RU2788095C2 - Анти-pd-1 антитела - Google Patents
Анти-pd-1 антитела Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788095C2 RU2788095C2 RU2020128438A RU2020128438A RU2788095C2 RU 2788095 C2 RU2788095 C2 RU 2788095C2 RU 2020128438 A RU2020128438 A RU 2020128438A RU 2020128438 A RU2020128438 A RU 2020128438A RU 2788095 C2 RU2788095 C2 RU 2788095C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- variable region
- amino acid
- antibody
- chain variable
- Prior art date
Links
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 title claims abstract description 653
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 title claims abstract description 653
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 431
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 415
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 412
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 412
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 126
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims abstract description 120
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 334
- 101700073818 CDR1 Proteins 0.000 claims description 117
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 67
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 34
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 claims description 32
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 32
- 101710034060 RUNX1T1 Proteins 0.000 claims description 28
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 claims description 28
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 claims description 9
- 241000235648 Pichia Species 0.000 claims description 8
- 239000001963 growth media Substances 0.000 claims description 8
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims description 7
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002573 chemokine receptor CXCR2 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 claims description 5
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002349 favourable Effects 0.000 claims description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 claims 1
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 claims 1
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 claims 1
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 claims 1
- 101700004528 arp Proteins 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 110
- 102100002977 CDR1 Human genes 0.000 description 83
- -1 that is Proteins 0.000 description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 53
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 32
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 32
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 24
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 21
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 20
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N (2S,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical group C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 description 18
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 11
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 11
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 11
- 108010071919 Bispecific Antibodies Proteins 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 10
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 10
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 9
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 9
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 9
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 9
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 8
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 8
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 8
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 7
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 7
- 102100000077 PPARG Human genes 0.000 description 7
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 7
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 7
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 7
- 102220036840 rs587780081 Human genes 0.000 description 7
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 6
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 6
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940090044 Injection Drugs 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 108091007229 NSP3 Papain-like protease domain Proteins 0.000 description 6
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 6
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 6
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 6
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 6
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 5
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 5
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 5
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 5
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 5
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 5
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 5
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 5
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 5
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 5
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 4
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 4
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N A1010_SIAL Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- 229920001405 Coding region Polymers 0.000 description 4
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 4
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 4
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 4
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 4
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 4
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 4
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 4
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 4
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 4
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N Vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 4
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 4
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 4
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 4
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 3
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 3
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N BEZ235 Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 3
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N Cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 3
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N Deforolimus Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 3
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 description 3
- 206010016629 Fibroma Diseases 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 3
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N Ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 3
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 3
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 3
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 3
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N Olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 3
- 102100003648 PPARD Human genes 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 3
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 3
- 229950001248 Squalamine Drugs 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 3
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N Vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099039 Velcade Drugs 0.000 description 3
- 229950011257 Veliparib Drugs 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 3
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N XANTHOTOXIN Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 102000025417 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091000829 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 3
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 3
- 102000005396 glutamine synthetase family Human genes 0.000 description 3
- 108020002326 glutamine synthetase family Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3E)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 2
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 283173-50-2 Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEXNVNUZXJNBN-YYADALCUSA-N 3-[(5E)-5-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]hydrazinylidene]-6-oxocyclohexa-1,3-dien-1-yl]benzoic acid Chemical compound O=C1C(N\N=C/2C(C(=CC=C\2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=O)=C(C)NN1C1=CC=C(C)C(C)=C1 TYEXNVNUZXJNBN-YYADALCUSA-N 0.000 description 2
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 6-[(R)-amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N AMRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 2
- 229940028652 Abraxane Drugs 0.000 description 2
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 2
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N Alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N Amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N Aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 229940115115 Aranesp Drugs 0.000 description 2
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical group NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229940120638 Avastin Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 102100013894 BCL2 Human genes 0.000 description 2
- 108060000885 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N BMN-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- 108010090685 BMS-936559 Proteins 0.000 description 2
- 229960000190 Bacillus Calmette–Guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 2
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 2
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 2
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N Carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N Carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N Clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N Dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002272 Degarelix Drugs 0.000 description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N Degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N Dolasetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CN=C21 CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N 0.000 description 2
- 229940115080 Doxil Drugs 0.000 description 2
- 229960000394 Droperidol Drugs 0.000 description 2
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N Droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009791 Durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 2
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 2
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 2
- 229950006595 Edotreotide Drugs 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 229940082789 Erbitux Drugs 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 2
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 2
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 2
- 101710003435 FCGRT Proteins 0.000 description 2
- 102100014838 FCGRT Human genes 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 229960004177 Filgrastim Drugs 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001149959 Fusarium sp. Species 0.000 description 2
- 229940092991 Gardasil Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003297 Gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940080856 Gleevec Drugs 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- 229960003690 Goserelin Acetate Drugs 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N Granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 229940065638 Intron A Drugs 0.000 description 2
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 101700033678 KDR Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 229940100352 Lynparza Drugs 0.000 description 2
- 102100016823 MAPK1 Human genes 0.000 description 2
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100006037 MUC1 Human genes 0.000 description 2
- 101700052761 MUC1 Proteins 0.000 description 2
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N Mepacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004635 Mesna Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 Mesnex Drugs 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 229960004469 Methoxsalen Drugs 0.000 description 2
- 231100000782 Microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 2
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000163 N(2)-L-asparagino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C(C(=O)N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-ACETYL-D-GALACTOSAMINE Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086322 Navelbine Drugs 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N Nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 229940071846 Neulasta Drugs 0.000 description 2
- 229940029345 Neupogen Drugs 0.000 description 2
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 2
- 229950011068 Niraparib Drugs 0.000 description 2
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N Nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000891 Nolatrexed Drugs 0.000 description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 2
- 241001489174 Ogataea minuta Species 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100027 Ontak Drugs 0.000 description 2
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 2
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 2
- 101700005340 PLK Proteins 0.000 description 2
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N Palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001373 Pegfilgrastim Drugs 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000235061 Pichia sp. Species 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N Prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229950009213 Rubitecan Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N Rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 2
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 2
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 2
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 2
- 229950004550 Talazoparib Drugs 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N Tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229940120982 Tarceva Drugs 0.000 description 2
- 229940099419 Targretin Drugs 0.000 description 2
- 208000001608 Teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009158 Tipifarnib Drugs 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 2
- 229940086984 Trisenox Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N Troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 Uracil Drugs 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005972 Urelumab Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N Wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 2
- 229940033942 Zoladex Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N [4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N [5-[2,4-bis[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxyphenyl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 2
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 108010003152 bacteriophage T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 108010020644 dalotuzumab Proteins 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 108010016436 durvalumab Proteins 0.000 description 2
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl β-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 2
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 2
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000027730 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008001 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 108010053952 urelumab Proteins 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N vinorelbine L-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N (1R,3S,5Z)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-[(E)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N (2R,3S,4R,5S)-1,6-dibromohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- YWTBGJGMTBHQTM-IBGZPJMESA-N (2S)-1-(1H-INDOL-3-YL)-3-{[5-(3-METHYL-1H-INDAZOL-5-YL)PYRIDIN-3-YL]OXY}PROPAN-2-AMINE Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)COC=3C=NC=C(C=3)C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C)=CNC2=C1 YWTBGJGMTBHQTM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N (2S)-2-(2-acetylanilino)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N (2S)-2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(O[C@@](C)(CC)C(O)=O)C=C1 VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1R,2R)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2S)-2-[[4-[2-[(6R)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2S)-2-amino-5-[[(2R)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(R)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N (2S)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-[[(Z)-4-oxo-4-phenylbut-2-en-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2S)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2S)-N-benzyl-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2S,3R,4S,5S,6R)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N (3R)-3-benzyl-1-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-4-thiophen-2-ylsulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SGYJGGKDGBXCNY-QXUYBEEESA-N (3S,9S,12R)-3-benzyl-6,6-dimethyl-9-[6-[(2S)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC(C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N1)=O)(C)C)CCCCC(=O)[C@@H]1CO1 SGYJGGKDGBXCNY-QXUYBEEESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J (4S,6R)-6-[(2R,4R)-4,6-dihydroxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1C(NS([O-])(=O)=O)C(O)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)C1O[C@H]1C(OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)C(O)C(C([O-])=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J 0.000 description 1
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4aS,5aR,12aR)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N (5S,6S,8R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-13H-5,8-epoxy-4b,8a,14-triazadibenzo[b,h]cycloocta[1,2,3,4-jkl]cyclopenta[e]-as-indacen-13-one Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1C1(C)C(CO)(O)CC4O1 UIARLYUEJFELEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N (E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMFSFIPDOODFH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC2)C2=C1 VAMFSFIPDOODFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1V8X590XDP Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- GHZHWDWADLAOIQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-hydroxyphenyl)propionitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C#N)C1=CC=C(O)C=C1 GHZHWDWADLAOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-IUAIQHPESA-N 2-[(3-iodanylphenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCC1=CC=CC([123I])=C1 PDWUPXJEEYOOTR-IUAIQHPESA-N 0.000 description 1
- QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)ethylamino]propylamino]ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCNCCCNCCN2C(C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2=O)=O)C2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RUIWUDJYVYEUJX-UHFFFAOYSA-N 2-[[5,7-dipropyl-3-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazol-6-yl]oxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCCC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CCC)=CC2=C1ON=C2C(F)(F)F RUIWUDJYVYEUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 2-methoxy-N-[(E)-3-[4-[3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyanilino]quinazolin-6-yl]prop-2-enyl]acetamide Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C=C1C2=CC=CC=C2NC1=O WUWDLXZGHZSWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2R,3R)-2-[[(2R,3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2R)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan- Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)N[C@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-PATWWPTKSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 4-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-N-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4-dinitrophenyl)hydrazinyl]-(4-hydroxyphenyl)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(NNC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1C=CC(=O)C=C1 JOADKLYQCOMENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 4-amino-1-[(2R,4S,5R)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=CF)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2R)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)C(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 1
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-N-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-N,2-N,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 7-Hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 0.000 description 1
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-morpholin-4-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006693 ABL Proteins 0.000 description 1
- 102100019002 ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N ALANOSINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005033 ALANOSINE Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940060205 Adagen Drugs 0.000 description 1
- 229940035938 Adcetris Drugs 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002718 Adenomatoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 229940064305 Adrucil Drugs 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940042992 Afinitor Drugs 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N Alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110282 Alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 Alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229940014175 Aloxi Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 Amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N Anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N Annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940059707 Anzemet Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N Aplidine Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229940078010 Arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 Aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 Arranon Drugs 0.000 description 1
- 229940110584 Arzerra Drugs 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N Arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 Arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 1
- 229940065779 Atarax Drugs 0.000 description 1
- 229940072698 Ativan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N Atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 description 1
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 description 1
- 108060006672 BUB1 Proteins 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000007456 Balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000151861 Barnettozyma salicaria Species 0.000 description 1
- 229950001429 Batabulin Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N Bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088007 Benadryl Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N Bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001215 Bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940108502 BiCNU Drugs 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 1
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 208000003362 Bronchogenic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 229940112133 Busulfex Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 C-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- XEFJBHIFRYFKIM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C3C(=N)CC=CC3=NC2=C1 Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=N)CC=CC3=NC2=C1 XEFJBHIFRYFKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 CALCITRIOL Drugs 0.000 description 1
- 101700021218 CAT Proteins 0.000 description 1
- 102100003755 CCNO Human genes 0.000 description 1
- 101700047412 CCNO Proteins 0.000 description 1
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 1
- 101700078950 CD44 Proteins 0.000 description 1
- 102100003735 CD44 Human genes 0.000 description 1
- 102100005828 CD5 Human genes 0.000 description 1
- 101700066525 CD5 Proteins 0.000 description 1
- 102100019283 CD52 Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101710006195 CD55 Proteins 0.000 description 1
- 102100013391 CD55 Human genes 0.000 description 1
- 101710043956 CEACAM5 Proteins 0.000 description 1
- 101710043948 CEACAM7 Proteins 0.000 description 1
- 102100019881 CENPE Human genes 0.000 description 1
- 108010082830 CEP 2563 Proteins 0.000 description 1
- ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N CHEMBL488755 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700018034 CTA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100001891 CTAG1A Human genes 0.000 description 1
- 101710004449 CTAG1A Proteins 0.000 description 1
- 101700052483 CTXL Proteins 0.000 description 1
- 102000025615 CXC chemokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008204 CXC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100007078 CYP17A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710035271 CYP17A1 Proteins 0.000 description 1
- 229940112129 Campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 Camptosar Drugs 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N Canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 229950002826 Canertinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000772 Canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 229940047495 Celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229950009017 Cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 229940060185 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N Chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N Chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003161 Choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001674013 Chrysosporium lucknowense Species 0.000 description 1
- 229950009003 Cilengitide Drugs 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Clearol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N Clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103380 Clolar Drugs 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940088505 Compazine Drugs 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 229940088547 Cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N Cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 Cyproterone Acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N Cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229940050303 Cyramza Drugs 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229950005259 Dacinostat Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 Dalteparin Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950002966 Danusertib Drugs 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 229940041983 Daunorubicin Liposomal Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 Decadron Drugs 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070968 DepoCyt Drugs 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004102 Dexrazoxane hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950007457 Dibrospidium Chloride Drugs 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- 229950009278 Dimesna Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005778 Dovitinib Drugs 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 1
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 1
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 description 1
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000027776 ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 101700041204 ERBB3 Proteins 0.000 description 1
- 102100009851 ERBB4 Human genes 0.000 description 1
- 101700023619 ERBB4 Proteins 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 229950001287 Edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 229940053594 Eligard Drugs 0.000 description 1
- 229950004438 Elinafide Drugs 0.000 description 1
- 229940053603 Elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 Ellence Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 Elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 Eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 Elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 Emcyt Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 Emend Drugs 0.000 description 1
- 229950005450 Emitefur Drugs 0.000 description 1
- 229940106876 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 229940007078 Entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 229960003388 Epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 Epogen Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229940098617 Ethyol Drugs 0.000 description 1
- 229940047887 Etopophos Drugs 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 229940085363 Evista Drugs 0.000 description 1
- 102100009984 FAP Human genes 0.000 description 1
- 101710008097 FAP Proteins 0.000 description 1
- 102100015540 FCGR1A Human genes 0.000 description 1
- 101710003440 FCGR1A Proteins 0.000 description 1
- 101710044640 FCGR2A Proteins 0.000 description 1
- 102100015543 FCGR2B Human genes 0.000 description 1
- 101710044641 FCGR2B Proteins 0.000 description 1
- 101710044642 FCGR2C Proteins 0.000 description 1
- 101710003421 FGF Proteins 0.000 description 1
- 101700010580 FLO11 Proteins 0.000 description 1
- 101710009074 FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101700036477 FOLH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008453 FOLH1 Human genes 0.000 description 1
- 230000036809 Fabs Effects 0.000 description 1
- 229940043168 Fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 Faslodex Drugs 0.000 description 1
- 101700009480 Fcgr3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940087476 Femara Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 Fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N Fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086604 Feraheme Drugs 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940002006 Firmagon Drugs 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N Fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039573 Folotyn Drugs 0.000 description 1
- 229940087051 Fragmin Drugs 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000567178 Fusarium venenatum Species 0.000 description 1
- 101700053916 GLMN Proteins 0.000 description 1
- 102100000899 GNRH1 Human genes 0.000 description 1
- 229950011325 Galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940020967 Gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 Genistein Drugs 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N Genistin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 210000001752 Genitalia, Female Anatomy 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 229940084910 Gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011595 Glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002288 Golgi Apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003727 Granisetron Drugs 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 101700075868 HER1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000579 HGF Human genes 0.000 description 1
- 229940095895 Haldol Drugs 0.000 description 1
- 210000000777 Hematopoietic System Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 229940003183 Hexalen Drugs 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N His-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 229960003911 Histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 229940088013 Hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 Hydrea Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N Hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710024481 IGKV2-29 Proteins 0.000 description 1
- 102100019706 IGKV2-29 Human genes 0.000 description 1
- 102100005044 IL11 Human genes 0.000 description 1
- 108060003940 IL6 Proteins 0.000 description 1
- 108010026702 IMC1C11 Proteins 0.000 description 1
- 229940111707 IXEMPRA Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099279 Idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 Idoxifene Drugs 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229940090411 Ifex Drugs 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960003685 Imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229940091204 Imlygic Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102400000022 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 206010022498 Insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003521 Interferon Alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 Interferon Alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N Iobenguane Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097939 Iobenguane I-123 Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 Iressa Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N Irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950005254 Irofulven Drugs 0.000 description 1
- 229940011083 Istodax Drugs 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 229940089787 KADCYLA Drugs 0.000 description 1
- 102100000906 KIF23 Human genes 0.000 description 1
- 101700056676 KIF23 Proteins 0.000 description 1
- 102100011985 KIF2C Human genes 0.000 description 1
- 101700016152 KIF2C Proteins 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N Karenitecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 Keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229940065223 Kepivance Drugs 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000170280 Kluyveromyces sp. Species 0.000 description 1
- 229940000764 Kyprolis Drugs 0.000 description 1
- KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N L-BLP25 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N Lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000000214 Leukemia, Myelomonocytic, Chronic Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 Leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 Leukine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940089022 Leuprolide Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 Lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N Liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011263 Lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 Lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 Lometrexol Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 210000003171 Lymphocytes, Tumor-Infiltrating Anatomy 0.000 description 1
- 229940100029 Lysodren Drugs 0.000 description 1
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013322 MTOR Human genes 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229950001869 Mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 Marinol Drugs 0.000 description 1
- 229940087732 Matulane Drugs 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 229940075464 Medicone Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 Medrol Drugs 0.000 description 1
- 229940090004 Megace Drugs 0.000 description 1
- 210000002418 Meninges Anatomy 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-UHFFFAOYSA-N Mertansine Chemical compound CN1C(=O)CC(OC(=O)C(C)N(C)C(=O)CCS)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N Metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 1
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 1
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 229940074923 Mozobil Drugs 0.000 description 1
- 208000010492 Mucinous Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010048592 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087004 Mustargen Drugs 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000178382 Mycobacterium lepromatosis Species 0.000 description 1
- 210000000066 Myeloid Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 Myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000009091 Myxoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000534 N(2)-L-lysino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-5-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-[(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl] Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N 0.000 description 1
- QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N N-[(E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1N=C2C=CC(Br)=CN2C=1/C=N/N(C)S(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N 0.000 description 1
- ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 ZDUZYDDAHVZGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N N-[[1-[2-(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamide Chemical compound S1C2=CC=C(OC)C=C2C(=O)C2=C1C(CNC=O)=CC=C2NCCN(CC)CC GWLFIMOOGVXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBAUPWKIZUBNOQ-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(C(=O)NO)S1 CBAUPWKIZUBNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 210000000581 Natural Killer T-Cells Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N Navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N Netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005163 Netupitant Drugs 0.000 description 1
- 229940060155 Neuac Drugs 0.000 description 1
- 229940082926 Neumega Drugs 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940080607 Nexavar Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 Nipent Drugs 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 229940085033 Nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229940024236 Nplate Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001009 Nucleus accumbens Anatomy 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O(6)-benzylguanine; Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 241000489470 Ogataea trehalophila Species 0.000 description 1
- 241000826199 Ogataea wickerhamii Species 0.000 description 1
- 229940099216 Oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 Ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000003388 Osteoid Osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 Osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 Oviducts Anatomy 0.000 description 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 102100019436 PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700062434 PLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101700067249 POP2 Proteins 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100003647 PPARA Human genes 0.000 description 1
- 102100002896 PSG2 Human genes 0.000 description 1
- 101700004495 PSG2 Proteins 0.000 description 1
- 101700008337 PSMA Proteins 0.000 description 1
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002404 Palifermin Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940096763 Panretin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229940106366 Pegintron Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 Pentetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 Pentosan Polysulfate Drugs 0.000 description 1
- FCCNSUIJIOOXEZ-SJYYZXOBSA-N Pentosan Polysulfate Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)OC1 FCCNSUIJIOOXEZ-SJYYZXOBSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N Perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 Perifosine Drugs 0.000 description 1
- 229940039551 Perjeta Drugs 0.000 description 1
- 241000530350 Phaffomyces opuntiae Species 0.000 description 1
- 241000529953 Phaffomyces thermotolerans Species 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229940109328 Photofrin Drugs 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N Phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000195887 Physcomitrella patens Species 0.000 description 1
- 241000235062 Pichia membranifaciens Species 0.000 description 1
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004317 Pinafide Drugs 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005095 Pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007124 Pipendoxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940063179 Platinol Drugs 0.000 description 1
- 229960002169 Plerixafor Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N Plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N Pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940029263 Pralatrexate Injection Drugs 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000003991 Primitive Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 229940087463 Proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940021945 Promacta Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000009516 Protein-Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein-Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229940034080 Provenge Drugs 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229950007401 Pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 229940117820 Purinethol Drugs 0.000 description 1
- 229940079923 Quinacrine Drugs 0.000 description 1
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 229960002119 Raloxifene Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950007649 Ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 Rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 229940114241 Recombivax Drugs 0.000 description 1
- 229940080693 Reglan Drugs 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229940120975 Revlimid Drugs 0.000 description 1
- 206010039019 Rhabdoid tumour of the kidney Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N Rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 Robatumumab Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003271 Rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N Roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 235000003534 Saccharomyces carlsbergensis Nutrition 0.000 description 1
- 229940081969 Saccharomyces cerevisiae Drugs 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229940053186 Sclerosol Drugs 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N Seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 Seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003647 Semaxanib Drugs 0.000 description 1
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004548 Serous Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 1
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010073145 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940055944 Soliris Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940034785 Sutent Drugs 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N TCN-P Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940081616 Tafinlar Drugs 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950004608 Talampanel Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 Tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 Tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 Tasonermin Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 Temodar Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940033529 Tetrahydrocannabinol Drugs 0.000 description 1
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N Tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 Tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N Tivantinib Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N Tivozanib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004167 Toremifene Citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 Torisel Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229940118701 Toxoplasma gondii Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 Treanda Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N Trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003390 Tumor Necrosis Factors Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940094060 Tykerb Drugs 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 102200012894 UGT2B7 H35A Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 210000003708 Urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940001814 Uvadex Drugs 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 210000001215 Vagina Anatomy 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 229940054937 Valstar Drugs 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 229950000578 Vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 229940058865 Vectibix Drugs 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 229940118696 Vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 Vidaza Drugs 0.000 description 1
- 208000009540 Villous Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 Vindesine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 208000009311 Vipoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003905 Vulva Anatomy 0.000 description 1
- 241000370136 Wickerhamomyces pijperi Species 0.000 description 1
- 229940049068 Xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229940074158 Xanax Drugs 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 229940053867 Xeloda Drugs 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 229940118695 Yersinia pestis Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 1
- 229950009002 Zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 Zanosar Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 Zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229940099232 Zinecard Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 Zofran Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 Zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 Zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N Zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 Zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940052129 Zykadia Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 Zyloprim Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-NVXWUHKLSA-N [(1S)-3-methyl-1-[[(2R)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)propanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl octadecyl hydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(E)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,3R,4R,5S,6S)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 229920002847 antisense RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940090129 blood glucose lowering drugs Thiazolidinediones Drugs 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005262 chondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000007336 cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 108090001120 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-methoxy-5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole-2,10-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C2=C1C(OC)=C1NC3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3C1=C2 BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940080205 eculizumab Injection Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 108010061937 elotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl N-[(2S)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940102709 ferumoxytol Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002852 fumagillol Natural products 0.000 description 1
- CEVCTNCUIVEQOY-JQOWZUPLSA-N fumagillol derivatives Chemical class [H][C@@]1([C@H](OC)[C@H](O)CC[C@]11CO1)[C@@]1(C)O[C@@H]1CC=C(C)C CEVCTNCUIVEQOY-JQOWZUPLSA-N 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123I) Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010046731 lexatumumab Proteins 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002704 mannoses Chemical class 0.000 description 1
- 108010021856 mapatumumab Proteins 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- URXWVWVPMJSAJD-KOORYGTMSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 URXWVWVPMJSAJD-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N metholone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940054441 o-Phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic Effects 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 229940048111 pegademase bovine Drugs 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal Effects 0.000 description 1
- 108010042024 pertuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940037129 plain Mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000001402 polyadenylating Effects 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 125000001116 prolino group Chemical group [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013595 protein glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplasts Anatomy 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026911 ramucirumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 108091006068 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 108091002741 robatumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-T Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000008440 thyroid gland anaplastic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N vindesine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010052251 zanolimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-Difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037229 δ-opioid receptors Human genes 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека (варианты), выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую вышеуказанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вектор экспрессии, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту, клетку-хозяина, продуцирующую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, композицию для усиления активации иммунных клеток и способ получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента. Изобретение расширяет арсенал средств, связывающихся с PD-1 человека. 11 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 6 пр.
Description
РОДСТВЕННВЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет международной заявки под номером PCT/CN2018/074916, поданной 1 февраля 2018 года, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лечению состояний, течение которых улучшается при подавлении обусловленной опухолью иммуносупрессии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к анти-PD-1 антителам, а также к применению таких антител при лечении заболеваний, таких как злокачественные опухоли и инфекционные заболевания.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Общеизвестно, что PD-1 является одной из ключевых молекул иммунной регуляции и поддержания периферической толерантности. PD-1 умеренно экспрессируется на поверхности наивных T, B и NKT-клеток и может быть активирована сигнальными молекулами T/B-клеточных рецепторов на поверхности лимфоцитов, моноцитов и миелоидных клеток (1).
Два известных лиганда PD-1, PD-L1 (B7-H1) и PD-L2 (B7-DC), экспрессированы при злокачественных опухолях различных тканей человека. На больших выборках образцов, взятых, например, при раке яичников, почек, ободочной и прямой кишки, рака поджелудочной железы и меланомы, было показано, что экспрессия PD-L1 коррелирует с плохим прогнозом лечения, а также снижает общую выживаемость вне зависимости от последующего лечения (2-13). Аналогично, было обнаружено, что экспрессия PD-1 в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах является маркером дисфункциональных Т-клеток при раке молочной железы и меланоме (14-15) и коррелирует с плохим прогнозом при раке почки (16). Таким образом, было предположено, что экспрессирующие PD-L1 опухолевые клетки взаимодействуют с экспрессирующими PD-1 Т-клетками, приводя к ослаблению активации Т-клеток и нарушению функции «иммунного надзора», тем самым способствуя неадекватному противоопухолевому иммунному ответу.
В данной области техники существует потребность в создании высокоэффективных терапевтических антител-антагонистов, противодействующих активности PD-1, которые могут быть использованы для инициации надежного противоопухолевого иммунного ответа.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему области CDR тяжелой и/или легкой цепи гуманизированного антитела 08A с созревшей аффинностью, такому как Fab98, 99, 100, 101, 102, 103 или 104 с коррекцией или без коррекции сайта гликозилирования S61N и/или сайта дезамидирования G56A в области CDRH2 (последовательная нумерация). Настоящее изобретение также относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему вариабельные области тяжелой и/или легкой цепи на основе гуманизированного антитела 08A с созревшей аффинностью, такому как Fab98, 99, 100, 101, 102, 103 или 104, с коррекцией или без коррекции сайта гликозилирования S61N и/или с коррекцией сайта дезамидирования G56A в области CDRH2.
В другом аспекте изобретение относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему области CDR тяжелой и/или легкой цепи гуманизированного антитела 08A с коррекцией сайта гликозилирования S61N и/или коррекцией сайта дезамидирования G56A в области CDRH2. В другом аспекте изобретение относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему вариабельные области тяжелой и/или легкой цепи гуманизированного антитела 08А с коррекцией сайта гликозилирования S61N и/или коррекцией сайта дезамидирования G56A в области CDRH2.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему области CDR тяжелой и/или легкой цепи гуманизированного 08A с созревшей афинностью Fab128, 133, 138 или 139, с коррекцией или без коррекции сайта гликозилирования S61N, и/или с коррекцией сайта дезамидирования G56A в области CDRH2. В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к анти-PD-1 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему вариабельные области тяжелой и/или легкой цепи гуманизированного 08A с созревшей афинностью Fab128, 133, 138 или 139 с коррекцией или без коррекции сайта гликозилирования S61N, и/или с коррекцией сайта дезамидирования G56A в области CDRH2.
Изобретение также относится к выделенным нуклеиновым кислотам, кодирующим любое из анти-PD-1-антител или антигенсвязывающих фрагментов по изобретению. Изобретение также относится к векторам экспрессии, содержащим нуклеиновую кислоту (где указанные полипептиды могут необязательно содержать лидерную последовательность). Эти выделенные нуклеиновые кислоты и содержащие их векторы экспрессии могут быть использованы для экспрессии антител по изобретению или их антигенсвязывающих фрагментов в рекомбинантных клетках-хозяевах. Таким образом, изобретение также относится к клеткам-хозяевам, содержащим такие изолированные нуклеиновые кислоты.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1: Тестирование Fab и биспецифичных антител по изобретению по разработанной методике Jurkat.hPD-1.IL2luc+THP-1.PD-L1. Биспецифичные антитела и Fabs способны предотвращать иммунную супрессию, вызванную взаимодействиями PD1-PDL1. Данный эффект определялся по увеличению уровня IL2-опосредованной люциферазы при совместном инкубировании антител/Fab с клетками Jurkat (PD1+ve) и клетками THP1PDL1 (+ LPS, IFNg, aCD3).
Фигура 2: Продукция IL-2 (нижняя панель) и IFN-γ (верхняя панель), индуцированных биспецифичными антителами в ходе проверки методом Реакции Смешанной Культуры Лимфоцитов.
Фигура 3: IFN-γ-продукция CD4+клона 4-49 Т-клеток, рестимулированных PD-L1 транфицированных JY клеток посредством биспецифичных антител.
Фигура 4: 3-D диаграмма интерфейса CH1 (серый) и CL (белый), сформированного в плече анти-PD1 биспецифического антитела 90ASU или 18ASS при введении мутаций AzymetricTM (палочки). Другой набор мутаций был введен во второе плечо анти-LAG3 для стимулирования избирательного формирования правильно спаренного интерфейса и во избежание неправильного спаривания тяжелой и легкой цепей.
Фигура 5: 3-D диаграмма интерфейса CH1 (серый) и CL (белый), сформированного во втором плече анти-LAG3 биспецифического антитела 90ASU или 18ASS при введении мутаций AzymetricTM (палочки). Другой набор мутаций введен в первое плечо анти-PD-1 для стимулирования избирательного формирования правильно спаренного интерфейса и избежания неправильного спаривания тяжелой цепи.
Фигура 6: 3-D диаграмма интерфейса гетеродимера СН3, образованного в биспецифическом антителе (18ASS и 90ASU) тяжелой цепью 1 (серая) и тяжелой цепью 2 (белая) при введении мутаций AzymetricTM (палочки).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сокращения
Следующие сокращения используются в подробном описании и во всех примерах изобретения:
ADCC | Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность |
CDC | Комплемент-зависимая цитотоксичность |
CDR | Область, определяющая комплементарность вариабельных областей иммуноглобулина, определенная с использованием системы нумерации по Кабату (Kabat) |
СНО | Яичник китайского хомячка |
ELISA | Иммуноферментный анализ |
FR | Каркасная область антитела: вариабельные области иммуноглобулина, за исключением областей CDR. |
IFN | Интерферон |
IC50 | Концентрация, приводящая к 50% ингибированию |
IgG | Иммуноглобулин G |
Kabat | Система выравнивания и нумерации иммуноглобулинов, впервые разработанная Элином Кэбатом (Elvin A. Kabat (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) |
mAb или Mab или Mab | Моноклональные антитела |
V область | Сегмент цепей Ig, представленный вариабельной последовательностью в различнымх антителах. Он продолжается до остатка Кабата 109 в легкой цепи и до остатка 113 в тяжелой цепи. |
VH | Вариабельная область тяжелой цепи иммуноглобулина |
VK | Вариабельная область легкой цепи каппа иммуноглобулина |
Определения
Для понимания изобретения, определенные технические и научные термины подробно определены ниже. Если термины специально не определены где-либо в данном документе, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, общепринятые для специалиста в той области техники, к которой относится это изобретение.
«Введение» и «лечение», в контексте, применяемом к животному, человеку, участнику экспериментальна, клетке, ткани, органу или биологической жидкости, относится к контакту экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического агента или композиции с животным, человеком, индивидом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Обработка клетки включает в себя контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, если жидкость контактирует с клеткой. «Введение» и «лечение» также означают лечение in vitro и ex vivo, например, клетки, реагентом, диагностическим соединением, связывающим компонентом, или другой клеткой.
