KR20200121791A - 수면 장애 및 기분 장애를 치료 및/또는 개선하기 위한 조성물 - Google Patents
수면 장애 및 기분 장애를 치료 및/또는 개선하기 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수면 장애의 치료, 특히 수면 질 개선에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 기분 조절의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 수면 장애의 치료 및/또는 개선 방법, 특히 수면 질 장애 및/또는 불면증을 치료 및/또는 개선하는 방법에 사용하기 위한, 박테리아 균주 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 기분 조절 (mood modulation)의 치료 방법에 사용하기 위한 박테리아 균주 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
수면은 각성 상태 (wakefulness)와 반대되는 상태로서, 의식과 의지의 일시적인 분리, 자율신경 기능 (neurovegetative function)의 서행 및 유기체의 휴식에 필수불가결한 개체와 환경 간의 감각운동적인 관계 형성의 부분적인 중단을 특징으로 하는 신체적 및 정신적 휴지 상태로 정의된다. 적절한 수면은 생명을 유지하는데 생물학적으로 필수적이다. 사람의 신체와 정신적인 건강 상태는 수면의 질과 수면 시간에 달려있다.
국제 수면 장애 분류 (ICSD 2005)에서는 90건 이상을 수집하였다. 가장 흔한 수면 질환은 주요 수면 장애 그룹의 일부인 수면이상, 사건수면 (parasomnias) 및 호흡-관련 수면 장애로 구분될 수 있다.
수면이상은 사람이 잠들지 못하게 하거나 또는 일찍 깨어나게 하는 장애로서, 수면의 질, 양 및 시간 측면에서의 기능 장애를 특징으로 한다. 수면장애 중 특히 잠들지 못하는 것을 특징으로 하는 불면증이 알려져 있다. 불면증은 피곤함, 과민증, 학습 곤란, 기억력 부족 및 일상적인 잡무를 수행하고자 하는 관심의 현저한 저하와 같은 증상을 나타내며, 주간 활동 저하와 연관되어 있다. 수일 이상 연속적으로 이어지는 불면증은 "만성"이 될 수 있으며, 불면증 환자의 건강에 매우 해로운 수면 결함을 초래할 수 있다.
사건수면은 일반적으로 non-REM 수면 단계에서 발생하며, 심리적 수면 및 꿈 장애와 주로 관련있다.
수면 장애는 이를 앓고 있는 사람의 신체적 및 정신적인 건강에 영향을 초래하여, 삶의 질을 해칠 수 있다.
정신 및 심리학에서, 용어 기분 장애 또는 기분 조절 이상은, 사람에게 지속적이거나 또는 반복적인 기능부전 또는 현저한 불편함 문제뿐 아니라 삶의 환경적인 조건들에 불균형을 야기할 정도의, 사람의 기분 상태의 변동 또는 비정상으로 구성되는 광범위한 정신병리학적 장애 및 증상 클래스를 지칭한다. 기분 조절 이상은 이를 앓고 있는 개체의 신체적 및 정신적 건강 상태에 영향을 미쳐, 삶의 질을 해칠 수 있다.
기분 장애 및 수면 장애는, 흔히 한가지가 다른 것을 유발하고 또는 그 역도 성립되는 것을 감안하면, 밀접하게 상호 연관되어 있다. 사실상, 기분 톤 변화 (altered mood tone)는 수면 장애를 유발할 수 있으며, 특히 사람의 수면의 질에 영향을 미칠 수 있거나 또는 불면증을 유발할 수 있다. 반대로, 수면 장애는, 특히 장기간 지속되면, 사람의 각성-수면 비율에 불균형을 유발하여, 기분 상태에 다소 심각한 변동을 야기한다.
수면 장애에 대한 독창적인 해법은 없지만, 광범위한 가능성 있는 해법들이 존재하는데, 이중 일부는 민간 전통으로부터 기인하고, 다른 일부는 약제학적 연구의 결과이다. 건강한 생활습관, 심리 치료 및 명상, 허브 요법 및 멜라토닌이 가장 널리 공지된 "민간" 요법들 중 일부이다. 대신 바르비투레이트 (barbiturate), 벤조다이아제핀, 신경이완제 (neuroleptic), 비-벤조다이아제핀 최면제 및 피라졸로피리미딘은 수면 장애를 치료하기 위해 투여되는 정신과 약물 범주에 속한다.
과학적인 연구를 통해, 지금까지 제안된 수면 장애 치료, 특히 수면 질 장애 및 불면증 둘다에 대한 치료는 다음과 같은 단점들이 확인되었다:
i) 효능 부족;
ii) 벤조다이아제핀 및 비-벤조다이아제핀계 최면제의 경우에서와 같이, 시간 경과에 따른 면역학적 내성, 둔감화 (assuefaction) (즉, 신체의 약물에 대한 반응 감소);
iii) 벤조다이아제핀 및 비-벤조다이아제핀계 최면제에서와 같이, 중독성; 및
iv) 바르비투레이트의 경우에서와 같이 경미한 내지 중증의 부작용 (예, 음독, 심폐 저하 (cardiorespiratory depression)).
마찬가지로, 기분 조절 이상 장애와 관련하여, 현재 약제학적 및 비-약제학적 연구로부터 파생되는, 심리학적 치료, 모노아민자극성 (monoaminergic) 시스템에 작용하는 약리학적 항우울제, 리튬염, 저용량의 항간질제, 신경이완제 (항정신병 약물), 항불안제 (예, 벤조다이아제핀) 또는 정신자극제 및 비-스테로이드계 항염증성 약물과 같은, 광범위한 잠재적인 요법들이 존재하고 있다.
심지어 이 경우에도, 과학적 연구에서, 지금까지 제안된 기분 조절을 촉진하고자 하는 치료들에서 다음과 같은 단점들이 있는 것으로, 입증되었다:
i) 효능 부족 및 치료에 대한 반응성이 완전히 없음;
ii) 경미한 수준에서 중증 수준에 이르는 부작용.
따라서, 특히 치료가 효과적인 개체 비율 증가, 경시적인 치료에 대한 둔감화 부재 및 부작용 저하에 구체적으로 주목하여, 현행 자연 치료 및 약리학적 치료에 대해 타당하고 대안적인 해법을 제공하는, a) 수면 장애, 특히 수면 질 장애 및/또는 불면증, 및/또는 b) 기분 장애 또는 기분 조절 이상, 특히 경시적인 기분 불안정에 의해 영향을 받는 건강한 개체 및 병에 걸린 개체 둘다를 치료하는데 효과적인 해법을 발굴하고자 하는 산업 운영자들의 관심은 여전히 높은 편이다.
특히, 이러한 장애를 앓고 있는 개체의 삶의 질 개선 및 신체 및 정신 상태의 개선 또는 유지, 치료가 효과적인 개체의 백분율 증가 및 부작용 감소를 달성하기 위해, a) 수면 장애, 특히 수면 질 장애 및/또는 불면증, 및/또는 b) 기분 장애 또는 기분 조절 이상, 특히 건강한 개체 및 질병에 걸린 개체들에서 경시적인 기분 불안정으로부터 발생하거나 또는 이와 관련된 증상들을 완화 및/또는 경감할 수 있는, 생산물, 조성물, 제형, 의료 기구, 식품 보충제 또는 식품을 제공할 필요성이 생겨나고 있다.
