)의 치료를 위한 미생물상 복원 치료(MRT)를 이용하는 조성물, 제조 방법 및 치료 방법에 관한 것이다. CDI는 흔한 병원 감염이고, 흔히 특히 노인 환자에서 심각한 이환율 및 사망률과 연관된다. CDI 치료가 본 명세서에 개시된 MRT 조성물에 대한 하나의 예의 사용이지만, 이것이 제한인 것으로 의도되지 않는다. 다른 질환 및/또는 병태가 고려된다. MRT 조성물에 의한 치료에 의해 바람직하게 영향을 받을 수 있는 몇몇 의학 병태는 심혈관 및/또는 말초 혈관 질환, 알레르기, 비만, 저혈당증, 변비, 셀리악 스프루(celiac sprue)(예를 들어, 셀리악병), 위장암(예를 들어, 위장암은 위암, 식도암, 대장암, 담낭암, 간암, 췌장암, 대장결장암, 항문암 및 위장 간질 종양 중 적어도 하나임), 근간대성 근긴장이상증, 천장관절염, 척추관절병증, 척추관절염, 근위성 근긴장 근육병증; 자가면역 질환 신장염 증후군, 자폐증, 여행자 설사, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 만성 피로 증후군, 양성 근통성 뇌척수염, 만성 피로 면역 기능이상 증후군, 파킨슨병(Parkinson's Disease: PD), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 퇴행성 신경학적 질환, 강직간대 발작 또는 결신성 발작, 스타이네르트병(Steinert's disease), 만성 감염성 단구증가증, 전염성 근통성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP), 급성 또는 만성 알레르기 반응 비만, 식욕부진, 자극성 장 증후군(IBS 또는 경직 대장) 크론병, 자극성 장 질환(IBD), 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론 대장염, 만성 감염성 단핵구증, 전염성 근통성 뇌척수염, 급성 또는 만성 심마진, 루푸스, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis: RA) 또는 연소성 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis: JIA), 전당뇨병 증후군, 섬유근육통(fibromyalgia: FM), 타입 I 또는 타입 II 당뇨병, 급성 또는 만성 불면증, 편두통 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder: ADHD)를 포함할 수 있다.
인간의 경우에, 본 개시내용은 비정상 장 미생물상의 존재와 연관된 만성 장애의 치료 방법을 포괄한다. 이러한 장애는 하기 카테고리의 병태: 위장 장애, 예컨대 자극성 장 증후군 또는 경직 결장, 기능적 장 질환(functional bowel disease: FBD), 예컨대 변비 우세형 FBD, 통증 우세형 FBD, 상복부 FBD, 체한 경우(nonulcer dyspepsia: NUD), 위 식도 역류, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 부정성 대장염, 교원성 대장염, 미세 대장염, 만성 클로스트리듐 디피실 감염, 위막성 대장염, 점액성 대장염, 항생제 연관 대장염, 특발성 또는 단순 변비, 게실 질환, AIDS 장병증, 소장 박테리아 과성장, 만성소화 질환(coeliac disease), 다발성 대장폴립증(polyposis coil), 대장 용종, 만성 특발성 유사 폐쇄성 증후군; 특정한 병원균, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균 및 원생동물에 의한 만성 장 감염; 바이러스 위장 장애, 예컨대 바이러스 위장염, 노르워크(Norwalk) 바이러스 위장염, 로타바이러스 위장염, AIDS 관련 위장염; 간 장애, 예컨대 원발성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 지방간 또는 잠복성 간경변증; 류마티스성 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 비류마티스양 관절염, 비류마티스양 인자 양성 관절염, 강직성 척추염, 라임병 및 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 면역 매개 장애, 예컨대 사구체신염, 용혈성 요독 증후군, 소아 진성 당뇨병, 혼합 한성글로불린혈증, 다발동맥염, 가족성 지중해 열, 아밀로이드증, 피부경화증, 전신 홍반 루푸스 및 베체트 증후군(Behcets syndrome); 자가면역 장애, 예컨대 전신 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반병, 쇼그렌 증후군, 용혈성 요독증 증후군 또는 피부경화증: 신경학적 증후군, 예컨대 만성 피로 증후군, 편두통, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 중증 근무력증, 갈랑 바레 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 및 다른 퇴행성 장애; 정신의학적 장애, 예컨대 만성 우울증, 조현병, 정신병 장애, 조울증; 퇴행성 장애, 예컨대 아스버거스(Asbergers) 증후군, 레트 증후군(Rett syndrome), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 및 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder: ADD); 퇴행성 장애, 자폐증; 영아 급사 증후군(sudden infant death syndrome: SIDS), 신경성 식욕부진; 피부학적 병태, 예컨대 만성 심마진, 여드름, 포진성 피부염 및 혈관염 장애; 및 심혈관 및/또는 혈관 장애 및 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
전체적으로, 약물 내성 유기체의 출현의 증가는 공중 건강 위험을 부여할 수 있는 임상의에 대한 많은 도전과제를 생성하였다. 약물 내성 유기체(예를 들어, 반코마이신 내성 엔테로코커스(VRE))에 의한 감염 및 클로스트리듐 디피실 감염은 유사한 위험 인자를 공유한다. VRE는 이식 및 면역손상 환자 중에 문제일 수 있는 병원 병원균이다. VRE 운반체는 VRE로 인해 감염의 증가한 위험에 또한 있을 수 있고, 또한 다른 것에 대한 VRE 전파의 가능한 소스일 수 있다. 대변에서의 VRE 쉐딩(shedding)은 항미생물제 노출에 의해 증가하고, 항미생물제가 중단된 후에 장 미생물상의 정상화에 의해 감소한다. 따라서, 장 미생물상의 정상화는 클로스트리듐 디피실 감염(만성 감염 포함)을 치료하기에 유용할 수 있을 뿐만 아이라, 이 치료는 약물 내성 유기체(예를 들어, 본 명세서에 개시된 것을 포함하는 VRE 및/또는 다른 약물 내성 유기체)에 의한 감염을 치료하기에 또한 유용할 수 있다.
몇몇 경우에, 본 명세서에 개시된 미생물상 복원 치료 조성물(및/또는 대변 세균요법 조성물)은 약물 내성 유기체 및/또는 다중 약물 내성 유기체(multi-drug resistant organism: MDRO)에 의한 감염을 가지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 약물 내성 유기체는 항미생물제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 구충제, 다른 약물, 이들의 조합 등)에 내성일 수 있고, 약물 내성 미생물, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 미생물상 복원 치료 조성물에 의해 치료될 수 있는 감염은 환자의 소화관 또는 다른 시스템을 따를 수 있다.
미생물상 복원 치료 조성물은 다양한 약물 내성 유기체, 예컨대 반코마이신 내성 엔테로코커스(VRE), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA), 광범위 β-락타마제 생성 그람 음성 박테리아, 클레브시엘라 뉴모니아에 카바페넴아제 생성 그람 음성 박테리아, 다중 약물 내성 그람 음성 로드 박테리아(rods bacteria)(예를 들어, 엔테로박터 종, 이. 코라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 아시네토박터 바우마니 및 슈도모나스 아에루기노사 등), 약물 내성 엔테로박터 종, 다중 약물 내성 튜베큘로시스(예를 들어, 마이코박테륨 튜베큘로시스), 약물 내성 스타필로코커스, 약물 내성 엔테로코커스, 약물 내성 고노코커스, 약물 내성 스트렙토코커스(예를 들어, 스트렙토코커스 뉴모니아에 포함), 약물 내성 살모넬라, 약물 내성 그람 음성 박테리아, 약물 내성 칸디다, 약물 내성 HIV, 약물 내성 인플루엔자 바이러스, 약물 내성 사이토메갈로바이러스, 약물 내성 단순 포진 바이러스, 약물 내성 말라리아, 약물 내성 플라스모듐 비박스, 약물 내성 플라스모듐 팔시파룸, 약물 내성 톡소플라스마 곤디 등 및/또는 다른 약물 내성 유기체에 의한 감염을 치료하도록 사용될 수 있다. 이것은 단지 예이다.
본 명세서에 개시된 미생물상 복원 치료 조성물에 의한 약물 내성 유기체에 의한 감염의 치료는 약물 내성 유기체에 의한 이전의 감염의 병력이 없는 환자를 치료하는 것, 약물 내성 유기체에 의한 이전의 단일 감염을 가지는 환자를 치료하는 것, 약물 내성 유기체에 의한 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 이것 초과)의 이전의 감염을 가지는 환자를 치료하는 것 등을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 미생물상 복원 치료 조성물은 약물 내성 유기체에 의해 3개의 이전의 감염을 가지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 경우에, 미생물상 복원 치료 조성물은, 이전의 감염이 입원을 발생시키는 경우, 이전의 또는 현재의 감염이 독성 약물에 의한 치료는 요하는 경우, 또는 이전의 감염이 모두 동일한 유기체 유래인 경우, 약물 내성 유기체에 의해 2개의 이전의 감염을 가지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
몇몇 경우에, MRT 조성물은 관장 또는 다른 적합한 기법을 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, MRT 조성물을 경구로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 경구 투여에 적합한 형태로 MRT 조성물을 제조하기 위해, 다수의 단계를 수행할 수 있다. 일반적으로, 이 단계는 대변 샘플을 수집하는 것, 대변 샘플을 프로세싱하는 것, 프로세싱된 대변 샘플을 동결건조 또는 "냉동 건조"하는 것(또는 달리 프로세싱된 대변 샘플을 액체로부터 고체로 전환하는 것), 하나 이상의 첨가제 및/또는 부형제를 첨가하는 것, 및 동결건조된 재료 및 첨가제(예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 제제 등)로부터 MRT 조성물의 경구 형태를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 이들 단계 중 적어도 몇몇에 관한 몇몇 추가적인 상세내용은 본 명세서에 개시되어 있다.
