KR20200100686A - B형 간염 면역화 레지멘 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 만성 B형 간염의 치료를 위한 면역화 레지멘에서의 용도를 발견할 수 있는 면역원성 조성물 및 그의 조합물에 관한 것이다. 면역원성 조성물은 HBs, HBc, HBc에 융합된 인간 불변 쇄 (hIi)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함한다. 또 다른 면역원성 조성물은 HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함한다. 또 다른 면역원성 조성물은 재조합 HBs, C-말단 말단절단된 재조합 HBc, 및 MPL 및 QS-21을 함유하는 아주반트를 포함한다.
Description
본 발명은 만성 B형 간염의 치료를 위한 면역화 레지멘에서의 용도를 발견할 수 있는 신규한 조성물에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 주요한 공중 보건 문제이다. 전세계적으로, 대략 2억5700만명의 사람들이 HBV로 감염된다 [WHO, 2017]. HBV 감염의 임상적 과정 및 결과는 감염 시의 연령 및 바이러스와 숙주 면역 반응 사이의 복잡한 상호작용에 의해 크게 유도된다 [Ott, 2012; Maini, 2016]. 따라서, HBV에의 노출은 자발적으로 해결되는 급성 간염을 초래할 수 있거나, 불활성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 운반체 상태, 만성 간염, 경화증 및 간세포 암종 (HCC)을 비롯한 다양한 형태의 만성 감염으로 진행할 수 있다 [Liaw, 2009]. 성인 집단에서의 HBsAg의 유병률은 >2%이며, 남동 아시아 및 중국에서 5-8% 및 아프리카 지역에서 >8%의 비율을 갖는다. 만성 B형 간염 감염 (6개월 초과 동안 검출되는 혈청 HBsAg로서 정의됨)을 갖는 사람의 15-40%는 간 후유증을 발생시킬 것이며, 간 경화증 (LC), 간 대상부전 및 HCC는 주요한 합병증이다.
영아에서 국제적인 예방적 B형 간염 면역화의 실행은 많은 풍토성 국가에서 B형 간염의 발생 및 유병률을 감소시키는데 매우 효과적이었지만, 이는 아직 청소년 및 성인에서 만성 B형 간염 감염 (CHB)의 유병률의 강한 감소를 초래하지 않았으며, 도입 후 수 십년까지 HBV-관련된 사망에 대해 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 2015년에, B형 간염은 주로 간 경화증 및 HCC로부터의 887,000건의 사망을 차지하였다 [WHO, 2017].
만성 B형 간염의 임상적 관리는 질환 진행, 및 결과적으로 HCC 발생을 예방함으로써 생존 및 삶의 질을 개선시키는 것을 목표로 한다 [Liaw, 2013]. 현재 치료 전략은 주로 HBV-유도된 간 질환의 안정화를 달성하고, 진행을 예방하는 HBV DNA 복제의 장기 억제에 기반한다. 혈청 HBV DNA 수준은 모든 현재 양상의 초석 종점이다. (검출가능한) B형 간염 e-항원 (HBeAg)의 소실을 달성하는 것은 또 다른 가치 있는 바이오마커이지만, 항-HBs 혈청전환이 있거나 없는 HBsAg 소실은, 그것이 HBV 복제 및 바이러스 단백질 발현의 현저한 억제를 지시하기 때문에, 일반적으로 "기능적 치유"를 나타내는 최적 종점으로 간주된다 [Block, 2017; Cornberg, 2017]. 현재, CHB 환자에 대한 2가지 주요한 치료 선택안이 있다: 페길화 인터페론 알파 (PegIFNα)에 의해 또는 뉴클레오(들)티드 유사체 (NA)에 의해 [EASL, 2017]. 유한한 기간 치료를 갖는 장기 면역 제어의 유도를 목표로 하는 PegIFNα는 지속된 오프-치료 제어를 달성할 수 있지만, 내구성 있는 바이러스학적 반응 및 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 소실은 작은 비율의 환자에 제한된다. 또한, 그의 불량한 내약성 및 장기 안전성 문제로 인해, 상당한 수의 환자는 이 유형의 치료에 부적격이다.
NA는 HBV 폴리머라제 리버스 트랜스크립타제 활성의 억제를 통해 DNA 복제를 억제함으로써 작용한다. HBV 치료에 대해 유럽에서 승인된 NA는 HBV 저항성에 대한 높은 장벽과 연관된 엔테카비르 (ETV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 및 테노포비르 알라펜아미드 (TAF) 뿐만 아니라 HBV 저항성에 대한 낮은 장벽과 연관된 라미부딘 (LAM), 아데포비르 디피복실 (ADV) 및 텔비부딘 (TBV)을 포함한다. 저항성에 대한 높은 장벽을 갖는 강력한 NA로의 치료의 주요한 이점은 대다수의 순응하는 환자에서 HBV DNA 억제를 초래하는 그의 예측가능한 높은 장기 항바이러스 효능 뿐만 아니라 그의 바람직한 안전성 프로파일이다. NA 치료의 단점은 그의 장기 치료 레지멘인데, 이는 NA가 통상적으로 HBV 근절을 달성하지 않고, NA 중단이 HBV 재발을 초래할 수 있기 때문이다 [Kranidioti, 2015]. 기능적 치유를 나타내는 HBsAg 소실은 현재 CHB에서 금 표준 치료 종점이지만 [Block, 2017; Cornberg, 2017], NA 치료로는 거의 달성되지 않는다 [Zoutendijk, 2011].
HBsAg 혈청청소율의 낮은 속도 [Zoutendijk, 2011] 및 오프-NA 바이러스 재발의 높은 위험 [Kranidioti, 2015] 때문에, 대부분의 환자는 장기 또는 심지어 무한한 NA 요법 하에서 유지되며, 이는 요법에 대한 환자 순응도의 감소, 재정적 비용의 증가 및 장기 노출 시 약물 독성 및 약물 저항성 돌연변이에 대한 증가된 위험과 연관될 수 있다 [Terrault, 2015]. 따라서, 유한한 레지멘으로 "기능적 치유"를 달성하는 NA 요법을 보충하는 새로운 전략이 필요하다.
현재 탐구되고 있는 새로운 치료 전략은 새로운 항바이러스 전략 뿐만 아니라 HBV-특이적 적응성 면역 반응을 부스팅하거나 선천적 간내 면역을 활성화하는 신규한 면역치료 전략을 포함한다 [Durantel, 2016]. 지금까지, 이들 실험적 치료 중 어느 것도 유효한 것으로 나타나지 않았다. 평가된 백신접종 전략 중에서, 어느 것도 바이러스에 대한 면역 제어를 복원하는데 핵심적으로 중요한 HBV 코어 항원 (HBcAg)에 대한 왕성한 다기능적 CD8+ T-세포 반응을 유도할 수 없었다 [Lau, 2002; Li, 2011; Liang, 2011; Bertoletti, 2012; Boni, 2012]. HBV 표면 및/또는 PreS 항원에 기반한 재조합 백신에 대한 초기 노력은 예비적으로 항체 반응을 유도하였지만, HBV-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하지 않았으며, 임상적 또는 바이러스학적 유익이 없었다 [Jung, 2002; Vandepapeliere, 2007]. HBV 외피를 발현하는 DNA 백신은 HBsAg 및 HBcAg에 특이적인 T 세포 반응을 복원하는데 실패하였으며, 따라서, NA 중단 후 환자에서 재발의 위험을 감소시키지 않았다 [Fontaine, 2015]. 새로운 전달 시스템으로, S, preS1/S2를 코딩하는 DNA 백신 (프라임 백신) 및 MVA 바이러스 벡터 백신 (부스트 백신)은 바이러스혈증에서 T 세포 유도 또는 감소를 나타내지 않았으며, 이는 HBV PreS 및 표면 항원 단독은 환자를 치료하는데 충분하지 않음을 시사한다 [Cavenaugh, 2011]. 보다 최근, 다수의 HBV 항원을 표적화하는 백신 전략 및 새로운 전달 시스템이 조사되었다. 재조합 HBsAg/HBcAg 백신은 환자의 단지 절반에서 매우 낮은 수준 (즉, ~50 IU/ml)으로의 바이러스 로드 감소를 초래하였다 [Al-Mahtab, 2013]. 라미부딘과 함께 유전적으로 아주반트화된 IL-12를 갖는 S, preS1/S2, 코어, 폴리머라제 및 X 단백질을 코딩하는 DNA 백신은 환자의 절반에서 다중-특이적 T 세포 반응 및 바이러스 로드의 >2 log10 감소를 유도하였다. 그러나, HBsAg의 정량적 검출의 변화, HBsAg의 소실 또는 HBsAg 혈청전환은 어느 환자에서도 관찰되지 않았다 [Yang, 2012]. HBV의 큰 S, 코어 및 X 단백질을 발현하는 효모-기재 T 세포 백신인 GS-4774 백신은 바이러스-억제된 CHB 환자에서 HBsAg의 유의한 감소를 제공하지 않았다 [Lok, 2016].
환자가 바이러스학적 또는 임상적 재발 없이 NA 요법을 안전하게 중단하는 것을 허용하기 위해 HBsAg를 청소할 수 있는 치료를 위한 충족되지 않은 필요가 남아 있다.
B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산 및 HBc에 융합된 인간 불변 쇄 (hIi)를 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 조성물은 적어도 1종의 다른 면역원성 조성물로의 프라임-부스트 레지멘에서 조성물의 투여에 의해 만성 B형 간염을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다.
추가의 측면에서, B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA: Modified Vaccinia Virus Ankara) 벡터를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 조성물은 적어도 1종의 다른 면역원성 조성물로의 프라임-부스트 레지멘에서 조성물의 투여에 의해 만성 B형 간염을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다.
추가의 측면에서, 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), C-말단 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL (3D 모노포스포릴 지질 A) 및 QS-21 (퀼라자 사포나리아(Quillaja saponaria)의 껍질로부터 정제된 트리테르펜 글리코시드)을 함유하는 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 조성물은 적어도 1종의 다른 면역원성 조성물로의 프라임-부스트 레지멘에서 조성물의 투여에 의해 만성 B형 간염을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다.
추가의 측면에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물.
면역원성 조합물은 프라임-부스트 레지멘에서 조성물의 투여에 의해 만성 B형 간염 (CBH)을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다.
면역원성 조합물은 순차적으로 또는 병용하여 조성물의 투여에 의해 인간에서 CHB를 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다.
도 1 - ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음)로의 1차 면역화 후 14일 및 MVA-HBV 부스터 면역화 후 7일에 HBc-특이적 (A) 및 HBs-특이적 (B) CD8+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 개별 동물이 나타내어짐).
도 2 - ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음)로의 1차 면역화 후 14일에 및 MVA-HBV 부스터 면역화 후 7일에 HBc-특이적 항체 반응 (기하평균 역가 (GMT)를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 3 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 7일에 HBc 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 4 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 7일에 HBs 특이적 CD8+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 5 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 14일에 항-HBc 및 항-HBs 항체 반응 (기하평균 및 95%CI를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 6 - NaCl, HBc-HBs, HBc-HBs 플러스 알룸, HBc-HBs 플러스 AS01B-4 또는 HBc-HBs 플러스 AS01E-4의 제3 용량 후 7일에 HBs- (A) 및 HBc- (B) 특이적 CD4+ 및 HBs-특이적 CD8+ (C) T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 7 - NaCl, HBc-HBs, HBc-HBs 플러스 알룸, HBc-HBs 플러스 AS01B-4 또는 HBc-HBs 플러스 AS01E-4의 제3 용량 후 14일에 HBs- (A) 및 HBc- (B) 특이적 항체 반응 (기하평균 및 95%CI를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 8 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 및 제4 용량 후 7일에 HBc-(A) 및 HBs-(B) 특이적 CD8+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 9 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 및 제4 용량 후 7일에 HBc-(A) 또는 HBs-(B) 특이적 CD4+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 개별적 동물)
도 10 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제4 용량 후 7일에 간 침윤 림프구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ (A) 및 CD8+ (B) T-세포 (중위값을 갖는 3 또는 4마리 동물의 풀)
도 11 - 프라임 부스트 백신 레지멘 후의 HBc-특이적 (A) 및 HBs-특이적 (B) 항체 반응 (기하평균을 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 12 - PBS 또는 ChAd155-mIi-HBV 벡터 (109 vp)의 제1 및 제2 주사 후 2주에 mIi-, HBc- 및 HBs-특이적 IFNγ ELISpot 반응
도 13 - 제1 및 제2 주사 후 2주에 CB6F1 마우스에서의 ChAd155-mIi-HBV (109 vp)의 2회의 투여에 의해 유발된 항-mIi 항체 반응 (ELISA)
도 14 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBc-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD8+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 15 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBc-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD4+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 16 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBs-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD8+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 17 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBs-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD4+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 18 - 제23일, 제65일 및 제93일에 항-HBs (A) 및 항-HBc (B) 결합 항체 반응 (투여전, NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일)
도 19 - 제38일, 제65일 및 제93일에 (NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제1, 제2 및 제4 용량 후 7일, 군 1, 2, 3) 또는 제93일에 (군 4) 마우스 (군 1, 2, 3 및 4)로부터의 혈청에서 측정된 AST (A) 및 ALT (B) 수준
도 20 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 투여전, 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 AAV2/8-HBV 주사된 마우스로부터의 혈청에서의 HBs 항원 수준
도 21 - HBc-2A-HBs 구축물의 구조
도 22 - hIi-HBc-2A-HBs 구축물의 구조
도 23 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포의 빈도
도 24 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제3 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포의 빈도
도 25 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 및 제3 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBs-특이적 CD8+ T-세포의 빈도
도 26 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 면역화 후 14일에 CB6F1 마우스에서 유도된 항-HBc 및 HBs-체액성 반응
도 27 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제3 면역화 후 14일에 CB6F1 마우스에서 유도된 항-HBc 및 HBs-체액성 반응
서열 목록
서열식별번호: 1: HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 2: HBc 말단절단물의 아미노산 서열
서열식별번호: 3: 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서의 아미노산 서열
서열식별번호: 4: 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 5: HBc-2A-HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 6: HBc-2A-HBs를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 7: hIi의 아미노산 서열
서열식별번호: 8: hIi를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 9: hIi-HBc-2A-HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 10: hIi-HBc-2A-HBs를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 11: HBc의 아미노산 서열
서열식별번호: 12: hIi 대체 변이체의 아미노산 서열
서열식별번호: 13: hI 대체 변이체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 14: hIi-HBc-2A-HBs의 대안적 핵산 서열
서열식별번호: 15: hIi-HBc-2A-HBs의 대안적 아미노산 서열
도 2 - ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음)로의 1차 면역화 후 14일에 및 MVA-HBV 부스터 면역화 후 7일에 HBc-특이적 항체 반응 (기하평균 역가 (GMT)를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 3 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 7일에 HBc 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 4 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 7일에 HBs 특이적 CD8+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 5 - 50μl의 AS01B-4에 제형화된 NaCl, HBc, HBs 또는 HBc-HBs의 제3 용량 후 14일에 항-HBc 및 항-HBs 항체 반응 (기하평균 및 95%CI를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 6 - NaCl, HBc-HBs, HBc-HBs 플러스 알룸, HBc-HBs 플러스 AS01B-4 또는 HBc-HBs 플러스 AS01E-4의 제3 용량 후 7일에 HBs- (A) 및 HBc- (B) 특이적 CD4+ 및 HBs-특이적 CD8+ (C) T-세포 반응 (중위값을 갖는 5마리 동물/군의 풀이 나타내어짐)
도 7 - NaCl, HBc-HBs, HBc-HBs 플러스 알룸, HBc-HBs 플러스 AS01B-4 또는 HBc-HBs 플러스 AS01E-4의 제3 용량 후 14일에 HBs- (A) 및 HBc- (B) 특이적 항체 반응 (기하평균 및 95%CI를 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 8 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 및 제4 용량 후 7일에 HBc-(A) 및 HBs-(B) 특이적 CD8+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 9 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 및 제4 용량 후 7일에 HBc-(A) 또는 HBs-(B) 특이적 CD4+ T-세포 반응 (중위값을 갖는 개별적 동물)
도 10 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제4 용량 후 7일에 간 침윤 림프구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ (A) 및 CD8+ (B) T-세포 (중위값을 갖는 3 또는 4마리 동물의 풀)
도 11 - 프라임 부스트 백신 레지멘 후의 HBc-특이적 (A) 및 HBs-특이적 (B) 항체 반응 (기하평균을 갖는 개별 동물이 나타내어짐)
도 12 - PBS 또는 ChAd155-mIi-HBV 벡터 (109 vp)의 제1 및 제2 주사 후 2주에 mIi-, HBc- 및 HBs-특이적 IFNγ ELISpot 반응
도 13 - 제1 및 제2 주사 후 2주에 CB6F1 마우스에서의 ChAd155-mIi-HBV (109 vp)의 2회의 투여에 의해 유발된 항-mIi 항체 반응 (ELISA)
도 14 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBc-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD8+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 15 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBc-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD4+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 16 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBs-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD8+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 17 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 HBs-특이적 비장 (A) 또는 간 (B) CD4+ T 세포 (중위값을 갖는 개별 동물)
도 18 - 제23일, 제65일 및 제93일에 항-HBs (A) 및 항-HBc (B) 결합 항체 반응 (투여전, NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일)
도 19 - 제38일, 제65일 및 제93일에 (NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 제1, 제2 및 제4 용량 후 7일, 군 1, 2, 3) 또는 제93일에 (군 4) 마우스 (군 1, 2, 3 및 4)로부터의 혈청에서 측정된 AST (A) 및 ALT (B) 수준
도 20 - NaCl, 후속 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트 또는 병용 재조합 단백질로의 이종 벡터 프라임-부스트의 투여전, 제2 용량 후 7일 및 제4 용량 후 7일에 AAV2/8-HBV 주사된 마우스로부터의 혈청에서의 HBs 항원 수준
도 21 - HBc-2A-HBs 구축물의 구조
도 22 - hIi-HBc-2A-HBs 구축물의 구조
도 23 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포의 빈도
도 24 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제3 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포의 빈도
도 25 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 및 제3 면역화 후 7일에 CB6F1 마우스의 백혈구에서의 HBs-특이적 CD8+ T-세포의 빈도
도 26 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제2 면역화 후 14일에 CB6F1 마우스에서 유도된 항-HBc 및 HBs-체액성 반응
도 27 - 다양한 비로 아주반트화된 HBc, HBs 및 HBc/HBs로의 제3 면역화 후 14일에 CB6F1 마우스에서 유도된 항-HBc 및 HBs-체액성 반응
서열 목록
서열식별번호: 1: HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 2: HBc 말단절단물의 아미노산 서열
서열식별번호: 3: 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서의 아미노산 서열
서열식별번호: 4: 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 5: HBc-2A-HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 6: HBc-2A-HBs를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 7: hIi의 아미노산 서열
서열식별번호: 8: hIi를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 9: hIi-HBc-2A-HBs의 아미노산 서열
서열식별번호: 10: hIi-HBc-2A-HBs를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 11: HBc의 아미노산 서열
서열식별번호: 12: hIi 대체 변이체의 아미노산 서열
서열식별번호: 13: hI 대체 변이체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열식별번호: 14: hIi-HBc-2A-HBs의 대안적 핵산 서열
서열식별번호: 15: hIi-HBc-2A-HBs의 대안적 아미노산 서열
정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 기재된 바와 같이 정의된다.
이 명세서 및 이어지는 청구범위 전반에 걸쳐, 맥락이 달리 요구하지 않는다면, 단어 "포함하다", 및 그의 파생어, 예컨대 "포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지 않음이 이해될 것이다.
몇몇 문서는 이 명세서의 본문 전반에 걸쳐 인용된다. 본원에 인용된 문서 (모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조업자의 명세서, 지시서 등을 포함함)의 각각은, 상기이든 하기이든, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 어느 것도 본 발명이 이러한 개시내용을 종래 발명에 의해 선행하는 것으로 자격부여하지 않는다는 인정으로서 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 한 측면의 맥락에서 본원에서 제공된 모든 정의는 또한 본 발명의 다른 측면에 적용된다.
용어 "단백질", "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 길이, 공동-번역 또는 번역후 변형과 무관하게, 아미노산의 임의의 펩티드-연결된 쇄를 지칭한다. 융합 단백질 (또는 "키메라 단백질")은 2종 이상의 펩티드-연결된 단백질을 포함하는 재조합 단백질이다. 융합 단백질은 원래 별개의 단백질을 코딩하는 2개 이상의 유전자의 연결을 통해 생성된다. 이 융합 유전자의 번역은 단일 융합 단백질을 초래한다. 단백질 또는 폴리펩티드에 관하여, 재조합은 단백질이 재조합 폴리뉴클레오티드로부터 발현됨을 의미한다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 뉴클레오티드 단량체로부터 제조된 중합체성 거대분자를 지칭한다. 적합하게는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 재조합이다. 재조합은 폴리뉴클레오티드가 클로닝, 제한 또는 라이게이션 단계, 또는 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드와는 별개인 폴리뉴클레오티드를 초래하는 다른 절차 중 적어도 하나의 생성물임을 의미한다.