본 발명의 과제는 선행 기술 분야의 생산물에서 여전히 관찰가능한 한계 및 전술한 기술적인 문제에 대해 적절한 해답을 제공하는 것이다.
본 출원인은, 수면 장애, 특히 수면 질 장애 또는 불면증, 및 기분 조절 이상 장애의 치료시 장 미생물총 (gut microbiota)의 치료학적 잠재성을 연구 및 심화하는데 이용가능한 것을 발견하게 되었다.
수면 장애 및 기분 장애와 관련하여 면역계와 뇌 간의 상호작용은, 장-뇌 교류 축을 통한 파지티브 신호들의 교환에 관여하는 미생물 군을 선정하는데 유리한 장 생태계의 구성 측면에서, 메타게놈 (metagenomic) 분석에 의한 구조적인 변형을 조사하는데 주로 집중되어 있다.
본 출원인은, 집중적이고 확장된 연구 및 개발 활동을 통해, 선행 기술 분야에 존재하는 한계 및 단점을 극복하고 전술한 기술적인 문제에 대한 효과적인 해법을 제공할 수 있는, a) 수면 장애, 특히 수면 질 장애 또는 불면증을 앓고 있는 개체 및/또는 b) 기분 장애 또는 기분 조절 이상을 앓고 있는 개체, 특히 장기간 감정 불안정을 앓고 있는 개체에 투여할 하나 이상의 박테리아 균주 또는 박테리아 균주 혼합물을 포함하는 조성물을 기반으로 하는 치료 요법을 개발하게 되었다.
아울러, 본 출원인은, 선행 기술 분야에 존재하는 한계 및 단점을 극복하고 전술한 기술적인 문제에 대한 효과적인 해법을 제공할 수 있는, a) 수면 장애, 바람직하게는 수면 질 장애 또는 불면증 (질병으로 간주되지 않는 불면증)을 조절 및/또는 개선하기 위한, 및/또는 b) 기분 조절을 용이하게 하기 위한 박테리아 균주 혼합물을 포함하는 조성물의, 치료학적 목적이 아닌 용도를 개발하게 되었다.
첨부된 독립항에 개괄적으로 기술된 특징들을 가진, 수면 장애, 특히 수면 질 장애 및/또는 불면증, 및/또는 기분 장애 또는 기분 조절 이상, 특히 장기간의 기분 불안정을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하나 이상의 박테리아 균주 또는 박테리아 균주 혼합물, 및 선택적으로 기술적인 첨가제 및/또는 약학 또는 식품 등급의 부형제를 포함하는 조성물은 본 발명의 과제이다.
첨부된 독립항에 기술된 특징들을 가진, a) 수면 장애, 바람직하게는 수면 질 장애 및/또는 불면증 (질병으로 간주되지 않는 불면증)을 조절 및/또는 개선하기 위한, 및/또는 b) 기분 조절을 용이하게 하기 위한 박테리아 균주 혼합물을 포함하는 조성물의, 치료학적 목적이 아닌, 용도 역시 본 발명의 또 다른 과제이다.
본 발명의 바람직한 구현예들은 첨부된 종속항에서 기술된다.
후술한 명세서에 기술된 본 발명의 바람직한 구현예들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 즉각적으로 명확할 본 발명의 광범위한 적용 분야에 대한 단순 비-제한적인 예로서 본원에 기술된다.
도 1은 평가 세션을 나타낸 것이다 (6주간 치료 + 3주간 추적).
도 2는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서의 수면 질 평가 결과를 나타낸 것이다 (시간 T0, T1, T2 및 T3에 따른 PSQI 평균 점수).
도 3A, 3B, 3C, 3D 및 3E는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 스트레스 이벤트/상황의 해소 능력을 평가한 결과를 나타낸 것이다 (COPE: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 사회적 지지 (social support), 회피 전략 (avoidance strategies), 긍정적인 태도 (positive attitude), 문제 지향성 (orientation to problem), 초월 지향성 (orientation to transcendence)).
도 4A, 4B, 4C, 4D, 4E 및 4F는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 인지 상대성 (cognitive relativity)의 평가 결과를 나타낸 것이다 (LEIDS-R: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 절망, 수용, 공격성, 반추, 통제 및 위험 회피) .
도 5A, 5B, 5C, 5D, 5E, 5F 및 5G는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 성격 평가 결과를 나타낸 것이다 (TCI: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 자극 추구, 위험 회피, 사회적 민감성 (Reward Dependence), 인내력, 자율성, 연대감, 자기 초월).
도 6A, 6B, 6C 및 6D는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 행동 억제 시스템 (BIS) 및 행동 활성화 시스템 (behavioural approach or activation system, BAS) (BIS-BAS: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 BAS-Guide, BAS-Seeking fun, BAS-보상 반응 및 BIS)에 따른 기질적 민감성 (dispositional sensitivity) 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 비관주의 및 낙관주의 성향을 평가한 결과를 나타낸 것이다 (시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 LOT-R 평균 점수).
도 8A, 8B, 8C, 8D, 8E 및 8F는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 전반적인 기분 상태를 평가한 결과를 나타낸 것이다 (POMS: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 긴장-불안, 우울-낙담, 적의-분노, 활력-활동, 피로-나태 및 혼란-당황)
도 2는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서의 수면 질 평가 결과를 나타낸 것이다 (시간 T0, T1, T2 및 T3에 따른 PSQI 평균 점수).
도 3A, 3B, 3C, 3D 및 3E는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 스트레스 이벤트/상황의 해소 능력을 평가한 결과를 나타낸 것이다 (COPE: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 사회적 지지 (social support), 회피 전략 (avoidance strategies), 긍정적인 태도 (positive attitude), 문제 지향성 (orientation to problem), 초월 지향성 (orientation to transcendence)).
도 4A, 4B, 4C, 4D, 4E 및 4F는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 인지 상대성 (cognitive relativity)의 평가 결과를 나타낸 것이다 (LEIDS-R: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 절망, 수용, 공격성, 반추, 통제 및 위험 회피) .
도 5A, 5B, 5C, 5D, 5E, 5F 및 5G는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 성격 평가 결과를 나타낸 것이다 (TCI: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 자극 추구, 위험 회피, 사회적 민감성 (Reward Dependence), 인내력, 자율성, 연대감, 자기 초월).
도 6A, 6B, 6C 및 6D는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 행동 억제 시스템 (BIS) 및 행동 활성화 시스템 (behavioural approach or activation system, BAS) (BIS-BAS: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 BAS-Guide, BAS-Seeking fun, BAS-보상 반응 및 BIS)에 따른 기질적 민감성 (dispositional sensitivity) 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 비관주의 및 낙관주의 성향을 평가한 결과를 나타낸 것이다 (시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 LOT-R 평균 점수).
