KR20200126819A - 가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 - Google Patents
가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200126819A KR20200126819A KR1020190050972A KR20190050972A KR20200126819A KR 20200126819 A KR20200126819 A KR 20200126819A KR 1020190050972 A KR1020190050972 A KR 1020190050972A KR 20190050972 A KR20190050972 A KR 20190050972A KR 20200126819 A KR20200126819 A KR 20200126819A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- acylation
- indazole
- carbon atoms
- indazole derivative
- Prior art date
Links
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 title claims abstract description 35
- -1 aryl diazonium salt Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 25
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000010923 batch production Methods 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- ULVHJUVFNVWRJB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-2-phenylindazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C2C(OC)=CC=CC2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ULVHJUVFNVWRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 5
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000013032 photocatalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXIFIKPZCLVWDO-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxy-2-phenylindazol-3-yl)benzonitrile Chemical compound COc1cccc2c(-c3ccc(cc3)C#N)n(nc12)-c1ccccc1 FXIFIKPZCLVWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHFFVFAKEGKNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-(dimethylamino)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)butan-1-one Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C=CC=1C(=O)C(CC)(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 UHFFVFAKEGKNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 MXBKCOLSUUYOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 2
- SMIYXVZAYBEVTF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenylindazole Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=CN1C1=CC=CC=C1 SMIYXVZAYBEVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- CUGLXSQFXIEALI-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)-1-phenylmethanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 CUGLXSQFXIEALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTBGGLIHGSCFA-UHFFFAOYSA-N 2-azidobenzaldehyde Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1C=O NHTBGGLIHGSCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016467 AlCl 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122761 Liver X receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N benzenediazonium Chemical class N#[N+]C1=CC=CC=C1 CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YICOVXASQKWWDU-UHFFFAOYSA-N ethanol;3-triethoxysilylpropan-1-amine Chemical compound CCO.CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN YICOVXASQKWWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003622 immobilized catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000766 liver X receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- INFDPOAKFNIJBF-UHFFFAOYSA-N paraquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 INFDPOAKFNIJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000007540 photo-reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;hydrofluoride Chemical compound F.FB(F)F LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
- B01J31/0209—Esters of carboxylic or carbonic acids
-
- B01J35/004—
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
- B01J35/30—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their physical properties
- B01J35/39—Photocatalytic properties
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다.
Description
본 발명은 가시광선 광촉매를 이용한 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다.
학계 및 산업계 내 현대 화학에서, 환경 친화적이고 원자-경제적인 방식으로 유용한 화학 물질을 생산하는 지속가능한 합성 접근법에 대한 요구가 화학자들을 자극해왔다. 이러한 측면에서, 가시광선을 활용하는 광촉매 화학반응은 매력적이고 유망한 합성 방법이다. 그러나, 광화학적 변환은 종종 빛이 용액을 투과할 때 그 투과 거리에 따라 빛의 세기가 급격히 감소하는 특징 때문에 어려움을 겪는다. 반응기 크기를 증가시킬 때, 이러한 특성은 더욱 명백해진다. 따라서, 부피비에 대한 큰 표면적을 가진 미세반응기에서 연속 흐름공정을 활용한 광촉매 화학반응 반응을 수행함으로써 그러한 제한을 극복하는 방법이 될 수 있다. 이러한 접근은 미세반응기의 짧은 광선 투과 깊이로 인해 용액 전체에 균일한 광선 분포를 가질 수 있다는 이점을 제공하고, 심지어 배치 반응기 보다 온화한 조건 하에 반응 시간을 감소시키나, 수율/선택성을 향상시킨다. 하지만 연속 흐름 광촉매의 유망한 전망에도 불구하고, 산업 제조 수준 보다 낮은 생산성은 산업현장에서 실제 활용되기 어려운 단점을 갖고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 일반적으로, 미세유체 반응기를 이용하여 광촉매에 충분한 빛의 조사로 우수한 광효율을 유지하는 동시에 적절한 채널 사이즈를 가진 여러 개의 미세반응기를 병렬로 나열시킴으로써 생산량을 증가시킬 수 있다. 그러나, 기존에 보고된 기술들은 산업계의 기밀 이슈로 인해, 짧은 보고 및 불충분한 정보가 있다. 게다가, 이전 연구들은 용액에 일정량의 광촉매를 섞어서 주입함으로써 단순 유기 분해를 위한 광화학적 다중채널 시스템의 큰 설계를 연구하거나, 광원에서 발생하는 열 방출을 위한 복합 냉각 자켓을 가진 높은 전력 UV-조사된 시스템을 요구하였다. 또한 화학 촉매를 고체 지지체 입자에 고정시켜 충전된 베드 형태는 광선 투과를 방해하기 때문에 적합하지 않다. 따라서, 소형 및 효율적인 가시광선 광촉매를 위한 스케일-업 미세반응기 시스템을 고안하는 것이 바람직하다. 또한, 촉매의 고정화는 시간- 및 비용- 소모적인 분리/재사용 공정을 피해야 한다.
큰 스케일에서 유용한 화합물의 광화학적 생산 측면에서, 헤테로방향족 인다 졸은 제약 분야에서 그들의 강력한 생체활성의 넓은 범위로 인해 많은 관심을 끌고 있다. 이들은 유망한 항암제와 마찬가지로, 항균제, 항염증제, HIV 프로테아제 저해제와 같은 다양한 의약으로 통합된다. 더욱이, 기능화된 2H-인다졸은 약학에서 다양한 유사 구조로 활용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, C3 위치에서 2H-인다 졸의 직접 아릴화를 위한 시도가 많지 않으며, 기존 시도들은 긴 반응 시간과 함께 금속 촉매, 고가 리간드, 염기, 산화제 및 첨가제가 요구된다. 따라서, 환경 친화적인 방식으로 2H-인다졸 의약을 대량 생산하는 기술을 개발하는 것이 실질적으로 요구된다.
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법을 제공한다.
상기 가시광선 광촉매는 Eosin Y일 수 있다.
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가될 수 있다.
상기 2H-인다졸 유도체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고,
R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이며,
R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
상기 아릴 디아조늄 염은 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다:
[화학식 2]
상기 식에서,
R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
상기 방법은 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행될 수 있다:
본 발명의 일 구현예로, 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 모세관 튜브를 포함하고, 상기 모세관 튜브 내에서 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 제공한다.
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬될 수 있다.
상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m일 수 있다.
상기 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 포함하는 시스템을 제공한다.
본 발명에 따른 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것으로, 빠른 속도로 높은 수율의 간 X 수용체의 저해제와 같은 제품을 효율적으로 제조할 수 있는 이점을 가진다.
도 1(a)는 모세관 튜브 내로 AHPCS 코팅을 위한 모식도를 나타낸 것이고, 도 1(b)는 UV 노출 시간 상에 코팅 두께에 의존하는, AHPCS 코팅된 모세관 튜브의 횡단면 광학사진을 나타낸 것이다.