도 1은 예의 MRT 제조 공정의 일부를 도시하는 흐름 차트이다. 이것은 단지 예이다. 공여자를 스크리닝하는 것, 인간 대변 샘플을 얻는 것 및 MRT 생성물로 대변 샘플을 프로세싱하는 것의 다른 예는 공통 양도된 미국 특허 공보 제2014/0363398호(본 명세서에서 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 더 특히, 도 1은 공여자 대변 샘플을 수집하고 조사하는 공정을 도식적으로 도시한다. 수집/조사 공정에서의 제1 단계로서, 가능한 대변 공여자를 스크리닝한다. 스크리닝/예비스크리닝은 본 명세서에 더 자세히 기재되어 있다. 공여자가 스크리닝을 통과하면, 단계 2는, 집에서든 또는 수집 시설이든, 본 명세서에 정의된 바와 같은 인간 대변 수집 키트를 사용하여 공여자의 대변을 수집하는 것을 포함할 수 있다. 키트는 뚜껑을 가지는 깨끗한 인간 대변 수집 용기, 큰 밀폐 가능한/밀봉 가능한 백, 기증서 및 인간 대변 수집 설명 시트를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 공여자 식별과 함께 수집의 시간 및 날짜 및 수송 방법은 수집으로부터 프로세싱까지의 시간, 및 수송의 조건을 추적하기 위해 기록될 수 있다. 비제한적인 예로서, 수집 용기는 샘플이 노출된 최소 온도 및 최대 온도의 표시자를 포함할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 약 4℃보다 낮은 온도 및 대략 실온보다 높은 온도(약 22-29℃)에서 색상을 변경하는 하나 이상의 온도 민감성 스티커가 용기에 부착될 수 있다.
단계 3은 프로세싱 시설로 샘플을 옮기는 것을 수반할 수 있다. 샘플이 프로세싱 시설에서 수집되는 경우, 샘플을 옮기는 것이 필요하지 않다고 이해될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플의 보관의 체인을 더 명확히 확립하도록 프로세싱 시설에서 샘플을 수집하는 것이 바람직할 수 있다. 임의의 개인에 대한 제1 대변 기증품의 수취에 의해, 각각의 공여자에 대해 프로필이 확립될 것이다. 후속하는 대변 샘플은 인간 대변 시험으로 처리될 수 있고, 이 시험은 기증품과 공여자를 일치시키고 이의 식별을 확인하도록 이용된다. 이전의 수집된 샘플에 기초하여, 공여자에 대한 인간 대변 프로필이 생성되고 반복 기증에 대해 유지되고 증대될 수 있다. 임의의 새로운 샘플은 이것이 동일한 공여자인지를 확인하도록 이 프로필과 비교될 것이다. 인간 대변에서 박테리오이데스 종의 표현에 기초하여 공여자 식별을 확인하도록 구별이 이루어질 수 있다. 비제한적인 예에서, 프로필을 생성하기 위해 사용된 대변 샘플의 베이스 세트는 프로필 샘플에서 공여자 식별을 확언하도록 프로세싱 시설에서 수집된다. 또 다른 비제한적인 예에서, 프로필을 생성하기 위해 사용된 대변 샘플의 베이스 세트는 환경 또는 위치에 적절한 공여자 식별 보장 프로토콜에 의해 프로세싱 시설이 아닌 위치에서 수집될 수 있다.
상기 방법의 단계 4는 기증 "격리(Quarantine)" 표지하는 것 및 프로세싱 전에 24시간 내지 5일의 범위보다 길지 않게 실온 이하에서 격리에 기증품을 유지하는 것을 포함할 수 있다. 기증품은 온도 표시자가 활성화된 상황 또는 기증과 수취 사이의 시간이 24시간을 초과하는 상황에서 불합격될 수 있다. 또한, 적용 가능한 경우, 인간 대변 시험 결과는 공여자 프로필과 일치해야 한다. 인간 대변 시험이 공여자 프로필과 일치하지 않는 경우, 그 날에 수집된 기증품은 버려질 것이고, 기증품은 실격될 것이다.
본 개시내용의 일 방법에서, 인간 대변 샘플은 수집의 약 24시간 내에 프로세싱된다. 분야의 또 다른 방법에서, 수집의 시간은 프로세싱 설비에서 대변 샘플의 도착 시간에 기록된다. 단계 6은 대변 기증품을 검사하는 것을 포함할 수 있다. 시각 검사는 프로세싱 시설에서 대변 샘플의 도착 시 완료될 수 있다. 인간 대변 샘플이 묽고, 충분형성되지 않고, 충분한 중량(예를 들어, 약 50g 미만)이 아니거나, 또는 불량한 샘플 품질 또는 공여자 건강에 대한 우려를 나타내는 증거(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 다른 이유로, 샘플은 불합격될 수 있고, "검사 - 불합격" 표지되고, 기증품은 버려진다. 추가로, 인간 대변 수집 서식에서 질문에 대한 답을 훈련 직원이 검토할 수 있다. 수집 서식의 소정의 답은 충분한 불합격을 요할 수 있다. 샘플이 합격하면, 이것은 "검사 - 합격" 표지될 수 있고, 제조 공정으로 이동할 수 있다.
도 2는 경구 투약량으로서 MRT을 위한 대변 샘플을 제조하기 위한 포괄적인 예시적인 방법의 일부를 도시하는 흐름 차트이다. 경구 투약량으로서 MRT을 위한 대변 샘플을 제조하기 위한 방법 내의 중간 생성물이 관장 또는 위-비 관을 통해 MRT에 적합할 수 있는 것으로 고려된다. 대변 샘플은 예를 들어 도 1과 관련하여 기재된 방법에서 처음에 수집되고 스크리닝될 수 있다(100). 샘플이 합격하면, 샘플을 정제하고 농축시킬 수 있다(102). 샘플을 소정의 입자 크기 초과의 대변 재료를 제거하기 위해 원심분리, 막 여과, 또는 이들의 조합을 이용하여 정제할 수 있다. 관심 있는 대부분의 박테리아가 0.3마이크론(㎛) 내지 30㎛의 범위이므로, 샘플은 50㎛ 내지 70㎛ 초과인 입자를 제거하도록 프로세싱될 수 있다고 고려된다. 샘플은 박테리아의 75% 내지 90% 농도를 얻기 위해 프로세싱될 수 있다. 이것은 추가의 프로세싱을 위해 제제 부형제 대 박테리아의 비율의 증가한 유동성을 허용할 수 있다.
샘플은 필터 백, 압력 필터 및/또는 진공 필터의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하여 다수의 상이한 방식으로 막 여과될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 각각 후속하는 여과에 의해 더 작은 필터 막을 사용하여 수회 여과될 수 있다. 몇몇 경우에, 식염수를 1:3(스툴 대 식염수)의 비율로 희석제로서 첨가할 수 있지만, 이것이 필요하지는 않다. 다른 경우에, 식염수 및 동결보호제(예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 3350)의 혼합물을 희석제로서 사용할 수 있다. 희석제의 PEG 농도는 대략 약 30 내지 90g/리터(또는 약 10 내지 90g/리터)일 수 있다. 희석제의 PEG 농도는 또한 대략 약 25 내지 75g/리터일 수 있다. 일 예에서, 식염수/PEG 혼합물 대 대변 샘플의 비율은 2:1, 또는 2㎖의 식염수/PEG 혼합물 대 1그램의 인간 대변이다. 비제한적인 예로서, 대략 100㎖의 식염수/PEG 혼합물을 50g의 인간 대변에 사용할 수 있다. 식염수/PEG가 희석제(및/또는 동결보호제)로서 사용하기에 적합할 수 있지만, 이것은 제한인 것으로 의도되지 않는다. 다른 동결보호제를 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 덱스트로스, 베타인, 글라이신, 수크로스, 폴리비닐 알콜, 플루로닉(Pluronic) F-l27, 만니톨, 트윈(tween) 80, 에틸렌 글라이콜, 1,3-프로판다이올, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글라이세롤, PEG/글라이세롤 혼합물, 프로필렌 글라이콜, 또는 이들의 조합을 동결보호제로서 사용할 수 있다. 이들 재료를 단독으로 또는 용매, 예컨대 식염수와 조합하여 사용할 수 있다.
일 예에서, 샘플은 희석제와 함께 또는 이것 없이 500㎛ 필터 백에 위치하고, 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 2분 동안 230rpm에서 예를 들어 스터머커(Stomacher) 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 500㎛보다 작은, 예를 들어 280㎛의 기공 크기를 가지는 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 280㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다. 이 여과액은 예를 들어 280㎛보다 작은, 예컨대 60㎛(이들로 제한되지는 않음)의 기공 크기를 가지는 또 다른 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 50㎛ 내지 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플은 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 희석제와 함께 또는 이것 없이 500㎛ 필터 백에 위치하고 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱되고, 생성된 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛인 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 프로세싱될 필요가 없을 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플을 희석제가 있거나 없는 500㎛ 필터 백에 위치시키고, 예를 들어 스터머커 아지테이션을 이용하여 아지테이션시켜 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻을 수 있다. 이후, 이 여과액을 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 프로세싱하고, 생성된 여과액을 대략 60㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 처리할 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛의 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 처리될 필요가 있을 수 있다.
샘플이 대략 60㎛ 이하의 입자 크기를 가지도록 프로세싱되면, 샘플은 이후 세척되고 추가로 원심분리를 이용하여 농축될 수 있다. 몇몇 경우에, 원심분리 관은 50㎖ 내지 500㎖, 또는 이것 초과의 범위의 용적을 가질 수 있다. 여과된 현탁액은 원심분리 관의 용적의 대략 20% 내지 80%까지 충전된다. 일 예에서, 샘플은 10분 내지 15분 사이클 동안 1100 내지 3600 분당 회전수(rpm)로 원심분리될 수 있다. 또 다른 예에서, 샘플은 원심분리력이 15분 내지 45분 또는 20분 내지 30분 동안 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위인 속도로 원심분리될 수 있다. 원심분리는 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위의 원심분리력을 생성하는 데 필요한 속도로 상승하거나 점진적으로 가속될 수 있다. 원심분리 공정이 완료될 때 원심분리가 또한 천천히 감소하거나 감속될 수 있는 것으로 추가로 고려된다. 몇몇 경우에, 박테리아 세포가 잠재적으로 터지는 것을 막도록 대기압으로의 복귀가 느려지도록 원심분리를 가능한 느리게 감속시키는 것이 바람직할 수 있다. 상청액은 제거되고, 관에서 남은 재료는 정제된 중간 MRT 조성물이다. 이것은 대략 60%로 농축된 생성물을 발생시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 원심분리 공정은 2줄로 된 공정일 수 있다. 예를 들어, 생성물은 처음에 대변 섬유질 재료를 제거하기 위해 (예를 들어, 2분 내지 5분 동안 300 g) "프리스핀"될 수 있고, 이후 생성물을 농축시키기 위해 더 긴 원심분리를 겪을 수 있다. 300㎖ 이하의 용적이 농도의 양의 하강을 발생시키지 않으면서 원심분리될 수 있다고 추가로 고려된다. 생성된 MRT 조성물은 대략 1x1010 CFU/g의 차수의 박테리아 농도 및 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 박테리아 현탁액이다. 생성된 MRT 조성물은 냉동 조건에서 3주 동안 또한 안정할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 원심분리 단독은 정제 및 농축을 위해 수회 사용될 수 있다. 그러나, 박테리아 현탁액의 입자 크기는 여전히 피펫 선단을 막는 범위(예를 들어, 60㎛ 초과)일 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에, 넓은 피펫 선단을 사용할 수 있다. 이것이 성공적인지 또는 아닌지는 가변적인 유입된 대변 재료에 따라 달라진다. 분리장치 및 디캔터의 시스템이 배취(batch) 크기가 수십 리터 이상의 범위인 경우 사용될 수 있다고 추가로 고려된다. 그러나, 이것은 출발 생성물이 이전에 프로세싱되는지를 요하지 않을 수 있다.
