KR20200115595A - 항-pd-1 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-PD-1 항체 및 항원-결합 단편, 및 암 또는 감염성 질환의 치료에서의 이들 항체 및 항원-결합 단편의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 1일에 출원된 국제 일련 번호 PCT/CN2018/074916에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 종양 매개 면역 억제를 상쇄시킴으로써 호전되는 상태의 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-PD-1 항체, 뿐만 아니라 암 및 감염성 질환과 같은 질환의 치료에서의 이들 항체의 용도에 관한 것이다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 분자로서 인식된다. PD-1은 나이브 T, B 및 NKT 세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어, 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 대형 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료에 관계없이 불량한 예후와 상관되고 전체 생존을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (2-13). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상에서의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서 기능장애 T 세포를 나타내고 (14-15) 신암에서 불량한 예후와 상관되는 (16) 것으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화를 감쇠시키고 면역 감시를 회피시켜, 그에 따라 종양에 대한 손상된 면역 반응에 기여하는 것으로 제안되었다.
종양에 대한 강건한 면역 반응을 생성하는데 사용될 수 있는 PD-1의 활성에 대해 길항작용하는 높은 효능의 치료 항체가 관련 기술분야에 필요하다.
본 발명은 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖거나 갖지 않는, 인간화 08A 친화도 성숙 Fab98, 99, 100, 101, 102, 103 또는 104의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다 (순차적 넘버링). 본 발명은 또한 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖거나 갖지 않는, 인간화 08A 친화도 성숙 Fab98, 99, 100, 101, 102, 103 또는 104의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖는, 인간화 08A의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖는, 인간화 08A의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖거나 갖지 않는, 인간화 08A 친화도 성숙 Fab128, 133, 138 또는 139의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 또한 CDRH2 영역에서 S61N 글리코실화 부위 교정 및/또는 G56A 탈아미드화 부위 교정을 갖거나 갖지 않는, 인간화 08A 친화도 성숙 Fab128, 133, 138 또는 139의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다 (여기서, 상기 폴리펩티드는 임의로 리더 서열을 포함할 수 있음). 이들 단리된 핵산 및 그를 포함하는 발현 벡터는 재조합 숙주 세포에서 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 발현시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
도 1: 조작된 Jurkat.hPD-1.IL2luc + THP-1.PD-L1 검정에서의 본 발명의 Fab 및 이중특이적 항체의 시험. 이중특이적 항체 및 Fab는 PD1-PDL1 상호작용에 의해 생성된 면역 억제를 역전시킬 수 있었다. 이것은, 항체/Fab를 Jurkat 세포 (PD1 +ve) 및 THP1PDL1 세포 (+ LPS, IFNg, aCD3)와 함께 인큐베이션한 경우, IL2 매개된 루시페라제 수준의 증가로서 측정되었다.
도 2: 혼합 림프구 반응에서 이중특이적 항체에 의해 유도된 IL-2 (하부 패널) 및 IFN-γ 생산 (상부 패널).
도 3: 이중특이적 항체에 의해 PD-L1 형질감염된 JY 세포로 재자극된 CD4+ T 세포 클론 4-49의 IFN-γ 생산.
도 4: 아지메트릭(Azymetric)™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 90ASU 또는 18ASS 이중특이적 항체의 항-PD1 아암에서 형성된 CH1 (회색) 및 CL (백색) 계면의 3-D 표현. 정확하게 쌍형성된 계면의 선택적 형성을 구동하고 중쇄-경쇄 쌍형성오류를 피하기 위해 항-LAG3 제2 아암에 상이한 세트의 돌연변이가 도입된다.
도 5: 아지메트릭™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 90ASU 또는 18ASS 이중특이적 항체의 항-LAG3 제2 아암에서 형성된 CH1 (회색) 및 CL (백색) 계면의 3-D 표현. 정확하게 쌍형성된 계면의 선택적 형성을 구동하고 중쇄-경쇄 쌍형성오류를 피하기 위해 항-PD-1 제1 아암에 상이한 세트의 돌연변이가 도입된다.
도 6: 아지메트릭™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 중쇄 1 (회색) 및 중쇄 2 (백색)에 의해 이중특이적 항체 (18ASS 및 90ASU)에서 형성된 CH3 이종이량체 계면의 3D 표현.
도 2: 혼합 림프구 반응에서 이중특이적 항체에 의해 유도된 IL-2 (하부 패널) 및 IFN-γ 생산 (상부 패널).
도 3: 이중특이적 항체에 의해 PD-L1 형질감염된 JY 세포로 재자극된 CD4+ T 세포 클론 4-49의 IFN-γ 생산.
도 4: 아지메트릭(Azymetric)™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 90ASU 또는 18ASS 이중특이적 항체의 항-PD1 아암에서 형성된 CH1 (회색) 및 CL (백색) 계면의 3-D 표현. 정확하게 쌍형성된 계면의 선택적 형성을 구동하고 중쇄-경쇄 쌍형성오류를 피하기 위해 항-LAG3 제2 아암에 상이한 세트의 돌연변이가 도입된다.
도 5: 아지메트릭™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 90ASU 또는 18ASS 이중특이적 항체의 항-LAG3 제2 아암에서 형성된 CH1 (회색) 및 CL (백색) 계면의 3-D 표현. 정확하게 쌍형성된 계면의 선택적 형성을 구동하고 중쇄-경쇄 쌍형성오류를 피하기 위해 항-PD-1 제1 아암에 상이한 세트의 돌연변이가 도입된다.
도 6: 아지메트릭™ 돌연변이 (스틱)의 도입 시 중쇄 1 (회색) 및 중쇄 2 (백색)에 의해 이중특이적 항체 (18ASS 및 90ASU)에서 형성된 CH3 이종이량체 계면의 3D 표현.
약어
본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
ADCC
항체 의존성 세포성 세포독성
CDC
보체 의존성 세포독성
CDR
카바트(Kabat) 넘버링 시스템을 사용하여 정의된, 이뮤노글로불린 가변 영역 내의 상보성 결정 영역
CHO
차이니즈 햄스터 난소
ELISA
효소-연결된 면역흡착 검정
FR
항체 프레임워크 영역: CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역
IFN
인터페론
IC50
50% 억제를 발생시키는 농도
IgG
이뮤노글로불린 G
카바트
엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)가 선도한 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)
mAb 또는 Mab 또는 MAb
모노클로날 항체
V 영역
상이한 항체 사이의 서열에서 가변적인 Ig 쇄의 절편. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109까지 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
VH
이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK
이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
정의
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
"투여" 및 "처리"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 외인성 제약 작용제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포의 처리는 세포에 대한 시약의 접촉, 뿐만 아니라 유체가 세포와 접촉되어 있는 경우 유체에 대한 시약의 접촉을 포괄한다. "투여" 및 "처리"는 또한, 시약, 진단, 결합 화합물에 의한 또는 또 다른 세포에 의한, 예를 들어 세포의 시험관내 및 생체외 처리를 의미한다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 치료제, 예컨대 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 함유하는 조성물을, 작용제가 치료 활성을 갖는 1종 이상의 질환 증상을 갖거나 또는 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자에게, 내적으로 또는 외적으로 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 작용제는 임의의 임상적으로 측정가능한 정도만큼 1종 이상의 질환 증상의 퇴행을 유도하거나 또는 그의 진행을 억제함으로써, 치료된 대상체 또는 집단에서 이러한 증상(들)을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 임의의 특정한 질환 증상을 완화시키는데 효과적인 치료제의 양은 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 약물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 그러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있다.
항체, 다중특이적 항체 및 항원-결합 단편
본 발명은 항-PD-1 항체 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 포함하는 전장 모노클로날 항체를 포함함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화 항체, 완전 인간 항체, 및 키메라 항체를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다.
용어 "경쇄"는 항체와 관련하여 사용되는 경우에 약 25kDa의 폴리펩티드 쇄를 지칭하고, 여기서 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217개 아미노산이다. 전형적으로, 인간 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 (κ) 및 람다 (λ) 경쇄로 분류된다. 경쇄 아미노산 서열은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 경쇄는 인간 경쇄일 수 있다.
용어 "중쇄"는 항체와 관련하여 사용되는 경우에 약 50-70 kDa의 폴리펩티드 쇄를 지칭하고, 여기서 아미노-말단 부분은 약 120 내지 130개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 불변 영역은 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 기초하여 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ), 및 뮤 (μ)로 지칭되는 5종의 별개의 유형 (예를 들어, 이소형) 중 1종일 수 있다. 별개의 중쇄는 크기가 상이하고: α, δ, 및 γ는 대략 450개의 아미노산을 함유하는 반면에 μ 및 ε은 대략 550개의 아미노산을 함유한다. 경쇄와 조합되는 경우, 이들 별개의 유형의 중쇄는, IgG의 4종의 하위부류, 즉 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 비롯하여, 5종의 널리 공지된 부류 (예를 들어, 이소형)의 이뮤노글로불린 (Ig), 각각 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM을 생성한다. 중쇄는 인간 중쇄일 수 있다.
경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체에서의 결합 부위를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
용어 "가변 영역", "가변 도메인", "V 영역" 또는 "V 도메인"은 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 아미노-말단에 위치하고, 중쇄에서 약 120 내지 130개의 아미노산 길이 및 경쇄에서 약 100 내지 110개의 아미노산 길이를 갖고, 각각의 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 결합 및 특이성에 사용되는 항체의 경쇄 또는 중쇄의 부분을 지칭한다. Ig 쇄의 절편은 상이한 항체 사이에서 서열상 가변적이다. 일부 경우에, 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109까지 및 중쇄에서 113까지 연장된다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "VL"로 지칭될 수 있다. 용어 "가변"은 가변 영역의 특정 절편이 서열상 항체마다 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 영역은 항원 결합을 매개하고, 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 특이성을 규정한다. 그러나, 가변성이 가변 영역의 110개-아미노산 범위에 걸쳐 고르게 분포되어 있는 것은 아니다. 대신, V 영역은 각각 약 9-12개 아미노산 길이의 "초가변 영역"으로 불리는 보다 큰 가변성 (예를 들어, 극도의 가변성)의 보다 짧은 영역에 의해 분리되어 있는, 약 15-30개 아미노산의 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 덜 가변성인 (예를 들어, 상대적으로 불변성인) 스트레치로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각, 주로 β 시트 배위를 취하는 4개의 FR을 포함하고, 이는 β 시트 구조를 연결하는 루프를 형성하고 일부 경우에는 그의 일부를 형성하는 3개의 초가변 영역에 의해 연결되어 있다. 각각의 쇄 내의 초가변 영역은 FR에 의해 매우 근접하게 함께 유지되고, 다른 쇄의 초가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위 형성에 기여한다 (예를 들어, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed. 1991)] 참조). 불변 영역은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 수반되지는 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체 의존성 세포독성 (CDC)에서의 항체의 참여를 나타낸다. 가변 영역은 상이한 항체 사이에서 서열상 광범위하게 상이하다. 구체적 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다.
용어 "카바트에서와 같은 가변 영역 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 그의 변형은 상기 문헌 [Kabat et al.]에서 항체 편집의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 그 내로의 삽입에 상응하는 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입 (카바트에 따르면 잔기 52a), 및 잔기 82 다음에 3개의 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따르면 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 항체 서열을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬함으로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내의 잔기 (대략 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 언급하는 경우에 사용된다 (예를 들어, 상기 문헌 [Kabat et al.]). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 인덱스"는 일반적으로 이뮤노글로불린 중쇄 불변 영역 내의 잔기를 언급하는 경우에 사용된다 (예를 들어, 상기 문헌 [Kabat et al.]에 보고된 EU 인덱스). "카바트에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG 1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 다른 넘버링 시스템이, 예를 들어, AbM, 코티아, 접촉, IMGT 및 AHon에 의해 기재되어 왔다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되고, 이는 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에의 아미노산의 할당은, 일반적으로, 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따르고; EU 넘버링의 경우에는 문헌 [Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969)]을 참조한다.
초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" (즉 경쇄 가변 도메인 내의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3, 및 중쇄 가변 도메인 내의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "CDR"은 이뮤노글로불린 (Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2, 또는 H3) 중 1개, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2, 또는 L3) 중 1개를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 배치된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 카바트에 의해, 항체 가변 (V) 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로 정의되어 있다 (Kabat et al., 1997, J. Biol. Chem. 252:6609-16; Kabat, 1978, Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (항체의 CDR 영역을 서열에 의해 정의함)). CDR 영역 서열은 또한 코티아(Chothia)에 의해, 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아니며 따라서 상이한 입체형태를 채택할 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되었다 (Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (항체의 CDR 영역을 구조에 의해 정의함)). 둘 다의 용어는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 접촉, 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 다수의 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 다양하기 때문에, 정규 위치 대비 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 스킴에서 잔기 번호 다음에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 유사하게 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열 내에서 초가변적이고/거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체 가변 영역의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 초가변 영역, VH 내에 3개 (H1, H2, H3) 및 VL 내에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 다수의 초가변 영역 묘사가 사용되고 있고 본원에 포괄된다. 카바트 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 기초하고, 가장 통상적으로 사용된다 (예를 들어, 상기 문헌 [Kabat et al.] 참조). 코티아는 그 대신 구조 루프의 위치를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17] 참조). 카바트 넘버링 규정을 이용하여 넘버링할 경우 코티아 CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 및 H34 사이에서 달라진다 (이는 카바트 넘버링 스킴이 H35A 및 H35B에 삽입물을 두기 때문으로; 35A도 35B도 존재하지 않는다면, 루프는 32에서 종결되며; 35A만이 존재한다면, 루프는 33에서 종결되고; 35A 및 35B 둘 다가 존재한다면, 루프는 34에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 카바트 CDR 및 코티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내고, 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Antibody Engineering Vol. 2 (Kontermann and Duebel eds., 2d ed. 2010)] 참조). "접촉" 초가변 영역은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다. 각각의 이들 초가변 영역 또는 CDR의 잔기를 하기에 나타낸다.
최근, 보편적 넘버링 시스템, 이뮤노제네틱스(ImMunoGeneTics) (IMGT) 인포메이션 시스템®이 개발되었고, 널리 채택되고 있다 (Lafranc et al., 2003, Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77). IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 이뮤노글로불린 (IG), T 세포 수용체 (TCR), 및 주요 조직적합성 복합체 (MHC)에서 특수화된 통합 정보 시스템이다. 본원에서, CDR은 아미노산 서열 및 경쇄 또는 중쇄 내의 위치 둘 다의 측면에서 언급된다. 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조 내의 CDR의 "위치"는 종 사이에서 보존되고 루프로 불리는 구조에 존재하기 때문에, 구조적 특색에 따라 가변 도메인 서열을 정렬하는 넘버링 시스템을 사용하는 것에 의해, CDR 및 프레임워크 잔기는 용이하게 확인된다. 이러한 정보는 하나의 종의 이뮤노글로불린으로부터의 CDR 잔기를 전형적으로 인간 항체로부터의 수용자 프레임워크 내로 그라프팅 및 대체하는데 사용될 수 있다. 추가의 넘버링 시스템 (AHon)이 문헌 [Honegger and Plueckthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70]에서 개발되었다. 예를 들어 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, Kabat, 상기 문헌; Chothia and Lesk, 상기 문헌; Martin, 상기 문헌; Lefranc et al., 상기 문헌 참조). 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
초가변 영역은 다음과 같이 "확장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2), 및 89-97 또는 89-96 (L3), 및 VH에서 26-35 또는 26-35A (H1), 50-65 또는 49-65 (H2), 및 93-102, 94-102, 또는 95-102 (H3). 본원에 사용된 용어 "HVR" 및 "CDR"은 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "FR"은 CDR에 플랭킹된 가변 영역 잔기를 지칭한다. FR 잔기는 예를 들어 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 디아바디, 선형 항체, 및 이중특이적 항체에 존재한다. FR 잔기는 본원에서 CDR 잔기로서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
"Fc" 영역은 항체의 CH3 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 함유한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디술피드 결합 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다. Fc 영역은, 예를 들어, 천연 서열 Fc 영역, 재조합 Fc 영역, 및 변이체 Fc 영역을 포함하여, 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단으로서 정의된다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 종종 위치 Cys226의 아미노산 잔기 또는 Pro230으로부터 그의 카르복실-말단까지의 스트레치로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신은 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447), 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산의 재조합적 조작에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 존재하는 항체 및 존재하지 않는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다.
용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 수반되지는 않지만 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타내는 경쇄 및 중쇄의 카르복시 말단 부분을 지칭한다. 상기 용어는 항원 결합 부위를 함유하는 이뮤노글로불린의 다른 부분인 가변 영역에 비해 보다 보존된 아미노산 서열을 갖는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 영역은 중쇄의 CH1, CH2, 및 CH3 영역 및 경쇄의 CL 영역을 함유할 수 있다. "IgG1 불변 도메인"은 G1m3, G1m17,1, G1m17, G1m17,1,2, G1m(f), G1m(z,a), 및 G1m(z,a,x)을 포함하나 이에 제한되지 않는, C-말단 리신 (K)이 존재하거나 존재하지 않는 중쇄 IgG1 단백질의 모든 동종이형을 포함한다. 문헌 [Jefferis et al., mAbs 1:4, 1-7; 2009]의 표 1, 및 레프란크 G(Lefranc G) 및 레프란크 MP(Lefranc MP), IMGT®, 국제 이뮤노제네틱스® 인포메이션 시스템 (월드 와이드 웹: imgt.org/textes/IMGTrepertoire/Proteins/allotypes/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallotypes1.html)을 참조한다. 한 실시양태에서, C-말단 리신이 존재하지 않는 IgG1 불변 도메인은 서열식별번호(SEQ ID NO): 124이다.
"카파 불변 영역"은 Km1, Km2 및 Km3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 경쇄 카파 단백질의 모든 동종이형을 포함한다. 문헌 [Jefferis et al., mAbs 1:4, 1-7; 2009]을 참조한다. 한 실시양태에서, 카파 불변 도메인은 서열식별번호: 125이다.
용어 "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 이는 scFv가 항원-결합을 위한 목적하는 구조를 형성하게 할 수 있다. scFv의 검토를 위해, 문헌 [Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 공개 번호 WO 88/01649 및 미국 특허 번호 4,946, 778 및 5,260,203을 참조한다. 한 실시양태에서, scFv는 N에서 C 말단으로 VH 영역, 펩티드 링커, 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, scFv는 N에서 C 말단으로 VL 영역, 펩티드 링커 및 VH 영역을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭하며, 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄 내에 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL 또는 VL-VH). 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에는 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하도록 강제되고 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 자세히 기재되어 있다. 조작된 항체 변이체의 검토를 위해 일반적으로 문헌 [Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]을 참조한다.
"Fab"는 중쇄의 VH 및 CH1 영역 및 경쇄의 VL 및 CL 영역으로 구성되며, 이는 전형적으로 디술피드 결합에 의해 함께 연결되고 단일 항원 결합 부위를 갖는다. Fab 내의 VH, CH1, VL 및 CL 영역은 본 개시내용에 따른 항원 결합 능력을 부여하기 위해 다양한 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어 VH 및 CH1 영역은 하나의 폴리펩티드 상에 있을 수 있고, VL 및 CL 영역은 별개의 폴리펩티드 상에 있을 수 있다. 대안적으로, VH, CH1, VL 및 CL 영역은 모두 동일한 폴리펩티드 상에 있을 수 있고, 임의로 상이한 순서로 배열된다.
본 발명은 또한 항-PD-1 scFv 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. 용어 "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하며, 이는 scFv가 항원-결합을 위한 목적하는 구조를 형성하게 할 수 있다. scFv의 검토를 위해, 문헌 [Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 88/01649 및 미국 특허 번호 4,946, 778 및 5,260,203을 참조한다. 한 실시양태에서, scFv는 N에서 C 말단으로 VH 영역, 펩티드 링커 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, scFv는 N에서 C 말단으로 VL 영역, 펩티드 링커 및 VH 영역을 포함한다.
본 발명은 항-PD-1 디아바디 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭하며, 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄 내에 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL 또는 VL-VH). 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에는 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하도록 강제되고 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 자세히 기재되어 있다. 조작된 항체 변이체의 검토를 위해 일반적으로 문헌 [Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]을 참조한다.