도 2(a)는 Eosin Y 촉매 고정화 화학을 나타낸 것이고, 도 2(b)는 고정화 단계의 진행에 따른 ATR-IR 스펙트럼 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 그린 LED를 가진 Eosin Y 고정화된 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 코일 반응기 내 광촉매 연속-흐름 반응의 실험적 설정을 나타낸 것이다.
도 4(a)는 스케일-업 어셈블리 미세반응기의 횡단면 모식도 및 그 공동-상류 흐름 방향을 나타낸 것이고, 도 4(b)는 양 말단이 3차원 프린팅된 입구 및 출구 고정장치와 연결된 1m 길이를 가진 Eosin Y 고정화된 10개 모세관의 사진을 나타낸 것이고, 도 4(c)는 3차원 프린팅된 분배기 및 수집기의 세부 3차원 최대 고안을 나타낸 것이며, 도 4(d)는 주황색 염료를 채운 3차원 프린팅된 분배기의 사진을 나타낸 것이며, 도 4(e)는 3차원 프린팅된 흐름 분배기의 횡단면 CFD 분석을 나타낸 것이다.
도 5는 스케일-업 어셈블리 시스템 및 통합된 공정의 사진을 나타낸 것이다: (a) 조명 없이 석영 외부 튜브 내로 설치된 광촉매 미세유체 설정, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (b) 그린 LED 램프를 켬. (c) (1) 광선 반영 Al 호일 커버 및 냉각 팬을 가진 전체 반응기를 감음, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (2) 물 및 에테르를 크로스 혼합기로 주입함으로써, 액적 미세유체 발생기를 교차함. (3) 비휘발성 DMSO로부터 높은 휘발성 에테르로 HPFA 모세관(1~15 m 길이, ID: 1mm)을 따른 제품 추출. (4) 상 분리를 가진 수집된 바이알, 제품은 상청액 에테르 혼합물로부터 용매를 건조시킴으로써 쉽게 분리됨.
도 6(a) 내지 (c)는 각각 화합물 3a, 화합물 3b 및 화합물 3c의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 Eosin Y 고정화된 모세관 반응기를 나타낸 것이다: (a) 고정화 화학을 가진 횡단면 사진, (b) 전체 모세관(1 m)의 사진.
도 8은 통합된 반응에 의한 간 X 수용체의 저해제의 스케일-업 광촉매 합성 및 워크-업 공정의 개략도이다(SM= 시작 물질).
도 2(a)는 Eosin Y 촉매 고정화 화학을 나타낸 것이고, 도 2(b)는 고정화 단계의 진행에 따른 ATR-IR 스펙트럼 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 그린 LED를 가진 Eosin Y 고정화된 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 코일 반응기 내 광촉매 연속-흐름 반응의 실험적 설정을 나타낸 것이다.
도 4(a)는 스케일-업 어셈블리 미세반응기의 횡단면 모식도 및 그 공동-상류 흐름 방향을 나타낸 것이고, 도 4(b)는 양 말단이 3차원 프린팅된 입구 및 출구 고정장치와 연결된 1m 길이를 가진 Eosin Y 고정화된 10개 모세관의 사진을 나타낸 것이고, 도 4(c)는 3차원 프린팅된 분배기 및 수집기의 세부 3차원 최대 고안을 나타낸 것이며, 도 4(d)는 주황색 염료를 채운 3차원 프린팅된 분배기의 사진을 나타낸 것이며, 도 4(e)는 3차원 프린팅된 흐름 분배기의 횡단면 CFD 분석을 나타낸 것이다.
도 5는 스케일-업 어셈블리 시스템 및 통합된 공정의 사진을 나타낸 것이다: (a) 조명 없이 석영 외부 튜브 내로 설치된 광촉매 미세유체 설정, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (b) 그린 LED 램프를 켬. (c) (1) 광선 반영 Al 호일 커버 및 냉각 팬을 가진 전체 반응기를 감음, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (2) 물 및 에테르를 크로스 혼합기로 주입함으로써, 액적 미세유체 발생기를 교차함. (3) 비휘발성 DMSO로부터 높은 휘발성 에테르로 HPFA 모세관(1~15 m 길이, ID: 1mm)을 따른 제품 추출. (4) 상 분리를 가진 수집된 바이알, 제품은 상청액 에테르 혼합물로부터 용매를 건조시킴으로써 쉽게 분리됨.
도 6(a) 내지 (c)는 각각 화합물 3a, 화합물 3b 및 화합물 3c의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 Eosin Y 고정화된 모세관 반응기를 나타낸 것이다: (a) 고정화 화학을 가진 횡단면 사진, (b) 전체 모세관(1 m)의 사진.
도 8은 통합된 반응에 의한 간 X 수용체의 저해제의 스케일-업 광촉매 합성 및 워크-업 공정의 개략도이다(SM= 시작 물질).
페닐 디아조늄 염을 사용한 2H-인다졸의 가시광선-촉진된 직접 아실화는 단일 단계 및 모세관 미세반응기에서 높은 수율(> 65%)로 C3 아실화된 제품의 빠른 합성(< 1분)을 가능하게 하고, 플라스크에서 느린 합성(18 시간)을 초과한다. 더욱이, 3차원 프린팅된 유체 고정장치와 연결된, 수직으로 정렬된 10개 모세관으로 구성된 소형 다중-모세관 어셈블리 미세반응기를 고안함으로써, 간 X-수용체 조절제에 기반한 확장가능한 광촉매 반응을 수행하였다. 결과적으로, 어셈블리는 합성으로부터 제품 분리까지 2.2분 동안 걸리는 1개 흐름 자율적인 공정에 의해 시간 당 ~4 그램 스케일로 의약을 생산하였고, 이는 약학적 생산을 위한 획기적인 접근일 것이다.
본 발명자들은 2H-인다졸의 가시광선-촉진된 직접 아실화를 통해 흐름에서 의약 스캐폴드의 업-스케일링 합성을 보고한다. 병렬로 고정화된 Eosin Y 촉매를 가진 10개 모세관을 수직으로 정렬함으로써 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안한다. 발달된 스케일-업 반응기에서 최대 67%의 수율로 오직 38초의 반응 시간 동안 간 X-수용체 조절제에 기반한 2H-인다졸의 빠른 단일 단계 합성을 획득할 수 있다. 더욱이, 통합된 공정 방식으로 1시간 동안 3.75g을 생산하기 위해 의약 합성의 연속 공정 및 추출 단계를 수행되고, 결과적으로, 시약의 공급으로부터 연속 합성을 통한 반응 혼합물 및 분리 단계에 기반한 액적의 분리까지 오직 2.2분이 걸린다. 통합된 자율적인 시스템 및 공정은 의약 화합물의 실용적이고 잠재적인 생산에 광화학 미세반응 기술에 대한 획기적인 접근일 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 내 "2H-인다졸 유도체의 3C 아실화"라 함은, 2H-인다졸 유도체의 3번 위치 탄소를 아실화하는 것을 의미하는 것으로, 2H-인다졸 유도체에 대해서는 후술하기로 한다.