도 8A, 8B, 8C, 8D, 8E 및 8F는 2개의 그룹, 즉 실험군 G1 및 대조군 G2에서 전반적인 기분 상태를 평가한 결과를 나타낸 것이다 (POMS: 시간 T0, T1, T2 및 T3의 함수로서 긴장-불안, 우울-낙담, 적의-분노, 활력-활동, 피로-나태 및 혼란-당황)
정의
본 발명에서, 수면 장애라는 표현은 일차성 불면증, 일차성 과다수면, 기면증, 호흡-관련 수면 장애 (폐쇄수면무호흡 증후군), 일주기 리듬 수면 장애 및 불특정 수면이상과 같은 수면이상; 악몽장애, 야경증 장애, 몽유병 및 불특정 사건수면과 같은 사건수면; 기타 정신 장애와 관련있는 불면증 및 기타 정신 장애와 관련있는 과다수면 등의, 기타 정신 장애와 관련있는 수면 장애; 일반적인 의학적인 병태로 인한 수면 장애, 특히 신경 장애, 신경통, 심장병 및 폐 질환과 같은 질환과 관련있는 수면 장애; 하지 불안 증후군 및 이갈이와 같은 수면 운동 장애 (sleep motor disorder); 및 시차 증후군 등의 다양한 클래스의 장애를 지칭한다.
본 발명에서, 수면 질 장애라는 표현은 개체가 수면을 개체의 신체 및 정신 상태를 완전히 재생하지 못하는 수면으로 인지하게 하는 수면 장애의 하위 클래스를 지칭한다. 수면 질 장애는 예를 들어 사건수면으로 분류되는 일차성 수면 장애, 예를 들어. 악몽 장애, 야경증 장애, 몽유병 장애, 수면 운동 장애, 예를 들어 하지 불안 증후군 (RLS), 주기적 사지 운동증 (PLM), 이갈이, 수면중 폭력적인 행동 (violent behaviour during sleep) 및 사람이 몸을 움직여 자신이 꿈꾸는 대로 따르는 R.E.M. 단계 장애 (R.E.M. stage disorder)가 있다.
본 발명에서, 불면증이라는 표현은 유기체가 실제 생리학적으로 수면하고자 함에도 불구하고 잠들지 못하는 것을 특징으로 하는 수면 장애의 하위 클래스를 지칭한다. 증상 관점에서, 불면증에는 3가지 타입이 있다: 초기 불면증, 즉 쉽게 잠들지 못함, 밤에 빈번하게 깨는 것을 특징으로 하는 간헐적 또는 중기 또는 병적 (lacunary) 불면증, 잠들지 못하고 일찍 깨는 것을 특징으로 하는 말기 불면증.
본 발명의 맥락에서, 전술한 표현 "밤에 빈번하게 깨"는 것은 또한 신생아 (0-12개월) 및 1-12세, 바람직하게는 1-6세, 더 바람직하게는 1-4세 어린이들에서 나타나는 전형적인 장애를 포함한다.
본 발명에서, 기분 조절 이상, 특히 경시적인 기분 불안정을 앓고 있는 개체에서 기분 조절이라는 표현은, 경시적으로 개체의 기분 상태를 개체가 정상적인 사회 생활, 학습 및 일상의 잡무를 수행할 수 있는 상태에서 안정화하는 것을 지칭한다. 특히, 이는 경시적으로 기분 상태를 긍정적인/낙관주의 상태에서 안정화하는 것을 지칭한다.
기분 또는 기분 상태 개념은 정신 활동의 심층적인 감정적인 연관성을 나타낸다 (예, 전반적인 감정 상태, 불안 상태, 슬픈 상태, 편집증 상태, 두려운 상태, 수줍은 상태 및 낙관주의 성향). 이는 성격 습관 (character habit)과 같이 개체의 특징으로서, 그리고 사람의 기질의 일부로서 간주된다.
본원에 기술 및/또는 청구되는 모든 균주들은 하기와 같이 부다페스트 조약에 의거하여 기탁되었다:
- 스트렙토코커스 서모필러스 (Streptococcus thermophilus) ST10, Probiotical SpA에 의해 독일 DSMZ 기탁 기관에 2011년 9월 19일자 기탁번호 DSM 25246으로 기탁됨;
- 락토바실러스 퍼멘툼 (Lactobacillus fermentum) LF16, Probiotical SpA에 의해 독일 DSMZ 기탁 기관에 2013년 3월 1일자 기탁번호 DSM 26956으로 기탁됨;
- 락토바실러스 플라타룸 (Lactobacillus plantarum) LP01, Mofin Srl에 의해 벨기에 BCCM LMG 기탁 기관에 2001년 10월 16일자 기탁번호 DSM LMG P-21021로 기탁됨;
- 락토바실러스 플라타룸 LP02, Mofin Srl에 의해 벨기에 BCCM LMG 기탁 기관에 2001년 10월 16일자 기탁번호 DSM LMG P-21020으로 기탁됨;
- 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) LR06, Probiotical SpA에 의해 독일 DSMZ 기탁 기관에 2008년 11월 14일자 기탁번호 DSM 21981로 기탁됨;
- 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BL04, Probiotical SpA에 의해 독일 DSMZ 기탁 기관에 2010년 1월 12일자 기탁번호 DSM 23233으로 기탁됨.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은, 수면 장애 증상 또는 질환, 바람직하게는 불면증, 및/또는 수면 질 장애 및/또는 기분 조절 또는 기분 조절 이상 장애, 특히 장기간의 기분 불안정을 치유적 및/또는 예방적 치료 및/또는 개선하는 방법에 사용하기 위한, 하기와 같이 정의되는 조성물 (C)에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 개체에서 수면 장애, 바람직하게는 불면증 (질병으로 간주되지 않는 불면증), 및/또는 수면 질 장애를 조절 및/또는 개선하거나 및/또는 기분 조절을 용이하게 하기 위한, 후술한 바와 같이 정의되는 조성물 (C)의 치료학적 목적이 아닌 용도에 관한 것이다.
유익하게는, 본 발명에서, 수면 장애, 바람직하게는 불면증, 및/또는 수면 질 장애 또는, 다른 예로, 기분 조절 장애 또는 기분 조절 이상 장애를 치료하는 방법은 장애로 진단된 병에 걸린 개체 (환자) 및 건강한 개체 둘다에 효과적이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 (C)는 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
- (a) 하기와 같이 정의되는 박테리아 균주 혼합물 (M), 및, 선택적으로,
- (b) 하나 이상의 기술적인 첨가제 및/또는 하나 이상의 약제 또는 식품 등급의 부형제.
일 구현예에서, 본 발명의 (a) 박테리아 균주 혼합물 (M)은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하거나, 또는 다른 예로 이로 구성된다:
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 퍼멘툼 종의 박테리아 균주,
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주,
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주,
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 람노수스 종의 박테리아 균주; 및
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주로서 동정된, 비피도박테리움 롱검 종의 박테리아 균주.
