KR20200104126A - 락토바실러스 사케이 cvl-001 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주(Lactobacillus sakei) 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 김치로부터 분리한 락토바실러스 사케이 균주와 그의 배양액이 파골세포 분화 억제와 골다공증 질환 개선 효과를 나타내므로, 이를 효과적으로 골다공증 질환의 개선, 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주(Lactobacillus sakei) 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 신규한 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 조성물의 골 질환 개선, 예방 또는 치료 효과에 관한 것이다.
갱년기의 여성에게서는 여러 폐경 증후들이 나타나는데, 특히 에스트로겐의 감소로 인해 뼈에서 칼슘이 빠져나가 뼈의 질량이 감소하고 구멍이 많아지므로 골 손실의 증가 등으로 골다공증 질환의 발병률이 높아지게 되었다. 폐경기 이후 후기변화는 증상이 나타나기까지 다소 시간이 걸릴 수 있으므로 문제를 쉽게 자각하지 못하는 경우가 많다. 보건복지부 국민 건강 통계치에서 30세 이상에서 골다공증 유병률이 남성은 1%, 여성은 9%로 여성 유병률이 남성대비 9배나 높게 나타난 것으로 보고되었다.
골다공증에 의해 야기되는 골절은 주된 건강 문제를 구성하며 건강 관리 시스템 상에 막대한 경제적 부담을 준다. 골다공증으로 인한 골절의 위험은 서양에서 높으며(여성에서 약 50% 및 남성에서 약 20%), 골절은 현저한 치사율 및 이환율과 연관된다. 피질골(cortical bone)은 신체에서 뼈의 약 80%를 구성하며, 여러 연구들은 피질골이 뼈 강도의 주요 결정인자이며, 이에 따라 골절 민감성의 주요 결정인자임을 보여주었다. 65세 이후에 뼈 손실은 해면질골이 아니라 주로 피질골에서의 손실에 기인한다(Lancet, 2010, May 15; 375(9727):1729-36).
골격은 뼈 형성 골아세포(OBs) 및 뼈흡수 파골 세포(OCLs)에 의해 리모델링된다. 대식세포 콜로니 자극인자(MCSF)는 OCLs 전구세포의 증식 및 생존을 증가시킬뿐만 아니라 OCL에서 핵인자-κB(RANK)의 리셉터 활성제의 발현을 상향조절한다. 이는 RANK 리간드(RANKL)가 바인딩하고 OCL 형성을 이끄는 시그널링 캐스케이드를 개시하도록 한다. RANKL의 영향은 RANKL에 대한 유인 리셉터인 오스테오프로테게린(OPG)에 의해 저해될 수 있다.
최근에, 건강 및 질병 모두를 위해 장내 미생물(gut microbiota; 이하 GM)의 중요성이 집중적으로 연구되어 왔다. GM은 총괄적으로 인간 게놈 보다 150배 더 많은 유전자를 함유하는 엄청난 양의 박테리아로 구성된다. 이는 출생시 얻어지며, 구별되는 실재(distinct entity)임에도 불구하고, 분명히 인간 게놈과 함께 공진화하고, 다양한 방식으로 이의 숙주와 소통하고 영향을 미치는 다세포 생물로 간주될 수 있다.
GM의 구성은 음식 및 항생체 치료와 같은 다수의 환경적 요인에 의해 조절된다. 장내 미생물에 의해 생산된 분자들은 유익할 수도 있고 해로울 수도 있으며, 장 내의 내분비 세포, 장 신경계, 장 투과성 및 면역 시스템에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 동요된 미생물 구성은 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨, 음식 알레르기, 습진 및 천식뿐만 아니라 비만 및 대사 증후군을 포함하여 장 내외에서 다양한 염증 조건에 연루되는 것으로 상정되어 왔다.