«Лечить» или «лечение» означает введение терапевтического агента, такого как композиция, содержащего любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, внутрь или поверхностно, индивиду или пациенту, имеющему один или несколько симптомов заболевания, или подозреваемому на наличие заболевания, в отношении которого агент обладает терапевтической активностью. Как правило, агент вводят в количестве, эффективном для ослабления одного или нескольких симптомов заболевания у подвергаемого лечению индивида или популяции, будь то путем индукции регрессии или ингибирования прогрессирования такого(их) симптома(ов) в любой клинически измеримой степени. Количество терапевтического средства, эффективное для смягчения любого конкретного симптома заболевания, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как степень заболевания, возраст и вес пациента, а также способность лекарственного средства вызывать желаемый ответ у индивида. Облегчение симптома заболевания может быть оценено с помощью любого клинического измерения, рутинно используемого врачами или другими квалифицированными медицинскими работниками для оценки степени тяжести или состояния прогрессирования этого симптома.
Антитела, мультиспецифичные антитела и антигенсвязывающие фрагменты
Настоящее изобретение включает анти-PD-1 антитела и способы их применения. Используемый в настоящем документе термин «антитело» относится к любой форме антитела, проявляющей желаемую биологическую активность. Таким образом, он используется в самом широком смысле и конкретно охватывает, не ограничиваясь таковыми, моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела, содержащие две легкие цепи и две тяжелые цепи), поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), гуманизированные антитела, полностью человеческие антитела и химерные антитела.
В общем случае, структурная единица основного антитела представляет собой тетрамер. Каждый тетрамер включает две идентичные пары полипептидных цепей, где каждая пара имеет одну «легкую» (около 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (около 50-70 кДа). Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельную область примерно от 100 до 110 или более аминокислот, главным образом ответственную за распознавание антигена. Карбокси-концевая часть тяжелой цепи может представлять собой константную область, главным образом ответственную за эффекторную функцию.
Термин «легкая цепь» в контексте по отношению к антителу относится к полипептидной цепи длиной около 25 кДа, где аминоконцевая часть включает вариабельную область от около 100 до около 110 или более аминокислот и карбоксиконцевую часть включающую в себя константную область. Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Как правило, легкие цепи человека классифицируют как легкие цепи каппа (κ) и лямбда (λ) на основе аминокислотной последовательности константных доменов. Аминокислотные последовательности легкой цепи хорошо известны в данной области техники. Легкая цепь может являться легкой цепью человека.
Термин «тяжелая цепь» в контексте по отношению к антителу относится к полипептидной цепи длиной примерно 50-70 кДа, где аминоконцевая часть включает вариабельную область примерно от 120 до 130 или более аминокислот и карбоксиконцевую часть, включающую в себя константную область. Константная область может принадлежать к одному из пяти различных типов (например, являться изотипом), называемых альфа (α), дельта (δ), эпсилон (ε), гамма (γ) и мю (µ), в зависимости от аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи. Разные тяжелые цепи различаются по размеру: α, δ и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, тогда как µ и ε содержат приблизительно 550 аминокислот. В сочетании с легкой цепью эти различные типы тяжелых цепей дают пять хорошо известных классов (изотипов) иммуноглобулина (Ig), IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно, включая четыре подкласса IgG, а именно, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Тяжелая цепь может являться тяжелой цепью человека.
Внутри легкой и тяжелой цепей вариабельные и константные области соединены областью «J» из примерно 12 или более аминокислот, причем тяжелая цепь также включает область «D» из еще примерно 10 аминокислот. См. Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)).
Вариабельные области каждой пары легкой/тяжелой цепи формируют сайт связывания антитела. Таким образом, как правило, интактное антитело имеет два сайта связывания. За исключением бифункциональных или биспецифичных антител, оба сайта связывания, в общем, одинаковы.
Термины «вариабельная область», «вариабельный домен», «V-область» или «V-домен» относятся к той части легкой или тяжелой цепи антитела, которая обычно расположена на амино-конце легкой или тяжелой цепи и имеет длину примерно от 120 до 130 аминокислот в тяжелой цепи и примерно от 100 до 110 аминокислот в легкой цепи, при этом они используются для связывания и обеспечения специфичности каждого конкретного антитела для его конкретного антигена. Это тот самый сегмент цепей Ig, который является вариабельным по последовательности между различными антителами. В некоторых случаях он распространяется до остатка Кабата 109 в легкой цепи и 113 в тяжелой цепи. Вариабельная область тяжелой цепи может обозначаться как «VH». Вариабельная область легкой цепи может обозначаться как «VL». Термин «вариабельный» базируется на факте, что определенные сегменты вариабельных областей сильно различаются по последовательности среди антител. V-область опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако, вариабельность неравномерно распределена по размеру вариабельной области из 110 аминокислот. Напротив, V-области состоят из менее вариабельных (например, более или менее постоянных) районов, называемых каркасными областями (FR), приблизительно из 15-30 аминокислот, разделенных более короткими областями значительной вариабельности (например, чрезмерной вариабельности), называемыми «гипервариабельными областями», каждая из которых имеет длину около 9-12 аминокислот. Каждая из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей содержит четыре FR, в значительной степени принимающих конфигурацию β-листа, соединенных тремя гипервариабельными областями, образующими петли, соединяющие структуры β-листа (β-слоя), и в некоторых случаях даже являющиеся его частью. Гипервариабельные области в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости с помощью FR и, вместе с гипервариабельными областями из другой цепи, способствуют образованию антигенсвязывающего сайта антител (см., например, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed. 1991)). Константные области непосредственно не участвуют в связывании антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC). Вариабельные области сильно различаются по последовательности между различными антителами. В конкретных вариантах осуществления вариабельная область представляет собой вариабельную область человека.
Термины «нумерация остатков вариабельной области по Кабату» или «нумерация аминокислотных позиций по Кабату», и их варианты, относятся к системе нумерации, используемой для вариабельных областей тяжелой цепи или вариабельных областей легкой цепи при компиляции антител в соответствии с Kabat et al., выше. При использовании этой системы нумерации, фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньше аминокислот или дополнительные аминокислоты, соответствующие укорочению цепи или инсерции в FR или CDR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать одну аминокислотную инсерцию (остаток 52а по Кабату) после остатка 52 и три добавленных остатка (например, остатки 82а, 82b и 82с и т.д. по Кабату) после остатка 82. Нумерация остатков по Кабату может быть определена для данного антитела путем выравнивания в областях гомологии последовательности антитела со «стандартной» последовательностью, пронумерованной по Кабату. Система нумерации по Кабату обычно используется для обозначения остатка в вариабельном домене (приблизительно остатки 1-107 легкой цепи и остатки 1-113 тяжелой цепи) (см. например, Kabat et al., выше). «Система нумерации ЕС» или «индекс ЕС» обычно используется при нумерации остатка в константной области тяжелой цепи иммуноглобулина (например, индекс ЕС, описанный в Kabat et al., выше). «Индекс ЕС по Кабату» относится к нумерации остатков человеческого антитела IgG 1EU. Другие системы нумерации были также описаны, например, AbM, Chothia, Contact, IMGT и AHon.
Как правило, вариабельные домены как тяжелой, так и легкой цепи содержат три гипервариабельные области, также называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), и расположенными в относительно консервативных каркасных областях (FR). CDR обычно выровнены по каркасным областям, позволяя им связываться с конкретным эпитопом. Как правило, от N-конца к C-концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепей включают FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Присвоение аминокислот каждому домену происходит, как правило, в соответствии с определениями, изложенными в Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 or Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883; and for EU numbering, see Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969).
Гипервариабельная область включает аминокислотные остатки из «области, определяющей комплементарность» или «CDR» (т.е. CDRL1, CDRL2 и CDRL3 в вариабельном домене легкой цепи и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 в вариабельном домене тяжелой цепи). «CDR» относится к одной из трех гипервариабельных областей (H1, H2 или H3) в пределах некаркасной VH области каркаса β-слоя иммуноглобулина (Ig или антитела) или к одной из трех гипервариабельных областей (L1, L2 или L3) в пределах некаркасной VL области каркаса β-листа антитела. Соответственно, CDR представляют собой последовательности вариабельной области, вкрапленные в последовательности каркасной области. Области CDR хорошо известны специалистам в данной области и были определены, например, Кабатом, как области наибольшей гипервариабельности в вариабельных (V) доменах антитела (Kabat et al., 1997, J. Biol. Chem. 252:6609-16; Kabat, 1978, Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (привязка CDR-областей антитела к последовательности). Последовательности области CDR также были определены структурно как те остатки, которые не являются частью консервативного каркаса β-листа и, таким образом, способны находится в различных конформациях (Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (привязка CDR-областей антитела к структуре). Обе терминологии хорошо известны в данной области техники. Последовательности областей CDR также были определены AbM, Contact и IMGT. Положения CDR в вариабельной области канонического антитела были определены путем сравнения многочисленных структур (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273: 927-48; Morea et al., 2000, Methods 20: 267-79). Поскольку число остатков в гипервариабельной области варьируется у разных антител, дополнительные остатки относительно канонических позиций обычно нумеруются с помощью a, b, c и так далее рядом с номером остатка в схеме нумерации канонических вариабельных областей (Al-Lazikani et al. al., см. выше). Такая номенклатура также хорошо известна специалистам в данной области техники.
Термин «гипервариабельная область», «HVR» или «HV» в контексте настоящего документа относится к участкам вариабельной области антитела, являющимся гипервариабельными по последовательности и/или формирующих структурные петли. Обычно антитела содержат шесть гипервариабельных областей, три в VH (H1, H2, H3) и три в VL (L1, L2, L3). В данном документе использован и описан ряд различных гипервариабельных областей. Области, являющиеся определяющими комплементарность по Кабату, (CDR), обладают вариабельной последовательностью и используются наиболее часто (см., например, Kabat et al., выше). Помимо этого, Chothia ссылается на расположение структурных петель (см., например, Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-17). Конец петли Chothia CDR-H1 при нумерации с использованием правила Кабата варьируется между H32 и H34 в зависимости от длины петли (это происходит потому, что схема нумерации по Кабату учитывает вставки в H35A и H35B; если ни 35A, ни 35B не присутствуют, петля заканчивается на 32, если присутствует только 35А, петля заканчивается на 33; если присутствуют оба 35А и 35В, петля заканчивается на 34). Гипервариабельные области AbM представляют собой компромисс между CDR Кабата и структурными петлями Chothia и используются программным обеспечением Oxford Molecular для моделирования антител AbM (см., например, Antibody Engineering Vol. 2 (Kontermann and Dübel eds., 2d ed. 2010)). «Контактные» гипервариабельные области получены на основе анализа доступных сложных кристаллических структур. Аминокислотные остатки каждой из этих гипервариабельных областей или CDR указаны ниже.
Недавно была разработана и широко принята универсальная система нумерации, Информационная система ImMunoGeneTics (IMGT)® (Lafranc et al., 2003, Dev. Comp. Immunol. 27 (1): 55-77). IMGT - это интегрированная информационная система, специализирующаяся на иммуноглобулинах (IG), T-клеточных рецепторах (TCR) и главном комплексе гистосовместимости (MHC) человека и других позвоночных. В настоящем документе CDR упоминаются в терминах как аминокислотной последовательности, так и местоположения в легкой или тяжелой цепи. Поскольку «расположение» CDR в структуре вариабельного домена иммуноглобулина законсервировано между видами и присутствует в структурах, называемых петлями, при использовании систем нумерации, выравнивающих последовательности вариабельного домена в соответствии со структурными признаками, CDR и каркасные остатки легко идентифицируются. Эта информация может быть использована для “пересадки» и заместительного переноса остатков CDR иммуноглобулинов одного вида в акцепторный каркас, как правило, происходящий из человеческого антитела. Дополнительная система нумерации (AHon) была разработана Honegger и Plückthun, 2001, J. Mol. Biol. 309: 657-70. Соответствие между системами нумерации, включая, например, нумерацию Кабата и уникальную систему нумерации IMGT, хорошо известно специалисту в данной области техники (см., например, Kabat, выше; Chothia и Lesk, выше; Martin, выше; Lefranc et al., см. выше). В некоторых вариантах осуществления CDR являются таковыми, как определено системой нумерации IMGT. В других вариантах осуществления CDR являются таковыми, как определено системой нумерации Кабата. В некоторых вариантах осуществления CDR являются такими, как определено системой нумерации AbM. В других вариантах осуществления CDR являются таковыми, как определено системой Chothia. В еще других вариантах осуществления CDR являются таковыми, как определено системой нумерации Contact.
IMGT | Kabat | AbM | Chothia | Contact | |
VH CDR1 | 27-38 | 31-35 | 26-35 | 26-32 | 30-35 |
VH CDR2 | 56-65 | 50-65 | 50-58 | 53-55 | 47-58 |
VH CDR3 | 105-117 | 95-102 | 95-102 | 96-101 | 93-101 |
VL CDR1 | 27-38 | 24-34 | 24-34 | 26-32 | 30-36 |
VL CDR2 | 56-65 | 50-56 | 50-56 | 50-52 | 46-55 |
VL CDR3 | 105-117 | 89-97 | 89-97 | 91-96 | 89-96 |
Гипервариабельные области могут содержать «расширенные гипервариабельные области», такие как: 24-36 или 24-34 (L1), 46-56 или 50-56 (L2) и 89-97 или 89-96 (L3) в VL и 26-35 или 26 35A (H1), 50-65 или 49-65 (H2) и 93-102, 94-102 или 95-102 (H3) в VH. Используемые в настоящем документе термины «HVR» и «CDR» используются взаимозаменяемо.
Используемый в настоящем документе термин «каркас» или «FR» относится к аминокислотным остаткам вариабельной области, фланкирующим CDR. Остатки FR присутствуют, например, в химерных, гуманизированных, человеческих, доменных антителах, диателах, линейных антителах и биспецифичных антителах. Аминокислотные остатки FR относятся к тем остаткам вариабельного домена, которые не принадлежат аминокислотным остаткам гипервариабельной области, определяемым в настоящем документе как остатки CDR.
Область «Fc» содержит два фрагмента тяжелой цепи, содержащих домены СН3 и СН2 антитела. Два фрагмента тяжелой цепи удерживаются вместе двумя или более дисульфидными связями и другими взаимодействиями, включая гидрофобные взаимодействия доменов СН3. Области Fc являются С-концевыми областями тяжелой цепи иммуноглобулина, и включают, например, области Fc с нативной последовательностью, области рекомбинантных Fc и варианты областей Fc. Хотя границы области Fc тяжелой цепи иммуноглобулина могут различаться, область Fc тяжелой цепи человеческого IgG часто определяется как протяженная от аминокислотного остатка в положении Cys226 или от Pro230 до его карбоксильного конца. С-концевой лизин (остаток 447 согласно системе нумерации ЕС) Fc-области может быть удален, например, во время производства или очистки антитела или путем рекомбинантного конструирования нуклеиновой кислоты, кодирующей тяжелую цепь антитела. Соответственно, композиция интактных антител может содержать популяции антител со всеми удаленными остатками K447, популяции антител без удаленных остатков K447 и популяции антител, содержащие смесь антител с и без остатка К447.
Термин «константная область» или «константный домен» относится к карбоксиконцевой части легкой и тяжелой цепей, которая непосредственно не участвует в связывании антитела с антигеном, но проявляет различные эффекторные функции, такие как взаимодействие с Fc-рецептором. Термин относится к той части молекулы иммуноглобулина, которая имеет более консервативную аминокислотную последовательность относительно другой части иммуноглобулина, вариабельной области, содержащей сайт связывания антигена. Константная область может включать области тяжелой цепи СН1, СН2 и СН3 и область CL легкой цепи. «Константный домен IgG1» включает в себя все аллотипы белка IgG1 тяжелой цепи с С-концевым лизином или без него (K), включая, но не ограничиваясь таковыми, G1m3, G1m17,1, G1m17, G1m17,1,2, G1m (f), G1m (z, a) и G1m (z, a, x). См. Таблицу 1 публикации Jefferis et al., MAbs 1: 4, 1-7; 2009, и Lefranc G и Lefranc MP, IMGT®, международная информационная система ImMunoGeneTics® (www:imgt.org/textes/IMGTrepertoire/Proteins/allotypes/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallotypes1.html). В одном варианте осуществления константный домен IgG1 без С-концевого лизина представлен SEQ ID NO:124.
«Константная область каппа» включает все аллотипы каппа легкой цепи белка, без ограничения таковыми, как, например, Km1, Km2 и Km3. См. Jefferis et al., MAbs 1: 4, 1-7; 2009. В одном варианте осуществления константный домен каппа представлен SEQ ID NO:125.
Термин «одноцепочечное антитело Fv» или «scFv» относится к фрагментам антитела, содержащим домены VH и VL антитела, где эти домены присутствуют в одной полипептидной цепи. Обычно полипептид Fv дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет scFv образовывать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора scFv, см. Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315. См. также International Publ. № WO 88/01649 и патенты США №№ 4946778 и 5260203. В одном варианте осуществления scFv содержит от N до C-конца VH-область, пептидный линкер и VL -область. В другом варианте осуществления scFv содержит от N до C-конца VL -область, пептидный линкер и VH -область.
Используемый в настоящем документе термин «диатела» относится к небольшим фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, которые содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в той же полипептидной цепи (VH - VL или VL- VH). При использовании линкера, который является слишком коротким, чтобы разрешить спаривание между двумя доменами в одной цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта. Диатела более полно описаны, например, в EP 404,097; WO 93/11161; and Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448. Для обзора вариантов сконструированных антител обычно см. Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23: 1126-1136.
«Fab» состоит из областей VH и CH1 тяжелой цепи и областей VL и CL легкой цепи, которые обычно соединены между собой дисульфидными связями и имеют один антигенсвязывающий сайт. Области VH, CH1, VL и CL в Fab могут находится в различных комбинациях для придания антигенсвязывающей способности в соответствии с настоящим изобретением. Например, области VH и CH1 могут быть на одном полипептиде, а области VL и CL могут быть на отдельном полипептиде. Альтернативно, области VH, CH1, VL и CL могут быть расположены на одном и том же полипептиде, необязательно расположенные в разном порядке.
Настоящее изобретение также включает фрагменты анти-PD-1 scFv и способы их применения. Термин «одноцепочечное Fv» или «scFv» антитело относится к фрагментам антитела, содержащим домены VH и VL антитела, причем эти домены присутствуют в одной полипептидной цепи. Обычно полипептид Fv дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет scFv образовывать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора scFv см. Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315. См. также публикацию международной патентной заявки WO 88/01649 и патенты США №№ 4946778 и 5260203. В одном варианте осуществления scFv содержит от N до C-конца VH -область, пептидный линкер и VL -область. В другом варианте осуществления scFv содержит от N до C-конца VL -область, пептидный линкер и VH -область.
Настоящее изобретение включает анти-PD-1 диатела и способы их применения. Используемый в настоящем документе термин «диатела» относится к небольшим фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, которые содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в той же полипептидной цепи (VH - VL или VL - VH). При использовании линкера, который является слишком коротким, чтобы разрешить соединение между двумя доменами в той же самой цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта. Диатела более полно описаны, например, в ЕР 404097; WO 93/11161; и Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448. Для обзора вариантов сконструированных антител в общем случае см. Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23: 1126-1136.
«Биспецифическое антитело» по изобретению включает антигенсвязывающее плечо анти-PD-1, содержащее вариабельные области тяжелой и легкой цепи любого из заявленных анти-PD-1-антител или их антигенсвязывающих фрагментов, и другое антигенсвязывающее плечо, распознающее другой антиген. В предпочтительном варианте осуществления биспецифическое антитело представляет собой гетеродимер с антиген-связывающим плечом анти-PD-1, содержащим тяжелую и легкую цепь, и другим антигенсвязывающим плечом, связывающимся с другим антигеном, и содержащим тяжелую и легкую цепь. Два антигенсвязывающих плеча соединяются, образуя гетеродимер с помощью двух константных областей тяжелой цепи, имеющих мутации в области СН3 (см., например, Фигуру 6). «Мультиспецифическое антитело» включает биспецифическое анти-PD-1 антитело и дополнительно содержит дополнительные антигенсвязывающие плечи, содержащие вариабельные области тяжелой и легкой цепи, нацеленные, по меньшей мере, на другой антиген.
Настоящее изобретение также включает антигенсвязывающие анти-PD-1 фрагменты и способы их применения. Используемый в настоящем документе термин, если не определен иначе, «фрагмент антитела» или «антигенсвязывающий фрагмент» относится к антигенсвязывающим фрагментам антител или биспецифических антител, то есть к фрагментам антител, сохраняющим способность специфически связываться с антигеном, связываемым полноразмерным антителом, например к фрагментам, которые сохраняют одну или несколько областей CDR. Примеры антигенсвязывающих фрагментов включают, не ограничиваясь таковыми, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv; димеры; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител, например sc-Fv; половину биспецифичной молекулы, включающую тяжелую и легкую цепь одного антигенсвязывающего плеча.
Как правило, антитело, биспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению, каким-либо образом модифицированные, сохраняют по меньшей мере 10% своей связывающей активности (по сравнению с родительским антителом), когда эта активность определяется в молярном отношении. Предпочтительно, антитело или биспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению сохраняют по меньшей мере 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% или более аффинности связывания PD-1 по сравнению с родительским антителом. Предполагается также, что антитело, биспецифическое антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению могут включать консервативные или неконсервативные аминокислотные замены (называемые «консервативными вариантами» или «функционально-консервативными вариантами» антитела), которые по существу не изменяют его биологическую активность.
Настоящее изобретение включает выделенные анти-PD-1-антитела, антигенсвязывающие фрагменты таковых и способы их применения. «Выделенные» антитела, или биспецифичные антитела, или антигенсвязывающие фрагменты таковых, по меньшей мере, частично свободны от других биологических молекул, клеток, или клеточных культур, в которых они продуцируются. Такие биологические молекулы включают нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы или другие материалы, такие как продукты распада клеток и среды культивирования. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент может, кроме того, по меньшей мере, быть частично свободным от компонентов системы экспрессии, таких как биологических молекул, происходящих из клетки-хозяина или ее культуральной среды. Как правило, не предполагается, что термин «изолированный» обозначает полное отсутствие таких биологических молекул или отсутствие воды, буферов или солей или компонентов фармацевтической композиции, включающей антитела или фрагменты.
«Изолированная молекула нуклеиновой кислоты» или «выделенный полинуклеотид» означает ДНК или РНК геномного или синтетического происхождения, мРНК, кДНК или некоторую их комбинацию, не связанную с частью полинуклеотида или со всем нуклеотидом целиком, с которым выделенный полинуклеотид связан в природе, или с которым он не связан в природе. Для целей данного раскрытия следует понимать, что «молекула нуклеиновой кислоты, содержащая» конкретную нуклеотидную последовательность, не включает интактные хромосомы. Выделенные молекулы нуклеиновой кислоты, «содержащие» указанные последовательности нуклеиновой кислоты, могут включать, в дополнение к указанным последовательностям, последовательности, кодирующие до десяти или даже до двадцати или более других белков или их частей или фрагментов или могут включать функционально связанные регуляторные последовательности, контролирующие экспрессию кодирующей области перечисленных последовательностей нуклеиновых кислот, и/или могут включать векторные последовательности.
Фраза «контрольные последовательности» относится к последовательностям ДНК, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в конкретном организме-хозяине. Контрольные последовательности, подходящие для прокариот, например, включают промотор, необязательно последовательность оператора и сайт связывания рибосомы. Общеизвестно, что эукариотические клетки используют промотеры, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
Нуклеиновая кислота или полинуклеотид «функционально связаны», когда они находятся в функциональном отношении с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК предшествующей последовательности или секреторного лидера функционально связана с ДНК полипептида, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если таковой влияет на транскрипцию последовательности; или сайт связывания рибосомы функционально связан с кодирующей последовательностью, если он расположен таким образом, чтобы облегчить трансляцию. Как правило, но не всегда, «функционально связанный» означает, что последовательности ДНК, которые связаны, являются смежными а, в случае секреторного лидера, смежными и в одной рамке считывания. Однако энхансеры не должны быть смежными. Привязка таковых осуществляется путем лигирования по удобным сайтам рестрикции. Если таких сайтов не существует, синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры используются в соответствии с общепринятой практикой.
Используемые в настоящем документе выражения «клетка», «клеточная линия» и «клеточная культура» используются взаимозаменяемо, и все такие обозначения включают потомство таковых. Таким образом, слова «трансформанты» и «трансформированные клетки» включают первичную клетку-индивид и полученные из нее культуры без учета количества пересевов. Также понятно, что не все потомство целиком будет иметь идентичное содержание ДНК из-за преднамеренных или случайных мутаций. Мутантное потомство, имеющее ту же функцию или биологическую активность, на которую изначально скринировались первоначально трансформированные клетки, также охватывается данным термином. Из контекста будет понятно, если подразумеваются разные обозначения.
Используемый в настоящем документе термин «последовательность зародышевой линии» относится к последовательности неупорядоченных последовательностей ДНК иммуноглобулина. Может быть использован любой подходящий источник неупорядоченных последовательностей иммуноглобулина. Последовательности зародышевой линии человека можно получить, например, из баз данных зародышевой линии JOINSOLVER на веб-сайте Национального института артрита и костно-мышечных и кожных заболеваний Национального института здравоохранения США (National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States National Institutes of Health). Последовательности зародышевой линии мыши могут быть получены, например, как описано в Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33: D256-D261.
Анти-PD-1 антитела и антигенсвязывающие фрагменты
Изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, связывающихся с PD-1 человека, включающему:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
c. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12.
В другом аспекте антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15, 18, 21, 25, 29, 32 или 35 и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, 22 или 26.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В другом варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В еще одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22.
В еще одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26.
В дополнительном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В еще одном следующем воплощении антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В еще одном дальнейшем варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:35, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В другом аспекте антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, 79 или 86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из:
а. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 15, 18, 29, 32 или 35 и CDR3 вариабельной легкую цепь области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
b. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22; и
с. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26.
В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В дополнительном аспекте антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность e SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22.
В еще одном дополнительном аспекте антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22.
В другом аспекте изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, связывающихся с PD-1 человека, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере, примерно 57%, 71% или 85% идентичность последовательности с SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 67%, 78% или 89% идентичности последовательности с SEQ ID NO:22.
В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7 или 88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, 17, 20, 24, 28, 31, 34 или 76. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и легкую цепь вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, 17, 20, 24, 28, 31, 34. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность изложенные в SEQ ID NO:88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76.
В другом варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой Fab, включающий тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13, 16., 19, 23, 27, 30 или 33. В дополнительном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20.
В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, который связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO 85 и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой Fab, включающий тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84 или 90 и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19.
В другом аспекте изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, который связывается с человеческим PD-1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, 79, 86 или 91,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41 или 10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В другом варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75, 78, 81 или 88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76. В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, 77, 80, 82, 89 или 94, и легкую цепь, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В дополнительном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76. В еще одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В еще одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В еще одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19.
В дополнительном аспекте изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, связывающихся с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62,
c. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40 или 53,
b.. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9 или 54,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 42, 47 или 60, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, 48 или 55.
В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где CDR вариабельной области тяжелой и легкой цепи выбраны из группы, состоящей из:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
b. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48;
с. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55; и
d. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
В дополнительном аспекте изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, связывающихся с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и легкой цепи, содержащую: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая имеет, по меньшей мере, примерно 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая имеет, по меньшей мере, примерно 70%, 76%, 82%, 88% или 94% идентичности последовательности с SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая имеет по меньшей мере приблизительно 57%, 71% или 85% идентичность последовательности с SEQ ID NO 60 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере примерно на 67, 78 или 89% идентична последовательности с SEQ ID NO:5.
В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
а. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37 или 119, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39;
b. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44 или 121, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46;
с. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52; и
d. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57 или 123, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59.
В одном аспекте вышеупомянутых вариантов осуществления антитело или его фрагмент связывается с PD-1 человека с KD менее 50 пМ в анализе BIACORE. В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело, содержащее две тяжелые цепи и две легкие цепи. В другом варианте осуществления антитело содержит область тяжелой цепи подтипа IgG1. В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит один или несколько из L234A или L234D; L235A или L235D; D265S или D265A; мутации G237A в области CH2 (нумерация в ЕС). В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и D265S в области CH2 (нумерация в ЕС). В дополнительном варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и D265A в области CH2 (нумерация в ЕС). В еще одном следующем воплощении константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и G237A в области CH2 (нумерация в ЕС). В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации N297A, N297Q или N297D (нумерация по ЕС). В дополнительном варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи подтипа IgG4, необязательно с мутацией S228P (нумерация ЕС). В одном варианте осуществления константный домен IgG4 дополнительно содержит одну или несколько мутаций F234A; L235A; D265S или D265A. В одном варианте осуществления константный домен IgG4 дополнительно содержит мутации F234A, L235A и D265S. В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент обнаруживает паттерн гликозилирования, характерный для экспрессии в клетках млекопитающего.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей вышеуказанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит агент, выбранный из группы, содержащей:
а . анти-LAG3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
b . анти-TIGIT антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
с. анти-VISTA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
d. анти-BTLA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
е. анти-TIM3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
f. анти-CTLA4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
g. анти-HVEM антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
h. анти-CD70 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
i . анти-ОХ40 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
j . анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
k . анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
l . анти-PDL2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
m . анти-GITR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
n. анти-ICOS антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
о . анти-SIRPα антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
p . анти-ILT2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
q . анти-ILT3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
r . анти-ILT4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
s . анти-ILT5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
t . анти-4-1BB антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
u . анти-NK2GA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
v . анти-NK2GC антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
w . анти-NK2GE антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
x . анти-TSLP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
у . анти-IL10 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
aa . STING-агонист;
bb . антагонист CXCR2; и
cc . ингибитор PARP.
В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-LAG3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TIGIT антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-VISTA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-BTLA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TIM3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CTLA4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-HVEM антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD70 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-OX40 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-PDL2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-GITR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ICOS антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-SIRPα антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-4-1BB антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-NK2GA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-NK2GE антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-IL10 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TSLP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент является STING-агонистом. В одном варианте осуществления агент представляет собой антагонист CXCR2. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор PARP.
Настоящее раскрытие включает любое антитело или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в Таблице 8 ниже. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, содержит последовательность CDR, приведенную в Таблице 8. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, содержит выборку CDR, указанных в последовательности VH, приведенной в Таблице 8, и выборку CDR в последовательности VL, приведенной в Таблице 8. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, содержит последовательность VH, указанную в Таблице 8, и последовательность VL, указанную в Таблице 8. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающее фрагмент, представленный в настоящем документе, содержит последовательность тяжелой цепи, указанную в Таблице 8, и последовательность легкой цепи, указанную в Таблице 8.
Физические и функциональные свойства типичных антител
«Консервативно модифицированные варианты» или «консервативная замена» относится к заменам аминокислот в белке другими аминокислотами, имеющими сходные характеристики (например, заряд, размер боковой цепи, гидрофобность/гидрофильность, конформация и жесткость основной цепи и т. д.), так, что эти замены часто могут быть сделаны без изменения биологической активности белка. Специалисты в данной области признают, что, как правило, единичные аминокислотные замены в несущественных областях полипептида существенно не изменяют биологическую активность (см., например, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)). Кроме того, замены структурно или функционально сходных аминокислот с меньшей вероятностью нарушают биологическую активность. Типичные консервативные замены приведены в Таблице 1.
ТАБЛИЦА 1.
Типичные консервативные аминокислотные замены
Исходный остаток | Консервативная замена |
Ala (A) | Gly; Ser |
Arg (R) | Lys; His |
Asn (N) | Gln; His |
Asp (D) | Glu; Asn |
Cys (C) | Ser; Ala |
Gln (Q) | Asn |
Glu (E) | Asp; Gln |
Gly (G) | Ala |
His (H) | Asn; Gln |
Ile (I) | Leu; Val |
Leu (L) | Ile; Val |
Lys (K) | Arg; His |
Met (M) | Leu; Ile; Tyr |
Phe (F) | Tyr; Met; Leu |
Pro (P) | Ala |
Ser (S) | Thr |
Thr (T) | Ser |
Trp (W) | Tyr; Phe |
Tyr (Y) | Trp; Phe |
Val (V) | Ile; Leu |
Функционально-консервативные варианты антител по изобретению также предусмотрены настоящим изобретением. «Функционально-консервативные варианты» в контексте настоящего описания относятся к антителам или фрагментам, в которых один или несколько аминокислотных остатков изменены без изменения желаемого свойства, такого как аффинность и/или специфичность к антигену. Такие варианты включают, без ограничения таковыми, замену аминокислоты аминокислотой, имеющей сходные свойства, такие как консервативные аминокислотные замены, представленные в Таблице 1. Также предоставляются выделенные анти-PD-1 антитела или антигенсвязывающие фрагменты по изобретению, имеющие 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более аминокислотных замен, предпочтительно в каркасной области.