다른 실시형태에서, 밀도 구배 원심분리는 대변 샘플의 정제 및 농축에 사용될 수 있다. 밀도 구배 원심분리는 상기 기재된 여과 기법과 조합되어, 또는 단독으로 사용될 수 있다. 밀도 구배 원심분리는 밀도에 의해 엄격히 분리될 수 있는 반면, 시차 원심분리는 입자 크기 및 밀도에 의해 분리될 수 있다. 밀도 구배 원심분리를 수행하기 위해, 밀도 구배 매질은 샘플(예를 들어, 희석된 원료 샘플 또는 희석된, 여과된 샘플)에 첨가될 수 있다. 밀도 구배 매질은 다양한 농도(예를 들어, 다양한 농도를 가지는 수크로스)의 용액일 수 있다. 예를 들어, 밀도 구배 매질은 원심분리 관에서 더 높은 농도의 용액 위에 더 낮은 농도의 용액을 올려놔서 생성될 수 있다. 샘플은 밀도 구배 매질의 상부에 위치하고 후속하여 원심분리될 수 있다. 샘플에서의 입자는, 이들이 이의 밀도가 둘러싼 용액의 밀도와 일치하는 구배에서의 점에 도달할 때까지, 밀도 구배 매질을 통해 이동할 수 있다. 예를 들어, 표적 재료(예를 들어, 박테리아)는 밀도 구배 매질 및 박테리아의 밀도로 인해 원심분리 관의 중간에서 침강할 수 있다. 다가(당) 알콜, 다당류, 무기염, 요오드화 화합물, 콜로이드성 실리카 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 매우 다양한 밀도 구배 매질은 원심분리에 사용될 수 있다. 다른 밀도 구배 재료는 이오헥솔, 예컨대 Nycodenz(등록상표)(Axis-Shield에 의해 제조), 이오딕사놀 용액, 예컨대 OptiPrep(상표명)(Axis Shield에 의해 제조) 및/또는 다양한 분자량 PEG를 포함할 수 있다. Nycodenz(등록상표)의 40% 내지 80% 중량/용적(w/v)의 범위의 농도가 사용될 수 있다고 고려된다. 매질은 약제학적 등급, 생물학적 불활성 및/또는 등삼투압일 수 있다고 고려된다. 몇몇 경우에, 밀도 구배 원심분리는 대변으로부터의 박테리아를 시차 원심분리보다 더 효율적으로 정제할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 접선 흐름 여과(또는 직교류 여과)는 임의의 원치 않는 가용성 재료를 추가로 제거하기 위해 밀도 구배 원심분리와 조합되어 사용될 수 있다. 접선 흐름 여과에서, 대부분의 공급물 흐름은 필터로보다 필터의 표면에 걸쳐 접선으로 흐를 수 있다. 표적 재료(예를 들어, 박테리아)의 접선 흐름 여과는 표적 재료로부터 가용성 불순물을 추가로 제거할 수 있다. 접선 흐름 여과 동안, (전통적인 원심분리 및/또는 밀도 구배 원심분리로부터 얻어진) 박테리아 현탁액이 필터의 표면에 걸쳐 통과하면서, 추가적인 섬유성 재료는 밀어내질 수 있다. 몇몇 경우에, 접선 흐름 여과 시스템을 통한 박테리아 현탁액의 각각의 통과에 완충제가 후행할 수 있다. 박테리아 현탁액의 더 많은 용적(예를 들어, 약 10ℓ 이하)이 접선 흐름 여과 시스템을 통해 1시간에 프로세싱될 수 있는 것으로 고려된다. 몇몇 경우에, 접선 흐름 여과 공정으로부터의 여과액은 정제된 중간 대변 샘플로서 사용될 수 있다. 여과된 현탁액(예를 들어, 여과액)이 식염수 및/또는 인산염 완충 식염수(PBS)에 의해 희석될 수 있는 것으로 고려된다. 다른 경우에, 접선 흐름 여과 공정으로부터의 여과액은 예를 들어 시차 원심분리 및/또는 데드-앤드(dead-end) 여과(이들로 제한되지는 않음)를 사용하여 추가로 프로세싱될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 1주 내지 2주의 범위의 시간의 기간 동안 냉동 조건에서 현탁액에서 프로세싱된 샘플을 안정화시키는 것(104)이 바람직할 수 있다. 몇몇 경우에, 대변 재료의 제거 및 수성 용액 중에 가용성인 담체 또는 부형제에 의한 대체는 박테리아가 액체 중에 현탁되고 안정성 우려 없이 추가로 프로세싱되게 허용할 수 있다. 이 부형제 용액에 대한 고려사항은 pH, 농도, 및 등장성 또는 이소스몰랄농도(isosmolality)일 수 있다. 부형제는 단백질 및 단일클론 항체 제제 및 안정화 생물학에서 이의 제안된 역할에 기초하여 선택될 수 있다. 샘플의 액체 안정화(104)를 제공하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 예시적인 부형제는 하기 표 1에 요약된 바와 같이 염(NaCl), 수크로스, 트레할로스, L-아르기닌 모노하이드로클로라이드 및/또는 PEG 3350을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 가능한 부형제의 목록은 문헌[Seong Hoon Jeong, Arch Pharm Res Vol 35, No 11, 1871 - 1886, 2012]에서의 표 I 및 표 III에서 및 문헌[Pramanick et al. Pharma Times, Vol 45, No. 3, March 2013]에서의 표에서 발견될 수 있다.
몇몇 경우에, 부형제는 2% 내지 20%의 수크로스, 0.1% 내지 5%의 L-아르기닌 모노하이드로클로라이드, 0.5% 내지 20%의 PEG 3550, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
부형제의 조합은 어는 것의 효과로부터 생물학적 세포 또는 조직을 보호하기 위해 및/또는 저장 동안 생성물에 안정성을 제공하기 위해(예를 들어, 세포사를 최소화하기 위해) 사용될 수 있다. 하기 표 2는 저장 동안 동결보호 및 안정성을 제공할 수 있는 몇몇 예시적인 부형제 제제를 예시한다. 그러나, 표 2에 기재된 제제는 제한인 것으로 의도되지 않는다. 부형제의 다른 조합 및/또는 분량을 또한 사용할 수 있다.
상기 부형제 제제는, 약물 물질(예를 들어, 대변 샘플 또는 프로세싱된 대변 샘플)에 첨가될 때, 저장 동안 액체 및/또는 고체 제제에서 생물학적 세포에 동결보호 및 안정성을 제공할 수 있는 것으로 고려된다. 몇몇 경우에, 부형제 제제는 1:1의 비율로 약물 물질에 첨가될 수 있다. 이것은 단지 예이다. 다른 부형제 대 약물 물질 비율이 또한 고려되지만, 예를 들어 0.25:1, 0.5:1, 1.5:1, 2:1 등으로 제한되지 않는다.
몇몇의 이들 및 다른 경우에, 부형제 제제는 (a) 0.5% 내지 20%의 PEG, (b) 0.1% 내지 5%의 글라이세린, (c) 10% 내지 30%의 PVP, (d) 40% 내지 80%의 트레할로스, (e) 40% 내지 80%의 수크로스, (f) 10% 내지 30% 인산염 완충 용액, 또는 (g) 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 제제가 고려된다.
유사한 부형제가 막 여과 동안 박테리아를 보호하기 위해 또한 사용될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 문헌[Applied and Environmental Microbiology, Aug 1984, P. 441 - 443]에서 Farber 및 Sharpe는 박테리아 회수가 소정의 식품 부스러기(당근, 치즈, 땅콩, 참치)의 존재 하에 개선될 수 있고, pH가 중요할 수 있다(당근에 대해 pH 5.88 내지 6.40, 치즈에 대해 pH 4.75 내지 5.02, 참치에 대해 pH 5.9 내지 6.2, 복숭아에 대해 pH 3.3 내지 4.05)고 기재한다. 당, 탄수화물 또는 단백질의 존재는 중요할 수 있고, 박테리아를 코팅하는 이 식품의 특성이 박테리아 성장(프리바이오틱 활성)을 지원하거나, 여과 동안 박테리아 세포벽을 지원한다(중요할 수 있다).
적합한 담체는 조성물의 투여의 원하는 형태 및 방식에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 이들은 희석제 또는 부형제, 예컨대 필러, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면활성제, 유동화제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 통상적으로, 담체는 고체(분말 포함), 액체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 각각의 담체는, 조성물 중의 다른 성분과 상용성이고 대상체에게 해롭지 않다는 점에서, 바람직하게는 "허용 가능"하다. 담체는 생물학적으로 허용 가능하고 불활성일 수 있다(예를 들어, 이것은 적절한 부위로 전달될 때까지 조성물이 생물학적 재료의 생존능력을 유지시키도록 허용한다).
경구 조성물은 불활성 희석제 또는 식용인 담체를 포함할 수 있다. 경구 치료학적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 도입되고 정제, 트로키 또는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 본 개시내용의 조성물을 식품과 조합함으로써 또한 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 투여에 사용된 식품, 예를 들어 아이스크림은 차갑다. 약제학적으로 상용성인 결합제 및/또는 애쥬번트 재료는 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 트라가칸스 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕괴제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트; 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 항료, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지 향료 또는 다른 적합한 항료. 이것은 오직 예의 목적을 위한 것이고, 제한인 것으로 의도되지 않는다.