본 발명의 "이중특이적 항체"는 청구된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 임의의 것의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항원-결합 아암, 및 상이한 항원을 인식하는 또 다른 항원-결합 아암을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항원-결합 아암, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하는 상이한 항원에 결합하는 또 다른 항원-결합 아암을 갖는 이종이량체이다. 2개의 항원-결합 아암은 회합하여 CH3 영역에 돌연변이를 갖는 2개의 중쇄 불변 영역을 통해 이종이량체를 형성한다 (예를 들어 도 6 참조). "다중특이적 항체"는 항-PD-1 이중특이적 항체를 포함하고, 적어도 또 다른 항원을 표적화하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 추가의 항원-결합 아암을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 항-PD-1 항원-결합 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항체 또는 이중특이적 항체의 항원-결합 단편, 즉 전장 항체가 결합하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어, sc-Fv; 1개의 항원-결합 아암의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 절반 이중특이적 분자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전형적으로, 일부 방식으로 변형된 본 발명의 항체, 이중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은, 활성이 몰 기준으로 표현되는 경우에, (모 항체와 비교할 경우) 그의 결합 활성의 적어도 10%를 보유한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체 또는 이중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 모 항체로서 PD-1 결합 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 또는 그 초과를 보유한다. 또한 본 발명의 항체, 이중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 실질적으로 그의 생물학적 활성을 변경시키지 않는 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환 (항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존 변이체"로 지칭됨)을 포함할 수 있는 것으로 의도된다.
본 발명은 단리된 항-PD-1 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 그의 사용 방법을 포함한다. "단리된" 항체 또는 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편에는 이들이 생산된 세포 또는 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없다. 이러한 생물학적 분자는 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 예컨대 세포 파편 및 성장 배지를 포함한다. 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 추가로 발현 시스템 성분, 예컨대 숙주 세포로부터의 또는 그의 성장 배지의 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 또는 물, 완충제, 또는 염의 부재, 또는 항체 또는 단편을 포함하는 제약 제제의 성분을 지칭하는 것으로 의도되지 않는다.
"단리된 핵산 분자" 또는 "단리된 폴리뉴클레오티드"는 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 회합되지 않거나, 또는 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결된 게놈의 DNA 또는 RNA, mRNA, cDNA, 또는 합성 기원 또는 그의 일부 조합을 의미한다. 본 개시내용의 목적상, 특정한 뉴클레오티드 서열을 "포함하는 핵산 분자"는 무손상 염색체를 포괄하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 단리된 핵산 분자는, 명시된 서열에 더하여, 최대 10개 또는 심지어 최대 20개 또는 그 초과의 다른 단백질 또는 그의 부분 또는 단편에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있고/거나, 또는 열거된 핵산 서열의 코딩 영역의 발현을 제어하는 작동가능하게 연결된 조절 서열을 포함할 수 있고/거나, 벡터 서열을 포함할 수 있다.
어구 "제어 서열"은 특정한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은, 예를 들어, 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치되는 경우에 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프리서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 폴리펩티드에 대한 DNA에, 그가 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질로서 발현되는 경우에, 작동가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 코딩 서열에, 그가 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에, 작동가능하게 연결되거나; 또는 리보솜 결합 부위는 코딩 서열에, 그가 번역을 용이하게 하도록 배치되는 경우에, 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 항상 그렇지는 않지만, "작동가능하게 연결된"은 연결된 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우에, 인접하고 리딩 상 내에 있다는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우에, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상적인 실시에 따라 사용된다.
본원에 사용된 표현 "세포", "세포주", 및 "세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되고, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포 및 전달의 수와 상관없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 고의적 또는 우발적 돌연변이로 인해, 모든 자손이 정확하게 동일한 DNA 내용물을 갖지 않을 것으로 또한 이해된다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 별개의 명칭이 의도되는 경우에, 이는 문맥으로부터 분명할 것이다.
본원에 사용된 "배선 서열"은 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 DNA 서열의 서열을 지칭한다. 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 서열의 임의의 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 인간 배선 서열은, 예를 들어, 미국 국립 보건원 산하 국립 관절염 및 근골격 및 피부 질환 연구소(National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States National Institutes of Health)의 웹사이트 상의 조인솔버(JOINSOLVER) 배선 데이터베이스로부터 수득할 수 있다. 마우스 배선 서열은, 예를 들어, 문헌 [Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33:D256-D261]에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
항-PD-1 항체 및 항원-결합 단편
본 발명은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 15, 18, 21, 25, 29, 32, 또는 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및
f. 서열식별번호: 5, 22, 또는 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9, 79 또는 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
a. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 4, 15, 18, 29, 32 또는 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
b. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 및
c. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
추가 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
추가 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21에 대해 적어도 약 57%, 71% 또는 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열식별번호: 22에 대해 적어도 약 67%, 78% 또는 89% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7 또는 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 14, 17, 20, 24, 28, 31, 34 또는 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 14, 17, 20, 24, 28, 31, 34에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 13, 16, 19, 23, 27, 30, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 Fab이다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 84 또는 90에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 Fab이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 9, 79, 86, 또는 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41 또는 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75, 78, 81 또는 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 74, 77, 80, 82, 89 또는 94에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체이다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 95에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체이다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체이다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체이다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 40 또는 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 9 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4, 42, 47, 또는 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5, 48, 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 CDR은
a. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
b. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
c. 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 및
d. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은
서열식별번호: 40에 대해 적어도 약 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9에 대해 적어도 약 70%, 76%, 82%, 88% 또는 94% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 60에 대해 적어도 약 57%, 71% 또는 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5에 대해 적어도 약 67%, 78%, 또는 89% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은
a. 서열식별번호: 37 또는 119에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b. 서열식별번호: 44 또는 121에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 46에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c. 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 52에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
d. 서열식별번호: 57 또는 123에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
상기 실시양태의 한 측면에서, 항체 또는 그의 단편은 비아코어(BIACORE) 검정에서 50 pM 미만의 KD로 인간 PD-1에 결합한다. 상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 IgG1 하위유형의 중쇄 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, 또는 L234D; L235A 또는 L235D; D265S 또는 D265A; G237A 돌연변이 (EU 넘버링) 중 1개 이상을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 D265S 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 D265A 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 돌연변이 N297A, N297Q 또는 N297D (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편은 임의로 S228P 돌연변이 (EU 넘버링)를 갖는 IgG4 하위유형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 돌연변이 F234A; L235A; D265S 또는 D265A 중 1개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 F234A, L235A 및 D265S 돌연변이를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 포유동물 세포에 의한 발현의 글리코실화 패턴 특징을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 항체 또는 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은
a. 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
b. 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
c. 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
d. 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
e. 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
f. 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
g. 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
h. 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
i. 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
j. 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
k. 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
l. 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
m. 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
n. 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
o. 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
p. 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
q. 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
r. 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
s. 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
t. 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
u. 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
v. 항-NK2GC 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
w. 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
x. 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
y. 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
aa. STING 효능제;
bb. CXCR2 길항제; 및
cc. PARP 억제제
로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 작용제는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 STING 효능제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 CXCR2 길항제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 PARP 억제제이다.
본 개시내용은 하기 표 8에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 표 8에 열거된 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 표 8에 열거된 VH 서열에 제시된 CDR 및 표 8에 열거된 VL 서열에 제시된 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 표 8에 열거된 VH 서열 및 표 8에 열거된 VL 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 표 8에 열거된 중쇄 서열 및 표 8에 열거된 경쇄 서열을 포함한다.
예시적인 항체의 물리적 및 기능적 특성
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질 내의 아미노산의 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로의 치환을 지칭하며, 이는 단백질의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어지게 할 수 있다. 이러한 기술분야의 통상의 기술자는, 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 보다 적다. 예시적인 보존적 치환이 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
본 발명의 항체의 기능-보존적 변이체가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 본원에 사용된 "기능-보존적 변이체"는 1개 이상의 아미노산 잔기가 항원 친화도 및/또는 특이성과 같은 목적하는 특성을 변경시키지 않으면서 변화된 항체 또는 단편을 지칭한다. 이러한 변이체는 아미노산의 유사한 특성을 갖는 것으로의 대체, 예컨대 표 1의 보존적 아미노산 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 바람직하게는 프레임워크 영역에서, 최대 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 아미노산 치환을 갖는 본 발명의 단리된 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드
본 발명은 본 발명의 항-PD-1 항체 및 그의 항원-결합 단편의 폴리펩티드 또는 이뮤노글로불린 쇄 중 임의의 것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 서열식별번호: 1-95 및 118-123 중 어느 하나에 기재된 아미노산을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가 측면에서, 본 발명은 상기 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나를 코딩하는 단리된 핵산, 및 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 항체 또는 항원-결합 단편, 및/또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 박테리아 세포, 인간 세포, 포유동물 세포, 피키아(Pichia) 세포, 식물 세포, HEK293 세포, 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포일 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제시된 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 DNA가 제공된다. 한 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 본 발명에 따른 1개의 성숙한 이뮤노글로불린 경쇄 및 본 발명에 따른 1개의 성숙한 이뮤노글로불린 중쇄를 포함하는 그의 항-PD-1 항원-결합 단편을 코딩한다. 일부 실시양태에서 단리된 폴리뉴클레오티드는 단일 폴리뉴클레오티드 분자 상의 경쇄 및 중쇄 둘 다를 코딩하고, 다른 실시양태에서 경쇄 및 중쇄는 별개의 폴리뉴클레오티드 분자 상에 코딩된다. 또 다른 실시양태에서 폴리뉴클레오티드는 추가로 신호 서열을 코딩한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 적어도 1개의 성숙한 단일 쇄 Fv를 포함하는 그의 항-PD-1 항원-결합 단편을 코딩한다.
본 발명은 또한 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터, 예컨대 플라스미드를 제공하며, 여기서 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포가 벡터로 형질감염된 경우에 숙주 세포에 의해 인식되는 제어 서열에 작동가능하게 연결된다. 또한, 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포, 및 발현 벡터 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 핵산을 보유하는 숙주 세포를 배양 배지에서 배양하고, 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 단리하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드를 생산하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a. 상기 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에 배양하는 단계; 및
b. 임의로, 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 단계
를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법을 제공한다.
항체 및 그의 항원-결합 단편을 제조하는 방법
본원에 개시된 항체는 또한 재조합적으로 생산될 수 있다 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli)/T7 발현 시스템, 포유동물 세포 발현 시스템 또는 하등 진핵생물 발현 시스템에서). 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자 (예를 들어, scFv, VH 또는 VL)를 코딩하는 핵산을 pET-기반 플라스미드 내로 삽입될 수 있고, 이. 콜라이/T7 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 T7 프로모터에 작동가능하게 연결된 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에서 T7 RNA 폴리머라제를 발현시키는 것을 포함하는, 숙주 세포 (예를 들어, 박테리아 숙주 세포 예컨대 이. 콜라이 예컨대 BL21 또는 BL21DE3)에서 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 발현시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이는 lac 프로모터에 작동가능하게 연결된 T7 RNA 폴리머라제 유전자를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리머라제 및 쇄의 발현은 숙주 세포를 IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드)와 함께 인큐베이션하는 것에 의해 유도된다.
관련 기술분야에 공지된 재조합 항체를 생산하는 여러 방법이 존재한다. 항체를 재조합적으로 생산하기 위한 방법의 한 예가 미국 특허 번호 4,816,567에 개시되어 있다.
형질전환은 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하는 임의의 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포유동물 세포 내로 도입하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란-매개 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌-매개 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포솜 내 폴리뉴클레오티드(들)의 캡슐화, 바이오리스틱 주사 및 핵 내로의 DNA의 직접 미세주사를 포함한다. 또한, 핵산 분자는 바이러스 벡터에 의해 포유동물 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환시키는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216; 4,912,040; 4,740,461 및 4,959,455를 참조한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1개 이상의 이뮤노글로불린 쇄 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄 이뮤노글로불린 쇄, scFv)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계; 숙주 세포 (예를 들어, CHO 또는 피키아 또는 피키아 파스토리스)를 이러한 발현에 유리한 조건 하에 배양하는 단계 및, 임의로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 단편 또는 이뮤노글로불린 쇄를 단리하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 제조하는 재조합 방법을 포함한다.
본원에 개시된 항체 또는 단편 또는 이뮤노글로불린 쇄의 발현을 위한 숙주로서, 포유동물 세포를 포함한 진핵 및 원핵 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 입수가능한 많은 불멸화 세포주를 포함한다. 이들은, 특히, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, SP2 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포성 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 수많은 다른 세포주를 포함한다. 포유동물 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 특히 바람직한 세포주는 어느 세포주가 높은 발현 수준을 갖는지 결정하는 것을 통해 선택된다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주, 예컨대 Sf9 세포, 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는, 예를 들어, 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 핀란디카(Pichia finlandica), 피키아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피키아 코클라마에(Pichia koclamae), 피키아 멤브라나에파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피키아 미누타(Pichia minuta) (오가타에아 미누타(Ogataea minuta), 피키아 린드네리(Pichia lindneri)), 피키아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피키아 써모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피키아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피키아 구에르쿠움(Pichia guercuum), 피키아 피즈페리(Pichia pijperi), 피키아 스팁티스(Pichia stiptis), 피키아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피키아 종(Pichia sp.), 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리코더마 레에세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 룩크노웬세(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 종(Fusarium sp.), 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 및 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)를 포함한, 효모 및 사상 진균 세포를 포함한다. 피키아 종, 임의의 사카로미세스 종, 한세눌라 폴리모르파, 임의의 클루이베로미세스 종, 칸디다 알비칸스, 임의의 아스페르길루스 종, 트리코더마 레에세이, 크리소스포리움 룩크노웬세, 임의의 푸사리움 종, 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 및 뉴로스포라 크라사. 중쇄 또는 그의 항원-결합 부분 또는 단편, 경쇄 및/또는 그의 항원-결합 단편, 또는 scFv를 코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입된 경우에, 항체는 숙주 세포에서 항체 또는 단편 또는 쇄의 발현 또는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로의 분비를 가능하게 하는데 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다.
항체 및 그의 항원-결합 단편 및 이뮤노글로불린 쇄는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 추가로, 생산 세포주로부터의 본 발명의 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 이뮤노글로불린 쇄 (또는 그로부터의 다른 모이어티)의 발현은 다수의 공지된 기술을 사용하여 증진될 수 있다. 예를 들어, 글루타민 신테타제 유전자 발현 시스템 (GS 시스템)은 특정 조건 하에 발현을 증진시키기 위한 통상의 접근법이다. GS 시스템은 유럽 특허 번호 0 216 846, 0 256 055, 및 0 323 997 및 유럽 특허 출원 번호 89303964.4와 관련하여 전체적으로 또는 부분적으로 논의된다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 포유동물 숙주 세포 (예를 들어, CHO)는 글루타민 신테타제 유전자가 결여되고 배지에서 글루타민의 부재 하에 성장되지만, 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 글루타민 신테타제 유전자를 포함하고, 이는 숙주 세포에서의 유전자의 결여를 보완한다.
일반적으로, 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질은 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질에 대해 특징적인 글리코실화 패턴의 세트를 가질 것이다. 따라서, 항체의 특정한 글리코실화 패턴은 항체를 생산하는데 사용되는 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에 좌우될 것이다. 그러나, 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 모든 항체는 항체가 가질 수 있는 글리코실화 패턴과 무관하게 본 발명을 구성한다. 유사하게, 특정한 실시양태에서, 단지 비-푸코실화 N-글리칸만을 포함하는 글리코실화 패턴을 갖는 항체는 이들 항체가 전형적으로 시험관내 및 생체내 둘 다에서 그의 푸코실화 대응물보다 더 강력한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에, 유리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)]; 미국 특허 번호 6,946,292 및 7,214,775 참조). 비-푸코실화 N-글리칸을 갖는 이들 항체는 그의 탄수화물 구조가 인간 혈청 IgG에 존재하는 집단의 정상 성분이기 때문에 면역원성일 가능성은 없다.
이뮤노글로불린은 그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 상이한 부류로 할당될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인은 VL, VH 또는 VH -VL 영역에 부가될 수 있다. 적어도 5가지의 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 추가로 하위부류 (하위유형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4; IgA1 및 IgA2로 나뉠 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편은 IgG1 하위유형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, 또는 L234D; L235A 또는 L235D; D265S 또는 D265A; G237A 돌연변이 (EU 넘버링) 중 1개 이상을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 D265S 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 D265A 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 CH2 영역에서 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이 (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 돌연변이 N297A, N297Q 또는 N297D (EU 넘버링)를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편은 임의로 S228P 돌연변이 (EU 넘버링)를 갖는 IgG4 하위유형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 돌연변이 F234A; L235A; D265S 또는 D265A 중 1개 이상을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 F234A, L235A 및 D265S 돌연변이를 추가로 포함한다. 상기 실시양태의 또 다른 측면에서, IgG1 또는 IgG4 불변 도메인은 M252Y, S254T 및 T256E 돌연변이를 추가로 포함한다.
항체 조작
예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 특성을 개선시키기 위해, 항체 및 단편이 본원에 제공된 서열의 가변 도메인 내의 프레임워크 잔기에 대한 변형을 포함하도록 조작된 항체인 실시양태가 추가로 포함된다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체 또는 단편의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 이는 통상적으로, 모 (예를 들어, 설치류) 항체 또는 단편의 가변 도메인 내의 비-CDR 잔기 (즉, 프레임워크 잔기)를, 항체가 사용될 종의 면역 레퍼토리로부터의 유사한 잔기, 예를 들어 인간 치료제의 경우에 인간 잔기로 대체함으로써 달성된다. 이러한 항체 또는 단편은 "인간화" 항체 또는 단편으로 지칭된다. 한 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 돌연변이시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 거친 항체 또는 단편은, 항체가 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 또는 단편 프레임워크 서열을, 항체 또는 단편이 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 또 다른 접근법은 조작된 (예를 들어 인간화) 항체의 1개 이상의 위치에서 원래의 모 (예를 들어, 설치류) 잔기로 복귀시키는 것, 예를 들어 프레임워크 잔기를 대체하는 과정에서 손실될 수 있는 결합 친화도를 복원하는 것이다. (예를 들어, 미국 특허 번호 5,693,762, 미국 특허 번호 5,585,089 및 미국 특허 번호 5,530,101 참조).
특정 실시양태에서, 항체 및 그의 항원-결합 단편은 그의 특성을 개선시키기 위해 프레임워크 및/또는 CDR에서 변형을 포함하도록 조작된다 (예를 들어, 인간화된다). 이러한 조작된 변화는 분자 모델링에 기초할 수 있다. 모 (비-인간) 항체 서열에 대한 가변 영역에 대한 분자 모델을 구축하여 항체의 구조적 특색을 이해할 수 있고, 이를 사용하여 항원과 상호작용할 수 있는 항체 상의 잠재적 영역을 확인할 수 있다. 통상적인 CDR은 이뮤노글로불린 서열의 정렬 및 가변 영역 확인에 기초한다. 문헌 [Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242; Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616.]. 코티아 및 동료들은 항체의 결정 구조에서 루프의 입체형태를 세심하게 검사하고 초가변 루프를 제안하였다. 문헌 [Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]. "CDR" 및 "초가변 루프"로서 분류된 영역들 사이에는 변동이 존재한다. 나중의 연구 (Raghunathan et al., (2012) J. Mol Recog. 25, 3, 103-113)는 여러 항체-항원 결정 복합체를 분석하였고, 항체 내의 항원 결합 영역이 "CDR" 잔기 또는 "초가변" 루프와 반드시 엄격하게 일치하지 않는다는 것을 관찰하였다. 비-인간 항체의 가변 영역에 대한 분자 모델을 사용하여, 항원에 잠재적으로 결합할 수 있는 영역의 선택을 가이드할 수 있다. 실제로, 모델에 기초한 잠재적 항원 결합 영역은 통상적인 "CDR" 또는 "초가변" 루프와 상이하다. 분자 모델링을 위해 MOE (케미칼 컴퓨팅 그룹(Chemical Computing Group))와 같은 상업용 과학 소프트웨어를 사용할 수 있다. 프레임워크 및 CDR 둘 다에서 비-인간 서열과 가장 잘 매칭되는 것에 기초하여 인간 프레임워크를 선택할 수 있다. VH 내 FR4 (프레임워크 4)의 경우에는, 인간 배선에 대한 VJ 영역을 상응하는 비-인간 영역과 비교한다. VL 내 FR4 (프레임워크 4)의 경우에는, 인간 배선 서열의 J-카파 및 J-람다 영역을 상응하는 비-인간 영역과 비교한다. 일단 적합한 인간 프레임워크가 확인되면, CDR을 선택된 인간 프레임워크 내로 그라프팅한다. 일부 경우에, VL-VH 계면 내의 특정 잔기가 비-인간 (모) 서열에서와 같이 보유될 수 있다. 또한, CDR 입체형태를 잠재적으로 변경시킬 수 있으므로 항원에 대한 결합을 변경시킬 수 있는 잔기를 확인하기 위해 분자 모델을 사용할 수 있다. 일부 경우에, 이들 잔기가 비-인간 (모) 서열에서와 같이 보유된다. 분자 모델은 또한, 원치 않는 효과, 예컨대 글리코실화, 탈아미드화 및 산화를 초래할 수 있는, 용매 노출된 아미노산을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 개발가능성 필터는 이들 잠재적 문제를 제거/최소화하기 위해 설계 단계에서 초기에 도입될 수 있다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로서 지칭되고, 미국 특허 번호 7,125,689에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, 최종 항체의 보다 큰 화학적 안정성을 제공하기 위해 노출된 측쇄를 함유하는 특정 아미노산을 또 다른 아미노산 잔기로 변화시켜 탈아미드화 또는 이성질화를 회피하는 것이 바람직할 것이다. 아스파라긴 및 글루타민의 탈아미드화 및/또는 이성질화는 DG, NG, NS, NA, NT, QG 또는 QS 서열에서 일어날 수 있고, 폴리펩티드 쇄 내로 킹크를 도입하고 그의 안정성을 감소시키는 이소아스파르트산 잔기의 생성을 발생시킬 수 있다 (이소아스파르트산 효과). 이성질화는 DG, DS, DA 또는 DT 서열에서 일어날 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 탈아미드화 또는 아스파라긴 이성질현상 부위를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 중쇄 CDRH2는 탈아미드화 부위를 제거하기 위해 G56A 교정을 포함한다.