바람직하게는, 박테리아 균주 혼합물 (M)은 전술한 바와 같이 (a-i) 및 (a-ii) 및/또는 (a-iii) 및 (a-iv) 및 (a-v) 균주들을 포함하거나 또는 다른 예로 이들 균주로 구성된다.
다시 말해, 박테리아 균주 혼합물 (M)은 다음과 같은 균주들을 포함하거나, 또는 다른 예로 이들 균주들로 구성된다: (a-i) 및 (a-ii) 및 (a-iii) 및 (a-iv) 및 (a-v) 또는, 다른 예로, (a-i) 및 (a-ii) 및 (a-iv) 및 (a-v) 또는, 다른 예로, (a-i) 및 (a-iii) 및 (a-iv) 및 (a-v).
바람직하게는, 박테리아 균주 혼합물(M)은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주, 및
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주, 및/또는
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주, 및
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주, 및
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주.
유익하게는, (b) 기술적인 첨가제 또는 약제 또는 식품 등급의 부형제는, 비-제한적인 예로, 보존제, 증점제, 감미제, 식품 착색제, 천연 및 인공 향미제, 항산화제, 안정제, 충전제 및 이들의 혼합물과 같이, 약제 또는 식품 제조 기술 분야의 당업자들에게 공지된 모든 물질들로부터 선택할 수 있다.
바람직하게는, (b)는 말토덱스트린이다.
바람직하게는, 박테리아 균주 혼합물 (M)의 박테리아 균주들 (a-i) 및 (a-ii) 및/또는 (a-iii) 및 (a-iv) 및 (a-v)은 1:1:1:1 또는 1:1:1:1:1에 해당하는 중량비로 존재한다.
바람직하게는, 혼합물 (M)에 존재하는 각각의 단일 박테리아 균주는 1일 섭취량 (daily intake)으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU, 바람직하게는 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하며; 바람직하게는, 각각의 단일 박테리아 균주는 1일 섭취량으로서 1x109 CFU/AFU의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 조성물 (C)는 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
(a-i) 1x109 CFU/AFU dose 농도의, 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주,
(CFU: 콜로니 형성 단위; AFU: 활성 형광 단위), 및
(a-ii) 1x109 CFU/AFU dose 농도의 락토바실러스 플라타룸 LP01 박테리아 균주, 및/또는
(a-iii) 1x109 CFU/AFU dose 농도의 락토바실러스 플라타룸 LP02 박테리아 균주, 및
(a-iv) 1x109 CFU/AFU dose 농도의, 락토바실러스 람노수스 LR06 박테리아 균주, 및
(a-v) 1x109 CFU/AFU dose 농도의, 비피도박테리움 롱검 BL04 박테리아 균주, 및, 선택적으로,
(b), 바람직하게는 말토덱스트린.
예를 들어, 조성물 (C)는, 4종 또는 5종의 박테리아 균주 (a-i) 및 (a-ii) 및/또는 (a-iii) 및 (a-iv) 및 (a-v)가 각각 1x109 CFU/AFU 농도로 0.4 g의 함량 (4 x 0.1g = 혼합물 M의 0.4 g)이고, (b) 말토덱스트린이 2.6 g으로 존재하는, (1일 섭취량) 3.0 g의 조성물이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 (C)는, 아울러,
- (a) 전술한 (a-i), (a-ii), (a-iii), (a-iv) 및 (a-v)를 포함하거나 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를, 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는, 박테리아 균주 혼합물 (M), 및 선택적으로,
- (b), 또한:
- (c) 검류-박테리아 균주 조합 (gum-bacterial strain combination) 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 검류-박테리아 균주 조합 군, 및/또는
- (d) 제2 그룹의 비타민으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민, 및/또는
- (e) 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염으로부터 선택되는 하나 이상의 염, 및/또는
- (f) 제4 그룹의 항산화제 물질로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.
유익하게는, 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
-(c-i) 타라검과 같은 하나 이상의 천연 식물성 검, 및
-(c-ii) 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주; 바람직하게는 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주는 1일 섭취량으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU, 바람직하게는 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재한다.
타라검 (천연 식물성 검)은, 타라검의 존재 하에 위장관내 인 시추 스트렙토코커스 서모필러스 DSM 25246 ST10 박테리아 균주에 의해 생산되는 박테리아 기원의 검류 (엑소폴리사카라이드-EPS)를 타라검과 더불어 포함하는, 점막부착성 젤리화 복합물 (mucoadhesive jellifying complex)을 제공하기 위해, 스트렙토코커스 서모필러스 ST 10 DSM 25246 박테리아 균주 (PCT 국제 특허 번호 WO 2014/020408 A1, Probiotical SpA)와 조합된 형태로 존재한다.
첫번째 효과는 타라검에 의해 발생되는 젤리화 효과로서, 이는 분해 및 그로 인한 염증이 발생한 장 점막에 대한 보호 효과 상실로 인해, 위에서 가장 우수하고 (최대 보호 효과), 대장에서 가장 낮다.
두번째 효과는 박테리아 기원의 검류, 특히 스트렙토코커스 서모필러스 DSM 25246 ST10 박테리아 균주에 의해 위장관에서 인 시추로 생산된 엑소폴리사카라이드 (EPS)로부터 발생되는 보호 효과이다. 이러한 2차 효과는, 위에서 가장 낮고, 박테리아가 살아있는 활성인 상태로 고 농도로 도달하여 EPS를 인 시추로 생산하는, 대장에서 가장 높다. 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주에 의해 직접 생산된 박테리아 검류는, 타라검과 더불어, 장 점막을 보존 및 보호하여, 점막에 유해한 병원성 박테리아의 작용을 방지, 감소 또는 적어도 대항할 수 있다.
이러한 효과들은 상호 보완적이며, 서로 조합하여, 위 (타라검 효과) 및 위장관 (박테리아 기원의 검류의 효과)을 박테리아 감염으로부터 완전한 보호를 보장한다.
유익하게는, 조성물 (C)는 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
- (a) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는, 박테리아 균주 혼합물 (M): 전술한 바와 같은, (a-i), (a-ii), (a-iii), (a-iv) 및 (a-v), 및
- (c) 하기를 포함하거나, 또는 다른 예로 이들로 구성되는 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합 중에서 선택되는 하나 이상의 검류-박테리아 균주 조합: 전술한 (c-i), 바람직하게는 타라검, 및 (c-ii), 및 선택적으로,
- (b), 바람직하게는 말토덱스트린.
유익하게는, 조성물 (C)는 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-i), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-ii), 및/또는
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-iii), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-iv), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-v), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (c-ii), 및
(c-i) 타라검, 및 선택적으로,
(b), 바람직하게는 말토덱스트린.
유익하게는, 제2 그룹의 비타민은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다: (d-i) 비타민 C 군, (d-ii) 비타민 E 군, (d-iii) 비타민 B 군, 바람직하게는 비타민 B9, 및 (d-iv) 비타민 D 군, 바람직하게는 비타민 D3; 바람직하게는 각각의 단일 비타민은 RDA (recommended dietary allowance) 100%에 해당하는 함량으로 존재한다.