한편, 락토바실러스(Lactobacillus sakei) 속 미생물은 동형 또는 이형발효를 하는 유산간균으로서, 유제품이나 채소의 발효과정에서 흔히 볼 수 있는 균이다. 최근 락토바실러스 속 미생물을 생균제, 식품 첨가제 등으로 개발하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
이에 본 발명자들은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) 미생물에 대한 연구를 계속한 결과, 김치로부터 분리한 락토바실러스 사케이 균주와 그의 배양액이 파골세포 분화 억제와 골다공증 질환 개선 효과를 나타냄을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 배양액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 배양액을 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 배양액을 포함하는 골 질환 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 골 질환 개선, 예방 및 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei) CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 배양액은 파골세포 분화 억제 효과를 통해 골 질환 개선, 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
본 발명자들은 김치로부터 분리된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 또는 그의 배양액이 파골세포의 분화를 억제시키고 골 질환을 치료하는 효과가 있음을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주이다. 상기 균주는 김치로부터 분리된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태는 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 배양액이다.
본 발명의 또 다른 양태는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 뼈전이암(bone metastatic cancer), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환 및 치주질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어, 골다공증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 배양액은, 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 배양하고, 균주를 제거한 후 수득된 배양 상층액, 이의 농축물, 이의 분획물 또는 이의 동결건조물인 것일 수 있다.
상기 배양액은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 12시간 내지 30시간, 12시간 내지 24시간, 18시간 내지 30시간 또는 18시간 내지 24시간, 예를 들어, 22시간 내지 26시간 동안 배양하여 수득한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 배양 시간은 24시간을 기점으로 하여 그 이상 배양하는 것이 배양 시간 의존적으로 파골세포 분화 억제 활성에 대하여 현저한 상승효과를 나타내는 것은 아니다.
상기 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주의 배양을 위해서는 Alpha-MEM 배지를 이용할 수 있다.
구체적으로, BME(Basal Media Eagle) 배지는 세포성장에 필요한 필수 영양분 및 무기염류와 비타민류에 대한 연구의 결과로 얻어진 배지로 현재 널리 사용되는 MEM과 DMEM의 기본조성이 된 배지이며, MEM(Minimum Essential Media Eagle) 배지는 BME에 비해서 아미노산의 농도가 더 높고 CO2/NaHCO3의 완충 작용을 위해 Earle's salts를 포함하고 있다. 세포 종류에 따라서 비필수아미노산이 더 첨가된 배지와 Earle's salts 대신 Hank's salts가 포함된 배지를 사용하기도 함. Alpha MEM(MEM,Alpha modificiation)은 아미노산, 비타민 등이 추가로 첨가되어 있어 동물세포의 DNA 형질전환에 유용하다.
상기 조성물은 배양액을 50 내지 400, 50 내지 350, 50 내지 300, 50 내지 250, 100 내지 400, 100 내지 350, 100 내지 300, 100 내지 250, 150 내지 400, 150 내지 350, 150 내지 300, 150 내지 250, 180 내지 400, 180 내지 350 또는 180 내지 300 ul/ml, 예를 들어, 180 내지 250 ul/ml의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 배양액은 pH 6.5 내지 8.5, 6.5 내지 8.0, 6.5 내지 7.5, 7.0 내지 8.5 또는 7.0 내지 8.0, 예를 들어, pH 7.0 내지 7.5인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
배양액에서는 유산균이 자라면서 젖산 등의 대사체를 생산하게 되어 산성화될 수 있고, 이는 세포 배양에 적절하지 않은 pH 범위에 해당한다. 이러한 점에 근거하여, 세포 배양에 있어서 가장 적절한 pH 값은 7.4이다.
상기 골 질환 예방 및 치료는 파골세포 분화 억제를 통해 달성되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 약학적 유효량 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 유효량"은 상술한 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선용 식품 조성물이다.
상기 골 질환은 골다공증, 뼈전이암, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환 및 치주질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어, 골다공증일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 배양액은, 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 배양하고, 균주를 제거한 후 수득된 배양 상층액, 이의 농축물, 이의 분획물 또는 이의 동결건조물인 것일 수 있다.