예를 들어, 아스파라긴 (Asn) 잔기를 Gln 또는 Ala로 변화시켜 특히 CDR 내의 임의의 Asn-Gly 서열에서 이소아스파르테이트의 형성에 대한 잠재력을 감소시킬 수 있다. 유사한 문제가 Asp-Gly 서열에서 발생할 수 있다. 문헌 [Reissner and Aswad (2003) Cell. Mol. Life Sci. 60:1281]. 이소아스파르테이트 형성은 그의 표적 항원에 대한 항체의 결합을 약화시키거나 또는 완전히 제거할 수 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734]을 참조한다. 한 실시양태에서, 아스파라긴은 글루타민 (Gln)으로 변화된다. 소형 아미노산이 아스파라긴 (Asn) 또는 글루타민 (Gln)에 인접하여 존재하는 경우에 보다 큰 비율로 발생하는 탈아미드화의 가능성을 감소시키기 위해 아스파라긴 또는 글루타민 잔기에 인접한 아미노산을 변경시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 문헌 [Bischoff & Kolbe (1994) J. Chromatog. 662:261]을 참조한다. 또한, CDR 내의 임의의 메티오닌 잔기 (전형적으로 용매 노출된 Met)는 항원-결합 친화도를 감소시키고 또한 최종 항체 제제에서 분자 불균질성에 기여할 수 있는, 메티오닌 황이 산화할 가능성을 감소시키기 위해 Lys, Leu, Ala, 또는 Phe 또는 다른 아미노산으로 변화될 수 있다. Id. 추가적으로, 잠재적으로 절단가능한 Asn-Pro 펩티드 결합을 방지하거나 또는 최소화하기 위해, CDR에서 발견되는 임의의 Asn-Pro 조합을 Gln-Pro, Ala-Pro, 또는 Asn-Ala로 변경시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 치환을 갖는 항체는, 치환이 PD-1에 대한 항체의 친화도 또는 특이성, 또는 다른 목적하는 생물학적 활성을 허용되지 않는 수준으로 감소시키지 않는다는 것을 확실하게 하기 위해 후속적으로 스크리닝된다.
표 2. 예시적인 안정화 CDR 변이체
Fc 영역의 항체 조작
본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 또한 전형적으로 항체의 1개 이상의 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경시키기 위해, Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 다시, 항체 또는 단편의 1개 이상의 특성을 다시 변경시키기 위해 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화를 변경시키도록 변형될 수 있다. 각각의 이들 실시양태가 하기에 추가로 상세하게 기재된다. Fc 영역에서의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 것이다.
본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하도록 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항체 및 단편을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702를 참조한다. 이러한 변형은 진단 및 요법에서 가능한 유익한 효과를 갖는 면역계의 다양한 반응을 증진시키거나 또는 억제하는데 사용될 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 영역의 부가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 또한 치료 항체에서 항체의 반감기를 변경시킬 수 있고, 이는 보다 덜 빈번한 투여를 가능하게 하고 따라서 편의성을 증가시키고 물질의 사용을 감소시킨다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35]을 참조한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역 내의 위치 228에 상응하는 위치에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 인덱스)를 포함하는 IgG4 이소형 항체 또는 단편이다. 이러한 돌연변이는 힌지 영역 내의 중쇄간 디술피드 가교의 불균질성을 제거하는 것으로 보고되어 있다 (상기 문헌 [Angal et al.]; 위치 241은 카바트 넘버링 시스템을 기초로 함).
본 발명의 한 실시양태에서, 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 Fc 힌지 영역은 항체 또는 단편의 생물학적 반감기를 감소시키기 위해 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체 또는 단편이 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코실 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖도록 1개 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 그의 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이, 하기 돌연변이: T252L, T254S, T256F 중 1개 이상이 도입될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 유도된 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 항체 또는 항원-결합 단편의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하는 것에 의해 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화도를 갖고 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기를 변경시킴으로써 보체를 고정시키는 항체의 능력이 변경된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, Fc 영역은 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 감소시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항체 또는 단편의 친화도를 감소시키기 위해, 하기 위치: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439에서 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 변형된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다. 또한, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되어 있고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조).
본 발명의 한 실시양태에서, Fc 영역은 이펙터 기능을 매개하는 본 발명의 항체의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키기 위해 잔기 243 및 264를 변형시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, 항체 또는 단편의 Fc 영역은 위치 243 및 264의 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 이펙터 기능을 매개하는 항체 또는 단편의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키기 위해 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형시킴으로써 변형된다.
이펙터 기능 조절
본원에 사용된 용어 "이펙터 기능"은 항체 의존성 세포 매개 세포독성 활성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 활성 (CDC) 매개된 반응, Fc-매개된 식세포작용 또는 항체 의존성 세포성 식세포작용 (ADCP) 및 FcRn 수용체를 통한 항체 재순환 중 1종 이상을 지칭하는 것으로 의도된다.
항원 결합 단백질의 불변 영역과 Fc감마RI (CD64), Fc감마RII (CD32) 및 Fc감마RIII (CD16)을 포함한 다양한 Fc 수용체 (FcR) 사이의 상호작용은 항원 결합 단백질의 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 CDC를 매개하는 것으로 여겨진다. Fc 수용체는 또한 항종양 면역에 중요할 수 있는 항체 가교에 중요하다.
이펙터 기능은 ADCC 이펙터 기능을 측정하기 위해, 예를 들어 자연 킬러 세포에 대한 Fc감마RIII의 결합을 통한 방식 또는 단핵구/대식세포에 대한 Fc감마RI을 통한 방식을 포함한 수많은 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 항원 결합 단백질은 자연 킬러 세포 검정에서 ADCC 이펙터 기능에 대해 평가될 수 있다. 이러한 검정의 예는 문헌 [Shields et al., 2001 J. Biol. Chem., Vol. 276, p 6591-6604; Chappel et al., 1993 J. Biol. Chem., Vol 268, p 25124-25131; Lazar et al., 2006 PNAS, 103; 4005-4010]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 항체의 ADCC 또는 CDC 특성, 또는 그의 가교 특성은 다수의 방식으로 감소될 수 있다. 잔기 Asn297 상에 특정 돌연변이 또는 변경된 글리코실화를 함유하는 인간 IgG1 불변 영역은 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 다른 경우에, 이들 돌연변이는 또한 ADCC 및 CDC를 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Lazar et al. PNAS 2006, 103; 4005-4010; Shields et al. J Biol Chem 2001, 276; 6591-6604; Nechansky et al. Mol Immunol, 2007, 44; 1815-1817). 또한, L234A 또는 L235A, L236A, G237A 돌연변이는 FcγRII 인식의 감소를 야기한다. 문헌 [Lund et al., Journal of Immunology, 147, 2657-2663 (1991)].
본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 돌연변이는 239, 332 및 330 (IgG1)으로부터 선택된 위치 중 1개 이상, 또는 다른 IgG 이소형의 동등한 위치에 존재한다. 적합한 돌연변이의 예는 S239D 및 I332E 및 A330L이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 항원 결합 단백질은 위치 239 및 332에서, 예를 들어 S239D 및 I332E로 돌연변이되거나, 또는 추가 실시양태에서 이는 239 및 332 및 330으로부터 선택된 3개 이상의 위치에서, 예를 들어 S239D 및 I332E 및 A330L로 돌연변이된다. (EU 인덱스 넘버링).
변형된 글리코실화를 갖는 항체의 생산
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 비-푸코실화 또는 비-글리코실화 항체 또는 단편이 제조될 수 있다 (즉, 항체는 각각 푸코스 또는 글리코실화가 결여됨). 항체 또는 단편의 글리코실화 패턴은, 예를 들어, PD-1 항원에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합력을 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어, 항체 또는 단편 서열 내의 글리코실화 부위 중 1개 이상을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 아미노산 치환은 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 1개 이상을 제거하는 결과를 만들고, 그에 의해 그 부위에서 글리코실화를 제거할 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861을 참조한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 CDRH2 영역은 S61N 글리코실화 교정을 갖는다.
본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편은 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 조작된 하등 진핵생물 숙주 세포, 특히 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 및 사상 진균에서 생산된 것을 추가로 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443; Nett et al., Yeast 28(3):237-52 (2011); Hamilton et al., Curr Opin Biotechnol. Oct;18(5):387-92 (2007)] 참조). 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비해 이들 유전자 변형된 숙주 세포의 특정한 이점은 세포에서 생산되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어하는 능력으로, 이로써 특정한 N-글리칸 구조가 우세한 당단백질 조성이 생산될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참조). 이들 유전자 변형된 숙주 세포는 우세하게 특정한 N-글리칸 구조를 갖는 항체를 생산하는데 사용되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215] 참조).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은, 하등 진핵 숙주 세포에서 생산되고 푸코실화 및 비-푸코실화 하이브리드 및 복합 N-글리칸, 예컨대 GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2와 같은 N-글리칸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이등분된 종 및 다중안테나 종을 포함하는 것을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 GlcNAcMan5GlcNAc2; GalGlcNAcMan5GlcNAc2; 및 NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 하이브리드 N-글리칸을 갖는 항체 또는 단편을 포함할 수 있다. 특정한 측면에서, 하이브리드 N-글리칸은 조성상 우세한 N-글리칸 종이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 GlcNAcMan3GlcNAc2; GalGlcNAcMan3GlcNAc2; NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2; GlcNAc2Man3GlcNAc2; GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 복합 N-글리칸을 갖는 항체 및 단편을 포함한다. 특정한 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성상 우세한 N-글리칸 종이다. 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성상 복합 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 구성하는 특정한 N-글리칸 종이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 및 그의 항원-결합 단편은 복합 N-글리칸을 포함하며, 여기서 복합 N-글리칸의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%는 구조 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2를 포함하고, 여기서 이러한 구조는 비-푸코실화된다. 이러한 구조는, 예를 들어, 조작된 피키아 파스토리스 숙주 세포에서 생산될 수 있다.
특정한 실시양태에서, N-글리칸은 푸코실화된다. 일반적으로, 푸코스는 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,3-연결, N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,6-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에서 Gal을 갖는 α1,2-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에서 GlcNac를 갖는 α1,3-연결, 또는 N-글리칸의 비-환원 말단에서 GlcNAc를 갖는 α1,4-연결로 존재한다.
따라서, 상기 당단백질 조성의 특정한 측면에서, 당형태는 Man5GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc), Man3GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc), GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,3-연결 또는 α1,6-연결 푸코스; GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2, GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2, GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,3-연결 또는 α1,4-연결 푸코스; 또는 Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2, Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,2-연결 푸코스로 존재한다.
추가 측면에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2, Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 고 만노스 N-글리칸, 또는 Man3GlcNAc2 N-글리칸 구조로 이루어진 N-글리칸을 포함한다.
상기의 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 푸코실화 및 비-푸코실화 이등분된 종 및 다중안테나 종을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N-글리칸" 및 "당형태"는 상호교환가능하게 사용되고, N-연결된 올리고사카라이드, 예를 들어, 아스파라긴-N-아세틸글루코사민 연결에 의해 폴리펩티드의 아스파라긴 잔기에 부착된 것을 지칭한다. N-연결된 당단백질은 단백질 내의 아스파라긴 잔기의 아미드 질소에 연결된 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 당단백질 상에서 발견되는 우세한 당은 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 시알산 (예를 들어, N-아세틸-뉴라민산 (NANA))이다. 당 기의 프로세싱은 ER의 내강에서 번역과 동시에 일어나고, N-연결된 당단백질의 경우 골지체에서 번역 후 계속된다.
N-글리칸은 Man3GlcNAc2 ("Man"은 만노스를 지칭하고; "Glc"는 글루코스를 지칭하고; "NAc"는 N-아세틸을 지칭하고; GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을 지칭함)의 공통 펜타사카라이드 코어를 갖는다. 통상적으로, N-글리칸 구조는 비-환원 말단이 왼쪽으로, 환원 말단이 오른쪽으로 제시된다. N-글리칸의 환원 말단은 단백질 상의 글리코실화 부위를 포함하는 Asn 잔기에 부착된 말단이다. N-글리칸은 또한 "트리만노스 코어", "펜타사카라이드 코어" 또는 "소수-만노스 코어"로 지칭되는 Man3GlcNAc2 ("Man3") 코어 구조에 부가된 말초 당 (예를 들어, GlcNAc, 갈락토스, 푸코스 및 시알산)을 포함하는 분지 (안테나)의 수와 관련하여 상이하다. N-글리칸은 그의 분지형 구성성분 (예를 들어, 고 만노스, 복합 또는 하이브리드)에 따라 분류된다. "고 만노스" 유형 N-글리칸은 5개 이상의 만노스 잔기를 갖는다. "복합" 유형 N-글리칸은 전형적으로 "트리만노스" 코어의 1,3 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc 및 1,6 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc를 갖는다. 복합 N-글리칸은 또한 시알산 또는 유도체 (예를 들어, "NANA" 또는 "NeuAc", 여기서 "Neu"는 뉴라민산을 지칭하고 "Ac"는 아세틸을 지칭함)로 임의로 변형된 갈락토스 ("Gal") 또는 N-아세틸갈락토사민 ("GalNAc") 잔기를 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "이등분" GlcNAc 및 코어 푸코스 ("Fuc")를 포함하는 쇄내 치환을 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "트리만노스 코어" 상에 다중 안테나를 가질 수 있고, 이는 종종 "다중 안테나 글리칸"으로 지칭된다. "하이브리드" N-글리칸은 트리만노스 코어의 1,3 만노스 아암의 말단에 적어도 1개의 GlcNAc 및 트리만노스 코어의 1,6 만노스 아암에 0개 이상의 만노스를 갖는다. 다양한 N-글리칸은 또한 "당형태"로 지칭된다.
복합 N-글리칸과 관련하여, 용어 "G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1", 및 "A2"는 하기를 의미한다. "G-2"는 Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G-1"은 GlcNAcMan3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G0"은 GlcNAc2Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G1"은 GalGlcNAc2Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G2"는 Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A1"은 NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A2"는 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1", 및 "A2"는 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스가 결여된 N-글리칸 종을 지칭한다. 용어가 "F"를 포함하는 경우에, "F"는 N-글리칸 종이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기 상에 푸코스 잔기를 함유한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, G0F, G1F, G2F, A1F, 및 A2F는 모두 N-글리칸이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스 잔기를 추가로 포함한다는 것을 나타낸다. 하등 진핵생물 예컨대 효모 및 사상 진균은 푸코스를 생산하는 N-글리칸을 정상적으로는 생산하지 않는다.
다중안테나 N-글리칸과 관련하여, 용어 "다중안테나 N-글리칸"은 N-글리칸의 1,6 아암 또는 1,3 아암의 비-환원 말단을 포함하는 만노스 잔기 상에 GlcNAc 잔기, 또는 N-글리칸의 1,6 아암 및 1,3 아암의 비-환원 말단을 포함하는 각각의 만노스 잔기 상에 GlcNAc 잔기를 추가로 포함하는 N-글리칸을 지칭한다. 따라서, 다중안테나 N-글리칸은 화학식 GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, 또는 NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있다. 용어 "1-4"는 1, 2, 3, 또는 4개의 잔기를 지칭한다.
이등분된 N-글리칸과 관련하여, 용어 "이등분된 N-글리칸"은 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되어 있는 N-글리칸을 지칭한다. 이등분된 N-글리칸은 화학식 GlcNAc3Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있고, 여기서 각각의 만노스 잔기는 그의 비-환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 연결된다. 대조적으로, 다중안테나 N-글리칸이 GlcNAc3Man3GlcNAc2를 특징으로 하는 경우에, 화학식은 2개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 2개의 아암 중 1개의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되어 있고 1개의 GlcNAc 잔기는 N-글리칸의 다른 아암의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되어 있다는 것을 나타낸다.
항체 물리적 특성
본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 경쇄 또는 중쇄 이뮤노글로불린 가변 영역에서 1개 이상의 글리코실화 부위를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 글리코실화 부위는 항체 또는 단편의 면역원성 증가 또는 변경된 항원-결합으로 인한 항체의 pK의 변경을 초래할 수 있다 (Marshall et al. (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al. (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al. (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37:697-706). 글리코실화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 공지되어 있다.
각각의 항체 또는 항원-결합 단편은 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 속하는 고유한 등전점 (pI)을 가질 것이다. IgG1 항체에 대한 pI는 전형적으로, 7-9.5의 pH 범위 내에 속하고, IgG4 항체에 대한 pI는 전형적으로, 6-8의 pH 범위 내에 속한다.
각각의 항체 또는 항원-결합 단편은 특징적인 융점을 가질 것이고, 융점이 높을수록 생체내 전체적인 안정성이 더 크다는 것을 나타낸다 (Krishnamurthy R and Manning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3:361-71). 일반적으로, TM1 (초기 언폴딩 온도)은 60℃ 초과, 65℃ 초과, 또는 70℃ 초과일 수 있다. 항체 또는 단편의 융점은 시차 주사 열량측정 (Chen et al. (2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando et al. (1999) Immunol Lett 68:47-52) 또는 원형 이색성 (Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9)을 이용하여 측정될 수 있다.
추가 실시양태에서, 신속하게 분해되지 않는 항체 및 그의 항원-결합 단편이 선택된다. 항체 또는 단편의 분해는 모세관 전기영동 (CE) 및 MALDI-MS를 사용하여 측정될 수 있다 (Alexander AJ and Hughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32).
추가 실시양태에서, 원치 않는 면역 반응의 촉발 및/또는 변경되거나 불리한 약동학적 특성으로 이어질 수 있는 응집 효과를 최소한으로 갖는 항체 및 그의 항원-결합 단편이 선택된다. 일반적으로, 항체 및 단편은 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하의 응집이 허용된다. 응집은 크기 배제 칼럼 (SEC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 광 산란을 포함한 여러 기술에 의해 측정될 수 있다.
항체 접합체
본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 또한 화학적 모이어티에 접합될 수 있다. 화학적 모이어티는 특히, 면역조정제에 결합하는 중합체, 방사성핵종 또는 소분자일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학적 모이어티는 대상체의 체내에서 항체 또는 단편의 반감기를 증가시키는 중합체이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12kDa, 20 kDa, 30kDa 또는 40kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 친수성 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)]은 PEG 접합된 단일-쇄 항체를 개시한다. 문헌 [Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)]은 항체를 방사성금속 킬레이트화제 (디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA))에 부착된 PEG와 접합시키는 것을 개시한다.