정제된 샘플이 위-비 관 또는 관장을 통한 전달에 적합할 수 있는 수성 현탁액 중에 정제되고 안정화되면, 샘플은 예컨대 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태의 경구 전달에 적합하도록 추가로 프로세싱될 수 있다. 예를 들어, 수성 용액은 고체로 전환될 수 있다(106). 박테리아 프로세싱 기법의 목록은 목록[Martin et al., Innovative Food Science and Emerging Technologies, 27(2015) 15 - 25]에서 발견될 수 있다.
몇몇 경우에, 동결건조 또는 냉동 건조는 샘플을 액체로부터 고체로 전환하도록 사용될 수 있다. 샘플은 냉동의 효과로부터 박테리아를 보호하기 위해 동결보호제, 예컨대 PEG, 탈지유, 챠콜, 아스코르브산 또는 이들의 조합(이들로 제한되지는 않음)이 제공될 수 있다. 샘플은 동결보호제, 예컨대 수크로스, 이노시톨, 트레할로스, 글라이세롤, 또는 이들의 조합(이들로 제한되지는 않음)이 또한 제공될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 산 완충을 제공할 수 있는 농후 재료가 또한 제공될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 농후 재료는 또한 박테리아가 더 활성이게 유지시킬 수 있고, 이것은 분석 시험을 수월하게 할 수 있다. 몇몇 예시적인 농후 재료는 탈지유, 챠콜, 젤라틴, 아스코르브산, GI 매질, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 산소 소거제는 동결건조 전에 및/또는 동안에 샘플에 첨가될 수 있다. 이론에 의해 구속되고자 함이 없이, 산소 소거제가 샘플의 안정성 및/또는 생존능력을 개선할 수 있다고 믿어진다. 동결건조 관이 냉동 건조 후 동결건조 관으로부터 동결건조된 펠렛을 내보내기 위해 사용될 수 있는 삽입체를 포함할 수 있다고 고려된다. 동결건조 관의 폭은 경구 치료를 위한 캡슐 쉘의 폭보다 작을 수 있다. 이것은 직접적으로 캡슐 쉘로의 펠렛의 트레이의 변위를 허용할 수 있다. 이것이 캡슐로의 흐름 특성의 개선을 위해 제제의 입자 사이징 또는 이것을 더 블렌딩(108)할 필요를 감소시키거나 제거할 수 있다고 고려된다. 용량은 펠렛 크기에 의해 또한 결정될 수 있다. 몇몇 경우에, 동결건조 공정에서 생성된 펠렛은 대략 4.5x108 CFU(CDC)를 포함할 수 있다. 크기 0 캡슐은 3개의 펠렛을 수용할 수 있다. 따라서, 캡슐은 대략 6.7x109 CFU(CDC)를 포함할 수 있다. 1일 2회 취해진 8개의 캡슐은 하나의 관장 용량에 동등하도록 필요할 수 있다. 추가로, 캡슐 충전 전에 함께 혼합되는 펠렛의 배취의 균일성을 위해 시험하는 것이 필요가 없을 수 있다. 몇몇 경우에, 탬핑(tamping)은 각각의 캡슐 내의 펠렛의 더 높은 농도 또는 수를 허용할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 내의 펠렛의 탬핑은 각각의 캡슐에서의 펠렛의 수의 약 2-4배(예를 들어, 약 2.5배)를 허용할 수 있다(예를 들어, 탬핑 없이 각각의 캡슐은 2개 내지 4개 또는 약 3개의 펠렛을 수용할 수 있는 반면, 탬핑에 의해 각각의 캡슐은 약 7개 내지 10개 또는 약 8개의 펠렛을 수용할 수 있다). 이것은 원하는 용량을 달성하기 위해 환자가 취할 필요가 있는 캡슐의 수를 감소시키는 것을 도울 수 있다. 몇몇 경우에, 펠렛은 이들을 캡슐로 탬핑하기 전에 분쇄될 수 있다. 펠렛이 분쇄되면, 캡슐 충전을 수월하게 하도록 분말이 15 내지 30의 범위의 카르 지수(Carr's Index) 값을 가지는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 펠렛은 분쇄되고 정제 형태로 압축될 수 있다. 이후, 장용 분말은 위의 산 환경에서 안정할 수 있지만 장관에서 용해되는 경구 투약량을 생성시키도록 정제 위로 프레싱될 수 있다.
다른 경우에, 기화 폼(foam) 건조를 통해 샘플을 보존하는 것이 바람직할 수 있다. 전통적인 부형제 및 설비가 이 공정과 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 프로세싱 동안 폼을 제조하기 위한 최적 공정 매개변수 및 더 높은 부형제 농도는 낮은 물 함량 제제를 발생시킬 수 있다. 물 함량이 더 낮을수록, 실온에서의 안정성의 확률은 더 높다. 샘플이 건조되면(106), 샘플은 경구 생성물 프로세싱을 위해 샘플을 제조하기 위해 원하는 입자 크기를 달성하도록 추가로 프로세싱되고/되거나 블렌딩(108)될 수 있다.
더 다른 실시형태에서, 액체 샘플은 담즙, 알기네이트 및/또는 중합체를 보호하기 위해 지질에 의해 마이크로캡슐화될 수 있다. 샘플이 캡슐화되면, 샘플은 경구 생성물 프로세싱을 위해 샘플을 제조하기 위해 원하는 입자 크기를 달성하도록 추가로 프로세싱되고/되거나 블렌딩(108)될 수 있다.
샘플이 경구 생성물 프로세싱을 위해 샘플을 제조하기 위해 원하는 입자 크기로 프로세싱되고/되거나 블렌딩(106)된 후, 샘플은 캡슐화될 수 있다(110). 캘슐화 공정이 낮은 pH 보호를 제공(112)할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 캡슐화 공정은 위의 산성 환경에서 분해하는 것으로부터 캡슐 쉘, 정제 및/또는 트로키를 보호하거나 실질적으로 보호할 수 있어서, MRT 조성물은 위장관의 원하는 부분에서 방출된다. 장용 코팅된 캡슐이 위에서 보호를 제공하기 위해 필요할 수 있고, 소장 및 대장에서 캡슐의 붕괴를 가진다고 생각된다. 몇몇 경우에, 캡슐은 장용 코팅에 의해 팬 코팅될 수 있다. 장용 코팅 재료는 지방산, 왁스, 쉘락, 플라스틱 및 식물섬유를 포함할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 팬 코팅, 또는 또한 칭해지는 하이프로멜로스 캡슐은 수분으로부터 낮은 pH에서 보호하고 또한 보호하는 것을 도울 것이다. 몇몇 적합한 캡슐은 Capsugel(등록상표)로부터 구입 가능한 DRcaps(상표명) 및 Vcaps(상표명)를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 60% HPMC 및 40% HPMCP(하이프로멜로스 프탈레이트)의 조성을 가지는 AR 캡은 동일한 특성을 가질 수 있다. 젤라틴이 아닌 캡슐 타입은 더 적은 물을 함유할 수 있다(다른 중합체 캡슐이 3% 내지 4% 이하의 물을 가지는 것에 대해 젤라틴 캡은 보통 10% 내지 12%의 물을 가짐). 낮은 pH 환경에서 불용성인 중합체에 의한 캡슐의 밴딩이 하기 더 자세히 기재된 것처럼 필요할 수 있다. 다른 경우에, 캡슐은 적층될 수 있어서, 2개 이상의 캡슐은 샘플을 둘러싸도록 사용된다. 예를 들어, 샘플은 캡슐에 위치할 수 있고, 이후 그 캡슐은 또 다른 더 큰 캡슐에 위치할 수 있다. 적층된(예를 들어, 2개 이상의 캡슐) 및/또는 밴딩된 캡슐은 적어도 2시간 이상 동안 산성 환경(예를 들어, 위)에서 생존하고 더 중성인 장관에서 용해할 수 있다.
몇몇 경우에, 캡슐 성분을 함께 고정하는 밴드의 부재 하에, 캡슐은 위에서 원치 않게 열리거나 파괴될 수 있다. 예를 들어, 밴딩되지 않은 캡슐은 섭취 후 30분 미만 또는 심지어 15분 미만 내에 열릴 수 있다. 이것은 생성물이 장 대신에 위 내에 조기에 방출되게 할 수 있고, 장에서 이것은 더 바람직하다. 반대로, 낮은 pH 내성 중합체에 의해 밴딩된 캡슐은 5시간 이상 동안 완전히 붕괴되고/되거나 생성물을 방출하지 않을 수 있다. 이것은, 박테리아가 요망될 때, 위를 통해 통과하는 캡슐이 온전하게 하고 생성물이 장으로 방출되게 할 수 있다. (1.2의 pH의 범위에서의) 위의 산성 환경과 반대로, 장의 더 중성인 환경으로 MRT 조성물을 방출시키는 것이 더 많은 박테리아가 생존하게 할 수 있다고 추가로 고려된다. 캡슐의 밴딩은 제1 캡슐 부분 및 제2 캡슐 부분이 중첩하는 구역 위에 낮은 pH 내성 중합체의 밴드를 위치시키는 것을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 과붕괴제는 박테리아가 장벽과 접촉할 가능성을 개선하도록 투약량 형태(예를 들어, 캡슐 또는 정제)를 연장하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 가교결합된 셀룰로스는 10초에 4시간 내지 8시간 팽윤하고, 가교결합된 전분은 30초 미만에 7시간 내지 12시간 팽윤하고, 가교결합된 알긴산은 수성 매질 중에 신속한 팽윤 또는 윅킹(wicking) 작용을 경험한다.
프리바이오틱스의 존재는 장에서의 작용 부위에서 박테리아 성장을 보장하도록 요망될 수 있다. 동일한 투여시간에 캡슐 제제에 첨가되고 별도로 투약될 수 있는 재료가 존재한다. 몇몇 적합한 첨가제는 갈락토-올리고사카라이드, 이눌린-유도체, 예컨대 프럭토-올리고사카라이드, 셀룰로스, 덱스트린, 키틴, 펙틴, 베타-글루칸, 왁스, 리그닌, 식물화학물질(과일, 야채, 곡물 및 다른 식물 식품에 존재하는 생리활성 비영양소 식물 화합물), 카로테노이드, 페놀수지, 알칼로이드, 질소 함유 및 유기 황 화합물을 포함할 수 있다. 소정의 농도 범위에서, L-아르기닌 및 PEG 부형제가 약물 생성물이 전달될 때 물 및 전해질 분비를 생성할 수 있다고 고려된다. 이것은 장에서 부착하고 성장하는 박테리아의 능력을 증대시킬 수 있다. 이 효과를 생성하는 다른 부형제는 치료 효과를 또한 개선할 수 있다.