Полинуклеотиды и полипептиды
Настоящее изобретение также включает полинуклеотиды, кодирующие любые полипептиды или цепи иммуноглобулинов анти-PD-1 антител и антигенсвязывающие фрагменты таковых по изобретению. Например, настоящее изобретение включает полинуклеотиды, кодирующие аминокислоты, описанные в любой из SEQ ID NO:1-95 и 118-123. В дополнительном аспекте изобретение относится: к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей любое из указанных выше антител или антигенсвязывающих фрагментов и векторы экспрессии, содержащие нуклеиновую кислоту; к клетке-хозяину, содержащей антитела или антигенсвязывающие фрагменты, и/или векторы экспрессии. Клетка-хозяин может быть бактериальной клеткой, клеткой человека, клеткой млекопитающего, клеткой Pichia, растительной клеткой, клеткой HEK293 или клеткой яичника китайского хомячка.
В одном варианте осуществления предлагается выделенный полинуклеотид, например ДНК, кодирующий полипептидные цепи выделенных антител или антигенсвязывающих фрагментов, представленных в настоящем документе. В одном варианте осуществления выделенный полинуклеотид кодирует анти-PD-1 антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий одну легкую цепь зрелого иммуноглобулина в соответствии с изобретением и одну тяжелую цепь зрелого иммуноглобулина в соответствии с изобретением. В некоторых вариантах осуществления изолированный полинуклеотид кодирует как легкую, так и тяжелую цепь в одной полинуклеотидной молекуле, а в других вариантах осуществления легкая и тяжелая цепи кодируются в отдельных полинуклеотидных молекулах. В другом воплощении полинуклеотид также кодирует сигнальную последовательность. В другом варианте осуществления выделенный полинуклеотид кодирует анти-PD-1 антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий, по меньшей мере, один зрелый одноцепочечный Fv.
Настоящее изобретение также предоставляет векторы, например векторы экспрессии, такие как плазмиды, содержащие выделенные полинуклеотиды по изобретению, где полинуклеотид функционально связан с контрольными последовательностями, которые распознаются клеткой-хозяином, когда клетка-хозяин трансфицируется этим вектором. Также предоставлены клетки-хозяева, содержащие вектор по настоящему изобретению и способы получения антител, их антигенсвязывающих фрагментов или полипептидов, раскрытых в данном документе, включающие культивирование клетки-хозяина, несущей вектор экспрессии или нуклеиновой кислоты, кодирующей цепи иммуноглобулина антител или антигенсвязывающего фрагментов таковых, в культуральной среде и способы выделения антител или их антигенсвязывающих фрагментов из клетки-хозяина или культуральной среды.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента, включающему:
а. культивирование клетки-хозяина, содержащей полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь и/или легкую цепь любого из вышеуказанных антител или антигенсвязывающих фрагментов в условиях, благоприятных для экспрессии полинуклеотида; и
б. необязательно, выделение антитела или антигенсвязывающего фрагмента из клетки-хозяина и/или культуральной среды.
Способы получения антител и их антигенсвязывающих фрагментов.
Описанные в настоящем документе антитела также могут быть получены рекомбинантно (например, в системе экспрессии E.coli/T7, системе экспрессии клеток млекопитающих или системе экспрессии низших эукариот). В одном варианте осуществления нуклеиновые кислоты, кодирующие молекулы антител по изобретению (например, scFv, VH или VL), могут быть встроены в плазмиду на основе pET и экспрессированы в системе E.coli/T7. Например, настоящее изобретение включает способы экспрессии антител, или их антигенсвязывающих фрагментов, или цепей иммуноглобулина таковых в клетке-хозяине (например, бактериальной клетке-хозяине, такой как E.coli, такой как BL21 или BL21DE3), включающие экспрессию РНК-полимеразы T7 в клетке, которая также содержит полинуклеотид, кодирующий цепь иммуноглобулина, функционально связанную с промотором Т7. Например, в варианте осуществления изобретения бактериальная клетка-хозяин, такая как Е.coli, включает полинуклеотид, кодирующий ген РНК-полимеразы Т7, функционально связанный с lac-промотором, и экспрессия полимеразы и цепи индуцируется инкубацией клетки-хозяина с IPTG (изопропил-бета-D-тиогалактопиранозидом).
Существует несколько способов получения рекомбинантных антител, известных в данной области техники. Один пример способа рекомбинантной продукции антител раскрыт в патенте США № 4816567.
Трансформация может осуществляться любым известным способом введения полинуклеотидов в клетку-хозяина. Способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих хорошо известны в данной области техники и включают декстран-опосредованную трансфекцию, осаждение фосфатом кальция, полибрен-опосредованную трансфекцию, слияние протопластов, электропорацию, липосомную инкапсуляцию полинуклеотида(ов), биолистическую инъекцию и прямую микроинъекцию ДНК в ядра. Кроме того, молекулы нуклеиновой кислоты могут быть введены в клетки млекопитающих вирусными векторами. Способы трансформации клеток хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 4399216; 4912040; 4740461 и 4959455.
Таким образом, настоящее изобретение включает рекомбинантные способы получения антител, или их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, или иммуноглобулиновых цепей таковых, включающие введение полинуклеотида, кодирующего одну или несколько иммуноглобулиновых цепей (например, тяжелых и/или легких цепей иммуноглобулина, scFv) антител или фрагментов таковых, в клетку; культивирование клетки-хозяина (например, CHO или Pichia или Pichia pastoris) в условиях, благоприятных для экспрессии таковых, и, необязательно, выделение антител, или фрагментов, или цепей иммуноглобулина из клетки-хозяина и/или среды, в которой кольтивируется клетка-хозяин.
Эукариотические и прокариотические клетки-хозяева, включая клетки млекопитающих в качестве хозяев для экспрессии антител, фрагментов или цепей иммуноглобулинов, описанных в настоящем документе, хорошо известны в данной области и включают множество иммортализованных клеточных линий, доступных из Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection, АТСС). К ним относятся, в частности, клетки яичника китайского хомячка (CHO), клетки NSO, SP2, клетки HeLa, клетки почки хомячка (BHK), клетки почки обезьяны (COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, HepG2), клетки A549, клетки 3T3, клетки HEK-293 и ряд других клеточных линий. Клетки-хозяева млекопитающих включают клетки человека, мыши, крысы, собаки, обезьяны, свиньи, козы, крупного рогатого скота, лошади и хомячка. Предпочтительные клеточные линии выбираются на основании того, какие клеточные линии показывают высокие уровни экспрессии. Другими линиями клеток, пригодных для использования, являются линии клеток насекомых, такие как клетки Sf9, клетки амфибий, бактериальные клетки, клетки растений и клетки грибов. Клетки грибов включают клетки дрожжей и нитчатых грибов, в том числе, например, Pichia pastoris, Pichia finlandica, Pichia trehalophila, Pichia koclamae, Pichia membranaefaciens, Pichia minuta (Ogataea minuta, Pichia lindneri), Pichia opuntiae, Pichia thermotolerans, Pichia salictaria, Pichia guercuum, Pichia pijperi, Pichia stiptis, Pichia methanolica, Pichia sp., Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces sp., Hansenula polymorpha, Kluyveromyces sp., Kluyveromyces lactis, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Trichoderma reesei, Chrysosporium lucknowense, Fusarium sp., Fusarium gramineum, Fusarium venenatum, Physcomitrella patens and Neurospora crassa. Pichia sp., любые Saccharomyces sp., Hansenula polymorpha, любые Kluyveromyces sp., Candida albicans, any Aspergillus sp., Trichoderma reesei, Chrysosporium lucknowense, любые Fusarium sp., Yarrowia lipolytica, и Neurospora crassa. Когда рекомбинантные векторы экспрессии, кодирующие тяжелую цепь, антигенсвязывающую часть или фрагмент таковой, легкую цепь и/или антигенсвязывающий фрагмент таковой или scFv, вводятся в клетки-хозяева млекопитающих, антитела продуцируются путем культивирования клеток-хозяев в течение периода времени, достаточного для обеспечения экспрессии антител, фрагментов или цепей таковых в клетках-хозяевах или секреции таковых в культуральную среду, в которой выращиваются клетки-хозяева.
Антитела, антигенсвязывающие фрагменты таковых и цепи иммуноглобулинов могут быть выделены из культуральной среды с использованием стандартных методов очистки белка. Кроме того, экспрессия антител, их антигенсвязывающих фрагментов и цепей иммуноглобулинов (или других частей таковых) по изобретению из продуцирующих клеточных линий может быть усилена при использовании ряда известных методик. Например, система экспрессии гена глютаминсинтетазы (система GS) служит общим подходом для усиления экспрессии в определенных условиях. Система GS обсуждается полностью или частично в связи с европейскими патентами №№ 0216846, 0256055 и 0323997 и европейской заявкой на патент № 89303964.4. Исходя из этого, в варианте осуществления изобретения клетки-хозяева млекопитающих (например, СНО) лишены гена глютаминсинтетазы и выращиваются в отсутствие глютамина в среде, при этом полинуклеотид, кодирующий цепь иммуноглобулина, содержит ген глютаминсинтетазы, восполняющий отсутствие гена в клетке-хозяине.
В общем случае, гликопротеины, продуцируемые в конкретной клеточной линии или трансгенном животном, будут иметь набор паттернов гликозилирования, характерных для гликопротеинов, продуцируемых в данной клеточной линии или трансгенном животном. Следовательно, конкретная картина гликозилирования антитела будет зависеть от конкретной клеточной линии или трансгенного животного, используемого для получения антитела. Однако все антитела, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в настоящем документе, представляют собой настоящее изобретение, независимо от паттерна гликозилирования, которым могут обладать антитела. Аналогично, в конкретных вариантах осуществления антитела с паттерном гликозилирования, включающим только нефукозилированные N-гликаны, могут оказаться преимущественными, поскольку было показано, что именно эти антитела обычно проявляют более высокую эффективность, чем их фукозилированные аналоги как in vitro, так и in vivo (см., например, Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003); патенты США №№ 6,946,292 и 7,214,775). Эти антитела с нефукозилированными N-гликанами вряд ли будут иммуногенными, поскольку их углеводные структуры являются обычным компонентом популяции, существующей в человеческом сывороточном IgG.
Иммуноглобулины могут быть отнесены к разным классам в зависимости от аминокислотных последовательностей константного домена их тяжелых цепей. В некоторых вариантах осуществления разные константные домены могут быть присоединены к областям VL, VH или VH - VL. Существует по меньшей мере пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть далее разделены на подклассы (подтипы), например. IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4; IgA1 и IgA2.
В одном варианте осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты содержат константную область тяжелой цепи, например константную область человека, такую как константная область тяжелой цепи человека γ1, γ2, γ3, или γ4, или варианты таковых. В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область легкой цепи, например константную область легкой цепи человека, такую как область легкой цепи человека лямбда или каппа или варианты таковых.
В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи подтипа IgG1. В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит один или несколько из L234A или L234D; L235A или L235D; D265S или D265A; мутации G237A в области CH2 (нумерация в ЕС). В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и D265S в области CH2 (нумерация в ЕС). В другом варианте осуществления, константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и D265A в области CH2 (нумерация в ЕС). В еще одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутации L234A, L235A и G237A в области CH2 (нумерация в ЕС). В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1 дополнительно содержит мутацию N297A, N297Q или N297D (нумерация по ЕС). В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи подтипа IgG4, необязательно с мутацией S228P (нумерация EU). В одном варианте осуществления константный домен IgG4 дополнительно содержит одну или несколько мутаций F234A; L235A; D265S или D265A. В одном варианте осуществления константный домен IgG4 дополнительно содержит мутации F234A, L235A и D265S. В другом аспекте вышеуказанных вариантов осуществления константный домен IgG1 или IgG4 дополнительно содержит мутации M252Y, S254T и T256E.
Конструирование Антител
Далее включены варианты осуществления, в которых антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых представляют собой сконструированные антитела с внесением модификаций в аминокислотные остатки каркаса в вариабельных доменах последовательностей, представленных в настоящем документе, например, для улучшения свойств антитела или фрагмента. Как правило, такие модификации каркаса производятся для снижения иммуногенности антитела или фрагмента. Обычно это достигается путем замены не-CDR остатков в вариабельных доменах (то есть в каркасных остатках) в родительском (например, принадлежащем грызуну) антителе или его фрагменте аналогичными остатками из иммунного репертуара видов, для применения в которых будет использоваться антитело, например, аминокислотными остатками человека в случае терапии человека. Такое антитело или фрагмент называют «гуманизированным» антителом или «гуманизированным» фрагментом. Один из подходов заключается в мутировании одного или нескольких каркасных остатков в соответствующую последовательность зародышевой линии. Более конкретно, антитело или фрагмент, подвергшийся соматической мутации, может содержать каркасные остатки, отличаюиеся от таковых в последовательности зародышевой линии, из которой получено антитело. Такие остатки могут быть идентифицированы путем сравнения каркасных последовательностей антитела или фрагмента с последовательностями зародышевой линии, из которой получено антитело или фрагмент. Другой подход состоит в том, чтобы вернуться к исходному родительскому (например, принадлежащему грызуну) остатку в одном или нескольких положениях сконструированного (например, гуманизированного) антитела, например, для восстановления афинности связывания, которая могла быть потеряна в процессе замены остатков каркаса. (См., например, патент США № 5593762, патент США № 5585089 и патент США № 5530101.)
В некоторых вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых сконструированы (например, гуманизированы) для включения модификаций в каркас и/или CDR с целью улучшения их свойств. Такие конструктивные изменения основаны на молекулярном моделировании. Молекулярная модель вариабельной области для последовательности родительского (не принадлежащего человеку) антитела может быть построена для понимания структурных особенностей антитела и использована для идентификации потенциальных областей антитела, способных взаимодействовать с антигеном. Типичные CDR определяются по результатам выравнивания последовательностей иммуноглобулина и идентификации вариабельных областей. Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242; Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616. Chothia и его коллеги тщательно изучили конформации петель в кристаллических структурах антител и предложили гипервариабельные петли. Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 или Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883. Существуют различия между областями, классифицированными как «CDR» и «гипервариабельные петли». В более поздних исследованиях (Raghunathan et al., (2012) J. Mol. Recog. 25, 3, 103-113) ученые проанализировали несколько кристаллических комплексов антитело-антиген и обнаружили, что антигенсвязывающие области в антителах не обязательно строго соответствуют аминокислотным остаткам «CDR» или «гипервариабельным» петлям. Молекулярная модель вариабельной области антитела, не принадлежащего человеку, может применяться для выбора областей, потенциально способных связываться с антигеном. На практике потенциальные антигенсвязывающие области, определенные с помощью модели, отличаются от обычных «CDR» или «гипервариабельных» петель. Коммерческое научное программное обеспечение, такое как MOE (Chemical Computing Group), может быть использовано для молекулярного моделирования. Каркасы антител человека могут быть выбраны на основе лучших совпадений с последовательностью, отличной от человеческой, как в каркасах, так и в CDR. Для FR4 (каркас 4) в VH, области VJ человеческих зародышевых линий сравниваются с соответствующей областью, принадлежащей субьекту, отличному от человека. В случае FR4 (каркас 4) в VL, J-каппа и J-лямбда-области последовательностей зародышевой линии человека сравнивают с соответствующей областью последовательности, отличной от человеческой. Как только подходящие «человеческие» структуры определены, CDR трансплантируются в выбранные «человеческие» структуры. В некоторых случаях, определенные остатки в интерфейсе VL - VH могут быть сохранены такими, как они представлены в «нечеловеческой» (родительской) последовательности. Молекулярные модели могут также быть использованы для идентификации аминокислотный остатков, способных потенциально изменять конформации CDR и, следовательно, связываться с антигеном. В некоторых случаях эти остатки сохраняются такими, как в последовательности, не принадлежащей человеку (родительской). Молекулярные модели также можно использовать для идентификации аминокислот, подверженных воздействию растворителя, наличие которых может приводить к нежелательным эффектам, таким как гликозилирование, дезамидирование и окисление. Фильтры для разработки антител могут быть введены на ранней стадии разработки для устранения/минимизации этих потенциальных проблем.
Другой тип модификации каркаса включает в себя мутацию одного или нескольких остатков внутри каркасной области или даже внутри одной или нескольких областей CDR для удаления Т-клеточных эпитопов, чтобы тем самым снизить потенциальную иммуногенность антитела. Этот подход также называют «деиммунизацией», он более подробно описан в патенте США № 7125689.
Для конкретных вариантах осуществления было желательно заменить некоторые аминокислоты, содержащие открытые боковые цепи, на другой аминокислотный остаток с целью обеспечения большей химической стабильности конечного антитела, предотващения деамидирования или изомеризации. Деамидирование и/или изомеризация аспарагина и глутамина могут происходить в последовательностях DG, NG, NS, NA, NT, QG или QS и приводить к образованию остатка изоаспарагиновой кислоты, который вводит излом в полипептидную цепь и снижает ее стабильность (эффект изоаспарагиновой кислоты). Изомеризация может происходить в последовательностях DG, DS, DA или DT. В определенных вариантах осуществления антитела по настоящему изобретению не содержат сайтов деамидирования или сайтов изомеризации аспарагина. В одном варианте осуществления CDRH2 тяжелой цепи анти-PD-1 содержит коррекцию G56A для удаления сайта дезамидирования.
Например, остаток аспарагина (Asn) может быть заменен на Gln или Ala с целью уменьшения возможности образования изоаспартата в любых последовательностях Asn-Gly, особенно в CDR. Аналогичная проблема может возникнуть в последовательности Asp-Gly. Reissner and Aswad (2003) Cell. Mol. Life Sci. 60: 1281. Образование изоаспартата может ослаблять или полностью устранять связывание антитела с его антигеном-мишенью. См. Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731, 734. В одном варианте осуществления аспарагин заменен на глютамин (Gln). Также желательно изменить аминокислоту рядом с остатком аспарагина (Asn) или глутамина (Gln) для уменьшения вероятности дезамидирования, которое происходит с большей скоростью, если небольшие аминокислоты расположены рядом с аспарагином или глутамином. См. Bischoff & Kolbe (1994) J. Chromatog. 662: 261. Кроме того, любые остатки метионина (обычно Met, доступные воздействию растворителя) в CDR могут быть заменены на Lys, Leu, Ala или Phe или другие аминокислоты для уменьшения вероятности окисления метиониновой серы, что также может приводить к уменьшению антигенсвязывающей аффинности и способствовать молекулярной гетерогенности в конечном препарате антитела. Id. Кроме того, для предотвращения или минимизации потенциальных разрыввов пептидных связей Asn-Pro ферментом, желательно изменить любые комбинации Asn-Pro, обнаруженные в CDR, на Gln-Pro, Ala-Pro или Asn-Ala. Антитела с такими заменами впоследствии подвергаются скринингу, чтобы убедиться, что эти замены не снижают аффинность или специфичность антитела к PD-1, а также любую другую желаемую биологическую активность до неприемлемых уровней.
ТАБЛИЦА 2. Типичные варианты стабилизации CDR
CDR остаток | Стабилизирующая последовательность |
Asn-Gly (N-G) |
Gln-Gly, Ala-Gly, or Asn-Ala (Q-G), (A-G), or (N-A) |
Asp-Gly (D-G) |
Glu-Gly, Ala-Gly or Asp-Ala (E-G), (A-G), or (D-A) |
Met (обычно подвержен действию растворителя) (M) |
Lys, Leu, Ala, or Phe (K), (L), (A), or (F) |
Asn (N) |
Gln or Ala (Q) or (A) |
Asn-Pro (N-P) |
Gln-Pro, Ala-Pro, or Asn-Ala (Q-P), (A-P), or (N-A) |
Конструирование Fc области антител
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, описанные в настоящем документе, также могут быть сконструированы таким образом, чтобы включать модификации в области Fc, обычно используемые для изменения одного или нескольких свойств антитела, таких как период полужизни в сыворотке, фиксация комплемента, связывание с рецептором Fc и/или эффекторной функции (например, антиген-зависимой клеточной цитотоксичности). Кроме того, антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут быть химически модифицированы (например, одна или несколько химических групп могут быть присоединены к антителу) для изменения одного или нескольких свойств антитела или фрагмента, или могут быть модифицированы для изменения его гликозилирования. Каждый из этих вариантов осуществления описан более подробно ниже. Нумерация остатков в области Fc соответствует индексу ЕС по Кабату.
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, также включают антитела и фрагменты с модифицированными (или блокированными) участками Fc для обеспечения измененных эффекторных функций. См., например, патент США. № 5624821; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702. Такие модификации могут быть использованы для усиления или подавления различных реакций иммунной системы, обеспечивая тем самым возможные полезные эффекты в диагностике и терапии. Модификации Fc области включают аминокислотные замены (замены, делеции и инсерции), гликозилирование или дегликозилирование и добавление нескольких областей Fc. Изменения в Fc могут также изменять период полураспада антител в терапевтических антителах, делая возможным менее частое дозирование и, таким образом, повышая удобство применения и уменьшая использование материала. См. Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731, 734-35.
В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению является антителом или фрагментом изотипа IgG4, содержащим мутацию замены серина на пролин в положении, соответствующем позиции 228 (S228P; нумерация EU) в шарнирной области константной области тяжелой цепи. Сообщается, что эта мутация устраняет гетерогенность дисульфидных мостиков между тяжелыми цепями в шарнирной области (Angal et al. выше; позиция 241 дана по системе нумерации Кабата).
В одном варианте осуществления изобретения шарнирная область модифицирована таким образом, что количество остатков цистеина в шарнирной области увеличивается или уменьшается. Этот подход описан подробно в патенте США № 5677425. Количество остатков цистеина в шарнирной области СН1 может быть изменено, например, для облегчения сборки легкой и тяжелой цепей или для увеличения или уменьшения стабильности антитела.
В другом варианте осуществления шарнирную область Fc антитела или антигенсвязывающего фрагмента по изобретению мутируют для уменьшения биологического периода полураспада антитела или фрагмента. Более конкретно, одну или несколько аминокислотных мутаций вводят в область интерфейса домена CH2-CH3 фрагмента Fc-шарнирной области таким образом, что в результате у антитела или фрагмента нарушается связывание стафилококцильного белка A (SpA) по сравнению со связыванием SpA антителом с нативным Fc-шарнирным доменом. Этот подход более подробно описан в патенте США № 6165745.
В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению модифицируют для увеличения его биологического периода полураспада. Возможны разные подходы. Например, может быть введена одна или несколько из следующих мутаций: T252L, T254S, T256F, как описано в патенте США № 6277375. Альтернативно, для увеличения биологического периода полураспада, антитело может быть изменено в области CH1 или CL таким образом, чтобы оно содержало специфический эпитоп (такой как salvage receptor binding epitope), взятый из двух петель домена CH2 области Fc IgG, как описано в патентах США №№ 5869046 и 6121022.
В других вариантах осуществления область Fc изменяется путем замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком для изменения эффекторной функции (функций) антитела или антигенсвязывающего фрагмента. Например, одну или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков в позициях 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 и 322, можно заменить другим аминокислотным остатком, таким образом, что антитело приобретает измененное сродство к эффекторному лиганду и сохраняет антигенсвязывающую способность родительского антитела. Эффекторный лиганд, к которому изменяется сродство, может представлять собой, например, рецептор Fc или компонент С1 комплемента. Этот подход более подробно описан в патентах США №№ 5624821 и 5648260.
В другом примере одну или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков в позициях 329, 331 и 322, можно заменить другими аминокислотными остатками таким образом, чтобы у антитела изменялось связывание C1q и/или уменьшалась или устранялась комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC). Этот подход более подробно описан в патенте США № 6194551.
В другом примере один или несколько аминокислотных остатков в аминокислотных позициях 231 и 239 изменены, чтобы тем самым изменить способность антитела фиксировать комплемент. Этот подход описан далее в публикации РСТ WO 94/29351.
В еще одном примере область Fc модифицирована для уменьшения способности антитела или антигенсвязывающего фрагмента по изобретению опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или для уменьшения аффинности антитела или фрагмента к рецептору Fcγ путем модификации одной или нескольких аминокислот в следующих позициях: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 или 439. Этот подход описан подробно в публикации РСТ WO 00/42072. Кроме того, сайты связывания человеческого IgG1 для FcγR1, FcγRII, FcγRIII и FcRn были картированы, и были описаны варианты с улучшенным связыванием (см. Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 6591-6604).
В одном варианте осуществления изобретения область Fc модифицирована для уменьшения способности антитела по изобретению опосредовать эффекторную функцию и/или для усиления противовоспалительных свойств путем модификации остатков 243 и 264. В одном варианте осуществления область Fc антитела или фрагмента такового модифицирована путем замены остатков в позициях 243 и 264 на аланин. В одном варианте осуществления область Fc модифицирована для уменьшения способности антитела или фрагмента опосредовать эффекторную функцию и/или для усиления противовоспалительных свойств путем модификации остатков 243, 264, 267 и 328.
Регулирование эффекторной функции
Термин «эффекторная функция» в контексте настоящего описания относится к одному или нескольким типам активности: опосредованной антителами цитотоксической активности (ADCC), опосредованной комплемент-зависимой цитотоксической активности (CDC), Fc-опосредованного фагоцитоза или антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP), и рециклирования антител с помощью рецептора FcRn.
Считается, что взаимодействие между константной областью антигенсвязывающего белка и различными Fc-рецепторами (FcR), включая FcgammaRI (CD64), FcgammaRII (CD32) и FcgammaRIII (CD16), опосредует эффекторные функции антигена, такие как ADCC и CDC. Рецептор Fc также важен для сшивки антител, что может быть значимым для противоопухолевого иммунитета.
Эффекторная функция может быть измерена несколькими способами, включая, например, путем измерения связывания FcgammaRIII с клетками-естественными убийцами (Natural Killer cells или NK-клетки) или связывания FcgammaRI с моноцитами/макрофагами для оценки эффекторной функции ADCC. Например, антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению можно оценивать на эффекторную функцию ADCC при анализе NK-клеток. Примеры таких методик можно найти в Shields et al, 2001 J. Biol. Chem., Vol. 276, p 6591-6604; Chappel et al, 1993 J. Biol. Chem., Vol 268, p 25124-25131; Lazar et al, 2006 PNAS, 103; 4005-4010.
ADCC или CDC свойства антител по настоящему изобретению или свойства антител, определяющие связывание, могут быть понижены рядом способов. Было показано, что константные области человеческого IgG1, содержащие специфические мутации или с измененным гликозилированием остатка Asn297, снижают степень связывания с Fc-рецепторами. В других случаях было также показано, что эти мутации усиливают ADCC и CDC ((Lazar et al. PNAS 2006, 103; 4005-4010; Shields et al. J Biol Chem 2001, 276; 6591-6604; Nechansky et al. Mol Immunol, 2007, 44; 1815-1817). In addition, L234A or L235A, L236A, G237A mutations result in reductions in FcɤRII recognition. Lund et al, Journal of Immunology, 147, 2657-2663 (1991).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения такие мутации находятся в одной или нескольких позициях, выбранных из 239, 332 и 330 (IgG1), или в эквивалентных позициях в других изотипах IgG. Примерами подходящих мутаций являются S239D, I332E, и A330L. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок по настоящему изобретению, описанный в настоящем документе, мутирован в позициях 239 и 332, например, S239D и I332E, или, в следующем варианте осуществления, он мутирован в трех или более положениях, выбранных из 239 и 332 и 330, например, S239D, I332E и A330L (нумерация ЕС).
Получение антител с модифицированным гликозилированием
В еще одном варианте осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты по изобретению имеют определенный паттерн гликозилирования. Например, можно получить афукозилированное или агликозилированное антитело или фрагмент (то есть антитело, не содержащее фукозы, или неглкозилированное, соответственно). Характер гликозилирования антитела или фрагмента может быть изменен, например, для увеличения сродства или авидности антитела или фрагмента к антигену PD-1. Такие модификации могут быть выполнены, например, путем изменения одного или нескольких сайтов гликозилирования в последовательности антитела или фрагмента. Например, могут быть произведены одна или несколько аминокислотных замен, приводящих к удалению одного или нескольких сайтов гликозилирования вариабельной области каркаса для устранения гликозилирования по этому сайту. Такое агликозилирование может увеличивать сродство или авидность антитела или фрагмента к антигену. См., например, патенты США №№ 5714350 и 6350861. В одном варианте осуществления область CDRH2 анти-PD-1 несет коррекцию гликозилирования S61N.
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты, раскрытые в данном документе, могут, кроме того, включать те, которые продуцируются в клетках-хозяевах низших эукариот, в частности в клетках-хозяевах класса грибов, таких как в клетках дрожжей и нитчатых грибов, генетически сконструированых для получения гликопротеинов, имеющих паттерны гликозилирования млекопитающих или человека (см. например, Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443; Nett et al., Yeast 28 (3): 237-52 (2011); Hamilton et al., Curr Opin Biotechnol. Oct; 18 (5): 387-92 (2007)). Особое преимущество этих генетически модифицированных клеток-хозяев по сравнению с используемыми в настоящее время клеточными линиями млекопитающих заключается в их способности контролировать профиль гликозилирования гликопротеинов, продуцируемых в таких клетках, таким образом, что в результате можно получать композиции гликопротеинов, в которых преобладает конкретная структура N-гликанов (см. например, патент США №7029872 и патент США №7449308). Эти генетически модифицированные клетки-хозяева были использованы для получения антител, преимущественно имеющих определенные структуры N-гликанов (см., например, Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215).
В конкретных вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, дополнительно включают в себя те, которые продуцируются в низших эукариотических клетках-хозяевах и которые включают фукозилированные и нефукозилированные гибридные и сложные N-гликаны, включая раздвоенные и многоантенные виды, включая, без ограничения таковыми, N-гликаны, такие как GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2.
В конкретных вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, могут включать антитела или фрагменты, имеющие по меньшей мере один гибридный N-гликан, выбранный из группы, состоящей из GlcNAcMan5GlcNAc2; GalGlcNAcMan5GlcNAc2; and NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2. В конкретных аспектах гибридный N-гликан является преобладающим видом N-гликана в композиции.
В конкретных вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, включают антитела и фрагменты, содержащие, по меньшей мере, один комплексный N-гликан, выбранный из группы, состоящей из GlcNAcMan3GlcNAc2; GalGlcNAcMan3GlcNAc2; NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2; GlcNAc2Man3GlcNAc2; GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; и NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2. В конкретных аспектах, комплексный N-гликан является преобладающим видом N-гликана в композиции. В дополнительных аспектах, комплексный N-гликан представляет собой определенную разновидность N-гликана, составляющего примерно 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или 100% от комплексных N-гликанов в композиции. В одном варианте осуществления биспецифическое антитело и антигенсвязывающие фрагменты такового, представленные в настоящем документе, содержат сложные N-гликаны, где, по меньшей мере, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или 100% комплексных N-гликанов содержат структуру NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2, причем такая структура является афукозилированной. Такие структуры могут быть получены, например, в сконструированных клетках-хозяевах Pichia pastoris.
В конкретных вариантах осуществления N-гликан является фукозилированным. Типично, фукоза образует α1,3-связь с GlcNAc на редуцирующем конце N-гликана, α1,6-связь с GlcNAc на редуцирующем конце N-гликана, α1,2- связь с Gal на нередуцирующем конце N-гликана, α1,3-связь с GlcNac на нередуцирующем конце N-гликана или α1,4-связь с GlcNAc на редуцирующем конце N-гликана.
Таким образом, в конкретных аспектах вышеуказанных гликопротеиновых композиций гликоформа находится в α1,3-связи или α1,6-связи фукозы с целью получения гликоформы, выбранной из группы, состоящей из Man5GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc), Man3GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc), GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), и NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc); в α1,3-связи или α1,4-связи фукозы для получения гликоформы, выбранной из группы, состоящей из GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2, GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2, GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, и NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2; или в α1,2-связи фукозы для получения гликоформы, выбранной из группы, состоящей из Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2, Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, или NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2.
В дополнительных аспектах антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых включают N-гликаны с высоким содержанием маннозы, включая, без ограничения таковыми, Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2, Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2, или N-гликаны, состоящие из структуры Man3GlcNAc2 -N-гликана.
В дополнительных аспектах вышеуказанного, сложные N-гликаны дополнительно включают в себя фукозилированные и нефукозилированные раздвоенные и многоантенные виды.
Используемые в настоящем документе термины «N-гликан» и «гликоформа» используются взаимозаменяемо и относятся к N-связанному олигосахариду, например, такому, который связан аспарагин-N-ацетилглюкозаминовой связью с остатком аспарагина полипептида. N-связанные гликопротеины содержат остаток N-ацетилглюкозамина, связанный с амидным азотом остатка аспарагина в белке. Преобладающими сахарами, обнаруженными в гликопротеинах, являются глюкоза, галактоза, манноза, фукоза, N-ацетилгалактозамин (GalNAc), N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) и сиаловые кислоты (например, N-ацетилнейраминовая кислота (NANA)). Процессинг сахарных групп происходит совместно с процессом трансляции в просвете ER и продолжается пост-трансляционно в аппарате Гольджи для N-связанных гликопротеинов.