이종 핵산 서열은 숙주 유기체에서 발견되는 천연 발생 핵산 서열로부터 단리되거나, 유래되거나, 그에 기반하지 않는 임의의 핵산 서열을 지칭한다. "천연 발생"은 자연에서 발견되는 서열을 의미하며, 합성적으로 제조되거나 변형되지 않는다. 서열은 그것이 공급원으로부터 단리되지만, 적합하게는 공급원 유전자의 정상적인 기능을 방해하지 않도록 (예를 들어, 결실, 치환 (돌연변이), 삽입, 또는 다른 변형에 의해) 변형된 경우에 공급원으로부터 "유래된다".
적합하게는, 본 발명에 사용되는 폴리뉴클레오티드는 단리된다. "단리된" 폴리뉴클레오티드는 그의 원래 환경으로부터 제거된 것이다. 예를 들어, 천연-발생 폴리뉴클레오티드는 그것이 자연계에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 분리된 경우에 단리된다. 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 그것이 그의 자연 환경의 일부가 아닌 벡터 내로 클로닝되거나, 그것이 cDNA 내에 포함되는 경우, 단리된 것으로 간주된다.
만성 B형 간염 감염과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 CHB의 증상을 감소시키거나, CHB의 진행을 예방하거나, CHB의 1종 이상의 검출가능한 마커의 수준을 감소시키려는 의도로의 적합한 조성물의 투여를 지칭한다. 용어 "치료"는 그에 따라 해석되어야 한다. 예를 들어, CHB의 진행을 예방하는 것은 ALT (알라닌 트랜스아미나제) 수준, 간 섬유증 또는 다른 적합한 검출가능한 마커에 의해 지시된 바와 같이, 간 질환의 발병을 예방하거나, 기존의 간 질환을 안정화시키는 것을 포함할 수 있다. CHB의 다른 마커는 바이러스 복제의 지시자인 혈청 HBV DNA 수준 및 바이러스 로드의 지시자인 혈청 HBs 항원 수준을 포함하며, 따라서, CHB를 치료하는 것은 혈청 HBsAg (예를 들어 정량적 면역검정에 의해 측정된 바와 같음) 또는 HBV DNA (예를 들어 코바스(Cobas)® HBV 검정 (로슈(Roche)) 또는 등가물에 의해 측정된 바와 같음)의 수준을 비검출가능한 수준으로 감소시키는 (HBsAg 또는 HBV DNA를 "청소하는") 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "병용" 투여는 동일한 진행중인 면역 반응 동안의 투여를 지칭하며, "병용하여"는 그에 따라 해석되어야 한다. 바람직하게는 둘 다의 성분은 동시에 투여되지만 (예컨대 벡터를 포함하는 조성물 및 단백질을 포함하는 조성물의 병용 투여), 한 성분은 다른 성분의 수분 내에 (예를 들어, 동일한 진료 약속 또는 의사의 방문), 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 이러한 투여는 또한 공동-투여로 지칭된다. 별개의 성분의 병용 투여는 동일한 투여 경로, 예를 들어 근육내 주사를 통해 일어날 수 있다. 대안적으로, 별개의 성분의 병용 투여는 상이한 투여 경로, 예를 들어 근육내 주사 및 진피내 주사, 근육내 및 비내 투여, 흡입 및 피하 투여 등을 통해 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 병용 투여는 아데노바이러스 벡터, 및 단백질 성분의 투여를 지칭할 수 있다. 다른 실시양태에서, 공동-투여는 아데노바이러스 벡터 및 또 다른 바이러스 벡터, 예를 들어 폭스바이러스, 예컨대 MVA의 투여를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 공동-투여는 아데노바이러스 벡터 및 단백질 성분의 투여를 지칭하며, 여기서, 단백질 성분은 아주반트화된다.
"순차적" 투여는 제1 조성물의 투여, 이어서 상당한 시간 후에 제2 조성물의 투여를 지칭한다. 2개의 순차적 투여 사이의 기간은 1주 내지 12개월, 예를 들어 2주 내지 12주, 예를 들어, 1주, 2주, 4주, 6주, 8주 또는 12주, 6개월 또는 12개월이다. 보다 특히, 이는 4주 내지 8주이고, 예를 들어 순차적 투여 사이의 기간은 4주일 수 있다. 따라서, 순차적 투여는 프라임-부스트 설정에서 제1 및 후속 투여, 즉, 제2 조성물의 투여가 제1 투여에 의해 야기된 진행중인 면역 반응 동안 수행되지 않는 경우를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역원성 조합물"은 단일 면역화 레지멘, 예를 들어 프라임-부스트 레지멘에서 순차적으로 및/또는 병용하여 투여되는 복수의 별개로 제형화된 면역원성 조성물을 지칭하며, 각각의 별개로 제형화된 면역원성 조성물은 면역원성 조합물의 성분이다.
백분율 상동성에 관하여, 2개의 서열의 쌍별 정렬을 검토하여, 2개의 서열 사이의 정렬된 동일한 잔기 ('동일성')가 관찰될 수 있다. 동일성 (또는 상동성)의 백분율은 (a) 동일성의 수 및 참조 서열의 전체 길이 사이의 몫에 100을 곱함으로써 계산될 수 있다 (즉, 백분율 동일성 = (동일성의 수 x 100)/참조 서열의 길이.
조성물 및 조합물
본 발명의 한 측면에서, HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan 5, Pan 6, Pan 7 (C7로도 지칭됨) 및 Pan 9, 특히, ChAd63 또는 ChAd155로 이루어진 군으로부터 선택되는 ChAd 벡터를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBc는 hIi에 융합된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 hIi, HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 22에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 특정 실시양태에서, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 융합된다. 예를 들어, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7)에 융합되거나, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 12)에 융합된다. 한 구체적인 실시양태에서, 벡터는 ChAd155 벡터이다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 10에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 14에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된 HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 21에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 6에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 예를 들어 야생형 코어 항원 단백질의 어셈블리 도메인의 145-149개의 아미노산, 예를 들어 야생형 B형 간염 코어 항원 단백질의 아미노산 1-145, 1-146, 1-147, 1-148 또는 아미노산 1-149를 비롯한 HBc의 어셈블리 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 전장 재조합 HBs, HBc의 아미노산 1-149, 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 단백질 HBs 및 HBc 항원은 바이러스-유사 입자의 형태이다. 한 실시양태에서, 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 1:1 비로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 HBc 대 HBs의 비는 1 초과이고, 예를 들어 HBc 대 HBs의 비는 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1 또는 그 초과, 특히 3:1 내지 5:1, 예컨대 3:1, 4:1 또는 5:1, 특히 4:1의 비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 4:1 이상의 비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs) (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 HBc의 어셈블리 도메인, 예를 들어 HBc의 아미노산 1-149 (예를 들어 서열식별번호: 2 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 전장 재조합 HBs (서열식별번호: 1), HBc의 아미노산 1-149 (서열식별번호: 2), 및 MPL, QS-21 및 포스페이트 완충 염수 용액 중 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함한다.
추가의 측면에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물.
한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan 5, Pan 6, Pan 7 (C7로도 지칭됨) 및 Pan 9, 특히, ChAd63 또는 ChAd155로 이루어진 군으로부터 선택되는 ChAd 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBc는 hIi에 융합된다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 hIi, HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 22에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 특정 실시양태에서, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 융합된다. 예를 들어, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7)에 융합되거나, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 12)에 융합된다. 한 구체적인 실시양태에서, 벡터는 ChAd155 벡터이다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 서열식별번호: 10에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 a)의 조성물은 서열식별번호: 14에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다.
한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 b)의 조성물은 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된 HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 b)의 조성물은 HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 21에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 b)의 조성물은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 b)의 조성물은 서열식별번호: 6에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다.
한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 c)의 조성물은 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 예를 들어 야생형 코어 항원 단백질의 어셈블리 도메인의 145-149개의 아미노산, 예를 들어 야생형 B형 간염 코어 항원 단백질의 아미노산 1-145, 1-146, 1-147, 1-148 또는 아미노산 1-149를 비롯한 HBc의 어셈블리 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 c)의 조성물은 전장 재조합 HBs, HBc의 아미노산 1-149, 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 단백질 HBs 및 HBc 항원은 바이러스-유사 입자의 형태이다. 한 실시양태에서, 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 1:1 비로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 HBc 대 HBs의 비는 1 초과이고, 예를 들어 HBc 대 HBs의 비는 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1 또는 그 초과, 특히 3:1 내지 5:1, 예컨대 3:1, 4:1 또는 5:1, 특히 4:1의 비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조합물의 부분 c)의 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 4:1 이상의 비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs) (예를 들어 서열식별번호: 1), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 HBc의 어셈블리 도메인, 예를 들어 HBc의 아미노산 1-149 (예를 들어 서열식별번호: 2)를 포함한다. 예를 들어, 면역원성 조합물의 부분 c)의 조성물은 전장 재조합 HBs (서열식별번호: 1), HBc의 아미노산 1-149 (서열식별번호: 2), 및 MPL, QS-21 및 예를 들어 포스페이트 완충 염수 용액 중 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함한다.
따라서, 한 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 면역원성 조합물을 제공한다:
a) hIi, HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 HBs 단백질, 재조합 말단절단된 HBc 단백질, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
하나의 이러한 실시양태에서, 면역원성 조합물은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하거나, 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 서열식별번호: 1의 재조합 HBs 단백질, 서열식별번호: 2의 재조합 말단절단된 HBc 단백질, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 면역원성 조합물은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 10의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물 또는 서열식별번호: 14의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 서열식별번호: 6의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 서열식별번호: 1의 재조합 HBs 단백질, 서열식별번호: 2의 재조합 말단절단된 HBc 단백질, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 성분들을, CHB의 치료를 위해 순차적으로 또는 병용하여 성분들을 투여하는 것에 대한 지시서와 함께 포함하는 키트를 제공한다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물.
한 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan 5, Pan 6, Pan 7 (C7로도 지칭됨) 및 Pan 9, 특히, ChAd63 또는 ChAd155로 이루어진 군으로부터 선택되는 ChAd 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, HBc는 hIi에 융합된다. 특정 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 hIi, HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 22에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 특정 실시양태에서, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 융합된다. 예를 들어, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7)에 융합되거나, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 12)에 융합된다. 한 구체적인 실시양태에서, 벡터는 ChAd155 벡터이다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 서열식별번호: 10에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 a)의 조성물은 서열식별번호: 14에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트의 성분 b)의 조성물은 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열에 의해 분리된 HBc 및 HBs를 코딩하는 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 FMDV의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, 키트의 성분 b)의 조성물은 HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물, 예를 들어, 도 21에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 b)의 조성물은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 b)의 조성물은 서열식별번호: 6에 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트의 성분 c)의 조성물은 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 예를 들어 야생형 코어 항원 단백질의 어셈블리 도메인의 145-149개의 아미노산, 예를 들어 야생형 B형 간염 코어 항원 단백질의 아미노산 1-145, 1-146, 1-147, 1-148 또는 아미노산 1-149를 비롯한 HBc의 어셈블리 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 키트의 성분 c)의 조성물은 전장 재조합 HBs, HBc의 아미노산 1-149, 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 단백질 HBs 및 HBc 항원은 바이러스-유사 입자의 형태이다. 한 실시양태에서, 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 1:1 비로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 HBc 대 HBs의 비는 1 초과이고, 예를 들어 HBc 대 HBs의 비는 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1 또는 그 초과, 특히 3:1, 4:1 또는 5:1, 특히 4:1의 비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트의 성분 c)의 조성물은 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 4:1 이상의 비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 전장 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs) (예를 들어 서열식별번호: 1), C-말단에서 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단절단된 재조합 HBc는 HBc의 어셈블리 도메인, 예를 들어 HBc의 아미노산 1-149 (예를 들어 서열식별번호: 2)를 포함한다. 예를 들어, 키트의 성분 c)의 조성물은 전장 재조합 HBs (서열식별번호: 1), HBc의 아미노산 1-149 (서열식별번호: 2), 및 MPL, QS-21 및 예를 들어 포스페이트 완충 염수 용액 중 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트는 하기 성분들을, CHB의 치료를 위해 순차적으로 또는 병용하여 성분들을 투여하는 것에 대한 지시서와 함께 포함한다:
a) 서열식별번호: 10의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물 또는 서열식별번호: 14의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 서열식별번호: 6의 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 서열식별번호: 1의 재조합 HBs 단백질, 서열식별번호: 2의 재조합 말단절단된 HBc 단백질, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
레지멘
본 개시내용은 강한 항원-특이적 CD4+ T-세포 및 항체 반응을 유도하기 위한 아주반트화된 재조합 HBc 및 HBs 단백질의 순차적 또는 병용 투여로, 강한 CD8+ T-세포 반응을 유도하기 위한 B형 간염 코어 (HBc) 및 B형 간염 표면 (HBs) 항원을 코딩하는 2종의 바이러스 벡터로의 이종 프라임-부스트 스케줄을 제공하는 백신 레지멘을 기재한다. 본 개시내용은 또한 백신 조성물로서 용도를 발견할 수 있는 면역원성 조성물 및 조합물을 기재한다. 이러한 조성물 및 조합물은 개시된 레지멘에 사용될 수 있다. 개시된 백신 조성물 및 레지멘은 인간 만성 HBV 감염의 바이러스학적 및 면역학적 특징을 개괄하는 마우스 모델에서, 간 변경 부작용의 연관된 징후 없이, HBs- 및 HBc-특이적 항체 및 CD8+ T 세포 반응 뿐만 아니라 HBs-특이적 CD4+ T 세포 반응을 성공적으로 복원하였다.
본원에 기재된 면역원성 조성물 및 면역원성 조합물은 하기 단계를 포함하는, 인간에서 만성 B형 간염 감염 (CHB)을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계.
한 실시양태에서, 방법의 단계는 단계 b)에 선행하는 단계 a) 및 단계 c)에 선행하는 단계 b)로, 순차적으로 수행된다. 임의로, 단계 c)는 반복될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 2 내지 12주, 예를 들어 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주이다. 한 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 4 내지 8주이다. 한 실시양태에서, 방법에 따른 조성물의 순차적 투여 사이의 기간은 4주이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 c)는 단계 a)와 및/또는 단계 b)와 병용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 병용 단계 b) 및 c)는 반복될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 단계 c는 반복되고, 방법의 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 a), 단계 b), 단계 c), 단계 c). 특정 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 2 내지 12주, 예를 들어 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주이다. 한 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 4 내지 8주이다. 한 실시양태에서, 방법에 따른 조성물의 순차적 투여 사이의 기간은 4주이다.
또 다른 측면에서, 면역원성 조성물 및 면역원성 조합물은 하기 단계를 포함하는, 인간에서 만성 B형 간염 감염 (CHB)을 치료하는 방법에서의 용도를 발견할 수 있다:
a) i) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물, 및 병용하여, ii) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계; 및
b) i) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물, 및 병용하여, 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계.
한 실시양태에서, 방법의 단계는 단계 b)에 선행하는 단계 a)로, 순차적으로 수행된다. 임의로, 단계 b)는 반복될 수 있다. 임의로, 단계 a)는 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 방법 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 a), 이어서 단계 a), 이어서 단계 b). 대안적으로, 방법 단계는 하기 순서로 수행될 수 있다: 단계 a), 이어서 단계 b), 이어서 단계 a). 임의로, 단계 b)는 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 방법 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 a), 이어서 단계 b), 이어서 단계 b). 대안적 실시양태에서, 방법 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 b), 이어서 단계 a), 이어서 단계 b). 임의로, 단계 b)는 1회 초과 반복될 수 있다. 임의로 단계 a) 및 단계 b) 둘 다는 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 방법 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 a), 이어서 단계 b), 이어서 단계 b), 이어서 단계 b). 추가의 실시양태에서, 방법 단계는 하기 순서로 수행된다: 단계 a), 이어서 단계 a), 이어서 단계 b), 이어서 단계 b), 임의로, 이어서 단계 b). 특정 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 2 내지 12주, 예를 들어 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주이다. 한 실시양태에서, 방법의 단계 사이의 기간은 4 내지 8주이다. 한 실시양태에서, 방법에 따른 조성물의 순차적 투여 사이의 기간은 4주이다.
항원
그들의 게놈에 있어서 8% 초과 상이한 HBV의 적어도 9가지 유전자형 (A 내지 I)이 확인되었다. 주어진 HBV 유전자형 내에서, 4-8% 상이한 다수의 유전자아형이 확인되었다. 개시된 방법에 사용하기 위한 항원은 적합하게는 다수의, 바람직하게는 모든 HBV 유전자형에 걸쳐 면역학적 커버리지를 제공하도록 선택된다. B형 간염 코어 단백질 항원 (HBc)은 유전자형 및 유전자아형에 걸쳐 매우 보존되며, B형 간염 표면 단백질 항원 (HBs) 서열은 적합하게는 폭넓은 중화 반응의 유도를 허용하는 핵심적 교차-유전자형-보존된 B-세포 에피토프를 포함하도록 선택된다. 적합하게는, 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 HBc의 및 HBs의 서열은 유전자형/아형 A2로부터의 것들에 기반한다.
적합하게는, 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 HBs 항원은 작은, 중간 또는 큰 표면 항원 단백질로부터 유래된다. 특히, 적합한 HBs 항원은 HBV adw2 균주, 유전자형 A의 작은 (S) 단백질을 포함한다. 예를 들어, 적합한 HBs 항원은 아미노산 서열 서열식별번호: 1의 226개의 아미노산을 갖는다. 재조합 단백질로서 사용되는 경우, HBs 항원은 바람직하게는 바이러스-유사 입자 내로 어셈블리한다. 이 항원은 널리 연구된 시장화된 B형 간염 예방적 백신 (엔제릭스(Engerix) B, 펜드릭스(Fendrix), 트윈릭스(Twinrix) 및 기타)에 포함되며, 유전자형에 걸쳐 B형 간염에 대해 보호적인 것으로 입증되었다. 바람직하게는 재조합 HBs 단백질 항원은 본 발명의 백신 조성물 및 방법에 사용하기 위해 효모로부터 발현되고 정제된다. 발현 및 정제를 위한 적합한 방법은 예를 들어 EP1307473B1로부터 공지되어 있다.
B형 간염 코어 단백질 (HBc)은 바이러스 게놈을 패키징하는 뉴클레오캡시드 쉘의 주요 성분이다. 이 단백질 (183-185 aa 길이)은 감염된 세포의 세포질에서 발현되며, 비글리코실화되어 잔류한다. HBc는 C 말단에 149 잔기 어셈블리 도메인 및 34-36 잔기 RNA-결합 도메인을 포함한다. 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 HBc 항원은 전장일 수 있거나, 예를 들어 야생형 코어 항원 단백질의 어셈블리 도메인의 145-149개의 아미노산, 예를 들어 야생형 B형 간염 코어 항원 단백질의 아미노산 1-145, 1-146, 1-147, 1-148 또는 아미노산 1-149를 비롯한 C-말단적으로 말단절단된 단백질 (RNA-결합 C-말단을 결여함)을 포함할 수 있다. 말단절단된 단백질은 뉴클레오캡시드 입자 내로 어셈블리하는 능력을 보유한다. 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 적합한 HBc 항원은 HBV adw2 균주, 유전자형 A로부터의 아미노산 서열을 갖는다. 재조합 단백질로서 사용되는 경우, HBc 항원은 적합하게는 C-말단에서 야생형으로부터 말단절단되며, 특히, 항원은 HBc의 아미노산 1-149일 수 있고, 예를 들어, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 바람직하게는 재조합 HBc 단백질 항원은 본 발명의 백신 조성물 및 방법에 사용하기 위해 이. 콜라이(E. coli)로부터 발현되고 정제된다. 이. 콜라이에서의 바이러스 단백질의 재조합 발현을 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
재조합 단백질로서 사용되는 경우, HBc 항원은 바람직하게는 바이러스-유사 입자 내로 어셈블리한다. 바이러스 벡터로부터 발현되는 경우, HBc 항원은 전장이거나 말단절단될 수 있으며, 예를 들어 적합하게는 전장 HBc 항원 (예를 들어 서열식별번호: 11)이다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 재조합 HBs 단백질 항원의 적합한 용량은 용량당 10ug 내지 용량당 100ug, 예컨대 용량당 10ug, 15ug, 20ug, 25ug, 30ug, 35ug, 40ug, 45ug, 50ug, 55ug, 60ug, 65ug, 70ug, 75ug, 80ug, 85ug, 90ug, 95ug, 또는 100ug이다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 재조합 HBc 항원 단백질의 적합한 용량은 용량당 10ug 내지 용량당 100ug, 예컨대 용량당 10ug, 15ug, 20ug, 25ug, 30ug, 35ug, 40ug, 45ug, 50ug, 55ug, 60ug, 65ug, 70ug, 75ug, 80ug, 85ug, 90ug, 95ug, 또는 100ug이다.