경구 생성물은 블리스터 패키징 또는 병(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다수의 상이한 방식으로 포장될 수 있다. 몇몇 경우에, 산소 소거제 및/또는 건조제는 병 및/또는 블리스터 패키징에 위치할 수 있고, 블리스터 패키징 및/또는 병은 어린이에게 안전한 패킹을 만들도록 구성된 피쳐(feature)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 병은 어린이에게 안전한 캡이 제공될 수 있고, 블리스터 팩은 어린이에게 안전한 외부 슬리브가 제공될 수 있다. 몇몇 경우에, 블리스터 팩은 어떻게 팩을 사용하는지 환자를 안내하도록 설계된 그래픽을 포함할 수 있다. 예를 들어, 블리스터 팩은 주어진 일자에 얼마나 많은 알약을 취할지 및/또는 알약을 하루 중 어느 시간에 취할지에 대한 가이던스를 제공할 수 있다. 패키징은 선적 조건을 모니터링하도록 모니터링 장치를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 패키징 용기는 생성물이 노출되는 최소 온도 및 최대 온도의 표시자를 포함할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 약 4℃보다 낮은 온도 및 대략 실온보다 높은 온도(약 22-29℃)에서 색상을 변경하는 하나 이상의 온도 민감성 스티커가 용기에 부착될 수 있다.
도 3 및 도 4는 경구 투약량으로서 MRT을 위한 대변 샘플을 제조하기 위한 2개의 예시적인 방법(201, 300)을 도시하는 흐름 차트이다. 몇몇 실시형태에서, 경구 투약량은 새로운 대변 샘플로부터 제조될 수 있고(도 3), 다른 실시형태에서, 경구 투약량은 이미 프로세싱된 물질로부터 제조될 수 있다(도 4). 본 명세서에 사용된 바대로, 새로운 대변 샘플은 약물 물질 A라 칭해질 것이고, 이전에 프로세싱된 샘플은 약물 물질 B라 칭해질 것이다. 고려되는 다른 약물 물질은 대변 미생물상의 배양으로부터 유래한 물질을 포함한다. 우선 도 3을 참조하면, 대변 샘플을 예를 들어 도 1과 관련하여 기재된 방법에서 처음에 수집하고 스크리닝할 수 있다. 샘플이 허용되면, 샘플을, 단계(200)에 도시된 바대로, 여과 백으로 칭량할 수 있다. 이의 만료 데이터 내에 있는 다수의 수집 용기(예를 들어, 동일한 또는 상이한 공여자 및 다양한 시간에 수집됨)가 사용(예를 들어, 함께 혼주)될 수 있다고 고려된다. 샘플을 소정의 입자 크기 초과의 대변 재료를 제거하기 위해 원심분리, 막 여과, 또는 이들의 조합을 이용하여 정제할 수 있다. 관심 있는 대부분의 박테리아가 0.3마이크론(㎛) 내지 30㎛의 범위이므로, 샘플은 50㎛ 내지 70㎛의 범위의 초과인 입자를 제거하도록 프로세싱될 수 있다고 고려된다. 샘플은 박테리아의 대략 60% 농도를 얻기 위해 프로세싱될 수 있다. 이것은 추가의 프로세싱을 위해 제제 부형제 대 박테리아의 비율의 증가한 유동성을 허용할 수 있다.
필터 용액 또는 희석제를 단계(202)에 도시된 바대로 필터 백에 첨가할 수 있다. 몇몇 경우에, 식염수를 희석제로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 0.9% 염화나트륨(NaCl)의 용액을 약물 물질 A의 1그램당 대략 3밀리리터(㎖)의 비율로 필터 백에 첨가할 수 있다. 원하는 바대로, 다른 희석제, 다른 희석제 농도 및 희석 비율이 사용될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 식염수 및 동결보호제(예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 3350)의 혼합물을 희석제로서 사용할 수 있다. 희석제의 PEG 농도는 대략 약 30 내지 90g/리터(또는 약 10 내지 90g/리터)일 수 있다. 희석제의 PEG 농도는 또한 대략 약 25 내지 75g/리터일 수 있다. 일 예에서, 식염수/PEG 혼합물 대 대변 샘플의 비율은 2:1, 또는 2㎖의 식염수/PEG 혼합물 대 1그램의 인간 대변이다. 그러나, 몇몇 경우에, 예컨대 약물 물질 A가 구체적으로 동결건조를 위해 프로세싱될 때, 희석제는 동결보호제를 포함하지 않을 수 있다. 이후, 샘플은, 단계(204)에 도시된 바대로, 필터 백, 압력 필터 및/또는 진공 필터의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하여 다수의 상이한 방식으로 막 여과될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 각각 후속하는 여과에 의해 더 작은 필터 막을 사용하여 수회 여과될 수 있다. 일 예에서, 샘플은 500㎛ 필터 백에 위치하고, 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 2분 동안 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 500㎛보다 작은, 예를 들어 280㎛의 기공 크기를 가지는 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 280㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다. 이 여과액은 예를 들어 280㎛보다 작은, 예컨대 50㎛ 내지 70㎛(이들로 제한되지는 않음)의 기공 크기를 가지는 또 다른 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 50㎛ 내지 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플은 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 희석제와 함께 또는 이것 없이 500㎛ 필터 백에 위치하고 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱되고, 생성된 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛인 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 프로세싱될 필요가 없을 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플을 희석제가 있거나 없는 500㎛ 필터 백에 위치시키고, 예를 들어 스터머커 아지테이션을 이용하여 아지테이션시켜 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻을 수 있다. 이후, 이 여과액을 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 프로세싱하고, 생성된 여과액을 대략 60㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 처리할 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛의 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 처리될 필요가 있을 수 있다.
샘플이 대략 50㎛ 내지 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지도록 프로세싱되면, 샘플은, 단계(206)에 도시된 바대로, 중간체 저장 용기에 위치할 수 있다. 허용 가능한 중간체 저장 용기의 예는 뚜껑을 가지는 250㎖ 무균 플라스틱 용기이다. 몇몇 경우에, 여과된 현탁액은 5일 이하 동안 5±3℃에서 냉동고에서 저장될 수 있지만, 이것은 필요하지 않다. 여과된 현탁액을, 단계(208)에 도시된 바대로, 더 큰 용기로 배합하고 혼합할 수 있다. 허용 가능한 즉시 저장 용기의 예는 뚜껑을 가지는 다중 리터 무균 플라스틱 용기이다.
혼합된 여과된 현탁액의 분취량은 이후, 단계(210)에 도시된 바대로, 용적이 50㎖ 내지 500㎖인 원심분리 관에 위치할 수 있다. 여과된 현탁액은 원심분리 관의 용적의 대략 20% 내지 80%까지 충전된다. 몇몇 경우에, 500㎖ 초과의 용적을 가지는 원심분리 관을 사용할 수 있다. 이후, 여과된 현탁액을, 단계(212)에 도시된 바대로, 세척하고 추가로 원심분리를 사용하여 농축시킬 수 있다. 일 예에서, 샘플은 10분 내지 15분 사이클 동안 1100 내지 3600 분당 회전수(rpm)로 원심분리될 수 있다. 또 다른 예에서, 샘플은 원심분리력이 15분 내지 45분 또는 20분 내지 30분 동안 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위인 속도로 원심분리될 수 있다. 원심분리는 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위의 원심분리력을 생성하는 데 필요한 속도로 상승하거나 점진적으로 가속될 수 있다. 원심분리 공정이 완료될 때 원심분리가 또한 천천히 감소하거나 감속될 수 있는 것으로 추가로 고려된다. 몇몇 경우에, 박테리아 세포가 잠재적으로 터지는 것을 막도록 대기압으로의 복귀가 느려지도록 원심분리를 가능한 느리게 감속시키는 것이 바람직할 수 있다. 상청액은 제거되고, 관에서 남은 재료는 정제된 중간 MRT 조성물이다. 이것은 대략 60%로 농축된 생성물을 발생시킬 수 있다.
몇몇 경우에, 원심분리 공정은 2줄로 된 공정일 수 있다. 예를 들어, 생성물은 처음에 대변 섬유질 재료를 제거하기 위해 (예를 들어, 2분 내지 5분 동안 300 g) "프리스핀"될 수 있고, 이후 생성물을 농축시키기 위해 더 긴 원심분리를 겪을 수 있다. 300㎖ 이하의 용적이 농도의 양의 하강을 발생시키지 않으면서 원심분리될 수 있다고 추가로 고려된다. 몇몇 경우에, 300㎖ 초과의 용적이 원심분리될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 바대로, 원심분리 용적은 용기 용적의 (예를 들어, 60%의 범위의) 백분율로서 선택될 수 있다. 생성된 MRT 조성물은 대략 1x1010 CFU/g의 차수의 박테리아 농도 및 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 박테리아 현탁액이다. 정제된 중간체 박테리아 생존능력은 프로피듐 모노아지드(PMA) 정량적 중합효소 사슬 반응(qPCR) 방법을 통해 측정될 수 있다. 생성된 MRT 조성물은 냉동 조건에서 3주 동안 또한 안정할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 원심분리 단독은 정제 및 농축을 위해 수회 사용될 수 있다. 그러나, 박테리아 현탁액의 입자 크기는 여전히 피펫 선단을 막는 범위(예를 들어, 60㎛ 초과)일 수 있다. 이것이 성공적인지 또는 아닌지는 가변적인 유입된 대변 재료에 따라 달라진다. 분리장치 및 디캔터의 시스템이 배취 크기가 수십 리터 이상의 범위인 경우 사용될 수 있다고 추가로 고려된다.
중간 MRT 조성물은, 임의로, 단계(214)에 도시된 바대로, 중간 관으로 옮겨지고, 필요한 경우, 동결건조 시설로 선적될 수 있다. 정제된 중간체는, 동결건조를 위해, 필요한 경우, 동결건조기와 접촉하도록, 냉동 조건, 5±3℃를 위해 예비자격화된 화주에서 선적될 수 있다.