본원에 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 또한 표지, 예컨대 99Tc,90Y, 111In, 32P, 14C, 125I, 3H, 131I, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, 및 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr, 및 56Fe와 접합될 수 있다.
본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편은 또한, 예를 들어 그의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체 또는 단편을 PEG화하기 위해, 항체 또는 단편을 전형적으로, 1개 이상의 PEG 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되도록 하는 조건 하에, 반응성 형태의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 특정한 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는데 사용된 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화될 항체 또는 단편은 비-글리코실화 항체 또는 단편이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이는 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참조한다.
본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편은 또한, 형광단 예컨대 희토류 킬레이트, 플루오레세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레사민, 152Eu, 단실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디늄 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 에쿼린 표지, 2,3-디히드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지 및 안정한 자유 라디칼을 비롯한, 형광 또는 화학발광 표지와 접합될 수 있다.
문헌 [Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; 및 Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407]에 기재된 방법을 비롯하여, 본 발명의 항체 및 그의 항원-결합 단편을 다양한 모이어티에 접합시키는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 항체 및 단편을 접합시키는 방법은 통상적이고 관련 기술분야에 매우 널리 공지되어 있다.
항체의 치료 용도
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 의한 치료를 필요로 하는, 인간 대상체를 비롯한 대상체를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 한 실시양태에서, 이러한 대상체는 암 또는 감염성 질환을 앓는다.
"대상체"는 포유동물 예컨대 인간, 개, 고양이, 말, 소, 마우스, 래트, 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 예를 들어, 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)) 또는 토끼일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
용어 "와 함께"는 본원에 제공된 방법에서 투여되는 성분들이 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제제화될 수 있거나, 또는 2개 이상의 조성물 (예를 들어, 키트)로 개별적으로 제제화될 수 있음을 나타낸다. 각각의 성분은 다른 성분이 투여될 때와 상이한 시간에 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 투여는 비-동시적으로 (예를 들어, 개별적으로 또는 순차적으로) 주어진 기간에 걸쳐 여러 간격으로 주어진다. 또한, 개별 성분은 동일하거나 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 개시된 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 비롯한 대상체를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 한 실시양태에서, 이러한 대상체는 감염 또는 감염성 질환을 앓는다. 일부 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 감염 또는 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편의 용도가 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 감염 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편의 용도가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 추가의 치료제 또는 치료 절차를 추가로 포함하거나 또는 달리 그와 연관된다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 (i) 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (ii) 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (iii) 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (iv) 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (v) 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (vi) 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (vii) 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (viii) 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (ix) 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (x) 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xi) 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xii) 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xiii) 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xiv) 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xv) 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xvi) 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xvii) 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xviii) 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xix) 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xx) 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xxi) 항-NK2GC 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xxii) 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xxiii) 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xxiv) 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편; (xxv) STING 효능제; (xxvi) CXCR2 길항제; 및 (xxvii) PARP 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 작용제는 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 작용제는 STING 효능제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 CXCR2 길항제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 PARP 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 암을 앓는다. 한 실시양태에서, 암은 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 윌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 신세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포성 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유잉 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 슈반세포종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 다혈구혈증, 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 연부 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 카르시노이드 암 또는 간암, 유방암 또는 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 예를 들어 상기 기재된 다양한 암의 전이성 암이다.
본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종) 결장직장; 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막 난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나에 의해 영향을 받은 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 조성물, 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부 암, 난소암, 뇌암, 중간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간세포암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 역형성 갑상선 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 간염 바이러스 (A형, B형, 또는 C형), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 또는 아르보바이러스 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 박테리아 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염은 클라미디아(Chlamydia), 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스(staphylococci), 스트렙토코쿠스(streptococci), 뉴모코쿠스(pneumococci), 메닝고코쿠스(meningococci) 및 고노코쿠스(gonococci), 클레브시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(Legionella), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 살모넬라(Salmonella), 바실루스(bacilli), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 및 보리엘로(Borriello)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 진균 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 진균 감염은 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 속 뮤코랄레스(Mucorales) (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진균에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편을 사용하여 기생충 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 기생충 감염은 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아 포울렐리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충에 의한 감염이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 임의의 질환 예컨대, 예를 들어 본원에 논의된 바와 같은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하기 위해, 단독으로 사용될 수 있거나 또는 다른 추가의 치료제 및/또는 치료 절차와 함께 사용될 수 있다. 조성물, 예를 들어, 추가의 치료제와 함께 이러한 항체 및 단편을 포함하는, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 고려된다.
따라서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 투여는 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 이루어진다.
또한, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 또는 감염성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 투여는 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제와 조합하여 암의 치료; 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료는 추가의 치료제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제와 조합하여 암을 치료하거나; 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 암의 치료; 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료를 위한, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편 및 추가의 치료제의 조합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 한 실시양태에서, 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 한 실시양태에서, 감염성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 특정 실시양태에서, 의약은 추가의 치료제와 함께 제제화된다.
다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 본원에 개시된 발현 벡터 또는 숙주 세포의 유효량을, 임의로 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하거나 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체에게 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 추가의 치료 절차를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 단독으로, 또는 종양 백신과 함께 사용될 수 있다. 종양 백신의 예는 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염을 원인으로 하는 암에 대한 백신 예컨대 가르다실(Gardasil)®, 가르다실® 및 서바릭스(Cervarix)®; B형 간염 바이러스를 원인으로 하는 간암을 방지하는 백신 예컨대 엔게릭스-B(Engerix-B)® 및 레콤비박스 HB(Recombivax HB)®; 면역 반응을 촉발하는 종양용해 바이러스 요법 예컨대 임리직(Imlygic)®; DNA 백신 예컨대 신코트로프(Synchotrope) MA2M 플라스미드 DNA 백신 및 ZYC101; 맘마글로빈-a DNA 백신 (문헌 [Clinical Cancer Res. 2014 20(23):5964-75] 참조); 벡터 기반 백신 예컨대 PSA-TRICOM (프로스트박(prostvac)), PANVAC-VF, 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes)-기반 PSA 백신 (문헌 [Therapeutic Advances in Vaccines, 2014, 2(5) 137-148] 참조), 리스테리아-메소텔린 아데노-CEA; 동종 백신 예컨대 GVAX, BLP-25 (항-앙카라-뮤신 1), 벨라젠푸마투셀-L, TG4010, CIMAvax 표피 성장 인자 백신, NY-ESO, GM.CD40L-CCL21; 자가 백신 예컨대: 아데노-CD40L, BCG, INGN-225, 수지상 세포 백신 예컨대 프로벤지(Provenge)® (시푸류셀-T), rF-CEA-MUC1-TRICOM (판박-DC); 항원 백신 예컨대 MUC-1 (스티무박스(stimuvax)), NY-ESO-1, GP-100, MAGE-A3 (흑색종 항원 코딩 유전자 A3), INGN-225 (문헌 [Pharmacology & Therapeutics 153 (2015) 1-9] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 단독으로, 또는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 단독으로, 또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 단독으로, 또는 표적화 요법과 함께 사용될 수 있다. 표적화 요법의 예는: 호르몬 요법, 신호 전달 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제, 예컨대 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®) 및 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®)); HER2 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®) 및 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)®)); BCR-ABL 억제제 (예컨대 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®) 및 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®)); ALK 억제제 (예컨대 크리조티닙 (잘코리(Xalkori)®) 및 세리티닙 (지카디아(Zykadia)®)); BRAF 억제제 (예컨대 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®) 및 다브라페닙 (타핀라(Tafinlar)®)), 유전자 발현 조정제, 아폽토시스 유도제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®) 및 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)®)), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®) 및 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 독소에 부착된 모노클로날 항체 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 (애드세트리스(Adcetris)®) 및 아도-트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(Kadcyla)®))을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항암 치료제와 조합되어 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역조정 약물과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 면역조정 수용체 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역조정 약물은 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은: 항-PDL1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA4 항체, 항-CS1 항체 (예를 들어, 엘로투주맙), 항-KIR2DL1/2/3 항체 (예를 들어, 리릴루맙), 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙), 항-GITR 항체 (예를 들어, TRX518), 항-PD1 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙 (CT-011)), 항-PD-L1 항체 (예를 들어, BMS-936559, 두르발루맙, MSB0010718C 또는 MPDL3280A), 항-PD-L2 항체, 항-ILT1 항체, 항-ILT2 항체, 항-ILT3 항체, 항-ILT4 항체, 항-ILT5 항체, 항-ILT6 항체, 항-ILT7 항체, 항-ILT8 항체, 항-CD40 항체, 항-OX40 항체, 항-ICOS, 항-SIRPα, 항-KIR2DL1 항체, 항-KIR2DL2/3 항체, 항-KIR2DL4 항체, 항-KIR2DL5A 항체, 항-KIR2DL5B 항체, 항-KIR3DL1 항체, 항-KIR3DL2 항체, 항-KIR3DL3 항체, 항-NKG2A 항체, 항-NKG2C 항체, 항-NKG2E 항체, 항-4-1BB 항체 (예를 들어, PF-05082566), 항-TSLP 항체, 항-IL-10 항체, IL-10 또는 PEG화 IL-10, 또는 이러한 표적의 임의의 소형 유기 분자 억제제 중 1종 이상과 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-PDL1 항체 (예를 들어, BMS-936559, 두르발루맙, MSB0010718C 또는 MPDL3280A)와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-CTLA4 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-CS1 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL1/2/3 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-CD137 (예를 들어, 우렐루맙) 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-GITR (예를 들어, TRX518) 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-PD-L2 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL1 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL2 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL3 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL4 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL5 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL6 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL7 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ITL8 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-CD40 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-OX40 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL1 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL2/3 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL4 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL5A 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR2DL5B 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR3DL1 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR3DL2 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-KIR3DL3 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-NKG2A 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-NKG2C 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-ICOS 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-SIRPα 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-4-1BB 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-IL-10 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항-TSLP 항체와 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IL-10 또는 PEG화 IL-10과 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 억제제 (예를 들어, 유기 소분자 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편) 예컨대: MTOR (포유동물 라파마이신 표적) 억제제, 세포독성제, 백금 작용제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 미세관 안정화제, 탁산, CD20 억제제, CD52 억제제, CD30 억제제, RANK (핵 인자 카파-B의 수용체 활성화제) 억제제, STING 효능제, CXCR2 길항제, RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 억제제, ERK 억제제, MAP 키나제 억제제, AKT 억제제, MEK 억제제, PARP 억제제, PI3K 억제제, HER1 억제제, HER2 억제제, HER3 억제제, HER4 억제제, Bcl2 억제제, CD22 억제제, CD79b 억제제, ErbB2 억제제, 또는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 중 1종 이상과 함께 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 13-시스-레티노산, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 4-히드록시타목시펜, 5-데옥시우리딘, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 7-히드록시스타우로스포린, A-443654, 아비라테론아세테이트, 아브락산, ABT-578, 아콜비펜, ADS-100380, ALT-110, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안지오스타틴, AP-23573, ARQ-197, 아르족시펜, AS-252424, AS-605240, 아스파라기나제, AT-9263, 아트라센탄, 악시티닙, AZD1152, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 백신, 바타불린, BC-210, 베소두톡스, 베바시주맙, 비칼루타미드, Bio111, BIO140, 블레오마이신, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, 보르테지밉, 부세렐린, 부술판, 칼시트리올, 캄프토테신, 카네르티닙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, CC8490, 세디라닙, CG-1521, CG-781, 클라미도신, 클로람부실, 클로로톡신, 실렌기티드, 시미티딘, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, COL-3, CP-724714, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시프로테론아세테이트, 시타라빈, 시토신아라비노시드, 다카르바진, 다시노스타트, 닥티노마이신, 달로투주맙, 다누세르팁, 다사타닙, 다우노루비신, 데카타닙, 데구엘린, 데니류킨, 데옥시코포르마이신, 뎁시펩티드, 디아릴프로피오니트릴, 디에틸스틸베스트롤, 디프티톡스, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 드롤록시펜, 에도테카린, 이트륨-90 표지된-에도트레오티드, 에도트레오티드, EKB-569, EMD121974, 엔도스타틴, 엔잘루타미드, 엔자스타우린, 에피루비신, 에피틸론 B, ERA-923, 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 피클라투주맙, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴폭스 요법, 풀베스트란트, 갈레테론, 게피티닙, 겜시타빈, 기마테칸, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트, 고시폴, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, 히드록시프로게스테론카프로에이트, 히드록시우레아, IC87114, 이다루비신, 이독시펜, 이포스파미드, IM862, 이마티닙, IMC-1C11, INCB24360, INO1001, 인터페론 (IFN), 인터류킨-12, 이필리무맙, 이리노테칸, JNJ-16241199, 케토코나졸, KRX-0402, 라파티닙, 라소폭시펜, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 리포솜 포획된 파클리탁셀, 로무스틴, 로나파르닙, 루칸톤, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY317615, 마리마스타트, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론아세테이트, 메게스트롤아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 토자세르팁, MLN8054, 네오바스타트, 네라티닙, 뉴라디압, 닐로티닙, 닐루티미드, 놀라트렉세드, NVP-BEZ235, 오블리메르센, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 오레고보맙, 오르테로넬, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, PD184352, PEG-인터페론, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페리포신, 페닐알라닌머스타드, PI-103, 픽틸리십, PIK-75, 피펜독시펜, PKI-166, 플리카마이신, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 프로게스틴, PX-866, R-763, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라족신, 리다포롤리무스, 리툭시맙, 로미뎁신, RTA744, 루비테칸, 스크립타이드, Sdx102, 셀리시클립, 셀루메티닙, 세막사닙, SF1126, 시롤리무스, SN36093, 소라페닙, 스피로노락톤, 스쿠알라민, SR13668, 스트렙토조신, SU6668, 수베로일아날리드 히드록삼산, 수니티닙, 합성 에스트로겐, 탈람파넬, 탈리모겐 라허파렙벡, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스밀리펜, 테스토스테론, 테트란드린, TGX-221, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티실리무맙, 티피파르닙, 티보자닙, TKI-258, TLK286, 토포테칸, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레티노인, 트리코스타틴 A, 트리시리빈포스페이트 1수화물, 트립토렐린 파모에이트, TSE-424, 우라실 머스타드, 발프로산, 발루비신, 반데타닙, 바탈라닙, VEGF 트랩, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비탁신, 비테스판, 보리노스타트, VX-745, 워트만닌, Xr311, 자놀리무맙, ZK186619, ZK-304709, ZM336372, ZSTK474 중 어느 하나와 함께 사용된다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 사용하는데 적합한 항암제의 비제한적 예는 세포증식억제제, 세포독성제, 암 및 신생물성 질환에 대한 표적화 치료제 (소분자, 생물제제, siRNA 및 마이크로RNA)를 포함한다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-대사제 (예컨대, 메톡세트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 플루다라빈, 카페시타빈)이다. 한 실시양태에서, 작용제는 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드 또는 시클로포스파미드이다. 한 실시양태에서, 작용제는 DNA 상호작용 또는 DNA 손상 작용제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 또는 독소루비신이다. 한 실시양태에서, 작용제는 이온화 조사, 예컨대 방사선 요법이다. 한 실시양태에서, 작용제는 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포시드 또는 독소루비신이다. 한 실시양태에서, 작용제는 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸이다. 한 실시양태에서, 작용제는 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산 또는 에포틸론이다. 한 실시양태에서, 작용제는 키네신 스핀들 단백질 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 스핀들 체크포인트 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제, 예컨대 올라파립, 니라파립 또는 벨리파립이다. 한 실시양태에서, 작용제는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 프로테아제 억제제, 예컨대 카텝신 D 또는 카텝신 K 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 프로테오솜 또는 유비퀴틴화 억제제, 예컨대 보르테조밉이다. 한 실시양태에서, 작용제는 그의 야생형 p53 활성을 회복시키기 위한 돌연변이체 p53의 활성화제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 아데노바이러스-p53이다. 한 실시양태에서, 작용제는 aBcl-2 억제제, 예컨대 ABT-263이다. 한 실시양태에서, 작용제는 열 쇼크 단백질 (HSP) 조정제, 예컨대 겔다나마이신 및 17-AAG이다. 한 실시양태에서, 작용제는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예컨대 보리노스타트 (SAHA)이다. 한 실시양태에서, 작용제는 성 호르몬 조정제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜 또는 풀베스트란트이다. 한 실시양태에서, 작용제는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대 랄록시펜이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드 또는 플루타미드이다. 한 실시양태에서, 작용제는 LHRH 효능제, 예컨대 류프롤리드이다. 한 실시양태에서, 작용제는 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드이다. 한 실시양태에서, 작용제는 시토크롬 P450 C17 리아제 (CYP450c17, 또한 17αC로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, 작용제는 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄이다. 한 실시양태에서, 작용제는 EGFR 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙 또는 라프티닙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 이중 erbB1 및 erbB2 억제제, 예컨대 라파티닙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 다중-표적화 키나제 (세린/트레오닌 및/또는 티로신 키나제) 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 ABL 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 및 닐로티닙 또는 다사티닙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK 또는 ERK 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 반데타닙, 파조파닙, PLX-4032, 악시티닙, PTK787 또는 GSK-1120212이다. 한 실시양태에서, 작용제는 폴로-유사 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 오로라 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 JAK 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 c-MET 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 PI3K 또는 mTOR 억제제, 예컨대 GDC-0941, BEZ-235, BKM-120 또는 AZD-8055이다. 한 실시양태에서, 작용제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체, 예컨대 템시롤리무스, 에베롤리무스 또는 데포롤리무스이다. 한 실시양태에서, 작용제는 STING (인터페론 유전자의 자극제) 효능제이다. 한 실시양태에서, 작용제는 CXCR (CXC 케모카인 수용체) 억제제, CXCR2 길항제이다.
다른 항암 (또한 항신생물로도 공지됨) 작용제는 ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 카르보플라틴, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 나벨빈, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 테니포시드, 시타라빈, 페메트렉세드, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드, 에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 플루타미드 메드록시프로게스테론아세테이트, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 벡사르(Bexxar)®, 제발린(Zevalin)®, 트리세녹스(Trisenox)®, 프로피메르, 티오테파, 알트레타민, 독실, 온탁, 데포사이트, 아라네스프, 뉴포젠(Neupogen)®, 뉴라스타(Neulasta)®, 케피반스(Kepivance)®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 작용제는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 사라사르(SARASAR)™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6, 11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-피페리딘카르복스아미드, 티피파르닙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 인터페론, 예컨대 인트론 A 또는 Peg-인트론이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-erbB1 항체, 예컨대 세툭시맙 또는 파니투무맙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-erbB2 항체, 예컨대 트라스투주맙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CD33 항체, 예컨대 겜투주맙 오조가미신이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-VEGF 항체, 예컨대 아바스틴이다. 한 실시양태에서, 작용제는 TRIAL 리간드, 예컨대 렉사투무맙, 마파투무맙 또는 AMG-655이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙이다. 한 실시양태에서, 작용제는 CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, 또는 FGF 중 임의의 것에 대한 항체이다. 한 실시양태에서, 작용제는 항-IGF-1R 항체, 예컨대 달로투주맙 (MK-0646) 또는 로바투무맙 (SCH 717454)이다.
"에스트로겐 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 레티노이드가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제, 성장 인자 및 시토카인 신호 전달 경로에 수반되는 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 및 오로라 키나제 억제제를 포함한, 세포 사멸을 유발하거나, 또는 주로 세포의 기능을 직접적으로 방해하여 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제하거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제/세포증식억제제의 예는 백금 배위 화합물, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로백금 (2-메틸-피리딘), 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (WO 00/50032 참조).
저산소증 활성화가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341 (벨케이드)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
미세관 억제제/미세관-안정화 작용제의 예는 일반적으로 탁산을 포함한다. 구체적 화합물은 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔 (탁소테레(Taxotere)®), 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, (서열식별번호: 128로서 개시된 "L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린"), TDX258, 에포틸론 (예를 들어 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-디온 (6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H), 루르토테칸, 7-[2-캄프토테신 (N-이소프로필아미노)에틸]-(20S), BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온, 및 디메스나이다.
유사분열 키네신, 및 특히 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는, 공개 WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 한 실시양태에서 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가의 참고문헌은 하기 원고; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)에서 확인할 수 있다.