항원은 신체에서 면역 반응, 특히 항체의 생산을 유도하는 물질이다. 항원은 외래, 즉, 병원성 기원 또는 유기체 자체로부터의 줄기의 것일 수 있으며, 후자는 자기- 또는 자가 항원으로 지칭된다. 항원은 MHC 분자에 의해 항원 제시 세포의 표면 상에 제시될 수 있다. MHC 분자의 2가지 부류, 즉, MHC 부류 I (MHC-I) 및 MHC-부류-II (MHC-II)가 있다. MHC-II 분자는 세포질 세망에서 합성되고, MHC 부류 II 구획에서 세포질 세망을 떠나는 막-결합된 수용체이다. 내인성 펩티드, 즉, 자기-항원이 MHC-II 분자에 결합하고, 면역 반응을 생성하도록 제시되는 것을 방지하기 위해, 발생기 MHC-II 분자는 또 다른 단백질, 즉, MHC-II 분자의 펩티드-결합 틈을 차단하는 불변 쇄와 조합된다. 인간 불변 쇄 (hIi, 형질막 상에 발현되는 경우에 CD74로도 공지됨)는 세포 내에서 및 면역계 전반에 걸쳐 몇몇 역할을 갖는 진화적으로 보존된 유형 II 막 단백질이다 [Borghese, 2011]. MHC 부류 II 구획이 포식되고 분해된 외래 단백질을 함유하는 후기 엔도솜에 융합하는 경우, 불변 쇄는 절단되어 단지 MHC-II 분자에 결합된 CLIP 영역을 남긴다. 제2 단계에서, CLIP는 HLA-DM 분자에 의해 제거되어 MHC-II 분자가 외래 단백질의 단편에 자유롭게 결합하도록 남긴다. 상기 단편은 MHC 부류 II 구획이 형질막과 융합하면 항원-제시 세포의 표면 상에 제시되고, 따라서, 외래 항원을 다른 세포, 주로 T-헬퍼 세포에 제시한다.
항원에 대한 면역 반응은 불변 쇄 및 상기 항원의 융합물을 코딩하는 아데노바이러스 발현 시스템이 백신접종에 사용되는 경우에 증가되며 (또한 US2011/0293704로서 공개된 WO2007/062656 참조, 불변 쇄 서열을 개시하는 목적을 위해 참조로 포함됨), 즉, 불변 쇄는 항원의 면역원성을 향상시키고, 불변 쇄, 예컨대 hIi는 때때로 이 효과를 인정하여 "유전적 아주반트"로 지칭된다. 더욱이, 상기 아데노바이러스 구축물은 프라임-부스팅 백신접종 레지멘의 맥락에서 면역 반응을 프라이밍하는데 유용한 것으로 입증되었다 (또한 US2016/0000904로서 공개된 WO2014/141176; 및 또한 US2010/0278904로서 공개된 WO2010/057501 참조, 불변 쇄 서열 및 불변 쇄 서열을 코딩하는 아데노바이러스 벡터를 개시하는 목적을 위해 참조로 포함됨). 특히, hIi 서열 및 hIi는 CD8+ T-세포 반응을 증가시키는 잠재성을 갖는다 [Spencer, 2014; Capone, 2014]. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법, 용도 및 조성물에 사용하기 위한 벡터 내에 포함되는 뉴클레오티드 서열은 hIi를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 개시된 아데노바이러스 벡터 ChAd155-hIi-HBV에 포함될 수 있는 바와 같은 hIi에 대한 아미노산 서열은 서열식별번호: 7에 제시되고, 대안적 서열은 서열식별번호: 12에 제시된다. 이들 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 8 및 서열식별번호: 13에 제시된다. 적합하게는, hIi를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 hIi 폴리펩티드가 HBc 항원에 N-말단적으로 융합된 융합 단백질을 생성하도록 HBc 항원을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 융합된다.
벡터
항원 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 (또한 본원에서 "삽입물"로 지칭됨) 외에도, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 벡터는 또한 벡터로 형질감염된 세포에서 그의 전사, 번역 및/또는 발현을 허용하는 방식으로 코딩 폴리뉴클레오티드에 작동적으로 연결된 통상적인 제어 요소를 포함할 수 있다. 따라서, 단백질 항원을 코딩하는 벡터 삽입물 폴리뉴클레오티드는 적합한 제어 요소를 갖는 발현 카세트 내로 혼입된다.
발현 제어 요소는 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 프로세싱 신호, 예컨대 토끼 베타-글로빈 폴리A를 비롯한 스플라이싱 및 폴리아데닐화 (폴리 A) 신호; 세포질 mRNA를 안정화하는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열 (예를 들어, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 바람직할 경우, 코딩된 생성물의 분비를 향상시키는 서열을 포함한다.
프로모터는 RNA 폴리머라제의 결합을 허용하고, 유전자의 전사를 지정하는 뉴클레오티드 서열이다. 전형적으로, 프로모터는 유전자의 전사 시작 부위에 근접한 유전자의 5' 비-코딩 영역에 위치한다. 전사의 개시에서 기능하는 프로모터 내의 서열 요소는 종종 컨센서스 뉴클레오티드 서열을 특징으로 한다. 프로모터의 예로는 박테리아, 효모, 식물, 바이러스, 및 포유동물 (인간을 포함함)로부터의 프로모터를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 내부, 천연, 구성적, 유도성 및/또는 조직-특이적인 프로모터를 비롯한 다수의 발현 제어 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이용될 수 있다.
구성적 프로모터의 예로는 TBG 프로모터, 레트로바이러스 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR 프로모터 (임의로 RSV 인핸서를 가짐), 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 (임의로 CMV 인핸서를 가짐, 예를 들어, 문헌 [Boshart et al., Cell, 41:521-530 (1985)] 참조), CASI 프로모터, SV40 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 (PGK) 프로모터, 및 EF1a 프로모터 (인비트로젠(Invitrogen))를 들 수 있다. 적합하게는 프로모터는 CMV 프로모터 또는 그의 변이체, 보다 적합하게는 인간 CMV (HCMV) 프로모터 또는 그의 변이체이다.
아데노바이러스 벡터
아데노바이러스는 다양한 표적 조직에서 매우 효율적인 유전자 전달을 달성하는 그의 능력 및 그의 큰 트랜스진 용량으로 인해 유전자 전달 적용에 폭넓게 사용되었다. 통상적으로, 아데노바이러스의 E1 유전자는 결실되고, 선택의 프로모터, 관심의 유전자의 cDNA 서열 및 폴리 A 신호로 이루어진 트랜스진 카세트로 대체되어, 복제 결손 재조합 바이러스를 초래한다. 인간 아데노바이러스 벡터는 동물 모델에서 뿐만 아니라 인간에서 트랜스진에 대한 CD8+ T-세포 반응의 유도를 위한 강력한 벡터인 것으로 나타났다. 아데노바이러스는 폭넓은 향상을 가지며, 복제 뿐만 아니라 비-복제 세포를 감염시키는 능력을 갖는다. 인간 아데노바이러스에 기반한 벡터의 임상적 적용을 위한 주요한 제한은 일반적 집단에서 중화 항체의 높은 유병률이다. 대안적 종으로부터 단리된 아데노바이러스는 인간에서 기존의 항-아데노바이러스 면역의 문제를 피하기 위한 잠재적인 백신 벡터로서 간주되었다. 그들 중에서, 침팬지, 고릴라 또는 보노보로부터 유래된 시미안 아데노바이러스는 항원을 전달하고, 인간에서 그들 항원에 대한 표적화된 T 세포 및/또는 체액성 반응을 유발하는데 사용하기에 적합할 수 있다. 침팬지로부터 유래된 것들을 비롯한 시미안 아데노바이러스는 임상 연구에서 시험되었다. 침팬지 아데노바이러스 벡터는 인간 집단에서 낮은/없는 혈청유병률을 가지고, 인간에서 병리학적 질병을 유발하는 것으로 공지되지 않으며, 일부 ChAd 벡터는 임상-등급 물질의 생산에 이전에 사용된 세포주, 예컨대 인간 배아 신장 세포 293 (HEK 293)에서 높은 역가로 성장될 수 있다.
복제-부적격 또는 복제-결손 아데노바이러스는, 그것이 적어도 기능적 결실 (또는 "기능-상실" 돌연변이), 즉, 그것을 전체적으로 제거하지 않고 유전자의 기능을 손상시키는 결실 또는 돌연변이, 예를 들어 인공 정지 코돈의 도입, 활성 부위 또는 상호작용 도메인의 결실 또는 돌연변이, 유전자의 조절 서열 등의 돌연변이 또는 결실, 또는 바이러스 복제에 필수적인 유전자 생성물을 코딩하는 유전자, 예컨대 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4 (예컨대 E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9, E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF5, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 및/또는 E4 ORF1)로부터 선택되는 아데노바이러스 유전자 중 1종 이상의 완전한 제거를 포함하도록 조작되었기 때문에, 복제가 불가능한 아데노바이러스이다. 적합하게는 E1 및 E3 유전자는 결실된다. 보다 적합하게는 E1, E3 및 E4 유전자는 결실된다.
본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 적합한 벡터는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 벡터, 예를 들어 ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan 5, Pan 6, Pan 7 (C7로도 지칭됨) 또는 Pan 9이다. 이러한 균주의 예는 WO03/000283, WO2005/071093, WO2010/086189 및 WO2016/198621에 기재되어 있다. ChAd155 벡터 (ChAd155 벡터 서열 및 방법을 개시하는 목적을 위해 참조로 포함되는 WO2016/198621 참조)는 ChAd3 벡터 (군 C)와 동일한 계통발생적 아데노바이러스 군에 속한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 벡터는 계통발생적 군 C의 ChAd 벡터, 예를 들어 ChAd3 또는 ChAd155이다. 한 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 만성 B형 간염을 치료하는 방법은 B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 ChAd 벡터의 적합한 용량은 용량당 1x108 - 1x1011개의 바이러스 입자 (vp), 예를 들어 용량당 약 1x108, 5x108, 1x109, 5x109, 1x1010, 5x1010 또는 1x1011개의 바이러스 입자 (vp)이다.
보다 구체적으로, 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 벡터는 2종의 HBV 단백질: HBc (코어, 뉴클레오캡시드 단백질) 및 HBs (작은 표면 항원)로부터 유래된 서열의 융합물을 코딩하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 벡터 ChAd155이다. 특정 구체적인 실시양태에서, 벡터는 서열식별번호: 3, 즉, HBc 및 HBs의 별개의 단백질로의 프로세싱을 위한, 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열을 혼입하는 스페이서 (상류 단백질의 C-말단에서 23 아미노산 꼬리 및 하류 단백질의 N-말단에서 단일 프롤린을 초래함)에 의해 분리된 HBc 및 HBs를 코딩하는 ChAd155이다. 표면 항원으로부터의 코어의 절단은 HBs의 적절한 폴딩을 허용하여, 표면 항원에 대한 항체 반응의 생성을 허용한다. 대안적으로, 아데노바이러스 벡터는 HBs 및 HBc 항원의 독립적 발현을 허용하는 이중-프로모터 (이중-시스트론) 벡터일 수 있다.
특정 실시양태에서, HBc 단백질을 코딩하는 유전자의 N-말단 부분은 인간 주조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II-연관된 불변 쇄, p35 이소형 (즉, hIi 또는 CD74)을 코딩하는 유전자에 융합될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 특정 ChAd155 벡터는 hIi, HBc, 2A 및 HBs를 포함하는, 도 22에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함한다. 이러한 구축물의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9에 주어지고, 구축물의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 10에 주어진다. 대안적인 이러한 구축물의 아미노산 서열은 서열식별번호: 15에 주어지고, 구축물의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 14에 주어진다.
변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터
인간 및 다른 포유동물에서 복제-결핍성인 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA)는 백시니아 바이러스로부터 유래된다. 이는 폭스바이러스 족에 속하며, 초기에 다중 결실을 초래하는 닭 배아 섬유모세포 (CEF) 세포에서 570회 초과의 백시니아 바이러스의 계대에 의해 천연두 백신접종의 안전성을 개선시키기 위해 개발되었으며, 그 후 바이러스는 매우 약독화되었고, 인간 및 다른 포유동물에서 복제-결핍성이었다. 복제 결손은 바이러스 및 재조합 유전자 발현이 비손상되어, MVA를 포유동물에서 감염을 유발할 수 없는 효율적인 단일 라운드 발현 벡터로 만들도록 비리온 어셈블리의 후기 단계에서 발생한다. MVA는 이어서 동물 모델에서 및 인간에서 둘 다 트랜스진에 대한 항원-특이적 면역을 유도하는 바이러스 벡터로서 광범위하게 사용되었다. MVA의 설명은 문헌 [Mayr A, et al. (1978)]에서 및 문헌 [Mayr, A. et al., (1975)]에서 발견될 수 있다.
한 실시양태에서, MVA는 CEF 세포 상의 백시니아 바이러스의 571번째 계대로부터 얻어진 바이러스 시드 뱃치 460 MG로부터 유래된다. 또 다른 실시양태에서, MVA는 바이러스 시드 뱃치 MVA 476 MG/14/78로부터 유래된다. 추가의 실시양태에서, MVA는 1978년 12월 31일 전에 유래되거나 제조되며, 프리온 오염이 없다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 MVA 벡터의 적합한 용량은 용량당 1x106 - 1x109 플라크 형성 단위 (pfu), 예를 들어 용량당 약 1x106, 2x106, 5x106, 1x107, 2x107, 5x107, 1x108, 2x108, 5x108 또는 1x109 pfu이다.
한 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 벡터는 2종의 HBV 단백질: HBc (코어 뉴클레오캡시드 단백질) 및 HBs (작은 표면 항원)로부터 유래된 서열의 융합물을 코딩하는 MVA이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 벡터는 서열식별번호: 3을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 즉, HBc 및 HBs의 별개의 단백질로의 프로세싱을 위한, 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 코딩하는 서열을 혼입하는 스페이서 (상류 단백질의 C-말단에서 23 아미노산 꼬리 및 하류 단백질의 N-말단에서 단일 프롤린을 초래함)에 의해 분리된 HBc 및 HBs를 코딩하는 MVA이다. 따라서, 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 특정 MVA 벡터는 HBc, 2A 및 HBs를 포함하는, 도 21에 제시된 구조를 갖는 구축물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함한다. 이러한 구축물의 아미노산 서열은 서열식별번호: 5에 주어지고, 아미노산 삽입물 구축물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 6에 주어진다.
제약 조성물
개시된 방법에서의 용도를 발견하는 본원에 개시된 면역원성 조성물은 적합하게는 제약상 허용되는 조성물이다. 적합하게는, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다.
ChAd 또는 MVA 벡터를 포함하는 면역원성 조성물은 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 예컨대 등장성 염수 또는 다른 등장성 염 용액 중 바이러스 벡터 입자의 현탁액의 투여를 위해 제조될 수 있다. 적절한 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 대부분 투여 경로에 의존할 것이다.
재조합 단백질 항원을 포함하는 조성물은 이들이 발현되는 세포 배양물로부터의 단백질의 단리 및 정제, 1종 이상의 염, 계면활성제 및/또는 동결보호제를 포함하는 제형 완충제 중 현탁에 의해 제조될 수 있으며, 동결건조된다. 예를 들어, 적합한 제형 완충제는 동결보호제로서 당, 또는 당, 예를 들어 수크로스, 트레할로스 또는 수크랄로스의 혼합물 및 계면활성제로서 비-이온성 공중합체, 예를 들어 폴록사머를 포함할 수 있다. 투여를 위해, 동결건조된 재조합 단백질 제형은 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 예컨대 주사 또는 흡입을 위한 등장성 염수 또는 다른 등장성 염 용액에서 재구성된다. 적절한 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 대부분 투여 경로에 의존할 것이다. 재구성된 조성물은 또한 아주반트 또는 아주반트의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 동결건조된 재조합 단백질은 액체 아주반트 시스템 제형에서 재구성된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 치료 활성 성분이 함께 투여되는 약리학상 불활성 물질, 예컨대 희석제, 부형제, 또는 비히클 (그러나, 이에 제한되지는 않음)을 지칭한다. 액체 담체는 멸균 액체, 예컨대 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 비롯한 물 및 오일 중 염수 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 채용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 이. 더블유. 마틴(E. W. Martin)에 의한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 조성물은 조성물의 벡터 또는 재조합 단백질 외에도, 아주반트 시스템을 포함할 수 있다. 용어 "아주반트"는 세포성 또는 체액성 수준에서 조성물의 항원에 대한 면역 반응을 증강시키거나, 자극하거나, 활성화시키거나, 강화시키거나, 조정하는 작용제를 지칭하며, 예를 들어 면역학적 아주반트는 항원에 대한 면역계의 반응을 자극하지만, 그들 자신에 의한 면역학적 효과를 갖지 않는다. 본원에 개시된 면역원성 조성물은 조성물에 포함된 벡터가 또한 "유전적 아주반트", 예컨대 hIi를 코딩하든지 아니든지, 제형에서 별개의 성분으로서 아주반트를 포함할 수 있다.
적합한 아주반트는 만성 병태 및 전복된 면역 적격성을 갖는 대상체에서 면역 반응을 향상시킬 수 있는 것들이다. CHB 환자는 바이러스에 대한 효율적인 선천성 및 적응성 면역 반응을 시작하는 그들의 불능을 특징으로 하며, 이는 효율적인 백신 개발 도전을 렌드한다. 이들 환자에서, 아주반트화된 백신 제형의 한 가지 핵심적 기능은 세포내 병원체의 제거에 중요한 것으로 인식되는 T 헬퍼 1 (Th1) 프로파일에 대한 세포-매개된 면역 반응을 지정하는 것을 목표로 해야 한다.
적합한 아주반트의 예로는 무기 아주반트 (예를 들어 무기 금속 염, 예컨대 인산알루미늄 또는 수산화알루미늄), 유기 비-펩티드 아주반트 (예를 들어 사포닌, 예컨대 QS21, 또는 스쿠알렌), 오일-기재 아주반트 (예를 들어 프로인트 완전 아주반트 및 프로인트 불완전 아주반트), 시토카인 (예를 들어 IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS, 및 INF-γ), 미립자 아주반트 (예를 들어 면역-자극 복합체 (ISCOMS), 리포솜, 또는 생체분해성 미소구), 비로솜, 박테리아 아주반트 (예를 들어 모노포스포릴 지질 A (MPL), 예컨대 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL), 또는 무라밀 펩티드), 합성 아주반트 (예를 들어 비-이온성 블록 공중합체, 무라밀 펩티드 유사체, 또는 합성 지질 A), 합성 폴리뉴클레오티드 아주반트 (예를 들어 폴리아르기닌 또는 폴리리신) 및 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드 ("CpG")를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오티드를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 아주반트(들)는 유기 비-펩티드 아주반트 (예를 들어 사포닌, 예컨대 QS21, 또는 스쿠알렌) 및/또는 박테리아 아주반트 (예를 들어 모노포스포릴 지질 A (MPL)), 예컨대 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL)일 수 있다.
한 가지 적합한 아주반트는 모노포스포릴 지질 A (MPL), 특히 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL)이다. 화학적으로 이는 종종 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A와 4, 5, 또는 6 아실화 쇄의 혼합물로서 공급된다. 이는 GB 2122204B에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있으며, 참고문헌은 또한 디포스포릴 지질 A, 및 그의 3-O-데아실화 변이체의 제조를 개시한다. 다른 정제된 및 합성 지질다당류는 기재되었다 [미국 특허 번호 6,005,099 및 EP0729473B1; 문헌 [Hilgers, 1986]; [Hilgers, 1987]; 및 EP0549074B1].
사포닌은 또한 적합한 아주반트이다 [Lacaille-Dubois, 1996]. 예를 들어, 사포닌 퀼(Quil) A (남아메리카 나무 퀼리아자 사포나리아 몰리나(Quillaja saponaria Molina))의 껍질로부터 유래됨), 및 그의 분획은 미국 특허 번호 5,057,540 및 문헌 [Kensil, 1996]; 및 EP 0 362 279 B1에 기재되어 있다. 퀼 A의 정제된 분획, 예컨대 QS21 및 QS17은 또한 면역자극제로 공지되어 있으며; 그들의 제조 방법은 미국 특허 번호 5,057,540 및 EP 0 362 279 B1에 개시되어 있다. QS21의 용도는 문헌 [Kensil, 1991]에 추가로 기재되어 있다. QS21 및 폴리소르베이트 또는 시클로덱스트린의 조합물은 또한 공지되어 있다 (WO 99/10008). 퀼A의 분획, 예컨대 QS21 및 QS7을 포함하는 미립자 아주반트 시스템는 WO 96/33739 및 WO 96/11711에 기재되어 있다.