N-гликаны имеют общее пентасахаридное ядро Man3GlcNAc2 («Man» относится к маннозе; «Glc» относится к глюкозе; «NAc» относится к N-ацетилу; GlcNAc относится к N-ацетилглюкозамину). Типично, структуры N-гликана представлены с нередуцирующим концом слева и с редуцирующим концом справа. Редуцирующий конец N-гликана является концом, присоединенным к остатку Asn, содержащему сайт гликозилирования белка. N-гликаны различаются по количеству ветвей (антенн), содержащих периферические сахара (например, GlcNAc, галактозу, фукозу и сиаловую кислоту), которые добавляются к структуре ядра Man3GlcNAc2 ("Man3"), также называемой "триманнозным ядром", "пентасахаридным ядром" или "пауциманнозным ядром" ("paucimannose core"). N-гликаны классифицируются в соответствии с их разветвленными компонентами (например, гликан с высоким содержанием маннозы, сложный (комплексный) или гибридный). N-гликан типа "с высоким содержанием маннозы" имеет пять или более остатков маннозы. N-гликан "сложного/комплексного" типа обычно имеет, по меньшей мере, один GlcNAc, присоединенный к плечу 1,3 маннозы, и, по меньшей мере, один GlcNAc, присоединенный к плечу 1,6 маннозы "триманнозного" ядра. Сложные комплекскые N-гликаны также могут иметь остатки галактозы ("Gal") или N-ацетилгалактозамина ("GalNAc"), которые необязательно модифицированы сиаловой кислотой или ее производными (например, "NANA" или "NeuAc", где "Neu" относится к нейраминовой кислоте, а «Ас» относится к ацетилу). Сложные N-гликаны также могут иметь внутрицепочечные замены, включающие «бисекционный» GlcNAc и ядро фукозы («Fuc»). Сложные N-гликаны также могут иметь несколько антенн на «триманнозном ядре», и часто называются «гликанами с множественными антеннами». «Гибридный» N-гликан имеет по меньшей мере один GlcNAc на конце 1,3-маннозового плеча триманнозного ядра и от ноля до нескольких манноз на 1,6-маннозном плече триманнозного ядра. Различные N-гликаны также называют «гликоформами».
Что касается сложных комплексных N-гликанов, термины «G-2», «G-1», «G0», «G1», «G2», «A1» и «A2» означают следующее. «G-2» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как Man3GlcNAc2; термин «G-1» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как GlcNAcMan3GlcNAc2; термин «G0» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как GlcNAc2Man3GlcNAc2; термин «G1» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; термин «G2» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; термин «А1» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; и термин «А2» относится к структуре N-гликана, которую можно охарактеризовать как NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2. Если не указано иное, термины “G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1" и "A2" относятся к разновидностям N-гликанов, у которых отсутствует фукоза, присоединенная к GlcNAc-остатку на редуцирующем конце N-гликана. Если термин включает «F», то «F» указывает, что данная разновидность N-гликана содержит остаток фукозы на GlcNAc-остатке на редуцирующем конце N-гликана. Например, G0F, G1F, G2F, A1F и A2F все указывают на то, что N-гликан дополнительно включает остаток фукозы, присоединенный к остатку GlcNAc на редуцирующем конце N-гликана. Низшие эукариоты, такие как дрожжи и нитчатые грибы, обычно не продуцируют N-гликаны, содержащие фукозу.
Что касается многоантенных N-гликанов, термин «многоантенный N-гликан» относится к N-гликанам, дополнительно содержащим остаток GlcNAc на остатке маннозы, включая на нередуцирующих концах 1,6-плеча или 1,3-плеча N-гликана или остаток GlcNAc на каждом из остатков маннозы, включая на нередуцирующих концах 1,6-плеча и 1,3-плеча N-гликана. Таким образом, многоантенные N-гликаны могут быть охарактеризованы формулами GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, или NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2. Термин «1-4» относится к 1, 2, 3 или 4 остаткам.
Что касается бисекционных N-гликанов, термин "бисекционный N-гликан" относится к N-гликанам, в которых остаток GlcNAc связан с остатком маннозы на редуцирующем конце N-гликана. Бисекционный N-гликан может быть охарактеризован формулой GlcNAc3Man3GlcNAc2, где каждый остаток маннозы связан на своем нередуцирующем конце с остатком GlcNAc. Напротив, когда многоантенный N-гликан характеризуется как GlcNAc3Man3GlcNAc2, формула указывает, что два остатка GlcNAc связаны с остатком маннозы на нередуцирующем конце одного из двух плеч N-гликана и один остаток GlcNAc связан с остатком маннозы на нередуцирующем конце другого плеча N-гликана.
Физические свойства антител
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном описании, могут дополнительно содержать один или несколько сайтов гликозилирования в вариабельной области иммуноглобулина легкой или тяжелой цепи. Такие сайты гликозилирования могут приводить к повышенной иммуногенности антитела или фрагмента или к изменению pK антитела вследствие измененного связывания антигена (Marshall et al. (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al. (2000) Mol Immunol 37:697-706). Известно, что гликозилирование происходит в паттернах последовательности, содержащей сочетание N-X-S/T.
Каждое антитело или антигенсвязывающий фрагмент будет иметь уникальную изоэлектрическую точку (pI), которая обычно находится в диапазоне рН от 6 до 9,5. PI для антитела IgG1 обычно находится в диапазоне pH 7-9,5, а pI для антитела IgG4 обычно находится в диапазоне pH 6-8.
Каждое антитело или антигенсвязывающий фрагмент будет иметь характерную температуру плавления, причем более высокая температура плавления указывает на более высокую общую стабильность in vivo (Krishnamurthy R and Manning MC (2002) Curr Pharm Biotechnol 3: 361-71). Как правило, TM1 (температура начального плавления/развертывания белка) может быть выше 60°C, выше 65°C или выше 70°C. Температуру плавления антитела или фрагмента можно измерить с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (Chen et al (2003) Pharm Res 20:1952-60; Ghirlando et al (1999) Immunol Lett 68:47-52) или кругового дихроизма (Murray et al. (2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9).
В дополнительном варианте осуществления отбираются антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых с замедленной деградацией. Деградация антитела или фрагмента может быть измерена с использованием капиллярного электрофореза (CE) и MALDI-MS (Alexander AJ and Hughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32).
В дополнительном варианте осуществления отбираются антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, имеющие минимальные эффекты агрегации, которые могут приводить к запуску нежелательного иммунного ответа и/или приобретению измененных или неблагоприятных фармакокинетических свойств. Как правило, приемлемыми считаются антитела и фрагменты с агрегацией 25% или менее, 20% или менее, 15% или менее, 10% или менее или 5% или менее. Агрегация может быть измерена несколькими методами, включая использование размер-эксклюзивной хроматографии (SEC), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и светового рассеяния.
Конъюгаты антител
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, также могут быть конъюгированы с химическим фрагментом. Химическая часть может представлять собой, помимо прочего, полимер, радионуклид или малую молекулу, которая связывается с иммуномодуляторами. В конкретных вариантах осуществления химическая часть представляет собой полимер, способный увеличивать период полураспада антитела или фрагмента в организме индивида. Подходящие полимеры включают, не ограничиваясь таковыми, гидрофильные полимеры, включающие, без ограничения таковыми, полиэтиленгликоль (ПЭГ) (например, ПЭГ с молекулярной массой 2 кДа, 5 кДа, 10 кДа, 12 кДа, 20 кДа, 30 кДа или 40 кДа), декстран и монометоксиполиэтиленгликоль (мПЭГ). Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981) описывает ПЭГ-конъюгированные одноцепочечные антитела. Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553) описывает конъюгированные антитела с ПЭГ, присоединенным к радиометаллическому хелатору (диэтилентриаминпентауксусной кислоте (DTPA)).
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, также могут быть конъюгированы с метками, такими как as 99Tc,90Y, 111In, 32P, 14C, 125I, 3H, 131I, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, and 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr, и 56Fe.
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты, раскрытые в данном документе, также могут быть пегилированы, например, для увеличения биологического (например, сывороточного) периода полураспада таковых. Чтобы ПЭГилировать антитело или фрагмент, такое антитело или фрагмент, как правило, подвергают взаимодействию с реакционноспособной формой полиэтиленгликоля (ПЭГ), с такой как реакционноспособное эфирное или альдегидное производное ПЭГ, в условиях, в которых одна или несколько групп ПЭГ присоединяются к антителу или фрагменту антитела. В конкретных вариантах осуществления ПЭГилирование проводят посредством реакции ацилирования или реакции алкилирования с реакционноспособной молекулой ПЭГ (или аналогичным реакционноспособным водорастворимым полимером). Используемый в настоящем документе термин «полиэтиленгликоль» предназначен для обозначения любой из форм ПЭГ, используемой для дериватизации других белков, таких как моно(С1-С10)алкокси- или арилокси-полиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль-малеимид. В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент, подлежащие пегилированию, представляют собой агликозилированные антитело или фрагмент. Способы ПЭГилирования белков известны в данной области техники и могут быть применены к антителам по изобретению. См., например, ЕР 0154316 и ЕР 0401384.
Антитела и антигенсвязывающие фрагменты, раскрытые в данном документе, также могут быть конъюгированы с флуоресцентными или хемилюминесцентными метками, включая флуорофоры, такие как редкоземельные хелаты, флуоресцеин и его производные, родамин и его производные, изотиоцианат, фикоэритрин, фикоцианин, аллофикоцианин, о-фталальдегид, флуоресцамин, 152Eu, дансил, умбеллиферон, люциферин, метка люминала, метка изолюминала, метка эфира ароматического акридиния, метка имидазола, метка соли акридимина, метка оксалатного эфира, метка экворина, 2,3-дигидрофталазиндионы, биотин/авидин, спин-метки и стабильные свободные радикалы.
Любой метод, известный в данной области техники, может быть использован для конъюгирования антител и их антигенсвязывающих фрагментов по изобретению с различными составляющими, включая способы, описанные Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; and Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407. Методы конъюгирования антител и фрагментов являются общепринятыми и хорошо известны в данной области техники.
Терапевтическое использование антител
Далее предоставлены способы лечения индивидов, включая человека, нуждающихся в лечении антителами или антигенсвязывающими фрагментами таковых, раскрытыми в данном документе. В одном варианте осуществления такой индивид страдает от рака или инфекционного заболевания.
«Индивидом» может быть млекопитающее, такое как человек, собака, кошка, лошадь, корова, мышь, крыса, обезьяна (например, обезьяна-циномолг, например Macaca flavicularis) или кролик. В определенных вариантах осуществления индивидом является человек.
Термин «вместе с» указывает на то, что компоненты, вводимые способом, представленным в настоящем документе, могут быть составлены в одну композицию для одновременной доставки или составлены отдельно в две или более композиции (например, включены в набор). Каждый компонент может быть введен индивиду в любое другое время, чем время введения определенного компонента. В определенных вариантах осуществления введение каждого компонента осуществляется не одновременно, а, например, отдельно или последовательно, через несколько интервалов в течение заданного периода времени. Кроме того, отдельные компоненты могут быть введены индивиду тем же самым или различным путем.
Далее предоставлены способы лечения индивидов, включая человека, нуждающихся в лечении выделенными антителами или их антигенсвязывающими фрагментами, раскрытыми в настоящем документе. В одном варианте осуществления такой индивид страдает от инфекции или инфекционного заболевания. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлено антитело или антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении рака. В других вариантах осуществления настоящего документа представлено антитело или антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении инфекции или инфекционного заболевания. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предлагается применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для лечения рака. В других вариантах осуществления в настоящем документе предлагается применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции или инфекционного заболевания. В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения рака у человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, представленного в настоящем документе. В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения рака у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества вектора экспрессии, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело или антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают или каким-либо иным образом связаны с дополнительным терапевтическим средством или терапевтической процедурой.
В одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбирают из группы, включающей: (i) анти-TIGIT антитело или антигенсвязывающий фрагмента такового; (ii) анти-VISTA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (iii) анти-BTLA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (iv) анти-TIM3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (v) анти-CTLA4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (vi) анти-HVEM- антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (vii) анти-CD70 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (viii) анти-ОХ40 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (ix) анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (x) анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xi) анти-PDL2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xii) анти-GITR- антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xiii) анти-ICOS антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xiv) анти-SIRP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xv) анти-ILT2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xvi) анти-ILT3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xvii) анти-ILT4- антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xviii) анти-ILT5- антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xix) анти-4-1BB антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (хх) анти-NK2GA- антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xxi) анти-NK2GC антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xxii) анти-NK2GE антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xxiii) анти-TSLP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (xxiv) анти-IL10 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; (XXV) агонист жало; (xxvi) антагонист CXCR2; и (xxvii) ингибитор PARP.
В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-LAG3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TIGIT антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-VISTA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-BTLA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TIM3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CTLA4 антитело или антигенсвязывающий фрагмент этого нет. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-HVEM антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD70 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-OX40 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-PDL2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-GITR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ICOS антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-SIRPα антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-ILT5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-4-1BB антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-NK2GA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-NK2GE антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-IL10 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-TSLP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления агент является STING-агонистом. В одном варианте осуществления агент представляет собой антагонист CXCR2. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор PARP.
В другом варианте осуществления индивид страдает от рака. В одном варианте осуществления рак представляет собой остеосаркому, рабдомиосаркому, нейробластому, рак почки, лейкоз, почечно-переходный клеточный рак, рак мочевого пузыря, рак Уилма, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак простаты, рак костей, рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), рак желудка, колоректальный рак, рак шейки матки, синовиальную саркому, рак головы и шеи, плоскоклеточный рак, множественную миелому, почечно-клеточный рак, ретинобластому, гепатобластому, гепатоцеллюлярную карциному, меланому, рабдоидную опухоль почки, саркому Юинга, хондросаркому, рак мозга, глиобластому, менингиому, аденому гипофиза, вестибулярную шванному (невриному слухового нерва), примитивную нейроэктодермальную опухоль, медуллобластому, астроцитому, анапластическую астроцитому, олигодендроглиому, эпендимому, хориоидпапиллому, истинную полицитемию, тромбоцитемию, идиопатический миелофиброз, саркому мягких тканей, рак щитовидной железы, рак эндометрия, карциноидный рак или рак печени, рак молочной железы или рак желудка. В одном варианте осуществления рак представляет собой метастатический рак, например, рак разновидностей, описанных выше.
Новообразования (рак), которые можно лечить антителами или антигенсвязывающими фрагментами, композициями и способами, представленными в настоящем документе, включают, без ограничения таковыми: рак, выбранный из раковых заболеваний мягких тканей: саркомы (ангиосаркомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, липосаркомы), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; рак легких, выбранный из: бронхогенной карциномы (плоскоклеточной, недифференцированной мелкоклеточной, недифференцированной крупноклеточной, аденокарциномы), альвеолярной (бронхиолярной) карциномы, бронхиальной аденомы, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы; рак желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, лейомиосаркомы, лимфомы), желудка (карциномы, лимфомы, лейомиосаркомы), поджелудочной железы (дуктальной аденокарциномы, инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, карциноидных опухолей, випомы), тонкого кишечника (аденокарциномы, лимфомы, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, лейомиомы, гемангиомы, липомы, нейрофибромы, фибромы), толстого кишечника (аденокарциномы, тубулярной аденомы, ворсинчатой аденомы, гамартомы, лейомиомы); рак мочеполовой системы: почек (аденокарциномы, опухоли Вильмса [нефробластомы], лимфомы, лейкоза), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточной карциномы, транзиторно-клеточной карциномы, аденокарциномы), предстательной железы (аденокарциномы, саркомы), яичек (семиномы, тератомы, эмбриональной карциномы, тератокарциномы, хориокарциномы, саркомы, интерстициально-клеточной карциномы, фибромы, фиброаденомы, аденоматоидных опухолей, липомы); рак печени: гепатомы (гепатоцеллюлярной карциномы), холангиокарциномы, гепатобластомы, ангиосаркомы, гепатоцеллюлярной аденомы, гемангиомы; рак костной ткани: остеогеной саркомы (остеосаркомы), фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, злокачественной лимфомы (ретикулоклеточной саркомы), множественной миеломы, злокачественной гигантоклеточной хордомы, остеохронфромы (костно-хрящевых экзостозов), доброкачественной хондромы, хондробластомы, хондромиксофибромы, остеоидной остеомы и гигантоклеточньгх опухолей; рак нервной системы: черепа (остеомы, гемангиомы, гранулемы, ксантомы, деформирующего остоза), мозговых оболочек (менингиомы, менингиосаркомы, глиоматоза), головного мозга (астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, эпендимомы, герминомы [пинеаломы], мультиформной глиобластомы, олигодендроглиомы, шванномы, ретинобластомы, врожденных опухолей), нейрофибромы спинного мозга, менингиомы, глиомы, саркомы); рак женских половых органов: матки (эндометриальной карциномы), шейки матки (цервикальной карциномы, предопухолевой цервикальной дисплазии), яичников (карциномы яичников [серозной цистаденокарциномы, муцинозной цистаденокарциномы, неклассифицированной карциномы], гранулоза-текально-клеточных опухолей, опухолей из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминомы, злокачественной тератомы), вульвы (плоскоклеточной карциномы, интраэпителиальной карциномы, аденокарциномы, фибросаркомы, меланомы), влагалища (светлоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, ботриоидной саркомы (эмбриональной рабдомиосаркомы), фаллопиевых труб (карциномы); кроветворной системы: крови и костного мозга (миелоидного лейкоза [острого и хронического], острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы [злокачественной лимфомы]; кожи: злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши, диспластических невусов, липомы, ангиомы, дерматофибромы, келоидов, псориаза; и надпочечников: нейробластомы. Таким образом, термин «раковая клетка» в данном документе включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний.
В одном варианте осуществления злокачественные опухоли, которые можно лечить антителами или антигенсвязывающими фрагментами таковых, композициями и способами, представленными в настоящем документе, включают, не ограничиваясь таковыми: рак легкого, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, миелоидный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, карциному мочевого пузыря, эпидермальную карциному, меланому, рак молочной железы, рак простаты, рак головы и шеи, рак яичников, рак головного мозга, саркому, тератокарциному, нейробластому, почечные карциномы, гепатомы, неходжкинские лимфому, множественную миелому и анапластическую карциному щитовидной железы.
В одном варианте осуществления предоставлены способы лечения индивидов с использованием антитела или антигенсвязывающего фрагмента такового, раскрытые в данном документе, где у индивида наблюдается вирусная инфекция. В одном варианте осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита (A, B или C), вируса герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV- 6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барра), аденовируса, вируса гриппа, флавивирусов, эховируса, риновируса, вируса Коксаки, коронавируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса паротита, ротавируса, вируса кори, вируса краснухи, парвовируса, вируса коровьей оспы, вируса HTLV, вируса денге, вируса папилломы, вируса моллюска, полиовируса, вируса бешенства, JC вируса или вируса арбовирусного энцефалита.
В одном варианте осуществления предоставлены способы лечения индивида с использованием антитела или антигенсвязывающего фрагмента такового, описанные в настоящем документе, где у индивида наблюдается бактериальная инфекция. В одном варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию бактериями, выбранными из группы, состоящей из хламидии (Chlamydia), риккетсиозных бактерий, микобактерий, стафилококков, стрептококков, пневмонококков, менингококков и гонококков, клебсиелл, протей, серраций, псевдомоналов, Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Salmonella, бацилл, Vibrio cholerae, Clostridium tetan, Clostridium botulinum, Bacillus anthricis, Yersinia pestis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosis, и Borriella.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе представлен способ лечения индивида с использованием антитела или антигенсвязывающего фрагмента такового, представленный в настоящем документе, где индивид страдает грибковой инфекцией. В одном варианте осуществления грибковая инфекция представляет собой грибковую инфекцию с возбудителем, выбранным из группы, состоящей из Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizopus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis and Histoplasma capsulatum.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе представлен способ лечения индивидов с использованием антитела или антигенсвязывающего фрагмента, представленный в данном документе, где индивид страдает от паразитарной инфекции. В одном варианте осуществления паразитарная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую паразитом, выбранным из группы, состоящей из Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba, Giardia lambia, Cryptosporidium, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii и Nippostrongylus brasiliensis.
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут использоваться отдельно или в сочетании с другими дополнительными терапевтическими агентами и/или терапевтическими процедурами для лечения или профилактики любого заболевания, например, рака, как обсуждалось в настоящем документе, у индивида, нуждающегося в таком лечении или профилактике. Также рассмотрены композиции, например фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель, или содержащие такие антитела и фрагменты в сочетании с другими терапевтическими агентами.
Следовательно, в настоящем документе представлен способ лечения рака у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в данном документе. В определенных вариантах осуществления введение связано с дополнительным терапевтическим агентом или терапевтической процедурой.
В настоящем документе также представлен способ лечения инфекции или инфекционного заболевания у человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в данном документе. В определенных вариантах осуществления введение связано с дополнительным терапевтическим агентом или терапевтической процедурой.
В другом варианте осуществления предоставлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в настоящем документе для применения при лечении рака; при лечении инфекции или инфекционного заболевания в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для применения при лечении рака. В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для применения при лечении инфекции. В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначены для применения при лечении инфекционного заболевания. В определенных вариантах осуществления лечение включает дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном варианте осуществления описано применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения рака, а также для лечения инфекции или инфекционного заболевания в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом. В другом варианте осуществления предоставлена комбинация антитела или антигенсвязывающего фрагмента по изобретению и дополнительного терапевтического агента для лечения рака, или лечения инфекции, или инфекционного заболевания. В одном варианте осуществления предоставлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для изготовления лекарственного средства для лечения рака. В одном варианте осуществления предоставлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции. В одном варианте осуществления предоставлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для изготовления лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания. В определенных вариантах осуществления лекарственное средство содержит дополнительный терапевтический агент.
В других вариантах осуществления предоставлен способ лечения рака или лечения инфекции или инфекционного заболевания у человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, описанных в настоящем документе, или вектора экспрессии или клетки-хозяина, описанных в настоящем документе, необязательно в сочетании с дополнительным терапевтическим средством или терапевтической процедурой. В одном варианте осуществления предложен способ лечения рака у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в данном документе. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекции у человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в данном документе. В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекционного заболевания у человека, включающий введение индивиду эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытого в данном документе. В одном варианте осуществления предоставлен способ лечения рака у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества вектора экспрессии, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытый в данном документе. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекции у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества вектора экспрессии, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытый в данном документе. В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекционного заболевания у человека, включающий введение индивиду эффективного количества вектора экспрессии, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытый в данном документе. В одном варианте осуществления предоставлен способ лечения рака у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытые в данном документе. В другом варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекции у индивида-человека, включающий введение индивиду эффективного количества клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытый в данном документе. В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения инфекционное заболевание у человека, включающее введение индивиду эффективного количества клетки-хозяина, содержащей вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытые в данном документе. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение дополнительного терапевтического агента. В других вариантах осуществления способ дополнительно включает дополнительную терапевтическую процедуру.
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут быть использованы по отдельности, или в сочетании с противоопухолевыми вакцинами. Примеры противоопухолевых вакцин включают, без ограничения таковыми, вакцины против рака, вызванного вирусом папилломы человека (ВПЧ), такие как Гардасил®, Гардасил® и Церварикс®; вакцины, предотвращающие заражение вирусом гепатита В, вызывающего рак печени, такие как Engerix-B® и Recombivax HB®; онколитическую вирусную терапию, запускающую иммунный ответ, такую как Imlygic®; ДНК-вакцины, такие как плазмидная ДНК-вакцина Synchotrope MA2M и ZYC101; маммаглобин-ДНК-вакцину (см. Clinical Cancer Res. 2014 20 (23): 5964-75); векторные вакцины, такие как PSA-TRICOM (проствак), PANVAC-VF, PSA-вакцина на основе моноцитогенов Listeria (см. Терапевтические достижения в вакцинах, 2014, 2 (5) 137-148), Listeria-mesothelin Adeno-CEA; аллогенные вакцины, такие как GVAX, BLP-25 (анти-Ankara-mucin 1), белагенпуматусел-Л (Belagenpumatucel-L), TG4010, вакцину против эпидермального фактора роста CIMAvax, NY-ESO, GM.CD40L-CCL21; аутологичные вакцины, такие как: Adeno-CD40L, BCG, INGN-225, вакцины дендритных клеток, такие как Провендж (Provenge® (Sipuleucel-T)), rF-CEA-MUC1-TRICOM (Панвак, (panvac-DC)); антигенные вакцины, такие как MUC-1 (стимувакс), NY-ESO-1, GP-100, MAGE-A3 (ген, кодирующий антиген меланомы A3), INGN-225 (см. Pharmacology & Therapeutics 153 (2015) 1-9).
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут использоваться отдельно или в сочетании с химиотерапевтическими агентами.
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут использоваться отдельно или в сочетании с лучевой терапией.
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, раскрытые в данном документе, могут использоваться отдельно или в сочетании с таргетной терапией. Примеры целенаправленной (таргетной) терапии включают: гормональную терапию, применение ингибиторов передачи сигнала (например, ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб (Erbitux®) и эрлотиниб (Tarceva®)); ингибиторов HER2 (например, трастузумаб (герцептин®) и пертузумаб (перъета®)); ингибиторов BCR-ABL (такие как иматиниб (Gleevec®) и дазатиниб (Sprycel®)); ингибиторов ALK (такие как кризотиниб (Xalkori®) и церитиниб (Zykadia®)); ингибиторов BRAF (такие как вемурафениб (Zelboraf®) и дабрафениб (Tafinlar®)), модуляторов экспрессии генов, индукторов апоптоза (например, бортезомиб (Velcade®) и карфилзомиб (Kyprolis®)), ингибиторов ангиогенеза (например, бевацизумаб) и рамуцирумаб (Cyramza®), моноклональных антител, присоединенных к токсинам (например, брентуксимаб ведотин (Adcetris®) и адотрастумумаб эмтансин (Kadcyla®)).
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, используются в комбинации с противораковым терапевтическим средством. В других вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, используются в комбинации с иммуномодулирующим лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее лекарственное средство представляет собой ингибитор иммуномодулирующего рецептора. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее лекарственное средство представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающиеся с рецептором.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с одним или несколькими из списка: анти-PDL1 антитело, анти-TIGIT антитело, анти-CTLA4 антитело, анти-CS1 антитело (например, элотузумаб, анти-KIR2DL1/2/3 антитело (например, лирилумаб), анти-CD137 антитело (например, урелумаб), анти-GITR антитело (например, TRX518), анти-PD1 антитело (например, пембролизумаб, ниволумаб, пидилизумаб (CT-011)), анти-PD-L1 антитело (например, BMS-936559, дурвалюмаб (Durvalumab), MSB0010718C или MPDL3280A), анти-PD-L2 антитело, анти-ILT1 антитело, анти-ILT2 антитело, анти-ILT3 антитело, анти-ILT4 антитело, анти-ILT5 антитело, анти-ILT6-антитело, анти-ILT7-антитело, анти-ILT8-антитело, анти-CD40-антитело, анти-OX40-антитело, анти-ICOS антитело, анти-SIRPα антитело, анти-KIR2DL1 антитело, анти-KIR2DL2/3 антитело, анти-KIR2DL4 антитело, анти-KIR2DL5A-антитело, анти-KIR2DL5B антитело, анти-KIR3DL1 антитело, анти-KIR3DL2 антитело, анти-KIR3DL3 антитело, анти-NKG2A антитело, анти-NKG2C антитело, анти-NKG2E антитело, анти-4-1B антитело B (например, PF-05082566), анти-TSLP антитело, анти-IL-10 антитело, IL-10 или пегилированный IL-10 или любой ингибитор таких мишеней, принадлежащий к малым органическим молекулам.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент используют в сочетании с анти-PDL1 антителом (например, BMS-936559, дурвалюмабом (Durvalumab), MSB0010718C или MPDL3280A).
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-CTLA4 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-CS1 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL1/2/3 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-CD137 (например, урелумабом) антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-GITR (например, TRX518) антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-PD-L2 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL1 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL2 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL3 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL4 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL5 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL6 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL7 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ITL8 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-CD40 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-OX40- антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL1 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL2/3 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL4 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL5A антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR2DL5B антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR3DL1 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR3DL2 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-KIR3DL3 антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-NKG2A- антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-NKG2C антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-ICOS антителом.
В варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, предоставленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-SIRPα антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с анти-4-1BB антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-IL-10 антителом.
В варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, предоставленный в настоящем документе, используют в сочетании с анти-TSLP антителом.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используют в сочетании с IL-10 или пегилированным IL-10.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, используют в сочетании с одним или несколькими ингибиторами (например, малой органической молекулой или антителом или антигенсвязывающим фрагментом такового), такими как MTOR-ингибитор (мишень рапамицина для млекопитающих), цитотоксический агент, платиновый агент, ингибитор EGFR, ингибитор VEGF, стабилизатор микротрубочек, таксаны, ингибитор CD20, ингибитор CD52, ингибитор CD30, RANK (рецепторный активатор ядерного фактора каппа- B) ингибитор, агонист STING, антагонист CXCR2, ингибитор RANKL (рецепторный активатор лиганда каппа-B ядерного фактора), ингибитор ERK, ингибитор киназы MAP, ингибитор AKT, ингибитор MEK, ингибитор PARP, ингибитор PI3K, ингибитор HER1, ингибитор HER2, ингибитор HER3, ингибитор HER4, ингибитор Bcl2, ингибитор CD22, ингибитор CD79b, ингибитор ErbB2 или ингибитор фарнезил-протеинтрансферазы.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем документе, используется в сочетании с любой одной или несколькими из списка, включающего: 13-цис-ретиноевую кислоту, 3- [5- (метилсульфонилпиперадинметил) индолил] хинолон, 4-гидрокситамоксифен, 5-дезооксиуридин, 5'-дезокси-5-фторуридин, 5-фторурацил, 6-мекаптопурин, 7-гидроксистауроспорин, A-443654, абиратеронацетат, абраксан, ABT-578, аколбифен, ADS-100380, ALT-110, альтримин, аминоглутетимид, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ангиостатин, AP-23573, ARQ-197, арзоксифен, AS-252424, AS-605240, аспарагиназу, AT-9263, атрасентан, акситиниб, AZD1152, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) вакцину, батабулин, BC-210, бесодутокс, бевацизумаб, бикалутамид, Bio111, BIO140, блеомицин, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, бортезимиб, бусерелин, бусульфан, кальцитриол, камптотецин, канертиниб, капецитабин, карбоплатин, кармустин, CC8490, седираниб, CG-1521, CG-781, хламидоцин, хлорамбуцил, хлоротоксин, циленгитид, цимитидин, цисплатин, кладрибин, COL-3, СР-724714, циклофосфамид, ципротерон, ципротеронацетат, цитарабин, цитозинарабинозид, дакарбазин, дациностат, дактиномицин, далотузумаб, данусертиб, дазатаниб, даунорубицин, декатаниб, дегуэлин, денилеукин, дезоксикоформицин, депсипептид, диарилпропионитрил, диэтилстилбестрол, дифититокс, доцетаксел, довитиниб, доксорубицин, дролоксифен, эдотекарин, меченный иттрием-90-эдотреотид, эдотреотид, EKB-569, EMD121974, эндостатин, эстрамустин, этопозид, эверолимус, экземестан, фиклатузумаб, финастерид, флавопиридол, флоксуридин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, схема FOLFOX, фулвестрант, галетерон, гефитиниб, гемцитабин, гиматекан, госерелин, госерелина ацетат, госсипол, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, гидроксипрогестеронкапроат, гидроксимочевину, IC87114, идарубицин, идоксифен, ифосфамид, IM862, иматиниб, IMC-1C11, INCB24360, INO1001, интерферон (IFN), интерлейкин-12, ипилимумаб, иринотекан, JNJ-16241199, кетоконазол, KRX-0402, лапатиниб, лазофоксифен, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамизол, липосомно-сохраненный паклитаксел, ломустин, лонафарниб, лукантон, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY317615, маримастат, мехлоретамин, медроксипрогестеронацетат, мегестролацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митрамицин, митомицин, митотан, митоксантрон, тозасертиб, MLN8054, неовастат, нератиниб, нейрадиаб, нилотиниб, нилутимид, нолатрексед, NVP-BEZ235, облимерсен, октреотид, офатумумаб, олапариб, ореговомаб, ортеронел, оксалиплатин, паклитаксел, палбоциклиб, памидронат, панитумумаб, пазопаниб, PD0325901, PD184352, ПЭГ-интерферон, пеметрексед, пентостатин, перифозин, фенилаланинмустард, PI-103, пиктилизиб, PIK-75, пипендоксифен, PKI-166, пликамицин, порфимер, преднизон, прокарбазин, прогестины, PX-866, R-763, ралоксифен, ралтитрексед, разоксин, ридафоролимус, ритуксимаб, ромидепсин, RTA744, рубитекан, скриптаид, Sdx102, селициклиб, селуметиниб, семаксаниб, SF1126, сиролимус, SN36093, сорафениб, спиронолактон, скваламин, SR13668, стрептозоцин, SU6668, субероиланалид гидроксамовой кислоты, сунитиниб, синтетический эстроген, талампанел, талимоген лагерпарепвек, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тесмилифен, тестостерон, тетрандрин, TGX-221, талидомид, тиогуанин, тиотепа, тицилимумаб, типифарниб, тивозаниб, TKI-258, TLK286, топотекан, торемифена цитрат, трабектидин, трастузумаб, третиноин, трихостатин А, трицирибинфосфата моногидрат, трипторелина памоат, TSE-424, горчичный урацил, вальпроевая кислота, валрубицин, вандетаниб, ваталаниб, афлиберцепт (VEGF Trap), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, витаксин, витеспан, вориностат, VX-745, вортманнин, Xr311, занолимумаб,ZK186619, ZK-304709, ZM336372, ZSTK474.