상기 배양액은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 12시간 내지 36시간, 12시간 내지 30시간, 12시간 내지 24시간, 18시간 내지 36시간, 18시간 내지 30시간 또는 18시간 내지 24시간, 예를 들어, 22시간 내지 26시간 동안 배양하여 수득한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 배양액을 20 내지 400, 20 내지 350, 20 내지 300, 20 내지 250, 50 내지 400, 50 내지 350, 50 내지 300, 50 내지 250, 100 내지 400, 100 내지 350, 100 내지 300, 100 내지 250, 150 내지 400, 150 내지 350, 150 내지 300, 150 내지 250, 180 내지 400, 180 내지 350 또는 180 내지 300 ul/ml, 예를 들어, 180 내지 250 ul/ml의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 배양액은 pH 6.5 내지 8.5, 6.5 내지 8.0, 6.5 내지 7.5, 7.0 내지 8.5 또는 7.0 내지 8.0, 예를 들어, pH 7.0 내지 7.5인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 골 질환 개선은 파골세포 분화 억제를 통해 달성되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 음료는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주(Lactobacillus sakei) 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 김치로부터 분리한 락토바실러스 사케이 균주와 그의 배양액이 파골세포 분화 억제와 골다공증 질환 개선 효과를 나타내므로, 이를 효과적으로 골다공증 질환의 개선, 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
도 1a는 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei) 균주 배양액의 파골세포 분화 억제 효과를 나타내는 사진이다.
도 1b는 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 유도 단백질의 인산화 억제 효과를 나타내는 웨스턴 블로팅 결과 사진이다.
도 3은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 유도 유전자의 발현 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 골다공증을 유도한 마우스 모델에서 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 및 이의 배양액으로 인한 골밀도 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 유도 단백질의 인산화 억제 효과를 나타내는 웨스턴 블로팅 결과 사진이다.
도 3은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액의 파골세포 분화 유도 유전자의 발현 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 골다공증을 유도한 마우스 모델에서 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 및 이의 배양액으로 인한 골밀도 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.
실시예 1: 락토바실러스 사케이 CVL-001
균주 배양액의 제조
세포에 처리하기 위한 배양액을 제조하기 위하여 alpha-MEM 배지에 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei)를 24시간 동안 배양하고 원심분리 후 상층액을 분리하여 pH 7.4로 맞추었다.
실시예 2: 락토바실러스 사케이 CVL-001
균주 배양액의 파골세포 분화에 대한 억제 평가
마우스 대식세포를 12 웰 플레이트(well plate)에 2x105/웰의 밀도로 24시간 동안 배양하였으며 소태아혈청(fetal bovine serum; 이하 FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin; 이하 PS), 대식세포 콜로니 자극인자(macrophage colony stimulating factor; 이하 M-CSF)가 첨가된 배지로 교체해준 후 배양액(50, 100, 200 ul/ml)을 2시간 동안 처리하였다. 이후 RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand)을 100 ng/ml 처리하여 24시간 동안 반응시키고, 위와 같은 방법으로 6일 동안 분화시켰다.
이후 파골세포의 세포 화학적 표지효소인 타르타르산염 저항성 산성 포스파테이즈(Tartrate resistance acid phosphatase; 이하 TRAP)에 발색성 기질을 첨가하여 핵을 염색하였고 핵이 3개 이상으로 다핵화된 세포를 관찰하고 이미지화하였다.
대식세포에 RANKL을 처리하면 RANK에 결합하며 TRAP 양성 세포로 분화하게 된다. TRAP 양성세포에 RANKL, TNF-α와 같은 염증인자로 자극하면 세포끼리 융합되어 다핵형 TRAP 양성 세포로 분화된다.