2H-
인다졸
유도체의 3C
아실화
방법
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법을 제공한다.
먼저, 상기 가시광선 광촉매는 가시광선의 조사에 따라 활성화되는 촉매로서, 카르복실기를 포함하는 것이 바람직하고, Eosin Y, Rose Bengal, Methyl Red, Rhodamine B 및 Methylene blue로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 수율 측면에서 Eosin Y인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가될 수 있다.
그밖에, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN), 디클로로메탄(DCM), 메탄올(MeOH), 디메틸포름아미드(DMF), 1,2-디클로로에탄(1,2-DCE), 톨루엔, 1,4-디옥산 등을, 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et3N), 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 사용할 수 있으나, 수율 측면에서 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
즉, 상기 가시광선 광촉매가 Eosin Y인 경우, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 가장 최적화된 조합으로 볼 수 있다.
다음으로, 상기 2H-인다졸 유도체는 2H-인다졸을 기본 골격으로 한 화합물을 모두 포함하는 것으로, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고, R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이며, R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다. 간 X 수용체의 골격을 고려하면, R1은 페닐기인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 아릴 디아조늄 염은 치환 또는 비치환된 아릴 디아조늄 염을 모두 포함하는 것으로, 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다:
[화학식 2]
상기 식에서, R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다. 한편, 상기 아릴 디아조늄 염은 BF4 -, NO3 -, PF6 -, AlCl4 -, Al2Cl7 -, AcO-, TfO-, Tf2N- 등과 같은 음이온을 포함할 수 있다.
상기 아릴 디아조늄 염은 상기 2H-인다졸 유도체 1 당량을 기준으로, 1 당량 내지 1.5 당량일 수 있다.
한편, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법은 가시광선의 조사에 의해 수행되는데, 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행될 수 있다. 특히, 연속-흐름 공정으로 수행되는 경우, 빠른 속도로 높은 수율의 간 X 수용체의 저해제와 같은 제품을 효율적으로 제조할 수 있는 이점을 가진다.
2H-
인다졸
유도체의 3C
아실화
장치
본 발명은 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 모세관 튜브를 포함하고, 상기 모세관 튜브 내에서 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 제공한다.
즉, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 연속-흐름 공정으로 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법에 사용하기 위한 것이다.
구체적으로, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 모세관 튜브를 포함한다.
상기 모세관 튜브는 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 것으로, 상기 튜브 기재로는 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA)을 사용할 수 있고, 상기 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층은 규산염 유리의 전구체로서 프리세라믹 알릴하이드리도폴리카보실란(AHPCS) 수지 등 코팅 및 가수분해 처리한 다음, 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES) 등의 실란 처리를 통해 제조될 수 있다. 또한, 상기 가시광선 광촉매는 카르복실기를 포함하는 것이 바람직하고, Eosin Y인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 가시광선 광촉매의 카르복실기가 상기 코팅층의 아민기와 공유결합(즉, 아마이드 결합)을 할 수 있다.
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬될 수 있고, 10개 이상이 수직으로 정렬된 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m일 수 있고, 길이가 10 m 내지 20 m인 경우, 제품의 수율 향상 측면에서 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함할 수 있다.
상기 흐름 분배기는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 것으로, 반응물을 투입하기 위한 1개 입구 및 상기 모세관 튜브를 연결하기 위한 2개 이상의 출구를 가지도록, 3차원 프린팅을 통해 제작될 수 있다.
또한, 상기 수집기는 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 것으로, 상기 모세관 튜브를 연결하기 위한 2개 이상의 입구 및 생성물을 수집하기 위한 1개 입구를 가지도록, 3차원 프린팅을 통해 제작될 수 있다.
2H-
인다졸
유도체의 3C
아실화
시스템
본 발명은 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 포함하는 시스템을 제공한다.
구체적으로, 상기 시스템은 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치 외에, 이와 연결되는 워크-업 공정을 위한 장치를 추가로 포함할 수 있는데, 구체적으로, 상기 워크-업 공정을 위한 장치는 액적 형성, 추출 및 유기상/수상 분리를 위한 공정을 위한 장치를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
1) 일반적인 고려 사항:
범용 ZnSe ATR 액세서리가 장착된 JASCO(Tokyo, Japan) FT/IR-4600 장치를 이용하여 IR 스펙트럼을 650-4000 cm-1의 파수 범위에서 푸리에 변환 적외선 분광광도계로 기록하였다. CDCl3 내 RT에서 600 MHz 분광계 상에 1H NMR 스펙트럼을 기록하였고; 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)(δH = 0.00 ppm) 또는 CHCl3(δH = 7.25 ppm) 중 하나를 참조하여 화학적 이동(δ ppm) 및 커플링 상수(Hz)를 표준 방식으로 보고한다. CDCl3 내 RT에서 150 MHz 분광계 상에 13C NMR 스펙트럼을 기록하였고; Bruker AVANCE 600 분광계를 이용하여 화학적 이동(δ ppm)을 CHCl3[δC = 77.00 ppm (삼중선의 중심선)에 대해 보고한다. 1H NMR에서, 다음 약어는 s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, m = 다중선 및 br s. = 넓은 단일선을 통해 사용되었다. 1H, 13C CPD 및 DEPT 스펙트럼에 의해 신호의 할당을 확인하였다. Merck 실리카겔 알루미늄 플레이트 60 F254를 이용하는 박층 크로마토그래피(TLC)로 모든 반응을 모니터링하였고; 단파장 UV 광선(254 nm)으로 시각화를 획득하였다. Sigma Aldrich에서 구입하여 추가적인 정제 없이 모든 광촉매, 염기 및 건조 용매를 사용하였다. Starfire Systems Inc.(Malta, USA)에서 알릴하이드리도폴리카보실란 (AHPCS, SMP10)을 구입하였다. Sigma Aldrich, USA에서 APTES (3-아미노프로필트리에톡시실란) 및 열 개시제(Dicumyl peroxide)를 구입하였다. Ciba Specialty Chemicals Inc.(Switzerland)에서 광개시제(Irgacure 369)를 구입하였다. 삼천 화학(한국)에서 수산화나트륨 및 암모니아 용액(28.0-30.0%)을 구입하였다. MANILED(한국)에서 플렉서블 그린 LED 스트립(70W, 12V, 5m, SMD5050 칩, 최대 피크 @ 520nm)을 구입하였고 디지털 조도계/광도계(LX1330B)로 광도를 측정하였다. 연속 흐름 반응에서 시약 주입을 위해 Harvard Model PHD 2000 주사기 펌프(Holliston, MA, USA) 및 KD Scientific Legato 180 주사기 펌프(Holliston, MA, USA)를 사용하였다. IDEX HEALTH & SCIENCE(WA, USA)에서 교차 결합 및 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 튜빙을 구입하였다.