"유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제의 억제제 (PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-우레아 (2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐), N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 그러한 치료제를 포함한다. 예는 벡사르(Bexxar)를 포함한다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I), 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로도 불림)를 포함한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 어느 하나 또는 그의 임의의 조합을 억제하는 화합물을 지칭한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 하기 공개 및 특허에서 확인할 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 미국 특허 번호 5,523,430, 미국 특허 번호 5,532,359, 미국 특허 번호 5,510,510, 미국 특허 번호 5,589,485, 미국 특허 번호 5,602,098, 유럽 특허 공개 0 618 221, 유럽 특허 공개 0 675 112, 유럽 특허 공개 0 604 181, 유럽 특허 공개 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대해서는 문헌 [European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 메카니즘에 상관없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 뿐만 아니라 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제 (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제 (예컨대 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-카르바메이트 (3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸), 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생을 조정하거나 억제하고, 또한 본원에 제공된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조정하거나 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]에서의 검토 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조정하거나 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (또한 활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로도 공지됨) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TAFIa 억제제는 미국 일련 번호 60/310,927 (2001년 8월 8일 출원됨) 및 60/349,925 (2002년 1월 18일 출원됨)에 기재되어 있다.
"수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제"는 RTK를 억제하고 이에 따라 종양발생 및 종양 진행에 수반되는 메카니즘을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 작용제는 문헌 [Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001]에 기재된 바와 같은 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체 하류의 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 기재된 것과 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어 PLX-4032), MEK의 억제제 (예를 들어 Arry-162, RO-4987655 및 GSK-1120212), mTOR의 억제제 (예를 들어 AZD-8055, BEZ-235 및 에베롤리무스), 및 PI3K의 억제제 (예를 들어 GDC-0941, BKM-120)를 포함한다.
상기에 사용된 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항작용하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항작용하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항작용하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, 및 모세관 내피 세포 상에서 발현되는 특정한 인테그린(들)의 활성을 길항작용하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물을 지칭한다. 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 지칭한다. 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합의 길항제를 지칭한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 구체적 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD121974를 포함한다.
본 발명의 청구된 항체 또는 항원-결합 단편과 PPAR-γ (즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ (즉, PPAR-델타) 효능제의 조합물은 특정 악성종양의 치료에 유용할 수 있다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상에서의 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생에서의 그의 수반이 문헌에 보고되어 있다 (문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317] 참조). 보다 최근에는, PPAR-γ 효능제가 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 제시었고; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트 둘 다는 마우스에서 망막 신생혈관화의 발달을 억제한다. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). PPAR-γ 효능제 및 PPAR- γ/α 효능제의 예는 린파르자(Lynparza)®, 루카파립(Rucaparib)®, 탈라조파립(Talazoparib)®, 니라파립, 벨리파립(Veliparib)®, 티아졸리딘디온 (예컨대 DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산, 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시) 페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 아로마타제 억제제와 조합하여 유방암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 하기 화학요법제와 조합하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스 데포(Plenaxis depot)®); 알데스류킨 (프로킨(Prokine)®); 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®); 알로퓨리놀 ((Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌(Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트리세녹스(Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®); 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 벤다무스틴 히드로클로라이드 (트레안다(Treanda)®); 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (탈그레틴(Targretin)®); 벡사로텐 겔 (탈그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 브레펠딘 A; 부술판 정맥내 (부술펙스(Busulfex)®); 부술판 경구 (밀레란(Myleran)®); 칼루스테론 (메토사르브(Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, 비크뉴(BiCNU)®); 카르무스틴 (글리아델(Gliadel)®); 폴리페프로산 20 임플란트를 포함하는 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)®); 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클로라르(Clolar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®); 시클로포스파미드 (시톡산 인젝션(Cytoxan Injection)®); 시클로포스파미드 (시톡산 타블렛(Cytoxan Tablet)®); 시타라빈 (시토사르-U(시토사르-U)®); 시타라빈 리포솜 (데포사이트(DepoCyt)®); 다카르바진 (DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐(Cosmegen)®); 달테파린 소듐 주사 (프라그민(Fragmin)®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프(Aranesp)®); 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®); 다우노루비신 리포솜 (다우녹솜(DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신(Daunorubicin)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘(Cerubidine)®); 데가렐릭스 (피르마곤(Firmagon)®); 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®); 덱스라족산 (지네카드(Zinecard)®); 덱스라족산 히드로클로라이드 (토텍트(Totect)®); 디뎀닌 B; 17-DMAG; 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS®); 독소루비신 (아드리아마이신®, 루벡스(Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 인젝션®); 독소루비신 리포솜 (독실(Doxil)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론(Dromostanolone)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론 인젝션(Masterone Injection)®); 에쿨리주맙 주사 (솔리리스(Soliris)®); 엘리오트 B 용액 (엘리오트 B 솔루션(Elliott's B Solution)®); 엘트롬보팍 (프로막타(Promacta)®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포젠(epogen)®); 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트(Emcyt)®); 에티닐 에스트라디올; 에토포시드 포스페이트 (에토포포스(Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드(Vepesid)®); 에베롤리무스 정제 (아피니토르(Afinitor)®); 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 페루목시톨 (페라헴 인젝션(Feraheme Injection)®); 필그라스팀 (뉴포젠(Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실(Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®); 게피티닙 (이레사(Iressa)®); 겔다나마이신; 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®); 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트(Histrelin implant)®); 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®); 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡®); 인터페론 알파 2a (로페론 A(Roferon A)®); 인터페론 알파-2b (인트론 A(Intron A)®); 이오벤구안 I 123 주사 (아드레뷰(AdreView)®); 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®); 익사베필론 (익셈프라(Ixempra)®); 라파티닙 정제 (타이커브(Tykerb)®); 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 류코보린 (웰코보린(Wellcovorin)®, 류코보린(Leucovorin)®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가드(Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔(Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (머스타르겐(Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란(Alkeran)®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨린톨(Purinethol)®); 메스나 (메스넥스(Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 탭스(Mesnex tabs)®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트(Methotrexate)®); 메톡살렌 (우바덱스(Uvadex)®); 8-메톡시프소랄렌; 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌(Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®); 미트라마이신; 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린-50(Durabolin-50)®); 넬라라빈 (아라논(Arranon)®); 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®); 노페투모맙 (베르루마(Verluma)®); 오파투무맙 (아제라(Arzerra)®); 오프렐베킨 (뉴메가(Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센(Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®); 파클리탁셀 단백질-결합된 입자 (아브락산(Abraxane)®); 팔리페르민 (케피반스(Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아(Aredia)®); 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®); 파조파닙 정제 (보트리엔트(Votrient)®); 페가데마제 (아다겐 (페가데마제 보빈(Pegademase Bovine))®); 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 페메트렉세드 디소듐 (알림타(Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트(Vercyte)®); 플레릭사포르 (모조빌(Mozobil)®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신(Mithracin)®); 포르피머 소듐 (포토프린(Photofrin)®); 프랄라트렉세이트 주사 (폴로틴(Folotyn)®); 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린(Atabrine)®); 라파마이신; 라스부리카제 (엘리텍(Elitek)®); 랄록시펜 히드로클로라이드 (에비스타(Evista)®); 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®); 로미프롤스팀 (엔플레이트(Nplate)®); 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®); 사르그라모스팀 (프로킨(Prokine)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트(Sutent)®); 활석 (스클레로솔(Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®); 템시롤리무스 (토리셀(Torisel)®); 테니포시드, VM-26 (부몬(Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락(Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌(Thioguanine)®); 티오퓨린; 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®); 토포테칸 (하이캄틴(Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르®); 트랜스-레티노산; 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드(Vesanoid)®); 트리에틸렌멜라민; 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐®); 발루비신 (발스타(Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반(Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®); 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®); 워트만닌; 및 졸레드로네이트 (조메타(Zometa)®).
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 카소피탄트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 네투피탄트 (MGI-헬신느(MGI-Helsinn)) 및 다른 NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론 (MGI 파마(MGI Pharma)에 의해 알록시로서 판매됨), 아프레피탄트 (머크 앤 캄파니(Merck and Co.)에 의해 에멘드로서 판매됨; 뉴저지주 라흐웨이), 디펜히드라민 (화이자(Pfizer)에 의해 베나드릴(Benadryl)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 히드록시진 (화이자에 의해 아타락스(Atarax)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 메토클로프라미드 (AH 로빈스 캄파니(AH Robins Co,)에 의해 레글란(Reglan)®로서 판매됨; 버지니아주 리치먼드), 로라제팜 (와이어쓰(Wyeth)에 의해 아티반(Ativan)®으로서 판매됨; 뉴저지주 매디슨), 알프라졸람 (화이자에 의해 자낙스(Xanax)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 할로페리돌 (오르토-맥네일(Ortho-McNeil)에 의해 할돌(Haldol)®로서 판매됨; 뉴저지주 래리탄), 드로페리돌 (이납신(Inapsine)®), 드로나비놀 (솔베이 파마슈티칼스, 인크.(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 마리놀(Marinol)®로서 판매됨; 조지아주 매리에타), 덱사메타손 (머크 앤 캄파니에 의해 데카드론(Decadron)®으로서 판매됨; 뉴저지주 라흐웨이), 메틸프레드니솔론 (화이자에 의해 메드롤(Medrol)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 프로클로르페라진 (글락소스미스클라인에 의해 콤파진(Compazine)®으로서 판매됨; 노스 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크), 그라니세트론 (호프만-라 로슈 인크.(Hoffmann-La Roche Inc.)에 의해 키트릴(Kytril)®로서 판매됨; 뉴저지주 너틀리), 온단세트론 (글락소스미스클라인에 의해 조프란(Zofran)®으로서 판매됨; 노스 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크), 돌라세트론 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 안제메트(Anzemet)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 트로피세트론 (노파르티스(Novartis)에 의해 나보반(Navoban)®으로서 판매됨; 뉴저지주 이스트 하노버)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 항구토제와 함께 사용된다.
암 치료의 다른 부작용은 적혈구 및 백혈구 결핍을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이러한 결핍을 치료 또는 예방하는 작용제, 예컨대 예를 들어, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파 또는 다르베포에틴 알파와 함께 한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항암 방사선 요법과 함께 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 방사선 요법은 고-에너지 X선 빔을 종양 위치에 전달하는 방법인 외부 빔 요법 (EBT)이다. 빔은 환자 외부에서 생성되며 (예를 들어, 선형 가속기에 의함), 종양 부위를 표적화한다. 이들 X선은 암 세포를 파괴할 수 있고, 신중한 치료 계획으로 주위 정상 조직을 보호할 수 있다. 어떠한 방사선원도 환자의 신체 내부에 있지 않다. 한 실시양태에서, 방사선 요법은 X선 대신 양성자로 이환 조직에 충격을 가하는 입체조형 요법의 유형인 양성자 빔 요법이다. 한 실시양태에서, 방사선 요법은 방사선 요법을 개체의 신체 구조에 맞춰 조정하는 첨단 기술을 사용하는 절차인 입체조형 외부 빔 방사선 요법이다. 한 실시양태에서, 방사선 요법은 통상적으로 구역에 방사선의 추가 선량 또는 부스트를 제공하기 위해 사용되는, 방사성 물질을 신체 내에 일시적으로 배치하는 근접요법이다.
한 실시양태에서, 외과적 절차가 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 함께 투여되고, 이는 외과적 종양 절제술이다.
제약 조성물 및 투여
본원에 제공된 항체 및 항원-결합 단편의 제약 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]을 참조한다.
치료제 및 진단제 제제는 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와, 예를 들어, 동결건조 분말, 슬러리, 수용액 또는 현탁액의 형태로 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY] 참조).
단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 본원에 제공된 항체의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 치사성인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수 (LD50/ED50)이다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는, 독성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))]에 따라 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 함께 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 다양할 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장, 비경구; 근육내, 피하, 피내, 수질내, 척추강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안내, 흡입, 취입, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 침습성 경로에 의해 예컨대 주사에 의해 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 정맥내로, 피하로, 근육내로, 동맥내로, 종양내로, 또는 흡입, 에어로졸 전달에 의해 투여된다. 비-침습성 경로에 의한 투여 (예를 들어, 경구로; 예를 들어, 환제, 캡슐 또는 정제로)가 또한 고려된다.
또한, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 용기 (예를 들어, 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 속이 빈 바늘 또는 시린지 실린더가 구비된, 예를 들어, 플라스틱 또는 유리 바이알)가 제공된다. 또한, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치가 제공된다. 주사 장치는 물질을 비경구 경로, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내를 통해 환자의 신체 내로 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는, 예를 들어 주사하고자 하는 유체 (예를 들어, 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 피부를 찌르기 위한 바늘 및/또는 유체를 주사하기 위한 혈관; 및 실린더로부터 및 바늘 구멍을 통해 유체를 밀어내기 위한 플런저를 포함하는 시린지 (예를 들어, 제약 조성물로 사전-충전된 것, 예컨대 자가-주사기)일 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 캐뉼라 또는 투관침/바늘을 통해 환자의 신체 내로 도입되는 유체 (예를 들어, 염수; 또는 NaCl, 락트산나트륨, KCl, CaCl2를 포함하고 임의로 글루코스를 포함하는, 락테이트화 링거 용액)를 보유하기 위한 백 또는 저장소에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 캐뉼라 또는 투관침/바늘 내에 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물은 일단 투관침 및 캐뉼라가 대상체의 정맥 내로 삽입되고 삽입된 캐뉼라로부터 투관침이 제거되면, 장치 내로 도입된다. IV 장치는, 예를 들어 말초 정맥 (예를 들어, 손 또는 팔에 있는); 상대 정맥 또는 하대 정맥, 또는 심장의 우심방 내 (예를 들어, 중심 IV); 또는 쇄골하, 내경 정맥, 또는 대퇴 정맥 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어 상대 정맥 또는 우심방 (예를 들어, 중심 정맥 라인)에 도달할 때까지 심장쪽으로 전진될 수 있다. 한 실시양태에서, 주사 장치는 자가주사기; 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 환자의 신체 내에 도입하기 위해 표피를 침투하는 액체의 고압의 좁은 제트를 사용한다. 외부 주입 펌프는 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 환자의 신체 내로 제어된 양으로 전달하는 의료 장치이다. 외부 주입 펌프는 전기적으로 또는 기계적으로 작동될 수 있다. 상이한 펌프는 상이한 방식으로 작동하며, 예를 들어 시린지 펌프는 시린지의 저장소에 유체를 보유하고, 이동가능한 피스톤은 유체 전달을 제어하고, 엘라스토머 펌프는 신축성 풍선 저장소에 유체를 보유하고, 풍선의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 구동한다. 연동 펌프에서, 롤러 세트가 가요성 튜빙의 길이를 따라 아래로 핀칭하여 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중-채널 펌프에서, 유체는 다중 저장소로부터 다중 속도로 전달될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 또한, 무바늘 피하 주사 장치; 예컨대 미국 특허 번호 6,620,135; 6,096,002; 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 또는 4,596,556에 개시된 장치로 투여될 수 있다. 제약 조성물을 포함하는 이러한 무바늘 장치가 또한 고려된다. 본원에 개시된 제약 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다. 제약 조성물을 투여하기 위한 널리 공지된 임플란트 및 모듈의 예는 하기 개시된 것을 포함한다: 제어된 속도로 의약을 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,487,603; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시한 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 번호 4,439,196. 많은 다른 이러한 임플란트, 전달 시스템, 및 모듈은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 본원에 제공된 제약 조성물을 포함하는 것이 또한 고려된다.
투여 요법은 치료 항체 또는 항원-결합 단편의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, 치료 항체의 면역원성, 및 생물학적 매트릭스 내에서의 표적 세포의 접근성을 포함한, 여러 인자에 좌우된다. 바람직하게는, 투여 요법은 바람직하지 않은 부작용은 최소화하면서, 이와 동시에 표적 질환 상태의 개선의 발생시키기에 충분한 치료 항체 또는 단편을 전달한다. 따라서, 전달되는 생물제제의 양은 부분적으로, 특정한 치료 항체 및 치료할 상태의 중증도에 좌우된다. 치료 항체 또는 단편의 적절한 용량을 선택하는데 있어서 지침이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602] 참조).
적절한 용량의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있거나 또는 의심되는 파라미터 또는 인자를 사용하여, 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 용량은 최적 용량보다 다소 적은 양에서 시작하며, 그후 임의의 부정적 부작용에 비해 목적하거나 최적인 효과가 달성될 때까지 소량 증분으로 증가된다. 중요한 진단 척도는, 예를 들어 염증의 증상 또는 생산된 염증성 시토카인의 수준을 포함한다. 일반적으로, 사용될 생물제제는 치료를 목표로 하는 동물과 동일한 종으로부터 유래되며, 그에 의해 시약에 대한 임의의 면역 반응을 최소화하는 것이 바람직하다. 인간 대상체의 경우에, 예를 들어 인간화 및 완전 인간 항체가 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 세포, 조직 또는 대상체에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 1종 이상의 증상에 있어서 측정가능한 개선을 발생시키기에 유효한, 본원에 제공된 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양을 지칭한다. 단독으로 투여된 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 유효 용량은 그러한 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우, 유효 용량은, 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다. 치료의 유효량은 진단 척도 또는 파라미터의 적어도 10%; 통상적으로 적어도 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 보다 바람직하게는 적어도 40%, 및 가장 바람직하게는 적어도 50%의 개선을 발생시킬 것이다. 유효량은 또한, 주관적 척도를 사용하여 질환 중증도를 평가하는 경우에, 주관적 척도의 개선을 발생시킬 수 있다.
키트
본원에 논의된 바와 같은 제약상 허용되는 담체 및/또는 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 성분과 함께 항-PD-1 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 성분을 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 항체 또는 단편 및/또는 치료제는 순수한 조성물로서 제제화될 수 있거나 또는 제약상 허용되는 담체와 조합되어 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 그의 제약 조성물을 하나의 용기 (예를 들어, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알) 내에, 및 그의 제약 조성물 및/또는 치료제를 또 다른 용기 (예를 들어, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알) 내에 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제약상 허용되는 담체와 함께, 임의로 함께 제제화되는 1종 이상의 치료제와 조합하여, 임의로 제약 조성물로, 단일의 공통 용기 내에 포함하는 조합물을 포함한다.
키트가 대상체에게 비경구 투여하기 위한 제약 조성물을 포함하는 경우, 키트는 이러한 투여를 수행하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 상기 논의된 바와 같은 1개 이상의 피하 바늘 또는 다른 주사 장치를 포함할 수 있다.
키트는 키트 내에 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 정보를 포함하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정보는 동봉된 제약 조성물 및 투여 형태를 효과적이고 안전하게 사용하는데 있어서 환자 및 의사에게 도움을 제공한다. 예를 들어, 본원에 제공된 작용제의 조합물에 관한 하기 정보가 삽입물에 제공될 수 있다: 약동학, 약역학, 임상 연구, 효능 파라미터, 적응증 및 용법, 금기, 경고, 예방조치, 유해 반응, 과다 투여량, 적절한 투여량 및 투여, 공급 방법, 적절한 저장 조건, 참고사항, 제조업체/배포업체 정보 및 특허 정보.
편의상, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 키트로, 즉 진단 또는 검출 검정을 수행하기 위한 지침서와 함께 미리 결정된 양의 시약의 패키지된 조합물로 제공될 수 있다. 항체 또는 단편이 효소로 표지되는 경우에, 키트는 효소가 필요로 하는 기질 및 보조인자 (예를 들어, 검출가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 포함할 수 있다. 또한, 다른 첨가제, 예컨대 안정화제, 완충제 (예를 들어, 차단 완충제 또는 용해 완충제) 등을 포함할 수 있다. 다양한 시약의 상대량은 검정의 감도를 실질적으로 최적화하는 시약의 용액 중 농도를 제공하기 위해 광범위하게 달라질 수 있다. 특히, 시약은 용해시 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 부형제를 포함하는, 통상적으로 동결건조된 건조 분말로서 제공될 수 있다.