Неограничивающие примеры подходящих противораковых агентов для использования в комбинации с антителом или антигенсвязывающим фрагментом такового, приведенные в настоящем документе, включают цитостатические агенты, цитотоксические агенты, целевые терапевтические агенты (малые молекулы, биологические препараты, siРНК и microРНК) против рака и опухолевых заболеваний. В одном варианте осуществления агент представляет собой антиметаболит (такой как метокрексат, 5-фторурацил, гемцитабин, флударабин, капецитабин). В одном варианте осуществления агент представляет собой алкилирующий агент, такой как темозоломид или циклофосфамид. В одном варианте осуществления агент представляет собой ДНК-взаимодействующий или ДНК-повреждающий агент, такой как цисплатин, оксалиплатин или доксорубицин. В одном варианте осуществления агент является ионизирующим излучением, таким как лучевая терапия. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор топоизомеразы II, такой как этопозид или доксорубицин. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор топоизомеразы I, такой как иринотекан или топотекан. В одном варианте осуществления агент представляет собой взаимодействующий с тубулином агент, такой как паклитаксел, доцетаксел, абраксанер или эпотилоны. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор белка кинезинового веретена. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор контрольной точки веретена деления. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор полимеразы поли(АДФ-рибозы) (PARP-ингибитор), такой как олапариб, нирапариб или велипариб. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор матричной металлопротеазы (ММР). В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор ротеазы, такой как ингибитор катепсина D или катепсина К. В одном варианте осуществления агент представляет собой протеосому или ингибитор убиквитинирования, такой как бортезомиб. В одном варианте осуществления агент представляет собой стимулятор мутанта р53 для восстановления активности р53 дикого типа. В одном варианте осуществления агент представляет собой аденовирус-р53. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор Bcl-2, такой как ABT-263. В одном варианте осуществления агент представляет собой модулятор белка теплового шока (HSP), такой как гелданамицин и 17-AAG. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор изетондеацетилазы (HDAC), такой как вориностат (SAHA). В одном варианте осуществления агент представляет собой агент, модулирующий половые гормоны. В одном варианте осуществления агент представляет собой антиэстроген, такой как тамоксифен или фулвестрант. В одном варианте осуществления агент представляет собой селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), такой как ралоксифен. В одном варианте осуществления агент представляет собой антиандроген, такой как бикалутамид или флутамид. В одном варианте осуществления агент представляет собой агонист LHRH, такой как лейпролид. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор 5α-редуктазы, такие как финастерид. В одном варианте осуществления агент представляет собой цитохром P450 C17-лиазу (CYP450c17, также называемую 17αC). В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор ароматазы, такой как летрозол, анастрозол или экземестан. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор киназы EGFR, такой как гефтиниб, эрлотиниб или лаптиниб. В одном варианте осуществления агент представляет собой двойной ингибитор erbB1 и erbB2, такой как лапатиниб. В одном варианте осуществления агент представляет собой многоцелевой ингибитор киназы (серин/треонин и/или тирозинкиназы). В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор ABL-киназы, такой как иматиниб, нилотиниб или дазатиниб. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK или ERK, такой как сунитиниб, сорафениб, вандетаниб, пазопаниб, PLX-4032, акситиниб PTK787 или GSK-1120212. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор polo-подобной киназы. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор аврора-киназы. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор JAK. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор киназы c-MET. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор PI3K или ингибитор mTOR, такой как GDC-0941, BEZ-235, BKM-120 или AZD-8055. В одном варианте осуществления агент представляет собой рапамицин или аналог рапамицина, такой как темсиролимус, эверолимус или дефоролимус. В одном варианте осуществления агент является агонистом STING (стимулятора генов интерферона). В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор CXCR (CXC Chemokine Receptor), CXCR2 антагонист.
Другие противораковые (также известные как противоопухолевое) агенты включают, не ограничиваясь таковыми, аra-C, адриамицин, цитоксан, карбоплатин, горчичный урацил, клорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, Триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, навелбин, блеомицин, дактиномицин, данорубицин, доксорубицин, эпирубицин, тенипозид, цитарабин, пеметрексед, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, тенипозид, этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиметазон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестрол ацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианисен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, флутамид медроксипрогестерон ацетат, торемифен, гозерелин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, дроллоксафин, гексаметилмеламин, Бекссар®, Зевалин®, Трисенокс®, профимер, тиотепа, алтретамин, доксил, Онтак, Депоцит, Аранесп, Нейпоген®, Неуласта®, Кепиванс®. В одном варианте осуществления агент представляет собой ингибитор фарнезил-протеинтрансферазы, такой как SARASAR™ (4- [2- [4 - [(11R) -3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо) [5,6] циклогепта [1,2-b] пиридин-11-ил -] - 1-пиперидинил] -2-оксоэтил] пиперидинкарбоксамид, типифарниб. В одном варианте осуществления агент представляет собой интерферон, такой как интрон А или Peg-интрон. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-erbB1 антитело, такое как цетуксимаб или панитумумаб. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-erbB2 антитело, такое как трастузумаб. В одном варианте осуществления агент представляет собой антитело анти-CD52 антитело, такое как алемтузумаб. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD20 антитело, такое как ритуксимаб. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CD33 антитело, такое как гемтузумаб озогамицин. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-VEGF антитело, такое как AVASTIN. Кроме того, агент представляет собой TRIAL-лиганд, такой как лексатумумаб, мапатумумаб или AMG-655. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-CTLA-4 антитело, такое как ипилимумаб. В одном варианте осуществления агент представляет собой антитело любого антигена, выбранного из списка: CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2 или FGF. В одном варианте осуществления агент представляет собой анти-IGF-1R антитело, такое как далотузумаб (MK-0646) или робатумумаб (SCH 717454).
«Модуляторы рецептора эстрогена» относятся к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора эстрогена включают, не ограничиваясь таковыми, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фульвестрант, 4- [7- (2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2- [ 4- [2- (1-пиперидинил) этокси] фенил] -2Н-1-бензопиран-3-ил] фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
«Модуляторы андрогенных рецепторов» относятся к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенных рецепторов включают финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерона ацетат.
«Модуляторы ретиноидных рецепторов» относятся к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидных рецепторов включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N- (4'-гидроксифенил) ретинамид и N-4- карбоксифенил ретинамид.
«Цитотоксические/цитостатические агенты» относятся к соединениям, которые либо вызывают гибель клеток, либо ингибируют пролиферацию клеток, главным образом, путем непосредственного вмешательства в функционирование клетки, или препятствуют клеточному миозу или ингибируют таковой, и включают алкилирующие агенты, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, активируемые гипоксией соединения, ингибиторы микротрубочек/агенты стабилизации микротрубочек, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы киназ, участвующих в митотической прогрессии, ингибиторы киназ, участвующих в каскадах передачи сигналов цитокинов и факторов роста, антиметаболиты, модификаторы биологического ответа, гормональные/антигормональные терапевтические агенты, гемопоэтические факторы роста, терапевтические агенты, нацеленные на моноклональные антитела, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеосом, ингибиторы убиквитинлигазы и ингибиторы аврора-киназы.
Примеры цитотоксических/цитостатических агентов включают, не ограничиваясь таковыми, платиновые координационные соединения, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, альтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, тозилат импросульфана, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепу, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платину, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100 (транс, транс, транс)-бис-мю-(гексан-1,6-диамин) -мю-[диаминплатина(II)] бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7- диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бизантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-дезамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-дезамино-3-азиридинил-4- метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).
Примером активируемого гипоксией соединения является тирапазамин.
Примеры ингибиторов протеосом включают, не ограничиваясь таковыми, лактацистин и MLN-341 (Velcade).
Примеры ингибиторов/стабилизаторов микротрубочек включают в себя таксаны в целом. Конкретные соединения включают паклитаксел (Таксол®), виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол (Таксотер®), ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N- (3-фтор-4-метоксифенил) бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N, N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил -L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид («L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин», описанный как SEQ ID NO:128), TDX258, эпотилоны (см., например, патенты США № 6284781 и 6288237) и BMS188797.
Некоторыми примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3', 4'-O-экзобензилиден-чартреусин, 9-метокси-N, N-диметил-5-нитропиразоло [3,4,5-kl]акридин-2-(6H) пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H, 12H-бензо[де]пирано[3',4':b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезокси-этопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, асулакрин, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5, 5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]-фенантридий, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изогуинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7, 10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-де]акридин-6-он, N-[1-[2-(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна.
Примеры ингибиторов митотических кинезинов, и в частности митотического кинезина человека KSP, описаны в публикациях WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO 03/099211, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 04/037171, WO 04/058148, WO 04/058700, WO 04/126699, WO 05/018638, WO 05/019206, WO 05/019205, WO 05/018547, WO 05/017190, US2005/0176776. В одном варианте осуществления ингибиторы митотических кинезинов включают, не ограничиваясь таковыми, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK и ингибиторы Rab6-KIFL.
Примеры «ингибиторов гистондеацетилазы» включают, не ограничиваясь таковыми, SAHA, TSA, оксамфлатин, PXD101, MG98 и скриптаид. Дополнительную ссылку на другие ингибиторы гистондеацетилазы можно найти в следующей публикации: Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).
«Ингибиторы киназ, участвующих в прогрессировании митоза» включают, не ограничиваясь таковыми, ингибиторы аврора-киназы, ингибиторы Polo-подобных киназ (PLK; в частности, ингибиторы PLK-1), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1. Примером «ингибитора аврора-киназы» является VX-680.
«Антипролиферативные агенты» включают антисмысловые олигонуклеотиды РНК и ДНК, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторометилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевину, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-В-L-манногептопиранозил] аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовую кислоту, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, швейнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназу, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-В-D-арабинофуранозилцитозин, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, и трастузумаб.
Примеры направленных терапевтических средств на основе моноклональных антител включают такие терапевтические средства, которые несут цитотоксические агенты или радиоизотопы, присоединенные к моноклональным антителам, специфичным для раковых клеток или специфичным для клеток-мишеней. Примеры включают бекссар.
«Ингибитор пренилпротеинтрансферазы» относится к соединению, ингибируещему любую отдельно взятый фермент или любое сочетание ферментов пренилпротеинтрансфераз, включая фарнезилпротеинтрансферазу (FPTase), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (GGPTase-I) и геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (GGPTase-II, также называемую Rab GGPTase).
Примеры ингибиторов пренилпротеинтрансфераз можно найти в следующих публикацих и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, пат. США № 5420245, пат. США № 5523430, пат. США № 5532359, пат. США № 5510510, пат. США № 5589485, пат. США № 5602098, публ. европейского патента 0618221, публ. европейского патента 0675112, публ. европейского патента 0604181, публ. европейского патента 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, пат. США № 5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, пат. США № 5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/33018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/170070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 и пат. США № 5532359. Пример, касающийся роли ингибитора пренилпротеинтрансферазы при ангиогенезе, см. в European. J. of Cancer (1999), 35(9): 1394-1401.
«Ингибиторы ангиогенеза» относятся к соединениям, ингибирующим образование новых кровеносных сосудов, независимо от механизма. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, не ограничиваясь таковыми, ингибиторы тирозинкиназ, такие как ингибиторы тирозинкиназовых рецепторов Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы эпидермального, фибробластного или тромбоцитарного факторов роста, ингибиторы ММР (металлопротеаз матрикса), блокаторы интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозанполисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, в том числе, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), подобные аспирину и ибупрофену, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, подобные целекоксибу и рофекоксибу (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбрестатин А-4, скваламин, 6-О-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985) и антитела к VEGF (см. Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; and WO 00/61186).
Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, не ограничиваясь таковыми, эндостатин, украин, ранпирназу, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастатин, RPI4610, NX31838, фосфат сульфатированной маннопентозы, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).
Другие терапевтические агенты, модулирующие или ингибирующие ангиогенез, которые также могут использоваться в комбинации с соединениями, представленными в настоящем документе, включают агенты, модулирующие или ингибирующие системы коагуляции и фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Примеры таких агентов, модулирующих или ингибирующих каскад коагуляции и фибринолиза, включают, не ограничиваясь таковыми, гепарин (см. Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известные как ингибиторы активного тромбина, активируемого ингибитором фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)). Ингибиторы TAFIa описаны в US № 60/310927 (подано 8 августа 2001 г.) и 60/349925 (подано 18 2002 г.).
«Агенты, влияющие на рецепторные тирозинкиназы (RTK)», относятся к соединениям, ингибирующим RTK и, следовательно, механизмы, участвующие в онкогенезе и прогрессировании опухоли. Такие агенты включают ингибиторы c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 и c-Met. Другие агенты включают ингибиторы RTK, как описано в Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411: 355-365, 2001.
«Ингибиторы клеточной пролиферации и путей передачи сигналов выживания» относятся к соединениям, ингибирующим каскады передачи сигналов, активируемые рецепторами на клеточной поверхности. Такие агенты включают ингибиторы серин/треонинкиназ (включая, без ограничения таковыми, ингибиторы Akt, такие как описаны в WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004- 0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469), ингибиторы Raf-киназы (например, PLX-4032), ингибиторы MEK (например, Arry-162, RO-4987655 и GSK-1120212), ингибиторы mTOR (например, AZD-8055, BEZ-235 и эверолимус) и ингибиторы PI3K (например, GDC-0941, BKM) -120).
Как описано выше, термин "блокаторы интегрина" относится к соединениям, которые селективно противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда с αvβ3-интегрином, к соединениям, которые селективно противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда с αvβ5-интегрином, к соединениям, которые противодействуют, ингибируют или препятствуют связыванию физиологического лиганда как с αvβ3-интегрином, так и с αvβ5-интегрином, и к соединениям, которые противодействуют, ингибируют или препятствуют активности конкретного(ых) интегрина(ов), экспрессируемого(ых) в эдотелиальных клетках капилляров. Термин также относится к антагонистам αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, α5β1-, α6β1- и α6β4-интегринов. Термин также относится к антагонистам любой комбинации из αvβ3-, αvβ5-, αvβ6-, αvβ8-, α1β1-, α2β1-, β5α1-, α6β1- и α6β4-интегринов.
Некоторые специфические примеры ингибиторов тирозинкиназы включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, генистеин, STI571, CEP2563, сульфонат 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметан, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.
Комбинации непосредственно заявленных антител или антигенсвязывающих фрагментов с PPAR-γ (то есть PPAR-гамма) агонистами и PPAR-δ (то есть PPAR-дельта) агонистами могут примененяться при лечении определенных злокачественных опухолей. PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой ядерные пероксисомные пролиферативно активированные γ- и δ-рецепторы. Экспрессия PPAR-γ в эндотелиальных клетках и ее участие в ангиогенезе было описано в литературе (см. J. Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). В настоящее время показано, что PPAR-γ агонисты ингибируют VEGF-опосредованный ангиогенный ответ in vitro; как троглитазон, так и малеат розиглитазона ингибируют развитие ретинальной неоваскуляризации у мышей (Arch. Ophthalmol. (2001) 119:709-717). Примеры PPAR-γ агонистов и PPAR-γ/α-агонистов включают, без ограничения, линпарзу (Lynparza®), рукапариб (Rucaparib®), талазопариб (Talazoparib®), нирапариб, велипариб (Veliparib®), тиазолидиндионы (такие, как DRF2725, CS-011, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовую кислоту и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновую кислоту.
Антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, также могут применяться для лечения или профилактики рака молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы. Примеры ингибиторов ароматазы включают, без ограничения, анастрозол, летрозол и экземестан.
Антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, также могут быть применены для лечения рака в сочетании со следующими химиотерапевтическими агентами: абареликс (Plenaxis depot®); альдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukin®) ; Алемтузумабб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); альтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бендамустина гидрохлорид (Treanda®); бевакузимаб (Avastin®); капсулы бексаротена (Targretin®); бексаротиновый гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); брефельдин А; бусульфан внутривенно (Busulfex®); пероральный бусульфан (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); имплантат кармустина с полифепрозаном 20 20 (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); инъекционный дальтепарин натрия (Fragmin®); Дарбепоэтин альфа (Aranesp®); дасатиниб (Sprycel®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); дегареликс (Firmagon®); денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); дексразоксан гидрохлорид (Totect®); дидемнин B; 17-DMAG; доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); дромостанолона пропионат (Dromostanolone®); дромостанолона пропионат (Masterone Injection®); инъекция экулизумаба (Soliris®); Elliott's B раствор (Elliott’s B Solution®); элтромбопаг (Promacta®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа (Epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этинил эстрадиол; этопозид фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); таблетки эверолимуса (Afinitor®); экземестан (Aromasin®); ферумокситол (Feraheme Injection®); филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гельданамицин; гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); ацетат гозерелина (Zoladex Implant®); ацетат гозерелина (Zoladex®); гистрелин ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб Тиуксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); мезилат иматиниба (Gleevec®); интерферон альфа 2а (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron А®); инъекция иобенгуана I 123 (AdreView®); иринотекан (Camptosar®); иксабепилон (Ixempra®); таблетки лапатиниба (Tykerb®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Леупролид ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, горчица азота (Mustargen®); ацетат мегестрола (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); 8-метоксипсорален; митомицин С (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); митрамицин; нандролон фенпропионат (Durabolin -50®); неларабин (Arranon®); нилотиниб (Tasigna®); Нофетумомаб (Verluma®); офатумумаб (Arzerra®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); связанные с белком частицы паклитаксела (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); панитумумаб (Vectibix®); таблетки пазопаниб (Votrienttm®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пегаспаргаза (Oncaspar®); пегфилграстим (Neulasta®); пеметрексед динатрия (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); плериксафор (Mozobil®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрия (Photofrin®); инъекция пралатрексата (Folotyn®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); рапамицин; расбуриказа (Elitek®); ралоксифен гидрохлорид (Evista®); Ритуксимаб (Rituxan®); ромидепсин (Istodax®); ромиплостим (Nplate®); сарграмостим (Leukine®); сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); темсиролимус (Torisel®); тенипозид, ВМ-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиопурин; тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тозитумомаб (Bexxar®); Тозитумомаб/I-131 тозитумомаб (Bexxar®); транс-ретиноевая кислота; трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); триэтиленмеламин; урацил горчица (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbine®); вориностат (Zolinza®); вортманнин; и золедронат (Zometa®).
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, предоставленный в настоящем документе, используют в сочетании с одним или несколькими противорвотными средствами, включая, без ограничения таковыми: каспитант (GlaxoSmithKline), нетупитант (MGI-Helsinn) и другие антагонисты рецептора NK-1, палоносетрон (в продаже как Aloxi от MGI Pharma), апрепитант в продаже как Emend от Merck and Co.; Rahway, NJ), дифенгидрамин (в продаже как Benadryl® от Pfizer; Нью-Йорк, Нью-Йорк), гидроксизин (в продаже как Atarax® от Pfizer; New; Йорк, Нью-Йорк), метоклопрамид (в продаже как Reglan® от AH Robins Co, Ричмонд, Вирджиния), лоразепам (в продаже как Ativan® от Wyeth; Мэдисон, Нью-Джерси), алпразолам (в продаже как Xanax® от Pfizer; Нью-Йорк, Нью-Йорк) галоперидол (в продаже как Haldol® от Ortho-McNeil; Raritan, NJ), дроперидол (Inapsine®), дронабинол (в продаже как Marinol® от Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, GA), дексаметазон (в продаже как Decadron® от Merck и Co.; Rahway, NJ), метилпреднизолон (в продаже как Medrol® от Pfizer; New York, NY), прохлорперазин (в продаже как Compazine® от Glaxosmithkline; Research Tri Angle Park, NC), гранисетрон (в продаже как Kytril® от Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, NJ), ондансетрон (продается как Zofran® от Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), долазетрон (в продаже как Anzemet® от Sanofi-Aventis; New York, NY), трописетрон (в продаже как Navoban® от Novartis; East Hanover, NJ).
Другие побочные эффекты при лечении рака включают дефицит красных и белых кровяных клеток. Соответственно, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связаны с агентом, излечивающим или предотвращающим такой дефицит, как, например, филграстим, ПЭГ-филграстим, эритропоэтин, эпоэтин-альфа или дарбэпоэтин-альфа.
В одном варианте осуществления введение антитела или антигенсвязывающего фрагмента такового, представленных в настоящем документе, сочетают с противораковой лучевой терапией. Например, в одном варианте осуществления лучевая терапия представляет собой внешнюю лучевую терапию (EBT): способ доставки пучка высокоэнергетического рентгеновского излучения на локализированную опухоль. Луч генерируется вне пациента (например, линейным ускорителем) и направляется на участок опухоли. Такие рентгеновские лучи могут разрушать раковые клетки, а тщательное планирование лечения позволяет сохранить прилежащие нормальные ткани. Внутри тела пациента радиоактивные источники не размещаются. В одном варианте осуществления лучевая терапия представляет собой протонную лучевую терапию: тип конформной терапии, обеспечивающей бомбардировку больной ткани протонами вместо рентгеновских лучей. В одном варианте осуществления лучевая терапия представляет собой конформную лучевую терапию с использованием внешнего луча: процедура, в которой используются современные технологии для адаптации лучевой терапии к структурам тела индивидуума. В одном варианте осуществления лучевая терапия представляет собой брахитерапию: временное размещение радиоактивных материалов в организме, обычно используемое для подачи дополнительной дозы или повышения радиации в конкретной области.
В одном варианте осуществления хирургическая процедура удаления опухоли проводится в сочетании с терапией антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
Фармацевтические композиции и их введение
Для приготовления фармацевтических или стерильных композиций антител и антигенсвязывающих фрагментов, представленных в настоящем документе, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. См., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984).
Составы терапевтических и диагностических агентов могут быть получены путем смешивания с приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами в форме, например, лиофилизированных порошков, суспензий, водных растворов или суспензий (см., например, Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY).
Токсичность и терапевтическая эффективность антител, представленных в настоящем документе, вводимых отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом, может быть определена стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, используемых, например, для определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз токсических и терапевтических эффектов называется терапевтическим индексом (LD50/ED50). Данные, полученные из таких анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозировок примененительно к человеку. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, включающих ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и пути введения.
В дополнительном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент, вводимый индивиду в сочетании с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, предоставлен в настоящем документе в соответствии с Physicians’ Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002)).
Режим введения может варьироваться. Пути введения включают пероральный, ректальный, трансмукозальный, кишечный, парентеральный; внутримышечный, подкожный, внутрикожный, интрамедуллярный, интратекальный, прямой внутрижелудочковый, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, внутриглазный, ингаляционный, инсуффляционный, местный, кожный, трансдермальный или внутриартериальный.
В конкретных вариантах осуществления антитела или антигенсвязывающие фрагменты таковых, представленные в настоящем документе, можно вводить инвазивным путем, таким как инъекция. В других вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или фармацевтическую композицию таковых вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутриартериально, внутриопухолево или путем ингаляции, аэрозолем. Также предполагается введение неинвазивными путями (например, перорально; например, в таблетках, капсулах или пилюлях).
Также предоставляется контейнер (например, пластиковый или стеклянный флакон, например, с колпачком или хроматографической колонкой, или с иглой с полым отверстием или цилиндром шприца), содержащий любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, представленных в настоящем документе, или фармацевтическую композицию таковых. Также предоставлено инъекционное устройство, содержащее любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, представленных в настоящем документе, или фармацевтическую композицию таковых. Инъекционное устройство представляет собой устройство, вводящее вещество в организм пациента парентеральным путем, например внутримышечно, подкожно или внутривенно. Например, инъекционное устройство может представлять собой шприц (например, такой как автоинжектор, предварительно заполненный фармацевтической композицией), который, например, включает цилиндр или контейнер для удерживания инъекционной жидкости (например, содержащую антитело или фрагмент или фармацевтическую композицию таковых), иглу для прокалывания кожи и/или кровеносных сосудов для инъекции жидкости; и поршень для выталкивания жидкости из цилиндра через отверстие в игле. В варианте осуществления инъекционное устройство, содержащее биспецифичное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, или фармацевтическую композицию таковых, представляет собой устройство для внутривенных (IV) инъекций. Такое устройство содержит антитело или его фрагмент, или фармацевтическую композицию таковых в канюле или троакаре/игле, которые могут быть прикреплены к емкости, в свою очередь, прикрепленной к мешочку или резервуару для удержания жидкости (например, физиологического раствора; или раствора Рингера с лактатом, который содержит NaCl, лактат натрия, KCl, CaCl2 и, необязательно, может включать глюкозу), и которые вводятся в организм пациента через канюлю или троакар/иглу. В некоторых вариантах осуществления антитело или его фрагмент, или фармацевтическую композицию вводят в устройство после того, как троакар и канюлю вводят в вену индивида и троакар удаляют из вставленной канюли. Устройство для внутривенного вливания может, например, быть введено в периферическую вену (например, ладони или руки); верхнюю полую вену, нижнюю полую вену или вену внутри правого предсердия сердца (например, при центральном IV); или в подключичную, внутреннюю яремную или бедренную вену и, например, продвинуто по направлению к сердцу до тех пор, пока оно не достигнет верхней полой вены или правого предсердия (например, центральной венозной линии). В варианте осуществления инъекционное устройство представляет собой автоинжектор; струйный инжектор или внешний инфузионный насос. В струйном инжекторе используется узкая струя жидкости под высоким давлением, которая проникает в эпидермис, чтобы ввести антитело или его фрагмент или фармацевтическую композицию в организм пациента. Внешние инфузионные насосы представляют собой медицинские устройства, доставляющие антитело или его фрагмент или фармацевтическую композицию в организм пациента в контролируемых количествах. Внешние инфузионные насосы могут приводиться в действие электрически или механически. Различные насосы работают по-разному, например, шприцевой насос удерживает жидкость в резервуаре шприца, а подвижный поршень контролирует подачу жидкости, эластомерный насос удерживает жидкость в растяжимом резервуаре баллона и давление от упругих стенок баллона управляет доставкой жидкости. В перистальтическом насосе набор роликов прижимается к гибкой трубке, выталкивая жидкость вперед. В многоканальном насосе жидкости могут доставляться из нескольких резервуаров с различной скоростью.
Фармацевтические композиции, раскрытые в данном описании, также можно вводить с помощью безыгольного устройства для подкожных инъекций; как, например, устройства, раскрытые в патентах США №№ 6620355; 6096002; 5399163; 5383851; 5312335; 5064413; 4941880; 4790824 или 4596556. Такие безыгольные устройства, содержащие фармацевтическую композицию, также могут быть рассмотрены. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном описании, также можно вводить инфузией. Примеры хорошо известных имплантатов и модулей для введения фармацевтических композиций включают таковые, раскрытые в: патенте США № 4487603, в котором раскрыт имплантируемый микроинфузионный насос для дозирования лекарства с контролируемой скоростью; в патенте США № 4447233, в котором раскрыт насос для инфузии лекарственного средства для доставки лекарства с точной скоростью инфузии; в патенте США № 4447224, в котором раскрыт имплантируемый инфузионный аппарат с переменным потоком для непрерывной доставки лекарственного средства; в патенте США № 4439196, в котором раскрыта осмотическая система доставки лекарственного средства, имеющая многокамерные отделения. Многие другие такие имплантаты, системы доставки и модули хорошо известны специалистам в данной области техники, и те из них, которые содержат фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, также могут быть рассмотрены.
Режим введения зависит от нескольких факторов, включая скорость обмена терапевтического антитела или антигенсвязывающего фрагмента в сыворотке или ткани, уровень симптомов, иммуногенность терапевтического антитела и доступность клеток-мишеней в биологическом матриксе. Предпочтительно, схема введения обеспечивает достаточное количество терапевтического антитела или фрагмента, обеспечивающего улучшение состояния целевого заболевания, при одновременной минимизации нежелательных побочных эффектов. Соответственно, количество доставляемого биопрепарата частично зависит от конкретного терапевтического антитела и тяжести состояния индивида, подлежащего лечению. Руководство по выбору подходящих доз терапевтических антител или фрагментов является доступным (см., например, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602).
Определение подходящей дозы производится клиницистом, например, с использованием параметров или факторов, известных или предполагаемых в данной области, для эффективного лечения. Как правило, доза начинается с количества, несколько меньшего, чем оптимальная доза, и затем оно постепенно увеличивается, пока не будет достигнут желаемый или оптимальный эффект относительно любых отрицательных побочных эффектов. Важные диагностические измерения включают в себя диагностику симптомов, например воспалительных, или измерения уровня продуцируемых воспалительных цитокинов. В общем, желательно, чтобы используемый биопрепарат был получен из того же самого вида, что и субьект, для которого предназначено лечение, тем самым сводя к минимуму любой иммунный ответ на реагент. В случае человека, например, могут быть желательны гуманизированные и полностью человеческие антитела.
Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» относится к количеству биспецифичного антитела или антигенсвязывающего фрагмента такового, представленных в данном документе, которое, при введении таковых отдельно или в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом в клетку, ткань или в организм индивида, является эффективным для индукции измеримого улучшения одного или нескольких симптомов заболевания. При применении к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, эффективная доза относится только к этому ингредиенту. При применении к комбинации, эффективная доза относится к объединенным количествам активных ингредиентов, приводящих к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно, или одновременно. Эффективное количество терапевтического средства приводит к улучшению диагностической величины или параметра, по меньшей мере, на 10%; обычно, по меньшей мере, на 20%; предпочтительно, по меньшей мере, около 30%; более предпочтительно, по меньшей мере, на 40% и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 50%. Эффективное количество может также привести к улучшению субъективного измерения в тех случаях, когда субъективные параметры используются для оценки тяжести заболевания.
Наборы
Дополнительно предоставлены наборы, содержащие один или несколько компонентов, которые включают, не ограничиваясь таковыми, анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в сочетании с одним или несколькими дополнительными компонентами, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемый носитель и/или терапевтический агент, как обсуждалось в данном документе. Антитело или фрагмент и/или терапевтический агент могут быть составлены в виде чистой композиции или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления набор включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленный в настоящем документе, или фармацевтическую композицию таковых в одном контейнере (например, в стерильном стеклянном или пластиковом флаконе), и фармацевтическую композицию с терапевтическим агентом или терапевтический агент отдельно в другом контейнере (например, в стерильном стеклянном или пластиковом флаконе).
В другом варианте осуществления набор включает комбинацию, включающую антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, предоставленные в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами, присутствующими вместе, необязательно, в одной фармацевтической композиции, в одном общем контейнере.
Если набор включает фармацевтическую композицию для парентерального введения индивиду, то набор может включать устройство для выполнения такого введения. Например, набор может включать одну или несколько игл для подкожных инъекций или другие инъекционные устройства, как обсуждалось выше.
Набор может включать вкладыш в упаковку, включающий информацию о фармацевтических композициях и дозированных формах, содержащихся в наборе. Как правило, такая информация помогает пациентам и врачам эффективно и безопасно использовать прилагаемые фармацевтические композиции и лекарственные формы. Например, следующая информация, касающаяся комбинации агентов, представленных в настоящем документе, может быть предоставлена во вкладыше: фармакокинетика, фармакодинамика, клинические исследования, параметры эффективности, показания к применению, противопоказания, предупреждения, меры предосторожности, побочные реакции, передозировка, правильная дозировка и способы введения, информация о поставщике, надлежащие условия хранения, справочная информация, информация о производителе/распространителе и патентная информация.