유익하게는, 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다: (e-i) 마그네슘 유기염 및/또는 무기염, 바람직하게는 마그네슘 글리시네이트, (e-ii) 셀레늄 유기염 및/또는 무기염, 바람직하게는 셀레늄 메티오닌, 및 (e-iii) 아연 유기염 및/또는 무기염, 바람직하게는 아연 글루코네이트; 바람직하게는 각각의 단일 염은 RDA 100%에 해당하는 함량으로 존재한다.
유익하게는, 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염은 (f-i) 마그네슘 글리시네이트, (f-ii) 셀레늄 메티오닌, 및 (f-iii) 아연 글루코네이트로 구성되며; 바람직하게는 각각의 단일 염은 RDA 100%에 해당하는 함량으로 존재한다.
유익하게는, 제4 그룹의 항산화제 물질은 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되며: (f-i) N-아세틸 시스테인 (NAC), (f-ii) 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및 (f-iii) 아세틸-L-카르니틴 (ALC); 바람직하게는, 각각의 단일 항산화제 물질은 100 mg/day에 해당하는 함량으로 존재한다.
본 발명의 조성물 (C)에 항산화제 물질의 존재는 조성물 (C)를 투여받은 사람의 수면 및 기분 상태를 조절하는 방향으로 기여한다.
예를 들어, CoQ10은 산화 스트레스를 줄이고 뉴런 수준에서 적절한 미토콘드리아 기능 수행을 촉진하며, 세로토닌의 조절에 영향을 미친다. 세로토닌은 중추 신경계에서 중요한 역할과 기분 상태, 수면 조절 등의 다수의 기능을 수행하는 물질이다.
유익하게는, 조성물 (C)는 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성된다:
- (a) 하기를 포함하거나 또는 대안적으로 하기로 구성되는, 박테리아 균주 혼합물 (M):
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-i), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-ii), 및/또는
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-iii), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-iv), 및
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (a-v); 및/또는
- (c) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 검류-박테리아 균주 조합:
1x109 CFU/AFU dose 농도의 (c-ii), 및
(c-i), 바람직하게는 타라검; 및/또는
- (d) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 비타민 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민:
RDA 100%에 해당하는 함량의 (d-i),
RDA 100%에 해당하는 함량의 (d-ii),
RDA 100%에 해당하는 함량의 (d-iii), 바람직하게는 비타민 B9, 및
RDA 100%에 해당하는 함량의 (d-iv), 바람직하게는 비타민 D3; 및/또는
- (e) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염으로부터 선택되는 하나 이상의 염:
RDA 100%에 해당하는 함량의 (e-i) 마그네슘 글리시네이트,
RDA 100%에 해당하는 함량의 (e-ii) 셀레늄 메티오닌, 및
RDA 100%에 해당하는 함량의 (e-iii) 아연 글루코네이트; 및/또는
- (f) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 제4 그룹의 항산화제 물질로부터 선택되는 하나 이상의 물질:
100 mg/day에 해당하는 함량의 (f-i) N-아세틸 시스테인 (NAC),
100 mg/day에 해당하는 함량의 (f-ii) 코엔자임 Q10 (CoQ10), 및
100 mg/day에 해당하는 함량의 (f-iii) 아세틸-L-카르니틴 (ALC), 및 선택적으로,
(b), 바람직하게는 말토덱스트린.
유익하게는, 박테리아 균주 혼합물 (M)의 박테리아 균주, 및 선택적으로 존재하는 경우에는 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주는, 혼합물의 총 중량에 대해 1% 내지 60 중량%, 바람직하게는 5% 내지 40 중량%, 보다 더 바람직하게 10% 내지 30 중량%를 포함하는 함량으로 본 발명의 조성물 (C)에 존재한다. 그러나, 이러한 %는 제조하고자 하는 약제 또는 식품 형태의 타입에 따라 결정된다.
유익하게는, 조성물 (C)의 1일 섭취량은 0.2 g 내지 10 g으로 구성될 수 있다.
혼합물 (M)의 박테리아 균주는 고체 형태로, 예를 들어 분말 형태, 탈수된 분말 또는 동결건조된 분말 형태로 조성물 (C)에 존재할 수 있다.
조성물 (C)는 비-제한적인 예로, 고체, 과립, 분말, 캡슐제, 정제, 겔, 소프트겔, 액체, 슬리드-액체 현탁물 (slid-liquid suspension) 및 에멀젼 형태와 같이 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된, 개체에 투여하기에 적합한 임의 형태일 수 있다.
조성물 (C)는 경구로 또는 비경구로 개체에 투여할 수 있다.
아울러, 본 발명은, 건강한 개체 (비-치료학적 목적의 용도) 및 전술한 장애들 중 하나로 진단된 병에 걸린 개체 (치료학적 목적)에서, 수면 장애, 바람직하게는 불면증, 및/또는 수면 질 장애, 또는 다른 예로, 기분 조절 장애 또는 기분 조절 이상 장애, 특히 경시적인 기분 불안정을 치료 및/또는 개선하는 방법에 사용하기 위한, (a) 전술한 (a-i), (a-ii), (a-iii), (a-iv) 및 (a-v)를 포함하거나, 또는 다른 예로 이들로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하거나 또는 다른 예로 이로 구성되는 박테리아 균주 혼합물 (M), 및 선택적으로, 전술한 바와 같은 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e) 및/또는 (f)를 포함하는, 전술한 조성물 (C)을 포함하는 약학적 제제 또는 의료 기구 또는 식품 보충제 또는 식품을 제공한다.
본원에 기술된 치료 방법에서 필요한 개체에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물 (C)은 단독으로, 그리고 다른 화합물의 공동-보강제로서, 질환 또는 장애 또는 증상을 치료하는데 유효한 약제학적 제제, 의료 기구, 식품 보충제 또는 식품으로서 개체에 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 (C)은, 인간 개체에서 또는 수의학적 용도로, 비-제한적인 예로, 개 또는 고양이와 같은 애완동물, 또는 포유류에서, 본 발명에 기술된 치료 방법에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 인간에게 사용하기 위한 것이다.
마지막으로, 본 발명은, 전술한 본 발명의 조성물 (C)를 개체에게 투여하는 것을 제공하는, 수면 장애, 바람직하게는 불면증 및/또는 수면 질 장애 또는, 다른 예로, 기분 조절 이상을 앓고 있는 개체, 특히 경시적인 기분 불안정을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
유익하게는, 본 발명의 박테리아 균주 혼합물 (M)을 포함하는 조성물 (C)를 섭취하면, 섭취 후 개체에서 상당한 변화 (효능)가 나타났다. 특히, 조성물 (C)의 연속 섭취는 처리된 개체 (병에 걸린 사람 또는 건강한 사람)에서 인지되는 수면 질을 향상시킨다.