또한, 예를 들어, 면역검정, 예컨대 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) (샌드위치-유형 또는 경쟁적 포맷)을 포함한 다양한 검출 검정에 사용하기 위한, 진단 또는 검출 시약 및 1종 이상의 이러한 시약을 포함하는 키트가 제공된다. 키트의 성분은 고체 지지체에 사전-부착될 수 있거나, 또는 키트가 사용될 때 고체 지지체의 표면에 도포될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호 발생 수단은, 사용 전에, 본원에 제공된 항체 또는 단편과 사전-회합될 수 있거나, 또는 1종 이상의 성분, 예를 들어 완충제, 항체-효소 접합체, 효소 기질 등과의 조합을 필요로 할 수 있다. 키트는 또한 추가의 시약, 예를 들어 고체 상 표면에의 비특이적 결합을 감소시키기 위한 차단 시약, 세척 시약, 효소 기질 등을 포함할 수 있다. 고체 상 표면은 튜브, 비드, 마이크로타이터 플레이트, 마이크로구체, 또는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 고정시키기에 적합한 다른 물질의 형태일 수 있다. 특정한 측면에서, 화학발광성 또는 발색원성 생성물의 형성을 촉매하거나 또는 화학발광성 또는 발색원성 기질의 환원을 촉매하는 효소가 신호 발생 수단의 한 성분이다. 이러한 효소는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 키트는 본원에 기재된 포획제 및 검출 시약 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 임의로, 키트는 또한 본원에 제공된 방법을 수행하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
또한, 용기, 예컨대 바이알 또는 병 내에 패키지된 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 용기에 부착되거나 그와 함께 패키지된 라벨 (라벨은 용기의 내용물을 설명하고, 용기의 내용물을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 질환 상태를 치료하기 위해 사용하는 것에 대한 설명 및/또는 지침을 제공함)을 추가로 포함하는 키트가 제공된다.
상기 조합 요법 섹션에서 논의된 바와 같이, 2종의 치료제의 공동 투여는 작용제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 기간상 중첩이 존재하는 한, 동일한 시간에 또는 동일한 경로에 의해 작용제가 투여될 필요는 없다. 동시 또는 순차적 투여가 고려되고, 상이한 날 또는 주에 투여하는 것이 고려된다.
본원에 개시된 항체, 펩티드, 항원-결합 단편, 또는 폴리뉴클레오티드 중 적어도 하나, 및 검출 시약 또는 치료제로서 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 본원에 개시된 치료 및 검출 키트가 또한 제조될 수 있다. 이러한 키트에 사용하기 위한 용기는, 검출 및/또는 치료 조성물(들) 중 1종 이상을 놓아둘 수 있는, 바람직하게는 적합하게 분취할 수 있는 적어도 1개의 바이알, 시험 튜브, 플라스크, 병, 시린지 또는 다른 적합한 용기를 포함할 수 있다. 제2 치료제가 또한 제공되는 경우, 키트는 또한, 제2의 검출 및/또는 치료 조성물을 놓아둘 수 있는 제2의 별개의 용기를 함유할 수 있다. 대안적으로, 복수의 화합물이 단일 제약 조성물로 제조될 수 있고, 단일 용기 수단, 예컨대 바이알, 플라스크, 시린지, 병, 또는 다른 적합한 단일 용기에 패키지될 수 있다. 본원에 개시된 키트는 또한 전형적으로, 상업적 판매를 위해 가까이 국한되어 유지되는 바이알(들)을 함유하기 위한 수단, 예컨대 예를 들어, 목적하는 바이알(들)이 보유된 주사 또는 블로우 성형된 플라스틱 용기를 포함할 것이다. 방사성표지, 발색원성, 형광원성, 또는 다른 유형의 검출가능한 표지 또는 검출 수단이 키트 내에 포함되는 경우, 표지제를 검출 또는 치료 조성물 자체와 동일한 용기 내에 제공할 수 있거나, 또는 대안적으로, 제2 조성물을 놓아둘 수 있고 적합하게 분취될 수 있는 제2의 별개의 용기 수단 내에 놓아둘 수 있다. 대안적으로, 검출 시약 및 표지를 단일 용기 수단 내에서 제조할 수 있고, 대부분의 경우에는 키트가 또한 전형적으로, 상업적 판매 및/또는 편리한 패키징 및 운반을 위해 가까이 국한되어 유지되는 바이알(들)을 함유하기 위한 수단을 포함할 것이다.
본원에 기재된 검출 또는 모니터링 방법을 수행하기 위한 장치 또는 기구가 또한 제공된다. 이러한 기구는 샘플을 유입할 수 있는 챔버 또는 튜브, 장치를 통한 샘플의 유동을 지시하기 위한 밸브 또는 펌프를 임의로 포함하는 유체 취급 시스템, 임의로 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리하기 위한 필터, 포획제 또는 검출 시약을 부가하기 위한 혼합 챔버, 및 임의로 포획제 면역복합체에 결합된 검출가능한 표지의 양을 검출하기 위한 검출 장치를 포함할 수 있다. 샘플의 유동은 수동적 (예를 들어, 샘플이 일단 적용되면, 상기 장치의 추가 조작을 필요로 하지 않는 모세관, 유체정역학적 힘 또는 다른 힘에 의함) 또는 능동적 (예를 들어, 기계적 펌프, 전기삼투 펌프, 원심력, 또는 증가된 공기압을 통해 생성된 힘의 적용에 의함)일 수 있거나, 또는 능동적 힘과 수동적 힘의 조합에 의할 수 있다.
추가 실시양태에서, 또한 프로세서, 컴퓨터 판독가능 메모리, 및 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장되고 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 수행하도록 프로세서 상에 실행되도록 적합화된 루틴이 제공된다. 적합한 컴퓨팅 시스템, 환경 및/또는 구성의 예는 퍼스널 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 휴대용 또는 랩톱 장치, 멀티프로세서 시스템, 마이크로프로세서 기반 시스템, 셋톱 박스, 프로그램 가능한 가전 제품, 네트워크 PC, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터를 포함하고, 상기 시스템 또는 장치 중 임의의 것, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 시스템을 포함하는 분산 컴퓨팅 환경을 포함한다.
일반적 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재한 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제, 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날, 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
단일 쇄 항체 및 디아바디가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Malecki et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:213-218; Conrath et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:7346-7350; Desmyter et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:26285-26290; Hudson and Kortt (1999) J. Immunol. Methods 231:177-189]; 및 미국 특허 번호 4,946,778 참조). 이중기능적 항체가 제공된다 (예를 들어, 문헌 [Mack, et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7021-7025; Carter (2001) J. Immunol. Methods 248:7-15; Volkel, et al. (2001) Protein Engineering 14:815-823; Segal, et al. (2001) J. Immunol. Methods 248:1-6; Brennan, et al. (1985) Science 229:81-83; Raso, et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:27623; Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Traunecker, et al. (1991) EMBO J. 10:3655-3659]; 및 미국 특허 번호 5,932,448, 5,532,210, 및 6,129,914 참조).
이중특이적 항체가 또한 제공된다 (예를 들어, 문헌 [Azzoni et al. (1998) J. Immunol. 161:3493; Kita et al. (1999) J. Immunol. 162:6901; Merchant et al. (2000) J. Biol. Chem. 74:9115; Pandey et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:38633; Zheng et al. (2001) J. Biol Chem. 276:12999; Propst et al. (2000) J. Immunol. 165:2214; Long (1999) Ann. Rev. Immunol. 17:875] 참조).
항원의 정제는 항체의 생성에 필수적이지 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서, 면역화 동물로부터 비장세포가 단리될 수 있고, 비장세포를 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어, 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적을 위해 유용하고, 예를 들어, 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어, 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한, 유동 세포측정을 위한 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함한 핵산, 폴리펩티드 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크 벡터 NTI(GenBank, Vector NTI)® 스위트 (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지 (엑셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데사이퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션.(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
1. 실시예
실시예는 예시로서 제공되며, 제한하는 것으로 제공되는 것이 아니다.
1.1 실시예 1: 인간화 08A 항체의 친화도 성숙 및 결합 친화도 연구
1.1.1 단일 CDR 코돈-염기 돌연변이유발 라이브러리에 의한 08A의 친화도 성숙
인간화 08A (S61N 글리코실화 부위 교정을 가짐, 서열식별번호에 따라 순차적 넘버링) Fab001 (서열식별번호 1 및 2)의 CDRH3, CDRL1 및 CDRL3을 코돈-기반 돌연변이유발을 위해 표적화하였다. H3, L1 및 L3 라이브러리를 각각 위치 H95-H100B, L27B-L32 및 L90-L97에서 무작위화하였다. 각각의 라이브러리로부터의 대표적인 개별 콜로니의 서열분석은 표적화된 잔기의 예상된 CDR에서의 무작위화를 확인시켜주었다. 각각의 라이브러리는 108개 초과의 개별 콜로니를 생성하였고, 이는 라이브러리의 크기가 표적 부위 내의 아미노산의 모든 가능한 조합을 설명하기에 충분하다는 것을 시사한다.
라이브러리를 각각의 라운드에서 항원의 농도를 감소시킨 4회의 라운드의 친화도-기반 용액-상 파지 디스플레이 선택에 적용하였다. 상대적으로 높은 항원 농도 (20 nM)를 제1 라운드에 사용하였다. 항원 농도를 후속 3회의 라운드 각각에서 10-배 감소시켜 고친화도 변이체를 선택하였다. 제4 라운드로부터의 개별 변이체를 ELISA 스크리닝에 의해 항원에 대한 양성 결합에 대해 시험하였다.
wt보다 더 낮은 KD를 갖는 변이체 scFv를 확인하기 위해, 박테리아 PPE에서의 비정제 천연 scFv에 대해 옥텟 레드96(OCTET RED96) (포르테바이오(Fortebio), 미국)에 의해 겉보기 Koff를 결정하였다. 제4 라운드의 선택으로부터의 총 156개의 scFv에 대해 koff에 의한 순위를 매겼다. koff 개선을 갖는 20개의 클론을 Fab 전환을 위해 선택하였다. kon 및 koff를 비아코어에 의해 결정하고, KD를 비아코어 T200 평가 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 단지 1개의 Fab, Fab 004 또는 3G9만이 08A보다 KD에서 2배의 개선을 보였다.
1.1.2 무작위 돌연변이유발 라이브러리 및 VH/VL 조합 라이브러리에 의한 08A의 친화도 성숙
개선된 KD를 달성하기 위해, H3, L1 및 L3에 초점을 맞추는 대신, 본 발명자들은 VH 및 VL 조합 돌연변이유발 라이브러리를 구축하기 위해 무작위화된 돌연변이유발을 위해 08A로부터의 CDR3의 모든 6개의 VH 및 VL 영역을 표적화하였다. 서열은 야생형 서열에 비해 더 큰 다양성을 가질 것이지만, 감소된 농도의 항원을 사용한 패닝은 결합을 유지하는 보다 높은 친화도의 클론을 풍부화시킬 것이다. 패닝을 위한 3개의 VH/VL 조합 라이브러리를 생성하였다: (1) 08A VH + 조합 VL 라이브러리를 사용한 경쇄 셔플링, (2) Fab 004 VH + 조합 VL 라이브러리를 사용한 경쇄 셔플링, 및 (3) VH + VL 조합 라이브러리.
VH 및 VL에서 모든 6개의 CDR에 걸쳐 다양성을 증가시키기 위해, 본 발명자들은 무작위 돌연변이유발 전략을 사용하였다. 구체적으로, NNK 코돈 무작위화를 사용하여 돌연변이유발을 수행하여 6개의 CDR을 20개 아미노산 중 어느 하나로 변화시켰다. CDR 루프 내의 모든 잔기에서 무작위 돌연변이를 갖는 서열 라이브러리를 수득하기 위해, 총 12개의 라이브러리를 구축하였다. 6개의 VH 라이브러리를 위치 H31-H35 (H1 라이브러리), H51-H54 (H2A 라이브러리), H55-H59 (H2B 라이브러리), H60-H64 (H2C 라이브러리), H96-H100 (H3A 라이브러리) 및 H96A-H102 (H3B 라이브러리) 각각에서 무작위화하였다. 6개의 VL 라이브러리를 위치 L21-L27A (L1A 라이브러리), L27B-L29 (L1B 라이브러리), L30-L34 (L1C 라이브러리), L51-L55 (L2 라이브러리), L89-L93 (L3A 라이브러리) 및 L93-L97 (L3B 라이브러리) 각각에서 무작위화하였다. 각각의 라이브러리로부터의 대표적인 개별 콜로니의 서열분석은 표적화된 잔기의 예상된 CDR에서의 무작위화를 확인시켜주었다. 각각의 라이브러리는 108개 초과의 개별 콜로니를 생성하였고, 이는 라이브러리의 크기가 표적 부위 내의 아미노산의 모든 가능한 조합을 설명하기에 충분하다는 것을 시사한다.
모든 12개의 라이브러리를 3개 라운드의 패닝에 적용하였다. 제3 라운드 산출물 플라스미드 DNA를 제조하고, 이를 주형으로서 사용하여 돌연변이된 CDR 단편을 증폭시켰다. 조합 VH 돌연변이유발 scFv는 3개의 CDR을 함께 조합하기 위해 2 단계 중첩 PCR에 의해 생성하였다. 조합 VL 돌연변이유발 scFv를 유사한 방식으로 생성하였다. 상기 기재된 바와 같이 scFv를 파지미드 벡터 내로 클로닝함으로써 중쇄 및 경쇄 조합 라이브러리를 생성하였다.
모든 12개의 라이브러리를 개별적으로 각각의 라운드에서 항원의 농도를 감소시킨 3회의 라운드의 오프-레이트 파지 디스플레이 선택에 적용하였다. 상대적으로 높은 항원 농도 (10 nM)를 제1 라운드에 사용하였다. 항원 농도를 후속 2회의 라운드 각각에서 10-배 감소시켰다. 제3 라운드 산출물로부터의 VH 또는 VL 풀링된 레퍼토리를 함께 사용하여 3개의 CDR을 조합하는 2 단계 중첩 PCR에 의해 조합 VH 또는 VL 돌연변이유발 라이브러리를 생성하였다. 본 발명자들은 또한 중첩 PCR을 사용하여 클론 Fab 004의 중쇄를 조합 경쇄와 조합함으로써 쇄 셔플링 라이브러리를 생성하였다. 이들 조합 라이브러리를 감소하는 항원 농도 (100pM 및 10 am)의 존재 하에 2개의 추가의 라운드의 오프-레이트 선택에 적용하였다.
본 발명자들은 Fab 004에서 시작하는 것에 의한 친화도에서의 보다 큰 증진 잠재력으로 인해, 08A VH 경쇄 셔플링 라이브러리보다 Fab 004 VH 경쇄 셔플링 라이브러리로부터의 패닝 및 스크리닝을 우선순위화하였다. Fab 004 VH 경쇄 셔플링 조합 라이브러리의 라운드 2 산출물로부터의 개별 변이체를 ELISA 스크리닝에 의해 항원에 대한 양성 결합에 대해 시험하였다. 총 108개의 scFv에 대해 koff에 의한 순위를 매겼다. koff 개선을 갖는 7개의 클론을 Fab 전환을 위해 선택하였다. kon 및 koff를 비아코어에 의해 결정하고, KD를 계산하였다. 모든 7개의 Fab는 08A보다 KD에서 5- 내지 10-배 개선을 보였고, 이는 단일 돌연변이유발 라이브러리를 사용하여 이전의 방법에 의해 관찰된 것보다 KD에서 더 큰 개선이었다 (표 4). Fab098, Fab099, Fab100, Fab101, Fab102, Fab103 및 Fab104를 조합 경쇄 라이브러리와 조합된 3G9 중쇄의 제2 라운드 선택으로부터 단리하였다.
VH + VL 조합 돌연변이유발 라이브러리를 생성하기 위해, VH 및 VL 조합 라이브러리의 제1 라운드 산출물로부터의 VH 및 VL 풀링된 레퍼토리를 중첩 PCR에 의해 재조합하여, VH 및 VL 쇄 둘 다에서 돌연변이를 갖는 재조합 변이체의 단일 라이브러리를 생성하였다. VH 및 VL 조합 라이브러리를 10 pM 항원과의 2개의 추가의 라운드의 오프-레이트 선택에 적용하였다. 조합 라이브러리의 라운드 2 산출물로부터의 개별 변이체를 ELISA 스크리닝에 의해 항원에 대한 양성 결합에 대해 시험하였다. 총 216개의 scFv에 대해 koff에 의한 순위를 매겼다. koff 개선을 갖는 4개의 클론을 Fab 전환을 위해 선택하였다. kon 및 koff를 비아코어에 의해 결정하고, KD를 계산하였다. 4종의 Fab (Fab128, Fab133, Fab138 및 Fab139)는 08A보다 KD에서 5- 내지 18-배의 개선을 보였다 (표 4).
1.1.3 선택된 클론의 서열
오프-레이트 개선된 클론의 가변 영역 (VH 및 VL)을 PCR-증폭시켰다 (프라이머는 쑤저우 소재의 진와이즈(Genewiz)에 의해 합성됨). PCR 반응을 95℃에서 2분, 95℃에서 30초, 52℃에서 1분, 72℃에서 1분으로 15회 사이클, 72℃에서 10분, 이어서 4℃에서 수행하였다. 최종 PCR 생성물을 1% 아가로스 겔에서 체크하고, 퀴아젠(Qiagen) 퀴아퀵(QIAQUICK) 정제 키트를 사용하여 정제하였다.
정제된 VL 및 VH PCR 생성물을 각각 pCP-hCk (VL) 또는 pCP-hCg4 (Fab 벡터) 내로 클로닝하였다. 이어서, 양성 클론을 서열분석을 위해 바이오선(BioSune) (상하이)으로 보냈다. 플라스미드 DNA를 MN 미디-정제용 키트 (마슈레-나겔(Macherey-Nagel), 미국)를 사용하여 제조하였다.
1.1.4 293 세포에서의 일시적 형질감염
형질감염 대략 24시간 전에, 293-F 세포를 OPM-293 CD03 배지 (OPM 바이오사이언시스(OPM Biosciences), 중국)에서 2.2Х106개 세포/ml로 통과시키고, 진탕기 상에서 120 rpm/분으로 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 형질감염일에, 세포 밀도는 약 4Х106개 세포/ml였다. 최적의 형질감염을 보장하기 위해, 세포의 생존율은 > 95%이어야 한다.
100 ml 세포 배양물당 150 μg 플라스미드 DNA (Fd:LC = 2:3)를 제조하였다. DNA를 OPTI-MEM 발현 배지 (깁코(Gibco), 미국) 중에 형질감염시키고자 하는 배양물의 1/20과 동등한 부피로 희석하고, 1 mg PEI (폴리사이언시스(Polysciences), 미국)를 OPTI-MEM 배지 중에 DNA 용액의 것과 동등한 부피로 희석하였다. PEI 용액을 희석된 DNA 용액에 첨가하고; DNA-PEI 혼합물을 부드럽게 혼합하고, 실온에서 형질감염 전 15분 동안 인큐베이션하였다. 플라스크 세포를 천천히 와류시키면서 DNA-PEI 혼합물을 세포 배양물에 첨가하고, DNA-PEI 혼합물을 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 펩톤 (플루카(Fluka), 미국)의 배양 배지 부피의 1/20을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 세포를 125 rpm/분으로, 37℃, 및 5% CO2에서 배양하였다.
1.1.5 Fab의 정제
제6일에 상기 조건화 배지를, 25 mM 트리스, 150 mM NaCl, pH 8.0으로 평형화된 0.6 ml 카파셀렉트(KAPPASELECT) 수지 (지이 헬스케어(GE Healthcare), USA) 칼럼 상에 로딩하였다. 이어서 평형화 완충제를 사용하여 칼럼을 샘플 로딩 후 기준선으로 세척하였다. 세척 후, 칼럼을 50 mM 시트르산나트륨, 150 mM NaCl, pH 3.0으로 용리시킨 다음, 1M 아르기닌, 400 mM 숙신산, pH 9.0을 즉시 첨가하여 pH 값을 5.5로 조정하였다. 최종 생성물을 PBS 용액에 대해 투석하였다. 단백질 순도를 SDS-PAGE에 의해 분석하였고, 그의 농도는 브래드포드 방법에 의해 결정하였다.
1.1.6 정제된 Fab의 크기 배제 크로마토그래피 분석
정제된 항체를 분석하기 위한 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 HPLC 시스템 (E2695, 워터스(Waters))을 사용하는 SEC SIZESEP-SIH 칼럼 (워터스, 7.8-mm i.d., 30-cm 길이)으로 주위 온도에서 수행하였다. 유량 1 mL/분의 5회의 PBS 완충제를 이동상으로서 사용하였다. 주입 부피는 20 μl였고, 280 nm에서 검출하였다.