아주반트, 예컨대 상기 기재된 것들은 담체, 예컨대 리포솜, 수중유 에멀젼, 및/또는 금속성 염 (알루미늄 염, 예컨대 수산화알루미늄을 포함함)과 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 3D-MPL은 수산화알루미늄 (EP 0 689 454) 또는 수중유 에멀젼 (WO 95/17210)과 함께 제형화될 수 있고; QS21은 콜레스테롤 함유 리포솜 (WO 96/33739), 수중유 에멀젼 (WO 95/17210) 또는 알룸 (WO 98/15287)과 함께 제형화될 수 있다.
아주반트의 조합물, 특히 모노포스포릴 지질 A 및 사포닌 유도체의 조합물 (예를 들어, WO 94/00153; WO 95/17210; WO 96/33739; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241 참조), 보다 특히 WO 94/00153에 개시된 바와 같은 QS21 및 3D-MPL의 조합물, 또는 QS21이 WO 96/33739에 개시된 바와 같은 콜레스테롤-함유 리포솜 (DQ)에서 켄칭된 조성물은 개시된 조성물에 이용될 수 있다. 수중유 에멀젼 중 QS21, 3D-MPL & 토코페롤을 포함하는 강력한 아주반트 제형은 WO 95/17210에 기재되어 있으며, 개시된 조성물에서의 용도를 발견할 수 있는 또 다른 제형이다. 따라서, 적합한 아주반트 시스템으로는 예를 들어, 알루미늄 염과 함께 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3D-MPL의 조합물을 들 수 있다 (예를 들어 WO00/23105에 기재된 바와 같음). 추가의 예시적인 아주반트는 QS21 및/또는 MPL 및/또는 CpG를 포함한다. QS21은 WO 96/33739에 개시된 바와 같이 콜레스테롤-함유 리포솜에서 켄칭될 수 있다.
따라서, 개시된 면역원성 조성물에 사용하기 위한 적합한 아주반트는 AS01, 즉, MPL 및 QS-21을 함유하는 리포솜 기재 아주반트이다. MPL 및 QS-21 면역-증강제를 위한 비히클인 리포솜은 포스페이트 완충 염수 용액 중 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된다. AS01B-4는 이들 면역-증강제를 위한 비히클로서 DOPC/콜레스테롤 리포솜 및 PBS 용액 중 소르비톨과 함께 면역-증강제 QS-21 (퀼라자 사포나리아의 껍질로부터 정제된 트리테르펜 글리코시드) 및 MPL (3-D 모노포스포릴 지질 A)로 구성된 AS01 아주반트의 특히 바람직한 변이체이다. 특히, AS01B-4의 단일 인간 용량 (0.5 mL)은 50μg의 QS-21 및 50μg의 MPL을 함유한다. AS01E-4는 AS01B-4의 2배 희석물에 상응하며, 즉, 이는 인간 용량당 25μg의 QS-21 및 25μg의 MPL을 함유한다.
한 실시양태에서, 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 포함하는 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 재조합 HBs, 말단절단된 재조합 HBc 및 AS01 아주반트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조합물은 4:1 이상의 비의 말단절단된 재조합 HBc 및 재조합 HBs, 및 AS01 아주반트, 예를 들어 AS01B-4 또는 AS01E-4를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 이상의 비의 말단절단된 재조합 HBc 및 전장 재조합 HBs, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 이상의 비의 말단절단된 재조합 HBc 및 전장 재조합 HBs 및 AS01 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 비의 HBc의 아미노산 1-149로 이루어진 말단절단된 재조합 HBc (예를 들어 서열식별번호: 2) 및 전장 재조합 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1) 및 AS01B-4를 포함하는 조성물.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 링커를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 복제-결손 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 링커를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 이상의 비의 말단절단된 재조합 HBc 및 전장 재조합 HBs, 및 MPL, QS-21 및 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HBc의 N-말단에 융합된 인간 불변 쇄 (hIi)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 복제-결손 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 링커를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 이상의 비의 말단절단된 재조합 HBc 및 전장 재조합 HBs 및 AS01 아주반트를 포함하는 조성물.
특정 실시양태에서, 면역원성 조합물의 성분 a)의 ChAd 벡터의 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 특정 실시양태에서, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 융합된다. 예를 들어, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 7)에 융합되거나, HBc (예를 들어 서열식별번호: 11)는 hIi (예를 들어 서열식별번호: 12)에 융합된다.
특정 실시양태에서, 면역원성 조합물의 성분 b)의 MVA 벡터의 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열)를 코딩한다. 예를 들어, 벡터 삽입물은 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서를 코딩하는 서열 (예를 들어 서열식별번호: 3)에 의해 분리된 HBc (예를 들어 서열식별번호: 11) 및 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1)를 코딩한다.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물 또는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 복제-결손 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 비의 HBc의 아미노산 1-149로 이루어진 말단절단된 재조합 HBc (예를 들어 서열식별번호: 2) 및 전장 재조합 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1), 및 AS01B-4를 포함하는 조성물.
또 다른 실시양태에서, 하기를 포함하는 면역원성 조합물이 제공된다:
a) 서열식별번호: 10을 포함하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 복제-결손 ChAd155 벡터를 포함하는 조성물;
b) 서열식별번호: 6을 포함하는 폴리뉴클레오티드 벡터 삽입물을 포함하는 MVA 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 4:1 비의 HBc의 아미노산 1-149로 이루어진 말단절단된 재조합 HBc (예를 들어 서열식별번호: 2) 및 전장 재조합 HBs (예를 들어 서열식별번호: 1), 및 AS01B-4를 포함하는 조성물.
투여
특정 실시양태에서, 개시된 면역원성 조성물 및 면역원성 조합물은 비내, 근육내, 피하, 진피내, 또는 국소 경로를 통해 투여된다. 바람직하게는, 투여는 근육내 경로를 통해서이다.
비내 투여는 폐를 비롯한 완전한 호흡관의 점막에의 면역원성 조성물의 투여이다. 보다 특히, 조성물은 코의 점막에 투여된다. 한 실시양태에서, 비내 투여는 스프레이 또는 에어로졸에 의해 달성된다. 근육내 투여는 개체의 임의의 근육 내로의 조성물의 주사를 지칭한다. 예시적인 근육내 주사는 삼각근, 외측 광근 또는 둔부복면 및 둔부배면 영역 내로 투여된다. 바람직하게는, 투여는 삼각근 내로이다. 피하 투여는 피하조직 내로의 조성물의 주사를 지칭한다. 진피내 투여는 피부의 층 사이의 진피 내로의 조성물의 주사를 지칭한다. 국소 투여는 바늘 또는 필적하는 장치로 피부를 통과하지 않는 피부 또는 점막의 임의의 부분에의 조성물의 투여이다. 조성물은 입, 코, 생식기 영역 및/또는 직장의 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 설하 및/또는 협측 투여와 같은 투여 수단을 포함한다. 설하 투여는 혀 아래의 조성물의 투여 (예를 들어, 경구 박막 (OTF)을 사용하여)이다. 협측 투여는 뺨의 협측 점막을 통한 벡터의 투여이다.
본원에 개시된 면역원성 조성물 및 조합물은 프라임-부스트 면역화 레지멘에서의 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 프라임-부스트 면역화 방법인 CHB의 치료 방법에 사용하기 위한 조성물이 본원에 개시된다. 많은 경우, 면역원성 조성물의 단일 투여는 효과적인 보호에 또는 질환을 치료적으로 치료하는데 요구되는 장기-지속하는 면역 세포의 수를 생성하는데 충분하지 않다. 결과적으로, 특이적 병원체 또는 질환에 특이적인 생물학적 제제로의 반복된 챌린지가 상기 병원체 또는 질환에 대한 지속하고 보호적인 면역을 확립하거나, 주어진 질환을 치료하거나 기능적으로 치유하기 위해 요구될 수 있다. 동일한 병원체 또는 질환에 대해 지정된 면역원성 조성물 또는 백신의 반복된 투여를 포함하는 투여 레지멘은 "프라임-부스트 레지멘"으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 프라임-부스트 레지멘은 B형 간염에 대해 지정된 면역원성 조성물의 적어도 2회의 투여를 포함한다. 면역원성 조성물의 제1 투여는 "프라이밍"으로 지칭되고, 동일한 면역원성 조성물, 또는 동일한 병원체에 대해 지정된 면역원성 조성물의 임의의 후속 투여는 "부스팅"으로 지칭된다. 면역 반응을 부스팅하기 위한 2, 3, 4, 또는 심지어 5회의 투여는 또한 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 프라임 및 부스트 사이의 기간은 임의로, 1주, 2주, 4주, 6주 8주 또는 12주이다. 보다 특히, 이는 4주 또는 8주이다. 1회 초과의 부스트가 수행되는 경우, 후속 부스트는 선행하는 부스트 후 1주, 2주, 4주, 6주, 8주 또는 12주, 6개월 또는 12개월에 투여된다. 예를 들어, 임의의 2회의 부스트 사이의 간격은 4주 또는 8주일 수 있다.
본원에 개시된 면역원성 조성물은 각각 상이한 조성물 (예를 들어 면역원성 조합물)로 제형화된 추가의 면역원성 성분의 투여를 포함하는 치료 레지멘으로 투여될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 동일한 부위에서 또는 부근에서 공동-위치적으로 투여된다. 예를 들어, 성분은 근육내로, 동일한 측 또는 사지에 ("공동-측면" 투여) 또는 반대 측 또는 사지에 ("반대-측면" 투여) 투여될 수 있다. 예를 들어, 반대-측면 투여에서, 제1 조성물은 좌측 삼각근 근육에 투여될 수 있고, 제2 조성물은 우측 삼각근 근육에 순차적으로 또는 병용하여 투여될 수 있다. 대안적으로, 공동-측면 투여에서, 제1 조성물은 좌측 삼각근 근육에 투여될 수 있고, 제2 조성물은 또한 좌측 삼각근 근육에 순차적으로 또는 병용하여 투여될 수 있다.
일반적 제조 방법
재조합 복제-결손 시미안 (침팬지-유래된) 아데노바이러스 군 C 벡터 ChAd155에 트랜스진으로서 삽입된 DNA 단편은 구제역 바이러스 (FMDV)의 자기-절단 2A 영역에 의해 분리된 2종의 HBV 단백질 항원, 즉, 코어 뉴클레오캡시드 단백질 항원 HBc 및 작은 표면 항원 HBs로부터 유래된다 [Donnelly et al. 2001]. FMDV의 2A 영역은 HBc-HBs 융합물의 별개의 단백질 항원으로의 프로세싱을 허용한다. 또한, HBc 단백질을 코딩하는 유전자의 N-말단 부분은 인간 주조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II-연관된 불변 쇄 p35 이소형 (hIi)을 코딩하는 유전자에 융합되었다. hIi-HBV 트랜스진 서열의 개략적 제시는 (도 22)에 제공된다.
2A 영역 (18 아미노산)은 그의 N-말단에 6개의 아미노산의 스페이서로 보충되었으며; 이 성질의 스페이서는 2A 매개된 절단의 효율을 증가시키는 것으로 보고되었다. 영역 2A-매개된 프로테아제 절단은 2A 아미노산 서열에서 마지막 프롤린 바로 앞의 2A의 C-말단에서 일어난다. 프롤린은 HBs 단백질의 N-말단에 잔류하는 반면, 프롤린 절단 부위에 선행하는 23개의 아미노산은 hIi-HBc-2A 폴리펩티드와 함께 잔류한다.
트랜스진의 발현은 그에 의해 프로테아제 프로세싱 후에 2종의 별개의 폴리펩티드: hIi-HBc-스페이서-2A 및 HBs의 생산을 초래한다. 간결성을 위해, hIi-HBc-스페이서-2A 폴리펩티드는 hIi-HBc 단백질로 지칭된다. 세포 배양에서 발현되는 경우, hIi-HBc 항원은 세포 배양 상청액에서 검출되는 반면, HBs 단백질은 세포내 분획에서 검출된다.
숙주 세포에서 발현을 허용하는 방식으로 조절 성분에 작동적으로 연결된 항원성 단백질을 코딩하는 발현 카세트는 이전에 기재된 바와 같이 ChAd155 벡터 플라스미드 구축물 내로 어셈블리되어 (ChAd155 벡터 서열 및 방법을 개시하는 목적을 위해 참조로 포함되는 WO2016/198621 참조) ChAd155-hIi-HBV를 제공한다. hIi-HBV 트랜스진은 인간 시토메갈로바이러스 (hCMV) 프로모터 및 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호 (BGH pA)의 전사적 제어 하에 있다. 발현 카세트는 HBs, HBc 및 hIi 아미노산 서열을 코딩하며, 여기서, hIi 서열은 HBc의 HBc N-말단에 융합되고, HBs 및 HBc 서열은 HBc 및 HBs의 별개의 단백질로의 프로세싱을 위해, 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 스페이서에 의해 분리된다.
복제 결핍성인 재조합 ChAd155 아데노바이러스를 생성하기 위해, 아데노바이러스의 복제 및 감염성에 요구되는 결실된 유전자 영역의 기능은 헬퍼 바이러스 또는 세포주, 즉, 상보성 또는 패키징 세포주에 의해 재조합 바이러스에 공급되어야 한다. 특히 적합한 상보성 세포주는 프로셀92(Procell92) 세포주이다. 프로셀92 세포주는 인간 포스포글리세레이트 키나제-1 (PGK) 프로모터의 제어 하에서 Tet 리프레서로 형질감염된 아데노바이러스 E1 유전자, 및 G418-저항성 유전자를 발현하는 HEK 293 세포에 기반한다 (Vitelli et al. PLOS One (2013) 8(e55435):1-9). 프로셀92.S는 현탁 조건에서의 성장에 대해 적응되며, 독성 단백질을 발현하는 아데노바이러스 벡터를 제조하는데 유용하다.
ChAd155-hIi-HBV 약물 물질의 제조:
ChAd155-hIi-HBV 바이러스 입자 (약물 물질)의 제조는 5e5 세포/ml 감염에서의 세포 밀도에서 프로셀-92.S 세포의 배양을 포함한다. 그 후, 세포를 ChAd155-hIi-HBV 마스터 바이러스 시드 (MVS: Master Viral Seed)로 200 vp/세포의 감염의 다중도를 사용하여 감염시킨다. ChAd155-hIi-HBV 바이러스 수확물을 음이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 다단계 공정에 의해 세포 용해, 용해물 정화 및 농축 (여과 단계) 후에 정제한다.
백신 제형 및 충전
정제된 ChAd155-hIi-HBV 벌크 약물 물질을 이어서 하기와 같이 프로세싱한다:
- 제형 완충제에서의 정제된 ChAd155-hIi-HBV 약물 물질의 희석.
- 멸균 여과.
- 최종 용기의 충전.
ChAd155-hIi-HBV 백신은 바이알에 함유되는 액체 제형이다. 제형 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정된 트리스(Tris) (10mM), L-히스티딘 (10mM), NaCl (75mM), MgCl (1mM) 및 EDTA (0.1mM)를 수크로스 (5% w/v), 폴리소르베이트-80 (0.02% w/v) 및 에탄올 (0.5% w/v)과 함께 포함한다 (최종 부피까지 주사용수).
MVA-HBV는 2A 펩티드에 의해 분리된 HBV의 2종의 상이한 단백질: 코어 및 S 단백질을 운반하는 재조합 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA)이다. MVA-HBV 구축물을 안톤 마이어(Anton Mayr) 교수에 의해 기재된 [Mayr, A. et al. 1978], 약독화 계대 571 (MVA-571로 용어화됨)로부터의 MVA 바이러스 시드 뱃치로부터 유래된 MVA-Red 벡터 시스템 [Di Lullo et al. 2010]으로부터 생성하였다.
MVA-HBV 트랜스진은 HBV의 코어 뉴클레오캡시드 단백질 HBc 및 작은 표면 항원 HBs를 코딩한다. HBc-HBs 서열은 아데노바이러스 벡터에 대해 상기 기재된 바와 같이 융합 단백질의 별개의 HBc 및 HBs 항원으로의 프로세싱을 허용하는 구제역 바이러스의 자기-절단 2A 영역에 의해 분리된다. 트랜스진의 개략적 제시는 도 21에 제공된다.
트랜스진의 발현은 프로테아제 프로세싱 후에 2개의 별개의 폴리펩티드: HBc-스페이서-2A 및 HBs의 생산을 초래한다. 간결성을 위해, HBc-스페이서-2A 폴리펩티드는 HBc 단백질로 지칭된다.
발현 카세트를 전달 벡터 p94-HBV를 생성하는 MVA 셔틀 벡터 p94-elisaRen 내로 서브클로닝하였다. p94-HBV는 백시니아 P7.5 초기/후기 프로모터 제어 하의 항원 발현 카세트를 함유하며, 상동성 재조합에 의한 MVA의 del III에서의 삽입을 허용하기 위해 플랭크III-2 영역 및 플랭크III-1 영역에 의해 플랭킹된다.
재조합 바이러스의 제조는 CEF 세포에서의 생체내 재조합의 2가지 사건에 기반하였다.
간략하게, 1차 병아리 배아 섬유모세포 (CEF)를 MVA-Red로 감염시키고, 그 후 항원 트랜스진 (뿐만 아니라 합성 프로모터 sP의 제어 하의 EGFP 마커 유전자)을 운반하는 p94-HBV로 형질감염시켰다. 제1 재조합 사건은 MVA-Red 게놈 및 전달 벡터 p94-HBV 둘 다에 존재하는 상동성 서열 (플랭크III-1 및 -2 영역) 사이에서 일어나며, Hcred 단백질 유전자의 트랜스진/eGFP 카세트로의 대체를 초래한다. MVA-그린(Green) 중간체를 함유하는 감염된 세포를 FACS 분류에 의해 단리하고, 새로운 CEF를 감염시키는데 사용한다. 제1 재조합으로부터 초래된 중간체 재조합 MVA는 트랜스진 및 eGFP 카세트 둘 다를 운반하지만, 반복된 Z 영역의 존재로 인해 불안정하다.
따라서, Z 영역을 포함하는 자발적 제2 재조합 사건이 일어나며, eGFP 카세트를 제거한다. 생성된 재조합 MVA는 무색이며, 트랜스진 카세트를 운반한다.
마지막으로, 무마커 재조합 바이러스 (MVA-HBV) 감염된 세포를 FACS에 의해 분류하고, MVA-HBV를 말단 희석에 의해 클로닝하고, 통상적인 방법에 의해 CEF에서 확장시켰다.
MVA-HBV 약물 물질의 제조
MVA-HBV 바이러스 입자 (약물 물질)를 1E6 내지 2E6 세포/ml의 세포 밀도로 닭 배아 섬유모세포 (CEF)의 1차 세포 배양물에서 제조하고, 그 후 0.01 내지 0.5 PFU/세포의 감염의 다중도에서 MVA-HBV 마스터 바이러스 시드 (MVS)로 감염시킨다. MVA-HBV 바이러스 수확물을 원심분리, 재현탁 및 분획 구배 원심분리 단계에 의한 펠릿화에 기반한 다단계 공정에 의해 정제한다.
백신 제형 및 충전
정제된 MVA-HBV 벌크 약물 물질을 이어서 하기와 같이 프로세싱한다:
- 제형 완충제에서의 정제된 MVA-HBV DS의 희석.
- 최종 용기의 충전.
MVA-HBV 백신은 바이알에 함유되는 액체 제형이다. 제형 완충제는 트리스 (히드록시메틸) 아미노 메탄 pH7.7 (10mM), NaCl (140mM), 및 최종 부피까지의 주사용수를 포함한다.
HBc 약물 물질의 제조
HBc 재조합 단백질 (약물 물질) 제조 공정은 재조합 이. 콜라이 작업 시드를 사용한 예비-배양 플라스크의 접종, 이어서 발효 공정, 및 수확, 추출, 정화 및 다중 크로마토그래피 및 여과 단계를 포함하는 다단계 정제 공정으로 이루어진다.
HBs 약물 물질의 제조
HBs 재조합 단백질 (약물 물질) 제조 공정은 재조합 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae) 작업 시드를 사용한 예비-배양 플라스크의 접종, 이어서 발효 공정, 및 수확, 추출, 정화 및 다중 크로마토그래피 및 여과 단계를 포함하는 다단계 정제 공정으로 이루어진다.