아울러, 조성물 (C)의 연속 투여는, 처리된 사람 (병에 걸린 사람 또는 건강한 사람)에서 낙담 및 비관 상태를 극복할 수 있는 낙관주의 성향으로 된 상태 (예, 도전/스트레스 상황에서 긍정적인 태도, 슬픈 상태를 극복하는 보다 최적의 행태로 적응, 중간 수준의 슬픈 감정 상태에 대한 인지적 반응, 새로움, 인내력 및 연대에 대해 개방된 성격 적응)로 경시적인 수면 안정화를 조절한다.
아울러, 조성물 (C)의 연속 투여는 부작용을 발생시키지 않는다.
실험
파트
본 출원인은, 낙천성 및 인지적 반응 성향과 같은 일부 마커를 통해, 수면 질 및 심리학적 상태, 특히 기분 상태의 개선 측면에서 건강한 개체에서 프로바이오틱스의 투여 효과를 평가하던 중에, 생체내 실험을 수행하였다.
1. 방법 및 재료
1.1 실험 집단
사례-대조군 타입의 이중 맹검의 무작위 실험 (실험자 및 참가자).
대상 샘플은 18-35세의 건강한 개체 2가지 그룹으로 구성된다:
- 실험군 (G1): 이 그룹에 속하는 개체 (참자가 19명)는 본 발명의 조성물 (조성물 C, 포인트 2 참조)을 6주간 복용하였다.
- 대조군 (G2): 이 그룹에 속하는 개체 (참가자 19명)는 6주간 위약을 복용하였다.
구체적으로, 총 33명이 본 실험을 완료하였다. 전체 그룹에서, 18명은 프로바이오틱스를 포함하는 조성물 (C)로 처치받는 실험군에 참여하였고 (남성 11명 및 여성 7명, 평균 연령 21.61 ± 2.20), 15명은 무처리 대조군에 참여하였다 (남성 10명, 여성 5명, 평균 연령 21.65 ± 2.16). 실험에 참여한 개체들은 항생제를 이용한 최근 치료 또는 지속적인 약리학적 치료를 받지 않았으며, 위장 장애, 식품 내성, 알레르기, 만성 질환과 같은 질환을 가지고 있지 않았다.
1.2 조성물 C 또는 위약 투여
실험군 (G1)에는 4x109 CFU/AFU 사셰-1일 섭취량 (CFU: 콜로니 형성 단위; AFU: 활성 형광 단위) 농도로 프로바이오틱스 균주 혼합물 M을 포함하는 경구 용액용 과립 형태 (3.0 g/사셰)로서 조성물 C를 투여하였다.
조성물 (C)는 하기 동결건조된 프로바이오틱 균주들로 된 박테리아 균주 혼합물 (M)을 포함한다:
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주 0.1 g, 및 조성물을 제조하기 위한 로딩 물질 (loading agent)로서 프로바이오틱 균주에 첨가되는 말토덱스트린 2.6 g.
또한, 4x109 CFU/AFU 사셰-1일 섭취량 (CFU: 콜로니 형성 단위; AFU: 활성 형광 단위) 농도로 프로바이오틱스 균주 혼합물 M을 포함하는 경구 용액용 과립 형태 (2.5 g/사셰)로서 조성물 C를 검사하였다.
조성물 (C)는 하기 동결건조된 프로바이오틱 균주들로 된 박테리아 균주 혼합물 (M)을 포함한다:
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주 0.1 g; 및
- 1x109 CFU/AFU 농도의 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주 0.1 g, 및 조성물을 제조하기 위해 로딩 물질로서 프로바이오틱 균주에 첨가되는 말토덱스트린 2.1 g.
대조군 (G2)에는 경구 용액용 과립제의 단독 성분으로서 말토덱스트린 (2.5 g, 1일 섭취량)을 포함하는 위약을 투여하였다.
1.3 실험 설계
실험은 평가 세션별로 나누어 9주간 진행하였다 (T0, T1, T2, T3 - 다이아그램 참조, 도 1). 각각의 평가 세션 동안에, 학생들은 평가/심리 질문지를 작성하였으며 (포인트 2의 질문지 설명 참조), 변 샘플을 제출하였다.
프로바이오틱 또는 위약 제품의 매일 섭취는 1차 평가일 (T0) 다음날부터 개시하여 6주간 지속 (최대 T2 세션까지)하였으며, 제품 복용을 개시한 날부터 3주차에 중간 평가를 실시하였다 (T1)(도 1). 6주간 제품 (프로바이오틱 또는 위약) 복용이 끝나면, 학생들은 다시 3주간 제품 복용을 중단하였으며, 3주 종료시 평가 T4를 작성하였다 (도 1).
1.4 데이터 통계 분석
- T0, T1, T2, T3 시간대에 질문지 분석을 위한 소프트웨어 -> SPSS Statistics 19 (IBM Corp., NY, USA).
- 신뢰 구간 95%, 유의성 수준 p <0.05.
- 각 세션에서 그룹들 간의 비교 (실험군 대 대조군) -> 만-휘트니 U 검정.
- 각 그룹에서 세션 간의 비교 -> 프리드먼 검정.
- 사후 검정 비교 (Post-hoc comparison): 윌콘슨 부호 순위 검정 (본페로니 보정 p <0.012).
2. 평가 질문지 및 관련 결과
각 인지 검사의 결과들을 아래에 기술한다.
이러한 결과는 도 2-8에 그래프로 도시하며, 그룹들 간에 존재하는 통계학적으로 유의한 차이는 별표로 또는 각 그룹에서 세션 간에 존재하는 통계학적으로 유의한 차이는 별표와 관통선 (strikethrough)으로 유의 수준을 표시한다. 세로 축에는 실험군 (프로바이오틱 혼합물 처리, - G1, 연회색) 및 대조군 (위약 처리 - G2, 진회색)의 질의 평균 점수를 표시한다.
표 1-3에 나타낸 수치는 도 2-8에 나타낸 결과이며, 괄호 안에 표준 편차를 표시한다.
2.1 피츠버그 수면 질 지수 (PSQI, Buysse et al., 1989; Curcio et al., 2013) (도 2)
- 개체가 인지한 수면의 질 평가.
- 실험의 파라미터 대상에 관한 역전 관계 (inverse relationship) 점수: 배정된 점수가 낮을수록 인지한 수면의 질은 높아진다.
- 세션 T2와 T0 간의 점수 차이 (p=0.005) 및 T3에서는 유지, 이는 (T0-T3 p=0.017) (본페로니 사후검정, p <0.012) 실험군 (G1)에서 유의하다.
2.2 Cope의 경험한 문제에 대한 대처지향 척도 (COPE-NVI, Sica C. et al., 2008) (도 3A, 3B, 3C, 3D 및 3E)
- 스트레스 이벤트 또는 상황에 직면한 사람의 반응 평가: 5가지 부척도: 사회적 지지, 회피 전략, 긍정적인 태도, 문제 지향성, 초월 지향성.