표준 주사기-격막 기술을 이용하여 모든 작은 스케일 반응을 수행하였다. 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 조합을 이용하여 실리카 겔 상에 TLC로 반응을 모니터링하였다. 일반적으로, 필요에 따라 질소 및 산소 분위기 하에 반응을 수행하였다. 시약-등급 용매를 사용하였다; 상업적 공급자로부터 헥산, 에틸 아세테이트 및 에테르를 수득하였다. 컬럼 크로마토 그래피(원재료 1g 당 약 20g)로 Acme의 실리카겔(230-400 메쉬)을 사용하였다. 모든 화합물에 대해, 1H 및 13C NMR 데이터를 제공하였다.
2) 일반적인 절차
a) 아릴
디아조늄
테트라플루오로보레이트의
제조
적절한 아닐린(10 mmol)을 50% 하이드로플루오로붕산 3.4 mL 및 증류수 4 mL의 혼합물에 용해시켰다. 결과적으로, 얼음조를 이용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 물 내 아질산나트륨(1.5 mL 중 0.69 g)을 5분 간격으로 적가하였다. 결과적인 혼합물을 아닐린에 의존하여 30-60분 동안 교반하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 아세톤의 최소량에 재용해시켰다. 디에틸에테르를 디아조늄 테트라플루오로보레이트가 침전될 때까지 첨가하였고, 이를 여과하였으며, 디에틸 에테르로 수회 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 수득된 염을 암흑 및 냉각 분위기 하에 보존하였다.
b) 2H-
인다졸의
제조
아지도벤즈알데하이드(1 mmol), 아닐린(1 mmol)을 10 mL 오븐 건조 슐렝크(schlenck) 튜브에 넣었고, 스탑콕크로 밀봉하고 1-4 시간 동안 120℃에서 외부 가열 오일조에 두었다. 출발 물질이 완전히 반응한 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 각각의 인다졸을 제공하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 90:10) 상에 정제하였다.
c) 7-
메톡시
-2-페닐 2H-
인다졸의
합성
아닐린(1 mol) 및 o-니트로벤즈알데히드(1 mol)의 혼합물을 1시간 동안 오일조 상에 20 mL 둥근-바닥 플라스크에서 가열하였고, 냉각시켰으며, 20mL의 에테르에 용해시켰다. 에테르성 용액을 건조시키고 에테르를 증류로 제거한다. 잔류물을 정치시 고형화시키고 10 mL의 물-에탄올(1 : 8)로부터 재결정화하여 80 %의 황색 o-니트로벤즈알아닐린을 수득하였다.
7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸: 3 mol의 트리에틸 포스파이트 및 1 mol의 o- 니트로벤즈알아닐린 1 몰을 오븐 건조 슈렝크(schlenck) 튜브 10 mL에 넣었고, 질소로 플러시한 다음 스탑콕크로 밀봉하고 8시간 동안 150℃에서 외부 가열 오일 조에 두고 냉각하였으며, 트리에틸포스페이트를 감압 하에 증류로 제거하였다. 냉각시, 검은 잔류물을 고형화시켰다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
d) 배치에서 2H-
인다졸
및
디아조늄
테트라플루오로보레이트의
반응(화합물 3a-3c):
먼저, 하기 표 1과 같은 기초 실험을 통해, 가시광선 광촉매로 Eosin Y를 사용하고, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 수율 측면에서 가장 최적화된 조합임을 확인하였다.
| 번호 | 가시광선 광촉매 | 첨가제 | 용매 | 수율(%) |
| 1 | Rose Bengal | DMSO | 43 | |
| 2 | Methyl Red | DMSO | 30 | |
| 3 | Rhodamine B | DMSO | 35 | |
| 4 | Methylene blue | DMSO | 39 | |
| 5 | Eosin Y | DMSO | 50 | |
| 6 | Eosin Y | CH3CN | Nr | |
| 7 | Eosin Y | DCM | 20 | |
| 8 | Eosin Y | MeOH | 24 | |
| 9 | Eosin Y | DMF | 35 | |
| 10 | Eosin Y | 1,2-DCE | 22 | |
| 11 | Eosin Y | Toluene | 10 | |
| 12 | Eosin Y | 1,4-Dioxane | 35 | |
| 13 | Ru(bpy)3Cl2·6H2O | DMSO | 40 | |
| 14 | TiO2 | DMSO | 15 | |
| 15 | Eosin Y | Et3N | DMSO | 62 |
| 16 | Eosin Y | DBU | DMSO | 60 |
| 17 | Eosin Y | DBN | DMSO | 58 |
| 18 | Eosin Y | DIPEA | DMSO | 65 |
| 19 | Eosin Y | DABCO | DMSO | 40 |
| 20c | Eosin Y | DMSO | 55 | |
| 21d | Eosin Y | DMSO | 54 |
다음으로, 하기와 같은 추가 기초 실험(c: 산소가 충진된 조건에서의 반응 결과, d: 공기중에서의 반응 결과)을 통해, 상기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체에 있어서, R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기인 것이 수율 측면에서 바람직함을 확인하였다.
자기 교반 막대가 구비된 5 mL 스냅 바이알에서, Eosin Y(0.03 당량), 2H- 인다졸(화합물 1)(1 당량) 및 아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)(1.2 당량)를 2 mL의 DMSO(0.20 M)에 용해시켰고, 그 다음 DIPEA(1 당량)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 팬에 의해 냉각시키면서 상온에서 플렉서블 그린 LED 스트립으로 조사하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분액 깔대기로 이동시켰고, 디에틸 에테르로 희석하고 15 mL의 물로 세척 하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 에서 건조시켰고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물의 정제를 획득하였다.
 |
|||||
| 번호 | 광촉매 (3 mmol%) | 첨가제 | 시간(h) | 용매 | 수율(%) |
| 1 | Eosin Y | 24 | DMSO | 49 | |
| 2 | Eosin Y | DIPEA | 18 | DMSO | 65 |
3)
Esoin
Y 고정화된 모세관 튜브의 제작
Eosin Y 고정화된 모세관 튜브를 다음과 같이 문헌의 수정된 절차에 따라 제조하였다. 간략하게, 2 중량%의 광개시제(Irgacure 369) 및 2 중량%의 열개시제 (Dicumyl peroxide)를 규산염 유리의 전구체로서 프리세라믹 AHPCS 수지에 첨가하였다. 수지를 불활성 및 암 조건 하에 12시간 동안 교반하여 균일한 수지를 얻었다. 프리세라믹 고분자 코팅 및 가수분해 처리를 위해, 준비된 AHPCS 수지를 HPFA 튜브(ID : 0.5mm, OD : 1.59mm) 내로 주입하고 3 분 동안 자외선 램프(10,000 mWcm-2 @ 365 nm, DTX, 한국)로 부분적으로 경화하였다(도 a). 잔류 단계를 연속 흐름 방식으로 수행하였다. 미경화된 내부 수지를 공기 및 IPA(이소프로필 알코올)로 반복적으로 제거하였다. 부분적으로 경화된 외부 코팅층을 5분 동안 UV 램프로 경화시키고 3시간 동안 150 ℃에서 사후가열하여, 50㎛ 두께의 코팅을 획득하였다.