정제된 중간체를, 단계(216)에 도시된 바대로, 동결건조 부형제 용액과 1:1 비율로 혼합할 수 있다. 동결건조 부형제 용액은 2.3%의 PEG 3350, 1%의 글라이세린, 10%의 트레할로스 및 10%의 수크로스로 이루어질 수 있다. 그러나, 다른 동결건조 부형제를 사용할 수 있다. 정제된 중간체에 부형제 용액을 첨가하기 전에, 동결건조 부형제 용액(글라이세린 없음)을 0.2㎛ 필터를 통해 여과시킨다. 글라이세린을 최소 15분 동안 121℃에서 오토클레이브하고 무균성으로 첨가한다. 동결건조 부형제 및 정제된 중간체가 혼합되면(동결건조 현탁액), 동결건조 현탁액의 단일 200마이크로리터(200㎕) 분취량을, 단계(218)에 도시된 바대로, 96웰 플레이트의 각각의 웰에 위치시고, 단계(220)에 도시된 바대로, 동결건조시킨다.
동결건조 공정은 도 5를 추가로 참조하여 기재될 것이고, 이 도면은 예시적인 동결건조 공정(220)의 흐름 차트를 예시한다. 동결건조를 수행하기 위해, 일단 충전되면, 96웰 플레이트는, 단계(402)에 도시된 바대로, 무균 바이오실드에서 래핑될 수 있다. 다른 플레이트 크기가 또한 고려된다. 모든 플레이트가 래핑된 후, 이들은, 단계(404)에 도시된 바대로, 즉시 운반되고 로딩될 수 있다. 동결건조기는 밀봉되고 동결건조 사이클은 개시될 수 있다. 생성물은, 단계(406)에 도시된 바대로, 생성물 저장 온도를 대략 -40℃ 내지 -45℃의 범위로 낮춤으로써 냉동된다. 생성물이 냉동된 후, 1차 건조(승화)가, 단계(408)에 도시된 바대로, 진공을 인가하고 저장 온도를 0℃ 이하로 상승시킴으로써 발생한다. 2차 건조 단계는, 단계(410)에 도시된 바대로, 함수량을 추가로 감소시키고 생성물을 주변 온도(대략 25℃)가 되게 하도록 개시된다. 단계(412)에 도시된 바대로, 진공은 2차 건조 단계의 종료 시 방출되고, 생성물은 동결건조기로부터 제거된다. 생성물은 동결건조된 분취량의 수집을 위해 염기성 챔버 내에 위치할 수 있다. 동결건조된 분취량은 펠렛 형태일 수 있고, 단계(414)에 도시된 바대로, 건조제에 의해 포장재로 이동된다. 충전된 패키지를, 단계(416)에 도시된 바대로, 질소 가스에 의해 퍼징하고 열 밀봉할 수 있다. 이제 도 3으로 돌아가서, 중간 MRT 조성물이 동결건조를 위해 오프(off)-부위에서 선적되면, 동결건조된 펠렛은 이후, 단계(222)에 도시된 바대로, 냉동 조건을 위해 예비자격화된 화주에서 MRT 조성물 제조사로 다시 선적될 수 있다.
몇몇 경우에, 동결건조된 재료 또는 펠렛이 30℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 가지는 것이 바람직할 수 있다. 몇몇 예에서, 유리 전이 온도는 30℃ 내지 75℃의 범위일 수 있다. 이것은 실온에서 안정한 최종 생성물을 발생시킬 수 있다. 유리 전이 온도는 동결건조 공정 동안 생성물 수취 형태를 스크리닝하고/하거나, 최종 생성물의 안정성을 검증하기 위한 도구로서 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, Tg는 저장 동안 생성물의 안정성을 예측하도록 사용될 수 있다. 몇몇 경우에, 저장 온도보다 50℃ 높은 Tg는 동결건조된 중간체 및/또는 최종 경구 약물 생성물이, 상당한 박테리아 소실 없이, 일정 시간 기간 동안 저장되게 할 수 있다.
동결건조된 중간체의 수취 시, 이것은, 단계(224)에 도시된 바대로, 패키지로부터 제거되고 캡슐로 충전될 수 있다. 동결건조된 중간체를 또한 샘플링할 수 있고, 전체 생존능력은 PMA-qPCR 방법을 통해 측정된다. 캡슐화는 산소에 대한 동결건조된 중간체의 노출을 최소화시키도록 주변 온도에서 질소 퍼징된 부위에서 수행될 수 있다. 동결건조 중간체는 하이프로멜로스 캡슐에서 캡슐화된다. 다수의 동결건조된 중간체는 캡슐 크기(예를 들어, 크기 1, 0 또는 00)에 따라 하이프로멜로스 캡슐에 로딩될 수 있다.
이후, 캡슐을, 단계(226)에 도시된 바대로, 밴딩할 수 있다. 몇몇 경우에, 캡슐을 하이프로멜로스에 의해 밴딩할 수 있다. 몇몇 경우에, 밴딩 재료는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 공중합체, 예컨대 Eudragit(등록상표) L100(이들로 제한되지는 않음)일 수 있다. 다른 경우에, 밴딩 재료는 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트일 수 있다. 이것은 단지 예이다. 밴딩 재료는 낮은 pH 환경(예를 들어, 위)에 내성이고 높은 pH 환경(예를 들어, 장관)에서 분해되는 임의의 재료일 수 있다. 일정한 밴딩 두께는 각각의 캡슐에 적용되어서, 붕괴 성능은 허용 한계를 만족시킨다. 캡슐은 질소 퍼징된 벌크 플라스틱 용기에서 냉동 조건, 5±3℃에서 저장되거나 건조제에 의해 포장된다. 캡슐화된 및 밴딩된 약물 생성물은, 단계(228)에 도시된 바대로, 건조제에 의해 포장되고 열 밀봉될 수 있다. 몇몇 경우에, 캡슐화된 및 밴딩된 약물 생성물은 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름에서 개별 투약 분량으로 포장될 수 있다. 이것은 생성물의 분해를 야기할 수 있는 산소 및/또는 수분에 대한 약물 생성물의 노출을 최소화할 수 있다. 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름은 24시간에 0.02그램/100in2의 수증기 전달률 및 0.0402/㎖/100in2의 산소 전달률을 가질 수 있다. 결합된 필름 패킷은 어린이에게 안전한 임상 공급 패키징에 대한 요건을 만족시키도록 어린이에게 안전한 용기에서 환자에게 제공될 수 있다. 어린이에게 안전한 용기는 어린이에게 안전한 캡을 가지는 40dram(2.5온스) 그린 약국 바이알일 수 있다. 바이알은 반투명, 내광성 폴리프로필렌으로 제조될 수 있다. 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)의 어린이에게 안전한 캡은 사용자가 캡을 누르고 회전하여 용기를 개방하는 것을 요함으로써 무단 접근을 막는 것을 돕는다.
이제 도 4를 참조하면, 경구 투약량으로서 MRT에 대한 이전에 정제된 대변 샘플(약물 물질 B)을 제조하기 위한 예시적인 방법(300). 약물 물질 B는 1g의 대변 대 3㎖의 용액의 비율로 인간 대변 및, 관개를 위한, 2.3%의 폴리에틸렌 글라이콜 3350(또는 다른 동결보호제)의 용액 및 0.9%의 염화나트륨 용액을 포함하는 관장 투약량으로서 제조된, 대변 미생물상 냉동된 제제일 수 있다. 예를 들어, 약물 물질 B는 단계(202)에서 동결보호제의 첨가에 의해 상기 기재된 단계(200 내지 212)와 유사한 방식으로 프로세싱될 수 있다. 단계(212)에 기재된 원심분리 공정 후, 정제된 중간체(예를 들어, 이제 약물 물질 B)를 냉동하거나, 동결하거나, 치료를 위해 사용할 수 있다.
단계 302에서 시작하여, 냉동된 제제를 필요한 경우 해동하고 여과 백에 위치시킬 수 있다. 이의 만료 데이터 내에 있는 다수의 수집 용기(예를 들어, 동일한 또는 상이한 공여자 및 다양한 시간에 수집됨)가 사용될 수 있다고 고려된다. 샘플을 소정의 입자 크기 초과의 대변 재료를 제거하기 위해 원심분리, 막 여과, 또는 이들의 조합을 이용하여 정제할 수 있다. 관심 있는 대부분의 박테리아가 0.3마이크론(㎛) 내지 30㎛의 범위이므로, 샘플은 50㎛ 내지 70㎛의 범위의 초과인 입자를 제거하도록 프로세싱될 수 있다고 고려된다. 샘플은 박테리아의 대략 60% 농도를 얻기 위해 프로세싱될 수 있다. 이것은 추가의 프로세싱을 위해 제제 부형제 대 박테리아의 비율의 증가한 유동성을 허용할 수 있다.
필터 용액 또는 희석제를 단계(304)에 도시된 바대로 필터 백에 첨가할 수 있다. 몇몇 경우에, 식염수를 희석제로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 0.9%의 염화나트륨(NaCl)의 용액을 약물 물질 B의 1그램당 대략 3밀리리터(㎖)의 비율로 필터 백에 첨가할 수 있다. 원하는 바대로, 다른 희석제, 다른 희석제 농도 및 희석 비율이 사용될 수 있다고 고려된다. 이후, 샘플은, 단계(306)에 도시된 바대로, 필터 백, 압력 필터 및/또는 진공 필터의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하여 다수의 상이한 방식으로 막 여과될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 각각 후속하는 여과에 의해 더 작은 필터 막을 사용하여 수회 여과될 수 있다. 일 예에서, 샘플은 500㎛ 필터 백에 위치하고, 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 2분 동안 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 500㎛보다 작은, 예를 들어 280㎛의 기공 크기를 가지는 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 280㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다. 이 여과액은 예를 들어 280㎛보다 작은, 예컨대 50㎛ 내지 70㎛(이들로 제한되지는 않음)의 기공 크기를 가지는 또 다른 필터 백에 위치할 수 있다. 샘플은 대략 50㎛ 내지 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 대략 4분 동안 희석제와 함께 또는 이것 없이 230rpm에서 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 다시 아지테이션될 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플은 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻기 위해 희석제와 함께 또는 이것 없이 500㎛ 필터 백에 위치하고 예를 들어 스터머커 아지테이션을 사용하여 아지테이션될 수 있다. 이후, 이 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱되고, 생성된 여과액은 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 압력 필터를 사용하여 프로세싱될 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛인 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 프로세싱될 필요가 없을 수 있다.
또 다른 예에서, 샘플을 희석제가 있거나 없는 500㎛ 필터 백에 위치시키고, 예를 들어 스터머커 아지테이션을 이용하여 아지테이션시켜 대략 500㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 여과액을 얻을 수 있다. 이후, 이 여과액을 대략 160㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 프로세싱하고, 생성된 여과액을 대략 60㎛의 기공 크기를 가지는 진공 필터를 사용하여 처리할 수 있다. 몇몇 경우에, 샘플은 압력 필터를 사용하기 전에 160㎛ 내지 500㎛의 기공 크기를 가지는 백 필터를 사용하여 재차 처리될 필요가 있을 수 있다.