- 부척도의 총 점수가 높을수록, 해당 부척도에 기술된 내용을 다룰 때 긍정적인 전략을 채택할 빈도가 높아진다.
- 회피 전략 부척도, T2 (p=0.010) 및 T3 (p=0.006) 시점에 2가지 그룹 G1과 G2 간에 유의한 효과.
- 긍정적인 태도 부척도, T1 (p=0.016) 시점에 2가지 그룹 G1과 G2 간에 유의한 효과.
2.3 우울 민감성 척도-개정된 검사 (LEIDS-R, van der Does W. et al., 2003) (도 4A, 4B, 4C, 4D, 4E 및 4F)
- 경미한 슬픈 감정 상태에 대한 인지적 반응 평가; 6가지 부척도: 절망, 수용, 공격성, 반추, 위험 관리 및 혐오.
- 부척도의 점수가 높을수록 평가 크기와 관련한 취약성이 높아진다.
- 수용 부척도, T2 시기에 실험군 (G1)과 대조군 (G2) 간에 유의한 차이 (p=0.031).
2.4 기질 및 성격 목록 검사 (TCI, Cloninger CR . et al., 1994)) (도 5A, 5B, 5C, 5D, 5E, 5F 및 5G)
- 성격에 기초한 개인차 평가; 7가지 부척도: 자극 추구, 위험 회피, 사회적 민감성, 인내력, 자율성, 연대감, 자기 초월.
- 총 점수가 높을수록, 척도로 설명되는 성격의 강도가 세진다.
- 자극 추구 부척도, T3 시점에 실험군 (G1) 대비 대조군 (G2)의 유의한 차이 (p=0.027)
- 인내력 부척도, 모든 시점에 실험군 (G1) 대비 대조군 (G2)의 유의한 차이 (T0, p=0.002; T1 p=0.004; T2, p=0.003; T3 p=0.005).
- 자율성 부척도, T3 시점에 실험군 (G1) 대비 대조군 (G2)의 유의한 차이 (p=0.013).
- 연대감 부척도, T2 시점에 실험군 (G1) 대비 대조군 (G2)의 유의한 차이 (p=0.023-0.026).
2.5 행동 억제 및 행동 활성화 척도 (BIS-BAS, Leone L. et al., 1994) (도 6A, 6B, 6C 및 6D)
- 행동 억제 시스템 (BIS)에 대한 기질적 민감성 (dispositional sensitivity) 평가
- 행동 활성화 시스템 (BAS)에 대한 기질적 민감성 평가; 3가지 부척도: BAS-가이드, BAS-재미-추구, BAS-보상 반응.
- 유의한 데이터 없음; 이는 프로바이오틱 혼합물이 높은 충동성 수준 (BIS)과 상호 연관된 행동 경향 및 높은 불안 수준 (BAS)과 상호 연관된 회피 경향에 대해 활성을 나타내지 않는 것을 의미한다.
2.6 삶의 지향성 검사-개정 (LOT-R, Scheier et al., 1994) (도 7)
- 비관 및 낙관 성향 평가.
- 총 점수가 높을수록, 낙관적인 성향이 높아진다 (낙관성 높음, 19-24, 낙관성 보통, 14-18, 낙관성 낮음, 0-13).
- 실험군에서, 낙관성 점수 상승으로 인해 T2와 T0 간에 (p=0.014), 그리고 T3와 T0 간에 (p=0.003) 유의한 효과.
2.7 기분 상태 프로파일 (POMS, McNair et al., 1964) (도 8A, 8B, 8C, 8D, 8E 및 8F)
- 기분 상태 평가; 6가지 부척도: 긴장-불안, 우울-낙담, 적의-분노, 활력-활동, 피로-나태 및 혼란-당황.
- 척도의 총 점수가 높을수록 해당 항목의 기분 수준이 높아진다.
- 우울-낙담 부척도, 실험군에서 T2와 T0 간에 유의한 효과 (p= 0.009), T0 대비 T3에서 유의한 경향 (p=0.014).
- 적의-분노 부척도, 실험군에서 T1과 T0 간에 유의한 효과 T0 (p=0.007), T0에 대해 T2 (p=0.016) 및 T3 (p=0.003)에서 유의한 경향성.
- 피로-나태 부척도 (p=0.008), 실험군에서 T2와 T0 간에 유의한 효과 (p=0.005) 및 T3 및 T0 간에 유의한 효과 (p=0.011).
3. 결과
본 실험의 목적은 기분, 인지 기능 및 수면 지각 (sleep perception)과 관련한 일부 측면에서 프로바이오틱스를 포함하는 본 발명의 조성물 (조성물 C)의 투여 효과를 조사하는 것이었다. 특히, 전술한 측면에서 실험군 (G1, 프로바이오틱스 투여)과 대조군 (G2, 위약 투여)의 차이를 특수 질문지를 통해 평가하였다. 그 결과, 조성물 (C)의 지속적인 투여가 주관적인 수면 질 (PSQI 검사)을 개선하고, 슬픔 및 비관 상태를 극복할 수 있는 낙관주의 성향으로 기울어지는 상태에서 경시적으로 기분을 안정화하는 것으로 확인되었다. 실제, 프로바이오틱스 투여로 수득되는 기분에 대한 효과 평가와 관련하여, 도전/스트레스 상황에 놓였을 때 긍정적인 태도 채택 (COPE 검사), 슬픈 상태를 극복하는 보다 낙천적인 행동 채택 (LOT-R 검사), 자극, 인내력 및 연대에 대해 개방된 성격 채택 (TCI 검사) 및 개체의 전반적인 감정 상태의 상당한 개선 (낙담/우울 감소, 적의/분노 감사, 피로/나태 감소 및 스트레스-관련 혼란 상태 감소; POMS 검사)에 조성물 (C)의 긍정적인 효과들이 관찰되었다. 또한, BIS-BAS 검사에서 유의한 효과가 없다는 것은, 조성물 (C)가 높은 충동성 수준 (BIS)과 상호 연관된 행동 경향 및 높은 불안 수준 (BAS)과 상호 연관된 행동 경향을 촉진하는 활성은 없다는 것을 드러내었다.
실험군 (G1)에서 부작용은 관찰되지 않았다.