Для удобства, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть предоставлены в наборе, то есть в упакованной комбинации реагентов в заранее определенных количествах с инструкциями для проведения анализа диагностического характера или с целью обнаружения/детекции определенных маркеров. Если метка антитела или фрагмента осуществляется ферментом, то набор может включать субстраты и кофакторы, необходимые для работы фермента (например, предшественник субстрата, предоставлеющего обнаруживаемый хромофор или флуорофор). Кроме того, могут быть включены другие добавки, такие как стабилизаторы, буферы (например, буфер-блокатор или буфер для лизиса) и тому подобное. Относительные количества различных реагентов могут широко варьироваться для обеспечения в растворе концентраций реагентов, существенно оптимизирующих чувствительность анализа. В частности, реагенты могут быть предоставлены в виде сухих порошков, обычно лиофилизированных, и могут включать наполнители, которые при растворении дают раствор реагента, имеющий соответствующую концентрацию.
Также предоставляются диагностические реагенты или реагенты для проведения детекции и наборы, содержащие один или несколько таких реагентов для использования в различных анализах обнаружения/детекции, включая, например, иммуноанализ, как например, иммуноферментный анализ (ELISA) (сэндвич-типа или альтернативного формата). Компоненты набора могут быть предварительно прикреплены к твердой подложке или могут быть нанесены на поверхность твердой подложки в ходе использовании набора. В некоторых вариантах осуществления средство генерации сигнала может предварительно связываться с антителом или фрагментом, представленными в настоящем документе, или может нуждаться в комбинации одного или нескольких компонентов, например буфера, конъюгатов антитело-фермент, субстратов фермента или тому подобных, перед использованием. Наборы могут также включать дополнительные реагенты, например блокирующие реагенты для уменьшения неспецифического связывания с поверхностью твердой фазы, моющие реагенты, субстраты ферментов и тому подобное. Поверхность твердой фазы может быть представлена в форме трубки, гранулы, микротитровального планшета, микросферы или других материалов, подходящих для иммобилизации белков, пептидов или полипептидов. В конкретных аспектах фермент, катализирующий образование хемилюминесцентного или хромогенного продукта или восстановление хемилюминесцентного или хромогенного субстрата, является компонентом схемы генерации сигнала. Такие ферменты хорошо известны в данной области техники. Наборы могут содержать любой из агентов захвата сигнала и реагентов обнаружения, описанных в настоящем документе. Необязательно, набор также может содержать инструкции по реализации способов, представленных в настоящем документе.
Также предоставлен набор, содержащий анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, упакованный в контейнер, такой как флакон или бутылочка, и дополнительно содержащий этикетку, прикрепленную, или упакованную вместе с контейнером, описывающую содержимое контейнера и предоставляющую указания и/или инструкции по использованию содержимого контейнера для лечения одного или нескольких заболеваний, описанных в данном документе.
Как обсуждалось выше в разделе комбинированной терапии, одновременное введение двух терапевтических агентов не требует введения агентов в одно и то же время или по одному и тому же пути введения при условии, что существует перекрывание периодов времени, в течение которого агенты оказывают терапевтический эффект. Может рассматриваться как одновременное или последовательное введение, так и введение в разные дни или разные недели.
Раскрытые в настоящем документе терапевтические наборы и наборы для детекции также могут быть подготовлены с включением, по меньшей мере, одного из антител, пептида, антигенсвязывающего фрагмента или полинуклеотида, описанных в настоящем документе, и инструкций по применению композиции в качестве реагента детекции или как терапевтического агента. Контейнеры для использования в таких наборах могут содержать, по меньшей мере, один флакон, пробирку, колбу, бутылочку, шприц или другую подходящую емкость, в которую может быть помещен одна или несколько детектерных и/или терапевтических композиций, предпочтительно разделенных на удобные аликвоты. При предоставлении второго терапевтического агента, набор может также содержать второй отдельный контейнер, вмещающий вторую детекторную и/или терапевтическую композицию. Альтернативно, множество соединений может быть приготовлено в одной фармацевтической композиции и упаковано в один контейнер, такой как флакон, колба, шприц, бутылочка или другой подходящий общий контейнер. Раскрытые в настоящем документе наборы также обычно включают в себя средства для удержания флакона(-ов) плотно упакованными для коммерческой продажи, как, например, пластиковые контейнеры выдувного формования, в которых удерживаются желаемый(ые) флакон(-ы). Если в набор входит средство обнаружения или обнаруживаемая (детекторная) метка радиоактивного, хромогенного, флуоригенного или другого типа, то такой маркировочный агент может быть предоставлен либо в том же контейнере, что и сама композиция для детекции или терапии, либо альтернативно такой агент может быть помещен во второй отдельный контейнер, где эта вторая композиция соответствующим образом разделена на аликвоты. Альтернативно, реагент для детекции и этикетка могут предоставляться в одном контейнере, и в большинстве случаев набор также обычно включает средства для хранения флакона(-ов) тесно упакованными для коммерческой продажи и/или в упаковке, удобной для доставки.
Также предоставляется аппарат или устройство для осуществления способов детекции или мониторинга, описанных в настоящем документе. Такое устройство может включать камеру или трубку, в которую введится образец, систему обработки жидкости, необязательно включающую клапаны или насосы для направления потока образца сквозь устройство, необязательно - фильтры для отделения плазмы или сыворотки от цельной крови, смесительные камеры для добавления агентов захвата или реагентов детекции и, необязательно, детектирующее устройство для определения количества обнаруживаемой метки, связавшейся с иммунокомплексом агента захвата. Подача (поток) образца может осуществляться пассивно (например, под действием капиллярных, гидростатических или других сил, не требующих дополнительных манипуляций с устройством после загрузки образца) или активно (например, путем приложения силы, создаваемой механическими насосами, электроосмотическими насосами, центробежными насосами, или повышенном давлением воздуха), или при комбинации активных и пассивных сил.
В дополнительных вариантах осуществления также предоставлены процессор, компьютерная (машиночитаемая) память и подпрограмма, хранящаяся в компьютерной (машиночитаемой) памяти и адаптированная к работе процессора для выполнения операций по любому из способов, описанных в данном документе. Примеры подходящих вычислительных систем, сред и/или конфигураций включают в себя персональные компьютеры, серверные компьютеры, портативные устройства, многопроцессорные системы, микропроцессорные системы, телевизионные приставки, программируемую бытовую электронику, сетевые ПК, мини-компьютеры, мэйнфреймы, распределенные вычислительные среды, включающие в себя любую из вышеуказанных систем или устройств, или любые другие системы, известные в данной области техники.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ
Стандартные методы молекулярной биологии описаны в книге Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3 rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные методы также можно найти в издании Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, где описано клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (том 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (том. 2), гликоконъюгаты и экспрессия белков (том 3) и биоинформатика (том 4).
Способы очистки белка, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию описаны во множестве изданий. (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Химический анализ, химическая модификация, посттрансляционная модификация, продукция слитых белков, гликозилирование белков также описаны (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). Production, purification, and fragmentation of polyclonal and monoclonal antibodies are described (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). Standard techniques for characterizing ligand/receptor interactions are available (see, e.g., Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).
Моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела могут быть получены в соответствии с современными протоколами (см., например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; и патент США №6329511).
Описаны также одноцепочечные антитела и диатела (см., например, Malecki et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:213-218; Conrath et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:7346-7350; Desmyter et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:26285-26290; Hudson and Kortt (1999) J. Immunol. Methods 231:177-189; и патент США № 4946778). Бифункциональные антитела также описаны (см., например, Mack, et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7021-7025; Carter (2001) J. Immunol. Methods 248:7-15; Volkel, et al. (2001) Protein Engineering 14:815-823; Segal, et al. (2001) J. Immunol. Methods 248:1-6; Brennan, et al. (1985) Science 229:81-83; Raso, et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:27623; Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Traunecker, et al. (1991) EMBO J. 10:3655-3659; и патенты США №№ 5932448, 5532210 и 6129914).
Также предоставляются биспецифичные антитела (см., например, Azzoni et al. (1998) J. Immunol. 161:3493; Kita et al. (1999) J. Immunol. 162:6901; Merchant et al. (2000) J. Biol. Chem. 74:9115; Pandey et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:38633; Zheng et al. (2001) J. Biol Chem. 276:12999; Propst et al. (2000) J. Immunol. 165:2214; Long (1999) Ann. Rev. Immunol. 17:875).
Очистка антигена не является необходимой для генерации антител. Животных можно иммунизировать клетками, несущими антиген, представляющий интерес. После этого, спленоциты могут быть выделены из иммунизированных животных и слиты с клеточной линией миеломы для получения гибридомы (см., например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., выше; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).
Антитела могут быть конъюгированы, например, с малыми молекулами, относящимся к лекарственным средствам, ферментами, липосомами, полиэтиленгликолем (ПЭГ). Антитела могут быть использованы для терапевтических, диагностических или других целей, быть включенными в набор, антитела включают антитела, коньюгированные, например, с красителями, радиоизотопами, ферментами или металлами, например, коллоидным золотом (см., например, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).
Методы проточной цитометрии, включая сортировку клеток, активируемых флуоресценцией (FACS) являются доступными (см., например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2 nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Флуоресцентные реагенты, подходящие для модификации нуклеиновых кислот, включая праймеры и зонды нуклеиновых кислот, полипептиды и антитела, для использования, например, в качестве диагностических реагентов, также являются доступными (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
Описаны стандартные гистологические методы для иммунной системы (см., например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
Доступны пакеты программного обеспечения и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, пространственной структуры белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей (см., например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).
1. ПРИМЕРЫ
Примеры в этом разделе предлагаются только в качестве иллюстрации без ограничения обьема изобретения.
1.1 ПРИМЕР 1: Исследования созревания аффинности гуманизированного антитела 08А и аффинности связывания
1.1.1. Созревание аффинности 08A с помощью библиотеки мутагенеза единичного CDR-кодона
CDRH3, CDRL1 и CDRL3 гуманизированного антитела 08А (с коррекцией сайта гликозилирования S61N и последовательной нумерацией в соответствии с SEQ ID Fab001 (SEQ ID NO:1 и 2) служили мишенями для кодон-нацеленного мутагенеза. Библиотеки H3, L1 и L3 были рандомизированы в позициях H95-H100B, L27B-L32 и L90-L97 соответственно. Секвенирование репрезентативных отдельных колоний из каждой библиотеки подтвердило рандомизацию целевых остатков в соответствующих CDR. Каждая библиотека дала более 108 отдельных колоний, позволяя предполагать, что размер библиотеки был достаточным для учета каждой возможной комбинации аминокислот в целевой области.
Библиотеки были подвергнуты четырем раундам селекции на основе афинности в жидкой фазе по технологии фагового дисплея с уменьшением концентрации антигена в каждом раунде. Относительно высокая концентрация антигена (20 нМ) была использована для первого раунда. Концентрация антигена снижалась в 10 раз в каждом из последующих трех раундов для выбора вариантов с высокой афинностью (сродством). Варианты четвертого раунда были индивидуально проверены на положительное связывание с антигеном методом скрининга ELISA.
Для идентификации варианта scFv с более низким значением KD, чем у wt (дикого типа), реальную константу скорости диссоциации (K off ) определяли по методу OCTET RED96 (Fortebio, США) на неочищенном нативном scFv в бактериальных PPE. Всего 156 scFv четвертого раунда отбора были ранжированы в соответствии со значением K off . Двадцать (20) клонов с улучшенным значением K off были отобраны для Fab -конверсии. K on и K off были определены с помощью BIACORE, а значение KD было рассчитано с использованием программного обеспечения BIACORE T200. Только один Fab, Fab 004 (или 3G9), показал 2-кратное улучшение KD по сравнению с 08A.
1.1.2 Созревание аффинности 08А с помощью библиотеки случайного мутагенеза и комбинаторной библиотеки V
H
/V
L
Для достижения улучшенного значения KD, вместо того, чтобы фокусироваться на H3, L1 и L3, мы выбрали все шесть областей VH и VL в CDR3 антитела 08A в качестве мишеней для случайного (рандомизированного) мутагенеза с целью создания библиотеки комбинаторного мутагенеза VH и VL. Такие последовательности могли бы иметь большее разнообразие по сравнению с последовательностью дикого типа, однако пэннинг с использованием сниженных концентраций антигена должен приводить к обогащению клонов с более высокой аффинностью, сохраняющих связывание с антигеном. Были созданы три комбинаторные библиотеки VH/VL для проведения пэннинга: (1) шаффлинг (shuffling) легкой цепи с использованием комбинаторной библиотеки VL 08A, (2) шаффлинг (shuffling) легкой цепи с использованием Fab 004 VH+комбинаторная VL библиотека и (3) комбинаторные библиотеки VH+VL.
Чтобы увеличить разнообразие во всех 6 CDR, локализованных в VH и VL, мы использовали стратегию случайного мутагенеза. В частности, мутагенез осуществляли с использованием рандомизации кодонов NNK для замены шести CDR на любую из 20 аминокислот. Для того, чтобы получить библиотеки последовательностей, несущих случайные мутации в каждом остатке в пределах петли CDR, было сконструировано в общей сложности двенадцать библиотек. Шесть VH библиотек были рандомизированы в позициях H31-H35 (библиотека H1), H51-H54 (библиотека H2A), H55-H59 (библиотека H2B), H60-H64 (библиотека H2C), H96-H100 (библиотека H3A) и H96A- H102 (библиотека H3B) соответственно. Шесть VL библиотек были рандомизированы в положениях L21-L27A (библиотека L1A), L27B-L29 (библиотека L1B), L30-L34 (библиотека L1C), L51-L55 (библиотека L2), L89-L93 (библиотека L3A) и L93- L97 (библиотека L3B) соответственно. Секвенирование репрезентативных отдельных колоний из каждой библиотеки подтвердило рандомизацию целевых остатков в соответствующем CDR. Каждая библиотека дала более 108 отдельных колоний, давая основания предполагагать, что размер библиотеки был достаточным для учета каждой возможной комбинации аминокислот в целевой области.
Все двенадцать библиотек были подвергнуты трем циклам пэннинга. Плазмидную ДНК третьего раунда выделяли и использовали в качестве матрицы для амплификации мутированных фрагментов CDR. Комбинаторный VH мутагенез scFv был осуществлен путем двухступенчатой ПЦР с перекрыванием для объединения трех CDR вместе. Комбинаторный VL мутагенез scFv осуществляли аналогичным образом. Комбинаторные библиотеки тяжелых и легких цепей были получены путем клонирования scFv в фагемидный вектор, как описано выше.
Все двенадцать библиотек по отдельности были подвергнуты трем циклам селекции по технологии фагового дисплея по кинетическим параметрам («off-rate selection») при уменьшении концентрации антигена в каждом раунде. Относительно высокая концентрация антигена (10 нМ) была использована для первого раунда. Концентрация антигена снижалась в 10 раз в каждом из последующих двух раундов. Комбинаторные библиотеки мутагенеза VH или VL были получены с помощью двухэтапной ПЦР с перекрыванием, объединяющей три CDR вместе, при использовании объединенных репертуаров VH или VL, полученных на выходе третьего раунда. Мы также создали шаффлинг-библиотеку цепей, объединив тяжелую цепь клона Fab 004 с комбинаторной легкой цепью, используя ПЦР с перекрыванием. Эти комбинаторные библиотеки были подвергнуты двум дополнительным раундам селекции по кинетическим параметрам («off-rate selection») при уменьшении концентрации антигена (100 нМ и 10 пМ).
Наибольшее значение придавалось пэннингу и скринингу шаффлинг-библиотеки легкой цепи Fab 004 по сравнению с шаффлинг-библиотекой VH легкой цепи 08A в связи с потенциальной возможностью большего улучшения сродства, в случае начала работы с Fab 004. Отдельные варианты, отобранные по результатам второго раунда отбора из комбинаторной шаффлинг-библиотеки Fab 004 VH легкой цепи были проверены на положительное связывание с антигеном методом скрининга ELISA. В общей сложности 108 клонов scFv были ранжированы в соответствии со значением Koff. Семь (7) клонов с улучшенным значением Koff были отобраны для конверсии Fab. Кon и Koff были определены с помощью BIACORE, KD была рассчитана. Все 7 Fabs показали 5-10-кратное улучшение KD по сравнению с 08A, что являлось значительным улучшением KD по сравнению с таковым предыдущих методов, основанным на использованием отдельных мутагенных библиотек (Таблица 4). Fab098, Fab099, Fab100, Fab101, Fab102, Fab103 и Fab104 были выделены из второго раунда селекции тяжелой цепи 3G9 в сочетании с комбинаторной библиотекой легких цепей.
Для создания библиотеки комбинаторного мутагенеза VH+VL, объединенные репертуары VH и VL по результатам первого раунда комбинаторных библиотек VH и VL были рекомбинированы путем перекрывающейся ПЦР, чтобы создать одну библиотеку рекомбинированных вариантов с мутациями в цепях VH и VL. Комбинаторные библиотеки VH и VL были подвергнуты двум дополнительным раундам селекции по кинетическим параметрам (off-rate selection) при 10 пМ антигена. Варианты селекции второго раунда комбинаторных библиотек тестировали индивидуально на положительное связывание с антигеном по методу ELISA. 216 клонов scFv были ранжированы в зависимости от значения Koff. Четыре (4) клона с улучшенным значением Koff были отобраны для Fab конверсии. Кon и Koff были определены с помощью BIACORE, а KD была рассчитана. 4 Fabs (Fab128, Fab133, Fab138 и Fab139) показали 5-18-кратное улучшение значения KD по сравнению с 08А (Таблица 4).
1.1.3 Последовательности клонов, прошедших селекцию
Вариабельные области улучшенных клонов (VH и VL), отобранных по кинетическим параметрам (off-rate selection), амплифицировали с помощью ПЦР (праймеры синтезированы Genewiz, Suzhou). Реакции ПЦР проводили при 95°С 2 минуты, 95°С 30 секунд, 52°С 1 минута, 72°С 1 минута в течение 15 циклов, затем 72°С 10 минут, а затем 4°С. Конечные продукты ПЦР проверяли в 1% агарозном геле и очищали при помощи набора для очистки Qiagen QIAQUICK.
Очищенные продукты ПЦР VL и VH клонировали в pCP-hCk (VL) или в pCP-hCg4 (вектор Fab) соответственно. Затем положительные клоны отправляли в BioSune (Шанхай) для секвенирования. Плазмидную ДНК получали с использованием набора MN midi-prep (Macherey-Nagel, США).
1.1.4 Транзиентная трансфекция в клетках линии 293
Примерно за 24 часа перед трансфекцией 2,2×106 клеток/мл линии 293-F высевали в среду CD03 OPM-293 (OPM Biosciences, Китай) и инкубировали на шейкере при 120 об/мин, 37°C и 5%CO2. В день трансфекции плотность клеток составляла около 4×106 клеток/мл. Для обеспечения оптимальной трансфекции жизнеспособность клеток должна составлять> 95%.
Приготовляли ДНК из расчета 150 мкг плазмидной ДНК на 100 мл клеточной культуры (Fd:LC=2:3). ДНК разводили в среде для экспрессии OPTI-MEM (Gibco, США) в объеме, эквивалентном одной двадцатой объема культуры, подлежащей трансфекции, и разводили 1 мг PEI (Polysciences, США) в среде OPTI-MEM в объеме, эквивалентном объему раствора ДНК. Раствор PEI добавляли в разбавленный раствор ДНК; смесь ДНК- PEI осторожно перемешивали и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре до трансфекции. Смесь ДНК-PEI добавляли в клеточную культуру при медленном вращении колбы с культурой, и смесь ДНК-PEI инкубировали с клетками в течение 4 часов. В колбу добавляли пептон в размере одной двадцатой объема питательной среды (Fluka, США). Затем клетки культивировали при 125 об/мин, 37°С и 5% СО2.
1.1.5 Очистка Fabs
Кондиционированную среду, описанную выше, на День 6 загружали в 0,6 мл колонку со смолой KAPPASELECT (GE Healthcare, США), уравновешенную 25 мМ Трис, 150 мМ NaCl, рН 8,0. Затем колонку промывали уравновешивающим буфером до исходного уровня после загрузки образца. После промывки колонку элюировали 50 мМ цитратом натрия, 150 мМ NaCl, рН 3,0, с последующим немедленным добавлением 1 М аргинина, 400 мМ янтарной кислоты, рН 9,0, чтобы довести значение рН до 5,5. Конечный продукт подвергали диализу против раствора PBS. Чистоту белка анализировали с помощью SDS-PAGE, а его концентрацию определяли методом Брэдфорда.
1.1.6. Хроматографический анализ очищенного Fab с исключением по размеру
Хроматографию с исключением по размеру (SEC) для анализа очищенных антител проводили на колонке SEC SIZESEP-SIH (Waters, 7,8 мм, длина 30 см) с использованием системы HPLC (E2695, Waters) при температуре окружающей среды. В качестве подвижной фазы использовали пятикратный объем буфера PBS при скорости потока 1 мл/мин. Инъекционный объем составлял 20 мкл с детекцией при 280 нм.
1.1.7 Biacore анализ очищенных Fabs
Иммобилизация рекомбинантного PD-1 человека или PD-1 обезьяны (Сynomolgus)- на чипе CM5: сенсорный чип CM5 активировали в FC2 путем 7 минутного введения (10 мкл/мин) свежеприготовленного 1:1 50мМ NHS:200мМ EDC. PD-1 в концентрации 0,2 мкг/мл в 10 мМ натрий-ацетатном буфере pH 5,0 вводили в активированный чип при скорости 5 мкл/мин, (рабочий буфер HBS-EP: 10мМ HEPES, 150мМ NaCl, 3,4мМ EDTA, 0,005% сурфактанта P20, pH 7,4) в течение 120 секунд. Оставшиеся активные сайты связывания блокировали 7 минутным введением 1М этаноламина при 10 мкл/мин.
Измерение кинетики связывания: Различные концентрации Fab вводили со скоростью потока 30 мкл/мин в течение 180 секунд в течение фазы ассоциации. Диссоциацию связанного антитела контролировали, пропуская буфер HBS-EP по поверхности чипа в течение 600 секунд. В конце каждого цикла поверхности сенсора регенерировали, вводя регенерационный буфер (10 мМ глициновый буфер с pH 1,7) в течение 180 секунд. После коррекции сенсограмм по сигналам от эталонного потока, кинетику рассчитывали с помощью программного обеспечения BIACORE T 200 ver.1.0 (Biacore, GE, USA).
Таблица 3. Выравнивание мутаций созревания аффинности Fab98-104
VH CDR Область | |||||||
Fab No. | H1 | H2A | H2B | H2C | H3A | H3B | |
Fab001 | SYYLY (SEQ ID NO:8 & 129) |
VNPSN (AA 1-5 OF SEQ ID NO:130) |
GGTNF (AA 6-10 OF SEQ ID NO:130) |
NEKFK (AA 7-15 OF SEQ ID NO:130) |
DSNYD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:131) |
GGFDY (AA 6-10 OF SEQ ID NO:131) |
|
Fab098 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab099 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab100 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab101 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab102 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab103 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab104 | LSHYD (SEQ ID NO:135) |
||||||
Fab128 | QYYYY (SEQ ID NO:145) |
VNPSN (AA 1-5 OF SEQ ID NO:130) |
GGTNF (AA 6-10 OF SEQ ID NO:130) |
NEKFK (AA 11-15 OF SEQ ID NO:130) |
DSNYD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:131) |
GGFDY (AA 6-10 OF SEQ ID NO:131) |
|
Fab133 | QYYYY (SEQ ID NO:145) |
VNPSN (AA 1-5 OF SEQ ID NO:130) |
GGTNF (AA 6-10 OF SEQ ID NO:130) |
NEKFK (AA 11-15 OF SEQ ID NO:130) |
DSNYD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:131) |
GGFDY (AA 6-10 OF SEQ ID NO:131) |
|
Fab138 | QYYTY (SEQ ID NO:149) |
IEPNR (AA 1-5 OF SEQ ID NO:150) |
GGTNF (AA 6-10 OF SEQ ID NO:150) |
NEKFK (AA 11-15 OF SEQ ID NO:150) |
DSNYD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:131) |
GGFDY (AA 6-10 OF SEQ ID NO:131) |
|
Fab139 | QYYYY (SEQ ID NO:145) |
VNPSN (AA 1-5 OF SEQ ID NO:130) |
GGTNF (AA 6-10 OF SEQ ID NO:130) |
NEKFK (AA 11-15 OF SEQ ID NO:130) |
DSNYD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:131) |
GGFDY (AA 6-10 OF SEQ ID NO:131) |
|
VL CDR Region | |||||||
Fab No. | L1-A | L1-B | L1-C | L2 | L3-A | L3-B | |
Fab001 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
ASNLE (SEQ ID NO:133) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab098 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GKFRE (SEQ ID NO:136) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab099 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GTHRA (SEQ ID NO:137) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab100 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
SKYRS (SEQ ID NO:138) |
SQAYH (AA 1-5 OF SEQ ID NO:139) |
LPLT (AA 6-9 of SEQ ID NO:139) |
|
Fab101 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GKYGA (SEQ ID NO:140) |
AQATQ (AA 1-5 OF SEQ ID NO:141) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:141) |
|
Fab102 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GHFAS (SEQ ID NO:142) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab103 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GRYLQ (SEQ ID NO:143) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab104 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GTHSV (SEQ ID NO:144) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab128 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GRHRA (SEQ ID NO:146) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
|
Fab133 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
GFYRT (SEQ ID NO:147) |
SQMAD (AA 1-5 OF SEQ ID NO:148) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:148) |
|
Fab138 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
ASNLE (SEQ ID NO:133) |
AQTFE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:151) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:151) |
|
Fab139 | RASKS (AA 1-5 OF SEQ ID NO:132) |
VSTSG (AA 6-10 OF SEQ ID NO:132) |
FSYLH (AA 11-15 OF SEQ ID NO:132) |
SKFRR (SEQ ID NO:152) |
QHSWE (AA 1-5 OF SEQ ID NO:134) |
LPLT (AA 6-9 OF SEQ ID NO:134) |
Таблица 4. Афинность Fabs, выделенных из комбинаторной библиотеки мутагенеза CDR
Fab No. | HC and LC SEQ ID Nos: |
KD (10-10 M) |
Fab001 | 1, 2 | 2.80-2.90 |
Fab 098 | 6, 13 | 0.31 |
Fab 099 | 6, 16 | 0.34 |
Fab 100 | 6, 19 | 0.24 |
Fab 101 | 6, 23 | 0.29 |
Fab 102 | 6, 27 | 0.42 |
Fab 103 | 6, 30 | 0.28 |
Fab 104 | 6, 33 | 0.52 |
Fab 128 | 36, 38 | 0.15 |
Fab 133 | 43, 45 | 0.31 |
Fab 138 | 49, 51 | 0.66 |
Fab 139 | 56, 58 | 0.14 |
1.2. ПРИМЕР 2. Афинность мышиных и гуманизированных анти-PD-1 антител mAb к PD1 человека.
1.2.1 Кинетический анализ связывания поверхности по BIAcore
Анализ на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с использованием режима захвата использовали для определения кинетики связывания и афинности анти-PD-1 антител по отношению к меченному полигистидином человеческому PD-1 (hPD1-His, 98AFK). Следуя инструкциям изготовителя, активировали сенсорную микросхему (чип) серии S CM5 (GE Healthcare, BR100530) с использованием набора реагентов для ковалентной иммобилизации по аминогруппе (GE Healthcare, BR100050). Как в наборе реагентов для захвата антител человека (анти-человеческий Fc, 25 мкг/мл, GE Healthcare, BR100839), так и в наборе для захвата антител мыши (анти-мышиный Fc, 30 мкг/мл, GE Healthcare, BR100838) антитело, разведенное в прилагаемом буфере (pH 5,0, 10 мМ натриево-ацетатный буфер) было иммобилизовано на активированной поверхности в течение 7 минут. После иммобилизации поверхность дезактивировали 1М этаноламином/HCl (рН 8,5) в течение 7 минут. Конечные уровни иммобилизации достигали ~ 8000 единиц резонанса (RU) для связывания антител мыши или ~ 12000 RU для связывания антител человека в каждой из четырех проточных кювет.
Кинетику связывания измеряли на Biacore T200 в буфере HBS-EP + (0,01 М HEPES, рН 7,4, 0,15 М NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,05% об./об сурфактанта P20) при 25 ° C. Связывание антител проводили на поверхностях связывания Fc мыши или Fc человека при скорости потока 10 мкл/мин. Антитела были связаны на проточных кюветах 2, 3 и 4. Проточную кювету 1 использовали в качестве контроля/эталона без связывания антител. 6-точечные 2-кратные серийные разведения аналита 98AFK (hPD1-His), начиная с 20 нМ, готовили в рабочем буфере (HBS-EP+). Два буферных контроля были включены для двойной проверки. Серии титрования вводили в течение 3 минут со скоростью 50 мкл/мин с последующей диссоциацией в течение 600 секунд. После каждого цикла поверхности регенерировали 30-секундным введением 3М MgCl2 при 10 мкл/мин на чипе анти-человеческого Fc или 180 секундным введением 10 мМ глицина, рН 1,7 при 10 мкл/мин на чипе анти-мышиного Fc.
Обработку сенсограмм и анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения Biacore T200 версии 2.0.4 (GE Healthcare). Сенсограммы, показывающие связывание антител, были получены после проведения двойного контроля, путем вычитания сигнала в эталонной проточной ячейке 1 и сигналов от «пустого введения». Обработанные кривые в общем соответствовали модели связывания 1: 1 для определения константы скорости ассоциации kon (M-1s-1, где «M» означает- Моль, а «s»- секунды) и константы скорости диссоциации, Кoff (s-1). Эти константы скорости были использованы для расчета равновесной константы диссоциации, KD (M) = Кoff/kon.
1.2.2 Афинность раствора по BIAcore
Анализ на основе SPR в режиме раствора использовали для определения афинности в растворе гуманизированных анти-PD-1 антител по отношению к меченому полигистидином человеческому PD-1 (hPD1-His, 98AFK). Следуя инструкциям производителя, активировали сенсорную микросхему (чип) серии S CM5 (GE Healthcare, BR100530) с использованием набора реагентов для ковалентной иммобилизации по аминогруппе (GE Healthcare, BR100050). Человеческий PD1-His (98AFK, 40 мкг/мл, разведенный в рН 5,0 10 мМ натрий-ацетатном буфере) был иммобилизован на активированной поверхности в течение 7 минут. После проведения иммобилизации, поверхности дезактивировали 1М этаноламином/HCl (рН 8,5) в течение 7 минут. Конечные уровни иммобилизации достигали приблизительно 6000 резонансных единиц (RU) в проточной ячейке.
Афинность раствора определяли путем измерения несвязанной фракции паратопа антитела в серии титрований, где концентрация антител поддерживалась постоянной (либо при 500 пМ, либо 100 пМ), а концентрация антигена, hPD1-His (98AFK), разводилась 1:2, от 100нМ до 3 пМ в 16-лунковых сериях титрования. Серии титрования инкубировали в течение 16-24 часов до достижения эквилибриума (равновесия) при комнатной температуре. Сайты без связывания антител измеряли с использованием чипа BIAcore, несущим иммобилизованные антигены, при конкурентном режиме, где обнаруженный SPR сигнал соответствовал несвязанному антителу.
Афинность раствора измеряли на BIACORE T200 в рабочем буфере HBS-EP+ (0,01 М HEPES, рН 7,4, 0,15 М NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,05% об./об. cурфактанта P20) при 25°C. Серии титрования, после >16 часов инкубирования наносили на сенсорный чип с иммобилизованными hPD1-His (выше). Концентрации свободных несвязанных антител измеряли как пропорциональные RU через 120 секунд (для серии 500 пМ mAb) или 400 секунд (для серии 100 пМ mAb) после введения при 10 мкл/мин. После каждого цикла поверхности регенерировали с помощью 30-секундного введения 1: 1 смеси 3М MgCl 2 и pH 2,0 10мМ глицина при 30 мкл/мин.
Анализ данных проводился с использованием KINEXA Pro Version 1.02 (Sapydyne), где RU были нормализованы и нанесены на график в зависимости от концентраций. Нормализованные данные двух титрований (с использованием 100 пМ и 500 пМ фиксированных концентраций антител) подбирали с использованием n-Curve Analysis Version 1.02 (Sapidyne) для получения значений KD (M) для каждого взаимодействия.