샘플이 대략 50㎛ 내지 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지도록 프로세싱되면, 샘플은, 단계(308)에 도시된 바대로, 중간체 저장 용기에 위치할 수 있다. 허용 가능한 중간체 저장 용기의 예는 뚜껑을 가지는 250㎖ 무균 플라스틱 용기이다. 몇몇 경우에, 여과된 현탁액은 5일 이하 동안 5±3℃에서 냉동고에서 저장될 수 있지만, 이것은 필요하지 않다. 여과된 현탁액을, 단계(310)에 도시된 바대로, 더 큰 용기로 배합하고 혼합할 수 있다. 허용 가능한 즉시 저장 용기의 예는 뚜껑을 가지는 다중 리터 무균 플라스틱 용기이다.
혼합된 여과된 현탁액의 분취량은 이후, 단계(312)에 도시된 바대로, 용적이 50㎖ 내지 500㎖인 원심분리 관에 위치할 수 있다. 여과된 현탁액은 원심분리 관의 용적의 대략 20% 내지 80%까지 충전된다. 몇몇 경우에, 500㎖ 초과의 용적을 가지는 원심분리 관을 사용할 수 있다. 이후, 여과된 현탁액을, 단계(314)에 도시된 바대로, 세척하고 추가로 원심분리를 사용하여 농축시킬 수 있다. 일 예에서, 샘플은 10분 내지 15분 사이클 동안 1100 내지 3600 분당 회전수(rpm)로 원심분리될 수 있다. 또 다른 예에서, 샘플은 원심분리력이 15분 내지 45분 또는 20분 내지 30분 동안 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위인 속도로 원심분리될 수 있다. 원심분리는 약 8 내지 12,000 g(예를 들어, 약 10,000 g)의 범위의 원심분리력을 생성하는 데 필요한 속도로 상승하거나 점진적으로 가속될 수 있다. 원심분리 공정이 완료될 때 원심분리가 또한 천천히 감소하거나 감속될 수 있는 것으로 추가로 고려된다. 몇몇 경우에, 박테리아 세포가 잠재적으로 터지는 것을 막도록 대기압으로의 복귀가 느려지도록 원심분리를 가능한 느리게 감속시키는 것이 바람직할 수 있다. 상청액은 제거되고, 관에서 남은 재료는 정제된 중간 MRT 조성물이다. 이것은 대략 60%로 농축된 생성물을 발생시킬 수 있다.
몇몇 경우에, 원심분리 공정은 2줄로 된 공정일 수 있다. 예를 들어, 생성물은 처음에 대변 섬유질 재료를 제거하기 위해 (예를 들어, 2분 내지 5분 동안 300 g) "프리스핀"될 수 있고, 이후 생성물을 농축시키기 위해 더 긴 원심분리를 겪을 수 있다. 300㎖ 이하의 용적이 농도의 양의 하강을 발생시키지 않으면서 원심분리될 수 있다고 추가로 고려된다. 몇몇 경우에, 300㎖ 초과의 용적이 원심분리될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 바대로, 원심분리 용적은 용기 용적의 (예를 들어, 60%의 범위의) 백분율로서 선택될 수 있다. 생성된 MRT 조성물은 대략 1x1010 CFU/g의 차수의 박테리아 농도 및 70㎛ 이하의 입자 크기를 가지는 박테리아 현탁액이다. 정제된 중간체 박테리아 생존능력은 프로피듐 모노아지드(PMA) 정량적 중합효소 사슬 반응(qPCR) 방법을 통해 측정될 수 있다. 생성된 MRT 조성물은 냉동 조건에서 3주 동안 또한 안정할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 원심분리 단독은 정제 및 농축을 위해 수회 사용될 수 있다. 그러나, 박테리아 현탁액의 입자 크기는 여전히 피펫 선단을 막는 범위(예를 들어, 60㎛ 초과)일 수 있다. 이것이 성공적인지 또는 아닌지는 가변적인 유입된 대변 재료에 따라 달라진다. 분리장치 및 디캔터의 시스템이 배취 크기가 수십 리터 이상의 범위인 경우 사용될 수 있다고 추가로 고려된다.
중간 MRT 조성물은, 임의로, 단계(316)에 도시된 바대로, 중간 관으로 옮겨지고, 필요한 경우, 동결건조 시설로 선적될 수 있다. 정제된 중간체는, 동결건조를 위해, 필요한 경우, 동결건조기와 접촉하도록, 냉동 조건, 5±3℃를 위해 예비자격화된 화주에서 선적될 수 있다.
정제된 중간체를, 단계(318)에 도시된 바대로, 동결건조 부형제 용액과 1:1 비율로 혼합할 수 있다. 동결건조 부형제 용액은 2.3%의 PEG 3350, 1%의 글라이세린, 10%의 트레할로스 및 10%의 수크로스로 이루어질 수 있다. 그러나, 다른 동결건조 부형제를 사용할 수 있다. 정제된 중간체에 부형제 용액을 첨가하기 전에, 동결건조 부형제 용액(글라이세린 없음)을 0.2㎛ 필터를 통해 여과시킨다. 글라이세린을 최소 15분 동안 121℃에서 오토클레이브하고 무균성으로 첨가한다. 동결건조 부형제 및 정제된 중간체가 혼합되면(동결건조 현탁액), 동결건조 현탁액의 단일 200마이크로리터(200㎕) 분취량을, 단계(320)에 도시된 바대로, 96웰 플레이트의 각각의 웰에 위치시고, 단계(322)에 도시된 바대로, 동결건조시킨다.
동결건조 공정은 도 5를 추가로 참조하여 기재될 것이고, 이 도면은 예시적인 동결건조 공정(220/322)의 흐름 차트를 예시한다. 동결건조를 수행하기 위해, 일단 충전되면, 96웰 플레이트는, 단계(402)에 도시된 바대로, 무균 바이오실드에서 래핑될 수 있다. 다른 플레이트 크기가 또한 고려된다. 몇몇 실시형태에서, 0웰을 가지는 트레이를 또한 사용할 수 있다. 이것은 동결건조된 현탁액을 받기에 이용 가능한 용적을 최대화할 수 있고, 이것은 동결건조 공정에서 효율을 증가시킬 수 있다. 모든 플레이트가 래핑된 후, 이들은, 단계(404)에 도시된 바대로, 즉시 운반되고 로딩될 수 있다. 동결건조기는 밀봉되고 동결건조 사이클은 개시될 수 있다. 생성물은, 단계(406)에 도시된 바대로, 생성물 저장 온도를 대략 -40℃ 내지 -45℃의 범위로 낮춤으로써 냉동된다. 생성물이 냉동된 후, 1차 건조(승화)가, 단계(408)에 도시된 바대로, 진공을 인가하고 저장 온도를 0℃ 이하로 상승시킴으로써 발생한다. 2차 건조 단계는, 단계(410)에 도시된 바대로, 함수량을 추가로 감소시키고 생성물을 주변 온도(대략 25℃)가 되게 하도록 개시된다. 단계(412)에 도시된 바대로, 진공은 2차 건조 단계의 종료 시 방출되고, 생성물은 동결건조기로부터 제거된다. 생성물은 동결건조된 분취량의 수집을 위해 염기성 챔버 내에 위치할 수 있다. 동결건조된 분취량은 펠렛 형태일 수 있고, 단계(414)에 도시된 바대로, 건조제에 의해 포장재로 이동된다. 충전된 패키지를, 단계(416)에 도시된 바대로, 질소 가스에 의해 퍼징하고 열 밀봉할 수 있다. 이제 도 4로 돌아가서, 중간 MRT 조성물이 동결건조를 위해 오프-부위에서 선적되면, 동결건조된 펠렛은 이후, 단계(324)에 도시된 바대로, 냉동 조건을 위해 예비자격화된 화주에서 MRT 조성물 제조사로 다시 선적될 수 있다.
몇몇 경우에, 동결건조된 펠렛이 30℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 가지는 것이 바람직할 수 있다. 몇몇 예에서, 유리 전이 온도는 30℃ 내지 75℃의 범위일 수 있다. 이것은 실온에서 안정한 최종 생성물을 발생시킬 수 있다. 유리 전이 온도는 동결건조 공정 동안 생성물 수취 형태를 스크리닝하고/하거나, 최종 생성물의 안정성을 검증하기 위한 도구로서 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, Tg는 저장 동안 생성물의 안정성을 예측하도록 사용될 수 있다. 몇몇 경우에, 저장 온도보다 50℃ 높은 Tg는 동결건조된 중간체 및/또는 최종 경구 약물 생성물이, 상당한 박테리아 소실 없이, 일정 시간 기간 동안 저장되게 할 수 있다.
동결건조된 중간체의 수취 시, 이것은, 단계(326)에 도시된 바대로, 패키지로부터 제거되고 캡슐로 충전될 수 있다. 동결건조된 중간체를 또한 샘플링할 수 있고, 전체 생존능력은 PMA-qPCR 방법을 통해 측정된다. 캡슐화는 산소에 대한 동결건조된 중간체의 노출을 최소화시키도록 주변 온도에서 질소 퍼징된 부위에서 수행될 수 있다. 동결건조 중간체는 하나 이상의 하이프로멜로스 캡슐에서 캡슐화된다. 다수의 동결건조된 중간체(예를 들어, 다수의 펠렛)는 캡슐 크기(예를 들어, 크기 1, 0 또는 00)에 따라 하이프로멜로스 캡슐에 로딩될 수 있다.