Claims (11)
- (a)와, 선택적으로 (b)를 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되며,
기분 조절 (mood modulation) 또는 기분 조절 이상 (mood dysregulation)에 대한 치유적 및/또는 예방적 치료 방법에 사용하기 위한, 조성물 (C):
- (a) 하기를 포함하거나, 또는 대안적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는, 박테리아 균주 혼합물 (M): 및/또는
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 (Lactobacillus fermentum) LF16 DSM 26956 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 퍼멘툼 종의 박테리아 균주; 및/또는
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 (Lactobacillus plantarum) LP01 LMG P-21021 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주; 및/또는
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주; 및/또는
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) LR06 DSM 21981 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 람노수스 종의 박테리아 균주; 및/또는
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BL04 DSM 23233 박테리아 균주로서 동정된, 비피도박테리움 롱검 종의 박테리아 균주;
- (b) 하나 이상의 기술적인 첨가제 및/또는 하나 이상의 약제 또는 식품 등급의 부형제. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 경시적인 기분 불안정 (mood instability over time)을 치료하는 방법, 바람직하게는 경시적인 기분 안정화 (mood stabilisation) 또는 낙관적인 성향으로 기울어진 기분 상태 (mood state at a state leaning towards optimism)의 치료 방법에 사용하기 위한 것인, 조성물 (C). - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 (a) 박테리아 균주 혼합물 (M)이 하기 균주를, 바람직하게는, 중량비 1:1:1:1 또는 1:1:1:1:1로, 포함하거나, 또는 대안적으로 이로 구성되며:
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 퍼멘툼 종의 박테리아 균주; 및
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주, 및/또는;
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주; 및
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 람노수스 종의 박테리아 균주; 및
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주로서 동정된, 비피도박테리움 롱검 종의 박테리아 균주;
바람직하게는, 각각의 균주가 1일 섭취량 (daily intake)으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하고, 바람직하게는 각각의 균주가 1일 섭취량으로서 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하는, 조성물 (C). - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (C)가,
- (c) 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합 (검류-bacterial strain combination)들로부터 선택되는 하나 이상의 검류-박테리아 조합, 및/또는
- (d) 제2 그룹의 비타민으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민, 및/또는
- (e) 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염으로부터 선택되는 하나 이상의 염, 및/또는
- (f) 제4 그룹의 항산화제 물질로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 더 포함하는, 조성물 (C). - 제4항에 있어서,
상기 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합이 (c-i) 타라검과 같은 하나 이상의 천연 식물성 검류, 및 (c-ii) 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주를 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되고; 바람직하게는, 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주가 1일 섭취량으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU, 바람직하게는 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하는, 조성물 (C). - 제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 제2 그룹의 비타민이 (d-i) 비타민 C 군, (d-ii) 비타민 E 군, (d-iii) 비타민 B 군 및/또는 (d-iv) 비타민 D 군을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되며; 바람직하게는 각각의 단일 비타민이 RDA (recommended dietary allowance) 100%에 해당하는 함량으로 존재하는, 조성물 (C). - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염이 (e-i) 마그네슘 유기염 및/또는 무기염, (e-ii) 셀레늄 유기염 및/또는 무기염 및/또는 (e-iii) 아연 유기염 및/또는 무기염을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되며; 바람직하게는, 상기 마그네슘 염 (e-i)이 마그네슘 글리시네이트이고, 상기 셀레늄 염 (e-ii)이 셀레늄 메티오닌이고, 상기 아연 염 (e-iii)이 아연 글루코네이트이며; 바람직하게는, 각각의 단일 염이 RDA 100%에 해당하는 함량으로 존재하는, 조성물 (C). - 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제4 그룹의 항산화제 물질이 (f-i) N-아세틸 시스테인 (NAC), (f-ii) 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및/또는 (f-iii) 아세틸-L-카르니틴 (ALC)을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되며; 바람직하게는, 각각의 단일 항산화제 물질이 100 mg/day에 해당하는 함량으로 존재하는, 조성물 (C). - (a)와, 선택적으로 (b)를 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되는 조성물 (C)의, 기분 조절을 촉진하기 위한, 치료학적 목적이 아닌, 용도:
- (a) 하기를 포함하거나, 또는 다른 예로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아 균주를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는, 박테리아 균주 혼합물 (M):
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 퍼멘툼 종의 박테리아 균주;
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주;
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주;
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 람노수스 종의 박테리아 균주; 및
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주로서 동정된, 비피도박테리움 롱검 종의 박테리아 균주;
- (b) 하나 이상의 기술적인 첨가제 및/또는 하나 이상의 약제 또는 식품 등급의 부형제. - 제9항에 있어서,
상기 (a) 박테리아 균주 혼합물 (M)이 하기 균주를, 바람직하게는, 중량비 1:1:1:1 또는 1:1:1:1:1로, 포함하거나, 또는 대안적으로 이들로 구성되며:
- (a-i) 락토바실러스 퍼멘툼 LF16 DSM 26956 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 퍼멘툼 종의 박테리아 균주; 및
- (a-ii) 락토바실러스 플라타룸 LP01 LMG P-21021 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주, 및/또는;
- (a-iii) 락토바실러스 플라타룸 LP02 LMG P-21020 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 플라타룸 종의 박테리아 균주; 및
- (a-iv) 락토바실러스 람노수스 LR06 DSM 21981 박테리아 균주로서 동정된, 락토바실러스 람노수스 종의 박테리아 균주; 및
- (a-v) 비피도박테리움 롱검 BL04 DSM 23233 박테리아 균주로서 동정된, 비피도박테리움 롱검 종의 박테리아 균주;
바람직하게는, 각각의 균주가 1일 섭취량으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하며, 바람직하게는 각각의 균주가 1일 섭취량으로서 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재하는, 용도. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 조성물 (C)가 하기를 더 포함하는, 용도:
- (c) 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합들로부터 선택되는 하나 이상의 검류-박테리아 조합; 바람직하게는, (c-i) 타라검과 같은 하나 이상의 천연 식물성 검류 및 (c-ii) 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주를 포함하거나 또는 대안적으로 이로 구성되는 제1 그룹의 검류-박테리아 균주 조합; 바람직하게는, 스트렙토코커스 서모필러스 ST10 DSM 25246 박테리아 균주는 1일 섭취량으로서 1x108 CFU/AFU 내지 1x1012 CFU/AFU, 바람직하게는 1x109 CFU/AFU 내지 1x1011 CFU/AFU를 포함하는 농도로 존재함; 및/또는
- (d) 제2 그룹의 비타민으로부터 선택되는 하나 이상의 비타민; 바람직하게는, (d-i) 비타민 C 군, (d-ii) 비타민 E 군, (d-iii) 비타민 B 군 및/또는 (d-iv) 비타민 D 군을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 제2 그룹의 비타민; 및/또는
- (e) 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염으로부터 선택되는 하나 이상의 염; 바람직하게는, (e-i) 마그네슘 유기염 및/또는 무기염, (e-ii) 셀레늄 유기염 및/또는 무기염 및/또는 (e-iii) 아연 유기염 및/또는 무기염을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 제3 그룹의 유기염 및/또는 무기염; 바람직하게는, 상기 마그네슘 염 (e-i)은 마그네슘 글리시네이트이고, 상기 셀레늄 염 (e-ii)은 셀레늄 메티오닌이고, 상기 아연 염 (e-iii)은 아연 글루코네이트임; 및/또는
- (f) 제4 그룹의 항산화제 물질로부터 선택되는 하나 이상의 물질; 바람직하게는, (f-i) N-아세틸 시스테인 (NAC), (f-ii) 코엔자임 Q10 (CoQ10) 및/또는 (f-iii) 아세틸-L-카르니틴 (ALC)을 포함하거나 또는 대안적으로 이들로 구성되는 제4 그룹의 항산화제 물질.
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