이어서, 3시간 동안 상온에서 0.1M의 NaOH 용액에서 가수분해에 의해 프리세라믹 고분자에서 실리카로 전환을 수행하였다(도 2a). 규산염 표면은 6시간 동안 75℃에서 5 부피%의 APTES(3-아미노프로필트리에톡시실란) 에탄올 용액을 사용하여 실란처리함으로써 아민으로 작용화시켰다. 그 다음, 튜브를 에탄올/DI 물로 완전히 린스하고 60℃로 건조시켰다. Eosin Y을 밤새 동안 60℃에서 에탄올 내 용해시킨 8 mM Eosin Y 및 32 mM 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)의 혼합물을 주입함으로써 아민 기능화된 실리카 표면 상에 고정화시켰고, 과량의 Eosin Y를 제거하기 위해 에탄올/DI 물로 린스하였다.
Eosin Y 고정화된 단일 모세관 미세반응기에서
아실화
반응(화합물 3a):
오븐 건조된 유리 바이알에서, 1 mol의 2H-인다졸(화합물 1) 및 1.2 mol의 아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)를 2mL의 DMSO(0.20 M)에 용해시킨 다음, 1 mol의 DIPEA를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 10mL NORM-JECT 플라스틱 주사기 내로 옮기고 주사기 펌프를 통해 그린 LED 컨테이너 내 Eosin Y 고정화된 모세관 미세반응기 내로 도입하였다(도 3). 유속을 200 μLmin-1로 설정하였는바, 0.63 분의 체류 시간을 내었다. 정상 상태에 도달한 후, 반응 샘플을 바이알에 수집하고 수집된 부피를 측정하였다. 그다음, 샘플을 물로 희석하고 에테르(x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 감압 하에 증발시켰다. 결과적인 조 화합물을 실리카겔상에서 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 다양한 비율)를 통해 정제하였다. 분리된 화합물을 NMR로 분석하였다. 반응 완료 후, 모세관을 에탄올 및 물(2 회)으로 세척하고 다음 반응에 사용하였다. 이러한 절차와 마찬가지로, 고정화된 Eosin Y의 안정성을 연속적으로 1 시간 동안 테스트하여 10 분마다 수율을 측정하여 촉매 침출을 확인하였다(표 2).
 |
|||
| 번호 | Eosin Y | 광선 | 수율[%] |
| 1 | O | O | 65 |
| 2 | X | O | n.d |
| 3 | O | X | 5 |
4) 스케일-업 합성을 위한 Eosin Y 고정화를 가진 어셈블리 미세반응기의 제작:
모놀리식 소형 시스템 내로 3개 부분(3차원 프린팅된 흐름 분배기, 반응 모세관 및 3차원 프린팅된 수집기)을 조합함으로써, 넘버-업(numbered-up) 모세관 미세반응기를 제작하였다(도 4a 및 b). 스케일-업 반응기 내 흐름 분배기의 실린더 콘 형상은 미리 혼합된 시약을 단일 펌핑 시스템에 의해 주입하여 흐름 분배의 챔버 내로 전달하기 위한 오직 단일 입구를 가진다. 전산 유체 역학(CFD) 기술은 주입된 시약이 단일 입구를 통해 들어오고 공동-상류 흐름 방식으로 중력에 간섭 받지 않으면서 10개 모세관 출구 내로 균등하게 분포하는 것을 시뮬레이션하였다. 구체적으로, 실린더 원뿔의 바닥 중앙에 공급된 시약을 대칭적인 배열을 가진 평평한 원통 표면의 주변에 위치한 Eosin Y 고정화된 모세관(ID 0.5 mm, OD 1/16 inch = 1.59 mm)과 연결된 10개 출구 포트 내로 균등하고 방사상으로 분배하였다(도 4c 및 d).
상업적으로 이용가능한 수지(BV-007, MiiCraft)로 3D 프린터(MiiCraft Plus, Rays Opticals Inc., Taiwan)의 디지탈 광 처리(DLP) 타입을 이용하여 흐름 분배기 및 수집기를 제작하였다. 3차원 프린팅된 흐름 분배기의 전산 유체 역학(CFD)에 있어서, 허용가능한 상업적인 패키지를 이용한 Autodesk CFD(Autodesk, USA)를 이용하여 비압축성 Navier-Stokes 식을 이용하여 불연속화시켰다. 작동 유체의 점도 및 밀도는 디메틸설폭사이드(DMSO)(1.996 cPs 및 1.1004 g/cm3)와 동일하다고 가정하였다. 노-슬립 경계 조건을 벽 경계에 적용하였다(도 4e). 2mLmin-1의 유속 (적색)을 가진 미리 혼합된 시약을 3차원 프린팅된 흐름 분배기 내로 공급하였고, 3차원 프린팅된 흐름 분배기에서 유속을 대폭 감소하였다. 그 다음, 시약을 200 μLmin-1의 유속(하늘색)으로 10개 출구를 통해 나왔고, Eosin Y 고정화된 모세관 튜브로 들어갔다.
화합물 3c의 큰-스케일 합성을 위한 일반 절차:
오븐 건조된 유리 바이알에서, 1 당량의 7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(4 g) 및 1.2 당량의 4-클로로-페닐 디아조늄 테트라플루오로보레이트(4.84 g)를 120 mL의 DMSO에 용해시킨 다음, 1 당량의 DIPEA(2.26 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 PTFE 격막에 피팅하였고, 아르곤으로 퍼지시켰다. 용액을 NORM-JECT 플라스틱 주사기 내로 이동시키고 주사기 펌프를 통해 광-미세반응기 내로 도입하였다. 유속을 2 mLmin-1로 설정하였는바, 체류 시간은 0.63 분이다. 정상 상태에 도달한 후, 광반응 제품을 직접 워크-업 공정에 연결하고 바이알 내 수집하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 결과적인 조 화합물을 실리카 겔에서 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 다양한 비율)를 통해 정제하여 63 %의 수율(3.75 gh- 1)을 발견하였다.
5) 자율적인 연속 공정을 위한 소형 어셈블리 미세반응기의 실험적인 설정:
전체 광촉매 반응 설정은 도 5에 나타내었다. 광촉매 반응기를 1 m 길이의 투명 석영 튜브(45 mm) 및 5m 석영 주위로 코일된 그린 LED 스트립 내에 수직으로 두었다(도 5a). 반응기 내 광선 농도를 향상시키기 위해, 석영 및 수동형 팬 외부에 덮인 알루미늄 호일을 장기 반응 동안 열적 효과를 피하기 위해 설치하였다(도 5b). 시린지 펌프를 이용하여 미리 혼합된 시약을 스케일-업 광촉매 반응기의 바닥으로부터 공급하였다. 광촉매 반응 후, 시약은 반응기 상부로부터 나왔고, HPFA 모세관(직경 1mm)에서 부피 <0.5μL를 가진 DMSO/물 액적 및 에테르 액적을 반복적으로 연속 생성하기 위해 교차점으로 직접 갔다. 물은 침수성 수성과 같은 상이 되기 위해 DMSO와 잘 섞이나, 극성이 낮은 에테르 매질과는 섞이지 않는다. 교차점에서, 물 및 에테르를 2 mLmin-1로 개별적으로 주입함으로써 DMSO/물/디에틸 에테르를 함께 혼합하여 균일한 미세 액적(부피 <0.5μL)을 생성시켰다(도 5c). DMSO/물 및 에테르의 극성에서 충분한 차이는 DMSO/물 상으로부터 에테르 상으로 제품(화합물 3c)의 추출을 획득한 다음, 상청액 에테르 혼합물의 분리를 옮겼다(도 5c).