이후, 캡슐을, 단계(328)에 도시된 바대로, 밴딩할 수 있다. 몇몇 경우에, 캡슐을 하이프로멜로스에 의해 밴딩할 수 있다. 몇몇 경우에, 밴딩 재료는 Eudragit L100, 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트/숙시네이트일 수 있다. 이것은 단지 예이다. 밴딩 재료는 낮은 pH 환경(예를 들어, 위)에 내성이고 높은 pH 환경(예를 들어, 장관)에서 분해되는 임의의 재료일 수 있다. 일정한 밴딩 두께는 각각의 캡슐에 적용되어서, 붕괴 성능은 허용 한계를 만족시킨다. 캡슐은 질소 퍼징된 벌크 플라스틱 용기에서 냉동 조건, 5±3℃에서 저장되거나 건조제에 의해 포장된다. 캡슐화된 및 밴딩된 약물 생성물은, 단계(330)에 도시된 바대로, 건조제에 의해 포장되고 열 밀봉될 수 있다. 몇몇 경우에, 캡슐화된 및 밴딩된 약물 생성물은 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름에서 개별 투약 분량으로 포장될 수 있다. 이것은 생성물의 분해를 야기할 수 있는 산소 및/또는 수분에 대한 약물 생성물의 노출을 최소화할 수 있다. 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름은 24시간에 0.02그램/100in2의 수증기 전달률 및 0.0402/㎖/100in2의 산소 전달률을 가질 수 있다. 결합된 필름 패킷은 어린이에게 안전한 임상 공급 패키징에 대한 요건을 만족시키도록 어린이에게 안전한 용기에서 환자에게 제공될 수 있다. 어린이에게 안전한 용기는 어린이에게 안전한 캡을 가지는 40dram(2.5온스) 그린 약국 바이알일 수 있다. 바이알은 반투명, 내광성 폴리프로필렌으로 제조될 수 있다. 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)의 어린이에게 안전한 캡은 사용자가 캡을 누르고 회전하여 용기를 개방하는 것을 요함으로써 무단 접근을 막는 것을 돕는다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 추가로 명확해질 수 있고, 이것은 본 개시내용을 제한하는 것이 아니라 몇몇 실시형태를 예시하도록 작용한다.
실시예 1: MRT 샘플 제제에 대한 붕괴 온도의 결정
12개의 샘플 미생물상 복원 치료 제제에 대한 붕괴 온도를 확인하였다. 붕괴 온도를, 이의 물리적 또는 화학적 통합성을 손상시키지 않으면서, 합당한 시간의 양에 이 타입의 생성물을 냉동 건조시키기 위한 최적 제제 및 동결건조 사이클 매개변수를 개발하는 것을 돕도록 사용될 수 있다. 표준 동결건조 사이클은 이 제제에 실행되고, 혐기성 미생물 세포 현탁액을 함유하였다.
실시예 2: 냉동 건조 현미경관찰을 위한 재료 및 방법
12개의 제제를 시험에 사용하였다. 각각의 기제는 탈지유 10%, 아스코르브산 1%, 젤라틴 1.4% 및 챠콜 0.3%로 이루어진다. 성분은 식품 등급, USP 또는 NF 등급 화학물질이다. 이후, 기제를 각각의 하기 첨가제로 보충하였다:
제제를 제조하였다. 냉동 건조 현미경관찰 기기는 Linkam FDCS196 열 스테이지가 구비된 Olympus BX53 편광 현미경, T 95 시스템 제어장치, LNP 액체 질소 펌프 및 Edwards E2M1.5 진공 펌프로 이루어진다.
100밀리리터(㎖) 샘플의 20마이크로리터(㎕) 분취량을 유리 슬라이드에 위치시키고, 이것을 실리콘 오일의 작은 방울을 적용한 후 열 스테이지에 위치시켰다. 작은 커버 슬립을 샘플 위에 위치시키고 챔버를 밀봉하였다. 이후, 샘플을 10℃/분으로 -45℃(℃)로 냉각시켰다. 재료가 냉각 단계 동안 냉동되는 온도를 기록하였다. 온도가 -45℃로 하강하면, 진공을 개시하였다. 이후, 생성물 샘플을 1℃/분으로 가온하였다. 생성물 샘플을 사이클 동안 연속하여 모니터링하여 건조 및 승화 앞면을 관찰하였다. 붕괴의 증거가 관찰되면, 온도를 기록하였다. 표 3은 각각의 제제에 대한 냉동 온도 및 붕괴 온도의 요약이다.
동결건조 사이클은 제제 중의 고체 백분율, 바이알 크기 및 직경, 붕괴 온도, 챔버 압력, 저장 온도, 생성물 저항 등을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향을 받는다. 1차 건조 공정을 완료하는 데 필요한 챔버 압력 및 저장 온도는 제제의 열 특징, 주로 붕괴 온도에 의해 결정된다. 1차 건조 온도는 성장하는 건조된 층으로부터 증가한 저항으로부터 생기는 생성물 가온을 설명하도록 붕괴 온도보다 차갑다. 3개의 사이클은 상기 인자의 조합에 기초하여 설계되었다. 모든 사이클 시간은 완료하는 데 48시간 미만이었다. 표 4는 임계 붕괴 온도를 기준으로 동결건조 사이클에 대한 건조 온도 및 챔버 압력의 요약이다.
동결건조 사이클은 냉동 건조 현미경관찰 연구 동안 수집된 데이터에 기초하여 설계된다. 파일럿 동결건조 사이클은 박테리아 세포 혼합물의 생존 및 케이크 구조를 시험하기 위해 각각의 제제에 수행되었다. 세포의 수확 및 현탁액의 분산은 혼합물의 100마이크로리터 분취량마다 10e7 내지 10e8 콜로니 형성 단위의 미생물 범위를 얻기 위해 Gibson Bioscience에 의해 확립된 프로토콜에 기초하여 완료되었다. 사용된 미생물 스톡은 연구의 제1 단계로부터 선택되었고, 하기 혐기균을 포함하였다: 박테로이데스 우니포르미스(Bacteroides uniformis) ATCC 8492(상표명), 알리스티프스 푸트레디니스(Alistipes putredinis) ATCC 29800(상표명), 루미노코커스 그라부스(Ruminococcus gnavus) ATCC 29149(상표명) 및 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus) ATCC 8484(상표명).
동결건조 전 및 후의 생존가능 세포(CFU)의 수를 연속 희석 방법에 의해 결정하였다. 희석은 하기 수준으로 이루어졌다: 10e3, 10e5, 10e7 및 10e9. 펠렛 샘플을 1㎖의 인산염 완충 식염수 중에 재수화시켰다. 모든 샘플을 예비환원된 CDC 혐기성 혈액 한천(Anaerobic Blood Agar) 및 선택적 박테로이데스 담즙 에스쿨린 한천(Bacteroides Bile Esculin Agar)로 이중으로 플레이팅하였다. 한천 플레이트를 혐기성 분위기에서 35℃ 내지 37℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
동결건조 사이클은 모든 제제에 우수 품질의 케이크 구조를 생성하였다. 펠렛은 고체이고 외관이 균일하다. 각각의 동결건조된 펠렛은 1.0㎖의 인산염 완충 식염수 중의 재수화 시 30초 내 용해되었다. 생존율은 동결 건조 전의 박테리아 콜로니 형성 단위의 전체 수로 나눈 동결 건조 후의 박테리아 콜로니 형성 단위의 전체 수의 백분율로 계산되었다. 콜로니 형성 단위는 4개 유기체의 혼합물에 기초한다. 각각의 제제에 대한 전체 콜로니 형성 단위의 생존능력 및 생존 백분율은 표 5 및 표 6에 요약되어 있다.
수집된 데이터에 기초하여, 선택된 혐기균은 트레할로스 및 수크로스 또는 수크로스 및 이노시톨의 조합이 기제 제제에 사용될 때 가장 높은 생존율을 나타냈다. 이것은 CDC 혐기성 혈액 한천 및 선택적 박테로이데스 담즙 에스쿨린 한천 둘 다에 대한 회수에 사실이다. 이 결과는 트레할로스 및 수크로스 또는 수크로스 및 이노시톨의 조합이 동결건조 동안 박테로이데스 종에 대한 최고의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 저장 동안 고체 생성물의 박테리아 안정성
제조 후 및 저장 시 포장된 캡슐화된 캡슐의 안정성을 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 표준 미생물학적 플레이팅 방법, 분자 비배양 PMA-qPCR 방법, 및 PMA 및 비PMA 처리된 샘플 둘 다의 16s rRNA 유전자 서열분석은 고체 약물 생성물에 존재하는 활성 성분(박테리아)을 규명하도록 사용되었다. 플레이팅 및 전체 생존능력 안정성 데이터는 (제1 동결건조 공정을 사용하여) 동결건조된 포장된 캡슐화된 생성물이 더 높은 저장 온도 및 상대 습도(25±2℃ / 60%±5% RH 및 30±2℃/65%±5% RH)보다 더 차가운 저장 조건(5±3℃)에서 더 안정하다는 것을 나타낸다. (제2 동결건조 공정을 사용하여) 동결건조된 포장된 캡슐화된 생성물에 대한 플레이팅 및 전체 생존능력 안정성 데이터는 포장된 캡슐화된 생성물이 5±3℃ 및 25±2℃ 저장 온도 둘 다에서 안정하다는 것을 나타낸다.
본 개시내용은 많은 면에서 오직 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 범위를 초과하지 않으면서 특히 단계의 형상, 크기 및 배열의 면에서 자세히 변화가 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위는 물론 첨부된 청구항이 표현된 언어로 정의된다.
Claims (15)
- 패키지;
상기 패키지 내에 포함된 하나 이상의 캡슐; 및
각각의 상기 하나 이상의 캡슐 내에 포함된 동결건조된 재료를 포함하고,
상기 동결건조된 재료는
대변 미생물상(microbiota),
폴리에틸렌 글라이콜, 및
트레할로스, 수크로스 및 글라이세린 중 하나 이상을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 블리스터 팩을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 산소 소거제를 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 건조제를 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 금속을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 금속화된 필름을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 결합된 필름을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 금속화된 폴리에스터/폴리에틸렌 결합된 필름을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 24시간에 0.02그램/100in2의 수증기 전달률을 갖는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 패키지는 24시간에 0.0402/㎖/100in2의 산소 전달률을 갖는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 동결건조된 재료는 트레할로스, 수크로스 및 글라이세린 중 2종 이상을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 동결건조된 재료는 트레할로스, 수크로스 및 글라이세린을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 금속화된 필름 패키지;
상기 금속화된 필름 패키지 내에 포함된 복수의 캡슐; 및
각각의 상기 캡슐 내에 포함된 동결건조된 재료를 포함하고,
상기 동결건조된 재료는
대변 미생물상(microbiota),
폴리에틸렌 글라이콜, 및
트레할로스, 수크로스 및 글라이세린 중 하나 이상을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제13항에 있어서, 상기 동결건조된 재료는 트레할로스, 수크로스 및 글라이세린 중 2종 이상을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
- 제13항에 있어서, 상기 동결건조된 재료는 트레할로스, 수크로스 및 글라이세린을 포함하는 것인, 패키징된 약제.
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