1.1.7 정제된 Fab의 비아코어 검정
CM5 칩 상에의 재조합 인간 또는 시노 PD-1의 고정: CM5 센서 칩을 FC2에서 새로이 제조한 1:1 50 mM NHS: 200 mM EDC의 7-분 주입 (10 μl/분)에 의해 활성화시켰다. 10 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0 중의 0.2 μg/ml 농도의 PD-1을 활성화된 칩 상에 5 μl/분으로 (HBS-EP 구동 완충제: 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% 계면활성제 P20, pH 7.4) 120초 동안 주입하였다. 나머지 활성 커플링 부위를 1M 에탄올아민의 10 μl/분으로의 7분 주입에 의해 차단하였다.
결합 동역학 측정: 회합 상 동안 다양한 농도의 Fab를 180초 동안 30 μl/분의 유속으로 주입하였다. 600초 동안 칩 표면 상에서 HBS-EP 완충제를 유동시킴으로써 결합된 항체의 해리를 모니터링하였다. 각 사이클의 말미에, 재생 완충제 (10 mM 글리신 완충제, pH 1.7)를 180초 동안 주입함으로써 센서 표면을 재생시켰다. 센소그램을 참조 유동으로부터의 신호에 대해 교정한 후, 비아코어 T 200 평가 소프트웨어 ver.1.0 (비아코어, 지이, 미국)을 사용하여 동역학을 계산하였다.
표 3. Fab98-104 친화도 성숙 돌연변이 정렬
표 4. 조합 CDR 돌연변이유발 라이브러리로부터 단리된 Fab의 친화도
1.2 실시예 2: 인간 PD1에 대한 마우스 및 인간화 항-PD-1 mAb의 친화도
1.2.1 비아코어에 의한 표면 동역학
포획 모드를 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)-기반 검정을 사용하여 폴리히스티딘-태그부착된 인간 PD-1 (hPD1-His, 98AFK)에 대한 항-PD-1 항체의 결합 동역학 및 친화도를 결정하였다. 제조업체의 지침에 따라, 일련의 S 센서 칩 CM5 (지이 헬스케어, BR100530)를 아민-커플링 키트 (지이 헬스케어, BR100050)를 사용하여 활성화시켰다. 공급된 pH 5.0, 10 mM 아세트산나트륨 완충제 중에 희석된 인간 포획 키트 (항-인간 Fc, 25 μg/mL, 지이 헬스케어, BR100839) 또는 마우스 포획 키트 (항-마우스 Fc, 30 μg/mL, 지이 헬스케어, BR100838) 항체를 활성화된 표면 상에 7분 동안 고정시켰다. 고정 후, 표면을 1M 에탄올아민/HCl (pH 8.5)로 7분 동안 비활성화시켰다. 최종 고정 수준은 4개의 유동 셀 각각에서 마우스 포획의 경우 ~8,000 공명 단위 (RU) 또는 인간 포획의 경우 ~12,000 RU에 도달하였다.
25℃에서 HBS-EP+ (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v/v 계면활성제 P20) 구동 완충제 중 비아코어 T200 상에서 결합 동역학을 측정하였다. 항체를 마우스 또는 인간 Fc 포획 표면 상에 10 μL/분 유량으로 포획시켰다. 항체가 유동 셀 2, 3 및 4 상에 포획되었다. 유동 셀 1은 항체가 포획되지 않는 참조물로서 사용하였다. 20 nM에서 시작되는, 분석물 98AFK (hPD1-His)의 6-포인트, 2-배 연속 희석물을 구동 완충제 (HBS-EP+) 중에서 제조하였다. 2개의 완충제 블랭크를 이중 참조를 위해 포함시켰다. 적정 시리즈를 3분 동안 50 μl/분으로 주입한 후, 600초 해리시켰다. 각각의 사이클 후에, 항-인간 Fc 칩에 대해서는 3M MgCl2의 10 μL/mL로의 30초 주입에 의해 또는 항-마우스 Fc 칩에 대해서는 10 mM 글리신 pH 1.7의 10 μl/분으로의 180초 주입에 의해 표면을 재생시켰다.
비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 2.0.4 (지이 헬스케어)를 사용하여 센소그램 프로세싱 및 데이터 분석을 수행하였다. 이중 참조 후에 참조 유동 셀 1에서의 신호 및 블랭크 주입으로부터 신호를 차감함으로써 항체 결합을 나타내는 센소그램을 수득하였다. 프로세싱된 곡선을 1:1 결합 모델에 전반적으로 피팅시켜 회합 속도 상수, kon (M-1s-1, 여기서 "M"은 몰과 같고, "s"는 초와 같음) 및 해리 속도 상수, koff (s-1)를 결정하였다. 이들 속도 상수를 사용하여 평형 해리 상수, KD (M) = koff / kon을 계산하였다.
1.2.2 비아코어에 의한 용액 친화도
용액 모드를 사용하는 SPR-기반 검정을 사용하여 폴리히스티딘-태그부착된 인간 PD-1 (hPD1-His, 98AFK)에 대한 항-PD-1 인간화 항체의 용액 친화도를 결정하였다. 제조업체의 지침에 따라, 일련의 S 센서 칩 CM5 (지이 헬스케어, BR100530)를 아민-커플링 키트 (지이 헬스케어, BR100050)를 사용하여 활성화시켰다. 인간 PD1-His (98AFK, pH 5.0 10 mM 아세트산나트륨 완충제 중에 40 μg/mL로 희석됨)를 활성화된 표면 상에 7분 동안 고정시켰다. 고정 후, 표면을 1M 에탄올아민/HCl (pH 8.5)로 7분 동안 비활성화시켰다. 최종 고정 수준은 유동 셀에서 대략 6,000 공명 단위 (RU)에 도달하였다.
항체 농도는 일정하게 유지시키고 (500 pM 또는 100 pM), 항원, hPD1-His (98AFK) 농도는 100 nM에서 3 pM까지 16-포인트 적정 시리즈로 1:2로 희석한 일련의 적정에서 항체 파라토프의 미결합 분획을 측정함으로써 용액 친화도를 결정하였다. 실온에서 평형에 도달하도록 적정 시리즈를 16-24시간 동안 인큐베이션하였다. 항원이 고정된 비아코어 칩을 사용하여 경쟁 모드로 미결합 부위를 측정하였고, 여기서 검출된 SPR 신호는 미결합 항체에 상응하였다.
25℃에서 HBS-EP+ (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% v/v 계면활성제 P20) 구동 완충제 중 비아코어 T200 상에서 용액 친화도를 측정하였다. > 16시간 인큐베이션 후 적정 시리즈를 (상기) hPD1-His가 고정된 센서 칩 상에 주입하였다. 10 μL/분으로의 120초 (500 pM mAb 시리즈의 경우) 또는 400초 (100 pM mAb 시리즈의 경우) 주입 후 유리된, 미결합 항체 농도를 RU에 비례하여 측정하였다. 각각의 사이클 후에, 3M MgCl2 및 pH 2.0 10 mM 글리신의 1:1 혼합물의 30 μL/분으로의 30초 주입에 의해 표면을 재생시켰다.
키넥사(KINEXA) 프로 버전 1.02 (사피다인(Sapydyne))를 사용하여 데이터 분석을 수행하였고, 여기서 RU를 정규화하고 농도에 대해 플롯팅하였다. 2가지 적정으로부터의 정규화된 데이터 (100 pM 및 500 pM 고정된 항체 농도를 사용함)를 n-곡선 분석 버전 1.02 (사피다인)를 사용하여 피팅하여, 각각의 상호작용에 대한 KD (M) 값을 수득하였다.
표준 표면-기반 친화도 측정에서, 모 마우스 08A 항체는 0.24 nM 친화도를 나타내었다. 대조적으로, VH CDR2에서의 모 마우스 08A 항체 변이체 N59Q, N59E 및 N59A는 모 마우스 08A 항체와 비교하여 감소된 친화도를 나타내었다. 인간화 08A IgG4 항체 변이체는 모두 모 마우스 08A 항체에 비해 더 치밀한 친화도를 나타내었다. CDHR2에서 G56A, S61N 및 G56A/S61N 교정을 갖는 후속 인간화 08A IgG4 항체 변이체는 개선된 친화도 경향을 나타낸 반면에, N55E는 그렇지 않았다. G56A 교정을 갖는 인간화 08A 친화도 성숙 버전 Fab098 IgG4 항체는 친화도를 약 3배 개선시켰다. S61N 및 G56A 교정을 갖는 인간화 08A 친화도 성숙 버전 Fab100 IgG4 항체는 친화도를 약 6-배 개선시켰다. (표 5 참조)
표 5. 인간 PD1-His(98AFK)에 대한 표준 표면-기반 친화도
용액 모드 친화도 결정에서, S61N 및 G56A 교정을 갖는 친화도 성숙 인간화 08A IgG4 Fab 100 항체는 S61N 교정을 갖는 인간화 08A IgG4 항체에 비해 유의한 친화도 개선을 나타내었다 (표 6 참조).
표 6. 인간 PD-1-His (98AFK)에 대한 SPR 용액 친화도
1.3 실시예 3: 항-PD-1/LAG3 이중특이적 항체의 생산
항-PD-1/LAG-3 이중특이적 항체 (BsAb) 18ASS는 CDRH2 S61N 및 G56A 교정을 갖는 친화도 성숙 Fab100의 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 L145E, K147T, Q175E, 및 S183L, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, L351Y, F405A, Y407V를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-PD-1 중쇄 (서열식별번호: 102); 친화도 성숙 Fab100의 경쇄 가변 영역 및 Cκ 돌연변이 Q124R, T178R을 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-PD-1 경쇄 (서열식별번호: 103); WO 2016028672의 인간화 22D2 항체 Ab6의 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 S181K, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, T366L, K392L, 및 T394W를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-LAG3 중쇄 (서열식별번호: 96); WO 2016028672의 항체 Ab6의 경쇄 가변 영역, 및 Cκ 돌연변이 Q124E, S131T, T178Y, 및 T180E를 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-LAG3 경쇄 (서열식별번호: 98)를 갖는다.
항-PD-1/LAG3 이중특이적 항체 90ASU는 CDRH2 S61N 및 G56A 교정을 갖는 인간화 08A 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 L145E, K147T, Q175E, 및 S183L, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, L351Y, F405A, 및 Y407V를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-PD-1 중쇄 (서열식별번호: 101); 인간화 08A의 경쇄 가변 영역 및 Cκ 돌연변이 Q124R, T178R을 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-PD-1 경쇄 (서열식별번호: 100); WO 2016028672의 인간화 22D2 항체 Ab6의 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 S181K, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, T366L, K392L, 및 T394W를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-LAG3 중쇄 (서열식별번호: 96); WO 2016028672의 항체 Ab6의 경쇄 가변 영역, 및 Cκ 돌연변이 Q124E, S131T, T178Y, 및 T180E를 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-LAG3 경쇄 (서열식별번호: 98)를 갖는다.
항-PD-1/LAG3 이중특이적 항체 33ARK는 CDRH2 S61N 및 G56A 교정, 및 FR 돌연변이 Q39E를 갖는 인간화 08A 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 L145E, K147T, 및 Q175E, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, T366L, K392L, 및 T394W를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-PD-1 중쇄 (서열식별번호: 108); FR 돌연변이 Q38R을 갖는 인간화 08A의 경쇄 가변 영역 및 Cκ 돌연변이 Q124R, Q160K, 및 T178R을 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-PD-1 경쇄 (서열식별번호: 110); FR 돌연변이 Q39R을 갖는 WO 2016028672의 인간화 22D2 항체 Ab6의 중쇄 가변 영역 및 CH1 돌연변이 H168R 및 Q175K, CH2 돌연변이 L234A, L235A, 및 D265S, CH3 돌연변이 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V를 갖는 IgG1 불변 영역을 갖는 항-LAG3 중쇄 (서열식별번호: 104); Q38E FR 돌연변이를 갖는 WO2016028672의 항체 Ab6의 경쇄 가변 영역, 및 Cκ 돌연변이 Q124E, Q160E, 및 T180E를 갖는 카파 불변 영역을 갖는 항-LAG3 경쇄 (서열식별번호: 106)를 갖는다.
각각의 항-PD-1 중쇄 및 항-LAG3 중쇄에서의 CH3 돌연변이 (EU 넘버링)는 항-PD-1 아암 및 항-LAG3 아암의 이종이량체 형성을 촉진한다. 항-PD-1 중쇄 및 경쇄 뿐만 아니라 항-LAG3 중쇄 및 경쇄에서의 CH1 및 Cκ 돌연변이 (EU 넘버링)는 정확한 중쇄 및 경쇄 쌍형성을 촉진한다. 33ARK에서, FR 돌연변이는 또한 정확한 중쇄 및 경쇄 쌍형성을 촉진한다. CH2 돌연변이 (EU 넘버링)는 이펙터 기능을 감소시킨다. S61N 교정은 글리코실화 부위를 제거하고, G56A 교정은 탈아미드화 부위를 제거한다 (서열식별번호에서 순차적 넘버링됨).
1.3.1 18ASS 및 90ASU의 형질감염, 발현 및 정제
18ASS 및 90ASU를 차이니즈 햄스터 난소 세포 (에피펙타민(EXPIFECTAMINE); 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))에서 에피펙타민 형질감염 시약을 사용한 일시적 형질감염을 통해 재조합적으로 발현시켰다. 2쌍의 중쇄 및 경쇄 항체 쇄를 코딩하는 유전자 (90ASU: 항-PD-1: 서열식별번호: 100 및 101; 항-LAG3: 서열식별번호: 96 및 98) (18ASS: 항-PD-1: 서열식별번호: 102 및 103; 항-LAG3: 서열식별번호: 96 및 98)를 포유동물 발현을 위해 최적화된 코돈을 사용하여 유전자 합성을 통해 구축하였다. 4개의 쇄를 코딩하는 발현 카세트를 pTT5 포유동물 발현 벡터 (캐나다 소재의 국립 연구 협의회로부터의 것) 내로 클로닝하였다. 상이한 단백질 쇄 (2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)를 코딩하는 4개의 플라스미드 DNA를 1:1:1:1 플라스미드 DNA 비율로 형질감염시키고, 7-일 동안 발현시킨 후, 93%의 세포 생존율로 수확하였다. 어셈블리된, 분비된 항체를 배양물 상청액으로부터 단백질 A 크로마토그래피 수지 (맙셀렉트 슈어 LX; 지이 헬스케어)를 사용한 밤샘 인큐베이션에 의해 포획하고, 통상적인 단백질 정제 방법을 통해 추가로 정제하였다. 최종 이중특이적 항체 순도는, 모세관 겔 전기영동, 분석 크기 배제 크로마토그래피, 및 질량 분광측정법 (무손상 질량)에 의해 측정 시, >98%였다.
1.3.2 33ARK의 클로닝, 형질감염, 발현 및 정제
항-PD-1/LAG3 이중특이적 항체 33ARK에 대한 유전자 생성물을 포유동물 발현 벡터 pTT5 내로 클로닝하고, CHO 세포에서 일시적으로 발현시켰다 (Raymond C. et al., Methods. 55(1):44-51 (2011)). CHO-3E7 세포를 4 mM 글루타민 및 0.1% 플루로닉 F-68 (인비트로젠(Invitrogen) cat# 24040--032)이 보충된 프리스타일(FreeStyle) TM F17 배지 (인비트로젠 cat# A--1383501)에서 37℃에서 배양하였다. 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 코딩하는 4개의 플라스미드 DNA (항-PD-1: 서열식별번호: 108 및 110) 및 (항-LAG3: 서열식별번호: 104 및 106)를 3L 규모로 15:15:20:50 (항-LAG3 HC:항-PD-1 HC:항-LAG3 LC:항-PD-1 LC)의 DNA 비율로 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후 온도를 32℃로 낮추고, 10일 후에 세포 상청액을 수집하였다.
단백질 A 카트리지 (POROSA20 칼럼, 인비트로젠, 뉴욕주 그랜드 아일랜드, 파트# 2-1001-00, 2.1 mmD x 30 mmH, 104 μL)가 구비된 600/717/996 HPLC 시스템 (워터스 코포레이션(Waters Corporation), 매사추세츠주 밀포드)을 사용하여 상청액에서 항체 정량화를 수행하였다. 샘플을 나노셉(NANOSEP) MF GHP 0.45 μm 원심분리 장치 (폴 라이프 사이언시스(Pall Life Sciences), 파트# ODGHPC35)를 사용하여 3분 동안 8000-11000g에서의 원심분리에 의해 여과한 후, PBS를 사용하여 2 mL/분의 유량으로 칼럼 상에 주입하였다. 0.15 M NaCl, pH 2.0을 사용하여 용리를 수행하였다. 엠파워(EMPOWER) 소프트웨어 (워터스 코포레이션, 매사추세츠주 밀포드)를 사용하여 데이터를 프로세싱하고, 선형 회귀에 의해 곡선을 피팅하였다.
2L 및 3L 세포 배양 브로쓰를 원심분리하고 여과한 후, 10 mL를 맙셀렉트 슈어 (지이 헬스케어) 단백질 A 칼럼 상에 10 ml/분으로 로딩하였다. 33ARK 이중특이적 항체를 pH 3.0의 100 mM 시트레이트 완충제로 용리시키고, 트리스 완충제 pH 11을 사용하여 pH 6-7로 중화시켰다. 샘플을 샘플 변성 용액 (환원 조건의 경우) 또는 단백질 발현 샘플 완충제 (비-환원 조건의 경우)와 혼합하고, 바이오라드 하드-쉘 96-웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서, 샘플을 15분 동안 70℃까지 가열하고, 원심분리하고, 물 및 겔-염료 용액과 혼합한 후, 랩칩(LabChip) GXII 상에서 전개시켰다. 단백질 A 용리액을 슈퍼덱스 200 16/60 (지이 헬스케어) 상에서 악타 익스프레스(AEKTA Express) FPLC를 통해 pH 7.4의 PBS 완충제 중 1mL/분의 유량으로 단일 주입으로 정제하였다. CE-SDS에 의해 90% 초과의 순도를 갖는 분획을 함께 풀링하여 최종 샘플을 형성하였고, 20 mM 아세트산나트륨, pH 5.0, 7% 수크로스에서 2 mg/mL 초과의 농도로 완충제 교환하였다.
1.4 실시예 4: 조작된 Jurkat.hPD-1.IL2luc + THP-1.PD-L1 검정
클론 DT999A1은 IL-2 매개 루시페라제 리포터를 갖는 PD-1 트랜스진 발현 Jurkat 세포 클론 (Jurkat.hPD-1.IL2luc)이다. Jurkat.hPD-1.IL2luc 세포를 RPMI 배지 (코닝 셀그로(Corning Cellgro) 10-040-CV) + 열 불활성화된 10% FBS (하이클론(Hyclone) SH30910.03) + 2 mM L-글루타민 (셀그로 25-005-CI) + 2 μg/ml 퓨로마이신 (시그마 P9620) + 0.5 mg/ml 제네티신 (깁코 10131-027)에서 성장시켰다. 세포를 2x105개 세포/ml로 시딩한 후에 1주에 2회 세포를 분할하고, 밀도가 1x106개 세포/ml를 초과하는 경우에 분할하였다. PD-L1 트랜스진 발현 THP-1 세포 (THP-1.PD-L1)를 RPMI 배지 + 열 불활성화된 10% FBS + 2 mM L-글루타민 + 0.5 ug/ml 퓨로마이신에서 성장시켰다. 3x105개 세포/ml로 시딩한 후에 1주에 2회 세포를 분할하고, 이들이 1x106개 세포/ml에 도달한 경우에 분할하였다.