6) 모든 합성된 화합물의 스펙트럼 및 NMR 데이터(화합물 3a-3c):
2,3-
디페일
-2H-
인다졸
(화합물 3a)(도 6a)
1HNMR (600 MHz, CDCl3):
δ ppm 7.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3):
δ ppm 149.0, 140.2, 135.4, 129.9, 129.7, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.0, 126.0, 122.5, 121.7, 120.5, 117.8.
4-(7-
메톡시
-2-페닐-2H-
인다졸
-3-일)벤조니트릴(화합물 3b)
(도 6b)
1HNMR (600 MHz, CDCl3):
δ ppm 7.70-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.69 (d, 1H, J =7.2 Hz), 4.09 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3):
δ ppm 150.7, 142.7, 139.7, 134.6, 133.6, 133.2, 132.5, 130.0, 129.2, 128.8, 126.3, 124.5, 123.5, 118.4, 111.7, 111.4, 103.6, 55.6.
3-(4-
클로로페닐
)-7-
메톡시
-2-페닐-2H-
인다졸
(화합물 3c)(도 6c)
1HNMR (600 MHz, CDCl3):
δ ppm 7.47-7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.1 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.08 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3):
δ ppm 150.7, 142.7, 140.2, 134.5, 134.4, 131.1, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 126.4, 123.7, 123.5, 112.1, 103.7, 55.8.
결과 및 토의
모세관 내 촉매 고정화
Eosin Y 광촉매를 탈수 결합 반응에 의해 아민기 함유 기질 상에 공유결합시킬 수 있다. 고정화를 위해, 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 모세관 튜브의 불활성화 표면을 UV 및 열경화성 Si계 프리세라믹 수지로 코팅시킴으로써 기능화하였다(도 1a). 우수한 화학적 저항성을 가진 광선의 영역에서 높은 광학적 투명성을 가진 규산염 유리의 전구체로서, 알릴하이드리도폴리카보실란(AHPCS)을 사용하였다. 제어된 UV 노출 시간 및 다음 3시간 동안 150℃에서 열적 어닐링에 의해, 두께 50㎛의 코팅된 층을 획득하였다(도 1b). 연속적으로, 이전에 보고된 바와 같이, 3시간 동안 상온에서 0.1M의 NaOH 용액 내 가수분해에 의해 프리세라믹 고분자에서 실리카로의 전환을 수행하였다. ATR-IR(도 2) 및 모세관의 옅은 빨간색으로의 색 변화(도 7)로부터의 증거로서, 가수분해된 AHPCS의 -OH기를 다중 표면 개질 단계를 통해 Eosin Y를 공유결합시키기 위한 아민기로 전환하였다. ATR-IR 스펙트럼에서, 아민 관능화는 N-H 신축 피크(1630-1584 cm-1)와 일치하였고, 그 다음, Eosin Y의 고정화는 O=C-NH 로의 전환으로 인해, 아미드(1554, 1233 cm- 1)에 대한 C-N 피크, 눈에 덜띄는 N-H 피크, 사라진 Eosin Y의 -COOH 피크(1745, 1422 및 1202 cm- 1)의 출현으로 확인되었다. 마지막으로, 길이 1m를 가진 HPFA 모세관의 내부 표면을 규산염 층 내 Eosin Y로 성공적으로 고정화하였다.
Eosin Y 고정화된 모세관 반응기 내 연속-흐름 반응
아실화된 헤테로아렌 상의 보고를 채용함으로써 페닐 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)를 사용한 광선 촉진된 2H-인다졸의 메탈-프리 직접 C-H 아실화반응을 조사하였다. 보고된 조건에 기반하여, 광촉매로서 Eosin Y를 선택하였고, DIPEA 첨가제의 첨가는 반응을 활성화시켰다(표 2). 표 4 및 도 3에 요약한 바와 같이, 2H-인다졸의 아실화반응을 위해 Eosin Y로 고정화된 모세관을 사용하였다. Eosin Y 고정화된 모세관을 가진 연속 흐름 공정의 유용성을 입증하기 위해, 대조실험을 배치 고정에서 수행하였다(표 3, 번호 1). 놀랍게도, 흐름 광촉매는 상온에서 플렉서블 그린 LED 스트립(70W, 12V, 5m, SMD5050 칩)의 조사 하에 단일선을 통해 미리혼합된 시약이 주입된 때, 오직 1분 미만의 보유 시간 동안 62%를 초과하는 수율로 3-페닐-2H-인다졸(화합물 3a)의 형성을 보였다. 배치 반응은 상온에서 제품(화합물 3a)의 65% 수율에 도달하기 위해 18시간 걸렸음에 유의해야 한다. 성공에 비추어, 유속은 체류 시간의 효과를 조사하기 위해 다양하였다. 보유 시간이 0.31분에서 0.63분으로 증가하는 때, 수율은 42% 에서 62%로 급격하게 증가하였다(표 4, 번호 1-2). 그러나, 확장된 체류 시간 최대 3.14분은 수율을 69%로 약간 향상시켰다(표 4, 번호 1-4). 이는 균일한 에너지 분포, 미세스케일 반응 공간 내 시약을 고정화된 촉매에 친밀하게 접촉하기 위한 본질적인 높은 혼합 효율로서 설명될 수 있다. 그리고, 이는 그들의 광여기된 상태에서 단일전자이동(SET) 사건에 참여함으로써 광환원 반응을 용이하게 하고, 이는 짧은 반응 시간 내 높은 수율을 획득하기 위해 중요하다. 고정화된 Eosin Y 촉매의 장기 안정성을 시험하기 위해, 1시간 동안 연속적으로 반응을 수행하였고, 매 10분 마다 수율을 확인하였다(표 4, 번호 5-9). 수율은 표면 상에 공유 결합으로 인해 최대 1시간 상당한 침출 없이, 상대적으로 잘 유지되는 것으로 확인된다. 또한, Eosin Y 또는 조사의 부재 중 하나는 각각 제품을 제공하지 않았고, 매우 낮은 수율(< 5%)을 제공하였음에 유의해야 한다.