При стандартном измерении аффинности поверхности родительское мышиное антитело 08А показало аффинность 0,24 нМ. Напротив, варианты родительских мышей N59Q, N59E и N59A антитела 08А в VH CDR2 показали пониженную аффинность по сравнению с родительским 08А антителом мыши. Все варианты гуманизированного анти-IgA4 антитела 08А проявляли значительно усиленную аффинность по сравнению с родительским антителом 08А мыши. Последующие варианты гуманизированных анти-IgG4 антител 08A с коррекциями G56A, S61N и G56A/S61N в CDHR2 продемонстрировали тенденцию к улучшению аффинности, тогда как в случае N55E этого не происходило. Fab098 IgG4 антитело с созревшей аффинностью (вариант гуманизированного 08A с коррекцией G56A) увеличивало аффинность примерно в 3 раза. Fab100 IgG4 антитело с созревшей аффинностью, являющееся вариантом гуманизированного 08А с коррекциями S61N и G56A, улучшало аффинность примерно в 6 раз. (См. Таблицу 5)
Таблица 5. Стандартные значения афинности поверхности к человеческому PD1-His (98AFK)
mAb | Лот # | HC и LC SEQ ID NOs | K D , (M) | K D (REF) / K D |
Мышь, 09A | 03AFN | 67, 68 | 4.6E-10 | 0.5 |
Мышь, 08A (REF) | 09AFF | 65, 66 | 2.4E-10 | 1.0 |
Мышь, 08A N59Q | 38AFL | 69, 66 | 9.6E-09 | 0.04 |
Мышь, 08A N59E | 39AFL | 70, 66 | 5.9E-09 | 0.03 |
Мышь, 08A N59A | 80AFH | 71, 66 | 5.9E-10 | 0.4 |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N N55E | 50AQK | 72, 2 | 3.0E-10 | 0.8 |
Гуманизированое 08A IgG4 | 73AGG | 73, 2 | 1.4E-10 | 1.7 |
Гуманизированое 08A IgG4 G56A | 89AVZ | 77, 2 | 1.0E-10 | 2.4 |
Гуманизированое 08A IgG4 Fab 098 G56A | 90AVZ | 89, 2 | 7.9E-11 | 3.0 |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N | 67AGG | 82, 2 | 4.5E-11 | 5.2 |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N | 98AIO | 74, 2 | 5.4E-11 | 4.4 |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N G56A | 51AQK | 83, 2 | 5.7E-11 | 4.2 |
Гуманизированое 08A IgG4 Fab 100 S61N G56A | 25AVE | 90, 19 | 4.2E-11 | 5.7 |
При определении аффинности в режиме раствора гуманизированное IgG4 Fab 100 антитело 08A с созревшей афинностью, с коррекциями S61N и G56A показало значительное улучшение афинности по сравнению с гуманизированным IgG4 антителом 08A с коррекцией S61N (см. Таблицу 6).
Таблица 6. Афинность в растворе SPR к PD-1-His (98AFK) человека
mAb | Лот # | K D , (M) | K D Нижний предел | K D Верхний предел | K D (REF) / K D |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N (REF) | 98AIO | 3.3E-11 | 2.6E-11 | 4.0E-11 | 1.0 |
Гуманизированое 08A IgG4 S61N G56A | 51AQK | 3.3E-11 | 2.5E-11 | 4.0E-11 | 1.0 |
Гуманизированое 08A IgG4 G56A | 89AVZ | 5.6E-11 | 4.0E-11 | 7.5E-11 | 0.6 |
Гуманизированое 08A IgG4 Fab 098 G56A | 90AVZ | 1.9E-11 | 1.2E-11 | 2.7E-11 | 1.7 |
Гуманизированое 08A IgG4 Fab 100 S61N G56A | 25AVE | <2.5E-12 | < 1.0E-12 | 2.5E-12 | ~ >13 |
1.3 ПРИМЕР 3: Получение биспецифичных антител анти-PD-1/LAG3
Анти-PD-1/LAG-3 биспецифичное антитело (BsAb) 18ASS имеет анти-PD-1 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи аффинно-зрелого Fab100 с коррекциями CDRH2 S61N и G56A и с константной областью IgG1 с мутациями CH1: L145E, K147T, Q175E и S183L; с мутациями CH2: L234A, L235A и D265S; и с мутациями CH3: T350V, L351Y, F405A, Y407V (SEQ ID NO:102); анти-PD-1 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи аффинно-зрелого Fab100, и с константной областью каппа цепи с мутациями Cκ Q124R, T178R (SEQ ID NO:103); анти-LAG3 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи гуманизированного антитела 22D2 Ab6 WO 2016028672 и константной областью IgG1 с мутацией CH1: S181K, мутациями CH2: L234A, L235A и D265S, с мутацииями CH3: T350V, T366L, K392L и T394W (SEQ ID NO:96); анти-LAG3 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи антитела Ab6 согласно WO 2016028672 и константной областью каппа цепи с мутациями Cκ Q124E, S131T, T178Y и T180E (SEQ ID NO:98).
Анти-PD-1/LAG3 биспецифическое антитело 90ASU имеет анти-PD-1 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи гуманизированного антитела 08A с коррекциями CDRH2 S61N и G56A и с константной областью IgG1 с мутациями CH1: L145E, K147T, Q175E и S183L, с мутациями CH2: L234A, L235A и D265S, с мутациями CH3: T350V, L351Y, F405 Y407V (SEQ ID NO:101); анти-PD-1 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи гуманизированного антитела 08А и константной областью каппа с мутациями Cκ Q124R, T178R (SEQ ID NO:100); анти-LAG3 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи гуманизированного антитела 22D2 Ab6 согласно с WO 2016028672 и константную область IgG1 с мутацией CH1 S181K, с мутациями CH2: L234A, L235A и D265S, с мутациями CH3: T350V, T366L, K392L и T394W (SEQ) ID NO: 96); анти-LAG3 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи антитела Ab6 согласно WO 2016028672 и константной областью каппа с мутациями Cκ Q124E, S131T, T178Y и T180E (SEQ ID NO:98).
Биспецифическое анти-PD-1 антитело/LAG3 33ARK имеет анти-PD-1 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи гуманизированного антитела 08A с коррекциями CDRH2: S61N и G56A, и с константной областью IgG1 с мутациями CH1: L145E, K147T и Q175E, с мутациями CH2: L234A, L235A и D265S, с мутациями CH3: T350V, T366L, K392L и T394W (SEQ ID NO:108); анти-PD-1 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи гуманизированного антитела 08А с мутацией FR Q38R и константной областью каппа с мутациями Cκ: Q124R, Q160K и T178R (SEQ ID NO:110); анти-LAG3 тяжелую цепь с вариабельной областью тяжелой цепи гуманизированного антитела 22D2 Ab6 согласно WO 2016028672 с мутацией FR Q39R, и с константнуой областью IgG1 с мутациями CH1: H168R и Q175K, с мутациями CH2: L234A, L235A и D265S, с мутациями CH3: T350V, L351Y, F405A и Y407V (SEQ ID NO:104); анти-LAG3 легкую цепь с вариабельной областью легкой цепи антитела Ab6 согласно WO2016028672 с мутацией FR Q38E, и с константной областью каппа с мутациями Cκ: Q124E, Q160E и T180E (SEQ ID NO:106).
Мутации СН3 (нумерация ЕС) в каждой из анти-PD-1 тяжелой цепи и анти-LAG3 тяжелой цепи способствуют образованию гетеродимера в плече анти-PD-1 и плече анти-LAG3. Мутации CH1 и Cκ (нумерация EU) в анти-PD-1 тяжелой и анти-PD-1 легкой цепи, а также мутации в анти-LAG3 тяжелой и анти-LAG3 легкой цепях способствуют правильному спариванию тяжелых и легких цепей. В 33ARK мутации FR также способствуют правильному спариванию тяжелой и легкой цепей. Мутации CH2 (нумерация в ЕС) снижают эффекторную функцию. Коррекция S61N удаляет сайт гликозилирования, а коррекция G56A удаляет сайт дезамидирования (последовательная нумерация в SEQ ID).
1.3.1 Трансфекция, экспрессия и очистка 18ASS и 90ASU
18ASS и 90ASU были экспрессированы рекомбинантно в культуре клеток яичника китайского хомячка (EXPIFECTAMINE; Thermo Fisher Scientific) посредством транзиентной (кратковременной) трансфекции с использованием реагентов для трансфекции EXPIFECTAMINE. Гены, кодирующие две пары цепей тяжелых и легких антител (90ASU: анти-PD-1: SEQ ID NO:100 и 101; анти-LAG3: SEQ ID NO:96 и 98) (18ASS: анти-PD-1: SEQ ID NO:102 и 103; анти-LAG3: SEQ ID NO:96 и 98), были сконструированы путем синтеза генов с использованием кодонов, оптимизированных для экспрессии в клетках млекопитающих. Кассеты экспрессии, кодирующие четыре цепи, были клонированы в pTT5, векторе экспрессии млекопитающих (получен от National Research Council, Canada). Четыре плазмидные ДНК, кодирующие различные белковые цепи (2 тяжелых цепи и 2 легких цепи), трансфицировали при соотношении плазмидной ДНК 1:1:1:1 и экспрессировали в течение 7 дней до сбора при жизнеспособности клеток 93%. Собранные секретируемые антитела отбирали из культурального супернатанта путем инкубации в течение ночи со смолой для аффинной хроматографии на основе белка A (MABSELECT SURE LX; GE Healthcare) и дополнительно очищали с помощью обычных методов очистки белка. Конечная чистота биспецифичных антител составляла> 98% по данным электрофореза в капиллярном геле, аналитической эксклюзионной хроматографии и масс-спектрометрии (интактная масса).
1.3.2 Клонирование, трансфекция, экспрессия и очистка 33ARK
Генные продукты для анти-PD-1/LAG3 биспецифического антитела 33ARK были клонированы в вектор экспрессии pTT5 млекопитающих и транзиентно (кратовременно) экспрессированы в клетках CHO (Raymond C. et al. Methods. 55 (1): 44-51 (2011)). Клетки CHO-3E7 культивировали при 37°C в среде FreeStyle TM F17 (Invitrogen cat # A-1383501) с добавлением 4 мМ глютамина и 0,1% плюроника F-68 (Invitrogen cat.# 24040-032). Четыре плазмидные ДНК, кодирующие две тяжелые цепи и две легкие цепи (анти-PD-1: SEQ ID NO: 108 и 110) и (анти-LAG3: SEQ ID NO: 104 и 106) были трансфицированы в масштабе 3 л при соотношении ДНК 15:15:20:50 (анти-LAG3 HC: анти-PD-1 HC: анти-LAG3 LC: анти-PD-1 LC). Температуру снизили до 32°С через 24 часа после трансфекции и клеточные супернатанты собрали через 10 дней.
Количественное определение антител в супернатантах проводили с использованием системы HPLC 600/717/996 (Waters Corporation, Milford, MA) с картриджем белка A (колонка POROSA20, Invitrogen, Grand Island, NY, Part # 2-1001-00, 2,1 мм диаметром х 30 мм высоты, 104 мкл). Образцы были отфильтрованы центрифугированием при 8000-11000g в течение 3 минут с использованием центрифужного оборудования NANOSEP MF GHP 0,45 мкм (Pall Life Sciences, Part # ODGHPC35) перед нанесением на колонку при скоростью потока 2 мл/мин с использованием PBS. Элюирование проводили раствором 0,15 М NaCl, рН 2,0. Программное обеспечение EMPOWER (Waters Corporation, Milford, MA) использовалось для обработки данных, кривые были построены методом линейной регрессии.
Бульон для культивирования клеток объемом 2л и 3л центрифугировали и фильтровали перед нанесением на колонку объемом 10 мл MABSELECT SURE (GE Healthcare) с белком А со скоростью 10 мл/мин. Биспецифическое антитело 33ARK элюировали 100 мМ цитратным буфером при рН 3,0 и нейтрализовали до рН 6-7 с помощью буфера TRIS рН 11. Образцы смешивали либо с денатурирующим раствором (для разрушения конформаций белка), либо с буферным раствором для экспрессии белка (для создания условий восстановления нативных белковых конформаций) и загружали в твердый 96-луночный планшет BioRad. Образцы затем нагревали при 70°С в течение 15 минут, центрифугировали и смешивали с водой и раствором гель-красителя перед обработкой на LabChip GXII. Элюат белка А очищали одним введением на Superdex 200 16/60 (GE Healthcare) с помощью ÄKTA Express FPLC при скорости потока 1 мл/мин в буфере PBS при pH 7,4. Фракции с чистотой более 90%, опеделенной с помощью CE-SDS, объединяли для формирования конечного образца, буфер заменяли на 20 мМ ацетата натрия, рН 5,0, 7% сахарозы и доводили концентрацию до более чем 2 мг/мл.
1.4 ПРИМЕР 4: Инженерный анализ Jurkat.hPD-1.IL2luc+THP-1.PD-L1
Клон DT999A1 представляет собой клон Jurkat, экспрессирующий трансген PD-1, с IL-2-зависимым репортером люциферазы (Jurkat.hPD-1.IL2luc). Клетки Jurkat.hPD-1.IL2luc выращивали в среде RPMI (Corning Cellgro 10 040-CV) с добавлением инактивированной нагреванием 10% FBS (Hyclone SH30910.03) + 2мМ глютамина (Cellgro 25-005-CI), + 2 мкг/мл пуромицина (Sigma P9620) + 0,5 мг/мл генетицина (Gibco 10131 027). Клетки разделяли два раза в неделю после начального высева клеток при 2×105 клеток/мл с последующим разделением при превышении плотности 1×106 клеток/мл. Клетки THP-1, экспрессирующие трансгенный PD L1 (THP-1.PD-L1), выращивали в среде RPMI с добавлением инактивированной нагреванием 10% FBS+2 мМ глутамина+0,5 мкг/мл пуромицина. Клетки разделяли два раза в неделю после начального высева клеток при 3×105 клеток/мл с последующим разделением при превышении плотности 1 × 106 клеток/мл.
Биоанализ проводили с использованием среды для анализа [среда RPMI без фенолового красного (Gibco 11835 030) + 10% диализированный FBS (Hyclone, SH30079.03)]. Пятьдесят микролитров 4-кратного серийного разведения антитела с начальной концентрацией 30 мкг/мл добавляли в «планшет с белыми стенками» (планшет для усиления люминисцентных сигналов). Для титрования антител использовали 50 мкл клеточной суспензии, содержащей 4×106 клеток/мл THP-1.PD-L1+1×106 клеток/мл клеток Jurkat.hPD-1.IL2luc при 2X условиях стимуляции: 2 нг/мл LPS (Sigma L4391) и 100 нг/мл IFN-g (R & D systems 285-IF/CF). В конце 22-часовой инкубации (37oC, в инкубаторе) добавляли 10 мкл 55 нг/мл анти-PD-1 антитела (BD Pharmingen 555336; 11X рабочий раствор) на дополнительные два часа. Добавляли сто микролитров реагента ONE-GLO (Promega E6120) и просчитывали планшет на Perkin Elmer ENVISION со временем интегрирования 0,1 с. Исходные данные в относительных световых единицах (RLU) наносили на график с использованием программного обеспечения GRAPHPAD и вычисляли значения EC50. Смотрите также ФИГ. 1.
Таблица 7. Значения EC50 для тестируемых образцов.
Описание | Lot # | AVG EC50 (нМ) |
Гуманизированное x [PD-1_H] [LAG3_H] BsAb ((08A/HuPD1A-11 S61N CP-со зрелой афинностью Fab 100 VH H3G9 G56A ZWCH1-5 ZM856A/VL L28D1 ZWCL-4) и (22D2 ZWCH1-6 ZM857B /22D2 LC ZWCL-5) L234A L235A D265S) IgG1/Каппа (CX) | 18ASS (SEQ ID NOs: 96, 98, 102 и 103) |
0.55 ± 0.01 |
Гуманизированное x [PD-1_H] [LAG3_H] BsAb ((08A/Hu PD1A-11 S61N G56A ZWCH1-5 ZM856A/hum 08A LC ZWCL-4) и (22D2 ZWCH1-6 ZM857B/22D2 LC ZWCL-5) L234A L235A D265S) IgG1/Каппа (CX) | 90ASU (SEQ ID NOs: 96, 98, 100, 101) |
2.54 ± 0.47 |
Гуманизированное x [PD-1_H] FAb (08A/HuPD1A-11 S61N CP-со зрелой афинностью Fab 100 (VH H3G9 (D100L N102H) / VL L28D1 (A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H))) IgG4 S228P/Каппа (PX) | 31ARL (SEQ ID NOs: 87 и 19) |
0.56 ± 0.03 |
Гуманизированное x [PD-1_H] FAb (08A/HuPD1A-11 S61N WT) IgG4/Каппа (PX) | 00APE (SEQ ID NOs: 80 и 2) |
3.32 ± 0.7 |
Гуманизированное x [PD-1_H] [LAG3_H] BsAb (08A/ Hu PD1A-11 S61N Q39E ZW CH1-4 ZM857B и 22D2 Q39R ZW CH1-3 ZM856A) L234A, L235A, D265S IgG1/ hum 08A LC Q42R ZW CL-3 и 22D2 Q39E LC ZWCL-2) Каппа (CE) | 33ARK (SEQ ID NOs: 104, 106, 108 и 110) |
3.12 ± 0.54 |
Биспецифическое антитело 18ASS с аффинно-зрелой последовательностью Fab100 (с коррекциями S61N и G56A) в 5-6 раз эффективнее, чем биспецифическое антитело 90ASU на основе гуманизированной последовательности 08A с незрелой аффинностью (с коррекциями S61N и G56A). Аналогично, Fab 31ARL с аффинно-зрелой последовательностью Fab100 (с коррекцией S61N) в 5-6 раз эффективенее, чем Fab 00APE на основе гуманизированной последовательности 08A с незрелой аффинностью (с коррекцией S61N). Биспецифичное антитело 18ASS с последовательностью Fab100 со зрелой аффинностью (с коррекциями S61N и G56A) также в 5-6 раз эффективнее, чем биспецифическое антитело 33ARK на основе гуманизированной последовательности 08A с незрелой аффинностью (с коррекцией S61N) и различными CH1- Cк и FR мутациями для формирования правильного спаривания легких и тяжелых цепей.
1.5 ПРИМЕР 5. Анализ реакции смешанных лимфоцитов (MLR).
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) из лейкопакетов были очищены и заморожены в морозильной камере с жидким азотом. Замороженные человеческие РВМС размораживали, разбавляли фосфатно-солевым буфером (PBS) (ThermoFisher: 20012027), центрифугировали при 450×g в течение 5 минут, и затем осадок клеток ресуспендировали буфером для разделения клеток: PBS, фетальная бычья сыворотка (FBS) (ThermoFisher Scientific; 10438026) и раствор динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) (Sigma-Aldrich; E7889-100ML). Моноциты были обогащены с использованием набора для обогащения человеческих моноцитов (Human Monocyte Enrichment kit, STEMCELL technologies; 19059). Клетки переносили в 6-луночные планшеты в количестве 1×106 клеток/мл (5 мл/лунку) в среде RPMI 1640 (Gibco/ThermoFisher Scientific; 11875-119) с добавлением FBS, пенициллина-стрептомицина (Pen/Strep) (ThermoFisher Scientific; 15140122) с 100 нг/мл GM-CSF (R & D Systems; 215-GM-110) и 50 нг/мл человеческого IL-4 (R & D Systems; 204-IL-010/CF). Моноциты инкубировали при 37°С в течение 5 дней для проведения дифференцировки дендритных клеток (dendritic cells, далее DC). Полученные из моноцитов дендритные клетки (Mo-DC) собирали в День 6, подсчитывали, ресуспендировали в среде RPMI 1640 с добавлением сыворотки человека (Sigma-Aldrich; H4522-100ML) и пенициллина-стрептомицина (Pen/Strep) и использовали в анализе MLR в качестве стимулятора.
В день начала эксперимента замороженные человеческие РВМС размораживали и разбавляли буфером для разделения клеток. CD4 Т-клетки от каждого донора были обогащены с использованием набора для выделения человеческих CD4 Т-клеток (EASYSEP Human CD4 T cell isolation kit, STEMCELL technologies; 17952). Изолированные CD4 Т-клетки суспендировали при 1×106 клеток/мл в среде RPMI 1640 с добавлением сыворотки человека и Pen/Strep. Mo-DC смешивали в соотношении 1:10 (1×104 клеток/мл) с CD4+ Т-клетками (1×105 клеток/мл) и смесь клеток высевали в 96-луночный планшет с плоским дном в количестве 200 мкл/лунку. Биспецифичные антитела серийно разводили с использованием серии 6-кратных разведений и готовили 5X рабочие исходные материалы. 50 мкл каждого разведения добавляли к 200 мкл культур для получения 1X конечной концентрации биспецифичных антител. Контрольные лунки обрабатывали контрольным антителом изотипа или оставляли необработанными. Культуральные супернатанты собирали в День 2 после начала эксперимента для количественного определения IL-2 с использованием набора V-PLEX Human IL-2 (Meso Scale Discovery Cat # K151QQD-4).
Этот пример продемонстрировал, что анти-PD-1/LAG-3 (человека) биспецифичные антитела 33ARK, 90ASU и 18ASS индуцируют продукцию IFN-γ и IL-2 первичными Т-клетками CD4, стимулированными дендритными клетками, происходящими из аллогенных моноцитов (см. ФИГ.2). Образцы MLR, обработанные изотипными контрольными антителами (37ASK), а также MLR образцы без обработки (без Ab), показаны в качестве контролей.
1.6. ПРИМЕР 6. Анализ клона Т-клеток человека+JY.hPD-L1.
1.6.1. Генерирование и культивирование клона CD4+ Т-клеток человека.
Клон BC4-49 CD4+ Т-лимфоцита, специфичный к аллоантигену МНС класса II, генерировали путем 2 раундов смешанной реакции лейкоцитов с В-клеточной линией JY, трансформированной EBV, и клонировали по методу ограниченного разбавления (limiting dilution). Клон повторно стимулировали аллоспецифическими антигенами с двухнедельным интервалом и культивировали в среде Исселя (IMDM, Gibco 12440-053; сыворотка человека AB, Gemimi 100512; пенициллин/стрептомицин, Mediatech 30-002-CI; альбумин человека, Sigma A9080; ITS-X, Gibco 51500056; Трансферин, Roche 10652202001; PA Bioxtra Sigma p5585; LA-OA-Альбумин, Sigma L9655). Свежие PBMC выделяли из двух слоев “buffy coats” человека (франции антикоагулированной крови человека, имеющей-коричневато-желтый оттенок после цетрифугирования в градиенте плотности и обогащенной белыми кровяными клетками и тромбоцитами), предоставленных Stanford Blood Center, и объединяли в соотношении клеток 1:1. Перед использованием РВМС облучали в гамма-облучателе дозой 4000 рад. Клетки JY дикого типа были приготовлены и облучены дозой 5000 рад. Клоны Т-клеток культивировали с фидерными клетками в 24-луночном планшете в количестве 1 мл на лунку с конечными концентрациями CD4+ Т-клеток- 0,2 × 106/мл; облученными РВМС - 1 × 106/мл, облученными JY - 0,1 × 106/мл и PHA 100 нг/мл (Sigma L9017). Рекомбинантный человеческий IL-2 (R&D Systems; 202-IL/CF) добавляли в конечной концентрации 100 нг/мл на 3-й день после повторной стимуляции и обновляли каждые 3-4 дня на протяжении всей экспансии. Клетки рассевали до оптимальной концентрации 0,5-1,0 ×106/мл. На 7-й день после повторной стимуляции наблюдался значительный уровень LAG-3 и умеренный уровень PD-1, экспрессированных на поверхности Т-клеток.
1.6.2. Функциональный анализ CD4+Т-клеток человека
Аллоантиген-специфичные CD4+ Т-клетки собирали из 24-луночных культуральных планшетов на 7-й день после повторной стимуляции антигеном, затем дважды промывали 20 мл PBS (Hyclone, SH3002802), содержащим 2мМ EDTA (Invitrogen, 15575-38), с центрифугированием. Осадки ресуспендировали в суспензию отдельных клеток в среде Исселя. Биспецифичные антитела 90ASU, 18ASS титровали 5-кратными серийными разведениями в среде Исселя, начиная с конечной наивысшей концентрации 133 нМ с суммарными 7 разведениями в объеме 100 мкл в 96-луночных культуральных планшетах с U-образным дном (Falcon, 353077). Биспецифичные антитела несли мутацию hIgG1 Fc L234A/L235A/D265S. Контролем изотипа 37ASK (SEQ ID NO:126 и 127) служил анти-RSV с той же мутацией. Пятьдесят микролитров суспензии Т-клеток с плотностью 4×105 клеток/мл добавляли в лунки, содержащие титрованные антитела. Смесь антитело/Т-клетки предварительно инкубировали в течение 1 часа в инкубаторе при 37°С и 5% СО2. Человеческие клетки JY, экспрессирующие трансген PD-L1 (JY.hPD-L1), использовали в совместных культурах для получения аллоспецифических антигенов. Клетки JY.hPD-L1, культивированные в колбе Т-75 (Thermo Scientific, 156499) в среде RPMI (Corning Cellgro, 10-040-CV) с 10% FCS, собирали и облучали в гамма-облучателе дозой 5000 рад, затем дважды промывали PBS, содержащим 2мМ ЭДТА при использовании центрифугирования. Осадок ресуспендировали в среде Исселя и фильтровали клеточным ситом 40 мкм перед посевом. Пятьдесят мкл/лунку суспензии JY.hPD-L1 с плотностью 2×105 клеток/мл распределяли в предварительно инкубированную смесь антитело-Т-клетки с соотношением Т-клеток к клеткам JY.hPD-L1 равным 2: 1. Эпспериметы при всех условиях были выполнены в двух экземплярах. После приблизительно 3-дневного культивирования отбирали 100 мкл супернатанта с лунки для количественного определения человеческого IFN. ИФА ELIZA для человеческого IFNγ проводили для оценки уровня IFNγ в объединенном супернатанте из дубликатов с использованием набора hIFNγ QUANTIKINE (R & D Systems, SIF50). Анализы проводились в соответствии со стандартным протоколом, предоставленным производителем. Значения EC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GRAPHPAD Prism. Данные этих экспериментов приведены на ФИГ. 3.
Этот пример продемонстрировал, что биспецифическое анти-PD-1/LAG-3(человека) антитело 90ASU (анти-PD-1 hu-08A с коррекциями S61N и G56A/анти-LAG3 hu-22D2 Ab6) и антитело 18ASS (анти-PD-1 Fab100 со зрелой аффинностью с S61N и G56A, анти-LAG3 hu-22D2 Ab6), связывающееся как с PD-1 человека, так и с LAG-3 человека, экспрессируемыми клоном Т-клеток, блокировало взаимодействие PD-1 с PD-L1, а также блокировало LAG-3 взаимодействие с молекулами комплекса гистосовместимости класса II (MHC Class II), и, таким образом, позволяло Т-клеткам реагировать, продуцируя IFNγ в ответ на аллогенную стимуляцию, вследствие ингибирования двойной, PD-L1-опосредованной и MHC класса II опосредованной, супрессии. Кроме того, этот пример показал, что биспецифичные анти-человеческие PD-1/LAG-3 90ASU и 18ASS обладали сравнимой эффективностью в стимулировании продукции IFNγ Т-клетками. Изотип контрольного антитела 37ASK не усиливал продукцию IFNγ активированным клоном Т-клеток.
1. Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., and Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8:239-245.
2. Dong H et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002 Aug;8(8):793-800.
3. Yang et al. PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jun;49(6 (2008): 49: 2518-2525.
4. Ghebeh et al. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors. Neoplasia (2006) 8: 190-198.
5. Hamanishi J et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.
6. Thompson RH et al. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical genitourin Cancer (2006): 5: 206-211.
7. Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research (2007);13:2151-2157.
8. Ohigashi Y et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.
9. Inman et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.
10. Shimauchi T et al. Augmented expression of programmed death-1 in both neoplasmatic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/ Lymphoma. Int. J. Cancer (2007): 121:2585-2590.
11. Gao et al. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.
12. Nakanishi J. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173- 1182.
13. Hino et al. Tumor cell expression of programmed cell death-1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer (2010): 00: 1-9.
14. Ghebeh H. Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 2008 Feb 23;8:57.
15. Ahmadzadeh M et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood (2009) 114: 1537-1544.
16. Thompson RH et al. PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patients with renal carcinoma. Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.
Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в него в качестве ссылки в той же самой степени, как если бы каждая отдельная публикация, запись базы данных (например, последовательности Genbank или записи GeneID), патентная заявка или патент были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки. Заявление о включении посредством ссылки, сделанное Заявителями в соответствии с 37 C.F.R. §1.57 (b) (1), относится к каждой отдельной публикации, записи в базе данных (например, последовательности Genbank или записи GeneID), заявке на патент или патенту, каждый из которых четко идентифицирован в соответствии с 37 C.F.R. §1.57 (b) (2), даже если такое цитирование не является непосредственно смежным с конкретным заявлением о включении такового посредством ссылки. Наличие конкретных заявлений о включении посредством ссылки, если таковые имеются, в спецификацию, никоим образом не ослабляет данное общее заявление о включении публикаций посредством ссылки. Цитирование ссылок в данном документе не является признанием того, что ссылка принадлежит к предшествующему уровню техники, и не представляет собой какого-либо признания в отношении содержания или даты этих публикаций или документов.
Настоящее изобретение не должно быть ограничено в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые описаны в настоящем документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и сопроводительных чертежей. Такие модификации предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения.
Вышеизложенное письменное описание считается достаточным для того, чтобы позволить специалисту в данной области техники реализовать изобретение. Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и включаются в объем прилагаемой формулы изобретения.