도 1a, 1b 및 표 1에서 확인할 수 있듯이, 대식세포에 RANKL을 처리했을 때 파골세포로의 분화가 증가하였으며 배양액 처리에 의해서 파골세포의 수가 현저히 농도 의존적으로 감소했음을 확인했다. 이것으로 보아 락토바실러스 사케이 CVL-001 배양액이 파골세포로의 분화를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
| RANKL | - | - | + | + | + | + |
| 배양액 | - | 200 | - | 50 | 100 | 200 |
| 파골세포의 수 (평균) |
0 | 0 | 1,165 | 151 | 10 | 0 |
실시예 3: 락토바실러스 사케이 CVL-001
균주
배양액의 파골세포 분화 유도 단백질 발현에 대한 억제 평가
마우스 대식세포에 RANKL 및 배양액을 처리했을 때 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 및 NF-κB 신호기전을 확인하고자 하였다. 마우스 대식세포를 12 웰 플레이트에 4x105/웰의 밀도로 24시간 동안 배양하였다. FBS, 1% PS, M-CSF가 첨가된 배지로 교체해 준 후 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주 배양액(100 ul/ml)을 2시간 동안 처리해주었다. 이후 RANKL을 100 ng/ml 처리하여 0, 5, 15 및 30분 동안 반응시켰다.
배지를 제거하고 단백질 용해 버퍼(Protein lysis buffer)를 이용하여 단백질을 추출한 후 정량하여, 30 ug의 단백질을 SDS-PAGE 겔(gel)에서 분리하였다. 단백질을 멤브레인(membrane)으로 옮긴 후 1차, 2차 항체(p-jnk(Cell Signaling Technology, #9251S), p-p38(Cell Signaling Technology, 9211S), p-ERK(santa cruz, sc-7383), Ikbalpha(Cell Signaling Technology , 9242S), p-p65(Cell Signaling Technology, 3031S))를 순차적으로 처리하여 키트(BIO-RAD, ECL solution detection kit)로 발현되면 기계(Chemidoc)로 측정하였다.
RANKL은 RANK에 결합하여 TRAF6를 통해서 MAPK 및 NF-κB 단백질 발현을 증가시키고 여러 가지 전사인자들의 증가를 유도해 파골세포의 분화를 촉진시키게 된다. 따라서 이들 기전에 대해 락토바실러스 사케이 배양액이 파골세포 분화를 억제시키는지 확인하기 위해 MAPK 단백질인 ERK, JNK, p38의 인산화(phosphorylation)를 웨스턴 블랏(western blotting)을 통해서 확인하였다.
그 결과 RANKL의 처리에 의하여 5분 및 15분째에 MAPK 단백질의 인산화가 증가했고 배양액 처리에 의해서 JNK, P38 및 ERK의 인산화가 감소했음을 확인하였다. 또한 IkB 알파(alpha)의 분해는 억제되었으며 p65의 인산화는 억제되었다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 락토바실러스 사케이 배양액은 JNK, P38 및 ERK의 인산화를 억제함으로써 파골세포로의 분화를 억제하는 것으로 확인되었다.
실시예 4: 락토바실러스 사케이 배양액의 파골세포 분화 유도 유전자 발현에 대한 억제 평가
락토바실러스 사케이 배양액을 마우스 대식세포에 처리하여 파골세포 분화 기전 관련 유전자인 TRAP, DC-STAMP, Cathepsin K, NFATc1에 대한 유전자 발현(gene expression)을 실시간(Real-time) PCR을 통해 확인하였다. 골수-유래 대식세포(bone marrow-derived macrophages; 이하 BMDMs)를 12 웰 플레이트에 1x105/웰의 밀도로 24시간 동안 배양하였다. 1시간 동안 FBS가 없는 1% PS만 첨가된 배지를 처리해준 후 락토바실러스 사케이 배양액 100 ul/ml을 2시간 동안 처리해주었다. 이후 RANKL을 처리하여 24시간 동안 반응시켰다. 위와 같은 방법으로 3일 동안 분화시킨 후 트리졸(TRIzol) 용액을 이용하여 세포 내 RNA를 분리하고 RNA 정량값을 토대로 RT 프리믹스(premix)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA는 프라이머를 이용하여 실시간 PCR을 통해 증폭시켰다.