백신 제형 및 충전
정제된 HBs 약물 물질 및 HBc 약물 물질을 동결보호제로서 수크로스 및 계면활성제로서 폴록사머를 포함하는 제형 완충제에 희석하고, 4 mL 투명 유리 바이알에 충전하고 동결건조시킨다.
실시예
비-임상적 개발의 목적:
특히 HBcAg에 대한 강하고 기능적인 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응은 HBV 청소율 및 감염을 해결하는 것과 연관되었다 [Boni, 2012; Li, 2011; Liang, 2011; Lau, 2002; Bertoletti, 2012]. 더욱이, 항-S 항체는 비-감염된 간세포에 퍼지는 HBV를 방지하며, HBV 복제의 치료후 반동을 제어하는데 핵심적일 수 있다 [Rehermann 2005; Neumann 2010]. 제안된 백신접종 레지멘은 CHB 환자에서 강한 항원-특이적 CD4+ T-세포 및 항체 반응을 유도하기 위한 AS01B-4-아주반트화된 HBc-HBs 단백질의 순차적 또는 병용 투여와 함께, 강한 CD8+ T-세포 반응을 유도하기 위한 B형 간염 코어 (HBc) 및 B형 간염 표면 (HBs) 항원을 코딩하는 2종의 바이러스 벡터화된 백신 (ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV)으로의 이종 프라임-부스트 스케줄을 포함한다. 이 백신-유도된 면역 반응은 궁극적으로 HBV 감염의 완전하고 내구성 있는 제어를 위한 마커로 간주되는 HBsAg 농도의 실질적인 감소 또는 HBsAg 소실 (즉, 검출가능한 수준 미만의 HBsAg 농도)로 해석될 것이다.
비-임상적 개발의 주요한 목적은 하기였다:
벡터 구축물의 선택, hIi의 포함, 아주반트 시스템 선택을 비롯한 단백질 제형의 조성, 및 면역화의 스케줄을 가이드하는 조사용 백신 성분, 예를 들어 ChAd155-hIi-HBV, MVA-HBV 및 HBc-HBs/AS01B-4의 미감작 및 HBV-내성 마우스에서의 면연원성을 입증하는 것.
비-임상적 전략 및 동물 모델의 선택에 대한 근거
벡터 구축물의 선택, 아주반트 시스템 선택을 비롯한 단백질 제형, 및 면역화의 스케줄을 가이드하기 위해 면역원성 패키지를 먼저 건강한 마우스에서 생성하였다.
대부분의 전임상 실험은 벡터 구축물의 선택, 아주반트 시스템 선택을 비롯한 단백질 제형, 및 면역화의 스케줄을 뒷받침하기 위해, AS01 아주반트화된 후보 백신 및 아데노바이러스 벡터에 의해 유발된 T-세포 반응을 평가하는데 이전에 사용된 모델인 [Lorin, 2015] 동계교배 CB6F1 (C57Bl/6 및 BALB/c 마우스의 혼성체) 마우스에서 수행하였다.
HLA.A2/DR1 마우스 (인간 HLA-A2 및 HLA-DR1 분자에 대해 트랜스제닉)를 사용하여 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하는 후보 백신의 능력을 평가하였는데, 이는 이러한 반응이 동계교배 CB6F1 마우스에서 이 항원에 대해 검출되지 않았기 때문이다. 이는 리들(Riedl) 등에 의해 보고된 바와 같이 [Riedl, 2014], 이소류신 (I)이 에피토프 (MGLKIRQL)에서 페닐알라닌 (F)을 대체하는 1개의 아미노산 차이를 갖는, HBV 유전자형 A/아형 adw의 서열에 기반한, 조사용 백신의 HBc 서열에서 H2-Kb MHC-I- 제한된 면역-우성 에피토프 (MGLKFRQL)의 부재에 기인할 가능성이 크다. HBV 특이적 CD4+ T-세포 및 항체를 동일한 HLA.A2/DR1 마우스에서 평가하였다.
치료 백신의 효능을 평가하는데 이용가능한 동물 모델은 HBV가 단지 침팬지 및 인간을 자연적으로 감염시키기 때문에 제한된다. 전체 HBV 게놈이 숙주 게놈에서의 바이러스 게놈의 통합 (HBV 트랜스제닉 마우스)을 통해 또는 복제성 HBV DNA, 또는 HBV 게놈을 발현하는 벡터로의 감염을 통해 발현되는 마우스 모델을 개발하였다. 이들은 만성 HBV 발병기전을 재현하지 않지만, 바이러스 복제성 중간체 및 단백질은 간에서 검출될 수 있으며, 면역 내성은 관찰된다.
AAV2/8-HBV-형질도입된 HLA.A2/ DR1 뮤린 모델은 만성 HBV 감염의 바이러스학적 및 면역학적 특징을 개괄하며, 하기를 위해 선택되었다 [Dion, 2013; Martin, 2015]
간의 조직학 (헤마톡실린-에오신 [H&E] 염색) 및 ALT/AST 수준에 대해, HBcAg를 발현하는 간세포를 잠재적으로 표적화하는 간 침윤 HBc-특이적 CD8+ T-세포의 영향을 평가하기 위해.
마지막으로, 생체-분포 (스프라그-돌리 래트) 및 독성학 연구 (NZW 토끼)를 위한 표준 동물 모델을 선택하여 후보 백신을 평가하였는데, 이는 이들이 감염의 모델은 아니지만, 이들은 벡터-발현된 및 재조합 단백질에 대한 약리학상-관련된 면역 반응을 시작할 수 있고, 백신의 독성 시험을 위한 널리 허용되는 종이기 때문이다. 이들 종은 또한 AS01B 아주반트 및 그의 면역-증강제, MPL 및 QS-21에 대한 독성학 시험 프로그램에 이전에 사용되었다.
비-임상적 약리학
근육내 투여 후의 조사용 백신 성분, 예를 들어 ChAd155-hIi-HBV, MVA-HBV 및 HBc-HBs/AS01B-4의 미감작 및 HBV- 내성 동물에서의 면역원성을 입증하기 위한 다수의 전임상 연구를 수행하였다. 항원-특이적 면역원성 프로파일을 먼저 바이러스 벡터 (ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV) 및 HBV 재조합 단백질 아주반트화된 조사용 백신 (HBc-HBs/AS01B-4)에 대해 별개로 평가하였다. FTiH (인간에서 처음으로)에서 의도된 바와 같은 전체 백신 레지멘의 면역원성 및 안전성 프로파일을 제2 상에서 평가하였다.
물질
비-임상적 면역원성 연구에 사용된 AS01 아주반트 시스템의 용량
AS01B-4 아주반트 시스템은 면역-증강제 QS-21 (퀼라자 사포나리아의 껍질로부터 정제된 트리테르펜 글리코시드) 및 MPL (3-D 모노포스포릴 지질 A)와, 이들 면역-증강제에 대한 비히클로서의 리포솜 및 소르비톨로 구성된다. 특히, AS01B-4의 단일 인간 용량 (0.5 mL)은 50μg의 QS-21 및 50μg의 MPL을 함유한다. 인간 용량의 1/10, 즉, 50μl는 마우스에서 주사된 부피이다 (5μg QS-21 및 MPL에 상응함).
AS01E-4 아주반트 시스템은 AS01B-4 희석의 2배 희석에 상응한다. 인간 용량의 1/10, 즉, 50μl는 마우스에서 주사된 부피이다 (2.5μg QS-21 및 MPL에 상응함).
세포성 면역 반응 - 세포내 시토카인 염색 (ICS)
상이한 시점에서 수집된 말초 혈액 백혈구 (PBL), 비장세포 또는 간 침윤 림프구의 새로운 풀을 HBc 또는 HBs 서열을 커버하는 11aa의 중첩하는 15-mer의 풀로 6시간 동안 생체외에서 자극하였다. HBc 및 HBs-특이적 세포성 반응을 IFN-γ 및/또는 IL-2 및/또는 종양 괴사 인자 (TNF)-α를 발현하는 CD4+ 또는 CD8+ T-세포의 양을 ICS 측정함으로써 평가하였다. ICS 결과를 고려하기 위한 기술적 허용 기준은 획득된 CD8+ T 또는 CD4+ T 세포의 최소 수가 >3000 사건인 것을 포함한다. 대안적으로, IFN-γ-ELISpot을 ICS에 대해서와 동일한 펩티드로의 비장세포의 재자극 후에 수행하였다.
체액성 면역 반응 - 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)
HBc- 및 HBs-특이적 항체 반응을 상이한 시점에서 면역화된 마우스로부터의 혈청에 대해 ELISA에 의해 측정하였다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 HBc 또는 HBs 항원으로 코팅하였다. 그 후, 개별 혈청 샘플을 계열 희석으로 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 비오티닐화된 항-마우스 F(ab)'2 단편을 첨가하고, 항원-항체 복합체를 스트렙타비딘 서양고추냉이 퍼옥시다제 복합체 및 퍼옥시다제 기질 오르토-페닐렌디아민 디히드로클로리드/H2O2와의 인큐베이션에 의해 밝혀내었다. 각각의 시점 및 각각의 항원 (HBc, HBs)에 대해, 분산 분석 (ANOVA) 모델을 고정된 효과로서 군, 연구 및 상호작용을 포함하여 및 이질 분산 모델 (동일한 분산은 군 사이에 가정되지 않았음)을 사용하여 log10 역가에 대해 피팅하였다. 이 모델을 사용하여 기하 평균 (및 그들의 95% CI) 뿐만 아니라 기하 평균 비 및 그들의 95% CI를 추정하였다. 미리 한정된 기준이 설정되지 않았기 때문에, 분석은 기술적이며, 군 사이의 비의 95% CI는 다중도에 대한 조정 없이 산출되었다.
ALT/AST 측정
마우스 혈청에서의 ALT 및 AST의 수준을 하기 상업적 키트를 사용하여 정량화하였다:
혈청 HBs 항원 정량화
마우스 혈청에서의 순환 HBs 항원을 바이오-라드(BIO-RAD)로부터의 모노리사 (Monolisa) 항-HBs 플러스 (카탈로그# 72566) 및 국제 표준 (애보트 디아그노스틱스(Abbott Diagnostics))을 사용하여 정량화하였다.
조직병리학 분석
간 (간당 1개의 엽)을 수집하고, 10% 포름알데히드 고정제에서 보존하였다. 현미경 실험을 위한 모든 샘플을 RITA 지침 [Ruehl-Fehlert, 2003; Kittel 2004; Morawietz 2004]에 기반하여 손질하고, 파라핀 왁스에 포매시키고, 대략 4 마이크로미터의 두께로 섹션화하고, H&E로 염색하였다. 조직학적 활성 (괴사-염증성 병변) 및 섬유증의 등급화를 메타비르(METAVIR) 점수화 시스템 [Bedossa, 1996; Mohamadnejad, 2010; Rammeh, 2014]에 따라 수행하였다. 염증성 세포 병소의 등급화를 부흐만(Buchmann) 등에 의해 기재된 바와 같이 [Buchmann, 2013], 데스메트(Desmet) 점수에 따라 수행하였다.
각각의 연구에서 수행된 통계적 분석은 각각의 개별 연구에 관한 섹션에서 상세화된다.
실시예 1 - HLA.A2/DR1 트랜스제닉 마우스 모델에서의 ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음) 프라임 및 MVA-HBV 부스트의 평가
목적
이 실험의 주요 목적은 ChAd155-HBV (hIi 있음 또는 없음)의 1개의 용량으로의 프라이밍, 이어서 MVA-HBV의 부스터 용량이 인간 MHC-I/II 분자에 대해 트랜스제닉인 HLA.A2/DR1 마우스에서 HBc에 대한 강한 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 있는지 여부를 측정하는 것이었다. 또한, hIi가 있는 및 없는 ChAd155-HBV 사이의 헤드-투-헤드 비교를 수행하여, 다른 항원에 대해 이전에 보고된 바와 같이 [Spencer, 2014; Capone, 2014], HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응을 추가로 증가시키는 hIi 서열의 잠재성을 조사하였다. HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응 뿐만 아니라 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포 및 항체 반응을 또한 평가하였다.
연구 설계
HLA.A2/DR1 마우스 (군당 11마리 마우스)를 제0일에 근육내 경로를 통해 108 vp의 ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음)로 면역화하고, 제28일에 107 pfu의 MVA-HBV (hIi가 없음)로 부스팅하였다 (표 1). 마우스를 제1 면역화 후 14일 (14dpI)에 (프라임) 또는 제2 면역화 후 7일 (7dpII)에 (부스트) 희생시켜 혈청 및 비장에서 각각 HBc- 및 HBs-특이적 체액성 및 세포성 면역 반응을 측정하였다.
표 1: HLA.A2/DR1 마우스에서의 ChAd155-HBV (hIi 있음 및 없음) 프라임/MVA-HBV (hIi가 없음) 부스트 실험의 연구 설계.
통계적 분석
ANOVA 모델을 고정된 파라미터로서 2개의 군 (hIi 있음 또는 없음) 및 실험 (프라임 후 3회의 실험의 결과 및 부스트 후 2회의 실험의 결과)을 포함하여 및 이질 분산 모델을 사용하여 log10 CD8+ T-세포 빈도에 대해 피팅하였다. 이 모델을 사용하여 기하 평균 (및 그들의 95% CI) 뿐만 아니라 기하 평균 비 및 그들의 95% CI를 추정하였다.
결과
HBc- 및 HBs- 특이적 T-세포 반응
ChAd155-HBV 및 ChAd155-hIi-HBV 벡터 둘 다는 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하였다 (도 1A). hIi의 존재는 HBc 항원에 대한 보다 높은 CD8+ T-세포 반응을 유도하는 경향이 있다. ChAd155-hIi-HBV로 면역화된 마우스의 MVA-HBV 부스트는 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응의 3배 증가를 유도한 반면, ChAd155-HBV 군에 대해서는 증가가 관찰되지 않았다.
둘 다의 벡터는 HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하였으며, MVA-HBV 부스터 효과는 ChAd155-HBV 구축물로 프라이밍된 마우스에서 보다 현저하였다 (도 1B).
HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포 반응은 낮았다 (데이터는 제시되지 않음).
이 실험의 결과는 2가지 다른 유사한 독립적 실험의 그것들과 일치하였다 (데이터는 제시되지 않음). 각각의 독립적 연구는 동물의 이용가능성과 관련된 제한으로 인해 군을 비교하는데 통계적으로 검정력있지 않았지만, 3가지 연구에 걸친 메타-분석을 수행하여, 프라이밍 후 및 MVA-HBV 부스트 후, ChAd155-HBV 대 ChAd155-hIi-HBV에 의해 유도된 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응을 비교하였다.
통계적 분석은 ChAd155-hIi-HBV 구축물을 사용한 프라임-부스트 레지멘에 의해 유도된 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응이, 프라임 후 및 MVA-HBV 부스트 후, ChAd155-HBV를 사용한 프라임-부스트 레지멘에 의해 유발된 것들보다 유의하게 더 높았음을 제시하였으며, 이는 HBc 서열에 융합된 인간 불변 쇄 서열의 사용을 뒷받침한다.
a. 용량 I 후 14일에, 기하 평균 비 (hIi / hIi 없음)는 3.27 (95% CI: 1.57 - 6.79)로 추정되었다
b. 용량 II 후 7일에, 기하 평균 비 (hIi/ hIi 없음)는 6.25 (95% CI: 2.11 - 18.51)로 추정되었다
HBc 및 HBs-특이적 항체 반응
ChAd155-hIi-HBV는 아니지만 ChAd155-HBV로의 면역화는 HBc-특이적 항체를 유도하였다. MVA-HBV 부스터 후, 항-HBc 항체 반응은 ChAd155-HBV 또는 ChAd155-hIi-HBV로 프라이밍된 군 사이에 필적하였다 (도 2). HBs-특이적 항체 반응은 검출되지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
결론
ChAd155-hIi-HBV는 ChAd155-HBV와 비교할 경우에 HBc에 대한 가장 높은 CD8+ T-세포 반응을 유도하였으며, 이 반응은 MVA-HBV 부스트 후에 추가로 증가되었다.
실시예 2 - 동계교배 마우스 (CB6F1)에서의 HBc-HBs/AS01
B-4
면역원성 연구
목적
이 면역원성 연구의 주요 목적은 HBc 및 HBs 단백질이 AS01B-4에서 공동-제형화되는 경우에 HBc- 및 HBs-특이적 체액성 및 T 세포 반응 둘 다를 유도할 수 있는지 여부를 측정하는 것이었다.
연구 설계
6 내지 8주령 CB6F1 마우스 (군당 30마리 마우스)를 제0일, 제14일 및 제28일에 50μl의 AS01B-4에서 제형화된 HBc, HBs 또는 HBc-HBs (하기 표 2에 열거됨)로 근육내로 3회 면역화하였다. HBc- 및 HBs-특이적 T 세포 반응을 제2 및 제3 용량 후 7일에 새로운 PBL 상에서 측정하였으며, 항-HBs 및 항-HBc 항체 반응을 제2 및 제3 용량 후 14일에 측정하였다.
표 2: 치료군
통계적 분석
통계적 분석을 이질 분산 모델을 사용하여 1 인자 (군)를 갖는 log10 값에 대해 ANOVA를 사용하여 수행하였으며, 즉, 동일한 분산은 인자의 상이한 수준에 대해 가정되지 않았다. 이 분석은 시점 (제2 면역화 후 및 제3 면역화 후)에 의해, T 세포 반응 (CD4+ 및 CD8+ T 세포) 및 항원 특이성 (HBs 및 HBc)에 의해 수행되었다. 군 사이의 기하 평균 비 및 그들의 95% 신뢰 구간 (CI)의 추정치를 log10 값에 대한 역-변환을 사용하여 얻었다. 다중도에 대한 조정을 터키(Tukey) 방법을 사용하여 수행하였다. 다중도 조정된 95% 신뢰 구간을 제공하였다.
결과
HBc 및 HBs-특이적 T-세포 반응
HBc/AS01B-4, HBs/AS01B-4 또는 HBc-HBs/AS01B-4로의 마우스의 면역화는 둘 다의 항원에 대한 강력한 CD4+ T-세포 반응을 유도하였다 (도 3). HBc-특이적 CD4+ T-세포 반응의 규모는 HBc/AS01B-4에 비해 HBc-HBs/AS01B-4 제형에 대해 유의하게 더 낮았으며 (2.3배, P-값 = 0.0468), 이는 HBc-특이적 T-세포 반응에 대한 HBs의 간섭을 시사한다. 그럼에도 불구하고, HBc-특이적 CD4+ T-세포의 수준은 대조군에서의 그것보다 훨씬 위로, 여전히 강한 것으로 간주되었다. 이러한 간섭은 HBs-특이적 CD4+ T-세포 반응의 수준에 대해 관찰되지 않았다.
HBs/AS01B-4 또는 HBc-HBs/AS01B-4 제형은 강한 HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하였다 (도 4). 이 마우스 모델로 예상된 바와 같이, 다른 이들에 의해 보고된 바와 같이 [Riedl, 2014], H2-Kb MHC-I 제한된 면역-우성 에피토프 -MGLKFRQL-의 본 발명자들의 백신 후보의 HBc 서열의 부재 때문에, 어느 백신 후보도 검출가능한 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
HBc 및 HBs-특이적 항체 반응
높은 수준의 항-HBc 및/또는 항-HBs 항체는 3가지 제형의 각각에 의해 유도되었다 (도 5 참조). HBc/AS01B-4에 비해 HBc-HBs/AS01B-4 제형에서 유의하게 더 낮은 수준의 항-HBc 항체 반응이 관찰되었다 (2.35배, P <0.0001). 대조적으로, HBc-HBs/AS01B-4 조합물에서의 HBc의 존재는 항-HBs 항체 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않았다 (도 5).
결론
모든 제형 (HBs/AS01B-4, HBc/AS01B-4 및 HBc-HBs/AS01B-4)은 면역원성이었으며, HBc-특이적 CD8+ T 세포 반응을 제외하고, 둘 다의 항원에 대해 세포성 및 체액성 반응 둘 다를 유도하였다 (이 모델에서 예상된 바와 같음). HBc-HBs/AS01B-4 제형에 의해 유발된 항-HBc 반응은 HBc/AS01B-4에 의해 유발된 것보다 더 낮았으며, 이는 이 마우스 모델에서 HBs의 존재와 연관된 간섭을 시사한다. 이 간섭을 추가로 평가하였다; 4 대 1 비의 HBc 대 HBs는 항-HBs 항체 반응에 영향을 미치지 않고 항-HBc 면역 반응 (항체 및 특이적 CD4+ T-세포)을 복원할 수 있었던 실시예 7을 참조한다. 이 제형, HBc-HBs 4-1/AS01B-4를 아주반트화된 단백질 제형으로의 후속 비임상 면역원성 연구를 위해 선택하였다.