Таблица 8. Информация о последовательности
Название, Последовательность |
Fab001, Fab-область тяжелой цепи (Гуманизированное 08A (Hu08A), Fab область тяжелой цепи с коррекцией S61N ): EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:1) Fab004 или Fab001, легкая цепь (Гуманизированное 08A, Fab область легкой цепи) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Fab004, Fab001 или Hu08A, легкая цепь CDRL области CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab 004, 98, 99, 100, 101, 102, 103 или 104 тяжелая цепь, Fab область (H3G9) с коррекцией CDRH2 S61N, и с мутациями созревания аффинности в CDRH3 (выделено крупным шрифтом, курсивом) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:6) Fab 004, 98, 99, 100, 101, 102, 103 и 104, тяжелая цепь, вариабельная область EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:7) [Заметьте, что CDRH3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] Fab 004, 98, 99, 100, 101, 102, 103 и 104 CDRH области CDRH1: SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2: GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3: R L S H YDGGFDY (SEQ ID NO:10) [Заметьте, что CDRH3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] Fab 098, 099, 100, 101, 102, 103 и 104, легкая цепь, CDRL области (включая консенснусные последовательности) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LY1Y2Y3Y4Y5S; где Y1 представляет собой G или S, Y2 представляет собой K, T, H, или R, Y3 представляет собой F, H, или Y, Y4 представляет собой R, G, A, L или S, and Y5 представляет собой E, A, S, Q или V. (SEQ ID NO:11) CDRL3: Y6Y7Y8Y9Y10LPLT; где Y6 представляет собой Q, S, или A, Y7 представляет собой H или Q, Y8 представляет собой S или A, Y9 представляет собой W, Y или T, и Y10 представляет собой E, H, или Q. (SEQ ID NO:12) Fab098, легкая цепь (L28B6) с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GKFR ESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:13) Fab098, легкая цепь (L28B6), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GKFR ESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:14) Fab098, легкая цепь, CDRL районы CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GKFR ES (SEQ ID NO:15) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab099, легкая цепь (L28C3) с CDRL2 мутациями созревания аффинности DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GTHRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:16) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] Fab099, легкая цепь (L28C3), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GTHRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:17) Fab099, легкая цепь (L28C3), CDRL области CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GTHRA S (SEQ ID NO:18) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab100 легкая цепь (L28D1) с CDRL2 и CDRL3 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:19) Fab100, легкая цепь (L28D1), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 и CDRL3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:20) Fab100, легкая цепь (L28D1), CDRL области [Заметьте, что CDRL2 и CDRL3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L SKYRS S (SEQ ID NO:21) CDRL3: SQAYH LPLT (SEQ ID NO:22) Fab101 легкая цепь (L28G1) с CDRL2 и CDRL3 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GKYGA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQATQ LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:23) Fab101 легкая цепь (L28G1), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 и CDRL3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GKYGA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQATQ LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:24) Fab101, легкая цепь (L28G1), CDRL области [[Заметьте, что CDRL2 и CDRL3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GKYGA S (SEQ ID NO:25) CDRL3: AQATQ LPLT (SEQ ID NO:26) Fab102 легкая цепь (L28G8) с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GHFAS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:27) Fab102 легкая цепь (L28G8), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GHFAS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:28) Fab102 легкая цепь (L28G8), CDRL области CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GHFAS S (SEQ ID NO:29) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab103 легкая цепь (L28H3) с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GRY L Q SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:30) Fab103 легкая цепь (L28H3), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GRY L Q SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:31) Fab103 легкая цепь (L28H3) CDRL regions CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GRY L Q S (SEQ ID NO:32) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab104, легкая цепь (L28H10) с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GTHSV SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:33) Fab104 легкая цепь (L28H10), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GTHSV SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:34) Fab104 легкая цепь (L28H10) CDRL области CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: L GTHSV S (SEQ ID NO:35) [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab128, тяжелая цепь, Fab область (H34B7) с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией, A92S FR мутацией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:36) Fab128, тяжелая цепь, (H34B7), вариабельная область с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) and CDRH2 S61N коррекцией, A92S FR мутацией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:37) Fab128, тяжелая цепь, (H34B7) с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:118) Fab128, тяжелая цепь, (H34B7), вариабельная область с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:119) Fab128 легкая цепь (L34B7), с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GRHRA S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:38) Fab128 легкая цепь (L34B7), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GRHRA S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:39) Fab128 (L34B7) CDRH и CDRL области CDRH1: QYYYY (SEQ ID NO:40) CDRH2: GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3: RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LGRHRAS (SEQ ID NO:42) CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab 133, тяжелая цепь, Fab область (H33F5) с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией, и FR мутацией A92S EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:43) Fab 133, тяжелая цепь, (H33F5), вариабельная область с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и с CDRH2 S61N коррекцией, и с FR мутацией A92S EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:44) Fab 133, тяжелая цепь, Fab region (H33F5) с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:120) Fab 133, тяжелая цепь, (H33F5), вариабельная область с CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:121) Fab133 легкая цепь (L33F5) с CDRL2 и CDRL3 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GFYRT S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQMAD LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:45) Fab133 легкая цепь (L33F5), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 и CDRL3 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL GFYRT S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQMAD LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:46) Fab133 (L33F5) CDRH и CDRL области CDRH1: QYYYY (SEQ ID NO:40) CDRH2: GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3: RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LGFYRTS (SEQ ID NO:47) CDRL3: SQMADLPLT (SEQ ID NO:48) Fab 138, тяжелая цепь, (H34F11) Fab область с CDRH1 и CDRH2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY T YWVRQAPGQGLEWIGG IE P NR GGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:49) Fab 138, тяжелая цепь, (H34F11), вариабельная область [Заметьте, что CDRH1 и CDRH2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY T YWVRQAPGQGLEWIGG IE P NR GGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:50) Fab138 легкая цепь (L34F11) c CDRL3 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLES GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQTFE LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:51) Fab138 легкая цепь (L34F11), вариабельная область [Note that the CDRL3 affinity maturation mutations are in bold, italics.] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLES GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC AQTFE LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:52) Fab138 CDRH and CDRL regions CDRH1: QYYTY (SEQ ID NO:53) CDRH2: GIEPNRGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:54) CDRH3: RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3: AQTFELPLT (SEQ ID NO:55) Fab139, тяжелая цепь, Fab region (H34G8) with CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N correction, and A92S FR mutation EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:56) Fab139, тяжелая цепь, (H34G8), вариабельная область with CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) and CDRH2 S61N correction, and A92S FR mutation EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:57) Fab139, тяжелая цепь, Fab region (H34G8) with CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N correction EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:122) Fab139, тяжелая цепь, (H34G8), вариабельная область with CDRH1 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) и CDRH2 S61N коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT Q YY Y YWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:123) Fab139, легкая цепь (L34G8) с CDRL2 мутациями созревания аффинности (крупным шрифтом, курсивом) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKFRR S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:58) Fab139 легкая цепь (L34G8), вариабельная область [Заметьте, что CDRL2 мутации созревания аффинности выделены крупным шрифтом и курсивом] DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKFRR S GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:59) Fab139 CDRH и CDRL области CDRH1: QYYYY (SEQ ID NO:40) CDRH2: GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3: RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LSKFRRS (SEQ ID NO:60) CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Fab128, 133, 138 и 139 CDRH и CDRL последовательности, включая консенснусные последовательности (с коррекциями S61N or G56A или без них, одной или обех) CDRH1: QYYZ1Y; где Z1 представляет собой T или Y (SEQ ID NO:61) CDRH2: GZ2Z3PZ4Z5Z6GTNFZ7EKFKS; где Z2 представляет собой V или I, Z3 представляет собой E или N, Z4 представляет собой N или S, Z5 представляет собой R или N, Z6 представляет собой G or A, and Z7 представляет собой S или N. (SEQ ID NO:62) CDRH3: RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LZ8Z9Z10Z11Z12S; wherein Z8 представляет собой G, A или S, Z9 представляет собой R, F, S или K, Z10 представляет собой H, Y, N или F, Z11 представляет собой R или L, а Z12 представляет собой A, T, E или R (SEQ ID NO:63) CDRL3: Z13Z14Z15Z16Z17LPLT; где Z13 представляет собой Q, S или A, Z14 представляет собой Q или H, Z15 представляет собой S, M, или T, Z16 представляет собой W, A, или F, а Z17 представляет собой E or D. (SEQ ID NO:64) Мышь, x [PD-1_H] mAb (Клон 08A) IgG1/Каппа (CE) (09AFF) Мышь-08A mAb, тяжелая цепь: QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYLYWMKQRPGQGLEWIGGVNPSNGGTNFSEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:65) Мышь-08A mAb легкая цепь: DIVLTQSPTSLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGFSYLHWYQQKPGQPPKLLIFLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSWELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:66) Mouse x [PD-1_H] mAb (clone 09A) IgG1/Kappa (CE) (03AFN) Мышь-09A mAb Тяжелая Цепь QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKASGYTFTNYYMYWVKQRPGQGLEWIGGINPSNGGTNFNEKFKNKATLTVDSSSSTTYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRDYRFDMGFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:67) Мышь-09A mAb легкая цепь DIVLTQSPASLAVSLGQRAAISCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQSPKLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRDLPLTFGTGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:68) Мышь x [PD-1_H] mAb (Клон 1.08 N59Q) IgG1/Kappa (CE) (38AFL) Мышь-08A mAb, тяжелая цепь, с CDRH2 N59Q мутацией QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYLYWMKQRPGQGLEWIGGVNPSNGGT Q FSEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:69) Мышь-08A mAb легкая цепь DIVLTQSPTSLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGFSYLHWYQQKPGQPPKLLIFLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSWELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:66) Мышь x [PD-1_H] mAb (Клон 1.08 N59E) IgG1/Каппа (CE) (39AFL) Мышь-08A mAb, тяжелая цепь, с CDRH2 N59E мутацией QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYLYWMKQRPGQGLEWIGGVNPSNGGT E FSEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:70) Мышь-08A mAb легкая цепь DIVLTQSPTSLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGFSYLHWYQQKPGQPPKLLIFLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSWELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:66) Мышь x [PD-1_H] mAb (Клон 1.08 N59A) IgG1/Каппа (CE) (80AFH) Мышь-08A mAb, тяжелая цепь, с CDRH2 N59A мутацией QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYLYWMKQRPGQGLEWIGGVNPSNGGT A FSEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:71) Мышь-08A mAb легкая цепь DIVLTQSPTSLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGFSYLHWYQQKPGQPPKLLIFLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSWELPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:66) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 N55E S228P) IgG4/Каппа (50AQK) 50AQK mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с CDRH2 N55E мутацией) с S228P кррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPS E GGTNFNEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:72) 50AQK mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S228P) IgG4/Каппа (PK) (лот 73AGG) 73AGG mAb, тяжелая цепь, с S228P коррекцией (Hu08A Fab) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNFSEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:73) 73AGG mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S61N S228P скорректировано) IgG4/Каппа (CE) (98AIO) 98AIO mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с S61N коррекцией для удаления сайта N-гликозилирования) с S228P коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:74) Hu08A, тяжелая цепь, вариабельная область с S61N коррекцией для удаления сайта N-гликозилирования EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:75) 98AIO mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Hu08A легкая цепь, вариабельная область: DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:76) Hu08A, CDRH области тяжелой цепи с S61N коррекцией и CDRL области легкой цепи CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2:GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3:RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2:LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3:QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 G56A) IgG4 S228P/Каппа (CX) (лот 89AVZ) 89AVZ mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с G56A коррекцией) с S228P коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNFSEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:77) Hu08A, тяжелая цепь, вариабельная область с G56A коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNFSEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:78) 89AVZ mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Hu08A легкая цепь, вариабельная область DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:76) Hu08A, CDRH области тяжелой цепи с G56A коррекцией и CDRL области легкой цепи CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2:GVNPSNAGTNFSEKFKS (SEQ ID NO:79) CDRH3:RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2:LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3:QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Гуманизированное x [PD-1_H] Fab (08A/HuPD1A-11 S61N WT) IgG4/Каппа (PX) (00APE)- гуманизированное 08A Fab с коррекцией по сайту N-гликозилирования (S61N) Hu08A, тяжелая цепь, Fab область с S61N коррекцией: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPP (SEQ ID NO:80) Hu08A легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S61N WT) S228P IgG4/Kappa (PX) (67AGG)- гуманизированное 08A mAb с коррекцией по сайту N-гликозилирования (S61N) и HFR4 мутацией 67AGG mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с CDRH2 S61N коррекцией, HFR4 мутацией), с IgG4 S228P мутацией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:82) Hu08A, тяжелая цепь, вариабельная область с CDRH2 S61N коррекцией и HFR4 мутацией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:81) 67AGG mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Hu08A легкая цепь, вариабельная область DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:76) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S61N VH G56A/VL ) IgG4 S228P/Каппа (PX) (51AQK) 51AQK mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с S61N и G56A коррекциями в CDRH2), с IgG4 S228P коррекцией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:83) 51AQK mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Гуманизированное x [PD-1_H] Fab (08A/HuPD1A-11 S61N G56A CP-аффинно-созревший Fab 100 (VH H3G9 (D100L N102H мутации созревания аффинности) / VL L28D1 (A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутации созревания аффинности) IgG4 S228P/Каппа (PX) (Fab100 с S61N и G56A коррекциями в VH-CDR2) Fab100, тяжелая цепь, Fab область с S61N, G56A коррекциями, и с D100L N102H мутациями созревания аффинности EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:84) Fab100, тяжелая цепь, вариабельная область с S61N, G56A коррекциями и D100L N102H мутациями созревания аффинности EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:85) Fab100 легкая цепь с A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутациями созревания аффинности DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:19) Fab100 легкая цепь, вариабельная область с A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутациями созревания аффинности DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:20) Fab100 CDRH и CDRL области с S61N и G56A коррекциями CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2: GVNPSNAGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:86) CDRH3: RLSHYDGGFDY (SEQ ID NO:10) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LSKYRSS (SEQ ID NO:21) CDRL3: SQAYHLPLT (SEQ ID NO:22) Гуманизированное x [PD-1_H] Fab (08A/HuPD1A-11 S61N CP-аффинно-зрелый Fab 100 (VH H3G9 (D100L N102H мутациями созревания аффинности)/VL L28D1 (A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутации созревания аффинности) IgG4 S228P/Каппа (PX) (31ARL) Fab100, тяжелая цепь, Fab область с S61N коррекцией и D100L N102H мутациями созревания аффинности EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE (SEQ ID NO:87) Fab100, тяжелая цепь, вариабельная область с S61N коррекцией и D100L N102H мутациями созревания аффинности EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:7) Fab100 легкая цепь с A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутациями созревания аффинности DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:19) Fab100 легкая цепь, вариабельная область с A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутациями созревания аффинности DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:20) Fab100 CDRH и CDRL области с S61N коррекцией CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2: GVNPSNGGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:9) CDRH3: RLSHYDGGFDY (SEQ ID NO:10) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LSKYRSS (SEQ ID NO:21) CDRL3: SQAYHLPLT (SEQ ID NO:22) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 CP-аффинно-зрелый Fab 098 VH H3G9 (D100L N102H) G56A) IgG4 S228P/Каппа (CX) (90AVZ) 90AVZ mAb, тяжелая цепь, (Fab098 с G56A коррекцией и D100L N102H мутациями созревания аффинности), с IgG4 S228P мутацией EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNFSEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:89) Fab098, тяжелая цепь, вариабельная область с G56A коррекцией в D100L N102H мутациями созревания аффинности EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNFSEKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:88) Fab098 легкая цепь, вариабельная область DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:76) 90AVZ mAb легкая цепь DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Fab098 CDRH и CDRL области с CDRH2 G56A коррекцией и CDRH3 D100L и N102H мутациями созревания аффинности CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2:GVNPSNAGTNFSEKFKS (SEQ ID NO:79) CDRH3:RLSHYDGGFDY (SEQ ID NO:10) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3: QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S61N CP-аффинно-зрелый Fab 100 (VH H3G9 (D100L N102H) G56A/VL L28D1 (A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H)) L234A L235A D265S) IgG1/Каппа (CX) (25AVE) 25AVE mAb, тяжелая цепь, (Fab100 с S61N и G56A коррекциями и D100L N102H мутациями созревания аффинности), с L234A L235A D265S мутациями EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:90) 25AVE mAb легкая цепь (Fab100 с A55S S56K N57Y L58R E59S Q93S H94Q S95A W96Y E97H мутациями созревания аффинности) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:19) Fab100 анти-PD-1 CDRH и CDRL области с или без G56A, S61N коррекциями, одной или обеими CDRH1: SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2: GVNPSNX 1 GTNFX 2 EKFKS; где X1=G или A, и X2= S или N (SEQ ID NO:91) CDRH3: RLSHYDGGFDY (SEQ ID NO:10) CDRL1: RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2: LSKYRSS (SEQ ID NO:21) CDRL3: SQAYHLPLT (SEQ ID NO:22) Fab100 anti-PD-1, тяжелая цепь, вариабельная область с или без G56A, S61N коррекций, одной или обеими EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN X 1 GTNF X 2 EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSS; где X1=G или A, и X2= S или N (SEQ ID NO:92) Hu08A anti-PD-1, тяжелая цепь, вариабельная область с или без G56A, S61N коррекций, одной или обеими EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN X 1 GTNF X 2 EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS; где X1=G или A, и X2= S или N (SEQ ID NO:93) Гуманизированное x [PD-1_H] mAb (08A/HuPD1A-11 S61N VH G56A/VL) IgG1 L234A L235A D265S/Каппа (CX) (71ATV/55AFL)- гуманизированное 08A с N-glyc коррекцией и коррекцией деамидирования 55AFL mAb, тяжелая цепь, (Hu08A Fab с S61N и G56A коррекциями) с IgG1 L234A L235A D265S мутациями EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:94) Hu08A, тяжелая цепь, вариабельная область с S61N и G56A коррекциями: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:95) 55AFL mAb легкая цепь: DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2) Hu08A легкая цепь, вариабельная область: DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:76) Hu08A CDRH области с S61N и G56A коррекциями и CDRL области CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2:GVNPSNAGTNFNEKFKS (SEQ ID NO:86) CDRH3:RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2:LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3:QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Hu08A CDRH и CDRL области с или без G56A, S61N коррекциями, одной или обеими CDRH1:SYYLY (SEQ ID NO:8) CDRH2:GVNPSNX 1 GTNFX 2 EKFKS; где X1=G или A, и X2= S или N (SEQ ID NO:91) CDRH3:RDSNYDGGFDY (SEQ ID NO:41) CDRL1:RASKSVSTSGFSYLH (SEQ ID NO:3) CDRL2:LASNLES (SEQ ID NO:4) CDRL3:QHSWELPLT (SEQ ID NO:5) Анти-PD1/LAG3 BsAb (08A/Hu PD1A-11 S61N G56A ZWCH1-5 ZM856A/гуманизированное hum 08A LC ZWCL-4) and (22D2 ZWCH1-6 ZM857B/22D2 LC ZWCL-5) L234A L235A D265S) IgG1/Каппа (CX)-11ARW (22D2 HC), 13ARW (22D2 LC), 12ARW (08A LC),14ARW (08A HC) (lot 90ASU) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, тяжелая цепь, с CH1 мутацией (S181K), L234A, L235A, D265S мутациями в CH2, ZW 857B мутациями в CH3 (T350V, T366L, K392L, T394W) QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYKLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:96) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, тяжелая цепь, вариабельная область QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:97) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2 легкая цепь с Ck мутациями (Q124E, S131T, T178Y, T180E) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTATVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSYLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:98) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, легкая цепь, вариабельная область DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:99) Анти-PD1 humanized 08A легкая цепь with CL mutations (Q124R, T178R) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDERLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSRLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:100) Анти-PD1 гуманизированное 08A, тяжелая цепь с S61N и G56A коррекциями, CH1 мутациями (L145E, K147T, Q175E, S183L), L234A, L235A, D265S мутации в CH2, ZW 856A мутации в CH3 (T350V, L351Y, F405A, Y407V) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLLSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:101) Гуманизированное x [PD-1_H] [LAG3_H] BsAb ((08A/HuPD1A-11 S61N CP-аффинно-зрелый Fab 100 VH H3G9 G56A ZWCH1-5 ZM856A/VL L28D1 ZWCL-4) и (22D2 ZWCH1-6 ZM857B/22D2 LC ZWCL-5) L234A L235A D265S) IgG1/Каппа (CX)- лот 35ASI или 18ASS) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, тяжелая цепь, с CH1 мутацией (S181K), L234A, L235A, D265S мутации в CH2, ZW 857B мутации в CH3 (T350V, T366L, K392L, T394W) QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYKLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:96) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2 легкая цепь с Ck мутациями (Q124E, S131T, T178Y, T180E) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTATVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSYLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:98) Анти-PD1 Fab100, тяжелая цепь, с S61N и G56A коррекциями, CH1 мутациями (L145E, K147T, Q175E, S183L), L234A, L235A, D265S мутации в CH2, ZW 856A мутации в CH3 (T350V, L351Y, F405A, Y407V) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVRQAPGQGLEWIGGVNPSN A GTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRR L S H YDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLLSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:102) Анти-PD1 Fab100 легкая цепь с CL мутациями (Q124R, T178R) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLQKPGQPPQLLIFL SKYRS SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC SQAYH LPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDERLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSRLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:103) Гуманизированное x [PD-1_H] [LAG3_H] BsAb (08A/ Hu PD1A-11 S61N Q39E ZW CH1-4 ZM857B и 22D2 Q39R ZW CH1-3 ZM856A) L234A, L235A, D265S IgG1/ гуманизированное 08A LC Q42R ZW CL-3 и 22D2 Q39E LC ZWCL-2) Каппа (CE) (лот 33ARK) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, тяжелая цепь с FR мутацией (Q39R), CH1 мутации (H168R, Q175K), L234A, L235A, D265S мутации в CH2, ZW 857B мутации в CH3 (T350V, L351Y, F405A, Y407V) QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRRARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVRTFPAVLKSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:104) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, тяжелая цепь, вариабельная областьс FR мутацией Q39R QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRRARGQRLEWIGDINPNDGGTIYAQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:105) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2, легкая цепь с FR и Ck мутациями (Q38E, Q124E, Q160E, T180E) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLEKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEELKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSEESVTEQDSKDSTYSLSSTLELSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:106) Анти-LAG3 гуманизированное 22D2 легкая цепь, вариабельная область с FR мутацией Q38E DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLEKPGQPPQLLIYGASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:107) Анти-PD1 гуманизированное 08A, тяжелая цепь с S61N коррекцией, FR мутацией (Q39E), CH1 мутациями (L145E, K147T, Q175E), L234A, L235A, D265S мутации в CH2, ZW мутации в CH3 (T350V, T366L, K392L, T394W) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVREAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCEVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:108) Анти-PD1 гуманизированное 08A, тяжелая цепь, вариабельная область с S61N коррекцией, FR мутацией Q39E EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYLYWVREAPGQGLEWIGGVNPSNGGTNF N EKFKSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRRDSNYDGGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:109) Анти-PD1 гуманизированное 08A, легкая цепь с FR и Ck мутациями (Q38R, Q124R, Q160K, T178R) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLRKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDERLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSKESVTEQDSKDSTYSLSSRLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:110) Анти-PD1 гуманизированное 08A, легкая цепь, вариабельная область с FR мутацией Q38R DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRASKSVSTSGFSYLHWYLRKPGQPPQLLIFLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSWELPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:111) Анти-LAG3 22D2 CDRH и CDRL области CDRH1: DYNVD (SEQ ID NO:112) CDRH2: DINPNDGGTIYAQKFQE (SEQ ID NO:113) CDRH3: NYRWFGAMDH (SEQ ID NO:114) CDRL1: KASQSLDYEGDSDMN (SEQ ID NO:115) CDRL2: GASNLES (SEQ ID NO:116) CDRL3: QQSTEDPRT (SEQ ID NO:117) Тяжелая цепь IgG1, константный домен ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:124) Легкая цепь, каппа, константный домен RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:125) Анти-RSV Mab изотип, контроль, тяжелая цепь, (37ASK) VTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKDYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARSMITNWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:126) Анти-RSV Mab изотип, контроль, легкая цепь (37ASK) DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKCQLSVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:127) |
Мутации, выделенные крупным жирным шрифтом (для мутаций в вариабельной области используется последовательная нумерация, для мутаций в константной области используется нумерация ЕС); подчеркнутый текст: выделенные области CDR (по Кабату)
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> МЕРК ШАРП И ДОУМ КОРП.
Фаяжаь-Дилман, Лоренс
Цзюань, Вероника
Хан, Ширин
Хуян, Шаопэн
Ин, Хуа
<120> АНТИ-PD-1 АНТИТЕЛА
<130> 24564
<140> PCT/CN2018/074916
<141> 2018-02-01
<160> 152
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 2
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 3
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 4
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 4
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 5
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 6
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 6
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 7
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 8
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 9
Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 10
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 10
Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly или Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Lys, Thr, His или Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Phe, His или Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Arg, Gly, Ala, Leu или Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Glu, Ala, Ser, Gln или Val
<400> 11
Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Gln, Ser или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> His или Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ser или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Trp, Tyr или Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Glu, His или Gln
<400> 12
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 14
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 15
Leu Gly Lys Phe Arg Glu Ser
1 5
<210> 16
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 17
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 17
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 18
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 18
Leu Gly Thr His Arg Ala Ser
1 5
<210> 19
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ala Tyr
85 90 95
His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 20
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ala Tyr
85 90 95
His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 21
Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 22
Ser Gln Ala Tyr His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 23
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Thr
85 90 95
Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 24
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Thr
85 90 95
Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 25
Leu Gly Lys Tyr Gly Ala Ser
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 26
Ala Gln Ala Thr Gln Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 27
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 27
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly His Phe Ala Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 28
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly His Phe Ala Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 29
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 29
Leu Gly His Phe Ala Ser Ser
1 5
<210> 30
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 31
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 32
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 32
Leu Gly Arg Tyr Leu Gln Ser
1 5
<210> 33
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 33
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Ser Val Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Thr His Ser Val Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 35
Leu Gly Thr His Ser Val Ser
1 5
<210> 36
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 37
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 39
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Arg His Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 40
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 40
Gln Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5
<210> 41
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 41
Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 42
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 42
Leu Gly Arg His Arg Ala Ser
1 5
<210> 43
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 44
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 45
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Met Ala
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 46
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Met Ala
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 47
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 47
Leu Gly Phe Tyr Arg Thr Ser
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 48
Ser Gln Met Ala Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 49
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Thr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 50
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Thr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 51
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Thr Phe
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 52
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Thr Phe
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 53
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 53
Gln Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 54
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 54
Gly Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 55
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 55
Ala Gln Thr Phe Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 56
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 57
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Phe Arg Arg Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 59
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Phe Arg Arg Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 60
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 60
Leu Ser Lys Phe Arg Arg Ser
1 5
<210> 61
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr или Tyr
<400> 61
Gln Tyr Tyr Xaa Tyr
1 5
<210> 62
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Val или Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Glu или Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Asn или Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Arg или Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Ser или Asn
<400> 62
Gly Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 63
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly, Ala или Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Arg, Phe, Ser или Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> His, Tyr, Asn или Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Arg или Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ala, Thr, Glu или Arg
<400> 63
Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Gln, Ser или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gln или His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ser, Met или Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Trp, Ala или Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Glu или Asp
<400> 64
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 65
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 65
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 66
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 66
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 67
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 67
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ser Ser Ser Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 68
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 68
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Ala Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 69
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gln Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 70
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 70
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Glu Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 71
<211> 444
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 71
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Ala Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 72
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Glu Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 73
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 74
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 75
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 75
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 76
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 76
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 77
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 78
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 79
Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 80
<211> 225
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro
225
<210> 81
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 83
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 84
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 85
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 86
Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 87
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 88
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 89
<211> 447
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 89
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 90
<211> 450
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 91
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Ser или Asn
<400> 91
Gly Val Asn Pro Ser Asn Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 92
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> Gly или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (61)..(61)
<223> Ser или Asn
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> Gly или Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (61)..(61)
<223> Ser или Asn
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Xaa Gly Thr Asn Phe Xaa Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 450
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 95
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 448
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 96
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Lys Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 97
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 97
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 98
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 98
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Thr Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Tyr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 99
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 99
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 100
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 100
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 101
<211> 449
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Glu Val Thr Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Leu Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 102
<211> 449
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Ala Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Leu Ser His Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Glu Val Thr Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Leu Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 103
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 103
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ser Lys Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ala Tyr
85 90 95
His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 104
<211> 448
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 104
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Arg Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val Arg Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 105
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 105
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Val Asp Trp Val Arg Arg Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 106
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Glu Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Glu
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Glu Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Glu Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 107
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 107
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Asp Met Asn Trp Tyr Leu Glu Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 108
<211> 449
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Glu Val Thr Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Glu Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 109
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
<211> 218
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 110
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Arg Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Lys Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Arg Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 111
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 111
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Phe Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Arg Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Phe Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 112
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 112
Asp Tyr Asn Val Asp
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 113
Asp Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 114
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 114
Asn Tyr Arg Trp Phe Gly Ala Met Asp His
1 5 10
<210> 115
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 115
Lys Ala Ser Gln Ser Leu Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Asp Met Asn
1 5 10 15
<210> 116
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 116
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 117
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
<210> 118
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 119
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 120
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 120
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 121
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215
<210> 123
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124
<211> 329
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 124
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 125
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 126
<211> 449
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 126
Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly
20 25 30
Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp
35 40 45
Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val
65 70 75 80
Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 127
<211> 213
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 128
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 128
Val Val Val Pro Pro
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 129
Ser Tyr Tyr Leu Tyr
1 5
<210> 130
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 130
Val Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 131
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 131
Asp Ser Asn Tyr Asp Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 132
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 132
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Phe Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 133
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 133
Ala Ser Asn Leu Glu
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 134
Gln His Ser Trp Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 135
Leu Ser His Tyr Asp
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 136
Gly Lys Phe Arg Glu
1 5
<210> 137
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 137
Gly Thr His Arg Ala
1 5
<210> 138
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 138
Ser Lys Tyr Arg Ser
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 139
Ser Gln Ala Tyr His Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 140
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 140
Gly Lys Tyr Gly Ala
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 141
Ala Gln Ala Thr Gln Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 142
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 142
Gly His Phe Ala Ser
1 5
<210> 143
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 143
Gly Arg Tyr Leu Gln
1 5
<210> 144
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 144
Gly Thr His Ser Val
1 5
<210> 145
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 145
Gln Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5
<210> 146
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 146
Gly Arg His Arg Ala
1 5
<210> 147
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 147
Gly Phe Tyr Arg Thr
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 148
Ser Gln Met Ala Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 149
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 149
Gln Tyr Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 150
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 150
Ile Glu Pro Asn Arg Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 151
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 151
Ala Gln Thr Phe Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 152
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 152
Ser Lys Phe Arg Arg
1 5
<---
Claims (128)
1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12.
2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15, 18, 21, 25, 29, 32 или 35 и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, 22 или 26.
3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, 79 или 86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
2) вариабельную область легкой цепи, содержащую композицию CDR легкой цепи, выбранную из группы, включающей:
a. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 15, 18, 29, 32 или 35, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5;
b. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22; и
с. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
2) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
2) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; и
2) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 57% идентичности последовательности с SEQ ID NO:21, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 67% идентичности последовательности с SEQ ID NO:22.
7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7 или 88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, 17, 20, 24, 28, 31, 34 или 76.
8. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13, 16, 19, 23, 27, 30 или 33.
9. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20.
11. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.10, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, 79, 86 или 91,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41 или 10,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
14. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75, 78, 81 или 88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76.
15. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, которое представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, 77, 80, 82 или 89, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
16. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.12, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76.
17. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.16, представляющее собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64.
19. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.18, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40 или 53,
b. CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9 или 54,
с. CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41,
d. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
е. CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 42, 47 или 60, и
f. CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, 48 или 55.
20. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.18, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, и где комбинация CDR вариабельной области тяжелой и легкой цепей выбрана из группы, состоящей из:
а. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
b. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:48;
с. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54, и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55; и
d. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с PD-1 человека, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, содержащие:
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 80% идентичности последовательности с SEQ ID NO:40, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 70% идентичности последовательности с SEQ ID NO:9, CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41; и CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 57% идентичности последовательности с SEQ ID NO:60, и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую, по меньшей мере, примерно 67% идентичности последовательности с SEQ ID NO:5.
22. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.18, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
а. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37 или 119, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39;
b. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:44 или 121, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:46;
с. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52; и
d. вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57 или 123, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-22, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с PD-1 человека с KD менее 50 пМ в анализе BIACORE.
24. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-23, которое представляет собой антитело, содержащее две тяжелые цепи и две легкие цепи.
25. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-24, которое представляет собой антитело, содержащее область тяжелой цепи подтипа IgG4 с мутацией S228P.
26. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-24, которое представляет собой антитело, содержащее область тяжелой цепи подтипа IgG1.
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент обладает паттерном гликозилирования, характерным для экспрессии в клетках млекопитающего.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент обладает паттерном гликозилирования, характерным для экспрессии в клетках СНО.
29. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов по пп.1-26.
30. Вектор экспрессии, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п.29.
31. Клетка-хозяин, продуцирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по пп.1-26, содержащая вектор экспрессии по п.30.
32. Клетка-хозяин по п.31, представляющая собой бактериальную клетку, клетку человека, клетку млекопитающего, клетку Pichia, клетку растения, клетку HEK293 или клетку яичника китайского хомячка.
33. Композиция для усиления активации иммунных клеток, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
34. Композиция по п.33, дополнительно содержащая агент, выбранный из группы, содержащей:
а. анти-LAG3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
b. анти-TIGIT антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
с. анти-VISTA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
d. анти-BTLA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
е. анти-TIM3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
f. анти-CTLA4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
g. анти-HVEM антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
h. анти-CD70 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
i. анти-ОХ40 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
j. анти-CD28 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
k. анти-PDL1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
l. анти-PDL2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
m. анти-GITR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
п. анти-ICOS антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
о. анти-SIRPα антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
p. анти-ILT2 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
q. анти-ILT3 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
r. анти-ILT4 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
s. анти-ILT5 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
t. анти-4-1BB антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
u. анти-NK2GA антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
v. анти-NK2GC антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
w. анти-NK2GE антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
x. анти-TSLP антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
у. анти-IL10 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; и
z. STING-агонист;
аа. антагонист CXCR2; и
bb. ингибитор PARP.
35. Способ получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента, включающий:
а. культивирование клетки-хозяина, содержащей полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь и/или легкую цепь любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов по пп.1-28 в условиях, благоприятных для экспрессии полинуклеотида; и
b. выделение антитела или антигенсвязывающего фрагмента из клетки-хозяина и/или культуральной среды.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2018/074916 WO2019148410A1 (en) | 2018-02-01 | 2018-02-01 | Anti-pd-1 antibodies |
CNPCT/CN2018/074916 | 2018-02-01 | ||
PCT/US2019/015932 WO2019152571A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-01-31 | Anti-pd-1 antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020128438A RU2020128438A (ru) | 2022-03-03 |
RU2788095C2 true RU2788095C2 (ru) | 2023-01-16 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011110604A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
US8354509B2 (en) * | 2007-06-18 | 2013-01-15 | Msd Oss B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
RU2656181C1 (ru) * | 2016-07-13 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8354509B2 (en) * | 2007-06-18 | 2013-01-15 | Msd Oss B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
WO2011110604A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
RU2656181C1 (ru) * | 2016-07-13 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Rudikoff S. et al. "Single amino acid substitution altering antigen-binding specificity", Proc. Nat. Acad. Sci. USA. Immunology, 1982, 79. Ohno et al. "Antigen-binding specificities of antibodies are primarily determined by seven residues of VH", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, vol. 82. Diamond B., Scharff M.D. "Somatic mutation of the T15 heavy chain gives rise to an antibody with autoantibody specificity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, vol. 81. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11072658B2 (en) | Anti-PD-1/LAG3 bispecific antibodies | |
JP6727425B2 (ja) | 抗cd27抗体 | |
JP2020516300A (ja) | 抗sirpアルファ抗体 | |
US20210032342A1 (en) | Anti-pd-1 antibodies | |
US20220251194A1 (en) | Anti-pd-1/lag3/tigit trispecific antibodies and anti-pd-1/lag3 bicpecific antibodies | |
RU2788095C2 (ru) | Анти-pd-1 антитела | |
NL2018708B1 (en) | ANTI-SIRPα ANTIBODIES | |
US20230192876A1 (en) | Dosing regimen of anti-cd27 antibodies for treatment of cancer | |
TWI841526B (zh) | 抗-SIRPα 抗體 |