사용된 프라이머는 Mouse TRAP, DC-STAMP, Cathepsin K, NFATc1이고 대조군(Control) 유전자인 GAPDH와 비교하여 상대적인 양을 비교하였다.
대식세포에 RANKL을 처리하면 RANK에 결합하여 TRAP 양성인 다핵화된 파골세포로 분화가 된다. 또한 파골세포로 분화하는데 중요한 전사 인자인 NFATc1을 활성화 시키고 파골세포분화기전(osteoclastogenesis)에 관여하는 TRAP, Cathepsine K, DC-STAMP의 발현을 증가시킨다.
도 3 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, RANKL처리에 의하여 증가된 TRAP, DC-STAMP, Cathepsin K, NFATc1의 발현이 락토바실러스 사케이 배양액 처리에 의해서 감소했음을 확인했다. 이것으로 보아 전사인자인 NFATc1의 활성을 감소시키고 그로 인해 파골세포 분화 기전 관련 유전자인 TRAP, DC-STAMP, Cathepsin K의 발현을 감소하여 파골세포로의 분화를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
| RANKL | - | + | - | + |
| 배양액 | - | - | + | + |
| TRAP | 1 | 104,133 | 201.9 | 7,122 |
| DC-STAMP | 1 | 38,698 | 72 | 8,539 |
| Cathepsin K | 1 | 3,983 | 210 | 709 |
| NFATc1 | 1 | 913,838 | 922 | 85,284 |
실시예 5: 마우스의 난소적출 수술을 통한 골다공증 동물 모델 유도
마우스 C57BL/6 암컷(7주령)을 사용하여 22±2℃ 및 상대습도 50±10%, 12시간 명암 주기로 설정된 환경에서 플라스틱 케이지에 사육하였다. 마우스의 난소절제 이전에 동일 환경에서 약 1주 정도 사육 조건에 적응시켰다.
졸레틸(zoletil)과 럼펀(lumpun)을 근육 주사하여 마취한 후 난소 수술부위를 제모하고 소독하였다. 1 cm 가량의 피부를 절개하고 다른 장기에 손상이 가해지지 않도록 주의하여 자궁을 따라 난소를 확인하여 봉합용 실로 난소를 결찰한 뒤 양측의 난소를 모두 절제하였다. 난소 절제 후 각 장기를 복강 내로 재위치 시킨 뒤 봉합용 실로 봉합하였다. 10일 이후부터 8주 동안 치료물질을 투여하였다.
유산균 투여군 제조: 락토바실러스 사케이는 전배양 및 본배양시킨 뒤 1*107, 1*108 및 1*109 cells/ml로 계산하여 경구투여하였다.
배양액 투여군 제조: 락토바실러스 사케이는 전배양 및 본배양시킨 뒤 1*107, 1*108 및 1*109 cells/ml로 계산하였다. 그리고 MRS 배지에 10배 희석하여 24시간 동안 30℃로 배양하였다. 그 다음 원심분리기를 이용하여 균을 가라앉힌 뒤 배양액인 상층액을 수집하여 pH 7.4로 맞추어 200 ul 경구투여하였다.
실험군은 아래와 같이 설정하였다.