검정 배지 [페놀 레드 무함유 RPMI 배지 (깁코 11835-030) + 10% 투석된 FBS (하이클론, SH30079.03)]를 사용하여 생물검정을 설정하였다. 출발 농도가 30 μg/ml인 항체의 4-배 연속 희석물 50 마이크로리터를 백색벽 조직 배양물 처리된 플레이트에 첨가하였다. 항체 적정을 위해, 4x106개 세포/ml THP-1.PD-L1 + 1x106개 세포/ml Jurkat.hPD-1.IL2luc 세포를 함유하는 50 μl 세포 현탁액 및 2 ng/ml LPS (시그마(Sigma) L4391) 및 100 ng/ml IFN-g (알앤디 시스템즈(R&D systems) 285-IF/CF)의 2X 자극 조건을 첨가하였다. 22시간 인큐베이션 (인큐베이터 내 37℃) 말미에, 10 μl의 55 ng/ml 항-PD-1 항체 (BD 파밍겐 555336; 11X 작업 용액)를 추가로 2시간 동안 첨가하였다. 100 마이크로리터의 원-글로(ONE-GLO) 시약 (프로메가(Promega) E6120)을 첨가하고, 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 0.1초의 통합 시간으로 플레이트를 판독하였다. 상대 광 단위 (RLU)의 미가공 데이터를 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하고, EC50 값을 계산하였다. 또한, 도 1을 참조한다.
표 7. 시험 샘플에 대한 EC50 값
친화도 성숙 Fab100 서열 (S61N 및 G56A 교정을 가짐)을 갖는 이중특이적 항체 18ASS는 비-친화도 성숙 인간화 08A 서열 (S61N 및 G56A 교정을 가짐)을 갖는 이중특이적 항체 90ASU보다 5- 내지 6-배 더 강력하다. 마찬가지로, 친화도 성숙 Fab100 서열 (S61N 교정을 가짐)을 갖는 Fab 31ARL은 비-친화도 성숙 인간화 08A 서열 (S61N 교정을 가짐)을 갖는 Fab 00APE보다 5- 내지 6-배 더 강력하다. 친화도 성숙 Fab100 서열 (S61N 및 G56A 교정을 가짐)을 갖는 이중특이적 항체 18ASS는 또한, 비-친화도 성숙 인간화 08A 서열 (S61N 교정을 가짐) 및 정확한 경쇄 및 중쇄 쌍형성을 촉진하기 위한 상이한 CH1-Cκ 및 FR 돌연변이를 갖는 이중특이적 항체 33ARK보다 5- 내지 6-배 더 강력하다.
1.5 실시예 5: 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 류코팩으로부터 정제하고, 액체 질소 동결기에서 동결시켰다. 동결된 인간 PBMC를 해동시키고, 포스페이트 완충 염수 (PBS) (써모피셔: 20012027) 중에 희석하고, 450 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 세포 펠릿을 세포 분리 완충제; PBS, 태아 소 혈청 (FBS) (써모피셔 사이언티픽; 10438026), 및 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 용액 (EDTA) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich); E7889-100ML)으로 재현탁시켰다. 인간 단핵구 풍부화 키트 (스템셀 테크놀로지스(STEMCELL technologies); 19059)를 사용하여 단핵구를 풍부화하였다. 세포를 6-웰 플레이트에, 100 ng/mL GM-CSF (알앤디 시스템즈; 215-GM-110) 및 50 ng/mL의 인간 IL-4 (알앤디 시스템즈; 204-IL-010/CF)를 함유하는 RPMI 1640 배지 (깁코/써모피셔 사이언티픽; 11875-119), FBS 및 페니실린-스트렙토마이신 (Pen/Strep) (써모피셔 사이언티픽; 15140122) 중 1x106개 세포/ml (5 mL/웰)로 옮겼다. 단핵구를 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하여 수지상 세포 (DC)가 분화되게 하였다. 단핵구-유래 수지상 세포 (Mo-DC)를 제6일에 수거하고, 계수하고, RPMI 1640 배지, 인간 혈청 (시그마-알드리치; H4522-100ML) 및 Pen/Strep 중에 재현탁시키고, MLR 검정에서 자극제로서 사용하였다.
실험 개시일에, 동결된 인간 PBMC를 해동시키고, 세포 분리 완충제 중에 희석하였다. 각각의 공여자로부터의 CD4 T 세포를 이지셉 인간 CD4 T 세포 단리 키트 (스템셀 테크놀로지스; 17952)를 사용하여 풍부화하였다. 단리된 CD4 T 세포를 RPMI 1640 배지, 인간 혈청 및 Pen/Strep 중에 1x106개 세포/mL로 현탁시켰다. Mo-DC를 1:10 비 (1x104개 세포/mL)로 CD4+ T-세포 (1x105개 세포/mL)와 혼합하고, 세포 혼합물을 편평 바닥 96 웰 플레이트에 200 μL/웰로 플레이팅하였다. 이중특이적 항체를 6-배 희석 시리즈를 사용하여 연속 희석하고, 5X 작업 스톡을 제조하였다. 각각의 희석액 50 μL를 200 μL 배양물에 첨가하여 1X 최종 농도의 이중특이적 항체를 수득하였다. 대조군 웰은 이소형 대조군 항체로 처리하거나, 또는 처리하지 않고 방치하였다. 배양물 상청액을 IL-2 정량화를 위해 V-플렉스 인간 IL-2 키트 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) Cat# K151QQD-4)를 사용하여 실험 개시 후 제2일에 수집하였다.
본 실시예는 항-인간 PD-1/LAG-3 이중특이적 항체 33ARK, 90ASU 및 18ASS가 동종 단핵구-유래 수지상 세포에 의해 자극된 1차 CD4 T-세포에 의한 IFN-γ 및 IL-2 생산을 유도한다는 것을 입증하였다 (도 2 참조). 이소형 대조군 항체-처리된 것 (37ASK) 및 비처리된 (Ab 없음) MLR 샘플을 대조군으로서 제시한다.
1.6 실시예 6: 인간 T-세포 클론 + JY.hPD-L1 검정
1.6.1 인간 CD4+ T 세포 클론의 생성 및 배양
MHC 부류 II 동종-항원 특이적 CD4+ T 세포 클론 BC4-49를 EBV-형질전환된 B-세포주 JY와의 2 라운드의 혼합 백혈구 반응에 의해 생성하고, 한계 희석에 의해 클로닝하였다. 클론을 2주 마다의 간격으로 동종-특이적 항원으로 재자극하고, 이셀(Yssel) 배지 (IMDM, 깁코 12440-053; 인간 혈청 AB, 제미미(Gemimi) 100512; 페니실린/스트렙토마이신, 미디어테크(Mediatech) 30-002-CI; 인간 알부민, 시그마 A9080; ITS-X, 깁코 51500056; 트랜스페린, 로슈(Roche) 10652202001; 피에이 바이옥스트라 시그마(PA Bioxtra Sigma) p5585; LA-OA-알부민, 시그마 L9655)에서 배양하였다. 신선한 PBMC를 스탠포드 혈액 센터에 의해 제공된 2개의 인간 백혈구 연층으로부터 단리하고, 1:1 세포 비로 풀링하였다. PBMC를 사용 전에 감마 조사기에서 선량 4000 rad로 조사하였다. 야생형 JY 세포를 제조하고, 선량 5000 rad로 조사하였다. T 세포 클론을 피더와 함께 24-웰 플레이트에서 웰당 1mL로, CD4+ T 세포 0.2X106개/mL, 조사된 PBMC 1X106개/mL, 조사된 JY 0.1X106개/mL, 및 100 ng/mL PHA (시그마 L9017)의 최종 농도와 함께 배양하였다. 재조합 인간 IL-2 (알앤디 시스템즈; 202-IL/CF)를 재자극 후 제3일에 100 ng/mL의 최종 농도로 첨가하고, 확장 전반에 걸쳐 3-4일마다 보충하였다. 세포를 0.5-1.0X106개/mL 사이의 최적 농도로 계대배양하였다. 재자극 후 제7일에, T 세포 표면 상에서 풍부한 수준의 LAG-3 및 중간 수준의 PD-1이 발현되었다.
1.6.2 인간 CD4+ T 세포 기능적 검정
동종항원-특이적 CD4+ T 세포를 항원 재자극 후 제7일에 24 웰 배양 플레이트로부터 수거하고, 이어서 원심분리에 의해 2 mM EDTA (인비트로젠, 15575-38)를 함유하는 20 mL PBS (하이클론, SH3002802)로 2회 세척하였다. 펠릿을 이셀 배지에서 단일 세포 현탁액으로 재현탁시켰다. 이중특이적 항체 90ASU, 18ASS를 96 웰 U-바닥 배양 플레이트 (팔콘(Falcon), 353077)에서 이셀 배지 중 133 nM의 최종의 가장 높은 농도로부터 출발하여 총 7회 희석에 의한 5-배 연속 희석에 의해 100 μL 부피로 적정하였다. 이중특이적 항체는 hIgG1 Fc L234A/L235A/D265S 돌연변이를 가졌다. 이소형 대조군 37ASK (서열식별번호: 126 및 127)는 동일한 돌연변이를 갖는 항-RSV였다. 4Х105개 세포/mL의 밀도의 T 세포 현탁액의 50 마이크로리터를 적정된 항체를 함유하는 웰에 첨가하였다. 항체/T 세포 혼합물을 5% CO2 하의 37℃의 인큐베이터에서 1시간 동안 사전-인큐베이션하였다. 동종-특이적 항원을 제공하기 위해 인간 PD-L1 트랜스진 발현 JY 세포 (JY.hPD-L1)를 공동-배양물에서 사용하였다. T-75 플라스크 (써모 사이언티픽, 156499)에서 10% FCS를 함유하는 RPMI 배지 (코닝 셀그로, 10-040-CV) 중에서 배양된 JY.hPD-L1 세포를 수거하고, 감마 조사기에서 5000 rad의 선량으로 조사하고, 이어서 원심분리에 의해 2 mM EDTA를 함유하는 PBS로 2회 세척하였다. 펠릿을 이셀 배지로 재현탁시키고, 40 μm 세포 스트레이너로 여과한 후 플레이팅하였다. 2 x 105개 세포/mL의 농도의 JY.hPD-L1 현탁액을 50 μL/웰로, 사전-인큐베이션한 항체-T 세포 혼합물에 T 세포 대 JY.hPD-L1 세포 비를 2:1로 하여 분배하였다. 모든 조건을 이중으로 실행하였다. 대략 3-일 배양 후, 인간 IFNγ 정량화를 위해 웰당 100 μL의 상청액을 수거하였다. 인간 IFNγ ELISA를 수행하여, hIFNγ 퀀티킨 키트 (알앤디 시스템즈, SIF50)를 사용함으로써, 이중으로 수행된 것으로부터 풀링된 상청액에 대해 IFNγ 수준을 평가하였다. 제조업체에 의해 제공된 표준 프로토콜에 따라 검정을 실행하였다. EC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 이들 실험으로부터의 데이터를 도 3에 제시한다.
본 실시예는 T-세포 클론에 의해 발현된 인간 PD-1 및 인간 LAG-3 둘 다에 결합되는 이중특이적 항-인간 PD-1/LAG-3 항체 90ASU (S61N 및 G56A를 갖는 항-PD-1 hu-08A, / 항-LAG3 hu-22D2 Ab6) 및 18ASS (S61N 및 G56A를 갖는 Fab100 친화도 성숙 항-PD-1, /항-LAG3 hu-22D2 Ab6)가 PD-1의 PD-L1과의 상호작용을 차단하고, LAG-3의 MHC 부류 II와의 상호작용을 차단함으로써; 이중 PD-L1-매개 및 MHC 부류 II-매개 억제를 억제하는 것에 기초하여 T-세포가 동종 자극에 대해 IFNγ를 생산하도록 반응하게 한다는 것을 입증하였다. 추가적으로, 본 실시예는 이중특이적 항-인간 PD-1/LAG-3 90ASU 및 18ASS가 T 세포 IFNγ 생산을 촉진하는데 있어서 대등한 효력을 갖는다는 것을 보여주었다. 이소형 대조군 항체 37ASK는 활성화된 T 세포 클론에 의한 IFNγ 생산을 증진시키지 않았다.
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상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본원에 제시되고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 이는 첨부된 청구범위 내에 속할 것이다.
표 8. 서열 정보
돌연변이는 볼드체 (가변 영역에서의 돌연변이는 순차적 넘버링을 사용하고, 불변 영역에서의 돌연변이는 EU 넘버링을 사용함), CDR 영역 (카바트)은 밑줄로 표시됨
SEQUENCE LISTING
<110> MERCK SHARP & DOHME CORP.
Fayadat-Dilman, Laurence
Juan, Veronica
Khan, Shireen
Huang, Shaopeng
Ying, Hua
<120> ANTI-PD-1 ANTIBODIES
<130> 24564
<140> PCT/CN2018/074916
<141> 2018-02-01
<160> 152
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 2
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 6
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 7
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 9
Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
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<210> 11
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<222> (5)..(5)
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Pro Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser
1 5
<210> 16
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Leu Gly Thr His Arg Ala Ser
1 5
<210> 19
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ala Tyr
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His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Ser Gln Ala Tyr His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 23
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Thr
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Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser Gly Val Pro Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser
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<210> 26
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Ala Gln Ala Thr Gln Leu Pro Leu Thr
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<210> 27
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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<211> 111
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Leu Gly His Phe Ala Ser Ser
1 5
<210> 30
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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165 170 175
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<211> 111
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Leu Gly Arg Tyr Leu Gln Ser
1 5
<210> 33
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 33
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Ser Val Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Ser Val Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Leu Gly Thr His Ser Val Ser
1 5
<210> 36
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 37
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
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65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Gln Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Leu Gly Arg His Arg Ala Ser
1 5
<210> 43
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
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Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 44
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Met Ala
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 46
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Met Ala
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Ser Gln Met Ala Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 49
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Thr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 50
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Thr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Thr Phe
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Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Thr Phe
85 90 95
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100 105 110
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gln Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Ala Gln Thr Phe Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 56
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 57
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
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Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
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100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
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130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 59
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Phe Arg Arg Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Leu Ser Lys Phe Arg Arg Ser
1 5
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr or Tyr
<400> 61
Gln Tyr Tyr Xaa Tyr
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Val or Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Glu or Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Asn or Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Arg or Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Ser or Asn
<400> 62
Gly Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly, Ala or Ser
<220>
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<222> (3)..(3)
<223> Arg, Phe, Ser or Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> His, Tyr, Asn or Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Arg or Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<400> 63
Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Gln, Ser or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gln or His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ser, Met or Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Trp, Ala or Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Glu or Asp
<400> 64
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 65
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 66
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 67
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ser Ser Ser Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 68
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Ala Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 69
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gln Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 70
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Glu Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 71
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Ala Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 72
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Glu Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 73
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
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Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 84
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
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1 5 10 15
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<210> 87
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 87
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 89
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 90
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
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<221> MOD_RES
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Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> Gly or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (61)..(61)
<223> Ser or Asn
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe
50 55 60
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<211> 450
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
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Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 97
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 98
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
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Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Thr Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Tyr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 99
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
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Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
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Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 100
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Leu Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
<210> 102
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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165 170 175
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 103
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ala Tyr
85 90 95
His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 104
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Arg Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val Arg Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 105
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Arg Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Glu Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Glu Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 107
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Glu Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 108
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Glu Val Thr Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 109
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Arg Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Lys Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 111
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Arg Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Asp Tyr Asn Val Asp
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His
1 5 10
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Asp Met Asn
1 5 10 15
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 117
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
<210> 118
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 119
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 120
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 121
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 123
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 126
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly
20 25 30
Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp
35 40 45
Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val
65 70 75 80
Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 127
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 128
Val Val Val Pro Pro
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 129
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 132
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 133
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 133
Ala Ser Asn Leu Glu
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 134
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Leu Ser His Tyr Asp
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Gly Lys Phe Arg Glu
1 5
<210> 137
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Gly Thr His Arg Ala
1 5
<210> 138
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Ser Lys Tyr Arg Ser
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 139
Ser Gln Ala Tyr His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 140
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 140
Gly Lys Tyr Gly Ala
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 141
Ala Gln Ala Thr Gln Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 142
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 142
Gly His Phe Ala Ser
1 5
<210> 143
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Gly Arg Tyr Leu Gln
1 5
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Gly Thr His Ser Val
1 5
<210> 145
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Gln Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5
<210> 146
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 146
Gly Arg His Arg Ala
1 5
<210> 147
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 147
Gly Phe Tyr Arg Thr
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 148
Ser Gln Met Ala Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 149
Gln Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 150
Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 151
Ala Gln Thr Phe Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 152
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 152
Ser Lys Phe Arg Arg
1 5
Claims (40)
- a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 15, 18, 21, 25, 29, 32, 또는 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및
f. 서열식별번호: 5, 22, 또는 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9, 79 또는 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
2) a. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 4, 15, 18, 29, 32 또는 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
b. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 및
c. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
2) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
2) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 1) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
2) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 21에 대해 적어도 약 57% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열식별번호: 22에 대해 적어도 약 67% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, 서열식별번호: 7 또는 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 14, 17, 20, 24, 28, 31, 34 또는 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 13, 16, 19, 23, 27, 30, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 92에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제10항에 있어서, 서열식별번호: 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 9, 79, 86, 또는 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41 또는 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제12항에 있어서,
a. 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제12항에 있어서, 서열식별번호: 75, 78, 81 또는 88에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 서열식별번호: 74, 77, 80, 82, 또는 89에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 서열식별번호: 95에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제16항에 있어서, 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인 항체 또는 항원-결합 단편.
- a. 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제18항에 있어서,
a. 서열식별번호: 40 또는 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1,
b. 서열식별번호: 9 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2,
c. 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3,
d. 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1,
e. 서열식별번호: 4, 42, 47, 또는 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및
f. 서열식별번호: 5, 48, 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제18항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 CDR은:
a. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
b. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3;
c. 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3; 및
d. 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 항체 또는 항원-결합 단편. - 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며,
서열식별번호: 40에 대해 적어도 약 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 9에 대해 적어도 약 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열식별번호: 60에 대해 적어도 약 57% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 5에 대해 적어도 약 67% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제18항에 있어서,
a. 서열식별번호: 37 또는 119에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 39에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b. 서열식별번호: 44 또는 121에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 46에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c. 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 52에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
d. 서열식별번호: 57 또는 123에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 비아코어 검정에서 50 pM 미만의 KD로 인간 PD-1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항체인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4 하위유형의 중쇄 영역을 포함하는 항체인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1 하위유형의 중쇄 영역을 포함하는 항체인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 세포에 의한 발현의 글리코실화 패턴 특징을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CHO 세포에 의한 발현의 글리코실화 패턴 특징을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산.
- 제29항의 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 항체, 항원-결합 단편, 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제31항에 있어서, 박테리아 세포, 인간 세포, 포유동물 세포, 피키아(Pichia) 세포, 식물 세포, HEK293 세포, 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포인 숙주 세포.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제33항에 있어서,
a. 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
b. 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
c. 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
d. 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
e. 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
f. 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
g. 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
h. 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
i. 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
j. 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
k. 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
l. 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
m. 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
n. 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
o. 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
p. 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
q. 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
r. 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
s. 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
t. 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
u. 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
v. 항-NK2GC 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
w. 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
x. 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
y. 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및
z. STING 효능제;
aa. CXCR2 길항제; 및
bb. PARP 억제제
로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함하는 조성물. - a. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에 배양하는 단계; 및
b. 숙주 세포 및/또는 배양 배지로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 단계
를 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 암의 치료; 또는
b. 감염 또는 감염성 질환의 치료
에 사용하기 위한 항체 또는 항원-결합 단편. - 면역 세포 활성화를 증가시키거나; 암을 치료하거나; 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
- 인간 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제30항에 따른 발현 벡터, 또는 제33항에 따른 조성물의 유효량을, 임의로 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 인간 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제30항에 따른 발현 벡터, 또는 제33항에 따른 조성물의 유효량을, 임의로 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 또는 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 추가의 치료제가
a. 항-LAG3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
b. 항-TIGIT 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
c. 항-VISTA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
d. 항-BTLA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
e. 항-TIM3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
f. 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
g. 항-HVEM 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
h. 항-CD70 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
i. 항-OX40 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
j. 항-CD28 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
k. 항-PDL1 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
l. 항-PDL2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
m. 항-GITR 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
n. 항-ICOS 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
o. 항-SIRPα 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
p. 항-ILT2 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
q. 항-ILT3 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
r. 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
s. 항-ILT5 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
t. 항-4-1BB 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
u. 항-NK2GA 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
v. 항-NK2GC 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
w. 항-NK2GE 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
x. 항-TSLP 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
y. 항-IL10 항체 또는 그의 항원-결합 단편;
z. STING 효능제;
aa. CXCR2 길항제; 및
bb. PARP 억제제
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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