실시예 3 - 동계교배 마우스 (CB6F1)에서의 아주반트 비교 실험
목적
이 실험의 주요 목적은 둘 다의 항원에 대한 강한 CD4+ T-세포 및 체액성 반응을 유도하는 상이한 아주반트 (알룸, AS01B-4 또는 AS01E-4)로 또는 아주반트 없이 제형화된 4 대 1의 비의 HBc 및 HBs 항원의 능력을 비교하는 것이었다.
연구 설계
6 내지 8주령 CB6F1 마우스 (군 1-4에 대해 35마리 마우스 및 군 5에 대해 25마리 마우스)를 제0일, 제14일 및 제28일에 알룸, AS01B-4 또는 AS01E-4로 제형화된 HBc-HBs 항원 (4μg-1μg) (하기 표 3에 열거됨)으로 근육내로 3회 면역화하였다. AS01E-4 아주반트 시스템은 AS01B-4에 비해 면역-증강제 QS-21 및 MPL의 양의 반을 함유한다. HBc- 및 HBs-특이적 T 세포 반응을 펩티드의 풀로의 생체외 6-시간 재-자극 후에, 제2 및 제3 용량 후 7일에 새로운 PBL에 대해 측정하고, 항-HBs 및 항-HBc 항체 반응을 제2 및 제3 용량 후 14일에 ELISA에 의해 측정하였다.
표 3: 치료군
통계적 분석
통계적 분석을 위해, ANOVA 모델을 고정된 효과로서 군을 포함하여 및 이질 분산 모델 (동일한 분산은 군 사이에 가정되지 않았으며, NaCl 군은 분석으로부터 제외됨)을 사용하여 log2 T 세포 빈도에 대해 및 log10 항체 역가에 대해 피팅하였다. 이 모델을 사용하여 기하 평균 (및 그들의 95% CI) 뿐만 아니라 기하 평균 비 (3개의 다른 군에 걸친 AS01B) 및 그들의 95% CI를 추정하였다. 던넷(Dunnett) 조정을 제3 용량 후 14일에 측정된 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T 세포 빈도 (1차 종점) 및 항-HBs 항체 역가 (2차 종점)에 대해 적용하였다. 다른 반응/시점에 대해, 분석은 기술적이며, 조정은 적용되지 않았다.
결과
HBc- 및 HBs-특이적 T-세포 반응
AS01-아주반트화된 제형은 알룸-아주반트화된 및 비-아주반트화된 제형에 비해 유의하게 더 높은 HBc 특이적 CD4+ T-세포 반응을 유발하였다 (도 6B). AS01B-4 및 AS01E-4 제형 사이에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. CB6F1 마우스에서 이전에 관찰된 바와 같이, HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응은 어떤 제형이 시험되었든지 비검출가능하였다 (데이터는 제시되지 않음).
HBs-특이적 CD4+ (도 6A) 및 CD8+ (도 6C) T-세포 반응은 알룸-아주반트화된 및 비-아주반트화된 제형에 비해 AS01-아주반트화된 제형에 대해 유의하게 더 높았다. AS01B-4 및 AS01E-4 제형 사이에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
HBc 및 HBs-특이적 항체 반응
AS01-아주반트화된 제형은 알룸-아주반트화된 및 비-아주반트화된 제형에 비해 유의하게 더 높은 항-HBc 및 항-HBs 총 IgG 반응을 유발하였다 (도 7). AS01B-4 및 AS01E-4-아주반트화된 제형에 의해 유발된 총 IgG 항체 반응은 통계적으로 상이하지 않았다.
결론
전체적으로, AS01 아주반트 시스템 (AS01E-4 또는 AS01B-4)은 CB6F1 마우스에서 알룸-기재 또는 비-아주반트화된 제형에 비해 HBc 및 HBs에 대한 가장 높은 체액성 및 세포성 반응을 유도하였다.
실시예 4 - HLA.A2/DR1 트랜스제닉 마우스에서의 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV/HBs-HBc/AS01
B-4
백신 레지멘의 면역원성 평가
목적
이 연구의 목적은 HBc-HBs 4-1/AS01B-4 단백질의 2개의 용량이 이어지거나, 그와 공동-투여된 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV 바이러스 벡터로의 프라임/부스트로 이루어진 상이한 백신 레지멘의 면역원성을 평가하는 것이었다.
연구 설계
마우스의 제1 군 (N=16)을 제0일에 ChAd155-hIi-HBV, 이어서 28일 후에 MVA-HBV로 면역화하였다. HBc-HBs 4-1μg/AS01B-4의 2개의 용량을 이 프라임/부스트 바이러스 벡터 레지멘 후에 14일 떨어져 주사하였다 (표 4). 마우스의 제2 군 (N=16)을 제0일에 ChAd155-hIi-HBV 및 HBc-HBs 4-1/AS01B-4로, 이어서 28일 후에 HBc-HBs 4-1/AS01B와 공동-투여된 MVA-HBV로의 부스트로 면역화하였다. MVA-HBV 및 HBc-HBs 4-1/AS01B의 2회의 후속 공동-면역화를 14일 떨어져 수행하였다 (표 4). 마우스의 제3 군 (N=8)을 음성 대조군으로서 NaCl로 주사하였다. 마우스를 제2 면역화 후 7일 (7dpII) 및 제4 면역화 후 7일 (7dpIV)에 희생시켜 HBc- 및 HBs-특이적 체액성 (혈청) 및 세포성 면역 반응 (비장세포 및 간 침윤 림프구에 대해)을 측정하였다.
이 연구는 기술적이었으며, 통계적 샘플 크기 정당화 및 분석은 수행하지 않았다.
표 4: 치료군
결과
HBc- 및 HBs-특이적 CD8
+
T-세포 반응 (비장세포)
프라임으로서 ChAd155-hIi-HBV 벡터와의 및 부스트로서 MVA-HBV 벡터와의 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 공동-투여 (군 2)는 7dpII에서 ChAd155-hli-HBV/MVA-HBV 단독의 주사 (군 1)와 비교할 경우 HBc- 특이적 CD8+ T-세포 반응의 4배 증가를 유도하였다 (도 8). HBs에 대한 유사한 CD8+ T-세포 반응은 둘 다의 군에서 유도되었다 (도 8).
7dpIV에서, HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응은 아니지만 HBc-는 HBc-HBs/AS01B-4의 후속 투여 후 명백하게 부스팅되었다 (7dpII에 비해 5배 증가) (군 1). MVA-HBV/HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 2개의 추가의 용량이 공동-투여된 경우 HBc- 또는 HBs-특이적 CD8+ T-세포의 추가의 증가는 관찰되지 않았다 (군 2).
HBc- 및 HBs-특이적 CD4
+
T-세포 반응 (비장세포)
낮은 수준의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포는 프라임-부스트 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV 면역화 후 검출된 반면 (각각 중위값 0.17% 및 0.11%) (군 1), HBc-HBs 4-1/AS01B-4가 7 dpII에서 프라임-부스트 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV와 공동-투여된 경우 둘 다의 항원에 대한 강력한 반응이 관찰되었다 (군 2) (도 9).
ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV 프라임-부스트 후의 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 후속 투여 (군 1)는 7dpIV에서 HBc- 및 HBs 특이적 CD4+ T-세포 반응 둘 다를 실질적으로 향상시켰다 (각각 중위값 1.64% 및 2.32%). 마지막으로, MVA-HBV 및 HBc-HBs/AS01B-4의 2개의 추가의 용량이 동일한 시점에서 HBc-HBs/AS01B-4와 공동-투여된 프라임 부스트 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV로 이미 백신접종된 마우스 (군 2)에게 공동-투여된 경우, HBs-특이적 CD4+ T-세포의 왕성한 증가가 관찰되었다. HBc-특이적 CD4+ T-세포는 그 동일한 군에서 7dpost II에서 동일한 수준에서 잔류하였다.
간 침윤 림프구에서 측정된 HBc- 및 HBs-특이적 T-세포 반응
마지막 면역화 후 7일에, 간에서의 백신-유도된 T-세포 반응의 존재를 ICS에 의해 조사하였다. 시험관내 재-자극 및 ICS를 수행하기 위한 충분한 수의 간 침윤 림프구를 갖기 위해, 3 또는 4개의 간의 관류 후에 회수된 세포의 풀을 각각의 데이터 포인트에 대해 구성하였다. 데이터 포인트의 낮은 수로 인해, 통계적 분석은 수행되지 않았으며, 결과는 기술적이다.
둘 다의 백신 레지멘은 백신접종된 마우스의 간에서 검출가능한 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ T-세포를 유발하였다 (도 10). 강한 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응이 둘 다의 백신 레지멘으로 백신접종된 동물의 간에서 관찰된 반면, 훨씬 더 적은 빈도의 HBs-특이적 CD8+ T-세포가 측정되었다.
HBc- 및 HBs-특이적 항체 반응
ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV와 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 공동 투여 (군 2)는 7dpII에서 가장 높은 양의 항-HBc 항체를 유도하였다 (도 11). MVA-HBV + HBc-HBs/AS01B-4의 후속 주사는 항-HBc 항체 반응의 수준을 추가로 증가시키지 않았다 (7dpIV). 항-HBc-특이적 항체 반응의 명백한 증가는 ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV로 예비 면역화된 마우스 (군 1)에서 HBc-HBs/AS01B-4의 주사 후 7dpIV에 관찰되었다. HBc-HBs/AS01B-4 성분의 존재는 강력한 항-HBs 항체를 유발하는 스케줄에 있어서 중요한 것으로 보였는데, 이는 항-HBs 항체 반응이 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV로의 면역화 후에 동물에서 검출되지 않았기 때문이다 (도 11). 반응의 가장 높은 규모는 마지막 면역화 후 공동-투여된 군 (군 2)에서 관찰되었다.
결론
HLA.A2/DR1 트랜스제닉 마우스에서, ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV는 HBc-HBs 4-1/AS01B-4에 의해 명백하게 향상된 낮지만 검출가능한 HBc-특이적 CD4+ T-세포 반응을 유발하였다. ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV로의 초기 프라임-부스트 면역화는 강력한 HBc- 및 HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응을 유도하였으며, HBc-특이적 반응은 순차적으로 주어진 HBc-HBs/AS01B-4 부스트 후에 추가로 증가되었다.
흥미롭게도, ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV가 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 공동-투여된 경우, 높은 수준의 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ 및 CD8+ T-세포 뿐만 아니라 단지 2회의 면역화 후 항체가 유도되었다. MVA-HBV + HBc-HBs/AS01B-4로의 추가의 면역화는 이들 반응의 수준을 추가로 증가시키지 않았다.
더욱이, 백신-유도된 HBc- 및 HBs-특이적 CD4+ 및 CD8+ T-세포는 또한 둘 다의 백신 레지멘으로 백신접종된 동물의 간에서 검출되었다.
실시예 5 - ChAd155 벡터에 의해 코딩되는 "불변 쇄" 서열 Ii에 대한 T 및 B-세포 내성의 평가: CB6F1 마우스에서 마우스 Ii 서열 (mIi)을 코딩하는 ChAd155 구축물의 사용
목적
마우스 Ii 서열 (mIi)을 코딩하는 ChAd155 구축물: ChAd155-mIi-HBV를 사용한 동종 모델에서 "불변 쇄" 서열 Ii에 대한 T- 및 B-세포 내성을 조사하기 위한 면역원성 연구를 CB6F1 마우스에서 수행하였다.
연구 설계
자가 mIi-특이적 면역 반응의 유도를 고 용량 (109 vp)의 ChAd155-mIi-HBV 벡터로의 2회의 근육내 면역화 (제0일 및 제14일) 후에 IFN-γ ELISpot에 의해 (비장세포에서) 및 ELISA에 의해 (혈액 혈청에서) 평가하였다 (표 5).
표 5: 치료군
방법
T-세포 반응을 위해, 뮤린 Ii 서열을 포함하는 11개의 아미노산에 의해 중첩되고 풀 내로 배열된 15mer 펩티드를 IFN-γ-ELISpot 검정에서 항원으로서 사용하였다. 항체 반응을 위해, 시판되는 뮤린 Ii 재조합 단백질 및 뮤린 Ii에 대해 특이적인 모노클로날 항체를 각각 ELISA 플레이트를 코팅하는데 및 양성 대조군으로서 사용하였다. "백신 테이크"의 양성 대조군으로서, HBc- 및 HBs-특이적 T-세포 반응을 IFN-γ-ELISpot 검정에서 모니터링하였다.
결과
강력한 HBc-특이적 T-세포 반응 및 보다 낮지만 검출가능한 HBs-특이적 T-세포 반응이 ChAd155-mIi-HBV로의 제1 및 제2 면역화 후에 측정되었다. 중요하게는, HBc Kb-제한된 우성 부류 I 에피토프 (MGLKFRQL)를 이 구축물에 첨가하여 이 마우스 균주에서의 HBc-특이적 CD8+ T-세포 반응의 모니터링을 허용하고, 비장세포를 ELISpot 검정에서 이 특정 서열로 재-자극하였다. 항-mIi 항체 (도 13) 및 mIi-특이적 T-세포 (도 12)는 제1 또는 제2 면역화 후 2주에 어느 동물에서도 검출되지 않았으며, 이는 mIi 서열에 대한 면역 내성이 보존되었음을 시사한다.
실시예 6 - AAV2/8-HBV 형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스에서의 ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV/HBc-HBs/AS01
B-4
백신 레지멘의 면역원성 및 안전성의 평가
목적
AAV2/8-HBV-형질도입된 HLA.A2/ DR1 뮤린 모델은 만성 HBV 감염의 바이러스학적 및 면역학적 특징을 개괄한다. 이 모델에서, 마우스의 간을 복제-적격 HBV DNA 게놈을 운반하는 아데노-연관된 바이러스 혈청형 2/8 (AAV2/8) 벡터로 형질도입한다.
5x1010vg (바이러스 게놈)의 AAV2/8-HBV 벡터의 단일 꼬리 정맥 주사는 AAV2/8-HBV-형질도입된 마우스의 간에서 HBV 복제 및 유전자 발현을 초래한다 [Dion; 2013]. HBV DNA 복제성 중간체, HBV RNA 전사체 및 HBc 항원은 연관된 유의한 간 염증 없이 주사후 1년까지 간에서 검출된다. HBs 및 HBe 항원 및 HBV DNA는 1년까지 혈청에서 검출될 수 있다. 더욱이, HBV 항원에 대한 면역 내성의 확립은 만성 HBV 감염의 이 대리 모델에서 관찰된다.
AAV2/8-HBV 형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스에서 수행된 이 연구의 목적은
간 기능에 대한 대리 파라미터로서 간의 조직학 (H&E 염색) 및 AST 및 ALT 수준에 대한, 잠재적으로 HBcAg를 발현하는 간세포를 표적화하는 간 침윤 HBc-특이적 CD8+ T-세포의 영향을 평가하는 것이었다.
연구 설계
단독으로 또는 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 조합으로, ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV (둘 다 HBV 코어 [HBc] 및 표면 [HBs] 항원을 코딩함), 이어서 2개의 추가의 용량 HBc-HBs 4-1/AS01B-4 (단독으로 또는 MVA-HBV와 조합으로)로의 순차적 면역화에 기반한 2가지 상이한 백신 레지멘을 시험하였다 (표 6).
군 1, 2 및 3으로부터의 HLA.A2/DR1 마우스를 제0일에 5x1010vg의 AAV2/8-HBV 벡터 (정맥내 투여)로 형질도입한 반면, 군 4는 면역원성에 대한 양성 대조군으로서 기능하였다 (백신접종 전에 내성의 확립이 없음).
군 1로부터의 동물 (N=21)을 제31일에 ChAd155-hIi-HBV로, 이어서 제58일에 MVA-HBV로 면역화하였다. HBc-HBs 4-1μg/AS01B-4의 2개의 용량을 이 프라임/부스트 바이러스 벡터 레지멘 후에 제72일 및 제86일에 주사하였다 (표 6).
군 2로부터의 동물 (N=21)을 제31일에 ChAd155-hIi-HBV로 면역화하고, HBc-HBs 4-1/AS01B-4로 공동-투여하고, 이어서 제58일에 HBc-HBs 4-1/AS01B와 공동-투여된 MVA-HBV로의 부스트로 면역화하였다. MVA-HBV 및 HBc-HBs 4-1/AS01B의 2회의 후속 공동-면역화를 제72일 및 제86일에 수행하였다 (표 6).
군 3으로부터의 동물 (N=21)을 음성 대조군으로서 제31일, 제58일, 제72일 및 제86일에 NaCl로 주사하였다.
군 4로부터의 동물 (N=8)은 군 2와 동일한 백신 레지멘을 받았다 (이들이 AAV2/8-HBV로 형질도입되지 않은 것을 제외하고).
모든 백신은 근육내로 투여되었다.
HBs 순환 항원의 수준을 제23일, 제65일 및 제93일에 혈청에서 측정하였다 (군 1, 2 및 3).
HBs- 및 HBc-특이적 항체 반응을 ELISA에 의해 제23일 (AAV2/8-HBV 형질도입 후), 제65일 (제2 면역화 후 7일) 및 제93일 (제4 면역화 후 7일)에 모든 동물로부터의 혈청에서 측정하였다. HBs- 및 HBc-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 생체외 재-자극 및 ICS 후에 제65일 (9마리 동물/군) 및 제93일 (12마리 동물/군)에 비장세포 및 간 침윤 림프구에서 평가하였다 (군 1, 2 및 3). 이들 면역원성 판독을 단지 제93일에 군 4로부터의 동물 (8마리 동물)에 대해 수행하였다.
간-관련된 안전성 파라미터에 관하여, AST 및 ALT의 수준을 제38일, 제65일 및 제93일에 혈청에서 측정하고, H&E로 염색된 간 섹션의 현미경 검사를 제65일 및 제93일에 수행하여 잠재적인 백신-관련된 조직병리학적 변화 또는 염증을 검출하였다 (군 1, 2 및 3).
표 6: 치료군
*1마리 마우스는 제65일 전에 군 3에서 및 제93일 전에 군 2에서 죽은 채 발견되었다.
통계적 분석
AST 및 ALT 수준
성별, 일, 군 및 3가지 2x2 상호작용을 포함하는 반복된 측정을 위한 ANOVA 모델을 비구조화된 공분산 구조를 사용하여 log10-변환된 효소 활성 값에 대해 피팅하였다. 모델 가정을 확인하였다. 5% 수준에서 비유의한 상호작용을 모델로부터 제거하였다. 둘 다의 효소에 대해, 최종 모델은 성별, 일, 군 및 군 및 일 사이의 상호작용을 포함하였다. 각각의 시점에서 각각의 군의 효소 활성의 기하 평균을 이 모델로부터 유도하였다. 관심의 군 비교는 또한 이 모델로부터 유도된 기하 평균 비 (GMR)를 통해 보고된다. 모든 이들 통계는 양측 95% 신뢰 구간으로 제시된다. 다중도는 이들 GMR을 산출하는 경우 고려되지 않았다.
모든 분석을 SAS 9.2를 사용하여 수행하였다.
체액성 반응
기술 통계학을 수행하여 반응자의 수를 계산하였다. 항-HBc 또는 항-HBs 항체 반응에 대한 반응성에 대한 컷-오프는 군 3 (AAV2/8-HBV 형질도입, 그러나 백신접종 없음)에서 계산된 기하 평균 역가에 기반하여 정의되었다.
세포성 반응
기술 분석을 수행하여 HBc-, HBs-특이적 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에 대한 반응자의 수를 정의하였다. 반응성에 대한 컷-오프는 군 3 (AAV2/8-HBV 형질도입, 그러나 백신접종 없음)에서 이루어진 측정의 제95 백분위수로서 정의되었다.
결과
HBc-특이적 CD8
+
및 CD4
+
T 세포
AAV2/8-HBV-형질도입된 HLA-A2/DR1 마우스에서, HBc-특이적 CD8+ 또는 CD4+ T 세포의 배경 수준은 시험된 모든 시점에서 면역화 없이 매우 낮음 내지 비검출가능하였다 (군 3).
단독으로 (군 1) 또는 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 조합으로 (군 2), ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV 벡터로의 면역화는 HBc-특이적 CD8+ T 세포를 유도하였으며 (II후 7일에 각각 6/7 및 9/9 반응자), 이는 HBc 항원에 대한 내성의 우회를 입증한다 (도 14A). 단독으로 또는 MVA-HBV와 조합으로 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 2개의 추가의 용량은, 군 1에서 1% 및 군 2에서 1.45%의 중위값 빈도에 도달하는 제4 용량 후 7일에서 측정된 바와 같이, 이들 HBc-특이적 CD8+ T 세포 반응을 단지 대단하지 않게 증가시켰다. 군 2에서와 동일한 백신 레지멘에 의해 유도된 HBc-특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 HBc 항원에 대한 면역 내성으로 인해 예상된 바와 같이, 군 4로부터의 비-형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스에서 더 높았다 (8/8 반응자, IV후 7일에 ~4배 더 높은 빈도를 가짐). HBc-특이적 CD8+ T 세포는 또한 비장에서와 동일한 프로파일로, 백신접종된 마우스의 간에서 검출되었다 (도 14B).