C57BL/6 마우스; 80 마리
① G1: 난소 비절제 대조군(sham), 10마리, MRS 배지(대조군) 투여
② G2: 난소 비절제 대조군, 10마리, 배양액 투여
③ G3: 난소 비절제 대조군, 10마리, 유산균(Lactobacillus sakei) 1*109 cells/ml 투여
④ G4: 난소 절제 실험군(OVX), 10마리, MRS 배지 투여
⑤ G5: 난소 절제 실험군, 10마리, 배양액(1/4희석) 투여
⑥ G6: 난소 절제 실험군, 10마리, 배양액(1/2희석) 투여
⑦ G7: 난소 절제 실험군, 10마리, 배양액(원액) 투여
⑧ G8: 난소 절제 실험군, 10마리, 유산균 1*107 cells/ml 투여
⑨ G9: 난소 절제 실험군, 10마리, 유산균 1*108 cells/ml 투여
⑩ G10: 난소 절제 실험군, 10마리, 유산균 1*109 cells/ml 투여
실시예 6: 락토바실러스 사케이 유산균 및 그의 배양액 투여에 대한 골다공증 유도 마우스의 골밀도 평가
골밀도 측정은 이전의 단순 방사선 사진 촬영법이나 컴퓨터 단층 촬영법에 비해 고해상도 영상자료를 제공하는 마이크로(micro) CT(microcomputed tomography)를 이용하였다.
실험 종료 후 마우스 다리를 포르말린에 고정시킨 뒤 대구경북첨단의료산업진흥재단 실험동물센터에 골밀도 분석을 의뢰하였다.
난소 절제된 마우스는 에스트로겐 결핍으로 인해 골밀도가 감소하는 것으로 알려져 있다. 따라서 난소 절제된 마우스 동물 모델은 골다공증 질환 연구에 많이 이용되고 있다.
도 4 및 표 3에서 확인할 수 있듯이, 난소 절제된 마우스 그룹(G4)은 Sham 군에 비해 유의적으로 골밀도가 감소하는 것으로 관찰되었다. 한편, 락토바실러스 사케이 균주와 그의 배양액은 농도 의존적으로 골밀도를 증가시키는 것으로 나타났다. 특히 배양액 원액을 투여한 그룹(G7)과 높은 농도의 균을 투여한 그룹(G10)에서 난소를 절제하지 않은 Sham 군의 골밀도만큼 회복시키는 것으로 확인되었다.
| G1 | G2 | G3 | G4 | G5 | G6 | G7 | G8 | G9 | G10 | |
| 골밀도 (평균) (mg/cc) |
245.9 | 260.9 | 241.7 | 215.3 | 221.7 | 230.3 | 238.6 | 217.6 | 229.1 | 234.8 |
Claims (16)
- 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei) 균주.
- 골 질환 개선, 예방 또는 치료 활성을 가지는 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei) 균주의 배양액.
- 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei) 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 뼈전이암(bone metastatic cancer), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환 및 치주질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 배양액은, 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 배양하고, 균주를 제거한 후 수득된 배양 상층액, 이의 농축물, 이의 분획물 또는 이의 동결건조물인 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 배양액은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 12시간 내지 30시간 동안 배양하여 수득한 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 조성물은 배양액을 50 내지 400 ul/ml의 농도로 포함하는 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 배양액은 pH 6.5 내지 8.5인 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 골 질환 예방 및 치료는 파골세포 분화 억제를 통해 달성되는 것인, 골 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 수탁번호 KCTC13816BP로 기탁된 락토바실러스 사케이 CVL-001(Lactobacillus sakei) 균주 또는 이의 배양액을 포함하는 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 뼈전이암(bone metastatic cancer), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환, 대사성 골질환 및 치주질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 배양액은, 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 배양하고, 균주를 제거한 후 수득된 배양 상층액, 이의 농축물, 이의 분획물 또는 이의 동결건조물인 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 배양액은 락토바실러스 사케이 CVL-001 균주를 12시간 내지 30시간 동안 배양하여 수득한 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 배양액을 50 내지 400 ul/ml의 농도로 포함하는 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 배양액은 pH 6.5 내지 8.5인 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 골 질환 개선은 파골세포 분화 억제를 통해 달성되는 것인, 골 질환 개선용 식품 조성물.
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| KR20100000393A (ko) * | 2008-06-24 | 2010-01-06 | 목포대학교산학협력단 | 김치로부터 분리된 유산균 및 그의 용도 |
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