 |
|||
| 번호 | 유속 [mLmin-1] |
체류 시간 [분] |
수율 [%]b |
| 1 | 400 | 0.32 | 42 |
| 2c | 200 | 0.63 | 62 |
| 3 | 100 | 1.26 | 66 |
| 4 | 40 | 3.14 | 69 |
| 5d | 200 | 0.63 | 61 |
| 6e | 200 | 0.63 | 61 |
| 7f | 200 | 0.63 | 58 |
| 8g | 200 | 0.63 | 57 |
| 9h | 200 | 0.63 | 57 |
배치/연속-흐름 내 간 X 수용체의 저해제의 합성
아릴디아조늄 염과 함께 2H-인다졸의 직접 아실화의 성공적인 합성이 제공되면, 연속-흐름 방법론은 의약 유도체의 합성을 위해 준비된다. 간 X 수용체의 저해제는 심혈관 질환을 예방하고 치료하기 위한 주요 의약으로 알려져 있다. 그러나, 보고된 합성 방법은 지루한 단계, 과도한 조건 및 전이 금속 촉매 사용을 수반한다. 따라서, 상온에서 빠른 단일-단게 광촉매 합성을 증명하는 것은 매우 흥미있다. 반대로, 여기서 발달된 배치 및 연속-흐름 방법론 모두 2H-인다졸 기반 약물의 두가지 타입을 합성한다; 4-(7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸-3-일)벤조 니트릴(화합물 3b) 및 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3c). 도 8에 나타난 바와 같이, 활성 약학 성분(API)의 흐름 합성은 배치 합성(18시간 동안 72, 65%)에 비해 월등한 수율(76%, 67%)에 도달하는데 오직 0.63분이 걸렸다. 이러한 높은 수율을 가진 빠른 반응은 산업계 측면에서 큰 스케일 생산에 매우 적합하다.
Eosin Y 고정화된 미세반응기 내 스케일-업 의약 합성
C-7 메톡시-치환된 2H-인다졸로부터 간 X 수용체 작용제 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3c)의 스케일-업 합성을 위해, 병렬로 고정화된 Eosin Y를 가진 10개 모세관 튜브를 수직으로 정렬함으로써 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안하였다. 하부 및 상부에서 2개 원추형 3차원 프린팅된 고정장치에 연결된 1m 길이의 모세관 튜브를 원통형으로 구성함으로써, 단일-바디 시스템을 제작하였다(도 8). 유체 채널이 장착된 이러한 3차원 프린팅된 고정장치는 각각 하부에서 입구 분배기 및 상부에서 출구 수집기로서 추가적으로 기능하였다. 따라서, 균일한 흐름 분포를 위해 공간 대칭을 가지도록 전산 유체 역학(CFD) 기술에 의해 유체 채널을 설계하였고, 공간적인 조명 균일성을 위해 공간 원형 주변을 따르는 모세관 사이 간격(3.5mm)을 고려하였다(도 4). 2 mLmin-1로 공급된 미리 혼합된 시약을 상향 흐름 방식으로 200 μL min-1로 각각의 모세관 내로 균일하게 분배시켰다. Eosin Y 고정화된 모세관 반응기의 소형 세트를 LED 램프의 5m 길이 스트립으로 주위를 나선형으로 감은 수직 외부 석영 튜브(1m 길이) 내에 두었다(도 5a 및 5b). 반응기 세트 주위의 광선 반사 알루미늄 호일 커버는 광선 수확을 촉진하면서, 알루미늄 호일 없이 19k 럭스에서 10k 럭스까지 광자 강도를 증가시켰음에 유의해야 한다. 도 8에 나타난 바와 같이, 간 X 수용체의 저해제의 스케일-업 합성을 위해 연속-흐름 광촉매 반응을 수행하였다. 단일 튜브 반응기로부터 얻은 67% 수율과 달리 10 개의 병렬화된 반응기에서는 전체 수율이 63%로 약간 감소하였으며, 이는 아마도 동일한 램프의 빛을 이용하여 단일 튜브가 아닌 10 개의 반응기에 동시에 조사시키는 과정에서 약간의 효율이 저하된 것으로 보이지만, 전체 경향성은 소형 넘버-업(numbered-up) 광촉매 미세반응기의 높은 충실도를 나타내었다.
2H-인다졸의 광촉매 C3 아실화를 통한 의약 스캐폴드의 합성(a반응 조건: 화합물 1의 1 당량, 화합물 2의 1.2 당량, DIPEA의 1 당량, DMSO의 2mL 및 그린 LED가 사용됨; b배치 내 분리된 수율(3 몰% Eosin Y); cEosin Y 고정화된 모세관 튜브(ID: 0.5mm, L: 1m) 유속 200μLmin-1(0.63 분)에서 분리된 수율.
통합된 자율적인 연속 흐름 추출
광반응과 반응 후 워크-업 과정을 함께 통합하는 것은 보통 오랜 시간이 걸리는 지루한 분리 단계를 피하기 위해 매우 바람직하다. 예를 들어, DMSO (끓는점 189℃) 용매의 낮은 휘발성은 진공 증발로 용매를 분리해 내기 어렵게 만든다. 따라서, 낮은 휘발성 DMSO로부터 높은 휘발성 디에틸에테르(끊는점 35℃)로 용매를 치환할 수 있는 액적기반의 미세유체 기술은 서로 섞이지 않는 액체의 계면에서 액체-액체 추출을 통해 워크-업을 쉽게 만들 수 있다. DMSO/물 및 에테르의 극성의 충분한 차이로 인해 교차 액적을 연속적으로 생성할 수 있다(도 8). 혼합물을 반응 종료 후 DMSO/물 상으로부터 에테르 상으로 추출하여 제품(화합물 3)의 분리를 획득할 수 있다(도 5c). 1m 튜브를 이용하여 0.16 분 동안 추출하였을 때, 추출 효율은 오직 31% 이였다. 그러나, 튜브 길이가 10m로 증가할 때 1.57분 동안, 60% 분리 수율을 획득하였다. 이는 종래 분별깔때기를 이용한 워크-업의 63% 분리 수율에 비교할만 하고, 흐름-추출의 거의 완전한 구현을 나타낸다(표 5).
| 번호 | 모세관 길이 [m] |
추출 시간 [분] |
수율 [%] |
| 1 | 1 | 0.16 | 34 |
| 2 | 3 | 0.47 | 43 |
| 3 | 6 | 0.94 | 55 |
| 4 | 10 | 1.57 | 60 |
| 5 | 15 | 2.36 | 63 |
| 6a | 분별깔대기 | - | 63 |
이러한 충분히 자율적인 연속 공정이 63% 수율로 시약의 공급에서부터 광화학 반응을 거쳐 반응 후 혼합물인 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3b)의 분리에 이르기 까지 오직 2.2분(0.63분의 광반응 및 1.57분의 추출)이 걸리는 것은 매우 만족스럽다. 반대로, 배치 공정은 분리 단계를 제외시키고도 18 시간의 반응 시간을 요구되었다. 결국, 통합된 자율적인 시스템 및 공정은 1시간 내에 3.75g의 저해제 화합물(화합물 3c)을 생산할 수 있음을 증명하였다. 이러한 접근은 균질계 광촉매를 함유하는 다른 신규 광화학 반응으로 확장될 수 있다.