둘 다의 백신 레지멘은 AAV2/8-HBV-형질도입된 HLA-A2/DR1 마우스에서 매우 낮은 내지 비검출가능한 HBc-특이적 CD4+ T 세포를 유발한 반면 (군 1 및 2), 왕성한 반응은 비-형질도입된 마우스에서 측정되었으며 (군 4), 이는 백신 레지멘이 이들 실험 조건 하에서 HBc 항원에 대한 CD4+ T 세포 내성을 극복하지 않았음을 시사한다 (도 15A, B).
HBs-특이적 CD8
+
및 CD4
+
T 세포
단독으로 (군 1) 또는 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 조합으로 (군 2), ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV 벡터로의 면역화는 AAV2/8-HBV 형질도입된 마우스에서, 단독으로 또는 MVA-HBV와 조합으로 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 2개의 추가의 용량 후 강도의 추가의 증가 없이, HBs-특이적 CD8+ T 세포를 유발하였다 (도 16A). 백신접종 스케줄의 종료 시에 (제4 용량 후 7일), 군 1 및 2로부터의 동물에서 측정된 HBs-특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 군 4 (비-형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스, IV후 7일에서 중위값= 0.62%, 5/8 반응자)에서 검출된 것과 가까웠으며, 이는 HBs 항원에 대한 T 세포 내성의 극복을 시사한다. HBs-특이적 CD8+ T 세포는 대부분의 백신접종된 동물에서 군 1, 2 및 4로부터의 동물의 간에서 검출되었다 (도 16B).
HBs-특이적 CD4+ T 세포는 군 2에서 제2 백신접종후 7일로부터 및 군 1에서 제4 백신접종후 7일로부터, 단독으로 또는 벡터와 조합으로 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 투여 후에 유도되었다 (도 17A). 군 2로부터의 동물에서 사용된 백신 스케줄은 군 4 (비-형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스, IV후 7일에서의 중위값= 3%, 8/8 반응자)에서와 유사한 수준에 도달하는, 군 1로부터의 동물에서 사용된 백신 스케줄 (IV후 7일에서의 중위값= 1.34%, 11/12 반응자)에 비해, HBs-특이적 CD4+ T 세포의 약 3배 더 높은 빈도 (IV후 7일에서의 중위값= 3.7%, 11/11 반응자)를 유발하였으며, 이는 HBs 항원에 대한 T 세포 내성의 완전한 극복을 시사한다. 전신 CD4+ T 세포 반응과 유사하게, HBs-특이적 CD4+ T 세포는 모든 백신접종된 동물에서 군 1, 2 및 4로부터의 동물의 간에서 검출되었다 (도 17B).
HBs- 및 HBc-특이적 항체 반응
AAV2/8-HBV 벡터의 주사 후 23일에, 항-HBs 항체 반응은 HLA.A2/DR1 마우스에서 검출되지 않았으며, 이는 HBs 항원에 대한 강한 체액성 내성을 시사한다. 단독으로 ChAd155-hIi-HBV 및 MVA-HBV 벡터로의 면역화 (군 1)는 이 내성을 파괴하지 않은 반면, HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 조합으로의 벡터의 면역화는 제65일에 21마리 동물 중 15마리에서 항-HBs 항체 반응의 유도를 초래하였다 (군 2) (도 18A). 군 1에서 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 2개의 용량의 추가의 투여는 검출가능한 항-HBs 항체를 유발하였으며 (제93일에 116.8의 기하 평균 역가 (GMT) 및 8/12 반응자), 군 2에서 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 조합된 MVA-HBV의 2개의 추가의 용량은, 제93일에 군 4로부터의 비-AAV2/8-HBV 형질도입된 동물 (GMT= 3933)보다 ~5배 더 낮게 잔류하면서, 11/11 반응자를 갖는 775의 GMT까지 항-HBs 항체 반응의 강도를 추가로 증가시켰다.
유사하게, 항-HBc 항체 반응은 단지 HBc-HBs 4-1/AS01B-4 성분이 백신 레지멘에 존재한 경우, 군 1 (GMT=442.8; 12/12 반응자)에 비해 군 2 (GMT=1335,5; 11/11 반응자)로부터의 동물에서 제93일에 측정된 3배 더 높은 수준으로 유도되었다 (도 18B). 군 2에서와 동일한 백신 레지멘으로 비-형질도입된 마우스 (군 4)에서 유도된 항-HBc 항체 역가는 더 높았다 (~27배, GMT=35782).
이들 결과는 백신 레지멘에서의 아주반트화된 단백질 성분의 존재가 HBc 및 HBs 항원 둘 다에 대한 체액성 내성을 파괴하는데 중요함을 제시한다. 더욱이, HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 4회의 투여를 함유하는 군 2에서 사용된 백신 레지멘은, 비-AAV2/8-HBV 형질도입된 마우스 (군 4)에서보다 더 낮게 잔류하면서, 가장 높은 항-HBc 및 항-HBs 항체 반응을 유발하였다.
AST/ALT 수준
간-관련된 염증 파라미터로서, AST 및 ALT의 혈청 활성을 제38일 (제1 백신접종 후 7일), 제65일 (제2 백신접종 후 7일) 및/또는 제93일 (제4 면역화후 7일) (모든 군)에 측정하였다. 전체적으로, AST 및 ALT 수준은 AAV2/8-HBV 형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스에서 백신 레지멘의 과정 동안 안정하였으며 (군 1 및 2), 백신을 받지 않은 마우스 (군 3)에서 측정된 것과 유사하였다 (도 19). AST 수준은 제65일에 대조군 군 3에 비해 백신 군 (군 1 및 2)으로부터의 동물에서 통게적으로 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌다. 그러나, AST 수준은 제65일에 동역학의 나머지에 비해 군 3으로부터의 동물에서 놀랍게도 낮았으며, 이는 이들 차이가 백신 군 (군 1 및 2)에서의 AST 수준의 증가라기 보다는, 오히려 이 시점에서 대조군 군 3에서 얻어진 특히 예상치 않게 낮은 값에 기인하였음을 시사한다 (도 19A).
약간 더 낮은 ALT 수준은 제38일에 군 3으로부터의 대조군 동물에서에 비해 군 1로부터의 동물에서 측정되었지만, 이 차이는 임상적으로 관련된 것으로 간주되지 않았다 (도 19B).
간 현미경 검사
H&E로 염색된 간 섹션의 현미경 검사를 제65일 및 제93일에 수행하여 잠재적인 백신-관련된 조직병리학적 변화 또는 염증을 검출하였다 (군 1, 2 및 3) (표 7).
AAV2/8-HBV 형질도입된 HLA-A2/DR 마우스에서 제65일 (HBc-HBs 4-1/AS01B-4가 있거나 없는 제2 바이러스 벡터화된 백신, MVA-HBV의 주사 후 7일)에 또는 제93일 (마지막 주사 후 7일)에 시험 항목-관련된 현미경적 결과는 없었으며, 즉, 백신 성분 ChAd155-hIi-HBV, MVA-HBV 및 HBc-HBs 4-1/AS01B-4의 사용과 연관될 수 있는 조직병리학적 변화는 없었다.
또한, 대조군 동물 3.13 (병소 등급 1 단편적 괴사를 나타내었음)을 제외하고, 어느 동물도 만성 간염의 형태적 징후를 나타내지 않았다.
시험된 동물에서 주목된 다른 현미경적 결과는, 이들이 또한 대조군에서 일어났기 때문에 부수적인 변화인 것으로 간주되었고/거나, 낮은 발생/규모의 것이고/거나, 유사한 연령의 마우스에서의 통상적인 배경 결과이다 [McInnes, 2012].
표 7: 제65일 및 제93일에 군 1, 2 및 3으로부터의 동물의 간의 현미경 검사
AAV2/8-HBV 주사된 마우스로부터의 혈청에서의 HBs 항원 수준.
디온(Dion) 등에서 이미 보고된 바와 같이 [Dion, 2013], HBs 항원 수준은 AAV2/8-HBV 벡터로의 주사 후 23일에 암컷에 비해 수컷에서 더 높았다. 이들 수준은 백신접종 레지멘의 검출가능한 영향 없이 모든 군에서 안정하게 잔류하였다 (도 20). 그러나, AAV2/8-HBV 주사된 마우스는 HBsAg에 대한 백신 효능을 연구하기 위한 동물 모델이 아니다.
결론
HBc 및 HBs 항원에 대한 면역 내성이 확립된 만성 HBV 감염의 대리 모델, 즉, AAV2/8-HBV-형질도입된 HLA-A2/DR1 마우스에서, 둘 다의 시험된 백신 레지멘은 강한 면역 내성으로 인해 예상된 바와 같이, 비록 비-형질도입된에서보다 더 낮은 수준에서일지라도, HBc- 및 HBs-특이적 IgG 및 CD8+ T 세포 반응 뿐만 아니라 HBs-특이적 CD4+ T 세포 반응을 유도함으로써 내성을 우회하였다. ChAd155-hIi-HBV/MVA-HBV 벡터가 HBc-HBs 4-1/AS01B-4와 공동-투여된 경우, 백신 유도된 항체 및 T 세포 반응의 강도는 벡터 및 아주반트화된 단백질이 순차적으로 투여된 백신 레지멘으로보다 더 높았다. 더욱이, AST 및 ALT의 혈청 활성을 측정함으로써 및 간 조직병리학적 평가를 수행함으로써 백신-연관된 간 염증을 평가하는 동안, 간 효소의 증가는 비-백신접종된 것과 비교할 경우 백신 군에서 검출되지 않았으며, 현미경적 결과는 백신 치료와 관련될 수 없었다. 함께, 이들 결과는 시험된 백신 후보가 이들 실험 조건 하에서 간 변경의 연관된-징후의 검출 없이 HBs- 및 HBc-특이적 항체 및 CD8+ T 세포 반응 뿐만 아니라 HBs-특이적 CD4+ T 세포 반응을 성공적으로 복원하였음을 제시한다.
실시예 1-6의 비-임상적 면역학 데이터의 요약
AS01B-4 아주반트 시스템에서 제형화된 백신 단백질 (HBc-HBs)로 백신접종된 CB6F1 마우스에서의 연구는 HBc-유도된 항체 및 CD4+ T-세포 반응에 대한 HBs 항원의 음성 간섭을 시사하였다. 그럼에도 불구하고, HBc-HBs/AS01B-4 조합물 백신은 둘 다의 백신 항원에 대해 왕성한 특이적 CD4+ T-세포 및 항체 반응을 시작할 수 있었다.
- 알룸-기재 또는 비-아주반트화된 제형과 비교할 경우, AS01 족-기재 제형은 HBc 및 HBs 항원 둘 다에 대해 유의하게 더 높은 CD4+ T-세포 및 항체 반응을 유도하였다.
HLA.A2/DR1 트랜스제닉 마우스에서의 ChAd155-hIi-HBV의 투여는 HBc 항원에 대한 강한 CD8+ T-세포 반응을 및 HBs 항원에 대해서는 더 적은 정도로 유도하였다. HBc 항원에 대한 반응은 구축물에서의 hIi의 존재에 의해 명백하게 향상되었다. MVA-HBV의 후속 투여는 HBc 항원에 대한 CD8+ T-세포 반응을 추가로 증가시켰다: MVA 부스트 후, HBc-특이적 CD8+ T-세포의 보다 높은 빈도가 ChAd155-HBV로 프라이밍된 마우스 대비 ChAd155-hIi-HBV로 프라이밍된 마우스에서 관찰된 반면, HBs-특이적 CD8+ T-세포 반응은 추가로 향상되지 않았다.
HLA.A2/DR1 트랜스제닉 마우스에게 투여되는 경우, 전체 백신접종 레지멘 (즉, 바이러스 벡터 및 아주반트화된 단백질의 순차적 또는 병용 투여)은 둘 다의 백신 항원에 대한 왕성한 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포 및 항체 반응을 유도하였다. 더욱이, 백신-유도된 HBs- 및 HBc-특이적 CD4+ 및 CD8+ T-세포는 둘 다의 백신 레지멘으로 백신접종된 동물의 간에서 검출되었다.
마우스 Ii 서열 (mIi)을 코딩하는 ChAd155 구축물: ChAd155-mIi-HBV를 사용한 동종 모델에서 "불변 쇄" 서열 (Ii)에 대한 T 및 B 세포 내성을 조사하기 위한 면역원성 연구를 CB6F1에서 수행하였다. 자가 mIi-특이적 면역 반응의 유도를 고 용량 (109 vp)의 ChAd155-mIi-HBV 벡터로의 2회의 면역화 (제0일 및 제14일) 후에 평가하였다. 항-mIi 항체 및 mIi-특이적 T-세포는 제1 또는 제2 면역화 후 2주에 어느 동물에서도 관찰되지 않았으며, 이는 mIi 서열에 대한 면역 내성이 보존되었음을 시사한다.
전임상 HBV-지속 마우스 모델 (AAV2/8-HBV 형질도입된 HLA.A2/DR1 마우스)에서, 면역 내성이 HBV 항원에 대해 관찰되는 경우, 백신 레지멘은 HBs 및 HBc 항원 둘 다에 대한 HBc- 및 HBs-특이적 CD8+ T 세포, HBs-특이적 CD4+ T 세포 및 항체 반응의 유도로 내성을 파괴할 수 있었지만, 관찰된 HBc-특이적 CD4+ T 세포 반응은 없었다. 그러나 (및 예상된 바와 같이), AAV-형질도입된 마우스에서 백신-유도된 반응의 수준은 미감작 HLA.A2/DR1 마우스에서 검출된 것들보다 더 낮았다. 더욱이, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 ALT의 혈청 활성을 측정함으로써 및 간 조직병리학적 평가를 수행함으로써 백신-연관된 간 염증을 평가하는 동안, 간 효소의 증가는 비-백신접종된 군과 비교할 경우 백신 군에서 검출되지 않았으며, 현미경적 결과는 백신 치료와 관련될 수 없었다. 함께, 이들 결과는 시험된 백신 후보가 이들 실험 조건 하에서 간 변경의 연관된-징후의 검출 없이 HBs- 및 HBc-특이적 항체 및 CD8+ T 세포 반응 뿐만 아니라 HBs-특이적 CD4+ T 세포 반응을 성공적으로 복원하였음을 제시한다.
실시예 7 - 상이한 아주반트화된 재조합 단백질 HBc/HBs 비의 면역원성 평가
목적
실험의 목적은 HBs 및 HBc 항원이 1 대 1의 비로 혼합된 경우 제3 면역화 후 7일에 실시예 2에서 나타난 바와 같이 HBc-유도된 CD4+ T 세포 반응에 대한 HBs 항원의 음성 간섭을 확인하는 것이었다. 추가의 목표는 이 간섭을 제한하는 다양한 비의 HBs/HBc를 평가하고, 동시에 왕성한 HBc 및 HBs-특이적 항체 반응을 생성하면서 적어도 강력한 HBc-특이적 CD4+ T 세포 반응을 보장하는 것이었다.
연구 설계
6 내지 8주령의 CB6F1 마우스 (군당 30마리 마우스)를 50μl의 AS01B-3 또는 AS01B-4에 HBc 및 HBs 항원을 함유하는 다양한 제형 (표 8에 열거됨)으로 제0일, 제14일 및 제28일에 근육내로 (비복근) 3회 면역화하였다. CB6F1 마우스를 연구 군 중 하나로 무작위로 할당하였다. 세포내 시토카인 염색 (ICS)에 의한 HBc 및 HBs 특이적 T 세포 반응의 평가를 5마리 마우스/군의 6개의 풀로부터 제2 및 제3 면역화 후 7일에 수집된 백혈구를 사용함으로써 수행하였다. 혈청을 제2 및 제3 면역화 후 14일에 개별 마우스로부터 수집하고, 단지 20마리의 무작위화된 마우스의 혈청을 통계적 샘플 크기 분석으로 인해 HBc- 및 HBs-특이적 항체 총 Ig 반응의 평가를 위해 시험하였다.
표 8: CB6F1 마우스에서의 HBc/HBs 비 실험의 연구 설계.
군 6 & 7은 또 다른 목적을 다루기 위해 실험에 포함되었으며, 명확성 목적을 위해 생략된다.
HD: 인간 용량
통계적 분석
상응하는 HBc 군에 비해 HBc-HBs 군의 비-열등성을 평가하였다. 이 비-열등성은 상응하는 HBc-HBs 군에 비한 HBc 군에 대한 적어도 1종의 시토카인 (IL-2 및/또는 IFN-γ 및/또는 TNF-α)을 발현하는 HBc-특이적 CD4+ T-세포의 빈도 (%로)의 기하 평균 비의 95% CI의 UL이 용량 III 후 7일에 2 미만인 경우 도달될 것이다. 이는 제1 평가이기 때문에 및 기준은 미리 한정되지 않았기 때문에, 다중도에 대한 조정은 적용되지 않았다.
2가지 주요한 목적에 답하기 위해 ANOVA (분산 분석) 모델을 사용하였다. 이 모델을 군 (4 내지 12), 고정된 효과로서의 상호작용을 포함하여 및 이질 분산 모델 (동일한 분산이 군 사이에 가정되지 않았음)을 사용하여 용량 III 후 log10 CD4+ 빈도에 대해 피팅하였다. 이 모델을 log10 평균 및 차이의 역-변환을 사용하여 기하 평균 (및 그들의 95% CI) 뿐만 아니라 기하 평균 비 및 그들의 95% CI를 추정하는데 사용하였다.
결과
항원-특이적 CD4+ T 세포 반응
모든 제형은 제2 면역화 후에 강한 항-HBc 및 HBs 특이적 CD4+ T 세포 반응을 유도하였다 (±1%). AS01B-4 중 동등한 양의 HBc 및 HBs를 함유하는 제형에 의해 유발된 HBc-특이적 CD4+ T-세포 반응의 규모는 HBc /AS01B-4 단독 군과 비교할 경우 더 낮은 경향이 있었지만 (도 23), 이들 차이는 비가 ±1.4 (p=0.143)였기 때문에 통계적으로 유의하지 않았다 (도 23). 제3 면역화 후, AS01B-4 중 동등한 양의 HBc 및 HBs를 함유하는 제형에 의해 유발된 HBc-특이적 CD4+ T-세포 반응의 규모는 HBc /AS01B-4 단독 군과 비교할 경우 통계적으로 더 낮았다 (GMR 0.391 및 95% CI [0.184-0.828]) (도 24). 이는 HBc-특이적 CD4+ T 세포 반응에 대한 HBs의 간섭의 실시예 2에서의 관찰을 확인시켜 주었다. 간섭은 항원이 HBc 및 HBs 항원의 4 대 1의 비로 제형화된 경우 덜 현저하였다. 이러한 음성 영향은 HBs-특이적 CD4+ T 세포 반응을 검토할 경우 나타나지 않았다 (도 23 및 도 24).
HBc 대 HBs 비를 추가로 증가시킴으로써, 통계적으로 유의하지는 않지만, IFN-γ 및/또는 IL-2 및/또는 TNFα를 발현하는 총 HBc-특이적 CD4+ T 세포의 1.7% 이하의 중위값으로, 이러한 HBc-특이적 CD4+ T 세포 반응의 추가의 회복에 대한 경향이 있었다.
HBs-특이적 CD8+ T 세포 반응을 제2 및 제3 면역화 후에 평가하였다 (도 25). HBs-특이적 용량 범위 반응이 제2 및 제3 면역화 후에 관찰되었다. 제3 면역화 후, HBs 특이적 CD8+ T 세포 반응은 동등한 양의 HBc 항원과 공동-제형화되는 경우 감소하는 경향이 있었지만 (GMR 0.66 및 95% CI [0.337-1.295]), 이 비는 통계적으로 유의하지 않다 (p=0.1717). HBc-특이적 CD8+ T 세포 반응은 낮음 내지 비검출가능하였다 (0.1% 미만, 데이터는 제시되지 않음).
항원 특이적 항체 반응
모든 제형은 제2 면역화 후 AS01B-4 아주반트 시스템에서 1 대 1 비로 HBs 및 HBc를 공동-제형화할 경우 음성 영향 없이, 높고 유사한 항-HBc 및 HBs 총 Ig 반응을 유도하였다 (도 26). 항-HBc 특이적 총 Ig 반응은 제3 면역화 후에 부스팅되었다 (도 27). HBs 간섭은 AS01B-4 아주반트 시스템에서 1 대 1 비로 HBs 및 HBc를 공동-제형화하는 경우 HBc-특이적 항체 반응의 수준에 대해 나타났다. GMT 비 및 95% 신뢰 구간은 p-값 <0.0001로 1.88 [1.44; 2.44]이었다. HBc 대 HBs의 비를 4만큼 증가시키는 것은 HBc 체액성 반응의 회복을 허용하며, GMT 비 및 95% 신뢰 구간은 p=0.0262로 1.37 [1.04; 1.80]이었다. HBc는 이전에 보고된 바와 같이 HBs-특이적 항체 반응의 수준에 대한 부정적 영향을 갖지 않았다 (도 26 및 27).
결론
이들 실험의 결과는 둘 다의 항원이 1/1 비로 공동-제형화된 경우 관찰된 HBc-특이적 CD4+ T 세포 및 체액성 반응에 대한 HBs의 간섭이 HBc/HBs 비 ≥4를 갖는 제형에 대해 극복되었음을 지시한다. 그 결과, 4μg HBc 및 1μg HBs의 용량이 추가의 전임상 실험을 위해 선택되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
<120> HEPATITIS B IMMUNISATION REGIMEN AND COMPOSITIONS
<130> VB66508
<150> 1721069.1
<151> 2017-12-15
<160> 15
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 226
<212> PRT
<213> Hepatitis B Virus
<400> 1
Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln
1 5 10 15
Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu
20 25 30
Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ser Pro Val Cys
35 40 45
Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser
50 55 60
Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe
65 70 75 80
Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val
85 90 95
Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly
100 105 110
Ser Thr Thr Thr Asn Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala
115 120 125
Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp
130 135 140
Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys
145 150 155 160
Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu
165 170 175
Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu
180 185 190
Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile
195 200 205
Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val
210 215 220
Tyr Ile
225
<210> 2
<211> 149
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> HBC truncate
<400> 2
Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Thr Val Glu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp
20 25 30
Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys
35 40 45
Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu
50 55 60
Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala
65 70 75 80
Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys
85 90 95
Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg
100 105 110
Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr
115 120 125
Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro
130 135 140
Glu Thr Thr Val Val
145
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> spacer incorporating 2A
<400> 3
Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly
1 5 10 15
Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 4
<211> 72
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> spacer incorporating 2A
<400> 4
gcccctgtga agcagaccct gaacttcgac ctgctgaagc tggccggcga cgtggagagc 60
aatcccggcc ct 72
<210> 5
<211> 435
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> HBc-2A-HBs
<400> 5
Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Thr Val Glu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp
20 25 30
Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys
35 40 45
Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu
50 55 60
Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala
65 70 75 80
Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys
85 90 95
Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg
100 105 110
Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr
115 120 125
Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro
130 135 140
Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg
145 150 155 160
Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg
165 170 175
Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu
180 185 190
Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly
195 200 205
Pro Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu
210 215 220
Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser
225 230 235 240
Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ser Pro Val
245 250 255
Cys Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr
260 265 270
Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg
275 280 285
Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu
290 295 300
Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro
305 310 315 320
Gly Ser Thr Thr Thr Asn Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro
325 330 335
Ala Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr
340 345 350
Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala
355 360 365
Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu
370 375 380
Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp
385 390 395 400
Leu Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser
405 410 415
Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp
420 425 430
Val Tyr Ile
435
<210> 6
<211> 1305
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> HBc-2A-HBs
<400> 6
atggacatcg atccctacaa ggaatttggc gccaccgtgg agctgctgag cttcctgccc 60
agcgacttct tccccagcgt gagggacctc ctggacaccg ccagcgccct gtacagggag 120
gccctggaat ctcccgagca ctgcagccca caccacaccg cactgaggca ggccatcctg 180
tgctggggag agctgatgac cctcgccacc tgggtgggca acaacctgga ggaccccgcc 240
agcagggacc tggtggtgaa ctacgtcaac accaacatgg gcctgaagat caggcagctg 300
ctgtggttcc acatcagctg cctgaccttc ggcagggaga ccgtgctgga gtacctggtg 360
agcttcggcg tgtggatcag gacacctccc gcctacagac cccccaacgc ccccatcctg 420
agcaccctgc ccgagaccac agtggtgagg aggagggaca ggggcaggtc acccaggagg 480
aggactccaa gccccaggag gaggaggagc cagagcccca ggagaaggag gagccagagc 540
agggagagcc agtgcgcccc tgtgaagcag accctgaact tcgacctgct gaagctggcc 600
ggcgacgtgg agagcaatcc cggccctatg gagaacatca ccagcggctt cctgggcccc 660
ctgctggtgc tgcaggcagg cttcttcctg ctgaccagga tcctgaccat cccccagagc 720
ctggacagct ggtggaccag cctgaacttc ctcggcggga gccccgtgtg cctgggccag 780
aacagccagt ctcccaccag caatcacagc cccaccagct gccccccaat ctgtcctggc 840
taccggtgga tgtgcctgag gaggttcatc atcttcctgt tcatcctgct cctgtgcctg 900
atcttcctgc tggtgctgct ggactaccag ggaatgctgc cagtgtgtcc cctgatcccc 960
ggctcaacca ccactaacac cggcccctgc aaaacctgca ccacccccgc tcagggcaac 1020
agcatgttcc caagctgctg ctgcaccaag cccaccgacg gcaactgcac ctgcattccc 1080
atccccagca gctgggcctt cgccaagtat ctgtgggagt gggccagcgt gaggttcagc 1140
tggctcagcc tgctggtgcc cttcgtccag tggtttgtgg gcctgagccc caccgtgtgg 1200
ctgagcgcca tctggatgat gtggtactgg ggccccagcc tgtactccat cgtgagcccc 1260
ttcatccccc tgctgcccat tttcttctgc ctgtgggtgt acatc 1305
<210> 7
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> hIi
<400> 7
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
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Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro Leu
100 105 110
Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met Gln
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Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His Leu
130 135 140
Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Ser Phe
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165 170 175
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180 185 190
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Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Gly Val Thr Lys Gln Asp Leu
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Gly Pro Val Pro Met
225
<210> 8
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<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> hIi
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cgcgacctga tcagcaacaa cgagcagctg ccaatgctgg gcaggaggcc cggagcaccc 120
gaaagcaagt gcagcagggg cgccctgtac accggcttca gcatcctggt gaccctcctg 180
ctggccggcc aggccaccac cgcctatttc ctgtaccagc agcagggcag gctcgataag 240
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cccaagcccg tgagcaagat gaggatggcc acccccctgc tgatgcaggc tctgcccatg 360
ggggccctgc cccagggccc catgcagaac gccaccaaat acggcaacat gaccgaggac 420
cacgtgatgc acctgctgca gaacgccgat cctctgaagg tgtacccacc cctgaaaggc 480
agcttccccg agaacctcag gcacctgaag aacaccatgg agaccatcga ctggaaggtg 540
ttcgagagct ggatgcacca ctggctgctg ttcgagatga gccggcacag cctggagcag 600
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ggcgtgacca agcaggacct gggccccgtg cccatg 696
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<211> 628
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> hIi-HBc-2A-HBs
<400> 9
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Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
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Leu Pro Lys Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro Leu
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Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met Gln
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Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile Asp Trp
165 170 175
Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu Met Ser
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195 200 205
Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Gly Val Thr Lys Gln Asp Leu
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Gly Pro Val Pro Met Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala
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Arg Asp Leu Leu Asp Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu
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Leu Cys Trp Gly Glu Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn
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450 455 460
Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg
465 470 475 480
Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu
485 490 495
Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile
500 505 510
Pro Gly Ser Thr Thr Thr Asn Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr
515 520 525
Pro Ala Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro
530 535 540
Thr Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe
545 550 555 560
Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser
565 570 575
Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val
580 585 590
Trp Leu Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr
595 600 605
Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu
610 615 620
Trp Val Tyr Ile
625
<210> 10
<211> 1998
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> hIi-HBc-2A-HBs
<400> 10
atgcacagga ggaggagcag gagctgcagg gaggaccaga agcccgtgat ggacgaccag 60
cgcgacctga tcagcaacaa cgagcagctg ccaatgctgg gcaggaggcc cggagcaccc 120
gaaagcaagt gcagcagggg cgccctgtac accggcttca gcatcctggt gaccctcctg 180
ctggccggcc aggccaccac cgcctatttc ctgtaccagc agcagggcag gctcgataag 240
ctgaccgtga cctcccagaa cctgcagctg gagaacctga ggatgaagct gcccaagccc 300
cccaagcccg tgagcaagat gaggatggcc acccccctgc tgatgcaggc tctgcccatg 360
ggggccctgc cccagggccc catgcagaac gccaccaaat acggcaacat gaccgaggac 420
cacgtgatgc acctgctgca gaacgccgat cctctgaagg tgtacccacc cctgaaaggc 480
agcttccccg agaacctcag gcacctgaag aacaccatgg agaccatcga ctggaaggtg 540
ttcgagagct ggatgcacca ctggctgctg ttcgagatga gccggcacag cctggagcag 600
aagcccaccg acgcccctcc caaggagagc ctcgagctcg aggacccaag cagcggcctg 660
ggcgtgacca agcaggacct gggccccgtg cccatggaca ttgaccccta caaggagttc 720
ggcgccaccg tcgaactgct gagcttcctc cccagcgact tcttcccctc cgtgagggat 780
ctgctggaca cagctagcgc cctgtacagg gaggccctgg agagccccga gcactgcagc 840
ccccaccaca cagccctgag gcaggccatc ctctgttggg gcgagctgat gaccctggcc 900
acctgggtgg gcaataacct ggaggacccc gccagcaggg acctggtggt caactacgtg 960
aacaccaaca tgggcctgaa gatcaggcag ctgctgtggt tccacatcag ctgcctgacc 1020
tttggcaggg agaccgtcct ggagtacctg gtgagcttcg gcgtgtggat caggactccc 1080
ccagcctaca ggccccctaa cgcccccatc ctgtctaccc tgcccgagac caccgtggtg 1140
aggaggaggg acaggggcag aagccccagg agaaggaccc ctagccccag gaggaggagg 1200
agccagagcc ccaggaggag gaggagccag agccgggaga gccagtgcgc ccctgtgaag 1260
cagaccctga acttcgacct gctgaagctg gccggcgacg tggagagcaa tcccggccct 1320
atggaaaaca tcaccagcgg cttcctgggc cccctgctgg tgctgcaggc cggcttcttc 1380
ctgctgacca ggatcctgac cattccccag tcactggaca gctggtggac cagcctgaac 1440
ttcctcggcg ggagccccgt gtgcctgggc cagaatagcc agagccccac cagcaaccac 1500
tctcccactt cctgcccccc tatctgcccc ggctacaggt ggatgtgcct gaggaggttc 1560
atcatcttcc tgttcatcct gctgctgtgc ctgatcttcc tgctggtgct gctggactac 1620
cagggaatgc tgcccgtgtg tcccctgatc cccggaagca ccaccaccaa caccggcccc 1680
tgcaagacct gcaccacccc cgcccagggc aactctatgt tccccagctg ctgctgcacc 1740
aagcccaccg acggcaactg cacttgcatt cccatcccca gcagctgggc cttcgccaaa 1800
tatctgtggg agtgggccag cgtgaggttt agctggctga gcctgctggt gcccttcgtg 1860
cagtggtttg tgggcctgag ccccaccgtg tggctgagcg ccatctggat gatgtggtac 1920
tggggcccct ccctgtacag catcgtgagc cccttcatcc ccctcctgcc catcttcttc 1980
tgcctgtggg tgtacatc 1998
<210> 11
<211> 185
<212> PRT
<213> Hepatitis B Virus
<400> 11
Met Asp Ile Asp Pro Tyr Lys Glu Phe Gly Ala Thr Val Glu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp
20 25 30
Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Leu Glu Ser Pro Glu His Cys
35 40 45
Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu
50 55 60
Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala
65 70 75 80
Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys
85 90 95
Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg
100 105 110
Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr
115 120 125
Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro
130 135 140
Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg
145 150 155 160
Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg
165 170 175
Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys
180 185
<210> 12
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> hIi alternative variant
<400> 12
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
115 120 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
180 185 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro
225 230
<210> 13
<211> 693
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> hIi alternative variant
<400> 13
atgcacagga ggagaagcag gagctgtcgg gaagatcaga agccagtcat ggatgaccag 60
cgcgacctta tctccaacaa tgagcaactg cccatgctgg gccggcgccc tggggccccg 120
gagagcaagt gcagccgcgg agccctgtac acaggctttt ccatcctggt gactctgctc 180
ctcgctggcc aggccaccac cgcctacttc ctgtaccagc agcagggccg gctggacaaa 240
ctgacagtca cctcccagaa cctgcagctg gagaacctgc gcatgaagct tcccaagcct 300
cccaagcctg tgagcaagat gcgcatggcc accccgctgc tgatgcaggc gctgcccatg 360
ggagccctgc cccaggggcc catgcagaat gccaccaagt atggcaacat gacagaggac 420
catgtgatgc acctgctcca gaatgctgac cccctgaagg tgtacccgcc actgaagggg 480
agcttcccgg agaacctgag acaccttaag aacaccatgg agaccataga ctggaaggtc 540
tttgagagct ggatgcacca ttggctcctg tttgaaatga gcaggcactc cttggagcaa 600
aagcccactg acgctccacc gaaagagtca ctggaactgg aggacccgtc ttctgggctg 660
ggtgtgacca agcaggatct gggcccagtc ccc 693
<210> 14
<211> 1998
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> variant hIi-HBc-2A-HBs
<400> 14
atgcacagga ggagaagcag gagctgtcgg gaagatcaga agccagtcat ggatgaccag 60
cgcgacctta tctccaacaa tgagcaactg cccatgctgg gccggcgccc tggggccccg 120
gagagcaagt gcagccgcgg agccctgtac acaggctttt ccatcctggt gactctgctc 180
ctcgctggcc aggccaccac cgcctacttc ctgtaccagc agcagggccg gctggacaaa 240
ctgacagtca cctcccagaa cctgcagctg gagaacctgc gcatgaagct tcccaagcct 300
cccaagcctg tgagcaagat gcgcatggcc accccgctgc tgatgcaggc gctgcccatg 360
ggagccctgc cccaggggcc catgcagaat gccaccaagt atggcaacat gacagaggac 420
catgtgatgc acctgctcca gaatgctgac cccctgaagg tgtacccgcc actgaagggg 480
agcttcccgg agaacctgag acaccttaag aacaccatgg agaccataga ctggaaggtc 540
tttgagagct ggatgcacca ttggctcctg tttgaaatga gcaggcactc cttggagcaa 600
aagcccactg acgctccacc gaaagagtca ctggaactgg aggacccgtc ttctgggctg 660
ggtgtgacca agcaggatct gggcccagtc cccatggaca ttgaccctta taaagaattt 720
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aatactaaca tgggtttaaa gatcaggcaa ctattgtggt ttcatatatc ttgccttact 1020
tttggaagag agactgtact tgaatatttg gtctctttcg gagtgtggat tcgcactcct 1080
ccagcctata gaccaccaaa tgcccctatc ttatcaacac ttccggaaac tactgttgtt 1140
agacgacggg accgaggcag gtcccctaga agaagaactc cctcgcctcg cagacgcaga 1200
tctcaatcgc cgcgtcgcag aagatctcaa tctcgggaat ctcaatgtgc ccctgtgaag 1260
cagaccctga acttcgacct gctgaagctg gccggcgacg tggagagcaa tcccggccct 1320
atggagaaca tcacatcagg attcctagga cccctgctcg tgttacaggc ggggtttttc 1380
ttgttgacaa gaatcctcac aataccgcag agtctagact cgtggtggac ttctctcaat 1440
tttctagggg gatcacccgt gtgtcttggc caaaattcgc agtccccaac ctccaatcac 1500
tcaccaacct cctgtcctcc aatttgtcct ggttatcgct ggatgtgtct gcggcgtttt 1560
atcatattcc tcttcatcct gctgctatgc ctcatcttct tattggttct tctggattat 1620
caaggtatgt tgcccgtttg tcctctaatt ccaggatcaa caacaaccaa tacgggacca 1680
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aaacctacgg atggaaattg cacctgtatt cccatcccat cgtcctgggc tttcgcaaaa 1800
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cagtggttcg tagggctttc ccccactgtt tggctttcag ctatatggat gatgtggtat 1920
tgggggccaa gtctgtacag catcgtgagt ccctttatac cgctgttacc aattttcttt 1980
tgtctctggg tatacatt 1998
<210> 15
<211> 666
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> variant hIi-HBc-2A-HBs
<400> 15
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
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Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
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130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
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180 185 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
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225 230 235 240
Gly Ala Thr Val Glu Leu Leu Ser Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro
245 250 255
Ser Val Arg Asp Leu Leu Asp Thr Ala Ser Ala Leu Tyr Arg Glu Ala
260 265 270
Leu Glu Ser Pro Glu His Cys Ser Pro His His Thr Ala Leu Arg Gln
275 280 285
Ala Ile Leu Cys Trp Gly Glu Leu Met Thr Leu Ala Thr Trp Val Gly
290 295 300
Asn Asn Leu Glu Asp Pro Ala Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val
305 310 315 320
Asn Thr Asn Met Gly Leu Lys Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile
325 330 335
Ser Cys Leu Thr Phe Gly Arg Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser
340 345 350
Phe Gly Val Trp Ile Arg Thr Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala
355 360 365
Pro Ile Leu Ser Thr Leu Pro Glu Thr Thr Val Val Arg Arg Arg Asp
370 375 380
Arg Gly Arg Ser Pro Arg Arg Arg Thr Pro Ser Pro Arg Arg Arg Arg
385 390 395 400
Ser Gln Ser Pro Arg Arg Arg Arg Ser Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys
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420 425 430
Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe
435 440 445
Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg
450 455 460
Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn
465 470 475 480
Phe Leu Gly Gly Ser Pro Val Cys Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro
485 490 495
Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr
500 505 510
Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu
515 520 525
Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu
530 535 540
Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Thr Thr Thr Asn Thr Gly Pro
545 550 555 560
Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser
565 570 575
Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile
580 585 590
Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val
595 600 605
Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val
610 615 620
Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr
625 630 635 640
Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu
645 650 655
Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile
660 665
Claims (18)
- B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 HBc에 융합된 인간 불변 쇄 (hIi)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, ChAd 벡터가 ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd 157, Pan 5, Pan 6, Pan 7 및 Pan 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 면역원성 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, ChAd 벡터가 ChAd155이고, hIi, HBc, 2A 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 7 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 hIi를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 융합된 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 HBc, 및 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 hIi-HBc 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 서열식별번호: 3을 포함하는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 것인 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 10에 주어진 폴리뉴클레오티드 서열 또는 서열식별번호: 14에 주어진 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA: Modified Vaccinia Virus Ankara) 벡터를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제7항에 있어서, HBs 및 HBc를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 구제역 바이러스 (FMDV)의 2A 절단 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 것인 면역원성 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 11 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 HBc 및 서열식별번호: 1 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 HBc 및 HBs를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구제역 바이러스의 2A 절단 영역을 혼입하는 서열식별번호: 3을 포함하는 아미노산 서열, 또는 그와 적어도 98% 상동성인 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된 것인 면역원성 조성물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터가 서열식별번호: 6에 주어진 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), C-말단 말단절단된 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc), 및 MPL 및 QS-21을 함유하는 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제12항에 있어서, 말단절단된 재조합 HBc가 야생형 B형 간염 코어 항원 단백질의 아미노산 1-145, 1-146, 1-147, 1-148 또는 아미노산 1-149를 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 재조합 HBc 및 재조합 HBs를 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1 또는 그 초과 (예를 들어 3:1 내지 5:1, 예컨대 4:1)의 비로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 HBs (서열식별번호: 1), HBc의 아미노산 1-149 (서열식별번호: 2), 및 MPL, QS-21 및 포스페이트 완충 염수 용액 중 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) 및 콜레스테롤로 구성된 리포솜을 포함하는 아주반트를 포함하는 면역원성 조성물.
- 하기를 포함하는 면역원성 조합물:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물. - 제16항에 있어서, 조합물의 성분 a)의 조성물이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물이고, 조합물의 성분 b)의 조성물이 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물이고, 조합물의 성분 c)의 조성물이 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물인 면역원성 조합물.
- 하기 성분들을, CHB의 치료를 위해 순차적으로 또는 병용하여 성분들을 투여하는 것에 대한 지시서와 함께 포함하는 키트:
a) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 복제-결손 침팬지 아데노바이러스 (ChAd) 벡터를 포함하는 조성물;
b) B형 간염 표면 항원 (HBs)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc)을 코딩하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조성물; 및
c) 재조합 B형 간염 표면 항원 (HBs), 재조합 B형 간염 바이러스 코어 항원 (HBc) 및 아주반트를 포함하는 조성물.
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