요약하면, 본 발명자들은 상온에서 고정화된 Erosin Y 촉매 하에 간단한 연속-흐름 광촉매에 의해 약물 스캐폴드에 기반한 2H-인다졸의 스케일있는 합성을 보고한다. 배치 반응이 65% 수율에 도달하기 위해 18시간 걸렸던데 반해, 단일 모세관 반응기에서 2H-인다졸의 가시광선 촉진된 직접 아실화 화학은 오직 0.63분의 반응 시간 동안, 각각 62%, 80%, 67%의 수율로 간 X-수용체 조절제로서 3-페닐-2H- 인다졸, 4-(7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸-3-일)벤조나이트릴 및 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸의 빠른 단일 단계 합성을 가능하게 하였다. 더욱이, 병렬로 Erosin Y 촉매를 가진 10개 모세관을 수직으로 정렬함으로써 기존의 미세반응기를 활용한 연속-흐름 반응의 낮은 생산성 단점을 극복하기 위해 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안하였다. 0.63분 동안 63%에서 간 X-수용체 조절제에 기반한 2H-인다졸을 합성하기 위해 개발된 스케일-업 반응기를 사용하였고, 3.75 gh-1의 의약을 성공적으로 획득하였다. 특히, 공급으로부터 반응 혼합물의 분리에 이르는 통합된 자율적인 공정을 개발하였으며, 작은 액적을 통해 반응 후 혼합물에서 제품을 연속적으로 분리하여, 합성 및 추출 단계에 오직 2.2 분 동안 걸렸다. 이는 10 개의 병렬화된 미세반응기를 이용하여, 제약 산업에서 혁신적인 제조를 위한 광촉매 화학적 연속 흐름 공정에 의해 시간당 그램 단위의 의약을 합성한 첫 성공이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (11)
- 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 가시광선 광촉매는 Eosin Y인 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 2H-인다졸 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고,
R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이며,
R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
- 제1항에 있어서,
상기 아릴 디아조늄 염은 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법:
[화학식 2]
상기 식에서,
R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
- 제1항에 있어서,
상기 방법은 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
- 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 모세관 튜브를 포함하고,
상기 모세관 튜브 내에서 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
- 제7항에 있어서,
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬된 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
- 제7항에 있어서,
상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m인 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
- 제7항에 있어서,
상기 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및
상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
- 제7항에 따른 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 포함하는 시스템.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190050972A KR102177462B1 (ko) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190050972A KR102177462B1 (ko) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200126819A true KR20200126819A (ko) | 2020-11-09 |
| KR102177462B1 KR102177462B1 (ko) | 2020-11-11 |
Family
ID=73429531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190050972A KR102177462B1 (ko) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102177462B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113698349A (zh) * | 2021-09-02 | 2021-11-26 | 河南师范大学 | 一种2-(2-苯基-2h-吲唑-3-基)乙酸酯类化合物的水相光催化制备方法 |
| KR20220102342A (ko) * | 2021-01-13 | 2022-07-20 | 포항공과대학교 산학협력단 | 화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880011113A (ko) * | 1987-03-17 | 1988-10-26 | 나까이 다께오 | 피라졸 유도체 및 그를 함유하는 제초제 |
-
2019
- 2019-04-30 KR KR1020190050972A patent/KR102177462B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880011113A (ko) * | 1987-03-17 | 1988-10-26 | 나까이 다께오 | 피라졸 유도체 및 그를 함유하는 제초제 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220102342A (ko) * | 2021-01-13 | 2022-07-20 | 포항공과대학교 산학협력단 | 화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치 |
| CN113698349A (zh) * | 2021-09-02 | 2021-11-26 | 河南师范大学 | 一种2-(2-苯基-2h-吲唑-3-基)乙酸酯类化合物的水相光催化制备方法 |
| CN113698349B (zh) * | 2021-09-02 | 2023-08-01 | 河南师范大学 | 一种2-(2-苯基-2h-吲唑-3-基)乙酸酯类化合物的水相光催化制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102177462B1 (ko) | 2020-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102177462B1 (ko) | 가시광선 광촉매를 이용한 2h-인다졸 유도체의 3c 아실화 방법, 장치 및 시스템 | |
| Horie et al. | Photodimerization of maleic anhydride in a microreactor without clogging | |
| Choi et al. | Synthesis of carbazoles by a merged visible light photoredox and palladium-catalyzed process | |
| US8877930B2 (en) | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors | |
| Schuster et al. | Photochemical flow reactions | |
| CN109988117B (zh) | 一类3-甲基喹喔啉-2(1h)-酮类衍生物的制备方法 | |
| CN109232363B (zh) | 一种3-硒氰基吲哚化合物的合成方法 | |
| CN114989112A (zh) | 一种利用光催化微通道制备烯胺类化合物的方法 | |
| Zhang et al. | One‐Pot Sequential Photoredox Chemistry and Asymmetric Transfer Hydrogenation with a Single Catalyst | |
| Lee et al. | Investigating scale-up and further applications of DABAL-Me3 promoted amide synthesis | |
| CN115385916A (zh) | 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法 | |
| CN114380741B (zh) | 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位烷基化衍生物的制备方法 | |
| Jacob et al. | Highly Efficient Synthesis of Hindered 3-Azoindoles via Metal-Free C–H Functionalization of Indoles | |
| CN111269228B (zh) | 一类具有荧光活性的吲哚嗪环-1,2-二酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN110483421B (zh) | 一种喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| Yang et al. | Continuous‐Flow Photocatalysis for the Direct C‐H Trifluoromethylation of Heterocycles with an Organic Photoredox Catalyst | |
| Kishor et al. | Regioselective C-3-alkylation of quinoxalin-2 (1 H)-ones via C–N bond cleavage of amine derived Katritzky salts enabled by continuous-flow photoredox catalysis | |
| CN113620824B (zh) | 一种利用光催化微通道实现重氮酸酯类化合物与苯胺分子n-h插入反应的方法 | |
| KR101541308B1 (ko) | 벤조티아졸 및 그 유도체의 제조 방법 | |
| Guchhait et al. | α, β-Epoxy Esters in Multiple C–O/C–N Bond-Breaking/Formation with 2-Aminopyridines; Synthesis of Biologically Relevant (Z)-2-Methyleneimidazo [1, 2-a] pyridin-3-ones | |
| Das et al. | Photoinduced Synthesis of 2-Trifluoromethylated Indoles through Oxidative Trifluoromethylation Using Langlois’ Reagent in the Absence of External Photocatalyst | |
| CN112430206B (zh) | 一种手性/消旋6-取代吲哚类化合物的制备方法 | |
| KR101662516B1 (ko) | 기체-액체 광반응을 위한 연속식 반응기 및 이를 이용한 광반응 방법 | |
| KR20090056834A (ko) | 석영 유리 마이크로 광반응기와 10-하이드록시캄토테신 및 7-알킬 10-하이드록시캄토테신의 합성 | |
| WO2016126207A1 (en) | Selective carbon-carbon bond cleavage by earth abundant vanadium compounds under visible light photocatalysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |