KR20200090987A - Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200090987A KR20200090987A KR1020207021475A KR20207021475A KR20200090987A KR 20200090987 A KR20200090987 A KR 20200090987A KR 1020207021475 A KR1020207021475 A KR 1020207021475A KR 20207021475 A KR20207021475 A KR 20207021475A KR 20200090987 A KR20200090987 A KR 20200090987A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dsrna
- porphyria
- nucleotides
- alas1
- irna
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y203/00—Acyltransferases (2.3)
- C12Y203/01—Acyltransferases (2.3) transferring groups other than amino-acyl groups (2.3.1)
- C12Y203/01037—5-Aminolevulinate synthase (2.3.1.37)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/344—Position-specific modifications, e.g. on every purine, at the 3'-end
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
- C12N2310/3533—Halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
- C12N2310/533—Physical structure partially self-complementary or closed having a mismatch or nick in at least one of the strands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
Abstract
본 발명은 ALAS1 유전자를 표적으로 하는 이중-가닥 리보핵산(dsRNA) 조성물, 및 ALAS1의 발현을 변경(예를 들어, 억제)하기 위해 상기 dsRNA 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 출원 번호 13/835,613호의 일부계속출원(continuation-in-part)이며, 또한 2012년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 61/622,288호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원 각각의 전체 내용은 전체적으로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 ALAS1 유전자의 발현의 특이적 억제에 관한 것이다.
발명의 배경
선천성 포르피린증은 포르피린 경로로 또한 본원에 언급되는 헴 생합성 경로 내의 특정 효소의 불완전한 활성으로부터 발생하는 장애의 일족이다. 포르피린 경로의 효소에서의 결함은 불충분한 헴 생성 및 포르피린 전구체 및 포르피린의 축적을 야기시키고, 이는 고농도에서 조직에 독성이다.
선천성 포르피린증에서, 급성 간헐 포르피린증(AIP, 예를 들어, 보통염색체 우성 AIP), 혼합 포르피린증(VP, 예를 들어, 보통염색체 우성 VP), 유전코프로포르피린증(코프로프로피린증(copropophyria) 또는 HCP, 예를 들어, 보통염색체 우성 HCP), 및 5' 아미노레불린산(δ-아미노레불린산 또는 ALA로도 공지됨) 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP, 예를 들어, 보통염색체 열성 ADP)이 급성 간성 포르피린증으로 분류되고, 생명을 위협할 수 있는 급성 신경계 발작을 나타낸다. 급성 발작은 자율, 말초, 및 중추 신경 증상, 예를 들어, 중증 복통, 고혈압, 빈맥, 변비, 운동 약화, 마비, 및 발작을 특징으로 한다. 적절하게 치료되지 않는 경우, 사지마비, 호흡 부전, 및 사망이 발생할 수 있다. 사이토크롬 P450-유도 약물, 식이, 및 호르몬 변화를 포함하는 다양한 요인이 헴 생합성 경로의 첫번째 및 속도-제한 효소인 간 5'-아미노레불린산 신타제(synthase) 1(ALAS1)의 활성을 증가시킴으로써 급성 발작을 초래할 수 있다. 급성 포르피린증, 예를 들어, AIP, VP, HCP 및 ADP에서, 각각의 효소 결핍은 신경독성일 수 있고, 급성 발작의 발생을 야기시킬 수 있는 하나 이상의 물질(예를 들어, 포르피린 및/또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 간 생성 및 축적을 발생시킨다. 예를 들어, 문헌[Balwani, M and Desnick, R.J., Blood, 120:4496-4504, 2012]를 참조하라.
급성 신경 발작에 대한 현재의 요법은 ALAS1의 음성 피드백 억제에 대해 외생성 헴을 제공함으로써, ALA 및 PBG의 생성을 감소시키는 헤민(Panhematin®, Lundbeck 또는 Normosang®, Orphan Europe)의 정맥내 투여이다. 헤민은 특히 월경 주기 동안 호르몬 변화로 인해 빈번한 발작을 겪는 급성 포르피린증을 갖는 여성에서 급성 발작 동안의 치료 및 발작의 예방에 사용된다. 환자는 일반적으로 잘 반응하나, 이의 효과는 느리며, 통상적으로 소변 ALA 및 PBG 농도를 정상 수준까지 정상화시키는데 2 내지 4일 또는 그 초과가 걸린다. 정맥내 헤민이 신속히 대사됨에 따라, 급성 발작을 효과적으로 치료하거나 예방하기 위해 보통 3 내지 4회의 주입이 필요하다. 또한, 반복된 주입은 말초 정맥 접근을 손상시킬 수 있는 정맥염 및 철 과잉을 야기시킬 수 있다. 오르토트로픽(orthotrophic) 간 이식이 치료법이나, 이러한 절차는 현저한 이환률 및 사망률을 갖고, 간 공여자의 이용도가 제한적이다. 따라서, 더욱 효과적이고, 신속히-작용하고, 안전한 대안적 치료 접근법이 필요하다. 상기 치료가 피하 투여에 의해 전달될 수 있는 경우 특히 이로울 것인데, 이는 상기 피하 투여가 주입 및 장기 입원의 필요성을 배제시키기 때문이다.
포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) 결핍, 또는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMBS) 결핍으로도 언급되는 AIP가 가장 흔한 급성 간성 포르피린증이다. 이는 효소의 감소된, 예를 들어, 정상의 절반의 활성을 발생시키는 HMBS 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 보통염색체 우성 장애이다. 이전에, 야생형 HMBS 활성의 ~30%를 갖는 AIP의 마우스 모델이 상동성 재조합에 의해 생성되었다. 인간 환자와 마찬가지로, 이들 마우스는 간 ALAS1 활성을 증가시키고, 포르피리노겐 약물, 예를 들어, 페노바르비탈이 투여되는 경우 혈장 및 소변 ALA 및 PBG의 많은 양을 축적시킨다. 따라서, 이들은 급성 간성 포르피린증에 대한 신규한 치료제의 효능을 평가하기 위한 우수한 모델로 작용한다.
발명의 개요
본 발명은 ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법 및 iRNA 조성물을 기재한다. 특정 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 ALAS1-특이적 iRNA를 이용하여 감소되거나 억제된다. 이러한 억제는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 세포 또는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 대상체)에서 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)-매개 절단을 달성하는 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 또한, ALAS1 유전자의 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증(Doss porphyria) 또는 ADP), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기재된다. 일부 구현예에서, 장애는 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 특정 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP) 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
본원에서 사용되는 용어 "iRAN", "RNAi", "iRNA 작용제" 또는 "RNAi 작용제"는 용어가 본원에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고, 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 경로를 통해 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 나타낸다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 발현의 억제를 달성한다.
본원에 특정된 조성물에 포함되는 iRNA는 일부 영역, 예를 들어, ALAS1 유전자(예를 들어, 마우스 또는 인간 ALAS1 유전자)의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA(또한, 본원에서 "ALAS1-특이적 iRNA"로 언급됨)를 포함한다. 대안적으로 또는 조합하여, ALAS1 유전자(예를 들어, ALAS1 유전자의 인간 변이체 1 또는 2)의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 30개 뉴클레오티드 또는 그 미만, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA(또한, 본원에서 "ALAS1-특이적 iRNA"로 언급됨)를 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 인간 ALAS1의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, 인간 ALAS1은 NM_000688.4(SEQ ID NO:1) 또는 NM_000688.5(SEQ ID NO:382)의 서열을 갖는다.
다른 구현예에서, iRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20 중 어느 하나에 따른 ALAS1 mRNA의 일부에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA를 포함한다. 한 구현예에서, iRNA는 ALAS1 mRNA, 예를 들어, 인간 ALAS1 mRNA(예를 들어, SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382에 제공된 바와 같은 인간 ALAS1 mRNA)의 일부에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA를 포함한다.
한 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 iRNA는 서로 상보적인 적어도 2개의 서열을 포함한다. iRNA는 제 1 서열을 갖는 센스 가닥 및 제 2 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 안티센스 가닥은 ALAS1 전사물을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 상기 상보성 영역은 30개 뉴클레오티드 또는 그 미만, 및 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이이다. 일반적으로, iRNA는 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, iRNA는 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, iRNA는 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이고, 이는 지질 제형, 예를 들어, 지질 나노입자(LNP) 제형(예를 들어, LNP11 제형)으로 존재한다.
일부 구현예에서, iRNA는 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, iRNA는 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이고, 이는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된 컨쥬게이트의 형태이다.
일부 구현예에서, iRNA는 약 15 내지 약 25개의 뉴클레오티드 길이이고, 다른 구현예에서, iRNA는 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이이다. ALAS1를 발현하는 세포와 접촉시 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 검정시 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40% 또는 그 초과까지 억제한다. 한 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 안정적인 핵산 지질 입자(SNALP)로 제형화된다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 및 15의 센스 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 dsRNA의 제 1 서열 및 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14 및 15의 상응하는 안티센스 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 제 2 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20의 센스 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 dsRNA의 제 1 서열 및 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20의 상응하는 안티센스 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 제 2 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 실시예에서 본원에 개시된 바와 같은 AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, AD-59129, AD-59124, AD-58874, AD-59125, AD-59105, AD-59120, AD-59122, AD-59106, AD-59126, 및 AD-59107의 센스 및/또는 안티센스 서열로부터 선택된 센스 및/또는 안티센스 서열을 갖는다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, 및 AD-59129의 센스 및/또는 안티센스 서열로부터 선택된 센스 및/또는 안티센스 서열을 갖는다.
본원에 특정된 iRNA 분자는 자연 발생 뉴클레오티드를 포함할 수 있거나, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 갖는 뉴클레오티드, 및 콜레스테릴 유도체에 결합된 말단 뉴클레오티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금(locked) 뉴클레오티드, 무염기(abasic) 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 및 비-자연 염기를 포함하는 뉴클레오티드의 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 변형된 서열은, 예를 들어, 표 2의 센스 서열로 구성되는 군으로부터 선택된 상기 iRNA의 제 1 서열 및 표 2의 상응하는 안티센스 서열로 구성되는 군으로부터 선택된 제 2 서열을 기초로 할 수 있다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 SEQ ID NO:330, SEQ ID NO:334, SEQ ID NO:342, SEQ ID NO:344, SEQ ID NO:346, SEQ ID NO:356, SEQ ID NO:358, SEQ ID NO:362, SEQ ID NO:366, SEQ ID NO:376, 및 SEQ ID NO:380로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 SEQ ID NO:331, SEQ ID NO:335, SEQ ID NO:343, SEQ ID NO:345, SEQ ID NO:347, SEQ ID NO:357, SEQ ID NO:359, SEQ ID NO:363, SEQ ID NO:367, SEQ ID NO:377, 및 SEQ ID NO:381로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 SEQ ID NO:140, SEQ ID NO:144, SEQ ID NO:152, SEQ ID NO:154, SEQ ID NO:156, SEQ ID NO:166, SEQ ID NO:168, SEQ ID NO:172, SEQ ID NO:176, SEQ ID NO:186, 및 SEQ ID NO:190로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함한다. 한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 SEQ ID NO:141, SEQ ID NO:145, SEQ ID NO:153, SEQ ID NO:155, SEQ ID NO:157, SEQ ID NO:167, SEQ ID NO:169, SEQ ID NO:173, SEQ ID NO:177, SEQ ID NO:187, 및 SEQ ID NO:191로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 야생형 ALAS1 RNA 전사물 변이체를 표적으로 하며, 또 다른 구현예에서, iRNA는 돌연변이 전사물(예를 들어, 대립유전자 변이체를 갖는 ALAS1 RNA)을 표적으로 한다. 예를 들어, 본 발명에 특정된 iRNA는 ALAS1의 다형 변이체, 예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 표적으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 야생형 및 돌연변이 ALAS1 전사물 둘 모두를 표적으로 한다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 ALAS1의 특정 전사물 변이체(예를 들어, 인간 ALAS1 변이체 1)를 표적으로 한다. 또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 다수의 전사물 변이체(예를 들어, 인간 ALAS1의 변이체 1 및 변이체 2 둘 모두)를 표적으로 한다.
한 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA는 ALAS1 RNA 전사물의 비-코딩 영역, 예를 들어, 전사물의 5' 또는 3' 비번역 영역을 표적으로 한다.
일부 구현예에서,본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 표적화 모이어티 및/또는 리간드로 작용할 수 있는 컨쥬게이트, 예를 들어, 탄수화물 컨쥬게이트의 형태이다. 한 구현예에서, 컨쥬게이트는 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다. 일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된다.
일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 하나 이상의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체를 포함한다. 이러한 컨쥬게이트는 또한 GalNAc 컨쥬게이트로 본원에서 언급된다. 일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 RNAi 작용제를 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 표적화시킨다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트는 하기와 같다:
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 링커, 예를 들어, X가 O 또는 S인 하기 개략도에 제시된 바와 같은 링커를 통해 탄수화물 컨쥬게이트에 부착된다:
일부 구현예에서, X는 O다. 일부 구현예에서, X는 S이다.
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 표 1에서 정의되고 하기 제시되는 바와 같이 L96에 컨쥬게이션된다:
한 양태에서, 유기체, 일반적으로 인간 대상체에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 통상적으로 본원에 기재된 iRNA 중 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 전달 비히클을 포함한다. 한 구현예에서, 조성물은 포르피린증, 예를 들어, AIP를 치료하기 위해 사용된다.
한 양태에서, 본원에 제공된 iRNA는 ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이며, 상기 dsRNA는 15 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
추가 양태에서, 본원에 제공되는 iRNA는 안티센스 가닥에 상보적인 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNAi(dsRNA)이며, 상기 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 상보적인 영역을 포함하고, 각각의 가닥은 약 14 내지 약 30개의 뉴클레오티드를 갖고, 상기 이중 가닥 RNAi 작용제는 하기 화학식 (III)에 의해 표현된다:
센스:
5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
안티센스:
3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'
(III)
상기 식에서:
i, j, k, 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na 및 Na'는 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 0 내지 25개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열 또는 이의 조합물이고, 상기 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb'는 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 0 내지 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열 또는 이들의 조합물이고;
각각의 np, np', nq, 및 nq'는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드이고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y', 및 Z'Z'Z'은 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 한 모티프이고;
Nb 상의 변형은 Y 상의 변형과 상이하고, Nb' 상의 변형은 Y' 상의 변형과 상이하다.
구현예에서, 센스 가닥은 적어도 하나의 리간드에 컨쥬게이션된다.
구현예에서, i는 1이거나; j는 1이거나; i 및 j 둘 모두는 1이다.
구현예에서, k는 1이거나; l은 1이거나; k 및 l 둘 모두는 1이다.
구현예에서, XXX는 X'X'X'에 상보적이고, YYY는 Y'Y'Y'에 상보적이고, ZZZ는 Z'Z'Z'에 상보적이다.
구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 5'-말단으로부터의 안티센스 가닥의 11, 12 및 13 위치에 존재한다.
구현예에서, Y'은 2'-O-메틸이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 15 내지 30개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 17 내지 23개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 19 내지 21개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 21 내지 23개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 뉴클레오티드 상의 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 뉴클레오티드 상의 변형은 2'-O-메틸, 2'-플루오로 또는 둘 모두이다.
구현예에서, 리간드는 탄수화물을 포함한다.
구현예에서, 리간드는 링커를 통해 부착된다.
구현예에서, 링커는 2가 또는 3가의 분지된 링커이다.
구현예에서, 링커는 하기와 같다:
구현예에서, 리간드 및 링커는 하기 화학식 (XXIV)에 제시된 바와 같다:
구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 부착된다.
구현예에서, dsRNA는 표 2 및 3에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다(예를 들어, 포함한다). 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8 및 9에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 및 15에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 표 18에 개시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 표 14 및 15에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
구현예에서, dsRNA는 표 3 및 8에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
추가 양태에서, 본원에 제공되는 iRNA는 ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대해 상보성 영역을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20 중 어느 하나에 나열된 안티센스 서열 중 하나로부터 3개 이하의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 상기 구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은 실시예에서 본원에 개시된 바와 같은 듀플렉스 AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, AD-59129, AD-59124, AD-58874, AD-59125, AD-59105, AD-59120, AD-59122, AD-59106, AD-59126, 및 AD-59107의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된다. 구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은 듀플렉스 AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, 및 AD-59129의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된다. 구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은 듀플렉스 AD-58632의 센스 및 안티센스 서열이다. 구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은 듀플렉스 AD-59453, AD-59395, AD-59477, 및 AD-59492의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된다. 구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은, 예를 들어, 본원에 제공된 실시예에 개시된 검정을 이용하여 평가시 ALAS1 mRNA 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90%까지 억제하는 본원에 개시된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 서열이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 및 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 및 비-자연 염기 포함 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 적어도 17개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 19개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 각각의 가닥은 30개 이하의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개의 뉴클레오티드의 3'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 dsRNA는 추가로 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 리간드는 GalNAc 리간드이다.
일부 구현예에서, 리간드는 dsRNA를 간세포로 표적화시킨다.
일부 구현예에서, 리간드는 dsRNA의 센스 가닥의 3'-말단에 컨쥬게이션된다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 표 2 또는 표 3으로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다. 구현예에서, 상보성 영역은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 또는 15로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다. 구현예에서, 상보성 영역은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18, 또는 20으로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, 상보성 영역은 실시예에서 본원에 개시된 바와 같은 AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, AD-59129, AD-59124, AD-58874, AD-59125, AD-59105, AD-59120, AD-59122, AD-59106, AD-59126, 또는 AD-59107의 안티센스 서열로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, 상보성 영역은 듀플렉스 AD-58632의 안티센스 서열로 구성된다. 구현예에서, 상보성 영역은 AD-59453, AD-59395, AD-59477, 및 AD-59492의 안티센스 서열로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다. 구현예에서, 상보성 영역은, 예를 들어, 본원에 제공된 실시예에 개시된 검정을 이용하여 평가시 ALAS1 mRNA 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90%까지 억제하는 본원에 개시된 듀플렉스로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2 또는 표 3으로부터 선택된 센스 가닥 서열로 구성된 센스 가닥, 및 표 2 또는 표 3으로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 또는 15로부터 선택된 센스 가닥 서열로 구성된 센스 가닥, 및 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 또는 15로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 및 15에 개시된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된 상응하는 센스 및 안티센스 서열의 쌍을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20으로부터 선택된 센스 가닥 서열로 구성된 센스 가닥, 및 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20으로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, dsRNA는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 개시된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된 상응하는 센스 및 안티센스 서열의 쌍을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA) 중 적어도 하나를 함유하는 세포를 제공한다. 세포는 일반적으로 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다. 다른 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다.
한 양태에서, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 상기 조성물은 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함한다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 완충되지 않은 용액으로 투여된다. 구현예에서, 완충되지 않은 용액은 염수 또는 물이다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 완충액과 함께 투여된다. 구현예에서, 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 구현예에서, 완충액은 포스페이트 완충 염수(PBS)이다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 간세포로 표적화된다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, 조성물은 피하 투여된다.
구현예에서, 약학적 조성물은 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 간세포로 표적화시키는 리간드(예를 들어, GalNAc 리간드)를 포함하는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함한다.
구현예에서, 약학적 조성물은 리간드(예를 들어, GalNAc 리간드)를 포함하는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함하며, 약학적 조성물은 피하 투여된다. 구현예에서, 리간드는 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 간세포로 표적화시킨다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물, 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 지질 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 작용제는 LNP 제형, 예를 들어, MC3 제형으로 존재한다. 일부 구현예에서, LNP 제형은 RNAi 작용제를 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 표적화시킨다. 구현예에서, 지질 제형은 LNP11 제형이다. 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 기재된 투여 요법에 따른 투여, 예를 들어, 4주에 1회 이하, 3주에 1회 이하, 2주에 1회 이하, 또는 1주에 1회 이하의 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물의 투여는 1개월 또는 그 초과, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 6개월, 또는 1년 또는 그 초과 동안 유지될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA, 예를 들어, ALAS1을 표적으로 하는 dsRNA를 함유하는 조성물은 비-iRNA 치료제, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, AIP), 또는 포르피린증의 증상(예를 들어, 동통)을 치료하는 것으로 공지된 작용제와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA, 예를 들어, AIP를 표적으로 하는 dsRNA를 함유하는 조성물은 비-iRNA 치료 요법제, 예를 들어, 헤민 또는 글루코스(예를 들어, 글루코스 주입액(예를 들어, IV 글루코스))와 함께 투여된다. 예를 들어, 본 발명에서 특정된 iRNA는 글루코스, 덱스트로스, 또는 에너지 균형(예를 들어, 전체 비경구 영양)을 회복시키는 작용을 하는 유사한 치료제 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명에서 특정된 iRNA는 또한 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)의 투여 전, 후, 또는 동시에 투여될 수 있고, 임의로 또한 글루코스(예를 들어, IV 글루코스) 등과 조합하여 투여될 수 있다.
통상적으로, 포르피린증의 치료를 위해 투여되는 글루코스는 정맥내(IV) 투여된다. 글루코스의 정맥내 투여는 "IV 글루코스"로 본원에서 언급된다. 그러나, 글루코스가 다른 수단에 의해 투여되는 대안적 구현예가 또한 고려된다.
한 구현예에서, ALAS1 iRNA가 환자에게 투여된 후, 비-iRNA 작용제 또는 치료 요법제(예를 들어, 글루코스 및/또는 헴 생성물)이 환자에게 투여된다(혹은 그 반대로 투여된다). 또 다른 구현예에서, ALAS1 iRNA 및 비-iRNA 치료제 또는 치료 요법제는 동시에 투여된다.
한 양태에서, (a) 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 세포에 도입시키는 단계, 및 (b) ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득함으로써 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 시간 동안 단계 (a)의 세포를 유지시키는 단계를 포함하는, 세포에서 ALAS1 발현을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 세포에 도입시키는 단계로서, 상기 dsRNA가 서로 상보적인 적어도 2개의 서열을 포함하는, 단계. dsRNA는 제 1 서열을 갖는 센스 가닥 및 제 2 서열을 갖는 안티센스 가닥을 가지며, 안티센스 가닥은 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 상보성 영역을 갖고, 여기서 상보성 영역은 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만, 즉, 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 및 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, 여기서 ALAS1을 발현하는 세포와 접촉시 dsRNA는 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 초과까지 억제한다;
(b) ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득함으로써 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제하기에 충분한 시간 동안 단계 (a)의 세포를 유지시키는 단계.
세포에서 ALAS1 발현을 억제하는 상기 방법의 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다. 구현예에서, 세포는 간세포이다.
구현예에서, 세포는 ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 대상체에 존재한다.
구현예에서, 장애는 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 급성 간헐 포르피린증 또는 ALA-탈수효소 결핍 포르피린증이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
구현예에서, ALAS1의 발현은 적어도 30%까지 억제된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01 내지 1nM의 범위 내의 IC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 세포(예를 들어, 간세포)는 포유동물 세포(예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 또는 설치류 세포)이다.
한 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다(예를 들어, 세포는 대상체(예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자)에 존재한다).
한 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP 또는 도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증의 위험이 있거나 이들로 진단된 포유동물(예를 들어, 인간)이다. 일부 구현예에서, 장애는 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 특정 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
한 구현예에서, 도입된 dsRNA는 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제한다.
한 구현예에서, 도입된 dsRNA는 참조(예를 들어, 미처리된 세포 또는 비-표적화 대조군 dsRNA로 처리된 세포)에 비해 ALAS1 유전자의 발현, 또는 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX) 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 초과까지 감소시키거나 억제한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, ALAS1은 포르피린 경로의 첫번째 효소이다. 따라서, ALAS1 유전자의 발현을 감소시키는 것은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시킬 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린, 포르피린 전구체를 수반하는 병리학적 과정, 또는 포르피린 경로에서의 결함, 예를 들어, 포르피린증)을 치료하거나, 예방하거나, 관리하기 위한 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 효과적인(예를 들어, 치료적 또는 예방적으로 효과적인) 양의 본원에 특정된 iRNA 중 하나 이상을 대상체, 예를 들어, 상기 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 iRNA(예를 들어, dsRNA), 또는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함하는 조성물을 ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 포르피린증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 포르피린증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 dsRNA는 15 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
한 구현예에서, 대상체(예를 들어, 환자)는 포르피린증을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 대상체(예를 들어, 환자)는 포르피린증이 발생할 위험이 있다. 일부 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA의 투여는 환자에서 ALAS1과 관련된 장애의 적어도 하나의 증상의 중증도를 완화시키거나 경감시킨다.
한 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증의 위험이 있거나, 이들로 진단된 적이 있는 포유동물(예를 들어, 인간)이다. 추가 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 일부 상기 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증을 갖거나, 포르피린증이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
구현예에서, 포르피린증, 포르피린증의 증상, 전구증상, 또는 포르피린증의 발작은 본원에 기재된 바와 같은 유발인자에 대한 노출에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 유발인자는 화학제품 노출이다. 일부 구현예에서, 유발인자는 약물, 예를 들어, 처방 약물 또는 일반 매약 약물이다. 일부 구현예에서, 유발인자는 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어 황체기이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 후에 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 동안 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 LNP 제형으로 제형화된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.05 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01 ㎎/㎏(대상체의 체중) 내지 5 ㎎/㎏의 농도로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 LNP 제형으로 제형화되고, 0.05 내지 5 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이고, 0.5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 포르피린 또는 포리프린 전구체의 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 수준은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소된다. 구현예에서, 상기 수준은 적어도 30%까지 감소된다.
구현예에서, 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA) 또는 포르포필리노겐(PBG)이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01 내지 1nM의 범위 내의 IC50을 갖는다.
구현예에서, 본원에 기재된 방법은,
(i) ALAS1 관련 장애(예를 들어, 포르피린증)와 관련된 증상을 개선시키거나,
(ii) 대상체에서 ALAS1 발현을 억제하거나,
(iii) 대상체에서 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG) 또는 포르피린의 수준을 감소시키거나,
(iv) 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 빈도를 감소시키거나,
(v) 대상체가 유발인자(예를 들어, 월경 전기 또는 황체기)에 노출되는 경우 대상체에서 포르피린과 관련된 증상의 급성 발작의 발병률을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 동통 및/또는 진행 신경병증을 개선시킨다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 투여 요법에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 전 또는 동안 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 전에 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 전구증상 동안 투여된다. 구현예에서, 전구증상은 복통, 구역, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 특징으로 한다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기 동안 투여된다. 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 발작의 중증도, 기간, 또는 빈도를 감소시킴으로써 포르피린증의 주기적 발작을 개선시키거나 예방한다. 구현예에서, 주기적 발작은 유발인자와 관련된다. 구현예에서, 유발인자는 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기이다.
구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 간성 포르피린증을 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 대상체는 무증상 대상체이다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같이 포르피린증과 관련된 유전적 변화(예를 들어, 유전자 돌연변이)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 대상체는 급성 발작으로 고통받지 않고, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 동통은 복통이다.
구현예에서, 대상체는, (a) ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖고, (b) 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 동통은 복통이다.
구현예에서, 대상체는 상승되는 ALA 및/또는 PBG의 혈장 수준 및/또는 소변 수준을 갖는다. 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준은 다른 증상, 예를 들어, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)을 수반한다. 구현예에서, 동통은 복통이다. 구현예에서, 대상체는 무증상 대상체이다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 상승되는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준)을 갖고, 예를 들어, 상기 수준은 참조 값보다 크거나, 참조 값보다 크거나 동일하다. 구현예에서, 상기 수준은 참조 값보다 크다. 구현예에서, 참조 값은 건강한 개체의 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차이다. 구현예에서, 참조 값은 참조 상한(upper reference limit)이다.
구현예에서, 대상체는 참조 상한의 ALA 및/또는 PBG의 혈장 수준 및/또는 소변 수준보다 2배, 3배, 4배, 또는 5배 더 크거나, 이보다 크거나 동일한 ALA 및/또는 PBG의 혈장 수준 및/또는 소변 수준을 갖는다. 본원에서 사용되는 "참조 상한"은 참조 샘플, 예를 들어, 정상(예를 들어, 야생형) 또는 건강한 개체, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖지 않는 개체 및/또는 포르피린증으로 고통받지 않는 개체의 샘플에 대한 95% 신뢰구간의 상한인 수준을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 참조 상한의 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준보다 2 내지 4배 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 참조 상한의 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준보다 4배 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 PBG에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 PBG에 대한 참조 값은 1.2 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 1.2 mmol/mol 크레아티닌, 2.4 mmol/mol 크레아티닌, 3.6 mmol/mol 크레아티닌, 4.8 mmol/mol 크레아티닌, 또는 6.0 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 ALA에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 ALA에 대한 참조 값은 3.1 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 3.1 mmol/mol 크레아티닌, 6.2 mmol/mol 크레아티닌, 9.3 mmol/mol 크레아티닌, 12.4 mmol/mol 크레아티닌, 또는 15.5 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 감소시킨다. 구현예에서, 상기 방법은 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)을 감소시킨다. 구현예에서, 동통은 복통이다. 구현예에서, 동통은 신경병증성 동통(예를 들어, 급성 포르피린증의 진행 신경병증과 관련된 동통)이다. 동통의 감소는, 예를 들어, 동통의 예방, 동통의 발생의 지연, 동통의 빈도의 감소, 및/또는 동통의 중증도의 감소를 포함할 수 있다.
구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 발작의 중증도, 기간, 또는 빈도를 감소시킴으로써 포르피린증의 급성 발작을 개선시키거나 예방한다.
구현예에서, 상기 방법은 신경 손상을 감소시키거나 예방한다.
구현예에서, 상기 방법은 임상 척도, 예를 들어, 근육 및/또는 신경 기능의 임상 척도, 예를 들어, EMG 및/또는 신경 전달 속도의 악화를 예방(예를 들어, 이상 발생을 예방)하거나, 이의 개선을 발생시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 혈장 또는 소변 수준)을 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준에서 소정의 감소를 발생시키는데 효과적이다.
구현예에서, 소정의 감소는 참조 값 미만이거나 동등한 값으로의 감소이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 상한이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차인 값이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 투여 요법에 따라 반복적으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증이 발생할 위험이 있는 대상체에 예방적으로 투여된다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 사춘기 시작시에 예방적으로 투여된다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖고/갖거나, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 혈장 또는 소변 수준)을 갖는다. 구현예에서, 돌연변이는 개체가 급성 발작에 민감(예를 들어, 유발인자, 예를 들어, 약물, 식이 또는 다른 유발인자, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 유발인자에 노출시)하도록 만든다. 구현예에서, 돌연변이는 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 상승된 수준과 관련된다. 구현예에서, 돌연변이는 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)과 관련된다.
구현예에서, 돌연변이는 ALAS1 유전자에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 ALAS1 유전자 프로모터 내, 또는 ALAS1 유전자로부터의 업스트림 또는 다운스트림 영역 내에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 ALAS1과 상호작용하는 전사 인자 또는 다른 유전자에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자 내의 돌연변이이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 피하 투여된다. 구현예에서, iRNA는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
한 양태에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 대상체에 투여하것을 포함하고, 상기 dsRNA는 15 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
한 양태에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 dsRNA 또는 dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 수준은 참조 값, 예를 들어, 참조 상한 미만으로, 또는 미만이거나 동등하도록 감소된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다(예를 들어, 세포는 대상체(예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자)에 존재한다). 상기 방법은 세포와 유효량의 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA 중 하나 이상, 예를 들어, 본원에 개시된 iRNA 중 하나 이상을 접촉시킴으로써, 접촉 전의 수준에 비해 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키거나, 세포가 위치되는 대상체 내의 다른 세포, 조직, 또는 유체 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP 또는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증을 치료(예를 들어, 이의 중증도의 개선)하는데 이용될 수 있다.
한 구현예에서, 접촉 단계는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 달성된다. 예를 들어, 세포는 포르피린증의 위험이 있거나, 이로 진단된 적이 있는 대상체, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간)에 존재할 수 있다. 한 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
한 양태에서, 세포와 세포 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 세포는 간세포이다. 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 또는 프로토포르피린 IX이다. 구현예에서, 포르피린 전구체는 ALA 또는 PBG이다.
한 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다. 추가 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다.
한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA(예를 들어, dsRNA)의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터가 본원에 제공된다.
한 양태에서, dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터가 본원에 제공되며, 상기 dsRNA는 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 대한 상보성 영역을 포함하고, 상기 dsRNA는 30개의 염기쌍 또는 그 미만의 길이이고, 상기 dsRNA는 상기 mRNA를 분해에 대해 표적화시킨다.
구현예에서, 상보성 영역은 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이이다.
구현예에서, 상보성 영역은 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다. 한 양태에서, 본 발명은 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 벡터를 제공한다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 포함한다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 적어도 하나의 조절성 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 벡터는 ALAS1 iRNA의 적어도 하나의 가닥을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벡터를 포함하는 세포가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 벡터를 함유하는 세포가 본원에 제공된다. 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 중 하나의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 조절성 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명의 다양한 구현예의 세부사항은 하기 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 설명 및 도면, 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 헴 생합성 경로를 도시한다.
도 2에는 헴 대사에서 유전적 오류와 관련된 특정 포르피린증이 요약되어 있다.
도 3은 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물 변이체 1(Ref. Seq. NM_000688.4 (GI:40316942, 2011년 11월 19일에 기록됨), SEQ ID NO: 1)을 도시한다.
도 4는 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물 변이체 2(Ref. Seq. NM_000688.5(GI: 362999011, 2012년 4월 1일에 기록됨), SEQ ID NO: 382)를 도시한다.
도 5는 PBS 대조군에 비한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA AD-53558의 용량-반응을 도시한다. 루시페라제(LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 6은 PBS 대조군에 비한 래트에서의 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA AD-53558의 용량-반응을 도시한다. 루시페라제 (LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 7은 PBS 대조군에 비한 siRNA AD-53558에 의한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA의 억제의 지속성을 도시한다.
도 8은 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(LUC siRNA) 그룹에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 ALA 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 도시한다.
도 9는 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 ALA 수준(μM)을 도시한다.
도 10은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 PBG 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 도시한다.
도 11은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 PBG 수준(μM)을 도시한다.
도 12는 선택된 대표적 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(PBS) 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 간에서의 상대적 mALAS1 mRNA 수준을 도시한다.
도 13은 마우스 간 조직에서 mALAS1 발현(PBS 대조군과 비교함)에 대한 3개의 GalNAc 컨쥬게이션된 mALAS1 siRNA의 효과를 도시한다.
도 14는 페노바르비탈 투여 및 ALAS1 siRNA 또는 대조군 LUC siRNA를 이용한 처리 후의 시간 경과에 따른 혈장 ALA 및d PBG 수준을 도시한다.
도 15는 마우스 AIP 페노바르비탈 유도 모델에서 혈장 ALA 및 혈장 PBG 수준에 대한 GalNAc 컨쥬게이션된 ALAS1 siRNA의 효과를 도시한다.
도 2에는 헴 대사에서 유전적 오류와 관련된 특정 포르피린증이 요약되어 있다.
도 3은 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물 변이체 1(Ref. Seq. NM_000688.4 (GI:40316942, 2011년 11월 19일에 기록됨), SEQ ID NO: 1)을 도시한다.
도 4는 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물 변이체 2(Ref. Seq. NM_000688.5(GI: 362999011, 2012년 4월 1일에 기록됨), SEQ ID NO: 382)를 도시한다.
도 5는 PBS 대조군에 비한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA AD-53558의 용량-반응을 도시한다. 루시페라제(LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 6은 PBS 대조군에 비한 래트에서의 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA AD-53558의 용량-반응을 도시한다. 루시페라제 (LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 7은 PBS 대조군에 비한 siRNA AD-53558에 의한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA의 억제의 지속성을 도시한다.
도 8은 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(LUC siRNA) 그룹에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 ALA 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 도시한다.
도 9는 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 ALA 수준(μM)을 도시한다.
도 10은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 PBG 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 도시한다.
도 11은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 PBG 수준(μM)을 도시한다.
도 12는 선택된 대표적 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(PBS) 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 간에서의 상대적 mALAS1 mRNA 수준을 도시한다.
도 13은 마우스 간 조직에서 mALAS1 발현(PBS 대조군과 비교함)에 대한 3개의 GalNAc 컨쥬게이션된 mALAS1 siRNA의 효과를 도시한다.
도 14는 페노바르비탈 투여 및 ALAS1 siRNA 또는 대조군 LUC siRNA를 이용한 처리 후의 시간 경과에 따른 혈장 ALA 및d PBG 수준을 도시한다.
도 15는 마우스 AIP 페노바르비탈 유도 모델에서 혈장 ALA 및 혈장 PBG 수준에 대한 GalNAc 컨쥬게이션된 ALAS1 siRNA의 효과를 도시한다.
발명의 상세한 설명
iRNA은 RNA 간섭(RNAi)으로 공지된 과정을 통해 mRNA의 서열-특이적 분해를 유도한다. iRNA 및 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위해 iRNA를 이용하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 iRNA는 ALAS1 유전자를 표적으로 한다. ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP 또는 도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증, 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), 및 영아의 일과성 적혈구포르피린증)에 대한 조성물 및 방법이 또한 제공된다.
포르피린증은 포르피린 경로로로 본원에서 언급되는 헴 생합성 경로 내의 특정 효소의 감소되거나 향상된 활성에 의해 야기될 수 있는 선천성 또는 후천성 장애이다(도 1 참조). 포르피린은 헴의 주요 전구체이다. 포르피린 및 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX를 포함한다. 헴은 헤모글로빈, 미오글로빈, 카탈라제, 퍼옥시다제, 및 사이토크롬의 필수 부분이며, 사이토크롬은 호흡 및 P450 간 사이토크롬을 포함한다. 헴은 대부분 또는 모든 인간 세포에서 합성된다. 헴의 약 85%는 주로 헤모글로빈에 대해 적혈구 세포에서 제조된다. 나머지 헴의 대부분은 간에서 제조되고, 이의 80%는 사이토크롬의 합성에 사용된다. 포르피린 경로에서의 특정 효소의 결핍은 불충분한 헴 생성을 발생시키고, 또한 포르피린 전구체 및/또는 포르피린의 축적을 발생시키고, 이는 높은 농도에서 세포 또는 기관 기능에 독성일 수 있다.
포르피린증은 신경학적 합병증("급성"), 피부 문제("피부"), 또는 둘 모두로 나타날 수 있다. 포르피린증은 포르피린 또는 이의 전구체의 과잉생성 및 축적의 일차 부위로 분류될 수 있다. 간성 포르피린증에서, 포르피린 및 포르피린 전구체는 주로 간에서 과잉생성되는 반면, 적혈구조혈 포르피린증에서, 포르피린은 뼈 내의 적혈구 세포에서 과잉생성된다. 급성 또는 간성 포르피린증은 중추신경계 및 말초신경계 둘 모두에 영향을 미쳐, 예를 들어, 동통(예를 들어, 복통 및/또는 만성 신경병증성 동통), 구토, 신경병증(예를 들어, 급성 신경병증, 진행 신경병증), 근무력, 발작, 정신 장애(예를 들어, 환각, 우울증 불안, 편집증), 심장 부정맥, 빈맥, 변비, 및 설사와 같은 증상을 발생시킬 수 있는 신경계의 기능이상 및 신경학적 소견을 발생시킨다. 피부 또는 적혈구조혈 포르피린증은 주로 피부에 영향을 미쳐, 고통스러울 수 있는 감광성, 수포, 괴사, 가려움, 종창, 및 이마와 같은 영역 상에서의 증가된 모발 성장과 같은 증상을 야기시킨다. 피부 병소의 이후의 감염은 뼈 및 조직 손실 뿐만 아니라, 반흔형성, 기형, 및 손발가락(예를 들어, 손가락, 발가락)의 손실을 야기할 수 있다. 대부분의 포르피린증은 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 돌연변이에 의해 야기된다. 헴 대사에서 유전적 오류와 관련된 포르피린증의 개요가 도 2에 제공된다.
모든 포르피린증이 유전적인 것은 아니다. 예를 들어, 간 질병을 갖는 환자가 간 기능이상의 결과로서 포르피린증이 발생할 수 있고, 적혈구포르피린증(영아의 일과성 적혈구포르피린증)의 일시적 형태가 영아에서 기재된 적이 있다(Crawford, R.I. et al, J Am Acad Dermatol. 1995 Aug; 33(2 Pt 2):333-6 참조). PCT를 갖는 환자는 정상 효소 활성보다 낮은 활성을 갖는 ORO-D 효소의 형성으로 인해 유로포르피리노겐 데카르복실라제(URO-D)의 불충분한 활성을 획득할 수 있다(Phillips et al. Blood, 98:3179-3185, 2001 참조).
급성 간헐 포르피린증(AIP)(포르포빌리노겐(PBG) 데아미나제 결핍, 또는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMBS) 결핍으로도 언급됨)이 가장 흔한 유형의 급성 간성 포르피린증이다. 다른 유형의 급성 간성 포르피린증은 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)을 포함한다. 급성 간성 포르피린증은, 예를 들어, 문헌[Balwani, M and Desnick, R.J., Blood, 120:4496-4504, 2012]에 기재되어 있다.
AIP는 통상적으로 효소 포르포빌리노겐 데아미나제(PBG 데아미나제)의 결핍을 특징으로 하는 보통염색체 우성 질병이며, 이러한 효소는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMB 신타제 또는 HMBS)로도 공지되어 있다. PBG 데아미나제는 헴 생합성 경로의 세번째 효소(도 1 참조)이며, 4개의 포르포빌리노겐 분자의 선형 테트라피롤, 하이드록시메틸빌란(HMB)으로의 헤드 투 테일(head to tail) 축합을 촉매작용한다. PBG 데아미나제의 다양한 이소형을 인코딩하는 택일적으로 스플라이싱되는 전사물 변이체가 기재되었다. PBG 데아미나제 유전자에서의 돌연변이가 AIP와 관련된다. 상기 돌연변이는 PBG 데아미나제의 감소된 양 및/또는 PBG 데아미나제의 감소된 활성을 야기시킬 수 있다(영향을 받은 개체는 통상적으로 PBG 데아미나제 활성의 ~50% 감소를 갖는다).
AIP 및 다른 급성 간성 포르피린증의 병태생리학의 적어도 2개의 상이한 모델이 존재한다(예를 들어, Lin CS-Y et al., Clinical Neurophysiology, 2011; 122:2336-44 참조). 한 모델에 따르면, PBG 데아미나제 결핍으로부터 발생하는 감소된 헴 생성은 에너지 부족 및 축삭 변성을 야기시킨다. 현재 더욱 선호되는 모델인 다른 모델에 따르면, 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및 PBG)의 증대가 신경독성을 발생시킨다.
AIP는 특정 집단(예를 들어, 북부 스웨덴)에서 10,000명 중 1명만큼 높은 유병률을 갖는 것으로 밝혀졌다(Floderus Y, et al. Clin Genet. 2002;62:288-97 참조). 미국 및 영국을 제외한 유럽에서의 일반 집단의 유병률은 10,000명 중 약 1명 내지 20,000명 중 1명인 것으로 추정된다. 임상 질병은 자체로는 AIP와 관련된 것으로 공지된 돌연변이를 갖는 개체의 약 10 내지 15%에서만 나타난다. 그러나, 침투도(penetrance)는 특정 돌연변이(예를 들어, W198X 돌연변이)를 갖는 개체에서 40% 만큼 높다. AIP는 통상적으로 사춘기 전에 잠복성이다. 증상은 남성보다 여성에서 더 흔하다. 질병의 유병률은 이의 불완전한 침투도 및 긴 잠복기 기간으로 인해 아마 실제보다 낮게 평가될 것이다. 미국에서, 적어도 1회의 발작으로 고통받은 약 2000명의 환자가 존재하는 것으로 추정된다. 프랑스, 스웨덴, 영국, 및 폴란드에서 약 150명의 활성 재발 환자가 존재하는 것으로 추정되며, 이들 환자는 주로 30세의 중간 연령의 어린 여성이다. 예를 들어, 문헌[Elder et al, J Inherit Metab Dis., published online Nov 1, 2012]을 참조하라.
AIP는, 예를 들어, 내장, 말초, 자율, 및 중추신경계에 영향을 미친다. AIP의 증상은 다양하며, 위장 증상(예를 들어, 중증 및 명확히 위치를 말하기 어려운(poorly localized) 복통, 구역/구토, 변비, 설사, 장폐색증), 소변 증상(배뇨통, 요폐/실금, 또는 어두운 소변), 신경학적 증상(예를 들어, 감각 신경병증, 운동 신경병증(예를 들어, 뇌신경에 영향을 미치고/미치거나 팔 또는 다리에서 쇠약을 발생시킴), 발작, 신경병증성 동통(예를 들어, 진행 신경병증과 관련된 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통), 신경정신병 증상(예를 들어, 정신 착란, 불안, 초조, 환각, 히스테리, 섬망, 무감동, 우울증, 공포증, 정신병, 불면증, 기면, 혼수), 자율신경계 병발(예를 들어, 심장혈관 증상, 예를 들어, 빈맥, 고혈압, 및/또는 부정맥, 뿐만 아니라 다른 증상, 예를 들어, 증가된 순환 카테콜아민 수준, 발한, 안절부절증, 및/또는 떨림을 발생시킴), 탈수증, 및 전해질 이상을 포함한다. 가장 흔한 증상은 복통 및 빈맥이다. 또한, 환자는 종종 만성 신경병증성 동통을 가지며, 진행 신경병증이 발생한다. 재발성 발작을 갖는 환자는 종종 전구증상을 갖는다. 영구 마비가 중증 발작 후에 발생할 수 있다. 즉시 치료되지 않은 중증 발작으로부터의 회복은 수주 또는 수개월이 걸릴 수 있다. 급성 발작은, 예를 들어, 호흡근의 마비 또는 전해질 불균형으로부터의 심장혈관부전으로 인해 치명적일 수 있다(예를 들어, Thunell S. Hydroxymethylbilane Synthase Deficiency. 2005 Sep 27 [Updated 2011 Sep 1]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993- (hereinafter Thunell (1993) 참조), 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨). 헤민 치료의 이용가능 전, AIP를 갖는 환자의 20%까지 상기 질병으로 사망하였다.
AIP에 대한 유전자를 갖는 개체에서, 간세포 암의 위험이 증가된다. 재발적 발작을 갖는 개체에서, 간세포 암의 위험이 특히 중대하며, 50세의 연령 후, 상기 위험은 일반 집단에서보다 거의 100배 더 크다.
급성 포르피린증의 발작은 내생성 또는 외생성 요인에 의해 촉진될 수 있다. 상기 요인이 발작을 유도하는 메커니즘은, 예를 들어, 간 P450 효소에 대한 증가된 요구 및/또는 간에서의 ALAS1 활성의 유도를 포함할 수 있다. 간 P450 효소에 대한 증가된 요구는 감소된 간 유리 헴을 발생시킴으로써, 간 ALAS1의 합성을 유도한다.
유발인자는 단식(또는 갑작스러운 다이어트, 장거리 운동 등으로 인해 감소되거나 부적절한 칼로리 섭취의 다른 형태), 대사 스트레스(예를 들어, 감염, 수술, 국제 항공 여행, 및 심리적 스트레스), 내생성 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 담배 흡연, 지용성 외래 화학물질(예를 들어, 담배 연기에 존재하는 화학물질, 특정 처방 약물, 유기 용매, 살생제, 알콜 음료 내의 성분을 포함함), 내분비 인자(예를 들어, 생식 호르몬(여성은 월경 전기 동안 악화를 경험할 수 있다), 합성 에스트로겐, 프로게스테론, 배란 자극제, 및 호르몬 대체 요법)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라.
예를 들어, 알콜, 바르비투르염, 카바마제핀(Carbamazepine), 카리소프로돌(Carisoprodol), 클로나제팜(Clonazepam)(고용량), 다나졸(Danazol), 디클로페낙(Diclofenac) 및 가능한 다른 NSAIDS, 에르고트(Ergot), 에스트로겐, 에티클로르비놀(Ethyclorvynol), 글루테티미드(Glutethimide), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 메페니토인(Mephenytoin), 메프로바메이트(Meprobamate)(또한, 메부타메이트(mebutamate) 및 티부타메이트(tybutamate)), 메티프릴론(Methyprylon), 메토도프라미드(Metodopramide), 페니토인(Phenytoin), 프리미돈(Primidone), 프로게스테론 및 합성 프로게스틴, 피라진아미드(Pyrazinamide), 피라졸론(Pyrazolone)(아미노피린(aminopyrine) 및 안티피린(antipyrine)), 리팜핀(Rifampin), 숙신이미드(Succinimide)(에토숙시미드(ethosuximide) 및 메트숙시미드(methsuximide)), 설폰아미드 항생체, 및 발프로산을 포함하는 1000개가 넘는 약물이 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP, HCP, ADP, 및 VP)에서 금기를 나타낸다.
AIP의 객관적 징후는 급성 발작 동안의 소변의 변색(소변이 적색 또는 적갈색을 나타낼 수 있음), 및 급성 발작 동안의 소변 내의 PBG 및 ALA의 증가된 농도를 포함한다. 분자유전학 시험은 병에 걸린 개체의 98% 초과에서 PBG 데아미나제(HMBS로도 공지됨) 유전자에서 돌연변이를 확인한다[Thunell (1993)].
포르피린증의 차별적 진단은 발작 동안 소변, 대변, 및/또는 혈장에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA, PBG)의 개별적 수준을 측정(예를 들어, 크로마토그래피 및 형광측정법에 의함)함으로써 포르피린증의 유형을 결정하는 것을 포함할 수 있다. AIP의 진단은 적혈구 PBG 데아미나제 활성이 정상 수준의 50% 또는 그 미만인 것을 확립함으로써 확인될 수 있다. 돌연변이에 대한 DNA 시험은 환자 및 위험이 있는 가족 구성원에서 수행될 수 있다. AIP의 진단은 통상적으로 특정한 원인적 유전자 돌연변이(예를 들어, HMBS 돌연변이)를 확인하기 위한 DNA 시험에 의해 확인된다.
급성 발작의 치료는 통상적으로, 예를 들어, 복통, 발작, 탈수증/저나트륨혈증, 구역/구토, 빈맥/고혈압, 요폐/장폐색증을 포함하는 급성 증상을 제어하고 치료하기 위해 입원을 필요로 한다. 예를 들어, 복통은, 예를 들어, 마약성 진통제로 치료될 수 있고, 발작은 발작 예방책 및 가능하게는 약물(많은 항-발작 약물이 금기를 나타내긴 한다)로 치료될 수 있고, 구역/구토는, 예를 들어, 페노티아진으로 치료될 수 있고, 빈맥/고혈압은, 예를 들어, 베타 차단제로 치료될 수 있다. 치료는 안전하지 않은 약물의 중단, 호흡 기능의 모니터링, 뿐만 아니라 근육 강도 및 신경학적 상태를 포함할 수 있다. 가벼운 발작(예를 들어, 불완전마비 또는 저나트륨혈증이 없는 발작)은 하루 당 적어도 300 g의 정맥내 10% 글루코스로 치료될 수 있으나, 증가하는 헤민이 즉시 제공된다. 중증 발작은 정맥내 헤민(4 내지 14일 동안 매일 3 내지 4 ㎎/㎏), 및 IV 헤민이 효과를 발생시키는 것을 기다리면서 IV 글루코스로 가능한 신속히 치료되어야 한다. 통상적으로, 발작은 4일 동안 IV 헤민, 및 IV 헤민의 투여 동안 기다리면서 IV 글루코스로 치료된다.
헤민(이전에 헤마틴으로 공지된 Panhematin® 또는 주사용 헤민)은 미국에서 사용에 대해 승인된 유일한 헴 생성물이며, 희귀의약품법(Orphan Drug Act) 하에서 첫번째로 승인된 약물이었다. Panhematin®은 가공된 적혈구 세포(PRBC)로부터 유래된 헤민이며, 클로라이드 리간드와 함께 제2철 이온(헴 B)를 함유하는 프로토포르피린 IX이다. 헴은 포르피린의 간 및/또는 골수 합성을 제한하는 작용을 한다. 헤민이 간성 포르피린증의 급성 에피소드를 갖는 환자에서 증상 개선을 발생시키는 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았으나, 이의 작용은 포르피린/헴 생합성 경로의 속도를 제한하는 효소인 δ-아미노레불린산(ALA) 신타제의 (피드백) 억제로 인한 것일 것이다. 문헌[Panhematin® product label, Lundbeck, Inc., October 2010]을 참조하라. ALA 신타제의 억제는 ALA 및 PBG 뿐만 아니라 포르피린 및 포르피린 중간체의 감소된 생성을 발생시켜야 한다.
헤민의 결점은 임상 증상에 대한 이의 지연된 영향 및 이의 발작 재발 예방 실패를 포함한다. 헤민 투여와 관련된 유해한 반응은 혈전정맥염, 항응고, 저혈소판증, 신장 폐쇄, 또는 재발 발작에 대해 헤민 치료의 다수의 과정을 필요로 하는 환자에서 특히 발생하는 철 과잉을 포함할 수 있다. 정맥염을 예방하기 위해, 내재 정맥 카테터가 재발 발작을 갖는 환자에서 접근을 위해 필요하다. 흔하지 않게 보고되는 부작용은 열, 통증, 권태감, 용혈, 아나필락시스, 및 순환 허탈을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Anderson, K.E., Approaches to Treatment and Prevention of Human Porphyrias, in The Porphyrin Handbook: Medical Aspects of Porphyrins, Edited by Karl M. Kadish, Kevin M. Smith, Roger Guilard (2003)](이하, Anderson)을 참조하라.
헴은 정맥내 투여용의 안정적 형태로 제조하기가 어렵다. 이는 중성 pH에서 불용성이나, pH 8 또는 그 초과에서 헴 하이드록시드로 제조될 수 있다(Anderson). 판헤마틴(Panhematin)은 동결건조된 헤민 제조물이다. 동결건조된 헤민이 정맥내 투여용으로 가용화되는 경우, 분해 생성물이 신속히 형성되고, 이들 분해 생성물은 일시적 항응고 효과 및 주입 부위에서의 정맥염의 원인이 된다(Anderson). 헴 알부민 및 헴 아르기네이트(노르모상(Normosang), 헤민의 유럽 형태)는 더욱 안정적이고, 잠재적으로 혈전정맥염을 덜 야기시킬 수 있다. 그러나, 헴 아르기네이트는 미국에서의 사용에 대해 승인되지 않았다. 판헤민(Panhemin)은 이를 주입을 위해 멸균수가 아닌 30% 인간 알부민 중에 가용화시킴으로써 안정화될 수 있으나, 알부민은 혈관내 부피-확장 효과를 부가하며, 치료 비용 뿐만 아니라 병원체의 위험을 증가시키는데, 이는 알부민이 인간 혈액으로부터 분리되기 때문이다(예를 들어, Anderson 참조).
급성 발작의 성공적인 치료는 재발을 예방하거나 지연시키지 않는다. 헴 옥시게나제의 유도로 인해 헴 자체가 재발 발작을 촉발시킬 수 있는지의 여부의 의문이 존재한다. 그럼에도 불구하고, 일부 지역(특히 프랑스)에서, 다수의 재발 발작을 갖는 어린 여성은 예방을 달성하기 위한 목적으로 매주 헤민으로 치료된다.
간 이식의 제한된 경험은 성공적인 경우 AIP에 대해 효과적인 치료임을 암시한다. 인간 환자에서 유럽에서 약 12명의 이식자가 있었고, 이들은 치료 또는 다양한 효과를 가졌다. 간 이식은 ALA 및 PBG의 정상 배출을 회복시킬 수 있고, 급성 발작을 예방할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Dar, F.S. et al. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int., 9(1):93-96 (2010)을 참조하라. 게다가, AIP를 갖는 환자의 간이 또 다른 환자로 이식("도미노 이식(domino transplant)")되는 경우, 이식을 받은 환자에서 AIP가 발생할 수 있다.
급성 포르피린증의 장기간 임상 효과는, 예를 들어, 상승된 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 신경독성 효과로 인해 진행 신경병증으로부터 발생할 수 있는 만성 신경병증성 동통이다. 환자는 급성 발작 전에 또는 급성 발작 동안 신경병증성 동통으로 고통받을 수 있다. 더 많은 연령의 환자는 다양한 마약성 약물이 통상적으로 처방되는 동안 연령과 함께 증가된 신경병증성 동통을 경험할 수 있다. 근전도 이상 및 감소된 전도 시간이 급성 간성 포르피린증을 갖는 환자에서 기록된 적이 있다. 물론, AIP(PBG 데아미나제 결핍)를 갖는 치료되지 않고 유도되지 않은 마우스에서 추측상 항시적으로 상승된 포르피린 전구체(ALA & PBG) 수준, 포르피린 및/또는 헴 결핍으로 인한 진행성 네갈래근 신경 축삭 변성 및 손실을 야기시키는 것으로 밝혀진 진행 운동 신경병증이 발생한다(Lindberg et al., J. Clin. Invest., 103(8): 1127-1134, 1999). 급성 포르피린증(예를 들어, ADP, AIP, HCP, 또는 VP)을 갖는 환자에서, 포르피린 전구체(ALA & PBG)의 수준은 종종 발작 사이에 무증상 환자 및 증상 환자에서 상승된다. 따라서, ALAS1 발현 및/또는 활성의 수준 감소에 의한 포르피린 전구체의 감소 및 정상 헴 생합성의 재개시가 만성 및 진행 신경병증의 발생을 예방하고/하거나 최소화시키는 것으로 예상된다. 치료, 예를 들어, 만성 치료(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 이용한 주기적 치료, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 투여 요법에 따른 치료, 예를 들어, 매주 또는 격주 치료)는 포르피린 전구체, 포르피린, 포르피린 생성물 또는 이들의 대사물의 상승된 수준을 갖는 급성 포르피린증 환자에서 ALAS1 발현을 지속적으로 감소시킬 수 있다. 이러한 치료는 개별적 환자의 증후군(예를 들어, 동통 및/또는 신경병증)의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 감소시키고/시키거나, 포르피린 전구체, 포르피린, 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시키기 위해 필용에 따라 제공될 수 있다.
포르피린증의 치료에 사용될 수 있는 신규한 치료법을 확인할 필요가 있다. 상기 논의된 바와 같이, 헤민과 같은 현존하는 치료는 다수의 결점을 갖는다. 예를 들어, 임상 증상에 대한 헤민의 영향은 지연되고, 고비용이고, 부작용(예를 들어, 혈전정맥염, 항응고, 저혈소판증, 철 과잉, 신장 폐쇄)을 가질 수 있다. 본원에 기재된 것과 같은 신규한 치료법은, 예를 들어, 정맥염을 유도하지 않고 더 신속히 작용하고/하거나, 피하 투여의 편의를 제공하고/하거나, 재발 발작을 성공적으로 예방하고/하거나, 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 진행 신경병증을 예방하거나 개선시키고/시키거나, 헤민과 관련된 특정 부작용(예를 들어, 철 과잉, 간세포 암의 증가된 위험)을 야기시키지 않음으로써 상기 결점 및 환자의 충족되지 않은 요구를 처리할 수 있다.
본 발명의 개시는 ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법 및 iRNA 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, ALAS1의 발현은 ALAS1-특이적 iRNA를 이용하여 감소되거나 억제됨으로써 ALAS1 유전자의 감소된 발현을 발생시킨다. ALAS1 유전자의 감소된 발현은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린, 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시킬 수 있다. ALAS1 유전자의 감소된 발현 뿐만 아니라 하나 이상의 포르피린 전구체 및/또는 포르피린의 수준에서의 관련된 감소는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증을 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 특정된 조성물의 iRNA는 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이, 즉, 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하며, 상기 영역은 ALAS1 유전자의 mRNA 전사물(또한 "ALAS1-특이적 iRNA"로 본원에서 언급됨)의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다. 상기 iRNA의 사용은 포유동물에서 ALAS1 발현과 관련된 병리, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증) 또는 급성 간헐 포르피린증과 연관된 유전자의 mRNA의 표적화된 분해를 가능케 한다. ALAS1-특이적 iRNA의 매우 낮은 투여량은 RNAi를 특이적 및 효과적으로 매개하여, ALAS1 유전자의 발현의 유의한 억제를 발생시킬 수 있다. ALAS1을 표적화하는 iRNA는 RNAi를 특이적 및 효과적으로 매개하여, 예를 들어, 세포 기반 검정에서 ALAS1 유전자의 발현의 유의한 억제를 발생시킬 수 있다. 따라서, 상기 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 ALAS1 발현과 관련된 병리 과정, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 치료하는데 유용하다.
하기 설명은 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 iRNA를 함유하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법, 뿐만 아니라 상기 유전자의 발현에 의해 야기되거나 조정되는 질병 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 본 발명에서 특정된 약학적 조성물의 구현예는 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 iRNA와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 영역은 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다. 본 발명에서 특정된 조성물의 구현예는 또한 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 갖는 iRNA를 포함한다.
따라서, 일부 양태에서, ALAS1 iRNA 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위해 상기 조성물을 이용하는 방법, 및 ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위해 상기 약학적 조성물을 이용하는 방법이 본 발명에서 특정된다.
I. 정의
편의를 위해, 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구항에서 사용되는 특정 용어 및 구의 의미가 하기에 제공된다. 본 명세서의 다른 부분에서의 용어의 사용과 본 섹션에서 제공되는 이의 정의 사이의 명백한 불일치가 존재하는 경우, 본 섹션에서의 정의가 우세하다.
"G," "C," "A," "T" 및 "U"는 각각 일반적으로 염기로서 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 각각 함유하는 뉴클레오티드를 나타낸다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오티드" 또는 "뉴클레오티드"는 또한 하기에 추가로 상술되는 바와 같은 변형된 뉴클레오티드, 또는 대용의 대체 모이어티를 나타낼 수 있는 것이 이해될 것이다. 당업자는 구아닌, 시토신, 아데닌, 및 우라실이 상기 대체 모이어티를 갖는 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 염기쌍 형성 특성을 실질적으로 변경시킴이 없이 다른 모이어티로 대체될 수 있음을 잘 인지한다. 예를 들어, 비제한적으로, 염기로서 이노신을 포함하는 뉴클레오티드는 아데닌, 시토신, 또는 우라실을 함유하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러므로, 우라실, 구아닌, 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오티드는, 예를 들어, 이노신을 함유하는 뉴클레오티드에 의해 본원에 특정된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열에서 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오티드 내의 어느 곳에서든지의 아데닌 및 시토신은 구아닌 및 우라실로 각각 대체되어, 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 상기 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본원에 특정된 조성물 및 방법에 적합하다.
본원에서 사용되는 "ALAS1"(ALAS-1; δ-아미노레불리네이트 신타제 1; δ-ALA 신타제 1; 5'-아미노레불린산 신타제 1; ALAS-H; ALASH; ALAS-N; ALAS3; EC2.3.1.37; 5-아미노레불리네이트 신타제, 비특이적, 미토콘드리아; ALAS; MIG4; OTTHUMP00000212619; OTTHUMP00000212620; OTTHUMP00000212621; OTTHUMP00000212622; 이동-유도 단백질 4; EC 2.3.1으로도 공지됨)은 포유동물 헴 생합성 경로에서 첫번째이고, 통상적으로 속도-제한 효소인 핵-인코딩된 미토콘드리아 효소를 나타낸다. ALAS1은 δ-아미노레불린산(ALA)을 형성하는 글리신과 숙시닐-CoA의 축합을 촉매작용한다. 인간 ALAS1 유전자는 편재성으로 발현되고, 염색체 3p21.1에서 발견되고, 통상적으로 640개의 아미노산의 서열을 인코딩한다. 대조적으로, 동종효소(isozyme)를 인코딩하는 ALAS-2 유전자는 적혈구에서만 발현되고, 염색체 Xp11.21에서 발견되고, 통상적으로 550개의 아미노산의 서열을 인코딩한다. 본원에서 사용되는 "ALAS1 단백질"은 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스, 비-인간 영장류)으로부터 ALAS1의 임의의 단백질 변이체, 뿐만 아니라 ALAS1 활성을 보유하는 이의 돌연변이 및 단편을 의미한다. 유사하게, "ALAS1 전사물"은 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스, 비-인간 영장류)으로부터의 ALAS1의 임의의 전사물 변이체를 나타낸다. 인간 ALAS1 변이체 1 mRNA 전사물의 서열은 NM_000688.4(도 3; SEQ ID NO:1)에서 발견될 수 있다. 또 다른 형태, 인간 ALAS1 변이체 2 mRNA 전사물은 NM_000688.5(도 4; SEQ ID NO:382)에서 발견될 수 있다. 성숙 인코딩된 ALAS1 단백질의 수준은 헴에 의해 조절되고, 높은 수준의 헴은 미토콘드리아에서 성숙 효소를 하향 조절하는 반면, 낮은 헴 수준은 상향 조절한다. 동일한 단백질을 인코딩하는 다수의 택일적으로 스플라이싱된 변이체가 확인되었다.
본원에서 사용되는 용어 "iRNA", "RNAi", "iRNA 작용제" 또는 "RNAi 작용제"는 용어가 본원에 정의하는 바와 같은 RNA를 함유하고, 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 경로를 통해 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 나타낸다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 ALAS1 발현의 억제를 달성한다. ALAS1 발현의 억제는 ALAS1 mRNA의 수준에서의 감소 또는 ALAS1 단백질의 수준에서의 감소를 기초로 하여 평가될 수 있다. 본원에서 사용되는 "표적 서열"은 일차 전사 생성물의 RNA 가공의 생성물인 mRNA를 포함하는 ALAS1 유전자의 전사 동안 형성되는 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 연속적 부분을 나타낸다. 서열의 표적 부분은 적어도 상기 부분 또는 상기 부분 근처에서 iRNA-유도 분해에 대한 기질로 작용하기에 충분히 길 것이다. 예를 들어, 표적 서열은 일반적으로 9 내지 36개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어, 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 및 상기 길이 사이의 모든 하위 범위일 것이다. 비제한적인 예로, 표적 서열은 15 내지 30개의 뉴클레오티드, 15 내지 26개의 뉴클레오티드, 15 내지 23개의 뉴클레오티드, 15 내지 22개의 뉴클레오티드, 15 내지 21개의 뉴클레오티드, 15 내지 20개의 뉴클레오티드, 15 내지 19개의 뉴클레오티드, 15 내지 18개의 뉴클레오티드, 15 내지 17개의 뉴클레오티드, 18 내지 30개의 뉴클레오티드, 18 내지 26개의 뉴클레오티드, 18 내지 23개의 뉴클레오티드, 18 내지 22개의 뉴클레오티드, 18 내지 21개의 뉴클레오티드, 18 내지 20개의 뉴클레오티드, 19 내지 30개의 뉴클레오티드, 19 내지 26개의 뉴클레오티드, 19 내지 23개의 뉴클레오티드, 19 내지 22개의 뉴클레오티드, 19 내지 21개의 뉴클레오티드, 19 내지 20개의 뉴클레오티드, 20 내지 30개의 뉴클레오티드, 20 내지 26개의 뉴클레오티드, 20 내지 25개의 뉴클레오티드, 20 내지 24개의 뉴클레오티드, 20 내지 23개의 뉴클레오티드, 20 내지 22개의 뉴클레오티드, 20 내지 21개의 뉴클레오티드, 21 내지 30개의 뉴클레오티드, 21 내지 26개의 뉴클레오티드, 21 내지 25개의 뉴클레오티드, 21 내지 24개의 뉴클레오티드, 21 내지 23개의 뉴클레오티드, 또는 21 내지 22개의 뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오티드 명명법을 이용하여 언급되는 서열에 의해 기재되는 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
달리 표시하지 않는 한, 제 2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 제 1 뉴클레오티드 서열을 기재하기 위해 사용되는 경우 본원에서 사용되는 용어 "상보적"은 특정 조건하에서 제 2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되어 이와 듀플렉스(duplex) 구조를 형성하는 제 1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 능력을 나타내며, 이는 당업자에 의해 이해될 것이다. 상기 조건은, 예를 들어, 엄격한 조건일 수 있으며, 여기서 엄격한 조건은 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 12 내지 16시간 동안 50℃ 또는 70℃ 후, 세척을 포함할 수 있다. 유기체 내부에서 조우될 수 있는 바와 같은 다른 조건, 예를 들어, 생리학적으로 관련된 조건이 적용될 수 있다. 당업자는 하이브리드화된 뉴클레오티드의 궁극적 적용에 따라 2개의 서열의 상보성의 시험을 위한 가장 적절한 조건의 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 dsRNA 내의 상보성 서열은 하나 또는 둘 모두의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제 2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 제 1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 염기쌍 형성을 포함한다. 상기 서열은 본원에서 서로와 관련하여 "완전히 상보적"으로 언급될 수 있다. 그러나, 본원에서 제 2 서열과 관련하여 제 1 서열이 "실질적으로 상보적"으로 언급되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보적이거나, 이들은 이들의 궁극적 적용, 예를 들어, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제에 가장 적절한 조건하에서 하이브리드화되는 능력을 보유하면서 30개 이하의 염기쌍(bp)의 듀플렉스에 대해 하이브리드화시 하나 이상, 그러나 일반적으로는 5, 4, 3 또는 2개 이하의 미스매치된 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오티드가 하이브리드화시 하나 이상의 단일 가닥의 오버행을 형성하도록 설계되는 경우, 이러한 오버행은 상보성의 결정과 관련하여 미스매치로 간주되지 않을 것이다. 예를 들어, 21개의 뉴클레오티드 길이의 한 올리고뉴클레오티드 및 23개의 뉴클레오티드 길이의 또 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA(여기서, 보다 긴 올리고뉴클레오티드는 보다 짧은 올리고뉴클레오티드에 대해 완전히 상보적인 21개의 뉴클레오티드의 서열을 포함함)는 또한 본원에 기재된 목적상 "완전히 상보적"으로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 "상보적" 서열은 또한 하이브리드화되는 능력과 관련된 상기 필요조건이 충족되는 한 비-왓슨-크릭 염기쌍 및/또는 비-자연 및 변형된 뉴클레오티드로부터 형성된 염기쌍을 포함할 수 있거나, 이들로부터 온전히 형성될 수 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기쌍은 G:U 워블 또는 훅스타인(Hoogstein) 염기쌍 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 용어 "상보적", "완전히 상보적" 및 "실질적으로 상보적"은 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이, 또는 iRNA 작용제의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이의 염기 매칭과 관련하여 사용될 수 있으며, 이는 이들의 사용의 상황으로부터 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 메신저 RNA(mRNA)의 "적어도 일부에 실질적으로 상보적인" 폴리뉴클레오티드는 관심 mRNA(예를 들어, ALAS1 단백질을 인코딩하는 mRNA)의 연속적 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 서열이 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 중단되지 않은 부분에 실질적으로 상보적인 경우 ALAS1 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다. 또 다른 예로서, 폴리뉴클레오티드는 서열이 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 중단되지 않은 부분에 실질적으로 상보적인 경우 ALAS1 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
본원에서 사용되는 용어 "이중-가닥 RNA" 또는 "dsRNA"는 표적 RNA와 관련하여 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 언급되는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 하이브리드화된 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 분자의 복합체를 포함하는 iRNA를 나타낸다. 듀플렉스 영역은, 예를 들어, RISC 경로를 통한 요망되는 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하는 임의의 길이일 수 있으나, 이는 통상적으로 9 내지 36개의 염기쌍 길이, 예를 들어, 15 내지 30개의 염기쌍 길이의 범위일 것이다. 9 내지 36개의 염기쌍의 듀플렉스를 고려하는 경우, 듀플렉스는, 예를 들어, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 또는 36개와 같은 상기 범위 내의 임의의 길이, 및 15 내지 30개의 염기쌍, 15 내지 26개의 염기쌍, 15 내지 23개의 염기쌍, 15 내지 22개의 염기쌍, 15 내지 21개의 염기쌍, 15 내지 20개의 염기쌍, 15 내지 19개의 염기쌍, 15 내지 18개의 염기쌍, 15 내지 17개의 염기쌍, 18 내지 30개의 염기쌍, 18 내지 26개의 염기쌍, 18 내지 23개의 염기쌍, 18 내지 22개의 염기쌍, 18 내지 21개의 염기쌍, 18 내지 20개의 염기쌍, 19 내지 30개의 염기쌍, 19 내지 26개의 염기쌍, 19 내지 23개의 염기쌍, 19 내지 22개의 염기쌍, 19 내지 21개의 염기쌍, 19 내지 20개의 염기쌍, 20 내지 30개의 염기쌍, 20 내지 26개의 염기쌍, 20 내지 25개의 염기쌍, 20 내지 24개의 염기쌍, 20 내지 23개의 염기쌍, 20 내지 22개의 염기쌍, 20 내지 21개의 염기쌍, 21 내지 30개의 염기쌍, 21 내지 26개의 염기쌍, 21 내지 25개의 염기쌍, 21 내지 24개의 염기쌍, 21 내지 23개의 염기쌍, 또는 21 내지 22개의 염기쌍을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 범위 사이의 임의의 하위 범위일 수 있다. Dicer 및 유사한 효소로 가공함으로써 세포 내에서 생성되는 dsRNA는 일반적으로 19 내지 22개의 염기쌍 길이의 범위 내이다. dsDNA의 듀플렉스 영역의 한 가닥은 표적 RNA의 영역에 실질적으로 상보적인 서열을 포함한다. 듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 적어도 하나의 자가-상보적 영역을 갖는 단일한 RNA 분자로부터 유래될 수 있거나, 2개 이상의 별개의 RNA 분자로부터 형성될 수 있다. 듀플렉스 영역이 단일 분자의 2개의 가닥으로부터 형성되는 경우, 분자는 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 뉴클레오티드의 단일 가닥 사슬에 의해 분리된 듀플렉스 영역(본원에서 "헤어핀 루프"로 언급됨)을 가질 수 있다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 23개 또는 그 초과의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. dsRNA의 2개의 실질적으로 상보적인 가닥이 별개의 RNA 분자에 의해 포함되는 경우, 이들 분자는 공유적으로 연결될 필요는 없으나, 공유적으로 연결될 수 있다. 2개의 가닥이 헤어핀 루프가 아닌 수단에 의해 공유적으로 연결되는 경우, 연결 구조는 "링커"로 언급된다. 용어 "siRNA"는 또한 상기 기재된 바와 같은 dsRNA를 나타내는 것으로 본원에서 사용된다.
또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체로 도입되는 "단일-가닥 siRNA"일 수 있다. 단일-가닥 RNAi 작용제는 RISC 엔도뉴클레아제 Argonaute 2에 결합한 후, 표적 mRNA를 절단시킨다. 단일-가닥 siRNA는 일반적으로 15 내지 30개의 뉴클레오티드이고, 화학적으로 변형된다. 단일-가닥 siRNA의 설계 및 시험은 미국 특허 번호 8,101,348호 및 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 기재된 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 임의의 서열(예를 들어, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 서열)은 본원에 기재된 바와 같이 단일-가닥 siRNA로서 또는 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150;:883-894]에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형되어 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, RNA 작용제는 "단일-가닥 안티센스 RNA 분자"이다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 mRNA에 대해 염기쌍을 형성하고 번역 기구를 물리적으로 방해함으로써 화학량론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355]을 참조하라. 대안적으로, 단일-가닥 안티센스 분자는 표적에 하이브리드화되고, RNaseH 절단 사건을 통해 표적을 절단함으로써 표적 mRNA를 억제한다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 약 10 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 표적 서열에 상보적인 서열을 갖는다. 예를 들어, 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 본원에 기재된 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나, 예를 들어, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20 중 어느 하나에 제공된 서열로부터의 적어도 약 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 또는 그 초과의 연속적 뉴클레오티드인 서열을 포함할 수 있다.
당업자는 용어 "RNA 분자" 또는 "리보핵산 분자"가 자연적으로 발현되거나 발견되는 바와 같은 RNA 분자 뿐만 아니라 본원에 기재되어 있거나 당 분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 리보뉴클레오티드/리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 RNA의 유사체 및 유도체를 포함하는 것을 인지할 것이다. 엄격히 말하면, "리보뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 염기 및 리보스 당을 포함하고, "리보뉴클레오티드"는 1개, 2개 또는 3개의 포스페이트 모이어티를 갖는 리보뉴클레오시드이다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오시드" 및 "리보뉴클레오티드"는 본원에서 사용됨에 따라 동등한 것으로 간주될 수 있다. RNA는, 예를 들어, 하기 본원에 기재되는 바와 같이 핵염기 구조 또는 리보스-포스페이트 백본 구조 내에서 변형될 수 있다. 그러나, 리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 분자는 듀플렉스를 형성하는 능력을 보유해야 한다. 비제한적인 예로서, RNA 분자는 또한 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오시드, 5' 포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오시드, 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오시드, 잠금 뉴클레오시드, 무염기 뉴클레오시드, 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오시드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오시드, 모르폴리노 뉴클레오시드, 포스포라미데이트 또는 비-자연 염기 포함 뉴클레오시드, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 대안적으로, RNA 분자는 적어도 2개의 변형된 리보뉴클레오시드, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개 또는 그 초과, 및 dsRNA 분자의 전체 길이까지 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형은 RNA 분자에서 상기 복수의 변형된 리보뉴클레오시드 각각에 대해 동일할 필요는 없다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서의 사용에 고려되는 변형된 RNA는 필요한 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 갖고, 예를 들어, RISC 경로를 통한 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하거나 매개하는 펩티드 핵산(PNA)이다.
한 양태에서, 변형된 리보뉴클레오시드는 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한다. 상기 예에서, iRNA 작용제는, 예를 들어, 데옥시뉴클레오시드 오버행(들), 또는 dsRNA의 이중 가닥 부분 내의 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함하는 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 그러나, 이는 어떠한 상황이라도 용어 "iRNA"에 의해 포함되는 이중 가닥 DNA 분자인 것이 자명하다.
한 양태에서, RNA 간섭 작용제는 표적 RNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 분해를 유도하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 세포로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 Dicer로 공지된 타입 III 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해된다(Sharp et al., Genes Dev. 2001, 15:485). 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 Dicer는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3' 오버행을 갖는 19 내지 23개의 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 가공한다(Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). 이후, siRNA는 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)로 통합되며, 여기서 하나 이상의 헬리카제는 siRNA 듀플렉스를 풀어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인지를 유도하는 것을 가능케 한다(Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA로의 결합시, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 분해하여 침묵을 유도한다(Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15: 188). 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 표적 유전자의 침묵을 수행하기 위해 RISC 복합체의 형성을 촉진하는 단일 가닥 RNA에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오티드 오버행"은 iRNA의 듀플렉스 구조, 예를 들어, dsRNA로부터 돌출되는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 나타낸다. 예를 들어, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 연장되거나, 그 반대인 경우, 뉴클레오티드 오버행이 존재한다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있고, 대안적으로, 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오티드, 적어도 3개의 뉴클레오티드, 적어도 4개의 뉴클레오티드, 적어도 5개의 뉴클레오티드 또는 그 초과의 오버행을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 이들의 임의의 조합 상에 존재할 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)은 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5' 말단, 3' 말단 또는 둘 모두의 말단 상에 존재할 수 있다.
한 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3' 말단 및/또는 5' 말단에 1 내지 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 한 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3' 말단 및/또는 5' 말단에 1 내지 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 오버행 내의 뉴클레오티드 중 하나 이상은 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
dsRNA에 관하여 본원에서 사용되는 용어 "블런트(blunt)" 또는 "블런트 말단"은 dsRNA의 제공된 말단에 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체가 존재하지 않고, 즉, 뉴클레오티드 오버행이 존재하지 않는 것을 의미한다. dsRNA의 하나 또는 둘 모두의 말단은 블런트일 수 있다. dsRNA의 둘 모두의 말단이 블런트인 경우, dsRNA는 블런트 말단인 것으로 언급된다. 명백함을 위해, "블런트 말단" dsRNA는 둘 모두의 말단이 블런트, 즉, 분자의 어느 말단에도 뉴클레오티드 오버행이 없는 dsRNA이다. 가장 흔히, 상기 분자는 이의 전체 길이에 걸쳐 이중-가닥일 것이다.
용어 "안티센스 가닥" 또는 "가이드 가닥(guide strand)"은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 가닥을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "상보성 영역"은 서열, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 나타낸다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이 아닌 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역 내에 존재할 수 있다. 일반적으로, 가장 용인되는 미스매치는 말단 영역 내, 예를 들어, 5' 및/또는 3' 말단의 5, 4, 3, 또는 2개의 뉴클레오티드 내로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥(passenger strand)"은 안티센스 가닥(이 용어는 본원에서 정의되는 바와 같음)의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 나타낸다.
한 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "SNALP"는 안정적 핵산-지질 입자를 나타낸다. SNALP는 iRNA와 같은 핵산 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드를 포함하는 감소된 수성 내부를 코팅하는 지질의 소포를 나타낸다. SNALP는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20060240093호, 20070135372호, 및 국제 출원 번호 WO 2009082817호에 기재되어 있다. 이들 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
iRNA에 대해 언급하는 경우 "세포로 도입시키는"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 세포로의 섭취 또는 흡수를 촉진하거나 수행하는 것을 의미한다. iRNA의 흡수 또는 섭취는 독립적인 확산성 또는 능동 세포 과정을 통하거나, 보조 작용제 또는 장치에 의해 발생할 수 있다. 상기 항목의 의미는 시험관 내의 세포로 제한되지 않고, iRNA는 또한 "세포로 도입"될 수 있고, 여기서 세포는 살아있는 유기체의 일부이다. 상기 예에서, 세포로의 도입은 유기체로의 전달을 포함할 것이다. 예를 들어, 생체내 전달을 위해, iRNA는 조직 부위로 주사되거나 전신적으로 투여될 수 있다. 생체내 전달은 또한 β-글루칸 전달 시스템, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,032,401호 및 5,607,677호, 및 미국 공개 번호 2005/0281781호에 기재된 것에 의해 이루어질 수 있다. 세포로의 시험관내 도입은 전기천공 및 리포펙션(lipofection)과 같은 당 분야에 공지된 방법을 포함한다. 추가 방법이 본원의 하기에 기재되어 있거나 당 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "-의 발현을 조정하다"는 대조군 세포내에서의 ALAS1의 발현에 비해 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 조성물로 처리된 세포에서의 ALAS1 유전자 발현의 적어도 부분적 "억제" 또는 부분적 "활성화"를 나타낸다. 대조군 세포는 미처리된 세포, 또는 비-표적화 대조군 iRNA로 처리된 세포를 포함한다.
용어 "활성화시키다", "향상시키다", "-의 발현을 상향 조절하다", "-의 발현을 증가시키다" 등은 이들이 ALAS1 유전자를 나타내는 한 첫번째 세포 또는 세포의 그룹과 실질적으로 동일하나 ALAS1 유전자의 발현이 증가되도록 처리되지 않은 두번째 세포 또는 세포의 그룹(대조군 세포)과 비교하여 ALAS1 유전자가 전사되고 ALAS1 유전자의 발현이 증가되도록 처리된 첫번째 세포 또는 세포의 그룹에서 분리될 수 있거나 검출될 수 있는 ALAS1 mRNA의 양의 증가로 나타나는 바와 같은 ALAS1 유전자의 발현의 적어도 부분적 활성화를 나타낸다.
한 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 70%, 또는 80%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 또는 그 초과까지 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자 발현은 미처리된 세포에서의 발현에 비해 본원에 기재된 바와 같은 iRNA로 처리된 세포에서 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배 또는 그 초과까지 증가된다. 작은 dsRNA에 의한 발현의 활성화는, 예를 들어, 문헌[Li et al., 2006 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103:17337-42], 및 US20070111963호 및 US2005226848호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
용어 "침묵시키다", "-의 발현을 억제하다", "-의 발현을 하향 조절하다", "-의 발현을 억제하다" 등은 이들이 ALAS1 유전자를 나타내는 한, 예를 들어, ALAS1 mRNA 발현, ALAS1 단백질 발현, 또는 ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 또 다른 파라미터(예를 들어, 혈장 또는 소변에서의 ALA 또는 PBG 농도)를 기초로 하여 평가시 ALAS1 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제를 나타낸다. 예를 들어, ALAS1 발현의 억제는 대조군과 비교하여 ALAS1 유전자가 전사되고 ALAS1 유전자의 발현이 억제되도록 처리된 첫번째 세포 또는 세포의 그룹으로부터 분리되거나 검출될 수 있는 ALAS1 mRNA의 양의 감소로 나타날 수 있다. 대조군은 ALAS1 유전자의 발현이 억제되도록 처리되지 않은 것을 제외하고는 첫번째 세포 또는 세포의 그룹과 실질적으로 동일한 두번째 세포 또는 세포의 그룹(대조군 세포)일 수 있다. 억제의 정도는 보통 하기와 같이 대조군 수준의 백분율로 표현된다:
대안적으로, 억제의 정도는 ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 파라미터, 예를 들어, ALAS1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질의 양, 또는 하나 이상의 포르피린의 수준의 감소에 의해 제공될 수 있다. ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 파라미터의 감소는 대조군 수준의 백분율로 유사하게 표현될 수 있다. 원칙적으로, ALAS1 유전자 침묵은 항시적으로 또는 유전자 조작에 의해 ALAS1을 발현하는 임의의 세포에서 임의의 적절한 검정에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 제공된 iRNA가 ALAS1 유전자의 발현을 특정 정도까지 억제하는지의 여부 및 이에 따라 본 발명에 의해 포함되는지의 여부를 결정하기 위해 참조가 필요한 경우, 하기 실시예에 제공된 검정이 상기 참조로서 제공될 것이다.
예를 들어, 특정 예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%까지 억제된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 그 초과까지 억제된다.
ALAS1 발현의 상황에서 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린 또는 포르피린 경로에서의 결함을 수반하는 병리학적 과정, 예를 들어, 포르피린증)의 경감 또는 완화를 나타낸다. 본 발명의 상황에서, 하기 본원에 언급된 다른 질환(ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정이 아닌 다른 질환) 중 임의의 질환에 관한 것인 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 상기 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을 예방하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 상기 질환의 진행 또는 예측 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 포르피린증을 치료하기 위해 사용되는 경우 본원에 특정된 방법은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통)을 감소시키거나 예방하고/하거나, 포르피린증과 관련된 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 촉진 조건에 대한 노출시 발생할 가능성을 감소시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 발작을 단축시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 간세포암 또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증))이 발생할 위험을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 따라서, 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 예방, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애 및/또는 장애의 증상의 예방을 포함하는 것으로 의도된다.
질병 마커 또는 증상의 상황에서 "낮추다"는 상기 수준에서의 통계적 또는 임상적으로 유의한 감소를 의미한다. 상기 감소는, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 초과일 수 있고, 이는 통상적으로 상기 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내인 것으로 인정되는 수준으로 낮아진다.
본원에서 사용되는 구 "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정의 치료, 예방, 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는 양을 나타낸다. 치료적으로 유효한 특정량은 통상적인 개업의에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 당 분야에 공지된 요인, 예를 들어, 병리학적 과정의 유형, 환자의 병력 및 연령, 병리학적 과정의 단계, 및 다른 작용제의 투여에 따라 다양할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 조성물"은 약리학적 유효량의 iRNA 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약리학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 간단히 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 발생시키는데 효과적인 iRNA의 양을 나타낸다. 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하는 방법(예를 들어, 포르피린증을 치료하는 방법)에서, 유효량은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 양, 발작의 빈도를 감소시키는데 효과적인 양, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 유발인자에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키는데 효과적인 양, 또는 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)이 발생할 위험을 감소시키는데 효과적인 양을 포함한다. 예를 들어, 제공된 임상 치료가 질병 또는 장애와 관련된 측정가능한 파라미터에서 적어도 10%의 감소가 존재시 효과적인 것으로 간주되는 경우, 상기 질병 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료적 유효량은 상기 파라미터에서 적어도 10% 감소를 달성하는데 필요한 양이다. 예를 들어, ALAS1을 표적화하는 iRNA의 치료적 유효량은 ALAS1 단백질 수준을 임의의 측정가능한 양, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%까지 감소시킬 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 치료제의 투여를 위한 담체를 나타낸다. 이러한 담체는 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 특이적으로 세포 배양 배지를 배제한다. 경구 투여되는 약물에 대해, 약학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 비활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카르보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토스를 포함하는 한편, 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있는 한편, 존재시 윤활제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크(talc)일 것이다. 요망시, 정제는 위장관 내에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다. 약물 제형에 포함된 작용제는 본원의 하기에 추가로 기재된다.
수 또는 수치상 범위를 언급하는 경우의 용어 "약"은 언급되는 수 또는 수치상 범위가 대략 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)인 것을 의미하며, 따라서 상기 수 또는 수치상 범위는, 예를 들어, 언급된 수 또는 수치상 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다.
II.
이중-가닥 리보핵산(dsRNA)
ALAS1 유전자의 발현을 억제하는 iRNA 작용제가 본원에 기재된다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 세포 또는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 포르피린증을 갖는 인간)에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 포함하며, 상기 dsRNA는 ALAS1 유전자의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 상보성 영역은 30개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이, 일반적으로 19 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, 상기 dsRNA는 ALAS1 유전자를 발현하는 세포와 접촉시, 예를 들어, PCR 또는 분지된 DNA(bDNA)-기반 방법, 또는 단백질-기반 방법, 예를 들어, 웨스턴 블롯에 의해 검정시 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%까지 억제한다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 유전자의 발현을 활성화시킨다. 세포 배양물, 예를 들어, COS 세포, HeLa 세포, 일차 간세포, HepG2 세포, 일차 배양된 세포 또는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서의 ALAS1 유전자의 발현은, 예를 들어, bDNA 또는 TaqMan 검정에 의해 ALAS1 mRNA 수준을 측정하거나, 예를 들어, 면역형광 분석에 의해, 예를 들어, 웨스턴 블로팅 또는 흐름세포측정법 기술을 이용하여 단백질 수준을 측정함으로써 검정될 수 있다.
dsRNA는 dsRNA가 사용되는 조건하에서 하이브리드화되어 듀플렉스 구조를 형성하는 충분히 상보적인 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 한 가닥(안티센스 가닥)은 ALAS1 유전자의 발현 동안 형성되는 mRNA의 서열로부터 유래된 표적 서열에 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 다른 가닥(센스 가닥)은 적합한 조건하에서 결합되는 경우 2개의 가닥이 하이브리드화되어 듀플렉스 구조를 형성하도록 하는 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함한다. 일반적으로, 듀플렉스 구조는 15개 내지 30개, 더욱 일반적으로 18개 내지 25개, 더욱 더 일반적으로 19개 내지 24개, 가장 일반적으로 19개 내지 21개의 염기쌍 길이이다. 유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 15개 내지 30개, 더욱 일반적으로 18개 내지 25개, 더욱 더 일반적으로 19개 내지 24개, 가장 일반적으로 19개 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, dsRNA는 15개 내지 20개의 뉴클레오티드 길이이고, 다른 구현예에서, dsRNA는 25개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 분해에 대해 표적화된 RNA의 표적화된 영역은 가장 흔하게는 보다 큰 RNA 분자, 종종, mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련된 경우, mRNA 표적의 "일부"는 RNAi-유도 분해(즉, RISC 경로를 통한 분해)에 대한 기질이 되기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속적 서열이다. 9개의 염기쌍만큼 짧은 듀플렉레스를 갖는 dsRNA는 일부 환경하에서 RNAi-유도 RNA 분해를 매개할 수 있다. 가장 흔하게는, 표적은 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이, 바람직하게는 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이일 것이다.
당업자는 또한 듀플렉스 영역이 dsRNA의 일차 기능적 부분, 예를 들어, 9 내지 36개, 예를 들어, 15 내지 30개의 염기쌍의 듀플렉스 영역인 것을 인지할 것이다. 따라서, 한 구현예에서, 예를 들어, 분해에 대한 요망되는 RNA를 표적으로 하는 15 내지 30개의 염기쌍의 기능적 듀플렉스로 가공되는 한, 30개 염기쌍을 초과하는 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는, 한 구현예에서, miRNA가 dsRNA인 것을 인지할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 자연 발생 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, ALAS1 발현을 표적으로 하는데 유용한 iRNA 작용제는 보다 큰 dsRNA의 분해에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 dsRNA는 하나 이상의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행을 추가로 포함할 수 있다. dsRNA는 하기 추가로 논의되는 바와 같은 당 분야에 공지된 표준 방법, 예를 들어, 자동화된 DNA 합성기, 예를 들어, Biosearch, Applied Biosystems, Inc로부터 상업적으로 이용가능한 자동화된 DNA 합성기의 사용에 의해 합성될 수 있다. 한 구현예에서, ALAS1 유전자는 인간 ALAS1 유전자이다. 또 다른 구현예에서, ALAS1 유전자는 마우스 또는 래트 ALAS1 유전자이다. 특정 구현예에서, 제 1 서열은 표 2 또는 표 3으로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제 2 서열은 표 2 또는 표 3으로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다. 구현예에서, 제 1 서열은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 또는 15로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제 2 서열은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 또는 15로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다. 구현예에서, 제 1 서열은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20으로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제 2 서열은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20으로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다. 본원에 개시(예를 들어, 표 2 또는 표 3에 개시)된 dsRNA의 서열이 아닌 서열을 표적으로 하는 대안적 dsRNA는 표적 서열 및 플랭킹 ALAS1 서열을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다.
한 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 것이며, 여기서 센스 가닥은 표 2 및 3에 제공된 서열의 군으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2 및 3으로부터 선택된다. 추가 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 것이며, 여기서 센스 가닥은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 및 15에 제공된 서열의 군으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 및 15로부터 선택된다. 추가 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 것이며, 여기서 센스 가닥은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 서열의 군으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20으로부터 선택된다. 상기 양태에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 나머지와 상보적이고, 서열 중 하나는 ALAS1 유전자 유전자의 발현에 의해 생성되는 mRNA의 서열에 실질적으로 상보적이다. 이와 같이, dsRNA는 2개의 올리고뉴클레오티드를 포함할 것이며, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20에서 센스 가닥으로 기재되어 있으며, 제 2 올리고뉴클레오티드는 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20으로부터의 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥으로 기재되어 있다. 본원의 어딘가에 기재되어 있고, 당 분야에 공지된 바와 같은, dsRNA의 상보성 서열은 또한 별개의 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 것과 반대되는 단일 핵산 분자의 자가-상보성 영역으로 함유될 수 있다.
당업자는 20 내지 23개, 특히 21개의 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는데 있어서 특히 효과적인 것으로 받아들여진 것을 잘 인지한다(Elbashir et al., EMBO 2001, 20:6877-6888). 그러나, 다른 곳에서는 더 짧거나 긴 RNA 듀플렉스 구조가 또한 효과적일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 기재된 구현예에서, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 올리고뉴클레오티드 서열의 특성에 의해, 본원에 기재된 dsRNA는 최소 21개의 뉴클레오티드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 한 말단 또는 둘 모두의 말단 상에 단지 몇 개의 뉴클레오티드가 없는 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20의 서열 중 하나를 갖는 더 짧은 듀플렉스가 상기 기재된 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다. 그러므로, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 또는 20의 서열 중 하나로부터 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 초과의 연속적 뉴클레오티드의 부분적 서열을 갖고, 전장 서열을 포함하는 dsRNA로부터 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30% 이하의 억제까지 ALAS1 유전자의 발현을 억제하는 능력이 상이한 dsRNA가 본 발명에 따라 고려된다.
또한, 표 2 및 3에 제공된 RNA 뿐만 아니라 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 RNA는 RISC-매개 분해에 민감한 ALAS1 전사물 내의 부위를 확인한다. 이와 같이, 본 발명은 상기 서열 중 하나의 내부를 표적으로 하는 iRNA를 추가 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 iRNA는 iRNA가 상기 특정 부위 내의 어느 곳에서의 전사물의 절단을 촉진하는 경우 RNA 전사물의 특정 부위 내를 표적화하는 것으로 언급된다. 이러한 iRNA는 일반적으로 ALAS1 유전자 내의 선택 서열에 연속적인 영역으로부터 수득된 추가 뉴클레오티드 서열에 커플링된 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에 제공된 서열 중 하나로부터의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드를 포함할 것이다.
표적 서열은 일반적으로 15 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이나, 임의의 제공된 표적 RNA의 분해를 유도하기 위한 상기 범위 내의 특정 서열의 적합성에서의 광범위한 변화가 존재한다. 본원에 나열된 다양한 소프트웨어 패키지 및 지침이 임의의 제공된 유전자 표적에 대한 최적의 표적 서열의 확인을 위한 안내를 제공하나, 제공된 크기(비제한적인 예로, 21개의 뉴클레오티드)의 "윈도우(window)" 또는 "마스크(mask)"가 표적 서열로 작용할 수 있는 크기 범위 내의 서열을 확인하기 위해 표적 RNA 서열 상에 글자 그대로 또는 상징적으로(예를 들어, 인 실리코(in silico)를 포함함) 위치되는 경험적 방법이 또한 수행될 수 있다. 서열 "윈도우"를 최초 표적 서열 위치에서 하나의 뉴클레오티드만큼의 업스트림 또는 다운스트림으로의 하나의 뉴클레오티드로 점진적으로 이동시킴으로써, 선택된 임의의 제공된 표적 크기에 대해 가능한 서열의 완전한 세트가 확인될 때까지 차위(next) 잠재적 표적 서열이 확인될 수 있다. 최적으로 작용하는 상기 서열을 확인하기 위한 확인된 서열(본원에 기재되어 있거나 당 분야에 공지된 바와 같은 검정을 이용함)의 체계적 합성 및 시험과 커플링된 상기 과정은 iRNA 작용제로 표적화되는 경우 표적 유전자 발현의 최적 억제를 매개하는 RNA 서열을 확인할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에서 확인된 서열이 효과적인 표적 서열이나, 동등하거나 보다 나은 억제 특징을 갖는 서열을 확인하기 위해 하나의 뉴클레오티드만큼 제공된 서열의 업스트림 또는 다운스트림으로의 하나의 뉴클레오티드로 점진적으로 "윈도우를 보행(walking the window)"시킴으로써 억제 효능의 추가 최적화가 달성될 수 있음이 고려된다.
추가로, 예를 들어, 표 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 및 20에서 확인된 임의의 서열에 대해 보다 길거나 보다 짧은 서열을 생성시키기 위해 뉴클레오티드를 체계적으로 추가하거나 제거하고, 상기 지점으로부터 표적 RNA 위 또는 아래로 상기 보다 길거나 짧은 크기의 윈도우를 보행시킴으로써 생성된 서열을 시험함으로써 추가 최적화가 달성될 수 있음이 고려된다. 또한, 새로운 후보 표적을 생성시키기 위한 상기 방법과 당 분야에 공지되어 있거나 본원에 기재된 바와 같은 억제 검정에서의 표적 서열을 기초로 한 iRNA의 효과에 대한 시험을 커플링시키는 것은 억제의 효율에서의 추가의 개선을 발생시킬 수 있다. 추가로 또한, 상기 최적화된 서열은, 예를 들어, 본원에 기재되거나 당 분야에 공지된 바와 같은 변형된 뉴클레오티드의 도입, 오버행 내의 추가 또는 변화, 또는 발현 억제제로서 분자를 추가로 최적화(예를 들어, 혈청 안정성 또는 순환 반감기 증가, 열 안정성 증가, 막횡단 전달 향상, 특정 위치 또는 세포 유형으로의 표적화, 침묵 경로 효소와의 상호작용 증가, 엔도솜으로부터의 방출 증가 등)시키기 위한 당 분야에 공지되고/되거나 본원에 논의된 바와 같은 다른 변형에 의해 조정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 표적 서열에 대한 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 3개 이하의 미스매치를 함유한다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치의 영역이 상보성의 영역의 중심에 위치되지 않는 것이 바람직하다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치가 상보성 영역의 5' 또는 3' 말단으로부터 마지막 5개의 뉴클레오티드 내에 존재하도록 제한되는 것이 바람직하다. 예를 들어, ALAS1 유전자의 영역에 상보적인 23개의 뉴클레오티드 iRNA 작용제 RNA 가닥에 대해, RNA 가닥은 일반적으로 중심 13개의 뉴클레오티드 내에 어떠한 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법은 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 iRNA가 ALAS1 유전자의 발현을 억제시키는데 효과적인지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 특히, ALAS1 유전자 내의 특정 상보성 영역이 집단 내의 다형 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우에 ALAS1 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 iRNA의 효능의 고려가 중요하다.
한 구현예에서, dsRNA의 적어도 하나의 말단은 1 내지 4개, 일반적으로 1 또는 2개의 뉴클레오티드의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는 상기 dsRNA는 이들의 블런트-말단 대응부에 비해 예기치 않은 우수한 억제 특성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, iRNA의 RNA, 예를 들어, dsRNA는 안정성 또는 다른 이로운 특징을 향상시키기 위해 화학적으로 변형된다. 본 발명에서 특정된 핵산은 참조로서 본원에 포함되는 문헌["Current protocols in nucleic acid chemistry," Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기재된 것과 같은 당 분야에서 널리 확립된 방법에 의해 합성되고/되거나 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어, (a) 말단 변형, 예를 들어, 5' 말단 변형(인산화, 컨쥬게이션, 역전된 결합 등), 3' 말단 변형(컨쥬게이션, DNA 뉴클레오티드, 역전된 결합 등), (b) 염기 변형, 예를 들어, 안정화 염기, 불안정화 염기, 또는 파트너의 연장된 레퍼토리, 염기의 제거(무염기 뉴클레오티드), 또는 컨쥬게이션된 염기와 염기쌍을 형성하는 염기를 이용한 대체, (c) 당 변형(예를 들어, 2' 위치 또는 4' 위치에서의 변형) 또는 당의 대체, 뿐만 아니라 (d) 포스포디에스테르 결합의 변형 또는 대체를 포함하는 백본 변형을 포함한다. 본 발명에서 유용한 RNA 화합물의 특이적 예는 변형된 백본 또는 비-자연 뉴클레오시드간 결합을 함유하는 RNA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 특히 백본 내에 인 원자를 갖지 않는 것을 포함한다. 본 명세서의 목적상, 당 분야에 때때로 언급되는 바와 같은, 뉴클레오시드간 백본에서 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA가 또한 올리고뉴클레오시드인 것으로 간주될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 RNA는 이의 뉴클레오시드간 백본에서 인 원자를 가질 것이다.
변형된 RNA 백본은, 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 예를 들어, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 포스포라미데이트, 예를 들어, 3'-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 결합을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 결합된 유사체, 및 역전된 극성을 갖는 것을 포함하며, 여기서 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍은 3'-5' 대 5'-3' 또는 2'-5' 대 5'-2'로 연결된다. 다양한 염, 혼합된 염 및 자유산 형태가 또한 포함된다.
상기 인-함유 결합의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 3,687,808호; 4,469,863호; 4,476,301호; 5,023,243호; 5,177,195호; 5,188,897호; 5,264,423호; 5,276,019호; 5,278,302호; 5,286,717호; 5,321,131호; 5,399,676호; 5,405,939호; 5,453,496호; 5,455,233호; 5,466,677호; 5,476,925호; 5,519,126호; 5,536,821호; 5,541,316호; 5,550,111호; 5,563,253호; 5,571,799호; 5,587,361호; 5,625,050호; 6,028,188호; 6,124,445호; 6,160,109호; 6,169,170호; 6,172,209호; 6,239,265호; 6,277,603호; 6,326,199호; 6,346,614호; 6,444,423호; 6,531,590호; 6,534,639호; 6,608,035호; 6,683,167호; 6,858,715호; 6,867,294호; 6,878,805호; 7,015,315호; 7,041,816호; 7,273,933호; 7,321,029호; 및 미국 특허 RE39464호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 백본은 그 안에 짧은 사슬 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 혼합된 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 또는 하나 이상의 짧은 사슬 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오시드간 결합에 의해 형성되는 백본을 갖는다. 이들은 모르폴리노 결합(뉴클레오시드의 당 부분으로부터 부분적으로 형성됨)을 갖는 백본; 실록산 백본; 설파이드, 설폭시드 및 설폰 백본; 포르마세틸 및 티오포르마세틸 백본; 메틸렌 포르마세틸 및 티오포르마세틸 백본; 알켄 함유 백본; 설파메이트 백본; 메틸렌이미노 및 메틸렌히드라지노 백본; 설포네이트 및 설폰아미드 백본; 아미드 백본; 및 혼합된 N, O, S 및 CH2 구성요소 부분을 갖는 다른 백본을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오시드의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,034,506호; 5,166,315호; 5,185,444호; 5,214,134호; 5,216,141호; 5,235,033호; 5,64,562호; 5,264,564호; 5,405,938호; 5,434,257호; 5,466,677호; 5,470,967호; 5,489,677호; 5,541,307호; 5,561,225호; 5,596,086호; 5,602,240호; 5,608,046호; 5,610,289호; 5,618,704호; 5,623,070호; 5,663,312호; 5,633,360호; 5,677,437호; 및 5,677,439호를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
iRNA에서 사용하기에 적합하거나 고려되는 다른 RNA 모방체(mimetic)에서, 당 및 뉴클레오시드간 결합 둘 모두, 즉, 뉴클레오티드 단위의 백본은 신규한 기로 대체된다. 염기 단위는 적절한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 한 상기 올리고머 화합물인 우수한 하이브리드화 특성을 갖는 것으로 밝혀진 RNA 모방체는 펩티드 핵산(PNA)으로 언급된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 백본은 아미드 함유 백본, 특히 아미노에틸글리신 백본으로 대체된다. 핵염기는 유지되고, 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 직접적 또는 간접적으로 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,539,082호; 5,714,331호; 및 5,719,262호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PNA 화합물의 추가 교시는, 예를 들어, 문헌[Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에서 발견될 수 있다.
본 발명에서 특정된 일부 구현예는 포스포로티오에이트 백본을 갖는 RNA 및 헤테로원자 백본, 특히 상기 언급된 미국 특허 번호 5,489,677호의 --CH2--NH--CH2--, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 백본으로 공지됨], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2--[여기서, 자연 포스포디에스테르 백본은 --O--P--O--CH2--로 표시됨], 및 상기 언급된 미국 특허 번호 5,602,240호의 아미드 백본을 갖는 올리고뉴클레오시드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 특정된 RNA는 상기 언급된 미국 특허 번호 5,034,506호의 모르폴리노 백본 구조를 갖는다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. 본원에 특정된 iRNA, 예를 들어, dsRNA는 2' 위치에 OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬 중 하나를 포함할 수 있고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2를 포함하고, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2' 위치에 C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 분해 기, 리포터 기, 인터켈레이터(intercalator), iRNA의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 기, 또는 iRNA의 약역학적 특성을 개선시키기 위한 기, 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환기 중 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 2'-메톡시에톡시(2'-O--CH2CH2OCH3, 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로도 공지됨)(Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504), 즉, 알콕시-알콕시기를 포함한다. 또 다른 예시적 변형은 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, 하기 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 2'-DMAOE로도 공지된 O(CH2)2ON(CH3)2 기, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로도 당 분야에 공지됨), 즉, 본원의 하기의 실시예에도 기재된 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2이다.
다른 변형은 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2CH2CH2NH2) 및 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. 유사한 변형이 또한 iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 상 또는 2'-5' 연결된 dsRNA 내의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당의 위치 내의 사이클로부틸 모이어티와 같은 당 모방체를 가질 수 있다. 상기 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 미국 특허 번호 4,981,957호; 5,118,800호; 5,319,080호; 5,359,044호; 5,393,878호; 5,446,137호; 5,466,786호; 5,514,785호; 5,519,134호; 5,567,811호; 5,576,427호; 5,591,722호; 5,597,909호; 5,610,300호; 5,627,053호; 5,639,873호; 5,646,265호; 5,658,873호; 5,670,633호; 및 5,700,920호를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 상기 특허 중 특정 특허는 본 출원과 함께 공통으로 소유되며, 상기 출원 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
iRNA는 또한 핵염기(종종, 당 분야에서 "염기"로 간단히 언급됨) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "변형되지 않은" 또는 "자연" 핵염기는 퓨린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)을 포함한다. 변형된 핵염기는 다른 합성 및 자연 핵염기, 예를 들어, 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다. 추가 핵염기는 미국 특허 번호 3,687,808호에 개시된 것, 문헌[Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008]에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990]에 개시된 것, 문헌[Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613]에 개시된 것, 및 문헌[Sanghvi, Y S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993]에 개시된 것을 포함한다. 상기 핵염기 중 특정 핵염기가 본 발명에서 특정된 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용하다. 이들은 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린, 예를 들어, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 핵산 듀플렉스 안정성을 0.6 내지 1.2℃까지 증가시키는 것으로 밝혀졌고(Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278), 이는 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우에 더욱 더 특히 예시적인 염기 치환이다.
상기 언급된 변형된 핵염기 뿐만 아니라 다른 변형된 핵염기 중 특정 핵염기의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 상기 언급된 미국 특허 번호 3,687,808호, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 4,845,205호; 5,130,30호; 5,134,066호; 5,175,273호; 5,367,066호; 5,432,272호; 5,457,187호; 5,459,255호; 5,484,908호; 5,502,177호; 5,525,711호; 5,552,540호; 5,587,469호; 5,594,121호, 5,596,091호; 5,614,617호; 5,681,941호; 6,015,886호; 6,147,200호; 6,166,197호; 6,222,025호; 6,235,887호; 6,380,368호; 6,528,640호; 6,639,062호; 6,617,438호; 7,045,610호; 7,427,672호; 및 7,495,088호, 및 참조로서 또한 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,750,692호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상의 잠금 핵산(LNA)을 포함하도록 변형될 수 있다. 잠금 핵산은 리보스 모이어티가 2' 및 4' 탄소를 연결시키는 여분의 브릿지를 포함하는 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오티드이다. 이러한 구조는 3'-엔도 구조적 형태 내의 리보스를 효과적으로 "잠근다". siRNA에 대한 잠금 핵산의 추가는 혈청 내에서의 siRNA 안정성을 증가시키고, 표적외(off-target) 효과를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).
잠금 핵산 뉴클레오티드의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,268,490호; 6,670,461호; 6,794,499호; 6,998,484호; 7,053,207호; 7,084,125호; 및 7,399,845호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
RNA 분자의 말단에 대한 잠재적 안정화 변형은 N-(아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘(에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-유리딘-3"-포스페이트, 전환된 염기 dT(idT) 및 기타를 포함할 수 있다. 상기 변형의 개시는 PCT 공개 번호 WO 2011/005861호에서 발견될 수 있다.
iRNA 모티프
한 구현예에서, 센스 가닥 서열은 하기 화학식 (I)에 의해 표현될 수 있다:
5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
(I)
상기 식에서:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서, Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY 및 ZZZ는 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 바람직하게는, YYY는 모두 2'-F 변형된 뉴클레오티드이다.
한 구현예에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴의 변형을 포함한다.
한 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 그 근처에 존재한다. 예를 들어, RNAi 작용제가 17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 절단 부위 부근에 존재할 수 있고(예를 들어, 위치 6, 7, 8; 7, 8, 9; 8, 9, 10; 9, 10, 11; 10, 11, 12 또는 11, 12, 13에 존재할 수 있음), 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작한다.
한 구현예에서, i는 1이고 j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘 모두는 1이다. 따라서, 센스 가닥은 하기 식에 의해 표현될 수 있다:
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib);
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic); 또는
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id).
센스 가닥이 화학식 (Ib)에 의해 표현되는 경우, Nb는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Ic)으로 표현되는 경우, Nb는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Id)로 표현되는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고 j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학식에 의해 표현될 수 있다:
5' np-Na-YYY-Na-nq 3' (Ia).
센스 가닥이 화학식 (Ia)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
한 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 하기 화학식 (II)에 의해 표현될 수 있다:
5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-N'a-np' 3'
(II)
상기 식에서:
k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p' 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na'은 독립적으로 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb'은 독립적으로 0 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np' 및 nq'은 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서, Nb' 및 Y'은 동일한 변형을 갖지 않고;
X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'은 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
한 구현예에서, Na' 및/또는 Nb'은 교대 패턴의 변형을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위 또는 그 근처에 존재한다. 예를 들어, RNAi 작용제가 17 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작한다. 바람직하게는, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에 존재한다.
한 구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 모두 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드이다.
한 구현예에서, k는 1이고 l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘 모두는 1이다.
따라서, 안티센스 가닥은 하기 화학식에 의해 표현될 수 있다:
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np' 3'
(IIb);
5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np' 3'
(IIc); 또는
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-np' 3' (IId).
안티센스 가닥이 화학식 (IIb)에 의해 표현되는 경우, Nb'는 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'는 독립적으로 2 내지 20, 2 내지 15, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IIc)으로 표현되는 경우, Nb'은 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'은 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IId)으로 표현되는 경우, 각각의 Nb'은 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'은 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고 l은 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학식에 의해 표현될 수 있다:
5' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3' (Ia).
안티센스 가닥이 화학식 (IIa)으로 표현되는 경우, 각각의 Na'은 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
X', Y' 및 Z' 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 특히, 각각의 X, Y, Z, X', Y' 및 Z'은 2'-O-메틸 변형 또는 2'-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
한 구현예에서, RNAi 작용제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21 nt인 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에 존재하는 YYY 모티프를 함유할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작하고, Y는 2'-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙(wing) 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 추가로 함유할 수 있고, XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
한 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에 존재하는 Y'Y'Y' 모티프를 함유할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작하고, Y는 2'-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙 변형으로서 X'X'X' 모티프 또는 Z'Z'Z' 모티프를 추가로 함유할 수 있고, X'X'X' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id) 중 어느 하나에 의해 표현되는 센스 가닥은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId) 중 어느 하나에 의해 표현되는 안티센스 가닥과 함께 각각 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있으며, 각각의 가닥은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖고, RNAi 듀플렉스는 하기 화학식 (III)에 의해 표현된다:
센스:
5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
안티센스:
3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'
(III)
상기 식에서:
i, j, k, 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na 및 Na'은 독립적으로 0 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb'은 독립적으로 0 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
여기서, 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 각각의 np', np, nq' 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y', 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
한 구현예에서, i는 0이고 j는 0이거나; i는 1이고 j는 0이거나; i는 0이고 j는 1이거나; i 및 j 둘 모두는 0이거나; i 및 j 둘 모두는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고 l은 0이거나; k는 1이고 l은 0이거나; k는 0이고 l은 1이거나; k 및 l 둘 모두는 0이거나; k 및 l 둘 모두는 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적 조합은 하기 화학식을 포함한다:
5' np-Na-YYY-Na-nq 3'
3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'nq' 5'
(IIIa)
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'
3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'nq' 5'
(IIIb)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3'
3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'nq' 5'
(IIIc)
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'
3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na-nq' 5'
(IIId)
RNAi 작용제가 화학식 (IIIa)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIb)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 또는 1 내지 4개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIc)으로 표현되는 경우, 각각의 Nb, Nb'은 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIId)로 표현되는 경우, 각각의 Nb, Nb'는 독립적으로 0 내지 10개, 0 내지 7개, 0 내지 5개, 0 내지 4개, 0 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na'은 독립적으로 2 내지 20개, 2 내지 15개, 또는 2 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na, Na', Nb 및 Nb' 각각은 독립적으로 교대 패턴의 변형을 포함한다.
화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에서 X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
RNAi 작용제가 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Y 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Y' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Y 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나, Y 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIb) 또는 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Z 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Z' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Z 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나, Z 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIc) 또는 (IIId)로 표현되는 경우, X 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 X' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, X 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 X' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나, X 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 X' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
한 구현예에서, Y 뉴클레오티드 상의 변형은 Y' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/하거나, Z 뉴클레오티드 상의 변형은 Z' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/하거나, X 뉴클레오티드 상의 변형은 X' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하다.
한 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다.
한 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIIa)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0을 초과하고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다.
한 구현예에서, RNAi 작용제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 적어도 2개의 듀플렉스를 함유하는 다합체이고, 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 분해가능하거나 분해가능하지 않은 링커일 수 있다. 임의로, 다합체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
한 구현예에서, RNAi 작용제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 듀플렉스를 함유하는 다합체이고, 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 분해가능하거나 분해가능하지 않은 링커일 수 있다. 임의로, 다합체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
한 구현예에서, 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 2개의 RNAi 작용제는 5' 말단, 및 3' 말단 중 하나 또는 둘 모두에서 서로 연결되고, 이는 임의로 리간드에 컨쥬게이션된다. 작용제 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 작용제 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
iRNA 컨쥬게이트
본원에 개시된 iRNA 작용제는 컨쥬게이트의 형태로 존재할 수 있다. 컨쥬게이트는 iRNA 분자 내의 임의의 적합한 위치, 예를 들어, 센스 또는 안티센스 가닥의 3' 말단 또는 5' 말단에서 부착될 수 있다. 컨쥬게이트는 링커를 통해 임의로 부착된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA 작용제는, 예를 들어, iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수에 영향을 미침(예를 들어, 향상시킴)으로써 기능성을 부여할 수 있는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 컨쥬게이트에 화학적으로 연결된다. 이러한 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤 모이어티(Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556), 콜산(Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 베릴-S-트리틸티올(Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770), 티오콜레스테롤(Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538), 지방족 사슬, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654), 팔미틸 모이어티(Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 구현예에서, 리간드는 통합되는 iRNA 작용제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서, 리간드는, 예를 들어, 이러한 리간드가 부재하는 종에 비해 선택된 표적, 예를 들어, 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어, 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대한 향상된 친화성을 제공한다. 통상적인 리간드는 듀플렉스화된 핵산 내의 듀플렉스 쌍 형성 내의 부분을 취하지 않을 것이다.
리간드는 자연 발생 물질, 예를 들어, 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지질단백질(LDL), 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란(pullulan), 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 재조합 또는 합성 분자, 예를 들어, 합성 중합체, 예를 들어, 합성 폴리아미노산일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리아미노산이 폴리리신(PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체, 또는 폴리포스파진이다. 폴리아민의 예는 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩티드-폴리아민, 펩티드모방체(peptidomimetic) 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차염, 또는 α 헬리칼 펩티드를 포함한다.
리간드는 또한 표적화 기, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화 작용제, 예를 들어, 신장 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 항체를 포함할 수 있다. 표적화 기는 갑상샘자극호르몬, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 당화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비타민 A, 비오틴, 또는 RGD 펩티드 또는 RGD 펩티드 모방체일 수 있다.
일부 구현예에서, 리간드는 하나 이상의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 리간드이다. GalNAc 리간드의 추가 설명은 탄수화물 컨쥬게이트를 제목으로 하는 섹션에 제공된다.
리간드의 다른 예는 염료, 중격제(예를 들어, 아크리딘), 가교제(예를 들어, 소랄렌(psoralene), 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린(texaphyrin), 사피린(Sapphyrin)), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진(phenazine), 디하이드로페나진(dihydrophenazine)), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친유성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 제라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스트산, 03-(올레오일)리토콜산, 03-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진) 및 펩티드 컨쥬게이트(예를 들어, 안테나페디아(antennapedia) 펩티드, Tat 펩티드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 운반/흡수 촉진제(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 컨쥬게이트, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩티드, 예를 들어, 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 암세포, 내피 세포, 또는 골세포와 같은 특이적 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩티드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는, 예를 들어, 지질다당질, p38 MAP 키나제의 활성제, 또는 NF-κB의 활성제일 수 있다.
리간드는 물질, 예를 들어, 세포의 세포골격을 붕괴시키거나, 예를 들어, 세포의 미세관, 미세섬유, 및/또는 중간세사를 붕괴시킴으로써 세포로의 iRNA 작용제의 흡수를 증가시킬 수 있는 약물일 수 있다. 약물은, 예를 들어, 탁손(taxon), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 사이토카라신(cytochalasin), 노코다졸(nocodazole), 자플라키놀리드(japlakinolide), 라트루쿨린 A(latrunculin A), 팔로이딘(phalloidin), 스윈홀리드 A(swinholide A), 인다노신(indanocine), 또는 미오서빈(myoservin)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학 조정자(PK 조정자)로 작용한다. PK 조정자는 리포파일(lipophile), 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩티드, 단백질 결합 작용제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적 PK 조정자는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세라이드, 디아실글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 이에 따라 짧은 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 백본 내에 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 약 5개의 염기, 10개의 염기, 15개의 염기 또는 20개의 염기의 올리고뉴클레오티드가 또한 리간드(예를 들어, PK 조절 리간드)로서 본 발명에 적용가능하다. 또한, 혈청 성분(예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 앱타머가 또한 본원에 기재된 구현예에서 PK 조절 리간드로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드는 펜던트(pendant) 반응성 작용기, 예를 들어, 올리고뉴클레오티드로의 연결 분자의 부착으로부터 유래된 펜던트 반응성 작용기(하기 기재됨)를 갖는 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 이러한 반응성 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 이용가능한 리간드, 다양한 보호기 중 임의의 보호기를 갖는 합성되는 리간드, 또는 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응될 수 있다.
본 발명의 컨쥬게이트에서 사용되는 올리고뉴클레오티드는 고체상 합성의 널리 공지된 기술을 통해 통상적 및 일상적으로 제조될 수 있다. 상기 합성을 위한 장비는, 예를 들어, Applied Biosystems(Foster City, Calif.)를 포함하는 여러 시판업체에 의해 시판된다. 당 분야에 공지된 상기 합성을 위한 임의의 다른 수단이 추가로 또는 대안적으로 이용될 수 있다. 다른 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 또한 공지되어 있다.
본 발명의 서열-특이적 연결 뉴클레오시드를 갖는 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드 및 리간드-분자에서, 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오시드는 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 전구체, 또는 연결 모이어티를 이미 갖는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 컨쥬게이트 전구체, 리간드 분자를 이미 갖는 리간드-뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드-컨쥬게이트 전구체, 또는 비-뉴클레오시드 리간드-함유 빌딩 블록을 이용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 어셈블리될 수 있다.
연결 모이어티를 이미 갖는 뉴클레오티드-컨쥬게이트 전구체를 이용하는 경우, 서열-특이적인 연결된 뉴클레오시드의 합성이 통상적으로 완료되며, 이후 리간드 분자가 연결 모이어티와 반응되어 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 연결된 뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드 합성에서 상업적으로 이용가능하고 일상적으로 사용되는 표준 포스포라미다이트 및 비-표준 포스포라미다이트에 더하여 리간드-뉴클레오시드 컨쥬게이트로부터 유래된 포스포라미다이트를 이용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
지질 컨쥬게이트
한 구현예에서, 리간드는 지질 또는 지질-기반 분자이다. 이러한 지질 또는 지질-기반 분자는 통상적으로 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합한다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예를 들어, 신체의 비-신장 표적 조직으로의 컨쥬게이트의 분포를 가능케 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자가 리간드로 사용될 수 있다. 예를 들어, 네프록신 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기반 리간드는, (a) 컨쥬게이트의 분해에 대한 내성을 증가시키고/시키거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 전달을 증가시키고/시키거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
표적 조직으로의 컨쥬게이트의 결합을 조정, 예를 들어, 제어(예를 들어, 억제)하기 위해 지질 기반 리간드가 사용될 수 있다. 예를 들어, HSA에 더욱 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기반 리간드는 신장으로 표적화될 가능성이 적을 것이고, 이에 따라 신체로부터 청소될 가능성이 적을 것이다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기반 리간드가 신장으로 컨쥬게이트를 표적화시키는데 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 예를 들어, 리간드는 비-신장 조직으로의 컨쥬게이트의 분포가 향상되도록 하기에 충분한 친화성으로 HSA에 결합할 수 있다. 그러나, 친화성은 통상적으로 HSA-리간드 결합이 역전될 수 없을 정도로 강하지는 않다.
또 다른 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않아, 신장으로의 컨쥬게이트의 분포가 향상된다. 신장 세포로 표적화시키는 다른 모이어티가 또한 지질 기반 리간드 대신에 또는 지질 기반 리간드에 더하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 리간드는 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 모이어티, 예를 들어, 비타민이다. 이들은, 예를 들어, 악성 또는 비-악성 유형, 예를 들어, 암세포의 원치않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 특히 유용하다. 예시적 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 포함되는 다른 예시적 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 암세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양소이다. HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 또한 포함된다.
세포 침투 작용제
또 다른 양태에서, 리간드는 세포-침투 작용제, 예를 들어, 헬리칼 세포-침투 작용제이다. 한 구현예에서, 작용제는 양친매성이다. 예시적 작용제는 펩티드, 예를 들어, tat 또는 안테노페디아(antennopedia)이다. 작용제가 펩티드인 경우, 이는 변형될 수 있고, 이는 펩티딜모방체(peptidylmimetic), 인버토머(invertomer), 비-펩티드 또는 슈도-펩티드 연결, 및 D-아미노산의 사용을 포함한다. 헬리칼 작용제는 통상적으로 α-헬리칼 작용제이고, 친지질성 및 소유성(lipophobic) 상을 가질 수 있다.
리간드는 펩티드 또는 펩티드모방체(peptidomimetic)일 수 있다. 펩티드모방체(올리고펩티드모방체로도 본원에 언급됨)는 자연 펩티드와 유사한 규정된 3차원 구조로 폴딩될 수 있는 분자이다. iRNA 작용제로의 펩티드 또는 펩티드모방체의 부착은, 예를 들어, 세포 인지 및 흡수를 향상시킴으로써 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩티드 또는 펩티드모방체 모이어티는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 또는 50개의 아미노산 길이일 수 있다.
펩티드 또는 펩티드모방체는, 예를 들어, 세포 침투 펩티드, 양이온성 펩티드, 양친매성 펩티드, 또는 소수성 펩티드(예를 들어, 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 구성됨)일 수 있다. 펩티드 모이어티는 덴드리머 펩티드, 구속성 펩티드 또는 가교된 펩티드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩티드 모이어티는 소수성 막 전위 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩티드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO:3367)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP(SEQ ID NO:3368))가 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩티드 모이어티는 세포막을 통과하는 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 및 단백질을 포함하는 큰 극성 분자를 가질 수 있는 "전달" 펩티드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO:3369)) 및 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO:3370))로부터의 서열이 전달 펩티드로 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩티드 또는 펩티드모방체는 파지-디스플레이 라이브러리로부터 확인된 펩티드, 또는 한 비드 당 한 화합물(one-bead-one-compound, OBOC) 조합 라이브러리와 같이 DNA의 무작위 서열에 의해 인코딩될 수 있다(Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 통상적으로, 통합된 단량체 단위를 통해 dsRNA 작용제에 구속된 펩티드 또는 펩티드모방체는 세포 표적화 펩티드, 예를 들어, 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩티드, 또는 RGD 모방체이다. 펩티드 모이어티는 약 5개의 아미노산 내지 약 40개의 아미노산의 길이 범위일 수 있다. 펩티드 모이어티는 안정성을 증가시키거나 입체형태 특성을 유도하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기 기재되는 구조적 변형 중 임의의 변형이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 RGD 펩티드는 선형 또는 고리형일 수 있고, 특정 조직(들)으로의 표적화를 촉진하기 위해 변형, 예를 들어, 당화 또는 메틸화될 수 있다. RGD-함유 펩티드 및 펩티드모방체는 D-아미노산, 뿐만 아니라 합성 RGD 모방체를 포함할 수 있다. RGD에 더하여, 인테그린 리간드를 표적으로 하는 다른 모이어티를 사용할 수 있다. 상기 리간드의 바람직한 컨쥬게이트는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적으로 한다.
RGD 펩티드 모이어티는 특정 세포 유형, 예를 들어, 종양 세포, 예를 들어, 내피 종양 세포 또는 유방암 종양 세포를 표적화하는데 사용될 수 있다(Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002). RGD 펩티드는 폐, 신장, 비장, 또는 간을 포함하는 다양한 다른 조직의 종양으로 dsRNA를 표적화시키는 것을 촉진할 수 있다(Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001). 통상적으로, RGD 펩티드는 신장으로의 iRNA 작용제의 표적화를 촉진할 것이다. RGD 펩티드는 선형 또는 고리형일 수 있고, 특정 조직으로의 표적화를 촉진하기 위해 변형, 예를 들어, 당화 또는 메틸화될 수 있다. 예를 들어, 당화 RGD 펩티드는 ανβ3를 발현하는 종양 세포로 iRNA 작용제를 전달할 수 있다(Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001).
"세포 침투 펩티드"는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예를 들어, 박테리아 또는 진균 세포, 또는 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포를 침투할 수 있다. 미생물 세포-침투 펩티드는, 예를 들어, α-헬리칼 선형 펩티드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1(Ceropin P1)), 이황화결합-함유 펩티드(예를 들어, α-디펜신(α-defensin), β-디펜신 또는 박테네신(bactenecin)), 또는 단지 1개 또는 2개의 우세 아미노산을 함유하는 펩티드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘(indolicidin))일 수 있다. 세포 침투 펩티드는 또한 핵 위치 신호(NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 침투 펩티드는 HIV-1 gp41 및 SV40 큰 T 항원의 NLS의 융합 펩티드 도메인으로부터 유래되는 MPG와 같은 양분된 양친매성 펩티드일 수 있다(Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
탄수화물 컨쥬게이트
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA 올리고뉴클레오티드는 탄수화물을 추가로 포함한다. 탄수화물 컨쥬게이션된 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 생체내 치료적 용도에 적합한 핵산 뿐만 아니라 조성물의 생체내 전달에 유리하다. 본원에서 사용되는 "탄수화물"은 적어도 6개의 탄소 원자(선형이거나, 분지형이거나, 고리형일 수 있음)와 함께 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 그 자체로 구성된 탄수화물인 화합물, 또는 적어도 6개의 탄소 원자(선형이거나, 분지형이거나, 고리형일 수 있음)와 함께 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자를 각각 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 구성된 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물을 나타낸다. 대표적 탄수화물은 당(단당류, 이당류, 삼당류 및 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개의 단당류 단위를 함유하는 올리고당류), 및 다당류, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 다당류 검을 포함한다. 특정 단당류는 C5 및 그 초과(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)의 당을 포함하고; 이당류 및 삼당류는 2개 또는 3개의 단당류 단위(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)를 갖는 당을 포함한다.
한 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 단당류를 포함한다. 한 구현예에서, 단당류는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. GalNAc 컨쥬게이트는, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 8,106,022호에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 특정 세포로 iRNA를 표적화하는 리간드로 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는, 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간세포)의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대한 리간드로 작용함으로써 간 세포로 iRNA를 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 센스 가닥의 3' 말단에 컨쥬게이션된다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 작용제(예를 들어, 센스 가닥의 3' 말단)에 컨쥬게이션된다.
일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 하기와 같다:
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 X가 O 또는 S인 하기 개략도에 제시된 바와 같은 링커를 통해 탄수화물 컨쥬게이트에 부착된다:
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 표 1에 정의되고 하기 제시되는 바와 같이 L96에 컨쥬게이션된다:
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 탄수화물 컨쥬게이트는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
본원에 기재된 구현예에서 사용하기 위한 또 다른 대표적 탄수화물 컨쥬게이트는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(화학식 XXIII), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 나머지는 수소이다.
일부 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 리간드, 비제한적인 예로, PK 조정자 및/또는 세포 침투 펩티드를 추가로 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 컨쥬게이션된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커를 갖는 iRNA 탄수화물 컨쥬게이트의 비제한적인 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(화학식 XXVI),
(화학식 XXVII),
(화학식 XXVIII),
(화학식 XXIX), 및
(화학식 XXX), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 나머지는 수소이다.
링커
일부 구현예에서, 본원에 기재된 컨쥬게이트 또는 리간드는 분해성일 수 있거나 비-분해성일 수 있는 다양한 링커를 이용하여 iRNA 올리고뉴클레오티드에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결기"는 화합물의 2개의 부분을 연결시키고, 예를 들어, 화합물의 2개의 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합 또는 원자, 예를 들어, 산소 또는 황, 단위, 예를 들어, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자의 사슬, 비제한적인 예로, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤레로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종료될 수 있고, 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 한 구현예에서, 링커는 약 1 내지 24개의 원자, 2 내지 24개, 3 내지 24개, 4 내지 24개, 5 내지 24개, 6 내지 24개, 6 내지 18개, 7 내지 18개, 8 내지 18개의 원자, 7 내지 17개, 8 내지 17개, 6 내지 16개, 7 내지 16개, 또는 8 내지 16개의 원자이다.
한 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 하기 화학식 (XXXI) 내지 (XXXIV) 중 어느 하나에 제시된 구조의 군으로부터 선택된 2가 또는 3가의 분지된 링커에 컨쥬게이션된다:
화학식 XXXI
화학식 XXXII
화학식 XXXIII
화학식 XXXIV
상기 식에서:
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각각의 경우에 대해 독립적으로 0 내지 20을 나타내고, 여기서 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 부재하거나, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각의 경우에 대해 독립적으로 부재하거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R"), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 종료될 수 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 부재하거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O, , , , , 또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드, 즉, 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 단당류(예를 들어, GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류, 또는 다당류를 나타내고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 하기 화학식 (XXXV)의 것과 같은 3가 컨쥬게이팅 GalNAc 유도체가 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제와 함께 사용하기에 특히 유용하다:
화학식 XXXV
상기 식에서, L5A, L5B 및 L5C는 단당류, 예를 들어, GalNAc 유도체를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 컨쥬게이팅시키는 적합한 2가 및 3가의 분지된 링커기의 예는 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로 상기 언급된 구조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
분해성 연결기는 세포 외부에서 충분히 안정적이나, 표적 세포로의 진입시 분해되어 링커가 함께 고정시킨 2개의 부분을 방출시키는 것이다. 한 바람직한 구현예에서, 분해성 연결기는 대상체의 혈액 내, 또는 두번째 참조 조건(예를 들어, 혈액 또는 혈청에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있음)하에서보다 표적 세포 내 또는 첫번째 참조 조건(예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있음)하에서 적어도 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 그 초과, 또는 적어도 100배 더 신속히 분해된다.
분해성 연결기는 분해 작용제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해성 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 분해 작용제는 혈청 또는 혈액 내에서보다 세포 내부에서 더욱 우세하거나, 더 높은 수준 또는 활성으로 발견된다. 이러한 분해성 작용제의 예는 환원에 의해 산화환원 분해성 연결기를 분해시킬 수 있는, 세포 내에 존재하는, 예를 들어, 머캅탄과 같은 산화 또는 환원 효소 또는 환원제를 포함하는, 특정 기질에 대해 선택되거나 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원 작용제; 에스테르분해효소; 산성 환경을 발생시킬 수 있는 엔도솜 또는 작용제, 예를 들어, 5의 pH 또는 그 보다 낮은 pH를 발생시키는 엔도솜 또는 작용제; 일반적인 산으로 작용함으로써 산 분해성 연결기를 가수분해시키거나 분해시킬 수 있는 효소인 펩티다제(기질 특이적일 수 있음), 및 포스파타제를 포함한다.
분해성 연결기, 예를 들어, 이황화결합은 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4인 한편, 평균 세포내 pH는 약 7.1 내지 7.3의 범위로 약간 낮다. 엔도솜은 5.5 내지 6.0의 범위의 더욱 산성인 pH를 갖고, 리소솜은 약 5.0으로 더욱 더 산성인 pH를 갖는다. 일부 링커는 바람직한 pH에서 분해됨으로써, 세포 내부의 리간드로부터, 또는 세포의 요망되는 구획으로 양이온성 지질을 방출시키는 분해성 연결기를 가질 것이다.
링커는 특정 효소에 의해 분해가능한 분해성 연결기를 포함할 수 있다. 링커로 통합된 분해성 연결기의 유형은 표적화되는 세포에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 간 표적화 리간드는 에스테르기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포에는 에스테라제가 풍부하고, 이에 따라, 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형보다 간 세포에서 더욱 효과적으로 분해될 것이다. 다른 에스테라제가 풍부한 세포-유형은 폐, 신장 피질, 및 고환의 세포를 포함한다.
펩티드 결합을 함유하는 링커는 펩티다제가 풍부한 표적화 세포 유형, 예를 들어, 간 세포 및 윤활막세포를 표적화하는 경우에 사용될 수 있다.
일반적으로, 분해성 후보 연결기의 적합도는 후보 연결기를 분해시키는 분해 작용제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한, 혈액 내에서 또는 다른 비-표적 조직과 접촉시 분해에 저항하는 능력에 대해 분해성 후보 연결기를 시험하는 것이 또한 요망될 것이다. 따라서, 첫번째 조건과 두번째 조건 사이의 분해에 대한 상대 감수성을 결정할 수 있으며, 상기 첫번째 조건은 표적 세포 내에서의 분해를 나타내도록 선택되고, 두번째 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어, 혈액 또는 혈청에서의 분해를 나타내도록 선택된다. 평가는 세포 비함유 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물, 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 세포 비함유 또는 배양물 조건에서 최초 평가를 수행하고, 전체 동물에서 추가 평가에 의해 확인하는 것이 유용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에 비해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 더 신속히 분해된다.
분해성 산화환원 연결기
한 구현예에서, 분해성 연결기는 환원 또는 산화 시에 분해되는 산화환원 분해성 연결기이다. 환원적 분해성 연결기의 예는 디설파이드 연결기(-S-S-)이다. 분해성 후보 연결기가 적합한 "환원적 분해성 연결기"이거나, 예를 들어, 특정 iRNA 모이어티 또는 특정 표적화 작용제와 함께 사용하기에 적합한지 결정하기 위해, 본원에 기재된 방법을 참고할 수 있다. 예를 들어, 후보자는 세포, 예를 들어, 표적 세포에서 관찰되는 분해 속도를 모방하는 당 분야에 공지된 시약을 이용하여 디티오트레이톨(DTT), 또는 다른 환원제와의 인큐베이션에 의해 평가될 수 있다. 후보자는 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택되는 조건하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액 내에서 많아야 10%까지 분해된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에 비해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에서 적어도 약 2배, 4배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 약 100배 더 신속히 분해된다. 후보 화합물의 분해 속도는 세포내 매질을 모방하도록 선택된 조건하에서 표준 효소 동역학 검정을 이용하여 결정될 수 있고, 세포외 매질을 모방하도록 선택된 조건과 비교될 수 있다.
포스페이트-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 포스페이트-기반 분해성 연결기를 포함한다. 포스페이트-기반 분해성 연결기는 포스페이트기를 붕괴시키거나 가수분해하는 작용제에 의해 분해된다. 세포 내의 포스페이트기를 분해하는 작용제의 예는 세포 내의 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트-기반 연결기의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
산 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 산 분해성 연결기를 포함한다. 산 분해성 연결기는 산성 조건하에서 분해되는 연결기이다. 바람직한 구현예에서, 산 분해성 연결기는 약 6.5 또는 그 미만(예를 들어, 약 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0, 또는 그 미만)의 pH를 갖는 산성 환경 내, 또는 일반적인 산으로 작용할 수 있는 효소와 같은 작용제에 의해 분해된다. 세포에서, 특정한 낮은 pH의 소기관, 예를 들어, 엔도솜 및 리소솜이 산 분해성 연결기에 대한 분해 환경을 제공할 수 있다. 산 분해성 연결기의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 분해성 기는 일반식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 바람직한 구현예는 에스테르의 산소에 부착된 탄소(알콕시기)가 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 3차 알킬기, 예를 들어, 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
에스테르-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 에스테르-기반 분해성 연결기를 포함한다. 에스테르-기반 분해성 연결기는 세포 내의 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 분해된다. 에스테르-기반 분해성 연결기의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에스테르 분해성 연결기는 일반식 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 갖는다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
펩티드-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 펩티드-기반 분해성 연결기를 포함한다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 세포 내의 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 분해된다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 올리고펩티드(예를 들어, 디펩티드, 트립펩티드 등) 및 폴리펩티드를 생성시키는 아미노산 사이에 형성된 펩티드 결합이다. 펩티드-기반 분해성 기는 아미드기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사이에서 형성될 수 있다. 펩티드 결합은 펩티드 및 단백질을 생성시키기 위해 아미노산 사이에 형성되는 특정 유형의 아미드 결합이다. 펩티드 기반 분해성 기는 일반적으로 펩티드 및 단백질을 생성시키는 아미노산 사이에 형성된 펩티드 결합(즉, 아미드 결합)으로 제한되며, 전체 아미드 작용기를 포함하지 않는다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 RA 및 RB가 2개의 인접한 아미노산의 R기인 일반식 -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-(SEQ ID NO:13)을 갖는다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 미국 특허 번호 4,828,979호; 4,948,882호; 5,218,105호; 5,525,465호; 5,541,313호; 5,545,730호; 5,552,538호; 5,578,717호; 5,580,731호; 5,591,584호; 5,109,124호; 5,118,802호; 5,138,045호; 5,414,077호; 5,486,603호; 5,512,439호; 5,578,718호; 5,608,046호; 4,587,044호; 4,605,735호; 4,667,025호; 4,762,779호; 4,789,737호; 4,824,941호; 4,835,263호; 4,876,335호; 4,904,582호; 4,958,013호; 5,082,830호; 5,112,963호; 5,214,136호; 5,082,830호; 5,112,963호; 5,214,136호; 5,245,022호; 5,254,469호; 5,258,506호; 5,262,536호; 5,272,250호; 5,292,873호; 5,317,098호; 5,371,241호; 5,391,723호; 5,416,203호; 5,451,463호; 5,510,475호; 5,512,667호; 5,514,785호; 5,565,552호; 5,567,810호; 5,574,142호; 5,585,481호; 5,587,371호; 5,595,726호; 5,597,696호; 5,599,923호; 5,599,928호 및 5,688,941호; 6,294,664호; 6,320,017호; 6,576,752호; 6,783,931호; 6,900,297호; 7,037,646호; 8,106,022호를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허 각각의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
제공된 화합물 내의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없고, 사실, 상기 언급된 변형 중 하나보다 많은 변형이 단일 화합물 내 또는 심지어 iRNA 내의 단일한 뉴클레오시드에 통합될 수 있다. 본 발명은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본 발명의 상황에서 "키메라" iRNA 화합물 또는 "키메라"는 dsRNA 화합물의 경우에서의 뉴클레오티드와 같은 적어도 하나의 단량체 단위로 각각 구성된 2개 이상의 화학적으로 별개의 영역을 함유하는 iRNA 화합물, 바람직하게는 dsRNA이다. 이들 iRNA는 통상적으로, 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 내성, 증가된 세포 흡수, 및/또는 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화성을 iRNA에 부여하도록 RNA가 변형된 적어도 하나의 영역을 함유한다. iRNA의 추가 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 분해시킬 수 있는 효소에 대한 기질로 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 분해시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 따라서, RNase H의 활성화는 RNA 표적의 분해를 발생시키고, 이에 의해 유전자 발현의 iRNA 억제의 효능을 크게 향상시킨다. 결과로서, 동일 표적 영역에 하이브리드화되는 포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA에 비해 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 보다 짧은 iRNA를 이용하여 동등한 결과가 종종 수득될 수 있다. RNA 표적의 분해는 통상적으로 겔 전기영동 및, 필요시, 당 분야에 공지된 관련된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 예에서, iRNA의 RNA는 비-리간드 기에 의해 변형될 수 있다. iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키기 위해 다수의 비-리간드 분자가 iRNA에 컨쥬게이션되었고, 상기 컨쥬게이션을 수행하기 위한 절차는 과학 문헌에서 이용 가능하다. 상기 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산(Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티오(Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤(Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 사슬, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett, 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-0-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)를 포함하였다. 상기 RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허가 상기에 나열되어 있다. 통상적 컨쥬게이션 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에 아미노 링커를 갖는 RNA의 합성을 포함한다. 이후, 아미노기는 적절한 커플링 또는 활성화 시약을 이용하여 컨쥬게이션되는 분자와 반응된다. 컨쥬게이션 반응은 용액 상에서 고체 지지체에 여전히 고정된 RNA와 함께 수행될 수 있거나, RNA의 분해 후에 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 컨쥬게이트의 정제는 통상적으로 순수한 컨쥬게이트를 발생시킨다.
iRNA의 전달
iRNA의 전달을 필요로 하는 대상체로의 iRNA의 전달은 다수의 다양한 방식으로 달성될 수 있다. iRNA, 예를 들어, dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 생체내 전달이 직접 수행될 수 있다. 대안적으로, iRNA를 인코딩하고 이의 발현을 유도하는 하나 이상의 벡터를 투여함으로써 전달은 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안은 하기에 추가로 논의된다.
직접 전달
일반적으로, 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법이 iRNA와의 사용에 대해 적합화될 수 있다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, Akhtar S. and Julian RL. (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595호 참조). 그러나, 생체내에서 iRNA 분자를 성공적으로 전달하기 위해 고려해야 할 중요한 3개의 요인이 존재한다: (a) 전달된 분자의 생물학적 안정성, (2) 비특이적 효과의 방지, 및 (3) 표적 조직 내의 전달된 분자의 축적. iRNA의 비특이적 효과는, 예를 들어, 조직(비제한적인 예로, 종양)으로의 직접적인 주사 또는 이식에 의한 국소 투여에 의하거나, 제조물을 국소적으로 투여함으로써 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 작용제의 국소 농도를 최대화시키고, 작용제에 의해 달리 손상될 수 있거나, 작용제를 분해시킬 수 있는 전신 조직으로의 작용제의 노출을 제한하고, 투여되는 iRNA 분자의 보다 적은 전체 용량을 가능케 한다. 여러 연구에서 iRNA가 국소 투여되는 경우 유전자 생성물의 성공적인 넉다운이 밝혀졌다. 예를 들어, 시노몰구스 원숭이에서의 유리체내 주사(Tolentino, MJ., et al (2004) Retina 24:132-138) 및 마우스에서의 망막하 주사(Reich, SJ., et al (2003) Mol. Vis. 9:210-216)에 의한 VEGF dsRNA의 안구내 전달은 둘 모두가 연령-관련 황반변성의 실험 모델에서 신생혈관증식을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 마우스에서의 dsRNA의 직접적 종양내 주사는 종양 부피를 감소시키고(Pille, J., et al (2005) Mol. Ther.11 :267-274), 종양을 갖는 마우스의 생존을 연장시킬 수 있다(Kim, WJ., et al (2006) Mol. Ther. 14:343-350; Li, S., et al (2007) Mol. Ther. 15:515-523). RNA 간섭은 또한 직접 주사에 의한 CNS로의 국소 전달(Dorn, G., et al. (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH., et al (2005) Gene Ther. 12:59-66; Makimura, H., et al (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., et al (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., et al (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270-17275; Akaneya,Y., et al (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602) 및 비내 투여에 의한 폐로의 국소 전달(Howard, KA., et al (2006) Mol. Ther. 14:476-484; Zhang, X., et al (2004) J. Biol. Chem. 279:10677-10684; Bitko, V., et al (2005) Nat. Med. 11:50-55)을 이용하여 성공적인 것으로 밝혀졌다. 질병의 치료를 위해 iRNA를 전신 투여하기 위해, RNA는 변형되거나 약물 전달 시스템을 이용하여 대안적으로 전달될 수 있고, 이러한 둘 모두의 방법은 생체내에서 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의한 dsRNA의 신속한 분해를 방지하는 작용을 한다.
RNA 또는 약학적 담체의 변형은 또한 표적 조직으로의 iRNA 조성물의 표적화 및 요망되지 않는 표적외 효과의 회피를 가능케 할 수 있다. iRNA 분자는 다른 기, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 지질 또는 탄수화물 기로의 화학적 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다. 상기 컨쥬게이트는 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 iRNA를 표적화시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트 또는 지질(예를 들어, LNP) 제형은 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 iRNA를 표적화시키기 위해 이용될 수 있다.
세포 흡수를 향상시키고, 분해를 방지하기 위한 콜레스테롤과 같은 친유성 기. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 컨쥬게이션된 ApoB에 특이적인 iRNA가 마우스에 전신 주사되었고, 간 및 공장 둘 모두에서 apoB mRNA의 넉다운을 발생시켰다(Soutschek, J., et al (2004) Nature 432:173-178). 앱타머로의 iRNA의 컨쥬게이션은 전립선암의 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고, 종양 회귀를 매개하는 것으로 밝혀졌다(McNamara, JO., et al (2006) Nat. Biotechnol. 24: 1005-1015). 한 대안적 구현예에서, iRNA는 약물 전달 시스템, 예를 들어, 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포솜, 또는 양이온성 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 양성으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자(음성으로 하전됨)의 결합을 촉진시키고, 또한 음성으로 하전된 세포막에서의 상호작용을 향상시켜, 세포에 의한 iRNA의 효과적인 흡수를 가능케 한다. 양이온성 지질, 덴드리머, 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나, 유도되어 iRNA를 둘러싸는 소포 또는 마이셀(micelle)을 형성할 수 있다(예를 들어, Kim SH., et al (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116 참조). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 iRNA의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-iRNA 복합체를 제조하고 투여하는 방법은 충분히 당업자의 능력 내이다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 Sorensen, DR., et al (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN., et al (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS et al (2007) J. Hypertens. 25:197-205 참조). iRNA의 전신 전달에 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예는 DOTAP(Sorensen, DR., et al (2003), supra; Verma, UN., et al (2003), supra), 올리고펙타민(Oligofectamine), "고체 핵산 지질 입자"(Zimmermann, TS., et al (2006) Nature 441:111-114), 카디오리핀(Chien, PY., et al (2005) Cancer Gene Ther. 12:321-328; Pal, A., et al (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME., et al (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp(RGD) 펩티드(Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(Tomalia, DA., et al (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H., et al (1999) Pharm. Res. 16: 1799-1804)을 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 사이클로덱스트린의 투여 방법 및 약학적 조성물은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,427,605호에서 발견될 수 있다.
벡터 인코딩된 iRNA
또 다른 양태에서, ALAS1 유전자를 표적으로 하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터로 삽입된 전사 단위로부터 발현될 수 있다(예를 들어, Couture, A, et al., TIG. (1996), 12:5-10; Skillern, A., et al., International PCT Publication No. WO 00/22113, Conrad, PCT Publication No. WO 00/22114, and Conrad, U.S. Pat. No. 6,054,299 참조). 발현은 사용되는 특정 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라 일시적(약 몇시간 내지 몇주)이거나 지속적(몇주 내지 몇개월 또는 그 초과의 기간)일 수 있다. 이들 트랜스진(transgene)은 선형 작제물, 원형 플라스미드, 또는 바이러스 벡터로 도입될 수 있고, 이는 통합 벡터 또는 통합되지 않는 벡터일 수 있다. 트랜스진은 또한 염색체외 플라스미드로서 유전되는 것을 가능케 하도록 작제될 수 있다(Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92: 1292).
iRNA의 개별적 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다. 2개의 별개의 가닥이, 예를 들어, dsRNA를 발생시키도록 발현되어야 하는 경우, 2개의 별개의 발현 벡터가 표적 세포로 공동 도입(예를 들어, 트랜스펙션 또는 감염에 의함)될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각각의 개별적 가닥은 동일 발현 플라스미드에 위치되는 두 프로모터 모두에 의해 전사될 수 있다. 한 구현예에서, dsRNA는 링커 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 연결된 역위된 반복부로 발현되어, dsRNA는 스템 및 루프 구조를 갖는다.
iRNA 발현 벡터는 통상적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 진핵생물 세포와 상용성인 발현 벡터, 예를 들어, 척추동물 세포와 상용성인 발현 벡터가 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 발현을 위한 재조합 작제물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 진핵생물 세포 발현 벡터는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 이는 다수의 상업적 공급원으로부터 이용 가능하다. 통상적으로, 상기 벡터는 요망되는 핵산 세그먼트의 삽입을 위한 편리한 제한 부위를 함유한다. iRNA 발현 벡터의 전달은 정맥내 또는 근내 투여, 환자로부터 체외이식된 표적 세포로의 투여 후 환자로의 재도입, 또는 요망되는 표적 세포로의 도입을 가능케 하는 임의의 다른 수단에 의한 전달과 같이 전신 전달일 수 있다.
iRNA 발현 플라스미드는 양이온성 지질 담체(예를 들어, 올리고펙타민(Oligofectamine)) 또는 비-양이온성 지질-기반 담체(예를 들어, Transit-TKO™)와의 복합체로서 표적 세포로 트랜스펙션될 수 있다. 1주 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 표적 RNA의 다양한 영역을 표적으로 하는 iRNA-매개 넉다운을 위한 다수의 지질 트랜스펙션이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 숙주 세포로의 벡터의 성공적인 도입이 다양한 공지된 방법을 이용하여 모니터될 수 있다. 예를 들어, 일시적 트랜스펙션은 리포터, 예를 들어, 형광 마커, 예를 들어, 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)을 이용하여 신호화될 수 있다. 생체외에서의 세포의 안정적 트랜스펙션은 특정 환경적 요인(예를 들어, 항생제 및 약물)에 대한 내성, 예를 들어, 하이그로마이신 B 내성을 갖는 트랜스펙션된 세포를 제공하는 마커를 이용하여 보장될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물과 함께 이용될 수 있는 바이러스 벡터 시스템은 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노-관련 바이러스 벡터; (d) 단순헤르페스 바이러스 벡터; (e) SV40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 유두종 바이러스 벡터; (h) 피코나바이러스 벡터; (i) 폭스바이러스 벡터, 예를 들어, 오르토폭스, 예를 들어, 우두 바이러스 벡터 또는 조류폭스, 예를 들어, 카나리아 발진병 또는 수두; 및 (j) 보조-의존성 또는 무기력 아데노바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 복제-불능 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 다양한 벡터가 세포의 유전체에 통합되거나 통합되지 않을 것이다. 작제물은 요망시 트랜스펙션을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피솜 복제가 가능한 벡터, 예를 들어, EPV 및 EBV 벡터로 통합될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 표적 세포에서의 iRNA의 발현을 보장하기 위해 일반적으로 조절 성분, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 등을 필요로 할 것이다. 벡터 및 작제물을 고려하는 다른 양태가 하기에 추가로 기재된다.
iRNA의 전달에 유용한 벡터는 요망되는 표적 세포 또는 조직에서 iRNA의 발현에 충분한 조절 성분(프로모터, 인핸서 등)을 포함할 것이다. 조절 성분은 항시성 또는 조절/유도성 발현을 제공하도록 선택될 수 있다.
iRNA의 발현은, 예를 들어, 특정 생리학적 조질인자, 예를 들어, 순환 글루코스 수준, 또는 호르몬에 민감한 유도성 조절 서열을 이용함으로써 정밀하게 조절될 수 있다(Docherty et al., 1994, FASEB J. 8:20-24). 세포 또는 포유동물에서 dsRNA 발현의 조절에 적합한 상기 유도성 발현 시스템은, 예를 들어, 엑디손(ecdysone), 에스트로겐, 프로게스테론, 테트라사이클린, 이합체화의 화학적 유도인자, 및 이소프로필-β-D1-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의한 조절을 포함한다. 당업자는 iRNA 트랜스진의 의도된 사용을 기초로 하여 적절한 조절/프로모터 서열을 선택할 수 있을 것이다.
한 특정 구현예에서, iRNA를 인코딩하는 핵산 서열을 함유하는 바이러스 벡터가 사용될 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터가 사용될 수 있다(Miller et al., Meth. Enzymol. 217:581-599 (1993) 참조). 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 유전체의 정확한 패키징 및 숙주 세포 DNA로의 통합에 필요한 성분을 함유한다. iRNA를 인코딩하는 핵산 서열이 환자로의 핵산의 전달을 촉진하는 하나 이상의 벡터로 클로닝된다. 레트로바이러스 벡터에 관한 더욱 세부사항은, 예를 들어, 화학요법에 더욱 내성인 줄기세포를 제조하기 위해 조혈 줄기세포로 mdr1 유전자를 전달하기 위한 레트로바이러스 벡터의 사용을 기재하는 문헌[Boesen et al., Biotherapy 6:291-302 (1994)]에서 발견될 수 있다. 유전자 요법에서의 레트로바이러스 벡터의 사용을 예시하는 다른 참고문헌은 문헌[Clowes et al., J. Clin. Invest. 93:644-651 (1994); Kiem et al., Blood 83:1467-1473 (1994); Salmons and Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993); and Grossman and Wilson, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114 (1993)]이다. 사용에 고려되는 렌티바이러스 벡터는, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,143,520호; 5,665,557호; 및 5,981,276호에 기재된 HIV 기반 벡터를 포함한다.
iRNA의 전달에서 사용하기 위해 아데노바이러스가 또한 고려된다. 아데노바이러스는, 예를 들어, 호흡기 상피로 유전자를 전달하기 위한 특히 매력적인 비히클이다. 아데노바이러스는 호흡기 상피를 자연적으로 감염시키고, 여기서 이들은 가벼운 질병을 야기시킨다. 아데노바이러스 기반 전달 시스템에 대한 다른 표적은 간, 중추신경계, 내피 세포, 및 근육이다. 아데노바이러스는 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있는 장점을 갖는다. 문헌[Kozarsky and Wilson, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503 (1993)]에서는 아데노바이러스-기반 유전자 요법의 개관이 제시되어 있다. 문헌[Bout et al., Human Gene Therapy 5:3-10 (1994)]에서는 레서스 원숭이의 호흡기 상피로 유전자를 전달하기 위한 아데노바이러스 벡터의 사용이 설명되어 있다. 유전자 요법에서의 아데노바이러스의 사용의 다른 예는 문헌[Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991); Rosenfeld et al., Cell 68:143-155 (1992); Mastrangeli et al., J. Clin. Invest. 91:225-234 (1993); PCT Publication W094/12649; and Wang, et al., Gene Therapy 2:775-783 (1995)]에서 발견될 수 있다. 본 발명에서 특정된 iRNA를 발현시키기에 적합한 AV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 표적 세포로 벡터를 전달하기 위한 방법은 문헌[Xia H et al. (2002), Nat. Biotech. 20:1006-1010]에 기재되어 있다.
아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터의 사용이 또한 고려된다(Walsh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300 (1993); U.S. Pat. No. 5,436,146). 한 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, U6 또는 H1 RNA 프로모터, 또는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터를 갖는 재조합 AAV 벡터로부터의 2개의 별개의 상보적인 단일-가닥 RNA 분자로 발현될 수 있다. 본 발명에서 특정된 dsRNA를 발현시키기에 적합한 AAV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 표적 세포로 벡터를 전달하기 위한 방법이, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Samulski R et al. (1987), J. Virol. 61:3096-3101; Fisher K J et al. (1996), J. Virol, 70: 520-532; Samulski R et al. (1989), J. Virol. 63:3822-3826; U.S. Pat. No. 5,252,479; U.S. Pat. No. 5,139,941; International Patent Application No. WO 94/13788; and International Patent Application No. WO 93/24641]에 기재되어 있다.
또 다른 통상적인 바이러스 벡터는 폭스 바이러스, 예를 들어, 백시니아 바이러스, 예를 들어, 약독화된 백시니아, 예를 들어, 변형된 바이러스 앙카라(Modified Virus Ankara, MVA) 또는 NYVAC, 조류폭스, 예를 들어, 수두 또는 카나리아 발진병이다.
바이러스 벡터의 향성(tropism)은 다른 바이러스로부터의 외피 단백질 또는 다른 표면 항원으로 벡터를 슈도타이핑(pseudotyping)시키거나, 적절한 경우 다양한 바이러스 캡시드 단백질을 치환시킴으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 에볼라, 모콜라(Mokola) 바이러스 등으로부터의 표면 단백질로 슈도타이핑될 수 있다. AAV 벡터는 다양한 캡시드 단백질 혈청형을 발현하도록 벡터를 조작함으로써 다양한 세포를 표적화하도록 제조될 수 있으며, 예를 들어, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Rabinowitz J E et al. (2002), J Virol 76:791-801]을 참조하라.
벡터의 약학적 제조물은 허용되는 희석제 중의 벡터를 포함할 수 있거나, 유전자 전달 비히클이 임베딩(imbedding)되는 서방형 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 레트로바이러스 벡터와 같은 완전한 유전자 전달 벡터가 재조합 세포로부터 온전하게 생성될 수 있는 경우, 약학적 제조물은 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포를 포함할 수 있다.
III. iRNA를 함유하는 약학적 조성물
한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. iRNA를 함유하는 약학적 조성물은 ALAS1 유전자의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애(예를 들어, 포르피린 경로와 관련된 장애)를 치료하는데 유용하다. 이러한 약학적 조성물은 전달 방식을 기초로 하여 제형화된다. 예를 들어, 조성물은 비경구 전달을 통해, 예를 들어, 정맥내(IV) 전달에 의해 전신 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, LNP 제형)은 정맥내 전달용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물)은 피하 전달용으로 제형화된다.
본원에 특정된 약학적 조성물은 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일반적으로, iRNA의 적합한 용량은 하루 당 수용자의 체중 킬로그램 당 0.01 내지 200.0 밀리그램의 범위, 일반적으로 하루 당 체중 킬로그램 당 1 내지 50 ㎎의 범위 내일 것이다. 예를 들어, dsRNA는 단일 용량 당 0.05 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 1.5 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 또는 50 ㎎/㎏으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 하루에 1회 투여될 수 있거나, iRNA는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3 또는 그 초과의 하위용량으로 투여될 수 있거나, 심지어 조절 방출 제형을 통한 연속적 주입 또는 전달을 이용하여 투여될 수 있다. 상기 경우에, 각각의 하위용량에 함유된 iRNA는 전체 일일 투여량을 달성하는 것에 부합하게 적어야 한다. 투여량 단위는 또한, 예를 들어, 수일의 기간에 걸쳐 iRNA의 지속된 방출을 제공하는 통상적인 지속 방출 제형을 이용하여 수일에 걸친 전달용으로 배합될 수 있다. 지속 방출 제형은 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 본 발명의 작용제와 함께 사용될 수 있는 바와 같이 특정 부위에서의 작용제의 전달에 특히 유용하다. 이러한 구현예에서, 투여량 단위는 일일 용량의 부합하는 배수를 함유한다.
ALAS1 수준에 대한 단일 용량의 효과는 오래 지속될 수 있어, 이후의 용량은 3, 4 또는 5일 이하의 간격, 또는 1, 2, 3 또는 4주 이하의 간격으로 투여된다.
당업자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 미칠 수 있음을 인지할 것이다. 더욱이, 치료적 유효량의 조성물을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 개별적 iRNA에 대한 효과적인 투여량 및 생체내 반감기의 추정은 통상적인 방법을 이용하거나, 본원의 어딘가에 기재된 바와 같은 적절한 동물 모델을 이용한 생체내 시험을 기초로 하여 이루어질 수 있다.
마우스 유전학에서의 진척은 다양한 인간 질병, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린 또는 포르피린 경로에서의 결합을 수반하는 병리학적 과정, 예를 들어, 포르피린증)의 연구를 위한 다수의 마우스 모델을 발생시켰다. 이러한 모델은 iRNA의 생체내 시험, 뿐만 아니라 치료적 유효 용량 및/또는 유효 투여 요법을 결정하는데 이용될 수 있다.
적합한 마우스 모델은, 예를 들어, 인간 ALAS1을 발현하는 트랜스진을 함유하는 마우스이다. 넉-인(knock-in) 돌연변이(예를 들어, 인간에서 급성 간성 포르피린증과 관련된 돌연변이)를 갖는 마우스는 ALAS1 siRNA의 치료적 유효 투여량 및/또는 투여 기간을 결정하는데 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 특정된 iRNA 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요망되는지의 여부 및 치료되는 영역에 따라 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(예를 들어, 경피 패치에 의함), 폐, 예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기, 기관내, 비내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근내 주사 또는 주입, 피하, 예를 들어, 이식 장치를 통한 피하, 또는 두개내, 예를 들어, 실질내, 수막강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
iRNA는 특정 조직, 예를 들어, 적혈구를 생성시키는 조직으로 표적화하는 방식으로 전달될 수 있다. 예를 들어, iRNA는 골수, 간(예를 들어, 간의 간세포), 임파선, 비장, 폐(예를 들어, 폐의 흉막) 또는 척추로 전달될 수 있다. 한 구현예에서, iRNA는 골수로 전달된다.
국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말, 또는 유성 베이스(base), 증점제 등이 필요하거나 요망될 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등이 또한 유용할 수 있다. 적합한 국소 제형은 본 발명에서 특정된 iRNA가 국소 전달제, 예를 들어, 지질, 리포솜, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트제 및 계면활성제와 혼합되어 있는 제형을 포함한다. 적합한 지질 및 리포솜은 중성(예를 들어, 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아로일포스파티딜 콜린), 음성(예를 들어, 디미리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예를 들어, 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)을 포함한다. 본 발명에서 특정된 iRNA는 리포솜 내에서 피막화될 수 있거나, 리포솜, 특히 양이온성 리포솜에 대해 복합체를 형성할 수 있다. 대안적으로, iRNA는 지질, 특히, 양이온성 지질에 대해 복합체화될 수 있다. 적합한 지방산 및 에스테르는 아라키돈산, 올레산, 에이코산산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 이소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 제형은 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,747,014호에 상세히 기재되어 있다.
리포솜 제형
약물의 제형화에 대해 연구되고, 사용되는 마이크로에멀젼 외에 많은 조직화된 계면활성제 구조가 존재한다. 이들은 단층, 마이셀, 이중층 및 소포를 포함한다. 소포, 예를 들어, 리포솜은 약물 전달의 관점으로부터 이들의 특이성 및 이들이 제공하는 작용의 지속기간으로 인해 큰 관심을 끌었었다. 본 발명에서 사용되는 용어 "리포솜"은 구체 이중층 또는 이중층들 내에 배열되는 양쪽성 지질로 구성되는 소포를 의미한다.
리포솜은 친유성 물질 및 수성 내부로부터 형성되는 막을 갖는 단층 또는 다층 소포이다. 수성 부분은 전달되는 조성물을 함유한다. 양이온성 리포솜은 세포벽에 융합될 수 있는 장점을 갖는다. 세포벽과 효과적으로 융합할 수 없으나 비-양이온성 리포솜은 생체내에서 대식세포에 의해 흡수된다.
온전한 포유동물 피부를 통과하기 위해, 지질 소포는 적합한 경피 구배의 영향 하에서 50 nm 미만의 직경을 각각 갖는 일련의 미세 포어를 통해 통과해야 한다. 따라서, 고도로 변형될 수 있고, 상기 미세 포어를 통해 통과할 수 있는 리포솜을 이용하는 것이 요망된다.
리포솜의 추가 장점은 자연 인지질로부터 수득된 리포솜이 생체적합성 및 생물분해성이고; 리포솜이 광범위한 물 및 지질 가용성 약물을 포함할 수 있고; 리포솜이 이들의 내부의 구획 내의 피막화된 약물을 대사 및 분해로부터 보호할 수 있는 것을 포함한다(Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 리포솜 제형의 제조에서 중요한 고려사항은 지질 표면 전하, 소포 크기 및 리포솜의 수성 부피이다.
리포솜은 작용 부위로의 활성 성분의 운반 및 전달에 유용하다. 리포솜 막은 생물학적 막과 구조적으로 유사하므로, 리포솜이 조직에 적용되는 경우, 리포솜은 세포막과 융합되기 시작하고, 리포솜 및 세포의 융합이 진행됨에 따라, 리포솜 내용물이 활성제가 작용할 수 있는 세포로 옮겨진다.
리포솜 제형은 많은 약물에 대한 전달 방식으로서 광범위한 연구가 집중되어 왔다. 국소 투여를 위해, 리포솜이 다른 제형에 비해 여러 장점을 제공한다는 증거가 증가하고 있다. 상기 장점은 투여되는 약물의 높은 전신 흡수와 관련된 감소된 부작용, 요망되는 표적에서의 투여된 약물의 증가된 축적, 및 친수성 및 소수성인 매우 다양한 약물을 피부에 투여하는 능력을 포함한다.
여러 보고서에서 피부로 고분자량 DNA를 포함하는 작용제를 전달하는 리포솜의 능력이 상술되었다. 진통제, 항체, 호르몬 및 고분자량 DNA를 포함하는 화합물이 피부에 투여되었다. 적용 대부분은 상표피의 표적화를 발생시켰다.
리포솜은 2개의 광범위한 부류로 나뉜다. 양이온성 리포솜은 음성으로 하전된 DNA 분자와 상호작용하여 안정적인 복합체를 형성하는 양성으로 하전된 리포솜이다. 양성으로 하전된 DNA/리포솜 복합체는 음성으로 하전된 세포 표면에 결합하고, 엔도솜 내에 내재화된다. 엔도솜 내의 산성 pH로 인해, 리포솜은 파열되고, 이들의 내용물을 세포 세포질로 방출시킨다(Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987, 147, 980-985).
pH-민감성이거나 음성으로 하전된 리포솜은 핵산과 복합체화되지 않고 핵산을 엔트랩핑(entrapping)시킨다. DNA 및 지질 둘 모두는 유사하게 하전되므로, 복합체 형성이 아니라 반발작용이 발생한다. 그럼에도 불구하고, 일부 DNA는 상기 리포솜의 수성 내부에 엔트랩핑된다. 배양 중인 세포 단층으로 티미딘 키나제 유전자를 인코딩하는 DNA를 전달하기 위해 pH-민감성 리포솜이 사용되었다. 외생성 유전자의 발현이 표적 세포에서 검출되었다(Zhou et al., Journal of Controlled Release, 1992, 19, 269-274).
리포솜 조성물의 한 주요 유형은 자연-유래 포스파티딜콜린이 아닌 인지질을 포함한다. 예를 들어, 중성 리포솜 조성물이 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포솜 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 한편, 음이온성 융합유도 리포솜은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 또 다른 유형의 리포솜 조성물이 포스파티딜콜린(PC), 예를 들어, 대두 PC, 및 란(egg) PC로부터 형성된다. 또 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
여러 연구에서 피부로의 리포솜 약물 제형의 국소적 전달을 평가하였다. 기니아 피그 피부에 대한 인터페론 함유 리포솜의 적용은 피부 헤르페스 상처의 감소를 발생시킨 반면, 다른 수단(예를 들어, 용액 또는 에멀젼으로)을 통한 인터페론의 전달은 효과가 없었다(Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, 2, 405-410). 추가로, 추가 연구에서 수성 시스템을 이용한 인터페론의 투여를 위한 리포솜 제형의 일부로서 투여된 인터페론의 효능을 시험하였고, 리포솜 제형이 수성 투여에 비해 우수한 것으로 결론내려졌다(du Plessis et al., Antiviral Research, 1992, 18, 259-265).
피부에 대한 약물의 전달에서의 유용성을 결정하기 위해, 비-이온성 리포솜 시스템, 특히 비-이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템을 또한 시험하였다. 마우스 피부의 진피로 사이클로스포린-A를 전달하기 위해 Novasome™ I(글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 Novasome™ II(글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포솜 제형이 이용되었다. 결과는 상기 비이온성 리포솜 시스템이 피부의 다양한 층으로의 사이클로스포린 A의 침착을 촉진하는데 효과적인 것을 나타내었다(Hu et al. S.T.P.Pharma. Sci., 1994, 4, 6, 466).
리포솜은 또한 "입체적으로 안정화된" 리포솜을 포함하고, 본원에서 사용되는 상기 용어는 리포솜으로 통합되는 경우 특화된 지질이 결핍된 리포솜에 비해 향상된 순환 수명을 발생시키는 하나 이상의 특화된 지질을 포함하는 리포솜을 나타낸다. 입체적으로 안정화된 리포솜의 예는 리포솜의 소포-형성 지질 부분의 일부가 (A) 하나 이상의 당지질, 예를 들어, 모노시알로강글리오시드 GM1을 포함하거나, (B) 하나 이상의 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티로 유도체화된 것이다. 임의의 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 적어도 강글리오시드, 스핑고미엘린, 또는 PEG-유도체화된 지질을 함유하는 입체적으로 안정화된 리포솜에 대해, 상기 입체적으로 안정화된 리포솜의 향상된 순환 반감기는 망상내피계(RES)의 세포로의 감소된 흡수로부터 유래되는 것으로 당 분야에서 생각된다(Allen et al., FEBS Letters, 1987, 223, 42; Wu et al., Cancer Research, 1993, 53, 3765).
하나 이상의 당지질을 포함하는 다양한 리포솜이 당 분야에 공지되어 있다. 문헌[Papahadjopoulos et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci., 1987, 507, 64)]에는 리포솜의 혈액 반감기를 개선시키는 모노시알로강글리오시드 GM1, 갈락토세레브로시드 설페이트 및 포스파티딜이노시톨의 능력이 보고되어 있다. 이러한 발견은 문헌[Gabizon et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85, 6949)]에 해설되어 있다. 미국 특허 4,837,028호 및 WO 88/04924호(둘 모두 Allen et al.)에는 (1) 스핑고미엘린 및 (2) 강글리오시드 GM1 또는 갈락토세레브로시드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포솜이 개시되어 있다. 미국 특허 번호 5,543,152호(Webb et al.)에는 스핑고미엘린을 포함하는 리포솜이 개시되어 있다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포솜이 WO 97/13499호(Lim et al)에 개시되어 있다.
하나 이상의 친수성 중합체와 함께 유도체화된 지질을 포함하는 많은 리포솜, 및 이의 제조 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 문헌[Sunamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2778)]에는 PEG 모이어티를 함유하는 비이온성 세제 2C1215G를 포함하는 리포솜이 기재되어 있다. 문헌[Illum et al. (FEBS Lett., 1984, 167, 79)]에는 중합체 글리콜을 이용한 폴리스티렌 입자의 친수성 코팅이 유의하게 향상된 혈액 반감기를 발생시키는 것이 기재되어 있다. 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, PEG)의 카르복실기의 부착에 의해 변형된 합성 인지질이 문헌[Sears (U.S. Pat. Nos. 4,426,330 and 4,534,899)]에 기재되어 있다. 문헌[Klibanov et al. (FEBS Lett., 1990, 268, 235)]에는 PEG 또는 PEG 스테아레이트와 함께 유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PE)을 포함하는 리포솜이 혈액 순환 반감기에서 유의한 증가를 갖는 것을 나타내는 실험이 기재되어 있다. 문헌[Blume et al. (Biochimica et Biophysica Acta, 1990, 1029, 91)]에는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE) 및 PEG의 조합물로부터 형성된 DSPE-PEG와 같은 다른 PEG-유도체화된 인지질에 대한 상기 관찰이 연장되어 있다. 외부 표면 상에 공유적으로 결합된 PEG 모이어티를 갖는 리포솜이 유럽 특허 번호 EP 0 445 131 B1호 및 WO 90/04384호(Fisher)에 기재되어 있다. 1 내지 20 몰 퍼센트의 PEG와 함께 유도체화된 PE를 함유하는 리포솜 조성물, 및 이의 사용 방법이 문헌[Woodle et al. (U.S. Pat. Nos. 5,013,556 and 5,356,633) and Martin et al. (U.S. Pat. No. 5,213,804 and European Patent No. EP 0 496 813 B1)]에 기재되어 있다. 다수의 다른 지질-중합체 컨쥬게이트를 포함하는 리포솜이 WO 91/05545호 및 미국 특허 번호 5,225,212호(둘 모두 Martin et al.) 및 WO 94/20073호(Zalipsky et al.)에 개시되어 있다. PEG-변형된 세라미드 지질을 포함하는 리포솜이 WO 96/10391호(Choi et al.)에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 5,540,935호(Miyazaki et al.) 및 미국 특허 번호 5,556,948호(Tagawa et al.)에는 표면 상에서 기능성 모이어티로 추가로 유도체화될 수 있는 PEG-함유 리포솜이 기재되어 있다.
핵산을 포함하는 다수의 리포솜이 당 분야에 공지되어 있다. WO 96/40062호(Thierry et al.)에는 리포솜 내에 고분자량 핵산을 피막화시키는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 번호 5,264,221호(Tagawa et al.)에는 단백질-결합된 리포솜이 개시되어 있고, 상기 리포솜의 내용물이 dsRNA를 포함할 수 있는 것이 주장되어 있다. 미국 특허 번호 5,665,710호(Rahman et al.)에는 리포솜 내에 올리고데옥시뉴클레오티드를 피막화시키는 특정 방법이 기재되어 있다. WO 97/04787호(Love et al.)에는 raf 유전자에 표적화된 dsRNA를 포함하는 리포솜이 개시되어 있다.
트랜스퍼솜(transfersome)은 리포솜의 또 다른 유형이며, 약물 전달 비히클에 대한 매력적인 후보자인 고도로 변형가능한 지질 응집물이다. 트랜스퍼솜은 이들이 비말보다 작은 포어를 통해 용이하게 통과할 수 있는 매우 고도로 변형가능한 지질 비말로 기재될 수 있다. 트랜스퍼솜은 이들이 사용되는 환경에 적합화될 수 있고, 예를 들어, 이들은 자가-최적화(피부 내의 포어의 형태에 적합화)되고, 자가-복구되고, 종종 단편화 없이 이들의 표적에 도달하고, 종종 자가-로딩된다. 트랜스퍼솜을 제조하기 위해, 표면 가장자리-활성제(edge-activator), 보통 계면활성제를 표준 리포솜 조성물에 첨가하는 것이 가능하다. 피부에 혈청 알부민을 전달하기 위해 트랜스퍼솜이 사용되어 왔다. 혈청 알부민의 트랜스퍼솜-매개 전달은 혈청 알부민을 함유하는 용액의 피하 주사만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다.
계면활성제는 제형, 예를 들어, 에멀젼(마이크로에멀젼을 포함함) 및 리포솜에서 널리 적용된다. 자연 및 합성 둘 모두인 많은 상이한 유형의 계면활성제의 특성을 분류하고 등급화시키는 가장 흔한 방식은 친수성/친유성 균형(hydrophile/lipophile balance, HLB)의 사용에 의한 것이다. 친수성기("헤드"로도 공지됨)의 특성은 제형에서 사용되는 다양한 계면활성제를 분류하기에 가장 유용한 수단을 제공한다(Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
계면활성제 분자가 이온화되지 않는 경우, 이는 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약학적 및 미용 제품에 광범위하게 적용되고, 광범위한 pH 값에 걸쳐 사용가능하다. 일반적으로, 이들의 HLB 값은 이들의 구조에 따라 2 내지 약 18의 범위이다. 비이온성 계면활성제는 비이온성 에스테르, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 및 에톡실화된 에스테르를 포함한다. 비이온성 알칸올아미드 및 에테르, 예를 들어, 지방 알콜 에톡실레이트, 프로폭실화된 알콜, 및 에톡실화/프로폭실화 블록 공중합체가 또한 상기 부류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제가 비이온성 계면활성제 부류의 가장 대중적인 일원이다.
계면활성제 분자가 음성 전하를 갖고, 물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 카르복실레이트, 예를 들어, 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예를 들어, 알킬 설페이트 및 에톡실화된 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들어, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포석시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 부류의 가장 중요한 일원은 알킬 설페이트 및 비누이다.
계면활성제 분자가 양성 전하를 갖고, 물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 염 및 에톡실화된 아민을 포함한다. 4차 암모늄 염이 상기 부류의 가장 많이 사용되는 일원이다.
계면활성제 분자가 양성 또는 음성 전하를 갖는 능력을 갖는 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드를 포함한다.
약물 제품, 제형 및 에멀젼에서의 계면활성제의 사용이 개관되어 있다(Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
핵산 지질 입자
한 구현예에서, 본 발명에서 특정된 ALAS1 dsRNA는 지질 제형 내에 완전히 피막화되어, 예를 들어, SPLP, pSPLP, SNALP, 또는 다른 핵산-지질 입자가 형성된다. 본원에서 사용되는 용어 "SNALP"는 SPLP를 포함하는 안정적인 핵산-지질 입자를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "SPLP"는 지질 소포 내에 피막화된 플라스미드 DNA를 포함하는 핵산-지질 입자를 나타낸다. SNALP 및 SPLP는 통상적으로 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예를 들어, PEG-지질 컨쥬게이트)을 함유한다. SNALP 및 SPLP는 전신 적용에 매우 유용한데, 이는 이들이 정맥내(i.v.) 주사 후에 연장된 순환 반감기를 나타내고, 원위 부위(예를 들어, 투여 부위와 신체적으로 떨어진 부위)에 축적되기 때문이다. SPLP는 PCT 공개 번호 WO 00/03683호에 기재된 바와 같은 피막화된 축합 작용제-핵산 복합체를 포함하는 "pSPLP"를 포함한다. 본 발명의 입자는 통상적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 더욱 통상적으로 약 60 nm 내지 약 130 nm, 더욱 통상적으로 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 통상적으로 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 갖고, 실질적으로 비독성이다. 또한, 본 발명의 핵산-지질 입자에 존재시 핵산은 뉴클레아제를 이용한 분해에 대해 수용액에서 내성이 있다. 핵산-지질 입자 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,976,567호; 5,981,501호; 6,534,484호; 6,586,410호; 6,815,432호; 및 PCT 공개 번호 WO 96/40964호에 개시되어 있다.
한 구현예에서, 지질 대 약물 비(질량/질량 비)(예를 들어, 지질 대 dsRNA 비)는 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위 내일 것이다.
양이온성 지질은, 예를 들어, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), N-(I-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP), N-(I-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA), 1,2-디리놀레일카르바모일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-C-DAP), 1,2-디리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판(DLin-DAC), 1,2-디리놀레이옥시-3-모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.Cl), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.Cl), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오(DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA) 또는 이들의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민(ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트(MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아잔디일)디도데칸-2-올(Tech G1), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 양이온성 지질은 입자 내에 존재하는 전체 지질의 약 20 mol % 내지 약 50 mol % 또는 약 40 mol %로 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란이 지질-siRNA 나노입자를 제조하는데 사용될 수 있다. 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란의 합성은 참조로서 본원에 포함되는 2008년 10월 23일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/107,998호에 기재되어 있다.
한 구현예에서, 지질-siRNA 입자는 63.0 ± 20 nm의 입자 크기 및 0.027 siRNA/지질 비와 함께, 40%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란: 10%의 DSPC: 40%의 콜레스테롤: 10%의 PEG-C-DOMG(몰 퍼센트)를 포함한다.
비-양이온성 지질은 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아로일-2-올레오일-포스파티디에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있다. 비-양이온성 지질은 콜레스테롤이 포함되는 경우 입자에 존재하는 전체 지질의 약 5 mol % 내지 약 90 mol %, 약 10 mol %, 또는 약 58 mol %로 존재할 수 있다.
입자의 응집을 억제하는 컨쥬게이션된 지질은, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG)-지질, 비제한적인 예로, PEG-디아실글리세롤(DAG), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라마이드(Cer), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. PEG-DAA 컨쥬게이트는, 예를 들어, PEG-디라우릴옥시프로필(Ci2), PEG-디미리스틸옥시프로필(Ci4), PEG-디팔미틸옥시프로필(Ci6), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필(C]8)일 수 있다. 입자의 응집을 방지하는 컨쥬게이션된 지질은 입자에 존재하는 전체 지질의 0 mol % 내지 약 20 mol % 또는 약 2 mol %로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산-지질 입자는, 예를 들어, 입자에 존재하는 전체 지질의 약 10 mol % 내지 약 60 mol % 또는 약 48 mol %의 콜레스테롤을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 나노입자(LNP) 내에서 제형화된다.
LNP01
한 구현예에서, 리피도이드(lipidoid) ND98·4HCl(MW 1487)(참조로서 본원에 포함되는 2008년 3월 26일에 출원된 미국 특허 출원 번호 12/056,230호 참조), 콜레스테롤(Sigma-Aldrich), 및 PEG-세라미드 C16(Avanti Polar Lipids)가 지질-dsRNA 나노입자(예를 들어, LNP01 입자)를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 에탄올 중 각각의 스톡 용액은 다음과 같이 제조될 수 있다: ND98, 133 ㎎/㎖; 콜레스테롤, 25 ㎎/㎖, PEG-세라미드 C16, 100 ㎎/㎖. 이후, ND98, 콜레스테롤, 및 PEG-세라미드 C16 스톡 용액은, 예를 들어, 42:48:10의 몰 비로 조합될 수 있다. 조합된 지질 용액은 최종 에탄올 농도가 약 35 내지 45%가 되고, 최종 소듐 아세테이트 농도가 약 100 내지 300 mM이 되도록 수성 dsRNA(예를 들어, 소듐 아세테이트 pH 5 중)와 혼합될 수 있다. 지질-dsRNA 나노입자는 통상적으로 혼합시 자연적으로 형성된다. 요망되는 입자 크기 분포에 따라, 생성되는 나노입자 혼합물은, 예를 들어, 써모배럴 압출기(thermobarrel extruder), 예를 들어, Lipex Extruder(Northern Lipids, Inc)를 이용하여 폴리카르보네이트 막(예를 들어, 100 nm 컷-오프)을 통해 압출될 수 있다. 일부 경우에, 압출 단계는 생략될 수 있다. 에탄올 제거 및 동시의 완충액 교환은, 예를 들어, 투석 또는 접선 유동 여과(tangential flow filtration)에 의해 달성될 수 있다. 완충액은, 예를 들어, 약 pH 7, 예를 들어, 약 pH 6.9, 약 pH 7.0, 약 pH 7.1, 약 pH 7.2, 약 pH 7.3, 또는 약 pH 7.4에서 포스페이트 완충 염수(PBS)와 교환될 수 있다.
화학식 1
LNP01 제형은, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2008/042973호에 기재되어 있다.
추가의 예시적 지질-dsRNA 제형은 하기 표에 제공된다.
표 10: 예시적 지질 제형
DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린
DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린
PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤(C14-PEG, 또는 PEG-C14)(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
PEG-DSG: PEG-디스티릴 글리세롤(C18-PEG, 또는 PEG-C18)(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
PEG-cDMA: PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
SNALP(1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA)) 포함 제형이 참조로서 본원에 포함되는 2009년 4월 15일에 출원된 국제 공개 번호 WO2009/127060호에 기재되어 있다.
XTC 포함 제형은, 예를 들어, 2009년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/148,366호; 2009년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/156,851호; 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 일련 번호; 2009년 7월 24일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/228,373호; 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/239,686호, 및 2010년 1월 29일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2010/022614호에 기재되어 있으며, 상기 출원 모두는 참조로서 본원에 포함된다.
MC3 포함 제형은, 예를 들어, 2009년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/244,834호, 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/185,800호, 및 2010년 6월 10일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US10/28224호에 기재되어 있으며, 상기 출원 모두는 참조로서 본원에 포함된다.
ALNY-100 포함 제형은, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 2009년 11월 10일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US09/63933호에 기재되어 있다.
C12-200 포함 제형은 참조로서 본원에 포함되는 2009년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/175,770호 및 2010년 5월 5일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US10/33777호에 기재되어 있다.
양이온성 지질의 합성
본 발명에서 특정된 핵산-지질 입자에서 사용되는 화합물 중 임의의 화합물, 예를 들어, 양이온성 지질 등은 실시예에 더욱 상세히 기재되는 방법을 포함하는 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 하기 정의되는 바와 같다.
"알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비고리형 또는 고리형의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하는 한편, 포화 분지형 알킬은 이소프로필, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적 포화 고리형 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 한편, 불포화 고리형 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성질체 둘 모두를 포함한다. 대표적 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸에닐, 프로필에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 인접한 탄소 사이에 적어도 하나의 삼중결합을 추가로 함유하는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 대표적 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸에닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.
"아실"은 부착 지점의 탄소가 하기 정의되는 바와 같은 옥소기로 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 의미한다. 예를 들어, -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐, 및 -C(=O)알키닐은 아실기이다.
"헤테로사이클"은 포화되거나, 불포화되거나, 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 모노사이클릭, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있으며, 이러한 헤테로사이클은 상기 헤테로사이클 중 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 하기 정의되는 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로프리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 아실" 및 "임의로 치환된 헤테로사이클"은 치환되는 경우 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 옥소 치환기(=O)의 경우, 2개의 수소 원자가 대체된다. 이와 관련하여, 치환기는 옥소, 할로겐, 헤테로사이클, -CN, -ORx, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy를 포함하며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, Rx 및 Ry는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클이고, 상기 알킬 및 헤테로사이클 치환기 각각은 옥소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, -ORx, 헤테로사이클, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특정된 방법은 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다. 보호기 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Green, T.W. et al., Wiley-Interscience, New York City, 1999 참조). 간단히, 본 발명의 상황 내의 보호기는 작용기의 원치 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 특정 반응 동안 작용기의 반응성을 감추기 위해 작용기에 첨가될 수 있고, 이후 본래의 작용기를 나타내기 위해 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, "알콜 보호기"가 사용된다. "알콜 보호기"는 알콜 작용기의 원치 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 당 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 첨가되고 제거될 수 있다.
화학식 A의 합성
한 구현예에서, 본 발명에서 특정된 핵산-지질 입자는 하기 화학식 A의 양이온성 지질을 이용하여 제형화된다:
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 각각이 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4는 함께 취해져 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질은 XTC(2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란)이다. 일반적으로, 상기 화학식 A의 지질은 하기 반응식 1 또는 2에 의해 제조될 수 있고, 여기서 모든 치환기는 달리 지정되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
R1 및 R2가 독립적으로 각각이 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R3 및 R4가 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4가 함께 취해져 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는 지질 A가 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 케톤(1) 및 브로마이드(2)는 구입될 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(1) 및 화합물(2)의 반응은 케탈(3)을 생성시킨다. 아민(4)을 이용한 케탈(3)의 처리는 화학식 A의 지질을 생성시킨다. 화학식 A의 지질은 화학식 5의 유기 염을 이용하여 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있고, 여기서 X는 할로겐, 하이드록시드, 포스페이트, 설페이트 등으로부터 선택된 음이온 반대이온이다.
반응식 2
대안적으로, 케톤(1) 시작물질은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 그리냐르 시약(6) 및 시아니드(7)는 구입하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(6) 및 (7)의 반응은 케톤(1)을 발생시킨다. 케톤(1)의 화학식 A의 상응하는 지질로의 전환은 반응식 1에 기재된 바와 같다.
MC3의 합성
DLin-M-C3-DMA(즉, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트)의 제조는 하기와 같다. 디클로로메탄(5 ㎖) 중 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올(0.53 g), 4-N,N-디메틸아미노부티르산 하이드로클로라이드(0.51 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.61g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.53 g)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 희석된 염산으로 세척한 후, 희석된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 로토바프(rotovap) 상에서 제거하였다. 잔여물을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼(20 g) 아래로 통과시켰다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고, 용매를 제거하여, 무색 오일(0.54 g)을 생성시켰다.
ALNY-100의 합성
케탈 519[ALNY-100]의 합성을 하기 반응식 3을 이용하여 수행하였다:
반응식 3
화합물(515)의 합성:
2목(two neck) RBF(1L) 내의 200 ㎖의 무수 THF 중 LiAlH4(3.74 g, 0.09852 mol)의 교반된 현탁액에 70 ㎖의 THF 중 화합물(514)(10g, 0.04926mol)의 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 반응 완료(TLC에 의함) 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2SO4 용액의 조심스러운 첨가로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 잔여물을 THF로 잘 세척하였다. 여과액 및 세척액을 혼합시키고, 400 ㎖의 디옥산 및 26 ㎖의 농축된 HCl로 희석시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여, 백색 고체로서 화합물(515)의 하이드로클로라이드 염을 생성시켰다. 수율: 7.12 g 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 9.34 (브로드(broad), 2H), 5.68 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H).
화합물(516)의 합성:
250 ㎖의 2목 RBF 내의 100 ㎖의 건성 DCM 중 화합물(515)의 교반된 용액에 NEt3(37.2 ㎖, 0.2669 mol)를 첨가하고, 질소 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 50 ㎖의 건성 DCM 중 N-(벤질옥시-카르보닐옥시)-석신이미드(20 g, 0.08007 mol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 완료(TLC에 의해 2 내지 3시간) 후, 혼합물을 1N HCl 용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 용액(1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 물질을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점착성 덩어리로 화합물(516)을 수득하였다. 수율: 11g(89%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.36-7.27(m, 5H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (br., 1H) 2.74 (s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). LC-MS [M+H] -232.3 (96.94%).
화합물(517A) 및 화합물(517B)의 합성:
사이클로펜텐(516)(5 g, 0.02164 mol)을 1목의 500 ㎖ RBF 내의 220 ㎖의 아세톤 및 물(10:1)의 용액에 용해시키고, 여기에 실온에서 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(7.6 g, 0.06492 mol) 및 이후 4.2 ㎖의 3차-부탄올 중 OsO4(0.275 g, 0.00108 mol)의 7.6% 용액을 첨가하였다. 반응 완료(약 3시간) 후, 혼합물을 고체 Na2SO3의 첨가로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 ㎖)으로 희석시키고, 물(2 x 100 ㎖), 및 이후 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 용액, 물(1 x 30 ㎖), 및 최종적으로 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제로 부분입체 이성질체의 혼합물을 생성시키고, 이를 prep HPLC에 의해 분리시켰다. 수득량: - 6 g 미정제
517A - 피크-1 (백색 고체), 5.13 g (96%). 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 7.39-7.31(m, 5H), 5.04(s, 2H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.48-4.47(d, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.72-1.67(m, 4H). LC-MS-[M+H]-266.3, [M+NH4+]-283.5 존재, HPLC-97.86%. 입체화학이 X-선에 의해 확인되었다.
화합물(518)의 합성:
화합물(505)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물(518)(1.2 g, 41%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 7.35-7.33(m, 4H), 7.30-7.27(m, 1H), 5.37-5.27(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.75(m,1H), 4.58-4.57(m,2H), 2.78-2.74(m,7H), 2.06-2.00(m,8H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.37-1.25(br m, 36H), 0.87(m, 6H). HPLC-98.65%.
화합물(519)의 합성을 위한 일반 절차:
헥산(15 ㎖) 중 화합물(518)(1 eq)의 용액을 THF(1 M, 2 eq) 중 LAH의 얼음 냉각된 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 40℃에서 가열한 후, 얼음 배쓰 상에서 다시 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO4로 조심스럽게 가수분해시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 감소시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일로 수득되는 순수한 화합물(519)(1.3 g, 68%)를 생성시켰다. 13C NMR = 130.2, 130.1 (x2), 127.9 (x3), 112.3, 79.3, 64.4, 44.7, 38.3, 35.4, 31.5, 29.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.5 (x3), 29.3 (x2), 27.2 (x3), 25.6, 24.5, 23.3, 226, 14.1; 전기분무(Electrospray) MS (+ve): C44H8ONO2에 대한 분자량 (M + H)+ 계산치 654.6, 실측치 654.6.
표준 또는 압출을 포함하지 않는 방법에 의해 제조된 제형은 유사한 방식으로 특성규명될 수 있다. 예를 들어, 제형은 통상적으로 육안 검사로 특성규명된다. 이들은 응집물 또는 침전물이 없는 희끄무레한 반투명 용액일 것이다. 지질-나노입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는, 예를 들어, Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern, USA)를 이용한 광 분산에 의해 측정될 수 있다. 입자는 약 20 내지 300 nm, 예를 들어, 40 내지 100 nm의 크기일 것이다. 입자 크기 분포는 단봉(unimodal)일 것이다. 제형 내의 전체 dsRNA 농도, 뿐만 아니라 엔트래핑된 분획은 염료 배제 검정을 이용하여 평가된다. 제형화된 dsRNA의 샘플은 제형 분쇄 계면활성제, 예를 들어, 0.5% Triton-X100의 존재 또는 부재하에서 RNA-결합 염료, 예를 들어, Ribogreen(Molecular Probes)과 함께 인큐베이션될 수 있다. 제형에서의 전체 dsRNA는 표준 곡선과 비교한, 계면활성제를 함유하는 샘플로부터의 신호에 의해 결정될 수 있다. 엔트랩핑된 분획은 전체 dsRNA 함량으로부터 "부재" dsRNA 함량(계면활성제의 부재하에서의 신호에 의해 측정됨)을 공제함으로써 결정된다. 엔트랩핑된 dsRNA의 퍼센트는 통상적으로 85% 초과이다. SNALP 제형에 대해, 입자 크기는 적어도 30 nm, 적어도 40 nm, 적어도 50 nm, 적어도 60 nm, 적어도 70 nm, 적어도 80 nm, 적어도 90 nm, 적어도 100 nm, 적어도 110 nm, 및 적어도 120 nm이다. 적합한 범위는 통상적으로 대략 적어도 50 nm 내지 대략 적어도 110 nm, 대략 적어도 60 nm 내지 대략 적어도 100 nm, 또는 대략 적어도 80 nm 내지 대략 적어도 90 nm이다.
경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 미립자, 나노입자, 물 또는 비수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 젤 캡슐, 샤세(sachet), 정제 또는 소형 정제(minitablet)를 포함한다. 증점제, 착향제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합체가 요망될 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 본 발명에서 특정된 dsRNA가 하나 이상의 침투 향상제 계면활성제 및 킬레이트제와 함께 투여되는 것이다. 적합한 계면활성제는 지방산 및/또는 이의 에스테르 또는 염, 담즙산 및/또는 이의 염을 포함한다. 적합한 담즙산/염은 케노데옥시콜산(CDCA) 및 우르소데옥시케노데옥시콜산(UDCA), 콜산, 데하이드로콜산, 데옥시콜산, 글루콜산(glucholic acid), 글리콜산(glycholic acid), 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트 및 소듐 글리코디하이드로푸시데이트를 포함한다. 적합한 지방산은 아라키돈산, 운데칸산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 소듐)을 포함한다. 일부 구현예에서, 침투 향상제의 조합물, 예를 들어, 담즙산/염과 조합된 지방산/염이 사용된다. 한 예시적 조합물은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 소듐 염이다. 추가 침투 향상제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다. 본 발명에서 특정된 DsRNA는 분무되는 건조 입자를 포함하는 과립 형태로 경구 전달될 수 있거나, 복합체화되어 미세입자 또는 나노입자를 형성할 수 있다. DsRNA 복합체화 작용제는 폴리-아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥세탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화된 젤라틴, 알부민, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE-유도체화된 폴리이민, 폴룰란(pollulan), 셀룰로스 및 전분을 포함한다. 적합한 복합체화 작용제는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-리신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스퍼민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸에틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예를 들어, p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락틱-코-글리콜산(PLGA)), 알기네이트, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. dsRNA에 대한 경구 제형 및 이의 제조는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,887,906호, 미국 공개 번호 20030027780호, 및 미국 특허 번호 6,747,014호에 상세히 기재되어 있다.
비경구, 실질내(뇌로의 투여), 수막강내, 뇌실내 또는 간내 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제, 비제한적인 예로, 침투 향상제, 담체 화합물 및 다른 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 비제한적인 예로, 용액, 에멀젼, 및 리포솜-함유 제형을 포함한다. 이들 조성물은 미리형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다.
단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있는 본 발명에서 특정된 약학적 제형은 약학 산업에서 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 이러한 기술은 활성 성분과 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 충분하게 회합시킨 후, 필요시 제품을 성형시킴으로써 제조된다.
본 발명에서 특정된 조성물은 많은 가능한 투여 형태, 비제한적인 예로, 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액체 시럽, 연성 겔, 좌약, 및 관장제 중 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 수성, 비수성 또는 혼합된 매질의 현탁액으로 제형화될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
추가 제형
에멀젼
본 발명의 조성물은 에멀젼으로 제조되고 제형화될 수 있다. 에멀젼은 통상적으로 0.1 ㎛ 직경을 보통 초과하는 비말 형태의 또 다른 액체에 분산된 한 액체의 이종성 시스템이다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301 참조). 에멀젼은 종종 서로 충분히 혼합되고 분산된 2개의 비혼화성 액체 상을 포함하는 2상 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 종류일 수 있다. 수성상이 벌크 유성상으로의 미세한 비말로 미세하게 나누어지고 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 언급된다. 대안적으로, 유성상이 벌크 수성상으로의 미세한 비말로 미세하게 나누어지고 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 언급된다. 에멀젼은 분산된 상에 더하여 추가 성분, 및 수성상 또는 유성상 중 용액으로 제공되거나, 별개의 상으로 자체로 제공될 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 약학적 부형제, 예를 들어, 유화제, 안정화제, 염료, 및 항산화제가 또한 필요시 에멀젼에 제공될 수 있다. 약학적 에멀젼은 또한, 예를 들어, 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이 2개보다 많은 상으로 구성되는 다중 에멀젼일 수 있다. 상기 복합체 제형은 종종 간단한 2원 에멀젼이 제공하지 않는 특정한 장점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별적 오일 비말이 작은 물 비말을 둘러싸는 다중 에멀젼이 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 유성 연속 상 내에서 안정화된 물의 소구체 내에서 둘러싸인 오일 비말의 시스템이 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 열역학적 안정성이 거의 없거나 없는 것을 특징으로 한다. 종종, 에멀젼의 분산되거나 불연속적인 상이 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고, 유화제의 사용 또는 제형의 점도를 통해 상기 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 상이든 에멀젼-유형 연고 베이스 및 크림의 경우에서와 같이 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 상으로 통합될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 합성 계면활성제, 자연 발생 유화제, 흡수 베이스, 및 미세하게 분산된 고체의 4개의 부류로 넓게 분류될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조).
표면활성제로도 공지된 합성 계면활성제는 에멀젼의 제형에서 광범위하게 적용되며, 이는 문헌에 개관되어 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199 참조). 계면활성제는 통상적으로 양쪽성이고, 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비는 친수성/친유성 균형(HLB)으로 명명되었으며, 이는 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는데 있어서 가치있는 도구이다. 계면활성제는 친수성 기의 특성을 기초로 하여 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성으로 상이한 부류로 분류될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285 참조).
에멀젼 제형에서 사용되는 자연 발생 유화제는 라놀린, 밀랍, 포스파티드, 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 베이스는 무수 라놀린 및 친수성 광유와 같이 이들이 이들의 반고체 경도를 유지하면서 w/o 에멀젼을 형성시키기 위해 물을 흡수할 수 있도록 하는 친수성 특성을 갖는다. 미세하게 나누어진 고체가 또한, 특히 계면활성제와 조합되고, 점성 제조물 내에서 우수한 유화제로 사용되어 왔다. 이들은 극성 무기 고체, 예를 들어, 중금속 하이드록시드, 비팽윤 점토, 예를 들어, 벤토나이트, 애타풀자이트(attapulgite), 헥토라이트, 카올린, 몬모릴로나이트, 콜로이드 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 안료 및 비극성 고체, 예를 들어, 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다.
매우 다양한 비-유화 물질이 또한 에멀젼 제형에 포함되며, 이들은 에멀젼의 특성에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 보존제 및 항산화제를 포함한다(Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
친수성 콜로이드 또는 하이드로콜로이드는 자연 발생 검(gum) 및 합성 중합체, 예를 들어, 다당류(예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 카라기난(carrageenan), 구아 검, 카라야 검(karaya gum), 및 트래거캔쓰(tragacanth)), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시프로필셀룰로스), 및 합성 중합체(예를 들어, 카르보머, 셀룰로스 에테르, 및 카르복시비닐 중합체)를 포함한다. 이들은 물 내에서 분산되거나 팽창하여, 분산된-상 비말 주위에 강한 계면 필름을 형성시키고, 외부 상의 점도를 증가시킴으로써 에멀젼을 안정화시키는 콜로이드 용액을 형성시킨다.
에멀젼은 종종 미생물의 성장을 용이하게 도울 수 있는 다수의 성분, 예를 들어, 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 포스파티드를 함유하므로, 이들 제형은 종종 보존제를 포함한다. 에멀젼 제형에 포함되는 일반적으로 사용되는 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 벤즈알코늄 클로라이드, p-하이드록시벤조산의 에스테르, 및 붕산을 포함한다. 제형의 황폐를 방지하기 위해 항산화제가 또한 에멀젼 제형에 일반적으로 첨가된다. 사용되는 항산화제는 자유 라디칼 제거제, 예를 들어, 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 또는 환원제, 예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 메타바이설파이트, 및 항산화제 상승작용제, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 및 레시틴일 수 있다.
피부, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 이들의 제조 방법은 문헌에 개관되어 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조). 제형화의 용이성, 뿐만 아니라 흡수로부터의 효능 및 생체이용률의 입장으로 인해, 경구 전달을 위한 에멀젼 제형이 매우 다양하게 사용되어 왔다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조). 광유 베이스 설사제, 지용성 비타민 및 고지방 영양 제조물이 특히 o/w 에멀젼으로서 일반적으로 투여되는 물질이다.
본 발명의 한 구현예에서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로 제형화된다. 마이크로에멀젼은 단일 광학적으로 등방성이고, 열역학적으로 안정적인 액체 용액인 물, 오일 및 양친매성의 시스템으로 정의될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245 참조). 통상적으로, 마이크로에멀젼은 먼저 계면활성제 수용액에 오일을 분산시킨 후, 충분한 양의 네번째 성분, 일반적으로 중간 사슬-길이 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성시킴으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면-활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 2개의 비혼화성 액체의 열역학적으로 안정적이고, 등방성의 투명한 분산액으로 기재되어 왔다(Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). 마이크로에멀젼은 일반적으로 오일, 물, 계면활성제, 보조계면활성제 및 전해질을 포함하는 3 내지 5개의 성분의 조합을 통해 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형인지의 여부는 사용되는 오일 및 계면활성제의 특성, 및 계면활성제 분자의 극성 머리 및 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적 패킹에 좌우된다(Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).
상태도(phase diagram)를 이용한 현상학적 방법이 광범위하게 연구되었고, 마이크로에멀젼을 제형화시키는 방법의 당업자에 대한 광범위한 지식을 발생시켰다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335 참조). 통상적인 에멀젼에 비해, 마이크로에멀젼은 자연적으로 형성되는 열역학적으로 안정적인 비말의 제형화에서 수-불용성 약물을 용해화시키는 장점을 제공한다.
마이크로에멀젼의 제조에서 사용되는 계면활성제는 단독이거나 보조계면활성제와 조합된 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올레에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올레에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올레에이트(DAO750)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보조계면활성제, 보통 단쇄 알콜, 예를 들어, 에탄올, 1-프로판올, 및 1-부탄올은 계면활성제 필름으로 침투하고, 그 결과로서 계면활성제 분자 사이에서 생성된 빈 공간으로 인해 무질서한 필름을 생성시킴으로써 계면 유동성을 증가시키는 작용을 한다. 그러나, 마이크로에멀젼은 보조계면활성제의 사용 없이 제조될 수 있고, 알콜을 함유하지 않는 자가-에멀젼화 마이크로에멀젼 시스템이 당 분야에 공지되어 있다. 수성상은 통상적으로 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 오일상은 물질, 예를 들어, Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중간 사슬(C8-C12) 모노, 디, 및 트리-글리세라이드, 폴리옥시에틸화된 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알콜, 폴리글리콜화된 글리세라이드, 포화 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세라이드, 식물성 오일 및 실리콘 오일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
마이크로에멀젼은 약물 용해화 및 약물의 향상된 흡수의 관점으로부터 특히 흥미롭다. 펩티드를 포함하는 약물의 경구 생체이용률을 향상시키기 위해 지질 기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘 모두)이 제안되었다(예를 들어, U.S. Patent Nos. 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205 참조). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 용해화, 효소 가수분해로부터 약물의 보호, 막 유동성 및 침투성에서의 계면활성제-유도 변화로 인한 약물 흡수의 가능한 향상, 제조의 용이성, 고체 투여 형태에 비한 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효능, 및 감소된 독성의 장점을 제공한다(예를 들어, U.S. Patent Nos. 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143 참조). 종종, 마이크로에멀젼은, 이들의 성분이 주위 온도에서 함께 모이는 경우에 자연적으로 형성될 수 있다. 이는 열불안정성 약물, 펩티드 또는 iRNA를 제형화하는 경우에 특히 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한 미용 및 약학적 적용 둘 모두에서 활성 성분의 경피 전달에서 효과적이다. 본 발명의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형이 위장관으로부터의 iRNA 및 핵산의 증가된 전신 흡수를 촉진할 뿐만 아니라, iRNA 및 핵산의 국소 세포 흡수를 개선시킬 것이 예상된다.
본 발명의 마이크로에멀젼은 또한 제형의 특성을 개선시키고, 본 발명의 iRNA 및 핵산의 흡수를 향상시키기 위해, 추가 성분 및 첨가제, 예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트(Grill 3), 라브라솔(Labrasol), 및 침투 향상제를 함유할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼에서 사용되는 침투 향상제는 5개의 광범위한 부류인 계면활성제, 지방산, 담즙산, 킬레이트제, 및 비-킬레이트화 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). 상기 부류 각각은 하기에 논의된다.
침투 향상제
한 구현예에서, 본 발명은 동물의 피부로의 핵산, 특히 iRNA의 효과적인 전달을 수행하기 위해 다양한 침투 향상제를 이용한다. 대부분의 약물은 이온화된 형태 및 비이온화된 형태 둘 모두로 용액 중에 존재한다. 그러나, 보통 지질 용해성 또는 친지질성 약물만이 세포막을 용이하게 가로지른다. 가로질러지는 막이 침투 향상제로 처리되는 경우 비-친지질성 약물도 세포막을 가로지를 수 있는 것으로 밝혀졌다. 세포막을 가로지르는 비-친지질성 약물의 확산을 돕는 것에 더하여, 침투 향상제는 또한 친지질성 약물의 침투성을 향상시킨다.
침투 향상제는 5개의 광범위한 부류, 즉, 계면활성제, 지방산, 담즙산, 킬레이트제, 및 비-킬레이트화 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조). 침투 향상제의 상기 언급된 부류 각각은 하기에 매우 상세히 기재된다.
계면활성제: 본 발명과 관련하여, 계면활성제(또는 "표면-활성제")는 수용액에 용해되는 경우, 점막을 통한 iRNA의 흡수가 향상되는 결과와 함께 용액의 표면 장력 또는 수용액과 또 다른 액체 사이의 계면 장력을 감소시키는 화학적 존재물이다. 담즙산 염 및 지방산에 더하여, 상기 침투 향상제는, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조); 및 퍼플루오계 에멀젼(perfluorochemical emulsions), 예를 들어, FC-43(Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252 참조)을 포함한다.
지방산: 침투 향상제로 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체는, 예를 들어, 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데칸산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인 (1-모노올레오일-rac-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 이들의 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 이들의 모노- 및 디-글리세라이드(즉, 올레에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀레에이트 등)을 포함한다(예를 들어, Touitou, E., et al. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654 참조).
담즙산 염: 담즙의 생리학적 역할은 지질 및 지용성 비타민의 분산 및 흡수의 촉진을 포함한다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935 참조). 다양한 자연 담즙산 염, 및 이들의 합성 유도체가 침투 향상제로 작용한다. 따라서, 용어 "담즙산 염"은 담즙의 자연 발생 성분 중 임의의 성분 뿐만 아니라 이들의 합성 유도체 중 임의의 유도체를 포함한다. 적합한 담즙산 염은, 예를 들어, 콜산(또는 이의 약학적으로 허용되는 소듐 염, 소듐 콜레이트), 데하이드로콜산(소듐 데하이드로콜레이트), 데옥시콜산(소듐 데옥시콜레이트), 글루콜산(소듐 글루콜레이트), 글리콜산(소듐 글리코콜레이트), 글리코데옥시콜산(소듐 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜산(소듐 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(소듐 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜산(소듐 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트(STDHF), 소듐 글리코디하이드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE)를 포함한다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages 782-783; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583 참조).
킬레이트제: 본 발명과 관련하여 사용되는 킬레이트제는 점막을 통한 iRNA의 흡수가 향상되는 결과와 함께, 용액으로부터의 금속 이온과 함께 복합체를 형성함으로써 용액으로부터의 금속 이온을 제거하는 화합물로 정의될 수 있다. 본 발명에서 침투 향상제로서의 용도와 관련하여, 킬레이트제는 대부분의 특성규명된 DNA 뉴클레아제가 촉매작용을 위해 2가 금속 이온을 필요로 하고, 이에 따라 킬레이트제에 의해 억제됨에 따라 DNase 억제제로서 또한 작용하는 추가 장점을 갖는다(Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적합한 킬레이트제는 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예를 들어, 소듐 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레트-9 및 β-디케톤의 N-아미노 아실 유도체(에나민)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다(예를 들어, Katdare, A. et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51 참조).
비-킬레이트화 비-계면활성제: 본원에서 사용되는 바와 같은, 비-킬레이트화 비-계면활성제 침투 향상제 화합물은 킬레이트제 또는 계면활성제로서 무의미한 활성을 나타내지만, 그럼에도 불구하고 앨리멘터리 뮤코사(alimentary mucosa)를 통해 iRNA의 흡수를 향상시키는 화합물로 정의될 수 있다(예를 들어, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33 참조). 이러한 부류의 침투 향상제는, 예를 들어, 불포화 사이클릭 우레아, 1-알킬- 및 1-알케닐아자사이클로-알카논 유도체(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92); 및 비-스테로이드 항-염증제, 예를 들어, 디클로페낙 소듐, 인도메타신 및 페닐부타존(Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)을 포함한다.
세포 수준에서 iRNA의 흡수를 향상시키는 작용제가 또한 본 발명의 약학적 조성물 및 다른 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예를 들어, 리포펙틴(Junichi et al., U.S. Pat. No. 5,705,188), 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다가양이온성 분자, 예를 들어, 폴리리신(Lollo et al., PCT Application WO 97/30731)이 또한 dsRNA의 세포 흡수를 향상시키는 것으로 공지되어 있다. 시판되는 트랜스펙션 시약의 예는, 예를 들어, 특히 Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine 2000™(Invitrogen; Carlsbad, CA), 293fectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Cellfectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), DMRIE-C™(Invitrogen; Carlsbad, CA), FreeStyle™ MAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™ 2000 CD(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), RNAiMAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Oligofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Optifect™(Invitrogen; Carlsbad, CA), X-tremeGENE Q2 트랜스펙션 시약(Roche; Grenzacherstrasse, Switzerland), DOTAP 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), DOSPER 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), 또는 Fugene(Grenzacherstrasse, Switzerland), Transfectam® 시약(Promega; Madison, WI), TransFast™ 트랜스펙션 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-20 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-50 시약(Promega; Madison, WI), DreamFect™(OZ Biosciences; Marseille, France), EcoTransfect(OZ Biosciences; Marseille, France), TransPassa D1 트랜스펙션 시약(New England Biolabs; Ipswich, MA, USA), LyoVec™/LipoGen™(Invivogen; San Diego, CA, USA), PerFectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), NeuroPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 2 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), Cytofectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), BaculoPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), TroganPORTER™ 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), RiboFect(Bioline; Taunton, MA, USA), PlasFect(Bioline; Taunton, MA, USA), UniFECTOR(B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), SureFECTOR(B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), 또는 HiFect™(B-Bridge International, Mountain View, CA, USA)을 포함한다.
투여된 핵산의 침투를 향상시키기 위해 글리콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 피롤, 예를 들어, 2-피롤, 아존, 및 테르펜, 예를 들어, 리모넨 및 멘톤을 포함하는 다른 작용제가 사용될 수 있다.
담체
본 발명의 특정 조성물은 또한 제형 내에 담체 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "담체 화합물" 또는 "담체"는 비활성(즉, 그 자체로 생물학적 활성을 갖지 않음)이지만, 예를 들어, 생물학적 활성 핵산을 붕괴시키거나, 순환으로부터 이의 제거를 촉진시킴으로써 생물학적 활성을 갖는 핵산의 생체이용률를 감소시키는 생체내 방법에 의해 핵산으로 인지되는 핵산 또는 이의 유사체를 나타낼 수 있다. 핵산 및 담체 화합물(통상적으로, 담체 화합물은 과량)의 공동투여는 추정상 공통의 수용체에 대한 담체 화합물과 핵산 사이의 경쟁으로 인해 간, 신장 또는 다른 순환외 저장소에서 회수되는 핵산의 양의 실질적 감소를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 간 조직에서의 부분적인 포스포로티오에이트 dsRNA의 회수는, 폴리이노신산, 덱스트란 설페이트, 폴리시티드산(polycytidic acid) 또는 4-아세트아미도-4'이소티오시아노-스틸벤-2,2'-디설폰산과 함께 공동투여되는 경우에 감소될 수 있다(Miyao et al., DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183).
부형제
담체 화합물과 대조적으로, "약학적 담체" 또는 "부형제"는 동물에게 하나 이상의 핵산을 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 용매, 현탁제 또는 임의의 다른 약학적으로 비활성인 비히클이다. 부형제는 액체이거나 고체일 수 있고, 핵산 및 제공된 약학적 조성물의 다른 성분과 조합되는 경우에 요망되는 벌크, 경도 등을 제공하기 위해 의도하는 계획된 투여 방식에 따라 선택된다. 통상적인 약학적 담체는 결합제(예를 들어, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예를 들어, 락토스 및 다른 당, 미정질 셀룰로스, 펙틴, 젤라틴, 칼슘 설페이트, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 등); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 실리카, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 금속 스테아레이트, 수소처리된 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 등); 붕해제(예를 들어, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 등)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
핵산과 유해하게 반응하지 않는 비-비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 또한 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
핵산의 국소 투여를 위한 제형은 멸균 및 비-멸균 수용액, 통상적인 용매, 예를 들어, 알콜 중 비-수성 용액, 또는 액체 또는 고체 오일 베이스 중 핵산의 용액을 포함할 수 있다. 용액은 또한 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 핵산과 유해하게 반응하지 않는 비-비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 사용될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 성분
본 발명의 조성물은 당 분야에서 확립된 사용 수준으로 약학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 추가의 상용성인 약학적으로 활성인 물질, 예를 들어, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제를 함유할 수 있거나, 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화시키는데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 착향제, 보존제, 항산화제, 유백제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 상기 물질은 첨가되는 경우 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 상기 제형은 멸균될 수 있고, 요망시, 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호작용하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 착향제 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특정된 약학적 조성물은, (a) 하나 이상의 iRNA 화합물 및 (b) 비-RNAi 메커니즘에 의해 작용하는 하나 이상의 생물학적 작용제를 포함한다. 상기 생물학적 작용제의 예는 ALAS1 및 적어도 하나의 ALAS1 결합 파트너의 상호작용을 방해하는 작용제를 포함한다.
상기 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대해 치사성인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지표이며, 이는 비 LD50/ED50로 표현될 수 있다. 높은 치료 지표를 나타내는 화합물이 통상적이다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 일정 범위의 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 특정된 조성물의 투여량은 일반적으로 거의 독성이 없거나 독성이 없는 ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도 내에 놓여 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명에서 특정된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효 용량은 먼저 세포 배양 검정으로부터 측정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 화합물 또는 적절한 경우 표적 서열의 폴리펩티드 생성물의 순환 혈장 농도를 달성(예를 들어, 폴리펩티드의 감소된 농도를 달성)하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 상기 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
상기 논의된 바와 같은 이들의 투여에 더해, 본 발명에서 특정된 iRNA는 ALAS1 발현과 관련된 질병 또는 장애의 치료에서 효과적인 다른 공지된 작용제와 함께 투여될 수 있다. 임의의 사건에서, 투여 의사는 당 분야에 공지되거나 본원에 기재된 효능의 표준 수단을 이용하여 관찰된 결과를 기초로 하여 iRNA의 양 및 시기를 조정할 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현과 관련된 질병을 치료하기 위한 방법
본 발명은 특히 ALAS1 발현을 억제하고/하거나 ALAS1 발현과 관련된 질병, 장애, 또는 병리학적 과정을 치료하기 위한 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 "ALAS1 발현과 관련된 장애", "ALAS1 발현과 관련된 질병", "ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정" 등은 ALAS1 발현이 변경(예를 들어, 상승)되거나, 하나 이상의 포르피린의 수준이 변경(예를 들어, 상승)되거나, 헴 생합성 경로(포르피린 경로) 내의 하나 이상의 효소의 수준 또는 활성이 변경되는 임의의 질환, 장애, 또는 질병, 또는 헴 생합성 경로에서 병리학적 변화를 발생시키는 다른 메커니즘을 포함한다. 예를 들어, ALAS1 유전자를 표적으로 하는 iRNA 또는 이의 조합물이 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준이 상승되는 질환(예를 들어, 특정 포르피린증), 또는 헴 생합성 경로의 효소에서 결함이 존재하는 질환(예를 들어, 특정 포르피린증)의 치료에 사용될 수 있다. ALAS1 발현과 관련된 장애는, 예를 들어, X-연관 철적혈모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 및 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 포함한다.
본원에서 사용되는 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 래트 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애로부터 고통받거나(예를 들어, 포르피린증으로 진단된 적이 있거나 포르피린증의 하나 이상의 증상으로부터 고통받는 대상체이고, 포르피린증과 관련된 돌연변이의 보인자임), ALAS1 발현과 관련된 장애가 발생할 위험이 있다(예를 들어, 포르피린증의 가족력을 갖는 대상체, 또는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이의 보인자인 대상체).
급성 간성 포르피린증을 포함하는 포르피린증의 분류는, 예를 들어, 문헌[Balwani, M. & Desnick, R.J., Blood, 120(23), published online as Blood First Edition paper, July 12, 102; DOI 10.1182/blood-2012-05-423186]에 기재되어 있다. 문헌[Balwain & Desnick]에 기재된 바와 같이, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP)은 보통염색체 우성 포르피린증이고, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)은 보통염색체 열성이다. 드문 경우로, AIP, HCP, 및 VP는 동종접합 우성 형태로 발생한다. 또한, 단일 간 피부 포르피린증인 지연 피부 포르피린증(PCT)의 드문 동종접합 열성 형태가 존재하며, 이는 간적혈구조혈포르피린증으로도 공지되어 있다. 상기 포르피린증의 임상 및 실험실 특징이 하기 표 11에 기재되어 있다.
표 11: 인간 간성 포르피린증: 임상 및 실험실 특징
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP, HCP, VP, ADP, 또는 간적혈구조혈포르피린증을 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)으로부터 선택된 급성 간성 포르피린증이다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증, 예를 들어, 적어도 2개의 포르피린증이다. 일부 구현예에서, 이중 포르피린증은 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)으로부터 선택된 2개 이상의 포르피린증을 포함한다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP, HCP, VP, 또는 간적혈구조혈포르피린증, 또는 이들의 조합(예를 들어, 이중 포르피린증)이다. 구현예에서, AIP, HCP, 또는 VP는 이종접합 우성 또는 동종접합 우성이다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, ADP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, ADP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 적혈구 Zn-프로토포르피린의 상승된 수준을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA, PBG, 및/또는 유로포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA, PBG, 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, VP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, ALA, PBG, 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 코프로포르피린 III 및/또는 프로토포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, PCT(예를 들어, 간적혈구조혈포르피린증)를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 유로포르피린 및/또는 7-카르복실레이트 포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, PCT(예를 들어, 간적혈구조혈포르피린증)를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 유로포르피린 및/또는 7-카르복실레이트 포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
포르피린증과 관련된 돌연변이는 헴 생합성 경로(포르피린 경로) 내의 효소를 인코딩하는 유전자 또는 헴 생합성 경로 내의 유전자의 발현을 변경시키는 유전자에서의 임의의 돌연변이를 포함한다. 많은 구현예에서, 대상체는 포르피린 경로의 효소에서의 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, ALA 탈수효소 또는 PBG 데아미나제에서의 돌연변이)를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 급성 포르피린증(예를 들어, AIP, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증)으로부터 고통받는다.
일부 경우에, 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP)을 갖는 환자, 또는 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP)과 관련된 돌연변이를 갖지만 무증상인 환자는 건강한 개체에 비해 상승된 ALA 및/또는 PBG 수준을 갖는다. 예를 들어, 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]을 참조하라. 이러한 경우, ALA 및/또는 PBG의 수준은 환자가 발작을 경험하지 않거나, 발작을 경험한 적이 없는 경우에도 상승될 수 있다. 일부 상기 경우에, 환자는 달리 완전히 무증상이다. 일부 상기 경우에, 환자는 동통, 예를 들어, 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통)일 수 있는 신경병증성 동통으로부터 고통받는다. 일부 경우에, 환자는 신경병증을 갖는다. 일부 경우에, 환자는 진행 신경병증을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준은 당 분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 소변 및 혈장 ALA 및 PBG 수준 뿐만 아니라 소변 및 혈장 포르피린 수준을 평가하는 방법은 전체내용이 본원에 포함되는 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; 및 Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 동물 모델, 예를 들어, 포르피린증의 마우스 모델(예를 들어, 문헌[Lindberg et al. Nature Genetics, 12: 195-199, 1996]에 기재된 바와 같은 돌연변이 마우스)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증을 갖거나 포르피린증이 발생할 위험이 있는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 급성 발작을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 발작을 경험한 적이 없다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 동통으로 고통받는다. 일부 구현예에서, 환자는 신경 손상을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 EMG 변화 및/또는 신경 전달 속도에서의 변화를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있고(예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전자 돌연변이를 가짐), 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 급성 발작을 경험한 적이 있으나, 치료시에는 무증상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있고, 포르피린증의 발생을 예방하기 위해 예방적으로 치료된다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 예방 치료는 사춘기에 시작한다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준)을 낮춘다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준의 발생을 예방한다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린증과 관련된 증상, 예를 들어, 동통 또는 신경 손상의 발생을 예방하거나, 포르피린증과 관련된 증상, 예를 들어, 동통 또는 신경 손상의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은, 예를 들어, 대상체로부터의 혈장 또는 소변의 샘플 내에서 상승된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 절대 수준을 기초로 하여 평가된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상대 수준을 기초로 하여 평가된다. 일부 구현예에서, 상대 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 또 다른 단백질 또는 화합물의 수준, 예를 들어, 크레아티닌의 수준에 비한 것이다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 혈장 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 대변 샘플이다.
포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준은, 예를 들어, 대상체가 참조 값보다 크거나, 참조 값보다 크거나 동일한 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 혈장 또는 소변 수준)을 가짐을 나타냄으로써 확립될 수 있다. 포르피린증의 치료에 전문적인 의사는 포르피린증을 진단하기 위한 목적을 위해 또는 대상체가 포르피린증이 발생할 위험이 있는지의 여부, 예를 들어, 대상체가 급성 발작 또는 포르피린증과 관련된 병리, 예를 들어, 만성 동통(예를 들어, 신경병증성 동통) 및 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)의 경향이 있을 수 있는지의 여부를 결정하기 위해, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준이 상승되는지의 여부를 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "참조 값"은 대상체가 질병 상태가 아닌 경우에 대상체로부터의 값, 또는 정상 또는 건강한 대상체로부터의 값, 또는 참조 샘플 또는 집단, 예를 들어, 정상 또는 건강한 대상체의 그룹(예를 들어, 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 대상체의 그룹 및/또는 포르피린증과 관련된 증상으로부터 고통받지 않는 대상체의 그룹)으로부터의 값을 나타낸다.
일부 구현예에서, 참조 값은 동일 개체에서의 질병전 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 평균 또는 중간 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서 평균을 초과하는 2개의 표준 편차인 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 평균을 초과하는 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5의 표준 편차인 값이다.
일부 구현예에서, 대상체가 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 경우, 대상체는 참조 값보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 참조 값보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 더 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 참조 값은 참조 상한이다. 본원에서 사용되는 "참조 상한"은 참조 샘플 또는 집단, 예를 들어, 정상(예를 들어, 야생형) 또는 건강한 개체, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖지 않는 개체 및/또는 포르피린증으로 고통받지 않는 개체의 그룹에 대해 95%의 신뢰 구간의 상한인 수준을 나타낸다. 따라서, 참조 하한은 동일한 95% 신뢰 구간의 하한인 수준을 나타낸다.
대상체가 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상승된 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는 일부 구현예에서, 상기 수준은 참조 값, 예를 들어, 참조 상한의 2배, 3배, 4배, 또는 5배 더 크거나 동일하다. 일부 구현예에서, 대상체는 참조 상한보다 4배 더 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 참조 값은 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006 또는 Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]에 제공된 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 문헌[Sardh et al.]의 표 1에 제공된 값이다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이고, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이고, 약 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 PBG에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.10 μmol/ℓ, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 PBG에 대한 참조 값은 1.2 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 1.0 mmol/mol 크레아티닌, 1.2 mmol/mol 크레아티닌, 2.4 mmol/mol 크레아티닌, 3.6 mmol/mol 크레아티닌, 4.8 mmol/mol 크레아티닌, 또는 6.0 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 ALA에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.10 μmol/ℓ, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 ALA에 대한 참조 값은 3.1 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 2.5 mmol/mol 크레아티닌, 3.1 mmol/mol 크레아티닌, 6.2 mmol/mol 크레아티닌, 9.3 mmol/mol 크레아티닌, 12.4 mmol/mol 크레아티닌, 또는 15.5 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 포르피린에 대한 참조 값은 10 nmol/L이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 10 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 대상체는 인간이고, 40 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 소변 포르피린에 대한 참조 값은 25 μmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 25 μmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 포르피린 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 건강한 개체의 샘플에서 개체의 99%의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준보다 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 건강한 개체의 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차보다 큰 ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체(예를 들어, 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 대상체)에서의 평균 수준의 1.6배 또는 그 초과인 ALA의 소변 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 2 또는 3배인 ALA의 혈장 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 4배 또는 그 초과인 PBG의 소변 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 4배 또는 그 초과의 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상승된 수준에서의 소정의 감소를 발생시키기에 효과적이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 감소이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 증상, 예를 들어, 동통 또는 재발 발작을 예방하거나 개선시키는데 효과적인 감소이다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 1, 2, 3 또는 그 초과의 표준 편차인 감소이며, 상기 표준 편차는 참조 샘플, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 샘플로부터의 값을 기초로 하여 결정된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 참조 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 값)보다 적은 수준 또는 이보다 적거나 동등한 수준으로 만드는 감소이다.
일부 구현예에서, 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 동통, 예를 들어, 만성 동통으로부터 고통받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 동통의 중증도를 감소시키거나 동통을 제거함으로써 동통을 치료하는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 신경 손상을 감소시키거나 예방하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는, (a) ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖고, (b) 동통, 예를 들어, 만성 동통으로부터 고통받는다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 감소시키고/시키거나, 예를 들어, 동통의 중증도를 감소시키거나 동통을 제거함으로써 동통을 치료하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애에 대한 모델로서 작용하는 동물이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증에 대한 모델로서 작용하는 동물(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 동물)이다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이고, 대상체는 AIP의 동물 모델이다. 상기 한 구현예에서, 대상체는 포르포빌리노겐 데아미나제에 결함이 있는 유전적으로 변형된 마우스, 예를 들어, 문헌[Lindberg et al., Nature Genetics, 12:195-199, 1996]에 기재된 마우스, 또는 문헌[Yasuda, M., Yu, C. Zhang, J., Clavero, S., Edelmann, W., Gan, L., Phillips, J.D., & Desnick, R.J. Acute intermittent porphyria: A severely affected knock-in mouse that mimics the human homozygous dominant phenotype. (Abstract of Presentation on October 14, 2011 at the American Society of Human Genetics; Program No. 1308F; accessed online on April 4, 2012 at ichg2011.org/cgi-bin/showdetail.pl?absno=21167)]에 기재된 동종접합 R167Q 마우스이며, 상기 두 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 인간에서 동종접합 우성 AIP를 야기시키는 돌연변이에 대한 여러 넉-인 모델이 생성되었다. 이용된 돌연변이는, 예를 들어, PBG 데아미나제에서의 R167Q, R173Q, 및 R173W를 포함한다. 실행 가능한 동종접합체는 R167Q/R176Q 및 R167Q/R173Q를 포함하였고, 둘 모두는 인간 동종접합 우성 AIP에서의 표현형과 유사한 항시적으로 상승된 ALA 및 PBG 수준을 나타내고, 일부 구현예에서, 상기 생존가능한 동종접합 AIP 마우스 모델이 대상체이다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체(예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증이 발생할 위험이 있거나, ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증으로 진단된 적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 포르피린성 증상의 하나 이상의 급성 발작으로 고통받는 대상체이다. 다른 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통 및/또는 신경병증, 예를 들어, 진행 신경병증)으로 만성적으로 고통받는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화(예를 들어, 돌연변이)를 갖지만, 달리 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)으로 치료된 적이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체(예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖는 대상체)는 최근에 전구증상을 경험하였거나, 현재 전구증상을 겪는 대상체이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체에는 조합 치료, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA, 및 포르피린증 또는 이의 관련 증상에 대해 효과적인 것으로 공지된 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 글루코스 및/또는 헴 생성물, 예를 들어, 헤민)가 투여된다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 글루코스 또는 덱스트로스와 함께 투여된다. 예를 들어, 일반 염수 중 10 내지 20% 덱스트로스가 정맥내 제공될 수 있다. 통상적으로, 글루코스가 투여되는 경우, 10% 글루코스의 적어도 300 g이 매일 정맥내 투여된다. iRNA(예를 들어, LNP 제형 내의 iRNA)가 또한 글루코스 또는 덱스트로스를 투여하기 위해 사용되는 동일 주입의 일부로서, 또는 글루코스 또는 덱스트로스의 투여 전, 투여와 동시, 또는 투여 후에 투여되는 별개의 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA는 다양한 투여 경로(예를 들어, 피하)를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 완전 비경구 영양법과 함께 투여된다. iRNA는 완전 비경구 영양법의 적용 전, 적용과 동시, 또는 적용 후에 투여될 수 있다.
한 구현예에서, iRNA는 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)과 함께 투여된다. 한 추가 구현예에서, iRNA는 헴 생성물 및 글루코스, 헴 생성물 및 덱스트로스, 또는 헴 생성물 및 완전 비경구 영양법과 함께 투여된다.
본원에서 사용되는 "전구증상"은 개별적 대상체가 급성 발작이 발생하기 직전에 경험한 적이 있는 임의의 증상을 포함한다. 전구증상의 통상적인 증상은, 예를 들어, 복통, 구역, 두통, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 동통(예를 들어, 복통 및/또는 두통)을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 구역을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 심리적 증후군(예를 들어, 불안)을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 안절부절 못하게 되고/되거나 불면증으로 고통받는다.
포르피린증의 급성 "발작"은 통상적으로 포르피린증과 관련된 돌연변이(예를 들어, 포르피린 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이)를 갖는 환자에서 포르피린증의 하나 이상의 증상의 발생을 포함한다.
특정 구현예에서, ALAS1 iRNA의 투여는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준에서의 감소를 발생시킨다. 감소는 임의의 적절한 대조군 또는 참조 값에 비해 측정될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소는, 예를 들어, 치료 전(예를 들어, 치료 직전)의 수준과 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 초과의 감소로서 개별적 대상체에서 확립될 수 있다. 포르피린 전구체, 포르피린, 또는 포르피린 대사물의 수준에서의 감소는 당 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 소변 또는 혈장에서의 PBG 및/또는 ALA의 수준은 왓슨-쉬와르츠 시험(Watson-Schwartz test), 이온 교환 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량분광법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 대상체에서 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 대상체에서의 ALA 또는 PBG의 수준은, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 절대 수준을 기초로 하거나, 대상체로부터의 샘플 내의 ALA 또는 PBG의 상대 수준(예를 들어, 또 다른 단백질 또는 화합물의 수준, 예를 들어, 크레아티닌의 수준에 비함)을 기초로 하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 혈장 샘플이다.
특정 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어, 포르피린증 또는 포르피린증의 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 공지된 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 치료제는 글루코스(예를 들어, IV 글루코스) 또는 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)일 수 있다. 추가 치료제(들)는 iRNA의 투여 전, 투여 후, 또는 투여와 동시에 투여될 수 있다.
iRNA 및 추가 치료제는 동일 조성물과 함께, 예를 들어, 정맥내로 투여될 수 있거나, 추가 치료제는 별개의 조성물의 일부로서 또는 본원에 기재된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA의 투여, 또는 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 글루코스, 덱스트로스 등)과 조합된 iRNA의 투여는 급성 발작의 빈도를 감소(예를 들어, 급성 발작이 더 이상 발생하지 않도록 급성 발작을 예방하거나, 특정 기간 동안 발생하는 발작의 수를, 예를 들어, 1년 당 소수의 발작이 발생하도록 감소시킴에 의함)시킨다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, 매일, 매주, 격주, 또는 매월의 정기적인 투여 요법에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 후에 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 조성물, 예를 들어, 지질 제형, 예를 들어, LNP 제형을 포함하는 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 동안 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 조성물, 예를 들어, 지질 제형(예를 들어, LNP 제형)을 포함하는 조성물 또는 GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 중증도를 감소(예를 들어, 발작과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선시킴에 의함)시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 기간을 단축시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작을 중지시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이고, 예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 예방적 투여는 유발인자에 대한 노출 또는 유발인자의 발생 전, 동안, 또는 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있다.
일부 구현예에서, siRNA는 전구증상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 전구증상은 동통(예를 들어, 두통 및/또는 복통), 구역, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, siRNA는 월경 주기의 특정 단계 동안, 예를 들어, 황체기 동안 투여된다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작(예를 들어, 전구증상 및/또는 유발인자, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기와 관련된 재발 발작)을 예방하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 빈도를 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 중증도를 감소(예를 들어, 발작과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선시킴에 의함)시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 기간을 단축시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작을 중지시키는데 효과적이다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통의 빈도 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는데 효과적이다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 신경병증의 빈도 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는데 효과적이다.
ALAS1 siRNA의 투여의 효과는, 예를 들어, 적절한 대조군과의 비교에 의해 확립될 수 있다. 예를 들어, 급성 발작의 빈도에서의 감소, 뿐만 아니라 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소는, 예를 들어, 적절한 대조군과 비교하여 감소된 빈도로서 AIP를 갖는 환자의 군에서 확립될 수 있다. 대조군(예를 들어, 유사한 개체의 군 또는 교차 계획에서의 개체의 동일군)은, 예를 들어, 미처리된 집단, 포르피린증에 대한 통상적인 치료제(예를 들어, AIP에 대한 통상적인 치료제는 글루코스, 헤민 또는 둘 모두를 포함할 수 있음)로 치료된 적이 있는 집단, 또는 임의로 포르피린증에 대한 하나 이상의 통상적인 치료제(예를 들어, 글루코스, 예를 들어, IV 글루코스)와 조합된 위약, 또는 비-표적화 iRNA로 처리된 적이 있는 집단 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 포르피린증이 발생할 "위험이 있는" 대상체는 포르피린증의 가족력 및/또는 하나 이상의 재발 또는 만성 포르피린성 증상의 병력을 갖는 대상체, 및/또는 헴 생합성 경로의 효소를 인코딩하는 유전자 내에 유전적 변화(예를 들어, 돌연변이)를 갖는 대상체, 및 포르피린증과 관련된 것으로 공지된 유전적 변화, 예를 들어, 돌연변이를 갖는 대상체를 포함한다.
구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 개체가 급성 발작에 민감(예를 들어, 유발인자, 예를 들어, 약물, 식이 또는 다른 유발인자, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 유발인자에 대한 노출시)하게 만든다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 상승된 수준과 관련된다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)과 관련된다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 EMG 및/또는 신경 전달 속도에서의 변화와 관련된다.
구현예에서, 상기 변화는 ALAS1 유전자에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 ALAS1 유전자 프로모터, 또는 ALAS1 유전자로부터의 업스트림 또는 다운스트림 영역에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 전사 인자 또는 ALAS1와 상호작용하는 다른 유전자에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 돌연변이다.
일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화(예를 들어, 포르피린증과 관련된 것으로 공지된 유전적 돌연변이)를 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준(예를 들어, 소변 또는 혈장 수준)을 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖지 않는다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화를 갖고, 다른 증상, 예를 들어, 만성 동통, EMG 변화, 신경 전달 속도에서의 변화, 및/또는 포르피린증과 관련된 다른 증상을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 유전적 변화를 갖지만, 급성 발작으로부터 고통받지 않는다.
구현예에서, 대상체는 AIP, HCP, VP, 또는 ADP와 관련된 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 유전자에서 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 많은 PBG 데아미나제 돌연변이는, 예를 들어, 문헌[Hrdinka, M. et al. Physiological Research, 55 (Suppl 2):S119-136 (2006)]에 보고된 바와 같이 당 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 돌연변이에 대해 이종접합이다. 다른 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 돌연변이에 대해 동종접합이다. 동종접합 대상체는 PBG 데아미나제 유전자에서 2개의 동일한 돌연변이 또는 2개의 상이한 돌연변이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 HCP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 효소 코프로포르피리노겐 III 옥시다제를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 VP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 프로토포르피리노겐 옥시다제를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
구현예에서, 포르피린증은 ADP, 예를 들어, 보통염색체 열성 ADP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 탈수효소를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
본원에 제공된 치료 방법은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도를 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 유발인자에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)이 발생할 위험을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린 및/또는 관련된 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 포르피린 전구체 또는 포르피린의 수준은 임의의 생물학적 샘플, 예를 들어, 소변, 혈액, 대변, 뇌척수액, 또는 조직 샘플에서 측정될 수 있다. 샘플은 대상체 내에 존재할 수 있거나, 대상체로부터 수득되거나 추출될 수 있다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이고, PBG 및/또는 ALA의 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 포르피린 생성물 또는 대사물은 포르포빌린, 포르포빌리노겐, 또는 유로포르피린이다. 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준에서의 감소는 당 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 소변 또는 혈장에서의 PBG 및/또는 ALA의 수준은 왓슨-쉬와르츠 시험, 이온 교환 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량분광법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라.
본원에 기재된 방법은 또한 포르피린증(예를 들어, 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP)으로 고통받거나 포르피린증이 발생할 위험이 있는 대상체에서 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 만성적으로 상승된 수준을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 포르피린 전구체의 혈장 및 소변 수준(예를 들어, 만성적으로 상승된 수준)을 평가하기 위한 방법은, 예를 들어, HPLC-질량분광법 및 이온-교환 크로마토그래피를 포함한다. 포르피린 전구체의 수준은 또 다른 단백질 또는 화합물, 예를 들어, 크레아티닌에 비한 수준으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]을 참조하라.
본원에서 사용되는 "유발인자"는 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 급성 발작을 유도할 수 있는 내생성 또는 외생성 요인을 나타낸다. 유발인자는 단식(또는 갑작스러운 다이어트, 장거리 운동 등으로 인해 감소되거나 부적절한 칼로리 섭취의 다른 형태), 대사 스트레스(예를 들어, 감염, 수술, 국제 항공 여행, 및 심리적 스트레스), 내생성 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 담배 흡연, 지용성 외래 화학물질(예를 들어, 담배 연기에 존재하는 화학물질, 특정 처방 약물, 유기 용매, 살생제, 알콜 음료 내의 성분을 포함함), 내분비 인자(예를 들어, 생식 호르몬(여성은 월경 전기 동안 악화를 경험할 수 있음), 합성 에스트로겐, 프로게스테론, 배란 자극제, 및 호르몬 대체 요법)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라. 일반적인 유발인자는 사이토크롬 P450 유도 약물 및 페노바르비탈을 포함한다.
포르피린증과 관련된 증상은 복통 또는 경련통, 두통, 신경계 이상에 의해 야기되는 결과, 및 피부의 발진, 수포, 및 반흔형성을 야기시키는 가벼운 민감성(광피부염)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 포르피린증은 AIP이다. AIP의 증상은 위장 증상(예를 들어, 중증 및 명확히 위치를 말하기 어려운(poorly localized) 복통, 구역/구토, 변비, 설사, 장폐색증), 소변 증상(배뇨통, 요폐/실금, 또는 어두운 소변), 신경학적 증상(예를 들어, 감각 신경병증, 운동 신경병증(예를 들어, 뇌신경에 영향을 미치고/미치거나 팔 또는 다리에서 쇠약을 발생시킴), 발작, 신경병증성 동통, 진행 신경병증, 두통, 신경정신병 증상(예를 들어, 정신 착란, 불안, 초조, 환각, 히스테리, 섬망, 무감동, 우울증, 공포증, 정신병, 불면증, 기면, 혼수), 자율신경계 병발(예를 들어, 심장혈관 증상, 예를 들어, 빈맥, 고혈압, 및/또는 부정맥, 뿐만 아니라 다른 증상, 예를 들어, 증가된 순환 카테콜아민 수준, 발한, 안절부절증, 및/또는 떨림을 발생시킴), 탈수증, 및 전해질 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 상기 증상 중 하나 이상을 경감시키는 작용을 할 수 있는 또 다른 치료제(예를 들어, 또 다른 치료제 전, 후, 또는 동시)와 함께 투여된다. 예를 들어, 복통은, 예를 들어, 마약성 진통제로 치료될 수 있고, 발작은, 예를 들어, 항-발작 약물을 이용하여 치료될 수 있고, 구역/구토는, 예를 들어, 페노티아진을 이용하여 치료될 수 있고, 빈맥/고혈압은, 예를 들어, 베타 차단제를 이용하여 치료될 수 있다.
용어 "감소시키다"(또는 "증가시키다")는 측정가능한 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의한 변화를 나타낸다. 상기 변화는, 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과의 변화(예를 들어, 참조 값, 예를 들어, iRNA가 제공되지 않은 참조에 비한 감소(또는 증가))일 수 있다.
본 발명은 추가로 다른 약제 및/또는 다른 치료 방법, 예를 들어, 공지된 약제 및/또는 공지된 치료 방법, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위해 현재 이용되는 약제 및/또는 치료 방법과 조합된, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한 iRNA 또는 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 구현예에서, iRNA 또는 이의 약학적 조성물은 헴 생성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민) 및/또는 정맥내 글루코스 주입과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA 또는 이의 약학적 조성물은, 예를 들어, 급성 포르피린증의 예견된 발작의 증상을 예방하거나 개선시키기 위해 예방적으로 사용된다. 예방적 용도는 유발인자에 대한 대상체의 노출 또는 예견된 노출에 따라 시간 조정될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 유발인자는 급성 발작을 촉진시키는 것으로 공지된 임의의 내생성 또는 외생성 요인일 수 있다. 예를 들어, 월경 전기는 내생성 유발인자이고, 사이토크롬 P450 유도 약물은 외생성 유발인자이다.
ALAS1 발현과 관련된 장애(예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP)의 치료를 위한 유효량은 치료되는 장애의 유형, 증상의 중증도, 치료되는 대상체, 대상체의 성별, 연령 및 일반 상태, 투여 방식 등에 좌우된다. 임의의 제공된 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이는 충분히 상기 파라미터 중 어느 하나, 또는 파라미터의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 예방의 효능을 모니터하는 당업자의 능력 내이다. ALAS1을 표적으로 하는 iRNA 또는 이의 약학적 조성물의 투여와 관련하여, ALAS1 발현과 관련된 장애에 "대해 효과적인"은 임상적으로 적절한 방식의 투여가, 예를 들어, 개별적 환자 또는 환자의 적어도 일부의 분획, 예를 들어, 환자의 통계적으로 유의한 분획에 대해 이로운 효과를 발생시키는 것을 나타낸다. 이로운 효과는, 예를 들어, 증상의 예방 또는 감소 또는 다른 효과를 포함한다. 예를 들어, 이로운 효과는, 예를 들어, 증상의 개선(예를 들어, 중증도 또는 빈도에서의 감소), 발작의 중증도 또는 빈도에서의 감소, 관련된 질병(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)의 발생의 감소된 위험, 유발인자에 견디는 개선된 능력, 삶의 질의 개선, ALAS1의 발현에서의 감소, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준(예를 들어, 혈장 또는 소변 수준)에서의 감소, 또는 특정 유형의 장애의 치료에 친숙한 의사에 의해 긍정적인 것으로 일반적으로 인지되는 다른 효과를 포함한다.
치료 또는 예방 효과는, 예를 들어, 질병 상태의 하나 이상의 파라미터에서의 개선, 예를 들어, 통계적으로 유의한 개선이 존재하는 경우, 또는 치료 또는 예방되지 않는 경우에 예견되는 증상의 악화 또는 발생에 대한 실패에 의해 명백하다. 예로서, 질병의 측정가능한 파라미터에서의 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과의 유리한 변화가 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 제공된 iRNA 약물 또는 이러한 약물의 제형에 대한 효능은 또한 당 분야에 공지된 바와 같은 제공된 질병에 대한 실험 동물 모델을 이용하여 판단될 수 있다. 실험 동물 모델을 이용하는 경우, 치료 효능은 마커(예를 들어, 혈장 또는 소변 ALA 또는 PBG) 또는 증상에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되는 경우에 입증된다.
환자에는 치료량의 iRNA가 투여될 수 있다. 치료량은, 예를 들어, 0.05 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 예를 들어, 치료량은 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 또는 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ㎎/㎏의 dsRNA일 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 제형, 본원에 기재된 바와 같은 LNP 제형으로 제형화된다. 일부 상기 구현예에서, 치료량은 0.05 내지 5 ㎎/㎏, 예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 또는 5.0 ㎎/㎏의 dsRNA이다. 일부 구현예에서, 지질 제형, 예를 들어, LNP 제형은 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 일정 기간, 예를 들어, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 25분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이다. 일부 상기 구현예에서, 치료량은 0.5 내지 50 ㎎, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ㎎/㎏의 dsRNA이다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는, 예를 들어, 정기적, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 초과 동안 매일, 격주(즉, 2주마다)로 반복된다. 최초 처리 요법 후, 치료제는 덜 빈번히 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안 격주 투여 후, 투여는 6개월 또는 1년 또는 그 초과 동안 1개월 마다 1회로 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제는 2회 또는 그 초과의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 이후의 용량의 수 또는 양은 요망되는 효과의 달성, 예를 들어, ALAS 유전자의 억제, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준의 감소, 또는 치료 또는 예방 효과의 달성, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통)의 감소 또는 예방, 및/또는 발작의 예방 또는 포르피린증과 관련된 발작의 빈도 및/또는 중증도의 감소에 좌우된다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제는 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어, iRNA는 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 또는 주당 5회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 스케줄은 정기적 간격의 투여, 예를 들어, 매시간, 4시간당, 6시간당, 8시간당, 12시간당, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 매주, 격주, 또는 매월 투여를 포함한다. 구현예에서, iRNA 작용제는 요망되는 효과를 달성하기 위해, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키고/시키거나, 동통을 감소시키고/시키거나, 급성 발작을 예방하기 위해 매주 또는 격주로 투여된다.
구현예에서, 스케줄은 밀접한 간격의 투여 후, 작용제가 투여되지 않는 더 긴 기간의 시간을 포함한다. 예를 들어, 스케줄은 비교적 짧은 기간(예를 들어, 약 6시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 48시간 마다, 또는 약 72시간 마다)으로 투여된 후, iRNA 작용제가 투여되지 않는 더 긴 기간(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 또는 약 8주)의 최초 세트의 용량을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 먼저 매시간 마다 투여되고, 이후 더 긴 기간(예를 들어, 매일, 매주, 격주, 또는 매월)으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 먼저 매일 투여되고, 이후 더 긴 간격(예를 들어, 매주, 격주, 또는 매월)으로 투여된다. 특정 구현예에서, 더 긴 기간은 시간이 지남에 따라 증가하거나, 요망되는 효과의 달성을 기초로 하여 결정된다. 특정 구현예에서, iRNA 작용제는 급성 발작 동안 매일 1회 투여된 후, 투여 8일째에 시작하여 매주 투여로 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, iRNA 작용제는 첫번째 주 동안 격일로 투여된 후, 투여 8일째에 시작하여 매주 투여로 투여된다.
한 구현예에서, iRNA 작용제는 재발 발작, 예를 들어, 유발인자와 관련된 주기적 발작의 중증도 또는 빈도를 예방하거나 감소시키기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 유발인자는 월경 주기이다. 일부 구현예에서, iRNA는 재발 발작, 예를 들어, 유발인자, 예를 들어, 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기와 관련된 주기적 발작의 중증도 또는 빈도를 예방하거나 감소시키기 위해, 예를 들어, 주기적 간격으로 반복적으로 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 월경 주기의 특정 단계 동안 투여되거나, 치료되는 환자의 호르몬 수준을 기초로 하여(예를 들어, 월경 주기의 특정 단계와 관련된 호르몬 수준을 기초로 함) 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 월경 주기의 하나 이상의 특정일, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일(또는 더 긴 월경 주기를 갖는 대상체에 대해 더 이후의 일)에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 황체기 동안, 예를 들어, 14 내지 28일의 월경 주기(또는 28일보다 긴 월경 주기를 갖는 대상체에 대해 그 이후의 일) 사이의 하나 이상의 일에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체의 배란이 평가(예를 들어, 배란과 관련된 호르몬, 예를 들어, LH를 검출하는 혈액 또는 소변 시험을 이용함)되고, iRNA가 배란 후 소정의 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 배란 직후에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 배란 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 또는 18일에 투여된다. 상기 스케줄 중 임의의 스케줄은 임의로 1회 이상의 반복으로 반복될 수 있다. 반복의 수는 요망되는 효과의 달성, 예를 들어, ALAS1 유전자의 억제 및/또는 치료적 또는 예방적 효과의 달성, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 감소 또는 예방, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도의 감소에 좌우될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제의 최초 용량이 투여되고, 예를 들어, 최초 용량의 투여 후 1 내지 48시간, 예를 들어, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간 후에 ALA 또는 PBG의 수준이 시험된다. 일부 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 수준이 감소(예를 들어, 소정의 감소, 예를 들어, 정상화를 달성하기 위함)되는 경우, 및/또는 포르피린증과 관련된 증상(예를 들어, 동통)이 개선(예를 들어, 환자가 무증상이 되도록 개선)되는 경우, 추가 용량이 투여되지 않는 반면, ALA 및/또는 PBG의 수준이 감소되지 않는 경우(예를 들어, 소정의 감소가 달성되지 않는 경우, 예를 들어, 정상화되지 않은 경우), ALA 또는 PBG의 추가 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 용량은 최초 용량의 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 또는 72시간 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 최초 용량이 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이지 않은 경우, ALA 또는 PBG 수준에서의 요망되는 감소(예를 들어, 소정의 감소, 예를 들어, 정상화)를 달성하기 위해 추가 용량이 변형, 예를 들어, 증가된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 감소이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 증상, 예를 들어, 동통, 전구기 증상, 또는 재발 발작을 예방하거나 개선시키는데 효과적인 감소이다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 1, 2, 3, 또는 그 초과의 표준 편차의 감소이며, 상기 표준 편차는 참조 샘플, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 샘플로부터의 값을 기초로 하여 결정된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 참조 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 값) 미만의 수준, 또는 이보다 미만이거나 동등한 수준으로 만드는 감소이다.
본원에서 사용되는 ALA 또는 PBG 수준에서의 "정상화"(또는 "정상" 또는 "정상화된" 수준)는 건강한 개체, 무증상인 개체(예를 들어, 동통을 경험하지 않고/않거나 신경병증으로 고통받지 않는 개체), 또는 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 개체에 대한 예상된 범위 내의 ALA, 또는 PBG, 또는 둘 모두의 수준(소변 및/또는 혈장 수준)을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정상화된 수준은 정상 평균의 2개의 표준 편차 내이다. 일부 구현예에서, 정상화된 수준은 정상 참조 한계 내, 예를 들어, 적절한 대조군 샘플, 예를 들어, 건강한 개체 또는 포르피린증과 관련된 유전자 돌연변이를 갖지 않는 개체의 샘플에 대해 95% 신뢰 구간 내이다. 일부 구현예에서, 대상체의 ALA 및/또는 PBG 수준(예를 들어, 소변 및/또는 혈장 ALA 및/또는 PBG 수준)은 때때로 모니터되고, iRNA 작용제의 추가 용량은 상기 수준이 참조 값을 초과하여 증가하는 경우에 투여된다.
iRNA의 투여는, 예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, 소변 또는 다른 구획 내의 ALAS1 mRNA 또는 단백질 수준을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 그 초과까지 감소시킬 수 있다. iRNA의 투여는 ALAS1 유전자 발현과 관련된 생성물의 수준, 예를 들어, 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준)을 감소시킬 수 있다. iRNA 작용제의 투여는 또한 AIP의 급성 발작 동안 ALAS1 mRNA 또는 단백질 수준의 상향조절을 억제하거나 예방할 수 있다.
완전한 용량의 iRNA의 투여 전, 환자에게 더 적은 용량, 예를 들어, 5% 주입 용량이 투여될 수 있고, 유해효과, 예를 들어, 알레르기 반응, 또는 상승된 지질 수준 또는 혈압에 대해 모니터될 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 원치않는 효과에 대해 모니터될 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 세포 또는 대상체에서 ALAS1 유전자의 발현을 조정(예를 들어, 억제 또는 활성화)하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포 또는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)의 세포이다. 일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간)은 본원에 기재된 바와 같은 ALAS1 발현과 관련된 질병의 위험이 있거나, 이로 진단된 대상체이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 세포와 세포 내의 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키는데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "접촉시키는"은 세포를 직접적으로 접촉시키는 것 뿐만 아니라 세포를 간접적으로 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체 내의 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)는 iRNA를 포함하는 조성물이 대상체에 투여(예를 들어, 정맥내 또는 피하)되는 경우에 접촉될 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현은 ALAS1 mRNA, ALAS1 단백질의 발현의 수준, 또는 ALAS1 유전자의 발현의 수준과 기능적으로 연결된 파라미터의 수준(예를 들어, 포르피린의 수준 또는 포르피린증과 관련된 증상의 발생률 또는 중증도)을 기초로 하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, ALAS1의 발현은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 억제된다. 일부 구현예에서, iRNA는 0.001 내지 0.01 nM, 0.001 내지 0.10 nM, 0.001 내지 1.0 nM, 0.001 내지 10 nM, 0.01 내지 0.05 nM, 0.01 내지 0.50 nM, 0.02 내지 0.60 nM, 0.01 내지 1.0 nM, 0.01 내지 1.5 nM, 0.01 내지 10 nM의 범위 내의 IC50을 갖는다. IC50 값은 적절한 대조군 값, 예를 들어, 비-표적화 iRNA의 IC50에 비해 표준화될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 세포로 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 도입시키고, ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 세포를 유지시킴으로써, 세포에서 ALAS1 유저자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA를 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하여, 표적 ALAS1 유전자의 발현이, 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예를 들어, 적어도 2일, 3일, 4일 또는 그 초과, 예를 들어, 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 그 초과 동안 감소되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, ALAS1의 발현에서의 감소는 첫번째 투여의 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간 이내에 검출가능하다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 표적 ALAS1 유전자의 발현이, 예를 들어, 미처리 동물에 비해 적어도 10%까지 증가되도록 포유동물에 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, ALAS1의 활성화는 연장된 기간, 예를 들어, 적어도 2일, 3일, 4일 또는 그 초과, 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 초과에 걸쳐 발생한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, iRNA는 ALAS1 mRNA 전사물을 안정화시키고/시키거나, 유전체 내의 프로모터와 상호작용시키고/시키거나, ALAS1 발현의 억제제를 억제함으로써 ALAS1 발현을 활성화시킬 수 있다.
본 발명에서 특정된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 특히 ALAS1 유전자의 RNA(일차 또는 가공된 RNA)를 표적으로 한다. iRNA를 이용한 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 제조되고 수행될 수 있다.
한 구현예에서, 상기 방법은 iRNA를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 iRNA는 치료되는 포유동물의 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 치료되는 유기체가 포유동물, 예를 들어, 인간인 경우, 조성물은 경구, 복막내, 또는 비경구 경로, 예를 들어, 두개내(예를 들어, 뇌실내, 실질내 및 수막강내), 정맥내, 근내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비내, 직장, 및 국소(협측 및 설하를 포함함) 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 상기 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입을 위한 지질 제형화된 siRNA(예를 들어, LNP 제형, 예를 들어, LNP11 제형)을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 치료하고/하거나 예방(예를 들어, 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키기 위함)하기 위해 이용될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 피하 투여된다. 일부 상기 구현예에서, 조성물은 GalNAc 리간드에 컨쥬게이션된 iRNA를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 치료하거나 예방(예를 들어, 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키기 위함)하기 위해 이용될 수 있다.
포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기 위한 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 세포 또는 대상체에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포 또는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)의 세포이다.
일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간)는 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증의 위험이 있거나, 이로 진단된 대상체이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증을 치료(예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도를 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 유발인자에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포암)이 발생할 위험을 감소시킴에 의함)하는데 효과적이다. 한 구현예에서, 상기 방법은 세포와 세포, 또는 또 다른 관련된 세포 또는 세포의 군, 또는 대상체에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준을 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 RNAi를 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "접촉시키는"은 세포를 직접적으로 접촉시키는 것 뿐만 아니라 세포를 간접적으로 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체 내의 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)는 RNAi를 포함하는 조성물이 대상체에 투여(예를 들어, 정맥내 또는 피하)되는 경우에 접촉될 수 있다. 본원에서 사용되는 "또 다른 관련된 세포 또는 세포의 군"은 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준이 접촉의 결과로서 감소되는 임의의 세포 또는 세포의 군을 포함한다. 예를 들어, 세포는 대상체 내에 존재하는 조직의 일부(예를 들어, 대상체에 존재하는 간 세포)일 수 있고, 대상체 내의 세포와 RNAi를 접촉(예를 들어, 대상체 내에 존재하는 하나 이상의 간 세포를 접촉)시키는 것은 또 다른 관련 세포 또는 세포의 군(예를 들어, 대상체의 신경 세포), 또는 대상체의 조직 또는 유체(예를 들어, 대상체의 소변, 혈액, 혈장, 또는 뇌척수액) 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소를 발생시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 III, 코프로포르피리노겐 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 포르피린 전구체는 ALA이다. 일부 구현예에서, 포르피린 전구체는 PBG이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및 PBG의 수준을 감소시킨다. 포르피린 또는 포리프린 전구체의 수준은 본원에 기재된 바와 같고 당 분야에 공지된 바와 같이 측정될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명에서 특정된 iRNA 및 방법의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다. 불일치의 경우, 정의를 포함하여 본 발명의 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1. siRNA 합성
시약의 공급원
시약의 공급원이 본원에 특별히 제공되지 않는 경우, 상기 시약은 분자생물학에서의 적용을 위함 품질/순도 표준의 분자생물학용 시약의 임의의 공급업체로부터 수득될 수 있다.
올리고뉴클레오티드 합성.
모든 올리고뉴클레오티드를 AKTAoligopilot 합성기에서 합성하였다. 상업적으로 이용가능한 조절 다공성 유리 고체 지지체(dT-CPG, 500Å, Prime Synthesis) 및 표준 보호기를 갖는 RNA 포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸 N6-벤조일-2'-t-부틸디메틸실릴-아데노신-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N4-아세틸-2'-t-부틸디메틸실릴-시티딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N2--이소부트릴-2'-t-부틸디메틸실릴-구아노신-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 및 5'-O-디메톡시트리틸-2'-t-부틸디메틸실릴-유리딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트(Pierce Nucleic Acids Technologies)를 올리고뉴클레오티드 합성에 사용하였다. 2'-F 포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N4-아세틸-2'-플루로-시티딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸-포스포라미다이트 및 5'-O-디메톡시트리틸-2'-플루로-유리딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸-포스포라미다이트를 Promega로부터 구매하였다. 10% THF/ANC(v/v) 중 0.2M 농도로 사용되는 구아노신을 제외하고는 모든 포스포라미다이트를 아세토니트릴(CH3CN) 중 0.2M의 농도로 사용하였다. 16분의 커플링/재생 시간을 사용하였다. 활성제는 5-에틸 티오테트라졸(0.75M, American International Chemicals)였고, PO-산화에 대해 요오드/물/피리딘을 사용하였고, PS-산화에 대해, 2,6-루티딘/ACN(1:1 v/v) 중 PADS(2%)를 사용하였다.
3'-리간드 컨쥬게이션된 가닥들을 상응하는 리간드를 함유하는 고형 지지체를 사용하여 합성하였다. 예를 들어, 상기 서열 내로의 콜레스테롤 단위의 도입을 하이드록시프롤리놀-콜레스테롤 포스포라미다이트로부터 수행하였다. 하이드록시프롤리놀-콜레스테롤 모이어티를 수득하기 위해 콜레스테롤을 6-아미노헥사노에이트 결합을 통해 트랜스-4-하이드록시프롤리놀에 결속시켰다. Biosearch Tehnologies사로부터 구입한 상응하는 Quasar-570(Cy-3) 포스포라미다이트로부터 5'-말단 Cy-3 및 Cy-5.5(형광단) 표지된 iRNA를 합성하였다. 5'-말단 및/또는 내부 위치에 대한 리간드의 컨쥬게이션은 적절히 보호된 리간드-포스포라미다이트 빌딩 블록을 사용함으로써 달성되었다. 고형-지지체-결합된 올리고뉴클레오티드에 대한 5-(에틸티오)-1H-테트라졸 활성제의 존재하에서의 무수 CH3CN 중의 포스포라미다이트의 0.1M 용액의 연장된 15분의 커플링. 포스페이트에 대한 뉴클레오티드간 포스파이트의 산화는 (문헌 1에) 보고된 바와 같이 표준 요오드-물을 사용하거나 10분의 산화 대기 시간을 가지고 컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드와 함께 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드/아세토니트릴/물(10:87:3)로 처리함으로써 수행되었다. DDTT(AM Chemicals사로부터 구입), PADS 및/또는 Beaucage 시약과 같은 황 전달 시약을 사용함으로써 포스포로티오에이트에 대한 포스파이트의 산화에 의해 포스포로티오에이트를 도입시켰다. 콜레스테롤 포스포라미다이트를 사내에서 합성하고 디클로로메탄중에 0.1M의 농도로 사용하였다. 상기 콜레스테롤 포스포라미다이트에 대한 커플링 시간은 16분이다.
탈보호 I(핵염기 탈보호)
합성 완료 후, 지지체를 100㎖ 유리병(VWR)으로 이동시켰다. 55℃에서 6.5시간 동안 80㎖의 에탄올 암모니아 혼합물[암모니아:에탄올(3:1)]을 사용하여 염기와 포스페이트기의 동시 탈보호에 의해 지지체로부터 올리고뉴클레오티드를 분해하였다. 상기 병을 얼음 상에서 간단히 냉각시킨 후, 에탄올 암모니아 혼합물을 새로운 250-㎖ 병내로 여과시켰다. 에탄올/물(1:1 v/v)의 2 x 40㎖ 부분을 사용하여 CPG를 세척하였다. 이후, 혼합물의 부피를 회전증발(roto-vap)에 의해 약 30㎖까지 감소시켰다. 이후, 혼합물을 드라이아이스상에서 동결시키고, 고속 진공기(speed vac)상의 진공 하에서 건조시켰다.
탈보호 II(2'-TBDMS 기의 제거)
상기 건조된 잔여물을 26㎖의 트리에틸아민, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(TEA·3HF) 또는 피리딘-HF 및 DMSO(3:4:6)에 재현탁시키고, 90분 동안 60℃에서 가열하여 2' 위치에서 3차-부틸디메틸실릴(TBDMS) 기를 제거하였다. 이후, 50㎖의 20mM 소듐 아세테이트를 사용하여 반응을 켄칭시키고, pH를 6.5로 조정하였다. 올리고뉴클레오티드를 정제시까지 냉동고에 보관하였다.
분석
올리고뉴클레오티드를 정제하기 전에 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였고, 완충액 및 컬럼의 선택을 서열 및/또는 컨쥬게이션된 리간드의 특성에 의존하였다.
HPLC 정제
리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드를 역상 조제용 HPLC에 의해 정제하였다. 컨쥬게이션되지 않은 올리고뉴클레오티드를 사내에서 패킹된 TSK 겔 컬럼상에서 음이온-교환 HPLC에 의해 정제하였다. 완충액은 10% CH3CN 중의 20mM 소듐 포스페이트(pH 8.5)(완충액 A) 및 10% CH3CN, 1M NaBr 중의 20mM 소듐 포스페이트(pH 8.5)(완충액 B)이다. 전장 올리고뉴클레오티드를 함유하는 분획을 풀링(pooling)시키고, 탈염시키고, 동결건조시켰다. 약 0.15 OD의 탈염된 올리고뉴클레오티드를 150㎕까지 물에 희석시킨 후, CGE 및 LC/MS 분석용의 특정 바이알내로 피펫팅(pipetting)하였다. 이후, 화합물을 LC-ESMS 및 CGE에 의해 분석하였다.
siRNA 제조
siRNA의 일반적 제조를 위해, 당량의 센스 및 안티센스 가닥을 5분 동안 95℃에서 1xPBS 중에서 가열하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 듀플렉스의 온전성을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
핵산 서열은 표준 명명법, 특히 표 1의 약어를 이용하여 하기 제시된다.
표 1: 핵산 서열 표시에서 사용된 뉴클레오티드 단량체의 약어
올리고뉴클레오티드로 제시되는 경우 상기 단량체는 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 서로 연결되어 있음이 이해될 것이다.
실시예 2
.
ALAS1 siRNA 설계 및 합성
실험 방법
생물정보학
전사물
NCBI Gene 데이터베이스에 주석이 달린 인간, 레서스(마카카 물라타(Macaca mulatta)), 마우스, 및 래트 ALAS1 전사물을 표적으로 하는 siRNA를 확인하기 위해 siRNA 설계를 수행하였다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/). 설계는 NCBI RefSeq 콜렉션으로부터의 하기 전사물을 사용하였다: 인간 -NM_000688.4 (도 3 참조), NM_199166.1; 레서스 - XM_001090440.2, XM_001090675.2; 마우스 - NM_020559.2; 래트 -NM_024484.2. 고도의 영장류/설치류 서열 상이로 인해, 인간 및 레서스 전사물 단독; 인간, 레서스, 마우스, 및 래트 전사물 단독; 및 마우스 및 래트 전사물 단독을 매치시키는 듀플렉스를 함유하는 배치(batch)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 여러 별개의 배치에서 siRNA 듀플렉스를 설계하였다. 대부분의 siRNA 듀플렉스를 각각의 설계 배치에서 고려된 나열된 인간 전사물 및 다른 종 전사물과 100% 동일성을 공유하도록 설계하였다(상기). 일부 예에서(표 8 참조), 안티센스 가닥:표적 mRNA 상보성 염기쌍이 GC 또는 CG 쌍인 경우 첫번째 안티센스(마지막 센스) 위치에서 듀플렉스와 mRNA 표적 사이의 미스매치가 허용되었다. 이들 경우에서, 첫번째 안티센스:마지막 센스 쌍에서 UA 또는 AU 쌍을 갖도록 듀플렉스를 설계하였다. 따라서, 듀플렉스는 상보성을 유지하였으나, 표적에 관해 미스매치였다(U:C, U:G, A:C, 또는 A:G). 상기 "UA-스왑(UA-swap)" 듀플렉스 중 18개를 인간/레서스/마우스/래트 세트의 일부로서 설계하였다(위치 컬럼에서 "C19U", "G19U", "C19A" 또는 "G19A" 라벨에 관한 표 8 내의 듀플렉스 참조).
siRNA 설계, 특이성, 및 효능 예측
모든 가능한 19머의 예측 특이성을 각각의 서열로부터 예측하였다. 이후, 7개의 뉴클레오티드보다 긴 반복이 결핍된 후보 19머를 선택하였다. 이들 1510개의 후보 인간/레서스, 114개의 인간/레서스/마우스/래트, 및 717개의 마우스/래트 siRNA를 파이썬 구문(python script) 'BruteForce.py'에서 실행되는 철저한 "브루트-포스(brute-force)" 알고리즘을 이용한 적절한 전사체(인간, 레서스, 개, 마우스, 또는 래트 NCBI Refseq 세트 내에서 NM_ 및 XM_ 기록의 세트로 정의됨)에 대한 광범위한 검색에서 사용하였다. 상기 구문은 다음으로 전사물-올리고 정렬을 분석하여 siRNA와 임의의 잠재적 '표적외(off-target)' 전사물 사이의 미스매치의 위치 및 수를 기초로 한 스코어를 발생시켰다. 표적외 스코어에 가중치를 더해 분자의 5' 말단으로부터의 위치 2 내지 9에서 siRNA의 '시드(seed)' 영역에서의 차이를 강조하였다. 개별적 미스매치 스코어를 합침으로써 브루트-포스 검색으로부터의 각각의 올리고-전사물 쌍에 미스매치 스코어를 제공하였고, 위치 2 내지 9에서의 미스매치는 2.8로 계산되었고, 절단 부위 위치 10 내지 11에서의 미스매치는 1.2로 계산되었고, 영역 12 내지 19에서의 미스매치는 1.0으로 계산되었다. 각각의 올리고의 3개의 별개의 시드-유래된 헥사머로부터 유래된 헵타머 및 옥토머의 빈도를 비교함으로써 추가 표적외 예측을 수행하였다. 5' 시작부와 관련하여 위치 2 내지 7로부터의 헥사머를 2개의 헵타머 및 1개의 옥토머를 생성시키기 위해 사용하였다. 본 발명자는 헥사머에 3' A를 첨가함으로써 '헵타머1'을 생성시켰고, 헥사머에 5' A를 첨가함으로써 헵타머2를 생성시켰고, 헥사머의 5' 및 3' 말단 둘 모두에 A를 첨가함으로써 옥토머를 생성시켰다. 인간, 레서스, 마우스, 또는 래트 3'UTRome에서의 옥토머 및 헵타머의 빈도(NCBI's Refseq 데이터베이스로부터의 전사체의 서브시퀀스로 정의되며, 여기서 코딩 영역 'CDS'의 말단이 명백히 정의됨)를 예비-계산하였다. 옥토머 빈도를 옥토머 빈도의 범위로부터의 중간 값을 이용하여 헵타머 빈도로 표준화시켰다. 이후, ((3 X 표준화된 옥토머 수) + (2 X 헵타머2 수) + (1 X 헵타머1 수))의 합계를 계산함으로써 'mirSeedScore'를 계산하였다.
둘 모두의 siRNA 가닥을 계산된 스코어에 따라 특이성의 부류로 지정하였고, 3을 초과하는 스코어를 매우 특이적인 것으로 보며, 3을 특이적인 것으로 보고, 2.2 내지 2.8을 중간정도로 특이적인 것으로 보았다. 본 발명자는 안티센스 가닥의 특이성에 의해 분류하였다. 이후, 본 발명자는 안티센스 올리고가 첫번째 위치에서 GC가 결핍되고, 위치 13 및 14 둘 모두에서 G가 결핍되고, 시드 영역 내에 3개 이상의 Us 또는 As(높은 예측 효능을 갖는 듀플렉스의 특징)를 갖는 듀플렉스를 선택하였다.
센스 및 안티센스 가닥 각각에 21 및 23개의 뉴클레오티드 길이의 후보 GalNac-컨쥬게이션된 듀플렉스를 3' 방향으로 안티센스 19머를 4개의 추가의 뉴클레오티드 연장시킴으로써 설계하였다(표적 전사물과의 완전한 상보성을 보존함). 센스 가닥을 안티센스 23머의 처음 21개의 뉴클레오티드의 역 상보체로 상술하였다. 모두 23개의 뉴클레오티드의 전역에서 모든 선택된 종의 전사물과 완전한 매치가 유지된 듀플렉스를 선택하였다.
siRNA 서열 선택
인간/레서스로부터 유래된 전체 90개의 센스 및 90개의 안티센스, 인간/레서스/마우스/마우스/래트로부터 유래된 40개의 센스 및 40개의 안티센스, 및 마우스/래트 siRNA 19머 올리고로부터 유래된 40개의 센스 및 40개의 안티센스를 합성하고, 듀플렉스를 형성시켰다. 인간/레서스 21/23머 올리고로부터 유래된 전체 45개의 센스 및 45개의 안티센스를 합성하여 45개의 GalNac-컨쥬게이션된 듀플렉스를 생성시켰다.
변형된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 가닥의 서열이 표 2에 제시되며, 변형되지 않은 듀플렉스의 센스 및 안티센스 가닥의 서열이 표 3에 제시된다.
ALAS1 서열의 합성
1 또는 0.2umol 규모로 MerMade 192 합성기에서 ALAS1 서열을 합성하였다. 트랜스펙션 시약을 이용하여 시험관내 스크리닝에 대해 2'O-메틸 변형을 갖는 단일 가닥을 제조하였다. 세포에서의 자유 흡수를 위해 21 내지 23머 설계로 센스 가닥 상에 2'F 및 2'-O-메틸 변형을 함유하는 서열을 이용하여 3' GalNAc 컨쥬게이트를 제조하였다. 목록 내의 모든 21머 서열에 대해, 하기 상술되는 바와 같은 '엔도라이트(endolight)' 화학을 적용시켰다.
·센스 가닥 내의 모든 피리미딘(시토신 및 유리딘)은 2'-O-메틸 염기(2' O-메틸 C 및 2'-O-메틸 U)를 함유하였다.
·안티센스 가닥에서, 리보 A 뉴클레오시드에 인접(5' 위치를 향함)한 피리미딘을 이들의 상응하는 2-O-메틸 뉴클레오시드로 대체하였다.
·센스 및 안티센스 서열 둘 모두의 3' 말단에 2개의 염기 dTsdT 연장부를 도입시켰다.
·서열 파일을 텍스트 파일로 전환시켜 이를 MerMade 192 합성 소프트웨어에서의 로딩에 적합하게 만들었다.
GalNAc 컨쥬게이션된 센스 가닥 및 상보성 안티센스 서열에 대해, 2'O-메틸 뉴클레오시드를 갖는 리보와 조합된 2'F 및 다른 변형된 뉴클레오시드를 도입시켰다. 센스 가닥에 대해 GalNAc 변형된 CPG 지지체 및 안티센스 서열 상의 보편적 지지체로 변형된 CPG 상에서 합성을 수행하였다.
합성, 절단 및 탈보호:
ALAS1 서열의 합성은 포스포라미다이트 화학을 이용한 고체 지지된 올리고뉴클레오티드 합성을 이용하였다. 21머 엔도라이트 서열에 대해, 데옥시 티미딘 CPG를 고체 지지체로 사용한 한편, GalNAc 컨쥬게이트에 대해서는, 센스 가닥에 대해 GalNAc 고체 지지체 및 안티센스 가닥에 대해서는 보편적 CPG를 사용하였다.
상기 서열의 합성을 96 웰 플레이트에서 1 또는 0.2um 규모로 수행하였다. 아미다이트 용액을 0.1M 농도로 제조하였고, 에틸 티오 테트라졸(아세토니트릴 중 0.6M)을 활성제로 사용하였다.
합성된 서열을 절단하고, 첫번째 단계에서 메틸아민 및 두번째 단계에서 플루오라이드 시약을 이용하여 96웰 플레이트에서 탈보호하였다. GalNAc 및 2'F 뉴클레오시드 함유 서열에 대해, 탈보호 조건을 변형시켰다. 절단 및 탈보호 후의 서열을 아세톤:에탄올(80:20) 혼합물을 이용하여 침전시키고, 펠렛을 0.2M 소듐 아세테이트 완충액 중에 재현탁시켰다. 각각의 서열로부터의 샘플을 LC-MS에 의해 분석하여 정체를 확인하고, 정량에 대해 UV를 이용하고, IEX 크로마토그래피에 의해 선택된 세트의 샘플을 분석하여 순도를 결정하였다.
정제 및 탈염:
ALAS1 서열을 침전시키고, Sephadex 컬럼을 이용하여 AKTA Purifier 시스템에서 정제하였다. ALAS1ess를 주위 온도에서 수행하였다. 샘플 주입 및 수거를 96 웰(1.8㎖-딥 웰) 플레이트에서 수행하였다. 전장 서열에 해당하는 단일 피크를 용리액에서 수거하였다. 탈염된 ALAS1 서열을 농도(A260에서의 UV 측정에 의함) 및 순도(이온 교환 HPLC에 의함)에 대해 분석하였다. 이후, 상보성 단일 가닥을 1:1의 화학량론 비로 조합하여 siRNA 듀플렉스를 형성시켰다.
표 2: 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
표 3: 인간 ALAS1 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
실시예 3. ALAS1 넉다운 활성에 대한 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 시험관내 스크리닝.
ALAS1 siRNA 듀플렉스를 시험관내에서의 ALAS1 발현을 넉다운시키는 능력에 대해 스크리닝하였다.
시험관내 스크리닝
세포 배양 및 트랜스펙션
Hep3B 세포(ATCC, Manassas, VA)를 10% FBS가 보충된 MEM(ATCC)에서 5% CO2의 대기에서 37℃에서 컨플루언스(confluence) 근처까지 성장시킨 후, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 방출시켰다. 96-웰 플레이트로 웰 당 5㎕의 siRNA 듀플렉스에 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150) 당 14.8㎕의 Opti-MEM + 0.2㎕의 Lipofectamine RNAiMax를 첨가하여 트랜스펙션을 수행하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, ~2 x104개의 Hep3B 세포를 함유하는 80㎕의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24 또는 120시간 동안 인큐베이션하였다. 단일 용량 실험을 10nM 및 0.1nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하고, 용량 반응 실험을 10, 1.67, 0.27, 0.046, 0.0077, 0.0013, 0.00021, 0.00004 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였다.
DYNABEADS mRNA 분리 키트(Invitrogen, part #: 610-12)를 이용한 전체 RNA 분리
세포를 수거하고, 150㎕의 용해/결합 완충액에서 용해시킨 후, Eppendorf Thermomixer를 이용하여 850rpm에서 5분 동안 혼합하였다(혼합 속도는 과정 전체에 걸쳐 동일하였다). 10 마이크로리터의 자기 비드 및 80㎕의 용해/결합 완충액 혼합물을 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 이용하여 포획하고, 상층액을 비드를 방해하지 않고 분리시켰다. 상층액을 분리한 후, 용해된 세포를 잔여 비드에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 상층액을 분리한 후, 자기 비드를 150㎕ 세척 완충액 A를 이용하여 2회 세척하고, 1분 동안 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 이후, 비드를 150㎕의 세척 완충액 B로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 다음으로, 비드를 150㎕의 용리 완충액으로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 비드를 2분 동안 건조시켰다. 건조 후, 50㎕의 용리 완충액을 첨가하고, 70℃에서 5분 동안 혼합하였다. 비드를 5분 동안 자석 상에서 포획하였다. 40㎕의 상층액을 분리하고, 또 다른 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 이용한 cDNA 합성
반응 당 2㎕의 10X 완충액, 0.8㎕의 25X dNTP, 2㎕의 무작위 프라이머, 1㎕의 역전사효소, 1㎕의 RNase 억제제 및 3.2㎕의 H2O의 마스터 믹스를 10㎕의 전체 RNA에 첨가하였다. 다음과 같은 단계를 통해 Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열 사이클러(Hercules, CA)를 이용하여 cDNA를 생성시켰다: 25℃ 10분, 37℃ 120분, 85℃ 5초, 4℃ 유지.
실시간 PCR
2㎕의 cDNA를 384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001) 중 웰 당 0.5㎕의 GAPDH TaqMan 프로브(Applied Biosystems Cat #4326317E), 0.5㎕의 ALAS1 TaqMan 프로브(Applied Biosystems cat # Hs00167441_m1) 및 5㎕의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스(Roche Cat #04887301001)를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. ΔΔCt(RQ) 검정을 이용한 Roche LC480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 실시간 PCR을 수행하였다. 각각의 듀플렉스를 각각 2회의 생물학적 반복실험을 이용한 2개의 독립적 트랜스펙션으로 시험하였고, 요약 표에 달리 기재하지 않는 한 각각의 트랜스펙션을 이중으로 검정하였다.
상대 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 이용하여 분석하고, 10nM AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 모의 트랜스펙션된 세포를 이용하여 수행된 검정으로 표준화시켰다. IC50을 XLFit를 이용한 4개의 파라미터 적합 모델을 이용하여 계산하였고, AD-1955로 트랜스펙션된 세포 또는 동일 용량 범위에 걸친 나이브 세포, 또는 이의 자체의 가장 낮은 용량으로 표준화시켰다.
ALAS1 siRNA 듀플렉스에 의한 내생성 ALAS1 발현의 시험관내 넉다운
표 4에는 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스에 의한 Hep3B 세포에서의 ALAS1의 넉다운이 예시되어 있다(표 2 참조). 침묵은 음성(루시페라제) 대조군 siRNA AD-1955에 비해 남아있는 분획 메세지 RNA로 표현된다. 10 nM 또는 0.1 nM의 각각의 siRNA의 트랜스펙션 후 상기 기재된 바와 같이 데이터를 생성시켰다. ALAS1 TaqMan 프로브 Hs00167441_m1를 이용하여 qPCR을 수행하였다.
표 4: ALAS1 siRNA를 이용한 트랜스펙션 후의 Hep3B 세포에서의 ALAS1 발현
시험관내 스크린에서의 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC
50
표 5에는 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스(표 2 참조)에 의한 Hep3B 세포주에서 내생적으로 발현된 ALAS1의 넉다운으로부터 결정된 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC50이 예시되어 있다. 각각의 siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션 24 또는 120시간 후에 상기 기재된 바와 같이 데이터를 생성시켰다. ALAS1의 침묵을 음성 대조군으로 사용된 비-표적화 siRNA인 siRNA AD-1955에 비해 남아있는 분획 메세지 mRNA로 표현하였다. 반복실험 트랜스펙션 실험으로부터의 데이터를 IC50을 결정하기 위해 단일 세포주로 적합화시키는데 사용하였다. 여러 듀플렉스(예를 들어, AD-53541.1, AD-53542.1, 및 AD-53547.1)는 24시간에서 약 0.03 nM 만큼 낮은 IC50을 가졌다. 다수의 듀플렉스(예를 들어, AD-53534.1, AD-53536.1, AD-53540.1, AD-53541.1, AD-53542.1, AD-53547.1, AD-53548.1, AD-53550.1, AD-53552.1)는 24시간에서 0.1 nM 미만의 IC50을 가졌고, 이중 일부(예를 들어, AD-53534.1, AD-53540.1, AD-53541.1, AD-53542.1, AD-53547.1, AD-53552.1)는 또한 120시간에서 0.1 nM 미만의 IC50을 가졌다.
표 5: AD-1955로 표준화된 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC
50
실시예 4. LNP로 제형화된 마우스/래트 ALAS1 siRNA를 이용한 생체내 침묵
변형된 듀플렉스 AD-53558의 서열이 하기 표 6에 제시된다.
표 6: ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-53558.4의 서열
이러한 듀플렉스를 LNP11 제형으로 제형화시켰다(상기 표 10 참조). LNP-제형화된 AD-53558 siRNA를 마우스(N=25 동물; 그룹 당 5마리의 동물) 및 래트(N=20 동물; 그룹 당 4마리의 동물)에서 생체내에서 시험하였고, 생체내에서의 ALAS1 mRNA의 침묵에 대해 확인하였다. 결과는 도 5 및 도 6에 제시된다.
도 5는 siRNA가 마우스에서 용량-반응 효과를 입증한 것을 나타낸다. 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA의 발현은 siRNA가 1㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 78%까지 감소되었고, 마우스 ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.3 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 60%까지 감소되었고, 마우스 ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 49%까지 감소되었다. 이들 감소는 PBS 대조군에 비해 표현된다. 도 5에 제시된 바와 같이 AD-1955 LUC 대조군을 또한 이용하였다.
유사하게, 도 6은 siRNA가 래트에서 용량-반응 효과를 입증한 것을 나타낸다. ALAS1 RNA의 발현은 siRNA가 1㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 70%까지 감소되었고, ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.3 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 62%까지 감소되었고, ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 34%까지 감소되었다.
침묵의 지속력을 또한 마우스(N=15; 시점 당 3마리의 동물)에서 시험하였다. 결과는 도 7에 제시되며, 이는 AD-53558이 적어도 9일 동안 mALAS1 mRNA를 약 80%까지 억제한 것을 나타낸다. 적어도 약 50%의 억제가 적어도 14일 동안 지속되었다.
실시예 5. AIP의 동물 모델에서의 ALAS1 siRNA의 효능
AD-53558 LNP11 제형(이전 실시예에 기재된 마우스/래트 ALAS1 siRNA)의 효과를 AIP의 마우스 모델에서 연구하였다. PBGD 넉아웃은 생존가능하지 않다(-/-, 0% 활성). 이종접합 PBGD 넉아웃 마우스(+/-, ~50% 활성)는 이용가능하지 않으나, 완전한 생화학 표현형을 갖지 않고, 따라서 인간 질병 표현형을 발생 반복하지 않는다. 따라서, T1(+/-) 프로모터 붕괴 및 T2(-/-) 스플라이스-부위 변화를 포함하는 T1/T2 대립유전자를 갖는 화합물 이종접합체인 AIP의 마우스 모델을 개발하였다. 상기 마우스는 야생형 수준의 약 ~30%인 간 잔여 PBGD 활성 및 정상 또는 약간 상승된 기준선 혈장 ALA 및 PBG 수준을 갖는 것을 나타내었다. 마우스는 생애 초기에서 정상으로 보이고, 연령이 지남에 따라 약간 느리고 실조성이 되는 것으로 밝혀졌다. 6개월의 연령까지, 마우스는 병리학적 시험에서 손상된 협동 운동 및 근육 수행 및 축삭 변성이 발생하는 것으로 기록되었다. 마우스 모델의 병리의 연구는 보다 고령의 마우스에서 축삭 변성, 손상된 협조 운동 및 근육 성능을 나타내었다. 소변 및 혈장 ALA 및 PBG는 페노바르비탈의 연속 i.p. 투여를 이용하여 현저히 증가하는 것으로 밝혀졌다(Lindberg et al., (1996), Nature Genetics, 12:195-219 and Lindberg et al., (1999), Journal of Clinical Investigation, 103:1127-34 참조). 상기 마우스는 간에서의 PBGD의 AAV-매개 발현에 의해 구조되었다(Yasuda et al. (2010), Molecular Medicine, 1:17-22 and Unzu et al. (2011), Molecular Medicine, 2:243-50).
1일째에, 마우스에 i.v. 주사에 의해 1 ㎎/㎏ ALAS1 siRNA(n=5) 또는 LUC AD-1955 대조군(n=3)을 투여하였다. 간 ALAS1 및 포르피린 전구체 ALA 및 PBG를 유도하기 위해 3회의 페노바르비탈 주사를 제공(2, 3, 및 4일에 하루 당 1회 주사)하였다. 혈장 및 밤새의 소변 표본을 5일에서 수거하고, 대사물 수준을 LC-MS에 의해 측정하였다. 대사물 수준을 LC-MS에 의해 혈장에서 측정하고, 또한 소변에서 측정하였다. 대사물의 기준선 수준을 1일에서의 첫번째 처리 전에 측정하였다. 결과는 도 8 내지 12 및 표 12 및 13에 제시된다.
도 8 및 도 9는 μM 단위의 혈장 ALA 수준을 나타낸다. 기준선 ALA 수준은 낮았고(n=4), 페노바르비탈 처리는 대조군 LUC siRNA 처리된 동물(n=3)에서 혈장 ALA 수준에서의 유의한 증가를 유도하였다. ALAS1 siRNA를 이용한 처리는 도 8에 제시된 바와 같이 혈장 ALA(n=5)의 유도를 억제하였다. ALAS1 siRNA는 연구된 개별적 동물의 각각에서 혈장 ALA의 유도를 차단하는데 있어서 항상 효과적이었다(도 9 참조). 이들 결과는 ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 ALA에서의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
도 10 및 도 11은 μM 단위의 혈장 PBG 수준을 나타낸다. 기준선 PBG 수준은 낮았고(n=4), 페노바르비탈 처리는 대조군 LUC siRNA 처리된 동물(n=3)에서 혈장 PBG 수준에서의 유의한 증가를 유도하였다. ALAS1 siRNA를 이용한 처리는 도 10에 제시된 바와 같이 혈장 PBG(n=5)의 유도를 억제하였다. ALAS1 siRNA는 연구된 개별적 동물의 각각에서 혈장 PBG의 유도를 차단하는데 있어서 항상 효과적이었다(도 11 참조). 이들 결과는 ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 PBG에서의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
표 12 및 13은 LUC siRNA(n=2) 대조군(PBS 완충액 처리된 동물을 나타내는 CTR, n=1) 및 ALAS1 siRNA(n=5) 처리된 동물에서 기준선 및 페노바르비탈 처리 후의 소변 ALA 및 PBG 수준을 나타낸다.
표 12: 유도된 급성 발작의 예방을 나타내는 개별적 동물로부터의 소변 데이터
PB는 페노바르비탈을 나타낸다. "+"는 페노바르비탈이 투여된 것을 나타낸다.
표 13: 평균 소변 데이터
페노바르비탈 처리는 대조군인 LUC siRNA 처리 마우스에서 소변 ALA(기준선 수준 ~9배 초과) 및 PBG(기준선 수준 ~19배 초과)에서의 강한 증가(~25 내지 30배 증가)를 유도한 반면, 상기 증가는 ALAS1 siRNA 처리된 동물에서 관찰되지 않았다. 따라서, ALAS1 siRNA는 소변 ALA 및 PBG에서 페노바르비탈-유도 증가를 차단하였다. 이들 결과는 혈장 측정과 일치하며, ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 소변 대사물(ALA 및 PBG)에서의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
추가 실험(도 12)에서, 페노바르비탈 처리가 마우스 모델의 간에서 ALAS1 mRNA 발현에서의 큰 증가(~25배)를 유도한 것으로 밝혀졌다. ALAS1 siRNA의 투여는 상기 ALAS1 mRNA 유도를 완전히 차단하였다. 이들 결과는 ALAS1 siRNA가 AIP의 동물 모델에서 효과적이라는 추가 증거를 제공한다.
집합적으로, 본 실시예에 제공된 결과는 ALAS1 siRNA가 급성 간성 포르피린증 AIP의 동물 모델에서 급성 발작을 치료하는데 있어서 효과적인 것을 나타낸다. 혈장 ALA 수준, 혈장 PBG 수준, 소변 ALA 수준, 소변 PBG 수준, 및 간 ALAS1 mRNA 발현 수준을 포함하는 다수의 결과 측정치는 상기 결론을 뒷받침한다.
실시예 6. GalNAc-컨쥬게이션된 마우스 ALAS1 siRNA를 이용한 생체내 침묵
본 실시예에 기재된 실험은 3개의 GalNAc-컨쥬게이션된 siRNA의 생체내 효능을 연구하였다(표 7 참조). 이들 siRNA를 실시예 2에 기재된 것과 같은 방법을 이용하여 설계하고 생성시켰다.
표 7: 서열 AD-57929
마우스(n=40; 실험 조건 당 n=4)를 PBS 또는 피하 투여된 siRNA의 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 용량이 투여되는 군으로 나누었다. PBS 대조군에 비한 mALAS1/mGAPDH mRNA의 수준을 투여 후 72시간에서 간 세포에서 결정하였다. 결과는 도 13에 제시된다. siRNAs AD-56211 및 AD-56173에 대해 명백한 용량-반응 효과가 없었다. 대조적으로, ALAS1 siRNA AD-57929는 mALAS1 발현을 억제하는데 있어서 용량-반응 효과를 나타내었다. 이들 결과는 ALAS1 GalNAc 컨쥬게이트가 생체내에서 ALAS1 mRNA의 발현을 억제하는데 있어서 효과적이고, 용량-반응 효과를 나타낸 것을 입증한다.
실시예 7. 인간 siRNA
추가 인간 siRNA를 실시예 2에 기재된 바와 같이 설계하고 생성시켰다. 상위 45개의 siRNA를 이들의 예측 효능을 기초로 하여 선택하였다. 이들 45개의 siRNA의 서열은 표 8에 제공된다.
표 8: 인간 ALAS1 siRNA 센스 및 안티센스 서열
실시예 8. 인간 siRNA
추가 19머 인간 siRNA를 생성시켰다. 상기 siRNA의 서열은 표 9에 제공된다. 이들 siRNA는 본원에 기재된 방법 및/또는 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 효능에 대해 시험될 수 있다.
표 9: 인간 ALAS1 siRNA 센스 및 안티센스 서열
실시예 9. 급성 치료 패러다임에서의 ALAS1 siRNA를 이용한 포르피린 전구체의 억제
ALAS1 siRNA가, 예를 들어, 인간 포르피린증 환자가 급성 발작으로부터 고통받는 경우에 존재하는 바와 같은 ALA 및 PBG의 이미 상승된 수준을 낮추는 급성 치료 패러다임을 수행하는지의 여부를 연구하기 위해 AIP 마우스 모델(실시예 5 참조)을 이용하였다. 마지막 용량의 페노바르비탈 12시간 후에 1㎎/㎏ 용량의 AD-53558 LNP11 제형 siRNA의 투여는 마우스 혈장에서 ALA 및 PBG 둘 모두의 수준을 신속히 감소시킨 반면, Luc 대조군 처리된 동물에서 상기 수준은 지속적으로 상승하였다(도 14). 이들 결과는 ALAS siRNA가 급성 발작을 치료하는데 효과적인 것을 나타낸다. ALAS1 siRNA는 ALA 및 PBG 수준에서 추가 증가를 낮추고 예방하는데 효과적이었다.
실시예 10. ALAS1을 표적으로 하는 siRNA
ALAS1 siRNA를 표적으로 하는 추가의 변형되지 않은 siRNA 서열 및 변형된 siRNA 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같이 설계하고 생성시켰다. 변형된 듀플렉스의 시험관내 활성을 하기에 기재되는 바와 같이 시험하였다.
방법
지질 매개 트랜스펙션
Hep3B, PMH, 및 일차 시노몰구스(Cynomolgus) 간세포에 대해, 96-웰 플레이트 내의 개별적 웰에 5㎕의 각각의 siRNA 듀플렉스에 웰 당 14.8㎕의 Opti-MEM + 0.2㎕의 Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen, Carlsbad CA. catalog number13778-150)를 첨가함으로써 트랜스펙션을 수행하였다. 이후, 혼합물을 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 적절한 세포수를 함유하는 항생제가 없는 80㎕의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다.
단일 용량 실험을 변형된 GalNAc에 대한 1 uM, 500nM, 20nM, 10nM 및 0.2nM 최종 듀플렉스 농도로 수행하였다.
자유 흡수 트랜스펙션
냉동보존된 일차 시노몰구스 간세포(Celsis In Vitro Technologies, M003055-P)를 사용 직전에 37℃ 수조에서 해동시키고, InVitroGRO CP(플레이팅) 배지(Celsis In Vitro Technologies, catalog number Z99029) 중에 0.26x106개의 세포/㎖로 재현탁시켰다. 트랜스펙션 동안, 세포를 웰 당 25,000개의 세포로 BD BioCoat 96 웰 콜라겐 플레이트(BD, 356407) 상에 플레이팅시키고, 5% CO2의 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96웰(96w) 플레이트에 웰 당 PBS 중 10㎕의 siRNA 듀플렉스를 첨가하여 자유 흡수 실험을 수행하였다. 이후, 세포 유형에 대해 적절한 세포수를 함유하는 90㎕의 완전 성장 배지를 siRNA에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 1 uM, 500nM, 20nM 및 10nM의 최종 듀플렉스에서 단일 용량 실험을 수행하였다.
DYNABEADS mRNA 분리 키트(Invitrogen, part #: 610-12)를 이용한 전체 RNA 분리
세포를 수거하고, 150㎕의 용해/결합 완충액에서 용해시킨 후, Eppendorf Thermomixer를 이용하여 850 rpm에서 5분 동안 혼합하였다(혼합 속도는 과정 전체에 걸쳐 동일하였다). 10 마이크로리터의 자기 비드 및 80 ㎕의 용해/결합 완충액 혼합물을 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 이용하여 포획하고, 상층액을 비드를 방해하지 않고 분리시켰다. 상층액을 분리한 후, 용해된 세포를 잔여 비드에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 상층액을 분리한 후, 자기 비드를 150㎕ 세척 완충액 A를 이용하여 2회 세척하고, 1분 동안 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 이후, 비드를 150㎕의 세척 완충액 B로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 다음으로, 비드를 150㎕의 용리 완충액으로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 최종적으로, 비드를 2분 동안 건조시켰다. 건조 후, 50㎕의 용리 완충액을 첨가하고, 70℃에서 5분 동안 혼합하였다. 비드를 5분 동안 자석 상에서 포획하였다. 45㎕의 상층액을 분리하고, 또 다른 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 이용한 cDNA 합성
반응 당 2㎕의 10X 완충액, 0.8㎕의 25X dNTP, 2㎕의 무작위 프라이머, 1㎕의 역전사효소, 1㎕의 RNase 억제제 및 3.2㎕의 H2O의 마스터 믹스를 제조하였다. 동일 부피의 마스터 믹스 및 RNA를 시험관내 스크리닝되는 샘플에 대해 12㎕ 또는 생체내 스크리닝되는 샘플에 대해 20㎕의 최종 부피로 혼합하였다. 다음과 같은 단계를 통해 Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열 사이클러(Hercules, CA)를 이용하여 cDNA를 생성시켰다: 10분 동안 25℃, 120분 동안 37℃, 5초 동안 85℃, 및 4℃ 유지.
실시간 PCR
2㎕의 cDNA를 384웰(384 w) 플레이트(Roche catalog number 04887301001) 중에 웰 당 2㎕의 H2O, 0.5㎕의 GAPDH TaqMan 프로브(Hep3B 세포에 대해 Life Technologies catalog number 4326317E, 일차 마우스 간세포에 대해 catalog number 352339E 또는 시노몰구스 일차 간세포에 대해 커스텀 프로브), 0.5㎕의 C5 TaqMan 프로브(Hep3B 세포에 대해 Life Technologies catalog number Hs00167441_m1 또는 일차 마우스 간세포에 대해 Mm00457879_m1 또는 시노몰구스 일차 간세포에 대해 커스텀 프로브) 및 5㎕의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스(Roche catalog number 04887301001)를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. ΔΔCt(RQ) 검정을 이용한 Roche LC480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 실시간 PCR을 수행하였다. 시험관내 스크리닝을 위해, 달리 기재하지 않는 한 각각의 듀플렉스를 2회의 생물학적 반복실험으로 시험하고, 각각의 실시간 PCR을 이중 기술 반복실험으로 수행하였다. 생체내 스크리닝을 위해, 각각의 듀플렉스를 하나 이상의 실험(그룹 당 3마리의 마우스)으로 시험하고, 각각의 실시간 PCR을 이중 기술 반복실험으로 수행하였다.
ALAS1 mRNA 수준에서의 상대 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 이용하여 분석하고, 10 nM AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 모의 트랜스펙션된 세포로 수행된 검정에 표준화시켰다. IC50을 XLFit를 이용한 4개의 파라미터 적합 모델을 이용하여 계산하였고, 동일 용량 범위에 걸쳐 AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 이의 자체의 가장 낮은 용량으로 표준화시켰다.
AD-1955의 센스 및 안티센스 서열은 다음과 같다:
센스: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT (SEQ ID NO:3682)
안티센스: UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT (SEQ ID NO:3683).
변형된 siRNA 및 변형되지 않은 siRNA의 단일 가닥 및 듀플렉스 서열이 각각 표 14 및 15에 제공된다.
표 14: 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
표 15: 인간 ALAS1 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
시험관내 검정의 결과가 표 16에 제공된다. 표 16은 또한 siRNA의 각각의 표적 종을 기재한다.
표 16: 기능 검정의 결과
표 17은 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC50을 예시한다. 각각의 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션 24시간 후에 Hep3B 세포주에서 내생적으로 발현된 ALAS1의 넉다운으로부터 IC50을 결정하였다(표 14 참조). AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, 및 AD-59129를 포함하는 적어도 7개의 듀플렉스는 0.1 nm 미만의 IC50을 항시적으로 나타내었고, 이는 이들 듀플렉스가 ALAS1 발현을 억제하는데 있어서 특히 효과적인 것을 나타낸다.
표 17: 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC
50
실시예 11. AIP 페노바르비탈 유도 마우스 모델에서의 ALAS1-GalNAc 활성
ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트였던 siRNA의 효과를 연구하기 위해 AIP 마우스 모델을 이용하였다. siRNA는 듀플렉스 AD-58632의 서열을 가졌다(표 20 참조).
표 20: ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-58632의 서열
AIP 마우스를 미처리(기준선)하거나, 20㎎/㎏의 용량으로 염수 또는 ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트를 1일에 피하 주사하였다. 2, 3, 및 4일에, 이들을 미처리(염수)한 채로 두거나, 이들을 페노바르비탈의 IP 주사로 처리하였다. 5일에 혈장을 수집하고, ALA 및 PBG의 수준을 LC-MS 검정을 이용하여 측정하였다. 도 15에 제시된 바와 같이, ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트는 혈장 ALA 및 PBG의 생성을 각각 약 84 및 80%까지 둔감화시켰다. 이들 결과는 ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트를 이용한 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 ALA 및 PBG 둘 모두의 증가를 예방하는데 있어서 효과적인 것을 나타낸다.
실시예 12. ALAS1을 표적으로 하고, ALAS1 발현을 억제하는 추가 siRNA
ALAS1 siRNA를 표적으로 하는 변형된 siRNA 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같이 설계하고 생성시켰다. 서열은 표 18에 제공된다. 변형된 듀플렉스의 시험관내 활성을 하기 기재된 바와 같이 시험하였다.
표 18: 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA의 시험관내 활성을 트랜스펙션 시약으로서 Lipofectamine2000을 이용하여 트랜스펙션된 Hep3B 세포에서 단일 용량 스크린으로 시험하였다. 단일 용량 실험을 10nM 듀플렉스 농도로 수행하고, 분지된 DNA(bDNA) 검정에 의해 분석하였다. 결과는 표 19에 제시되고, 잔여 mRNA 퍼센트로 표현된다.
표 19: bDNA 검정에 의해 평가된 바와 같은 ALAS1 mRNA의 억제
시험된 232개의 듀플렉스는 본 단일 용량 검정에서 다양한 정도로 ALAS1 mRNA를 억제하였다. 본 검정에 따르면, 듀플렉스 중 적어도 4개(AD-59453, AD-59395, AD-59477, 및 AD-59492)는 ALAS1 mRNA를 85% 또는 그 초과까지 억제하였고, 듀플렉스 중 39개는 ALAS1 mRNA를 80% 또는 그 초과까지 억제하였고, 듀플렉스 중 101개는 ALAS1 mRNA를 70% 또는 그 초과까지 억제하였고, 듀플렉스 중 152개는 ALAS1 mRNA를 50% 또는 그 초과까지 억제하였다. 대조적으로, 일부 듀플렉스는 본 검정에서 인지가능한 억제를 나타내지 않았다.
동등물
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 동등물을 인지하거나, 통상적인 것을 초과하지 않는 실험을 이용하여 확인할 수 있다. 상기 동등물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC.
ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE ALAS1
GENE
<130> A2038-7196WO
<150> US 61/622,288
<151> 2012-04-10
<150> US 13/835,613
<151> 2013-03-15
<160> 4150
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 2407
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ctgtatatta aggcgccggc gatcgcggcc tgaggctgct cccggacaag ggcaacgagc 60
gtttcgtttg gacttctcga cttgagtgcc cgcctccttc gccgccgcct ctgcagtcct 120
cagcgcagtt atgcccagtt cttcccgctg tggggacacg accacggagg aatccttgct 180
tcagggactc gggaccctgc tggacccctt cctcgggttt aggggatgtg gggaccagga 240
gaaagtcagg atccctaaga gtcttccctg cctggatgga tgagtggctt cttctccacc 300
tagattcttt ccacaggagc cagcatactt cctgaacatg gagagtgttg ttcgccgctg 360
cccattctta tcccgagtcc cccaggcctt tctgcagaaa gcaggcaaat ctctgttgtt 420
ctatgcccaa aactgcccca agatgatgga agttggggcc aagccagccc ctcgggcatt 480
gtccactgca gcagtacact accaacagat caaagaaacc cctccggcca gtgagaaaga 540
caaaactgct aaggccaagg tccaacagac tcctgatgga tcccagcaga gtccagatgg 600
cacacagctt ccgtctggac accccttgcc tgccacaagc cagggcactg caagcaaatg 660
ccctttcctg gcagcacaga tgaatcagag aggcagcagt gtcttctgca aagccagtct 720
tgagcttcag gaggatgtgc aggaaatgaa tgccgtgagg aaagaggttg ctgaaacctc 780
agcaggcccc agtgtggtta gtgtgaaaac cgatggaggg gatcccagtg gactgctgaa 840
gaacttccag gacatcatgc aaaagcaaag accagaaaga gtgtctcatc ttcttcaaga 900
taacttgcca aaatctgttt ccacttttca gtatgatcgt ttctttgaga aaaaaattga 960
tgagaaaaag aatgaccaca cctatcgagt ttttaaaact gtgaaccggc gagcacacat 1020
cttccccatg gcagatgact attcagactc cctcatcacc aaaaagcaag tgtcagtctg 1080
gtgcagtaat gactacctag gaatgagtcg ccacccacgg gtgtgtgggg cagttatgga 1140
cactttgaaa caacatggtg ctggggcagg tggtactaga aatatttctg gaactagtaa 1200
attccatgtg gacttagagc gggagctggc agacctccat gggaaagatg ccgcactctt 1260
gttttcctcg tgctttgtgg ccaatgactc aaccctcttc accctggcta agatgatgcc 1320
aggctgtgag atttactctg attctgggaa ccatgcctcc atgatccaag ggattcgaaa 1380
cagccgagtg ccaaagtaca tcttccgcca caatgatgtc agccacctca gagaactgct 1440
gcaaagatct gacccctcag tccccaagat tgtggcattt gaaactgtcc attcaatgga 1500
tggggcggtg tgcccactgg aagagctgtg tgatgtggcc catgagtttg gagcaatcac 1560
cttcgtggat gaggtccacg cagtggggct ttatggggct cgaggcggag ggattgggga 1620
tcgggatgga gtcatgccaa aaatggacat catttctgga acacttggca aagcctttgg 1680
ttgtgttgga gggtacatcg ccagcacgag ttctctgatt gacaccgtac ggtcctatgc 1740
tgctggcttc atcttcacca cctctctgcc acccatgctg ctggctggag ccctggagtc 1800
tgtgcggatc ctgaagagcg ctgagggacg ggtgcttcgc cgccagcacc agcgcaacgt 1860
caaactcatg agacagatgc taatggatgc cggcctccct gttgtccact gccccagcca 1920
catcatccct gtgcgggttg cagatgctgc taaaaacaca gaagtctgtg atgaactaat 1980
gagcagacat aacatctacg tgcaagcaat caattaccct acggtgcccc ggggagaaga 2040
gctcctacgg attgccccca cccctcacca cacaccccag atgatgaact acttccttga 2100
gaatctgcta gtcacatgga agcaagtggg gctggaactg aagcctcatt cctcagctga 2160
gtgcaacttc tgcaggaggc cactgcattt tgaagtgatg agtgaaagag agaagtccta 2220
tttctcaggc ttgagcaagt tggtatctgc tcaggcctga gcatgacctc aattatttca 2280
cttaacccca ggccattatc atatccagat ggtcttcaga gttgtcttta tatgtgaatt 2340
aagttatatt aaattttaat ctatagtaaa aacatagtcc tggaaataaa ttcttgctta 2400
aatggtg 2407
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 2
cuccggccag ugagaaagat t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3
ucuuucucac uggccggagt t 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4
uggcagcaca gaugaaucat t 21
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 5
ugauucaucu gugcugccat t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 6
cagugugguu agugugaaat t 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 7
uuucacacua accacacugt t 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 8
caucaugcaa aagcaaagat t 21
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 9
ucuuugcuuu ugcaugaugt t 21
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 10
aaagaguguc ucaucuucut t 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 11
agaagaugag acacucuuut t 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 12
aagagugucu caucuucuut t 21
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 13
aagaagauga gacacucuut t 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 14
ucuguuucca cuuuucagut t 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 15
acugaaaagu ggaaacagat t 21
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 16
acuuuucagu augaucguut t 21
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 17
aacgaucaua cugaaaagut t 21
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 18
uuucaguaug aucguuucut t 21
<210> 19
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 19
agaaacgauc auacugaaat t 21
<210> 20
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 20
uucaguauga ucguuucuut t 21
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 21
aagaaacgau cauacugaat t 21
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 22
ucaguaugau cguuucuuut t 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 23
aaagaaacga ucauacugat t 21
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 24
uaugaucguu ucuuugagat t 21
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 25
ucucaaagaa acgaucauat t 21
<210> 26
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 26
ugaccacacc uaucgaguut t 21
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 27
aacucgauag guguggucat t 21
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 28
accacaccua ucgaguuuut t 21
<210> 29
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 29
aaaacucgau agguguggut t 21
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 30
uggcagauga cuauucagat t 21
<210> 31
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 31
ucugaauagu caucugccat t 21
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 32
ucuggugcag uaaugacuat t 21
<210> 33
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 33
uagucauuac ugcaccagat t 21
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 34
uguggggcag uuauggacat t 21
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 35
uguccauaac ugccccacat t 21
<210> 36
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 36
uggacacuuu gaaacaacat t 21
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 37
uguuguuuca aaguguccat t 21
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 38
auauuucugg aacuaguaat t 21
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 39
uuacuaguuc cagaaauaut t 21
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 40
auuucuggaa cuaguaaaut t 21
<210> 41
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 41
auuuacuagu uccagaaaut t 21
<210> 42
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 42
uuucuggaac uaguaaauut t 21
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 43
aauuuacuag uuccagaaat t 21
<210> 44
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 44
cuggaacuag uaaauuccat t 21
<210> 45
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 45
uggaauuuac uaguuccagt t 21
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 46
ugugagauuu acucugauut t 21
<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 47
aaucagagua aaucucacat t 21
<210> 48
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 48
auccaaggga uucgaaacat t 21
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 49
uguuucgaau cccuuggaut t 21
<210> 50
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 50
agccgagugc caaaguacat t 21
<210> 51
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 51
uguacuuugg cacucggcut t 21
<210> 52
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 52
uuugaaacug uccauucaat t 21
<210> 53
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 53
uugaauggac aguuucaaat t 21
<210> 54
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 54
ugauguggcc caugaguuut t 21
<210> 55
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 55
aaacucaugg gccacaucat t 21
<210> 56
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 56
gucaugccaa aaauggacat t 21
<210> 57
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 57
uguccauuuu uggcaugact t 21
<210> 58
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 58
ccaaaaaugg acaucauuut t 21
<210> 59
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 59
aaaugauguc cauuuuuggt t 21
<210> 60
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 60
acgaguucuc ugauugacat t 21
<210> 61
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 61
ugucaaucag agaacucgut t 21
<210> 62
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 62
aagucuguga ugaacuaaut t 21
<210> 63
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 63
auuaguucau cacagacuut t 21
<210> 64
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 64
ugugaugaac uaaugagcat t 21
<210> 65
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 65
ugcucauuag uucaucacat t 21
<210> 66
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 66
uaaugagcag acauaacaut t 21
<210> 67
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 67
auguuauguc ugcucauuat t 21
<210> 68
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 68
uuugaaguga ugagugaaat t 21
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 69
uuucacucau cacuucaaat t 21
<210> 70
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 70
aggcuugagc aaguugguat t 21
<210> 71
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 71
uaccaacuug cucaagccut t 21
<210> 72
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 72
ucuucagagu ugucuuuaut t 21
<210> 73
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 73
auaaagacaa cucugaagat t 21
<210> 74
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 74
cagaguuguc uuuauaugut t 21
<210> 75
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 75
acauauaaag acaacucugt t 21
<210> 76
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 76
gaguugucuu uauaugugat t 21
<210> 77
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 77
ucacauauaa agacaacuct t 21
<210> 78
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 78
aguugucuuu auaugugaat t 21
<210> 79
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 79
uucacauaua aagacaacut t 21
<210> 80
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 80
uuauauuaaa uuuuaaucut t 21
<210> 81
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 81
agauuaaaau uuaauauaat t 21
<210> 82
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 82
aauuuuaauc uauaguaaat t 21
<210> 83
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 83
uuuacuauag auuaaaauut t 21
<210> 84
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 84
auuuuaaucu auaguaaaat t 21
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 85
uuuuacuaua gauuaaaaut t 21
<210> 86
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 86
aguccuggaa auaaauucut t 21
<210> 87
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 87
agaauuuauu uccaggacut t 21
<210> 88
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 88
cugcccauuc uuaucccgat t 21
<210> 89
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 89
ucgggauaag aaugggcagt t 21
<210> 90
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 90
ccaguguggu uagugugaat t 21
<210> 91
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 91
uucacacuaa ccacacuggt t 21
<210> 92
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 92
gucuggugca guaaugacut t 21
<210> 93
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 93
agucauuacu gcaccagact t 21
<210> 94
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 94
gcacucuugu uuuccucgut t 21
<210> 95
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 95
acgaggaaaa caagagugct t 21
<210> 96
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 96
gaguuuggag caaucaccut t 21
<210> 97
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 97
aggugauugc uccaaacuct t 21
<210> 98
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 98
ggcuugagca aguugguaut t 21
<210> 99
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 99
auaccaacuu gcucaagcct t 21
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 100
ggcaaaucuc uguuguucut t 21
<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 101
agaacaacag agauuugcct t 21
<210> 102
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 102
ggcaaaucuc uguuguucut t 21
<210> 103
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 103
agaacaacag agauuugcct t 21
<210> 104
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 104
caaagaccag aaagagugut t 21
<210> 105
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 105
acacucuuuc uggucuuugt t 21
<210> 106
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 106
ggugcaguaa ugacuaccut t 21
<210> 107
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 107
agguagucau uacugcacct t 21
<210> 108
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 108
cuuguuuucc ucgugcuuut t 21
<210> 109
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 109
aaagcacgag gaaaacaagt t 21
<210> 110
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 110
ggggaucggg auggagucat t 21
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 111
ugacuccauc ccgaucccct t 21
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 112
cuugagcaag uugguaucut t 21
<210> 113
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 113
agauaccaac uugcucaagt t 21
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 114
ccccaagaug auggaaguut t 21
<210> 115
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 115
aacuuccauc aucuuggggt t 21
<210> 116
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 116
ccccaagaug auggaaguut t 21
<210> 117
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 117
aacuuccauc aucuuggggt t 21
<210> 118
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 118
cucaucuucu ucaagauaat t 21
<210> 119
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 119
uuaucuugaa gaagaugagt t 21
<210> 120
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 120
ggggcaguua uggacacuut t 21
<210> 121
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 121
aaguguccau aacugcccct t 21
<210> 122
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 122
gaugccaggc ugugagauut t 21
<210> 123
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 123
aaucucacag ccuggcauct t 21
<210> 124
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 124
gagacagaug cuaauggaut t 21
<210> 125
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 125
auccauuagc aucugucuct t 21
<210> 126
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 126
ccccaggcca uuaucauaut t 21
<210> 127
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 127
auaugauaau ggccuggggt t 21
<210> 128
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 128
cagcaguaca cuaccaacat t 21
<210> 129
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 129
uguugguagu guacugcugt t 21
<210> 130
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 130
cagcaguaca cuaccaacat t 21
<210> 131
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 131
uguugguagu guacugcugt t 21
<210> 132
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 132
cuguuuccac uuuucaguat t 21
<210> 133
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 133
uacugaaaag uggaaacagt t 21
<210> 134
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 134
ggacacuuug aaacaacaut t 21
<210> 135
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 135
auguuguuuc aaagugucct t 21
<210> 136
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 136
cugugagauu uacucugaut t 21
<210> 137
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 137
aucagaguaa aucucacagt t 21
<210> 138
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 138
cccugugcgg guugcagaut t 21
<210> 139
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 139
aucugcaacc cgcacagggt t 21
<210> 140
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 140
gucuucagag uugucuuuat t 21
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 141
uaaagacaac ucugaagact t 21
<210> 142
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 142
cacugcaagc aaaugcccut t 21
<210> 143
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 143
agggcauuug cuugcagugt t 21
<210> 144
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 144
cacuuuucag uaugaucgut t 21
<210> 145
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 145
acgaucauac ugaaaagugt t 21
<210> 146
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 146
ggggcaggug guacuagaat t 21
<210> 147
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 147
uucuaguacc accugcccct t 21
<210> 148
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 148
ggaaccaugc cuccaugaut t 21
<210> 149
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 149
aucauggagg caugguucct t 21
<210> 150
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 150
gucugugaug aacuaaugat t 21
<210> 151
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 151
ucauuaguuc aucacagact t 21
<210> 152
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 152
guugucuuua uaugugaaut t 21
<210> 153
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 153
auucacauau aaagacaact t 21
<210> 154
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 154
gcagcacaga ugaaucagat t 21
<210> 155
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 155
ucugauucau cugugcugct t 21
<210> 156
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 156
cuuuucagua ugaucguuut t 21
<210> 157
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 157
aaacgaucau acugaaaagt t 21
<210> 158
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 158
gggcaggugg uacuagaaat t 21
<210> 159
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 159
uuucuaguac caccugccct t 21
<210> 160
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 160
guccccaaga uuguggcaut t 21
<210> 161
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 161
augccacaau cuuggggact t 21
<210> 162
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 162
cuaaugagca gacauaacat t 21
<210> 163
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 163
uguuaugucu gcucauuagt t 21
<210> 164
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 164
gccccagugu gguuagugut t 21
<210> 165
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 165
acacuaacca cacuggggct t 21
<210> 166
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 166
gaucguuucu uugagaaaat t 21
<210> 167
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 167
uuuucucaaa gaaacgauct t 21
<210> 168
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 168
ggcagguggu acuagaaaut t 21
<210> 169
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 169
auuucuagua ccaccugcct t 21
<210> 170
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 170
gugauguggc ccaugaguut t 21
<210> 171
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 171
aacucauggg ccacaucact t 21
<210> 172
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 172
caagcaauca auuacccuat t 21
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 173
uaggguaauu gauugcuugt t 21
<210> 174
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 174
cccagugugg uuagugugat t 21
<210> 175
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 175
ucacacuaac cacacugggt t 21
<210> 176
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 176
gaccacaccu aucgaguuut t 21
<210> 177
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 177
aaacucgaua ggugugguct t 21
<210> 178
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 178
gaacuaguaa auuccaugut t 21
<210> 179
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 179
acauggaauu uacuaguuct t 21
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 180
caugaguuug gagcaaucat t 21
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 181
ugauugcucc aaacucaugt t 21
<210> 182
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 182
ccccagauga ugaacuacut t 21
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 183
aguaguucau caucuggggt t 21
<210> 184
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 184
gcccauucuu aucccgagut t 21
<210> 185
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 185
acucgggaua agaaugggct t 21
<210> 186
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 186
ccuccaugau ccaagggaut t 21
<210> 187
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 187
aucccuugga ucauggaggt t 21
<210> 188
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 188
gucaugccaa aaauggacat t 21
<210> 189
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 189
uguccauuuu uggcaugact t 21
<210> 190
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 190
augccaaaaa uggacaucat t 21
<210> 191
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 191
ugauguccau uuuuggcaut t 21
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
cuccggccag ugagaaaga 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
ucuuucucac uggccggag 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 194
uggcagcaca gaugaauca 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
ugauucaucu gugcugcca 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 196
cagugugguu agugugaaa 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
uuucacacua accacacug 19
<210> 198
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 198
caucaugcaa aagcaaaga 19
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 199
ucuuugcuuu ugcaugaug 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
aaagaguguc ucaucuucu 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
agaagaugag acacucuuu 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
aagagugucu caucuucuu 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 203
aagaagauga gacacucuu 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
ucuguuucca cuuuucagu 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
acugaaaagu ggaaacaga 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
acuuuucagu augaucguu 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
aacgaucaua cugaaaagu 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 208
uuucaguaug aucguuucu 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
agaaacgauc auacugaaa 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
uucaguauga ucguuucuu 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
aagaaacgau cauacugaa 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
ucaguaugau cguuucuuu 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
aaagaaacga ucauacuga 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
uaugaucguu ucuuugaga 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
ucucaaagaa acgaucaua 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
ugaccacacc uaucgaguu 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 217
aacucgauag gugugguca 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 218
accacaccua ucgaguuuu 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
aaaacucgau agguguggu 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
uggcagauga cuauucaga 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 221
ucugaauagu caucugcca 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 222
ucuggugcag uaaugacua 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 223
uagucauuac ugcaccaga 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 224
uguggggcag uuauggaca 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
uguccauaac ugccccaca 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 226
uggacacuuu gaaacaaca 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 227
uguuguuuca aagugucca 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
auauuucugg aacuaguaa 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 229
uuacuaguuc cagaaauau 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
auuucuggaa cuaguaaau 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 231
auuuacuagu uccagaaau 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 232
uuucuggaac uaguaaauu 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 233
aauuuacuag uuccagaaa 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 234
cuggaacuag uaaauucca 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
uggaauuuac uaguuccag 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 236
ugugagauuu acucugauu 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 237
aaucagagua aaucucaca 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 238
auccaaggga uucgaaaca 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 239
uguuucgaau cccuuggau 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
agccgagugc caaaguaca 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 241
uguacuuugg cacucggcu 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 242
uuugaaacug uccauucaa 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 243
uugaauggac aguuucaaa 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 244
ugauguggcc caugaguuu 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
aaacucaugg gccacauca 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 246
gucaugccaa aaauggaca 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 247
uguccauuuu uggcaugac 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 248
ccaaaaaugg acaucauuu 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 249
aaaugauguc cauuuuugg 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
acgaguucuc ugauugaca 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 251
ugucaaucag agaacucgu 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 252
aagucuguga ugaacuaau 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 253
auuaguucau cacagacuu 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 254
ugugaugaac uaaugagca 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
ugcucauuag uucaucaca 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 256
uaaugagcag acauaacau 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 257
auguuauguc ugcucauua 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 258
uuugaaguga ugagugaaa 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 259
uuucacucau cacuucaaa 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
aggcuugagc aaguuggua 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 261
uaccaacuug cucaagccu 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 262
ucuucagagu ugucuuuau 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 263
auaaagacaa cucugaaga 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 264
cagaguuguc uuuauaugu 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
acauauaaag acaacucug 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 266
gaguugucuu uauauguga 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 267
ucacauauaa agacaacuc 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 268
aguugucuuu auaugugaa 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 269
uucacauaua aagacaacu 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
uuauauuaaa uuuuaaucu 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 271
agauuaaaau uuaauauaa 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 272
aauuuuaauc uauaguaaa 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 273
uuuacuauag auuaaaauu 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 274
auuuuaaucu auaguaaaa 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 275
uuuuacuaua gauuaaaau 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 276
aguccuggaa auaaauucu 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 277
agaauuuauu uccaggacu 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 278
cugcccauuc uuaucccga 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 279
ucgggauaag aaugggcag 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 280
ccaguguggu uagugugaa 19
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 281
uucacacuaa ccacacugg 19
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 282
gucuggugca guaaugacu 19
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 283
agucauuacu gcaccagac 19
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 284
gcacucuugu uuuccucgu 19
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 285
acgaggaaaa caagagugc 19
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 286
gaguuuggag caaucaccu 19
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 287
aggugauugc uccaaacuc 19
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 288
ggcuugagca aguugguau 19
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 289
auaccaacuu gcucaagcc 19
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 290
ggcaaaucuc uguuguucu 19
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 291
agaacaacag agauuugcc 19
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 292
ggcaaaucuc uguuguucu 19
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 293
agaacaacag agauuugcc 19
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 294
caaagaccag aaagagugu 19
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 295
acacucuuuc uggucuuug 19
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 296
ggugcaguaa ugacuaccu 19
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 297
agguagucau uacugcacc 19
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 298
cuuguuuucc ucgugcuuu 19
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 299
aaagcacgag gaaaacaag 19
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 300
ggggaucggg auggaguca 19
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
ugacuccauc ccgaucccc 19
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 302
cuugagcaag uugguaucu 19
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
agauaccaac uugcucaag 19
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 304
ccccaagaug auggaaguu 19
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 305
aacuuccauc aucuugggg 19
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 306
ccccaagaug auggaaguu 19
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 307
aacuuccauc aucuugggg 19
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 308
cucaucuucu ucaagauaa 19
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 309
uuaucuugaa gaagaugag 19
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 310
ggggcaguua uggacacuu 19
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 311
aaguguccau aacugcccc 19
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 312
gaugccaggc ugugagauu 19
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 313
aaucucacag ccuggcauc 19
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 314
gagacagaug cuaauggau 19
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 315
auccauuagc aucugucuc 19
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 316
ccccaggcca uuaucauau 19
<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 317
auaugauaau ggccugggg 19
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 318
cagcaguaca cuaccaaca 19
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 319
uguugguagu guacugcug 19
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 320
cagcaguaca cuaccaaca 19
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 321
uguugguagu guacugcug 19
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 322
cuguuuccac uuuucagua 19
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 323
uacugaaaag uggaaacag 19
<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 324
ggacacuuug aaacaacau 19
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 325
auguuguuuc aaagugucc 19
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 326
cugugagauu uacucugau 19
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 327
aucagaguaa aucucacag 19
<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 328
cccugugcgg guugcagau 19
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 329
aucugcaacc cgcacaggg 19
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 330
gucuucagag uugucuuua 19
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 331
uaaagacaac ucugaagac 19
<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 332
cacugcaagc aaaugcccu 19
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 333
agggcauuug cuugcagug 19
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 334
cacuuuucag uaugaucgu 19
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 335
acgaucauac ugaaaagug 19
<210> 336
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 336
ggggcaggug guacuagaa 19
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 337
uucuaguacc accugcccc 19
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
ggaaccaugc cuccaugau 19
<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 339
aucauggagg caugguucc 19
<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 340
gucugugaug aacuaauga 19
<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
ucauuaguuc aucacagac 19
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 342
guugucuuua uaugugaau 19
<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 343
auucacauau aaagacaac 19
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 344
gcagcacaga ugaaucaga 19
<210> 345
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 345
ucugauucau cugugcugc 19
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 346
cuuuucagua ugaucguuu 19
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 347
aaacgaucau acugaaaag 19
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 348
gggcaggugg uacuagaaa 19
<210> 349
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 349
uuucuaguac caccugccc 19
<210> 350
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 350
guccccaaga uuguggcau 19
<210> 351
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 351
augccacaau cuuggggac 19
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 352
cuaaugagca gacauaaca 19
<210> 353
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 353
uguuaugucu gcucauuag 19
<210> 354
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 354
gccccagugu gguuagugu 19
<210> 355
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 355
acacuaacca cacuggggc 19
<210> 356
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 356
gaucguuucu uugagaaaa 19
<210> 357
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 357
uuuucucaaa gaaacgauc 19
<210> 358
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 358
ggcagguggu acuagaaau 19
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 359
auuucuagua ccaccugcc 19
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 360
gugauguggc ccaugaguu 19
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 361
aacucauggg ccacaucac 19
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 362
caagcaauca auuacccua 19
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 363
uaggguaauu gauugcuug 19
<210> 364
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 364
cccagugugg uuaguguga 19
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 365
ucacacuaac cacacuggg 19
<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
gaccacaccu aucgaguuu 19
<210> 367
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 367
aaacucgaua ggugugguc 19
<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 368
gaacuaguaa auuccaugu 19
<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 369
acauggaauu uacuaguuc 19
<210> 370
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 370
caugaguuug gagcaauca 19
<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 371
ugauugcucc aaacucaug 19
<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 372
ccccagauga ugaacuacu 19
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 373
aguaguucau caucugggg 19
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 374
gcccauucuu aucccgagu 19
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 375
acucgggaua agaaugggc 19
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 376
ccuccaugau ccaagggau 19
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 377
aucccuugga ucauggagg 19
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 378
gucaugccaa aaauggaca 19
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 379
uguccauuuu uggcaugac 19
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 380
augccaaaaa uggacauca 19
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 381
ugauguccau uuuuggcau 19
<210> 382
<211> 2458
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 382
cagaagaagg cagcgcccaa ggcgcatgcg cagcggtcac tcccgctgta tattaaggcg 60
ccggcgatcg cggcctgagg ctgctcccgg acaagggcaa cgagcgtttc gtttggactt 120
ctcgacttga gtgcccgcct ccttcgccgc cgcctctgca gtcctcagcg cagttatgcc 180
cagttcttcc cgctgtgggg acacgaccac ggaggaatcc ttgcttcagg gactcgggac 240
cctgctggac cccttcctcg ggtttagggg atgtggggac caggagaaag tcaggatccc 300
taagagtctt ccctgcctgg atggatgagt ggcttcttct ccacctagat tctttccaca 360
ggagccagca tacttcctga acatggagag tgttgttcgc cgctgcccat tcttatcccg 420
agtcccccag gcctttctgc agaaagcagg caaatctctg ttgttctatg cccaaaactg 480
ccccaagatg atggaagttg gggccaagcc agcccctcgg gcattgtcca ctgcagcagt 540
acactaccaa cagatcaaag aaacccctcc ggccagtgag aaagacaaaa ctgctaaggc 600
caaggtccaa cagactcctg atggatccca gcagagtcca gatggcacac agcttccgtc 660
tggacacccc ttgcctgcca caagccaggg cactgcaagc aaatgccctt tcctggcagc 720
acagatgaat cagagaggca gcagtgtctt ctgcaaagcc agtcttgagc ttcaggagga 780
tgtgcaggaa atgaatgccg tgaggaaaga ggttgctgaa acctcagcag gccccagtgt 840
ggttagtgtg aaaaccgatg gaggggatcc cagtggactg ctgaagaact tccaggacat 900
catgcaaaag caaagaccag aaagagtgtc tcatcttctt caagataact tgccaaaatc 960
tgtttccact tttcagtatg atcgtttctt tgagaaaaaa attgatgaga aaaagaatga 1020
ccacacctat cgagttttta aaactgtgaa ccggcgagca cacatcttcc ccatggcaga 1080
tgactattca gactccctca tcaccaaaaa gcaagtgtca gtctggtgca gtaatgacta 1140
cctaggaatg agtcgccacc cacgggtgtg tggggcagtt atggacactt tgaaacaaca 1200
tggtgctggg gcaggtggta ctagaaatat ttctggaact agtaaattcc atgtggactt 1260
agagcgggag ctggcagacc tccatgggaa agatgccgca ctcttgtttt cctcgtgctt 1320
tgtggccaat gactcaaccc tcttcaccct ggctaagatg atgccaggct gtgagattta 1380
ctctgattct gggaaccatg cctccatgat ccaagggatt cgaaacagcc gagtgccaaa 1440
gtacatcttc cgccacaatg atgtcagcca cctcagagaa ctgctgcaaa gatctgaccc 1500
ctcagtcccc aagattgtgg catttgaaac tgtccattca atggatgggg cggtgtgccc 1560
actggaagag ctgtgtgatg tggcccatga gtttggagca atcaccttcg tggatgaggt 1620
ccacgcagtg gggctttatg gggctcgagg cggagggatt ggggatcggg atggagtcat 1680
gccaaaaatg gacatcattt ctggaacact tggcaaagcc tttggttgtg ttggagggta 1740
catcgccagc acgagttctc tgattgacac cgtacggtcc tatgctgctg gcttcatctt 1800
caccacctct ctgccaccca tgctgctggc tggagccctg gagtctgtgc ggatcctgaa 1860
gagcgctgag ggacgggtgc ttcgccgcca gcaccagcgc aacgtcaaac tcatgagaca 1920
gatgctaatg gatgccggcc tccctgttgt ccactgcccc agccacatca tccctgtgcg 1980
ggttgcagat gctgctaaaa acacagaagt ctgtgatgaa ctaatgagca gacataacat 2040
ctacgtgcaa gcaatcaatt accctacggt gccccgggga gaagagctcc tacggattgc 2100
ccccacccct caccacacac cccagatgat gaactacttc cttgagaatc tgctagtcac 2160
atggaagcaa gtggggctgg aactgaagcc tcattcctca gctgagtgca acttctgcag 2220
gaggccactg cattttgaag tgatgagtga aagagagaag tcctatttct caggcttgag 2280
caagttggta tctgctcagg cctgagcatg acctcaatta tttcacttaa ccccaggcca 2340
ttatcatatc cagatggtct tcagagttgt ctttatatgt gaattaagtt atattaaatt 2400
ttaatctata gtaaaaacat agtcctggaa ataaattctt gcttaaatgg tgaaaaaa 2458
<210> 383
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 383
cugugaaauu uacucugaut t 21
<210> 384
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 384
aucagaguaa auuucacagt t 21
<210> 385
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 385
aagucuguuu ccacuuuuca a 21
<210> 386
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 386
uugaaaagug gaaacagacu uug 23
<210> 387
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 387
acauaguagc cagaauuguc u 21
<210> 388
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 388
agacaauucu ggcuacuaug ugg 23
<210> 389
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 389
aagucuguuu ccacuuuuca a 21
<210> 390
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 390
uugaaaagug gaaacagacu uug 23
<210> 391
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 391
caugccaaaa auggacauca u 21
<210> 392
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 392
augaugucca uuuuuggcau gac 23
<210> 393
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 393
uaaauuuuaa ucuauaguaa a 21
<210> 394
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 394
uuuacuauag auuaaaauuu aau 23
<210> 395
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 395
ggcugugaga uuuacucuga u 21
<210> 396
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 396
aucagaguaa aucucacagc cug 23
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 397
ugccaaaaau ggacaucauu u 21
<210> 398
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 398
aaaugauguc cauuuuuggc aug 23
<210> 399
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 399
augauccaag ggauucgaaa c 21
<210> 400
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 400
guuucgaauc ccuuggauca ugg 23
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 401
acuuuucagu augaucguuu c 21
<210> 402
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 402
gaaacgauca uacugaaaag ugg 23
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 403
cccagugugg uuagugugaa a 21
<210> 404
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 404
uuucacacua accacacugg ggc 23
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 405
ugugaugugg cccaugaguu u 21
<210> 406
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 406
aaacucaugg gccacaucac aca 23
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 407
auuuugaagu gaugagugaa a 21
<210> 408
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 408
uuucacucau cacuucaaaa ugc 23
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 409
uucaguauga ucguuucuuu g 21
<210> 410
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 410
caaagaaacg aucauacuga aaa 23
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 411
gaccagaaag agugucucau c 21
<210> 412
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 412
gaugagacac ucuuucuggu cuu 23
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 413
uucugcaaag ccagucuuga g 21
<210> 414
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 414
cucaagacug gcuuugcaga aga 23
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 415
caugauccaa gggauucgaa a 21
<210> 416
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 416
uuucgaaucc cuuggaucau gga 23
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 417
ucaugccaaa aauggacauc a 21
<210> 418
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 418
ugauguccau uuuuggcaug acu 23
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 419
gcugugagau uuacucugau u 21
<210> 420
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 420
aaucagagua aaucucacag ccu 23
<210> 421
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 421
aagagagaag uccuauuucu c 21
<210> 422
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 422
gagaaauagg acuucucucu uuc 23
<210> 423
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 423
aguuauauua aauuuuaauc u 21
<210> 424
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 424
agauuaaaau uuaauauaac uua 23
<210> 425
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 425
cacuuuucag uaugaucguu u 21
<210> 426
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 426
aaacgaucau acugaaaagu gga 23
<210> 427
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
accagaaaga gugucucauc u 21
<210> 428
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 428
agaugagaca cucuuucugg ucu 23
<210> 429
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
gaggaaagag guugcugaaa c 21
<210> 430
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
guuucagcaa ccucuuuccu cac 23
<210> 431
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 431
agaccagaaa gagugucuca u 21
<210> 432
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
augagacacu cuuucugguc uuu 23
<210> 433
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
aauauuucug gaacuaguaa a 21
<210> 434
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 434
uuuacuaguu ccagaaauau uuc 23
<210> 435
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 435
aggcuugagc aaguugguau c 21
<210> 436
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 436
gauaccaacu ugcucaagcc uga 23
<210> 437
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
uggcagcaca gaugaaucag a 21
<210> 438
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 438
ucugauucau cugugcugcc agg 23
<210> 439
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
gcauuuugaa gugaugagug a 21
<210> 440
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 440
ucacucauca cuucaaaaug cag 23
<210> 441
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
aaaucuguuu ccacuuuuca g 21
<210> 442
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 442
cugaaaagug gaaacagauu uug 23
<210> 443
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 443
acuaaugagc agacauaaca u 21
<210> 444
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 444
auguuauguc ugcucauuag uuc 23
<210> 445
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
gguacuagaa auauuucugg a 21
<210> 446
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
uccagaaaua uuucuaguac cac 23
<210> 447
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
auccugaaga gcgcugaggg a 21
<210> 448
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
ucccucagcg cucuucagga ucc 23
<210> 449
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
cuucuucaag auaacuugcc a 21
<210> 450
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 450
uggcaaguua ucuugaagaa gau 23
<210> 451
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 451
gaaagagugu cucaucuucu u 21
<210> 452
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 452
aagaagauga gacacucuuu cug 23
<210> 453
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 453
augaucguuu cuuugagaaa a 21
<210> 454
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
uuuucucaaa gaaacgauca uac 23
<210> 455
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
gaacuaauga gcagacauaa c 21
<210> 456
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 456
guuaugucug cucauuaguu cau 23
<210> 457
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 457
cauuugaaac uguccauuca a 21
<210> 458
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 458
uugaauggac aguuucaaau gcc 23
<210> 459
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 459
uaguaaaaac auaguccugg a 21
<210> 460
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 460
uccaggacua uguuuuuacu aua 23
<210> 461
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 461
gacaucaugc aaaagcaaag a 21
<210> 462
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 462
ucuuugcuuu ugcaugaugu ccu 23
<210> 463
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 463
gucugugaug aacuaaugag c 21
<210> 464
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 464
gcucauuagu ucaucacaga cuu 23
<210> 465
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 465
uuucaguaug aucguuucuu u 21
<210> 466
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 466
aaagaaacga ucauacugaa aag 23
<210> 467
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 467
auuucuggaa cuaguaaauu c 21
<210> 468
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 468
gaauuuacua guuccagaaa uau 23
<210> 469
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 469
ucuggaacua guaaauucca u 21
<210> 470
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 470
auggaauuua cuaguuccag aaa 23
<210> 471
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 471
aaugaccaca ccuaucgagu u 21
<210> 472
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 472
aacucgauag guguggucau ucu 23
<210> 473
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 473
ccuaucgagu uuuuaaaacu g 21
<210> 474
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 474
caguuuuaaa aacucgauag gug 23
<210> 475
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 475
uauuucugga acuaguaaau u 21
<210> 476
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 476
aauuuacuag uuccagaaau auu 23
<210> 477
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 477
aaauuuuaau cuauaguaaa a 21
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 478
uuuuacuaua gauuaaaauu uaa 23
<210> 479
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 479
cagaaagagu gucucaucuu c 21
<210> 480
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 480
gaagaugaga cacucuuucu ggu 23
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 481
gcccauucuu aucccgagu 19
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 482
acucgggaua agaaugggc 19
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 483
caaaacugcc ccaagauga 19
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 484
ucaucuuggg gcaguuuug 19
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 485
cagaaagagu gucucaucu 19
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
agaugagaca cucuuucug 19
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 487
agaaagagug ucucaucuu 19
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 488
aagaugagac acucuuucu 19
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
aagagugucu caucuucuu 19
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 490
aagaagauga gacacucuu 19
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 491
cucuucaccc uggcuaaga 19
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 492
ucuuagccag ggugaagag 19
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 493
ucuucacccu ggcuaagau 19
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 494
aucuuagcca gggugaaga 19
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 495
ucacccuggc uaagaugau 19
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 496
aucaucuuag ccaggguga 19
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 497
ggaaccaugc cuccaugau 19
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 498
aucauggagg caugguucc 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 499
gccuccauga uccaaggga 19
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 500
ucccuuggau cauggaggc 19
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 501
ccuccaugau ccaagggau 19
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 502
aucccuugga ucauggagg 19
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 503
cuccaugauc caagggauu 19
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 504
aaucccuugg aucauggag 19
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 505
gucaugccaa aaauggaca 19
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 506
uguccauuuu uggcaugac 19
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 507
augccaaaaa uggacauca 19
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 508
ugauguccau uuuuggcau 19
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 509
ugccaaaaau ggacaucau 19
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 510
augaugucca uuuuuggca 19
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 511
cccuggaguc ugugcggau 19
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 512
auccgcacag acuccaggg 19
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 513
uggagucugu gcggauccu 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 514
aggauccgca cagacucca 19
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 515
caucaucccu gugcggguu 19
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 516
aacccgcaca gggaugaug 19
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 517
ugcccauucu uaucccgaa 19
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 518
uucgggauaa gaaugggca 19
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 519
ccauucuuau cccgaguca 19
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 520
ugacucggga uaagaaugg 19
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 521
cauucuuauc ccgagucca 19
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 522
uggacucggg auaagaaug 19
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 523
ugccccaaga ugauggaau 19
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 524
auuccaucau cuuggggca 19
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 525
ccagaaagag ugucucaua 19
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 526
uaugagacac ucuuucugg 19
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 527
gaaagagugu cucaucuua 19
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 528
uaagaugaga cacucuuuc 19
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 529
cacccacggg uguguggga 19
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 530
ucccacacac ccgugggug 19
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 531
acccacgggu gugugggga 19
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 532
uccccacaca cccgugggu 19
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 533
cuucacccug gcuaagaua 19
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 534
uaucuuagcc agggugaag 19
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 535
cacccuggcu aagaugaua 19
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 536
uaucaucuua gccagggug 19
<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 537
acccuggcua agaugauga 19
<210> 538
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 538
ucaucaucuu agccagggu 19
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 539
gaaccaugcc uccaugaua 19
<210> 540
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 540
uaucauggag gcaugguuc 19
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 541
gaaacugucc auucaauga 19
<210> 542
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 542
ucauugaaug gacaguuuc 19
<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 543
uggagcccug gagucugua 19
<210> 544
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 544
uacagacucc agggcucca 19
<210> 545
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 545
ggagucugug cggauccua 19
<210> 546
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 546
uaggauccgc acagacucc 19
<210> 547
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 547
cacaucaucc cugugcgga 19
<210> 548
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 548
uccgcacagg gaugaugug 19
<210> 549
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 549
aucaucccug ugcggguua 19
<210> 550
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 550
uaacccgcac agggaugau 19
<210> 551
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 551
ucaucccugu gcggguuga 19
<210> 552
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 552
ucaacccgca cagggauga 19
<210> 553
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 553
uauauuaagg cgccggcga 19
<210> 554
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 554
ucgccggcgc cuuaauaua 19
<210> 555
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 555
auauuaaggc gccggcgau 19
<210> 556
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 556
aucgccggcg ccuuaauau 19
<210> 557
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 557
uauuaaggcg ccggcgauc 19
<210> 558
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 558
gaucgccggc gccuuaaua 19
<210> 559
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 559
auuaaggcgc cggcgaucg 19
<210> 560
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 560
cgaucgccgg cgccuuaau 19
<210> 561
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 561
uuaaggcgcc ggcgaucgc 19
<210> 562
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 562
gcgaucgccg gcgccuuaa 19
<210> 563
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 563
uaaggcgccg gcgaucgcg 19
<210> 564
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 564
cgcgaucgcc ggcgccuua 19
<210> 565
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 565
aaggcgccgg cgaucgcgg 19
<210> 566
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 566
ccgcgaucgc cggcgccuu 19
<210> 567
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 567
aggcgccggc gaucgcggc 19
<210> 568
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 568
gccgcgaucg ccggcgccu 19
<210> 569
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 569
ggcgccggcg aucgcggcc 19
<210> 570
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 570
ggccgcgauc gccggcgcc 19
<210> 571
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 571
gcgccggcga ucgcggccu 19
<210> 572
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 572
aggccgcgau cgccggcgc 19
<210> 573
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 573
cgccggcgau cgcggccug 19
<210> 574
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 574
caggccgcga ucgccggcg 19
<210> 575
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 575
cuugagugcc cgccuccuu 19
<210> 576
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 576
aaggaggcgg gcacucaag 19
<210> 577
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 577
uugagugccc gccuccuuc 19
<210> 578
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 578
gaaggaggcg ggcacucaa 19
<210> 579
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 579
ugagugcccg ccuccuucg 19
<210> 580
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 580
cgaaggaggc gggcacuca 19
<210> 581
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 581
gagugcccgc cuccuucgc 19
<210> 582
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 582
gcgaaggagg cgggcacuc 19
<210> 583
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 583
agugcccgcc uccuucgcc 19
<210> 584
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 584
ggcgaaggag gcgggcacu 19
<210> 585
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 585
gugcccgccu ccuucgccg 19
<210> 586
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 586
cggcgaagga ggcgggcac 19
<210> 587
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 587
ugcccgccuc cuucgccgc 19
<210> 588
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 588
gcggcgaagg aggcgggca 19
<210> 589
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 589
gcccgccucc uucgccgcc 19
<210> 590
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 590
ggcggcgaag gaggcgggc 19
<210> 591
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 591
cccgccuccu ucgccgccg 19
<210> 592
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 592
cggcggcgaa ggaggcggg 19
<210> 593
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 593
ccgccuccuu cgccgccgc 19
<210> 594
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 594
gcggcggcga aggaggcgg 19
<210> 595
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 595
cgccuccuuc gccgccgcc 19
<210> 596
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 596
ggcggcggcg aaggaggcg 19
<210> 597
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 597
gccuccuucg ccgccgccu 19
<210> 598
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 598
aggcggcggc gaaggaggc 19
<210> 599
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 599
ccuccuucgc cgccgccuc 19
<210> 600
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 600
gaggcggcgg cgaaggagg 19
<210> 601
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 601
cgcugcccau ucuuauccc 19
<210> 602
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 602
gggauaagaa ugggcagcg 19
<210> 603
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 603
gcugcccauu cuuaucccg 19
<210> 604
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 604
cgggauaaga augggcagc 19
<210> 605
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 605
ugcccauucu uaucccgag 19
<210> 606
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 606
cucgggauaa gaaugggca 19
<210> 607
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 607
cccauucuua ucccgaguc 19
<210> 608
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 608
gacucgggau aagaauggg 19
<210> 609
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 609
ccauucuuau cccgagucc 19
<210> 610
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 610
ggacucggga uaagaaugg 19
<210> 611
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 611
cauucuuauc ccgaguccc 19
<210> 612
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 612
gggacucggg auaagaaug 19
<210> 613
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 613
auucuuaucc cgagucccc 19
<210> 614
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 614
ggggacucgg gauaagaau 19
<210> 615
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 615
uucuuauccc gaguccccc 19
<210> 616
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 616
gggggacucg ggauaagaa 19
<210> 617
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 617
ucuuaucccg aguccccca 19
<210> 618
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 618
ugggggacuc gggauaaga 19
<210> 619
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 619
cuuaucccga gucccccag 19
<210> 620
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 620
cugggggacu cgggauaag 19
<210> 621
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 621
uuaucccgag ucccccagg 19
<210> 622
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 622
ccugggggac ucgggauaa 19
<210> 623
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 623
uaucccgagu cccccaggc 19
<210> 624
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 624
gccuggggga cucgggaua 19
<210> 625
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 625
aucccgaguc ccccaggcc 19
<210> 626
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 626
ggccuggggg acucgggau 19
<210> 627
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 627
ucccgagucc cccaggccu 19
<210> 628
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 628
aggccugggg gacucggga 19
<210> 629
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 629
cccgaguccc ccaggccuu 19
<210> 630
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 630
aaggccuggg ggacucggg 19
<210> 631
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 631
ccgagucccc caggccuuu 19
<210> 632
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 632
aaaggccugg gggacucgg 19
<210> 633
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 633
cgaguccccc aggccuuuc 19
<210> 634
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 634
gaaaggccug ggggacucg 19
<210> 635
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 635
gaguccccca ggccuuucu 19
<210> 636
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 636
agaaaggccu gggggacuc 19
<210> 637
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 637
agucccccag gccuuucug 19
<210> 638
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 638
cagaaaggcc ugggggacu 19
<210> 639
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 639
gucccccagg ccuuucugc 19
<210> 640
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 640
gcagaaaggc cugggggac 19
<210> 641
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 641
ucccccaggc cuuucugca 19
<210> 642
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 642
ugcagaaagg ccuggggga 19
<210> 643
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 643
cccccaggcc uuucugcag 19
<210> 644
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 644
cugcagaaag gccuggggg 19
<210> 645
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 645
ccccaggccu uucugcaga 19
<210> 646
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 646
ucugcagaaa ggccugggg 19
<210> 647
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 647
cccaggccuu ucugcagaa 19
<210> 648
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 648
uucugcagaa aggccuggg 19
<210> 649
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 649
ccaggccuuu cugcagaaa 19
<210> 650
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 650
uuucugcaga aaggccugg 19
<210> 651
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 651
caggccuuuc ugcagaaag 19
<210> 652
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 652
cuuucugcag aaaggccug 19
<210> 653
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 653
aggccuuucu gcagaaagc 19
<210> 654
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 654
gcuuucugca gaaaggccu 19
<210> 655
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 655
ggccuuucug cagaaagca 19
<210> 656
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 656
ugcuuucugc agaaaggcc 19
<210> 657
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 657
gccuuucugc agaaagcag 19
<210> 658
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 658
cugcuuucug cagaaaggc 19
<210> 659
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 659
ccuuucugca gaaagcagg 19
<210> 660
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 660
ccugcuuucu gcagaaagg 19
<210> 661
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 661
cuuucugcag aaagcaggc 19
<210> 662
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 662
gccugcuuuc ugcagaaag 19
<210> 663
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 663
uuucugcaga aagcaggca 19
<210> 664
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 664
ugccugcuuu cugcagaaa 19
<210> 665
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 665
uucugcagaa agcaggcaa 19
<210> 666
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 666
uugccugcuu ucugcagaa 19
<210> 667
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 667
ucugcagaaa gcaggcaaa 19
<210> 668
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 668
uuugccugcu uucugcaga 19
<210> 669
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 669
cugcagaaag caggcaaau 19
<210> 670
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 670
auuugccugc uuucugcag 19
<210> 671
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 671
ugcagaaagc aggcaaauc 19
<210> 672
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 672
gauuugccug cuuucugca 19
<210> 673
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 673
gcagaaagca ggcaaaucu 19
<210> 674
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 674
agauuugccu gcuuucugc 19
<210> 675
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 675
cagaaagcag gcaaaucuc 19
<210> 676
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 676
gagauuugcc ugcuuucug 19
<210> 677
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 677
agaaagcagg caaaucucu 19
<210> 678
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 678
agagauuugc cugcuuucu 19
<210> 679
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 679
gaaagcaggc aaaucucug 19
<210> 680
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 680
cagagauuug ccugcuuuc 19
<210> 681
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 681
aaagcaggca aaucucugu 19
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 682
acagagauuu gccugcuuu 19
<210> 683
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 683
aagcaggcaa aucucuguu 19
<210> 684
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 684
aacagagauu ugccugcuu 19
<210> 685
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 685
agcaggcaaa ucucuguug 19
<210> 686
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 686
caacagagau uugccugcu 19
<210> 687
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 687
gcaggcaaau cucuguugu 19
<210> 688
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 688
acaacagaga uuugccugc 19
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 689
caggcaaauc ucuguuguu 19
<210> 690
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 690
aacaacagag auuugccug 19
<210> 691
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 691
aggcaaaucu cuguuguuc 19
<210> 692
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 692
gaacaacaga gauuugccu 19
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 693
gcaaaucucu guuguucua 19
<210> 694
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 694
uagaacaaca gagauuugc 19
<210> 695
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 695
caaaucucug uuguucuau 19
<210> 696
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 696
auagaacaac agagauuug 19
<210> 697
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 697
aaaucucugu uguucuaug 19
<210> 698
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 698
cauagaacaa cagagauuu 19
<210> 699
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 699
aaucucuguu guucuaugc 19
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 700
gcauagaaca acagagauu 19
<210> 701
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 701
aucucuguug uucuaugcc 19
<210> 702
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 702
ggcauagaac aacagagau 19
<210> 703
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 703
ucucuguugu ucuaugccc 19
<210> 704
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 704
gggcauagaa caacagaga 19
<210> 705
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 705
cucuguuguu cuaugccca 19
<210> 706
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 706
ugggcauaga acaacagag 19
<210> 707
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 707
ucuguuguuc uaugcccaa 19
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 708
uugggcauag aacaacaga 19
<210> 709
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 709
cuguuguucu augcccaaa 19
<210> 710
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 710
uuugggcaua gaacaacag 19
<210> 711
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 711
uguuguucua ugcccaaaa 19
<210> 712
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 712
uuuugggcau agaacaaca 19
<210> 713
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 713
guuguucuau gcccaaaac 19
<210> 714
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 714
guuuugggca uagaacaac 19
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 715
uuguucuaug cccaaaacu 19
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 716
aguuuugggc auagaacaa 19
<210> 717
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 717
uguucuaugc ccaaaacug 19
<210> 718
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 718
caguuuuggg cauagaaca 19
<210> 719
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 719
guucuaugcc caaaacugc 19
<210> 720
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 720
gcaguuuugg gcauagaac 19
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 721
uucuaugccc aaaacugcc 19
<210> 722
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 722
ggcaguuuug ggcauagaa 19
<210> 723
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 723
ucuaugccca aaacugccc 19
<210> 724
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 724
gggcaguuuu gggcauaga 19
<210> 725
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 725
cuaugcccaa aacugcccc 19
<210> 726
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 726
ggggcaguuu ugggcauag 19
<210> 727
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 727
uaugcccaaa acugcccca 19
<210> 728
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 728
uggggcaguu uugggcaua 19
<210> 729
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 729
augcccaaaa cugccccaa 19
<210> 730
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 730
uuggggcagu uuugggcau 19
<210> 731
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 731
ugcccaaaac ugccccaag 19
<210> 732
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 732
cuuggggcag uuuugggca 19
<210> 733
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 733
gcccaaaacu gccccaaga 19
<210> 734
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 734
ucuuggggca guuuugggc 19
<210> 735
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 735
cccaaaacug ccccaagau 19
<210> 736
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 736
aucuuggggc aguuuuggg 19
<210> 737
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 737
ccaaaacugc cccaagaug 19
<210> 738
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 738
caucuugggg caguuuugg 19
<210> 739
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 739
aaaacugccc caagaugau 19
<210> 740
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 740
aucaucuugg ggcaguuuu 19
<210> 741
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 741
aaacugcccc aagaugaug 19
<210> 742
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 742
caucaucuug gggcaguuu 19
<210> 743
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 743
aacugcccca agaugaugg 19
<210> 744
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 744
ccaucaucuu ggggcaguu 19
<210> 745
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 745
acugccccaa gaugaugga 19
<210> 746
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 746
uccaucaucu uggggcagu 19
<210> 747
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 747
cugccccaag augauggaa 19
<210> 748
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 748
uuccaucauc uuggggcag 19
<210> 749
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 749
ugccccaaga ugauggaag 19
<210> 750
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 750
cuuccaucau cuuggggca 19
<210> 751
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 751
gccccaagau gauggaagu 19
<210> 752
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 752
acuuccauca ucuuggggc 19
<210> 753
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 753
cccaagauga uggaaguug 19
<210> 754
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 754
caacuuccau caucuuggg 19
<210> 755
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 755
ccaagaugau ggaaguugg 19
<210> 756
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 756
ccaacuucca ucaucuugg 19
<210> 757
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 757
caagaugaug gaaguuggg 19
<210> 758
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 758
cccaacuucc aucaucuug 19
<210> 759
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 759
aagaugaugg aaguugggg 19
<210> 760
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 760
ccccaacuuc caucaucuu 19
<210> 761
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 761
agaugaugga aguuggggc 19
<210> 762
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 762
gccccaacuu ccaucaucu 19
<210> 763
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 763
gaugauggaa guuggggcc 19
<210> 764
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 764
ggccccaacu uccaucauc 19
<210> 765
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 765
augauggaag uuggggcca 19
<210> 766
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 766
uggccccaac uuccaucau 19
<210> 767
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 767
ugauggaagu uggggccaa 19
<210> 768
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 768
uuggccccaa cuuccauca 19
<210> 769
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 769
gauggaaguu ggggccaag 19
<210> 770
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 770
cuuggcccca acuuccauc 19
<210> 771
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 771
auggaaguug gggccaagc 19
<210> 772
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 772
gcuuggcccc aacuuccau 19
<210> 773
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 773
uggaaguugg ggccaagcc 19
<210> 774
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 774
ggcuuggccc caacuucca 19
<210> 775
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 775
ggaaguuggg gccaagcca 19
<210> 776
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 776
uggcuuggcc ccaacuucc 19
<210> 777
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 777
gaaguugggg ccaagccag 19
<210> 778
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 778
cuggcuuggc cccaacuuc 19
<210> 779
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 779
aaguuggggc caagccagc 19
<210> 780
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 780
gcuggcuugg ccccaacuu 19
<210> 781
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 781
aguuggggcc aagccagcc 19
<210> 782
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 782
ggcuggcuug gccccaacu 19
<210> 783
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 783
guuggggcca agccagccc 19
<210> 784
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 784
gggcuggcuu ggccccaac 19
<210> 785
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 785
uuggggccaa gccagcccc 19
<210> 786
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 786
ggggcuggcu uggccccaa 19
<210> 787
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 787
uggggccaag ccagccccu 19
<210> 788
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 788
aggggcuggc uuggcccca 19
<210> 789
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 789
ggggccaagc cagccccuc 19
<210> 790
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 790
gaggggcugg cuuggcccc 19
<210> 791
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 791
gggccaagcc agccccucg 19
<210> 792
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 792
cgaggggcug gcuuggccc 19
<210> 793
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 793
ggccaagcca gccccucgg 19
<210> 794
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 794
ccgaggggcu ggcuuggcc 19
<210> 795
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 795
gccaagccag ccccucggg 19
<210> 796
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 796
cccgaggggc uggcuuggc 19
<210> 797
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 797
ccaagccagc cccucgggc 19
<210> 798
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 798
gcccgagggg cuggcuugg 19
<210> 799
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 799
caagccagcc ccucgggca 19
<210> 800
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 800
ugcccgaggg gcuggcuug 19
<210> 801
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 801
aagccagccc cucgggcau 19
<210> 802
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 802
augcccgagg ggcuggcuu 19
<210> 803
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 803
agccagcccc ucgggcauu 19
<210> 804
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 804
aaugcccgag gggcuggcu 19
<210> 805
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 805
gccagccccu cgggcauug 19
<210> 806
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 806
caaugcccga ggggcuggc 19
<210> 807
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 807
ccagccccuc gggcauugu 19
<210> 808
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 808
acaaugcccg aggggcugg 19
<210> 809
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 809
cagccccucg ggcauuguc 19
<210> 810
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 810
gacaaugccc gaggggcug 19
<210> 811
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 811
agccccucgg gcauugucc 19
<210> 812
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 812
ggacaaugcc cgaggggcu 19
<210> 813
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 813
gccccucggg cauugucca 19
<210> 814
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 814
uggacaaugc ccgaggggc 19
<210> 815
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 815
ccccucgggc auuguccac 19
<210> 816
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 816
guggacaaug cccgagggg 19
<210> 817
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 817
cccucgggca uuguccacu 19
<210> 818
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 818
aguggacaau gcccgaggg 19
<210> 819
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 819
ccucgggcau uguccacug 19
<210> 820
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 820
caguggacaa ugcccgagg 19
<210> 821
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 821
cucgggcauu guccacugc 19
<210> 822
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 822
gcaguggaca augcccgag 19
<210> 823
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 823
ucgggcauug uccacugca 19
<210> 824
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 824
ugcaguggac aaugcccga 19
<210> 825
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 825
cgggcauugu ccacugcag 19
<210> 826
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 826
cugcagugga caaugcccg 19
<210> 827
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 827
gggcauuguc cacugcagc 19
<210> 828
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 828
gcugcagugg acaaugccc 19
<210> 829
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 829
ggcauugucc acugcagca 19
<210> 830
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 830
ugcugcagug gacaaugcc 19
<210> 831
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 831
gcauugucca cugcagcag 19
<210> 832
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 832
cugcugcagu ggacaaugc 19
<210> 833
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 833
cauuguccac ugcagcagu 19
<210> 834
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 834
acugcugcag uggacaaug 19
<210> 835
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 835
auuguccacu gcagcagua 19
<210> 836
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 836
uacugcugca guggacaau 19
<210> 837
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 837
uuguccacug cagcaguac 19
<210> 838
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 838
guacugcugc aguggacaa 19
<210> 839
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 839
uguccacugc agcaguaca 19
<210> 840
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 840
uguacugcug caguggaca 19
<210> 841
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 841
guccacugca gcaguacac 19
<210> 842
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 842
guguacugcu gcaguggac 19
<210> 843
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 843
uccacugcag caguacacu 19
<210> 844
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 844
aguguacugc ugcagugga 19
<210> 845
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 845
ccacugcagc aguacacua 19
<210> 846
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 846
uaguguacug cugcagugg 19
<210> 847
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 847
cacugcagca guacacuac 19
<210> 848
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 848
guaguguacu gcugcagug 19
<210> 849
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 849
acugcagcag uacacuacc 19
<210> 850
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 850
gguaguguac ugcugcagu 19
<210> 851
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 851
cugcagcagu acacuacca 19
<210> 852
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 852
ugguagugua cugcugcag 19
<210> 853
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 853
ugcagcagua cacuaccaa 19
<210> 854
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 854
uugguagugu acugcugca 19
<210> 855
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 855
gcagcaguac acuaccaac 19
<210> 856
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 856
guugguagug uacugcugc 19
<210> 857
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 857
agcaguacac uaccaacag 19
<210> 858
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 858
cuguugguag uguacugcu 19
<210> 859
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 859
gcaguacacu accaacaga 19
<210> 860
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 860
ucuguuggua guguacugc 19
<210> 861
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 861
caguacacua ccaacagau 19
<210> 862
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 862
aucuguuggu aguguacug 19
<210> 863
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 863
aguacacuac caacagauc 19
<210> 864
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 864
gaucuguugg uaguguacu 19
<210> 865
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 865
guacacuacc aacagauca 19
<210> 866
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 866
ugaucuguug guaguguac 19
<210> 867
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 867
uacacuacca acagaucaa 19
<210> 868
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 868
uugaucuguu gguagugua 19
<210> 869
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 869
acacuaccaa cagaucaaa 19
<210> 870
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 870
uuugaucugu ugguagugu 19
<210> 871
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 871
cacuaccaac agaucaaag 19
<210> 872
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 872
cuuugaucug uugguagug 19
<210> 873
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 873
acuaccaaca gaucaaaga 19
<210> 874
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 874
ucuuugaucu guugguagu 19
<210> 875
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 875
cuaccaacag aucaaagaa 19
<210> 876
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 876
uucuuugauc uguugguag 19
<210> 877
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 877
uaccaacaga ucaaagaaa 19
<210> 878
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 878
uuucuuugau cuguuggua 19
<210> 879
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 879
accaacagau caaagaaac 19
<210> 880
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 880
guuucuuuga ucuguuggu 19
<210> 881
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 881
ccaacagauc aaagaaacc 19
<210> 882
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 882
gguuucuuug aucuguugg 19
<210> 883
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 883
uccggccagu gagaaagac 19
<210> 884
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 884
gucuuucuca cuggccgga 19
<210> 885
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 885
ccggccagug agaaagaca 19
<210> 886
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 886
ugucuuucuc acuggccgg 19
<210> 887
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 887
cggccaguga gaaagacaa 19
<210> 888
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 888
uugucuuucu cacuggccg 19
<210> 889
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 889
ggccagugag aaagacaaa 19
<210> 890
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 890
uuugucuuuc ucacuggcc 19
<210> 891
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 891
gccagugaga aagacaaaa 19
<210> 892
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 892
uuuugucuuu cucacuggc 19
<210> 893
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 893
ccagugagaa agacaaaac 19
<210> 894
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 894
guuuugucuu ucucacugg 19
<210> 895
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 895
cagugagaaa gacaaaacu 19
<210> 896
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 896
aguuuugucu uucucacug 19
<210> 897
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 897
agugagaaag acaaaacug 19
<210> 898
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 898
caguuuuguc uuucucacu 19
<210> 899
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 899
gugagaaaga caaaacugc 19
<210> 900
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 900
gcaguuuugu cuuucucac 19
<210> 901
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 901
cuccugaugg aucccagca 19
<210> 902
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 902
ugcugggauc caucaggag 19
<210> 903
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 903
uccugaugga ucccagcag 19
<210> 904
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 904
cugcugggau ccaucagga 19
<210> 905
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 905
ccugauggau cccagcaga 19
<210> 906
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 906
ucugcuggga uccaucagg 19
<210> 907
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 907
cugauggauc ccagcagag 19
<210> 908
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 908
cucugcuggg auccaucag 19
<210> 909
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 909
ugauggaucc cagcagagu 19
<210> 910
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 910
acucugcugg gauccauca 19
<210> 911
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 911
gauggauccc agcagaguc 19
<210> 912
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 912
gacucugcug ggauccauc 19
<210> 913
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 913
auggauccca gcagagucc 19
<210> 914
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 914
ggacucugcu gggauccau 19
<210> 915
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 915
uggaucccag cagagucca 19
<210> 916
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 916
uggacucugc ugggaucca 19
<210> 917
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 917
ggaucccagc agaguccag 19
<210> 918
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 918
cuggacucug cugggaucc 19
<210> 919
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 919
gaucccagca gaguccaga 19
<210> 920
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 920
ucuggacucu gcugggauc 19
<210> 921
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 921
aucccagcag aguccagau 19
<210> 922
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 922
aucuggacuc ugcugggau 19
<210> 923
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 923
ucccagcaga guccagaug 19
<210> 924
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 924
caucuggacu cugcuggga 19
<210> 925
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 925
cccagcagag uccagaugg 19
<210> 926
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 926
ccaucuggac ucugcuggg 19
<210> 927
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 927
ccagcagagu ccagauggc 19
<210> 928
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 928
gccaucugga cucugcugg 19
<210> 929
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 929
cagcagaguc cagauggca 19
<210> 930
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 930
ugccaucugg acucugcug 19
<210> 931
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 931
agcagagucc agauggcac 19
<210> 932
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 932
gugccaucug gacucugcu 19
<210> 933
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 933
gcagagucca gauggcaca 19
<210> 934
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 934
ugugccaucu ggacucugc 19
<210> 935
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 935
cagaguccag auggcacac 19
<210> 936
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 936
gugugccauc uggacucug 19
<210> 937
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 937
agaguccaga uggcacaca 19
<210> 938
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 938
ugugugccau cuggacucu 19
<210> 939
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 939
gaguccagau ggcacacag 19
<210> 940
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 940
cugugugcca ucuggacuc 19
<210> 941
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 941
aguccagaug gcacacagc 19
<210> 942
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 942
gcugugugcc aucuggacu 19
<210> 943
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 943
guccagaugg cacacagcu 19
<210> 944
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 944
agcugugugc caucuggac 19
<210> 945
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 945
uccagauggc acacagcuu 19
<210> 946
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 946
aagcugugug ccaucugga 19
<210> 947
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 947
ccagauggca cacagcuuc 19
<210> 948
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 948
gaagcugugu gccaucugg 19
<210> 949
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 949
cagauggcac acagcuucc 19
<210> 950
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 950
ggaagcugug ugccaucug 19
<210> 951
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 951
agauggcaca cagcuuccg 19
<210> 952
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 952
cggaagcugu gugccaucu 19
<210> 953
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 953
gauggcacac agcuuccgu 19
<210> 954
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 954
acggaagcug ugugccauc 19
<210> 955
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 955
auggcacaca gcuuccguc 19
<210> 956
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 956
gacggaagcu gugugccau 19
<210> 957
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 957
uggcacacag cuuccgucu 19
<210> 958
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 958
agacggaagc ugugugcca 19
<210> 959
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 959
ggcacacagc uuccgucug 19
<210> 960
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 960
cagacggaag cugugugcc 19
<210> 961
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 961
gcacacagcu uccgucugg 19
<210> 962
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 962
ccagacggaa gcugugugc 19
<210> 963
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 963
cacacagcuu ccgucugga 19
<210> 964
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 964
uccagacgga agcugugug 19
<210> 965
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 965
acacagcuuc cgucuggac 19
<210> 966
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 966
guccagacgg aagcugugu 19
<210> 967
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 967
cacagcuucc gucuggaca 19
<210> 968
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 968
uguccagacg gaagcugug 19
<210> 969
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 969
acagcuuccg ucuggacac 19
<210> 970
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 970
guguccagac ggaagcugu 19
<210> 971
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 971
cagcuuccgu cuggacacc 19
<210> 972
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 972
gguguccaga cggaagcug 19
<210> 973
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 973
agcuuccguc uggacaccc 19
<210> 974
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 974
ggguguccag acggaagcu 19
<210> 975
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 975
gcuuccgucu ggacacccc 19
<210> 976
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 976
ggggugucca gacggaagc 19
<210> 977
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 977
cuuccgucug gacaccccu 19
<210> 978
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 978
aggggugucc agacggaag 19
<210> 979
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 979
uuccgucugg acaccccuu 19
<210> 980
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 980
aagggguguc cagacggaa 19
<210> 981
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 981
uccgucugga caccccuug 19
<210> 982
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 982
caaggggugu ccagacgga 19
<210> 983
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 983
ccgucuggac accccuugc 19
<210> 984
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 984
gcaaggggug uccagacgg 19
<210> 985
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 985
cgucuggaca ccccuugcc 19
<210> 986
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 986
ggcaaggggu guccagacg 19
<210> 987
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 987
gucuggacac cccuugccu 19
<210> 988
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 988
aggcaagggg uguccagac 19
<210> 989
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 989
ucuggacacc ccuugccug 19
<210> 990
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 990
caggcaaggg guguccaga 19
<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 991
cuggacaccc cuugccugc 19
<210> 992
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 992
gcaggcaagg gguguccag 19
<210> 993
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 993
uggacacccc uugccugcc 19
<210> 994
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 994
ggcaggcaag gggugucca 19
<210> 995
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 995
ggacaccccu ugccugcca 19
<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 996
uggcaggcaa ggggugucc 19
<210> 997
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 997
gacaccccuu gccugccac 19
<210> 998
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 998
guggcaggca agggguguc 19
<210> 999
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 999
acaccccuug ccugccaca 19
<210> 1000
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1000
uguggcaggc aaggggugu 19
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1001
caccccuugc cugccacaa 19
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1002
uuguggcagg caaggggug 19
<210> 1003
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1003
accccuugcc ugccacaag 19
<210> 1004
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1004
cuuguggcag gcaaggggu 19
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1005
ccccuugccu gccacaagc 19
<210> 1006
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1006
gcuuguggca ggcaagggg 19
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1007
cccuugccug ccacaagcc 19
<210> 1008
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1008
ggcuuguggc aggcaaggg 19
<210> 1009
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1009
ccuugccugc cacaagcca 19
<210> 1010
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1010
uggcuugugg caggcaagg 19
<210> 1011
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1011
cuugccugcc acaagccag 19
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1012
cuggcuugug gcaggcaag 19
<210> 1013
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1013
uugccugcca caagccagg 19
<210> 1014
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1014
ccuggcuugu ggcaggcaa 19
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1015
ugccugccac aagccaggg 19
<210> 1016
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1016
cccuggcuug uggcaggca 19
<210> 1017
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1017
gccugccaca agccagggc 19
<210> 1018
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1018
gcccuggcuu guggcaggc 19
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1019
ccugccacaa gccagggca 19
<210> 1020
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1020
ugcccuggcu uguggcagg 19
<210> 1021
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1021
cugccacaag ccagggcac 19
<210> 1022
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1022
gugcccuggc uuguggcag 19
<210> 1023
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1023
ugccacaagc cagggcacu 19
<210> 1024
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1024
agugcccugg cuuguggca 19
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1025
gccacaagcc agggcacug 19
<210> 1026
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1026
cagugcccug gcuuguggc 19
<210> 1027
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1027
ccacaagcca gggcacugc 19
<210> 1028
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1028
gcagugcccu ggcuugugg 19
<210> 1029
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1029
cacaagccag ggcacugca 19
<210> 1030
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1030
ugcagugccc uggcuugug 19
<210> 1031
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1031
acaagccagg gcacugcaa 19
<210> 1032
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1032
uugcagugcc cuggcuugu 19
<210> 1033
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1033
caagccaggg cacugcaag 19
<210> 1034
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1034
cuugcagugc ccuggcuug 19
<210> 1035
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1035
aagccagggc acugcaagc 19
<210> 1036
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1036
gcuugcagug cccuggcuu 19
<210> 1037
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1037
agccagggca cugcaagca 19
<210> 1038
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1038
ugcuugcagu gcccuggcu 19
<210> 1039
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1039
gccagggcac ugcaagcaa 19
<210> 1040
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1040
uugcuugcag ugcccuggc 19
<210> 1041
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1041
ccagggcacu gcaagcaaa 19
<210> 1042
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1042
uuugcuugca gugcccugg 19
<210> 1043
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1043
cagggcacug caagcaaau 19
<210> 1044
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1044
auuugcuugc agugcccug 19
<210> 1045
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1045
agggcacugc aagcaaaug 19
<210> 1046
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1046
cauuugcuug cagugcccu 19
<210> 1047
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1047
gggcacugca agcaaaugc 19
<210> 1048
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1048
gcauuugcuu gcagugccc 19
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1049
ggcacugcaa gcaaaugcc 19
<210> 1050
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1050
ggcauuugcu ugcagugcc 19
<210> 1051
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1051
gcacugcaag caaaugccc 19
<210> 1052
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1052
gggcauuugc uugcagugc 19
<210> 1053
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1053
acugcaagca aaugcccuu 19
<210> 1054
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1054
aagggcauuu gcuugcagu 19
<210> 1055
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1055
cugcaagcaa augcccuuu 19
<210> 1056
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1056
aaagggcauu ugcuugcag 19
<210> 1057
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1057
ugcaagcaaa ugcccuuuc 19
<210> 1058
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1058
gaaagggcau uugcuugca 19
<210> 1059
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1059
gcaagcaaau gcccuuucc 19
<210> 1060
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1060
ggaaagggca uuugcuugc 19
<210> 1061
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1061
caagcaaaug cccuuuccu 19
<210> 1062
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1062
aggaaagggc auuugcuug 19
<210> 1063
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1063
aagcaaaugc ccuuuccug 19
<210> 1064
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1064
caggaaaggg cauuugcuu 19
<210> 1065
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1065
agcaaaugcc cuuuccugg 19
<210> 1066
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1066
ccaggaaagg gcauuugcu 19
<210> 1067
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1067
gcaaaugccc uuuccuggc 19
<210> 1068
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1068
gccaggaaag ggcauuugc 19
<210> 1069
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1069
caaaugcccu uuccuggca 19
<210> 1070
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1070
ugccaggaaa gggcauuug 19
<210> 1071
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1071
aaaugcccuu uccuggcag 19
<210> 1072
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1072
cugccaggaa agggcauuu 19
<210> 1073
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1073
aaugcccuuu ccuggcagc 19
<210> 1074
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1074
gcugccagga aagggcauu 19
<210> 1075
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1075
augcccuuuc cuggcagca 19
<210> 1076
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1076
ugcugccagg aaagggcau 19
<210> 1077
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1077
ugcccuuucc uggcagcac 19
<210> 1078
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1078
gugcugccag gaaagggca 19
<210> 1079
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1079
gcccuuuccu ggcagcaca 19
<210> 1080
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1080
ugugcugcca ggaaagggc 19
<210> 1081
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1081
cccuuuccug gcagcacag 19
<210> 1082
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1082
cugugcugcc aggaaaggg 19
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1083
ccuuuccugg cagcacaga 19
<210> 1084
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1084
ucugugcugc caggaaagg 19
<210> 1085
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1085
cuuuccuggc agcacagau 19
<210> 1086
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1086
aucugugcug ccaggaaag 19
<210> 1087
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1087
uuuccuggca gcacagaug 19
<210> 1088
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1088
caucugugcu gccaggaaa 19
<210> 1089
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1089
uuccuggcag cacagauga 19
<210> 1090
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1090
ucaucugugc ugccaggaa 19
<210> 1091
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1091
uccuggcagc acagaugaa 19
<210> 1092
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1092
uucaucugug cugccagga 19
<210> 1093
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1093
ccuggcagca cagaugaau 19
<210> 1094
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1094
auucaucugu gcugccagg 19
<210> 1095
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1095
cuggcagcac agaugaauc 19
<210> 1096
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1096
gauucaucug ugcugccag 19
<210> 1097
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1097
ggcagcacag augaaucag 19
<210> 1098
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1098
cugauucauc ugugcugcc 19
<210> 1099
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1099
cagcacagau gaaucagag 19
<210> 1100
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1100
cucugauuca ucugugcug 19
<210> 1101
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1101
ggcagcagug ucuucugca 19
<210> 1102
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1102
ugcagaagac acugcugcc 19
<210> 1103
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1103
gcagcagugu cuucugcaa 19
<210> 1104
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1104
uugcagaaga cacugcugc 19
<210> 1105
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1105
cagcaguguc uucugcaaa 19
<210> 1106
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1106
uuugcagaag acacugcug 19
<210> 1107
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1107
agcagugucu ucugcaaag 19
<210> 1108
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1108
cuuugcagaa gacacugcu 19
<210> 1109
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1109
gcagugucuu cugcaaagc 19
<210> 1110
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1110
gcuuugcaga agacacugc 19
<210> 1111
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1111
cagugucuuc ugcaaagcc 19
<210> 1112
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1112
ggcuuugcag aagacacug 19
<210> 1113
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1113
agugucuucu gcaaagcca 19
<210> 1114
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1114
uggcuuugca gaagacacu 19
<210> 1115
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1115
gugucuucug caaagccag 19
<210> 1116
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1116
cuggcuuugc agaagacac 19
<210> 1117
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1117
ugucuucugc aaagccagu 19
<210> 1118
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1118
acuggcuuug cagaagaca 19
<210> 1119
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1119
gucuucugca aagccaguc 19
<210> 1120
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1120
gacuggcuuu gcagaagac 19
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1121
ucuucugcaa agccagucu 19
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1122
agacuggcuu ugcagaaga 19
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1123
cuucugcaaa gccagucuu 19
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1124
aagacuggcu uugcagaag 19
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1125
uucugcaaag ccagucuug 19
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1126
caagacuggc uuugcagaa 19
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1127
ucugcaaagc cagucuuga 19
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1128
ucaagacugg cuuugcaga 19
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1129
cugcaaagcc agucuugag 19
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1130
cucaagacug gcuuugcag 19
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1131
ugcaaagcca gucuugagc 19
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1132
gcucaagacu ggcuuugca 19
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1133
gcaaagccag ucuugagcu 19
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1134
agcucaagac uggcuuugc 19
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1135
caaagccagu cuugagcuu 19
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1136
aagcucaaga cuggcuuug 19
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1137
aaagccaguc uugagcuuc 19
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1138
gaagcucaag acuggcuuu 19
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1139
aagccagucu ugagcuuca 19
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1140
ugaagcucaa gacuggcuu 19
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1141
agccagucuu gagcuucag 19
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1142
cugaagcuca agacuggcu 19
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1143
gccagucuug agcuucagg 19
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1144
ccugaagcuc aagacuggc 19
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1145
ccagucuuga gcuucagga 19
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1146
uccugaagcu caagacugg 19
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1147
cagucuugag cuucaggag 19
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1148
cuccugaagc ucaagacug 19
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1149
agucuugagc uucaggagg 19
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1150
ccuccugaag cucaagacu 19
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1151
gucuugagcu ucaggagga 19
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1152
uccuccugaa gcucaagac 19
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1153
ucuugagcuu caggaggau 19
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1154
auccuccuga agcucaaga 19
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1155
cuugagcuuc aggaggaug 19
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1156
cauccuccug aagcucaag 19
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1157
uugagcuuca ggaggaugu 19
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1158
acauccuccu gaagcucaa 19
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1159
ugagcuucag gaggaugug 19
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1160
cacauccucc ugaagcuca 19
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1161
gagcuucagg aggaugugc 19
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1162
gcacauccuc cugaagcuc 19
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1163
agcuucagga ggaugugca 19
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1164
ugcacauccu ccugaagcu 19
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1165
gcuucaggag gaugugcag 19
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1166
cugcacaucc uccugaagc 19
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1167
cuucaggagg augugcagg 19
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1168
ccugcacauc cuccugaag 19
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1169
uucaggagga ugugcagga 19
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1170
uccugcacau ccuccugaa 19
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1171
ucaggaggau gugcaggaa 19
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1172
uuccugcaca uccuccuga 19
<210> 1173
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1173
caggaggaug ugcaggaaa 19
<210> 1174
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1174
uuuccugcac auccuccug 19
<210> 1175
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1175
aggaggaugu gcaggaaau 19
<210> 1176
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1176
auuuccugca cauccuccu 19
<210> 1177
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1177
ggaggaugug caggaaaug 19
<210> 1178
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1178
cauuuccugc acauccucc 19
<210> 1179
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1179
gaggaugugc aggaaauga 19
<210> 1180
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1180
ucauuuccug cacauccuc 19
<210> 1181
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1181
aggaugugca ggaaaugaa 19
<210> 1182
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1182
uucauuuccu gcacauccu 19
<210> 1183
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1183
ggaugugcag gaaaugaau 19
<210> 1184
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1184
auucauuucc ugcacaucc 19
<210> 1185
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1185
gaugugcagg aaaugaaug 19
<210> 1186
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1186
cauucauuuc cugcacauc 19
<210> 1187
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1187
augugcagga aaugaaugc 19
<210> 1188
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1188
gcauucauuu ccugcacau 19
<210> 1189
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1189
gugaggaaag agguugcug 19
<210> 1190
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1190
cagcaaccuc uuuccucac 19
<210> 1191
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1191
ugaggaaaga gguugcuga 19
<210> 1192
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1192
ucagcaaccu cuuuccuca 19
<210> 1193
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1193
gaggaaagag guugcugaa 19
<210> 1194
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1194
uucagcaacc ucuuuccuc 19
<210> 1195
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1195
aggaaagagg uugcugaaa 19
<210> 1196
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1196
uuucagcaac cucuuuccu 19
<210> 1197
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1197
ggaaagaggu ugcugaaac 19
<210> 1198
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1198
guuucagcaa ccucuuucc 19
<210> 1199
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1199
gaaagagguu gcugaaacc 19
<210> 1200
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1200
gguuucagca accucuuuc 19
<210> 1201
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1201
aaagagguug cugaaaccu 19
<210> 1202
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1202
agguuucagc aaccucuuu 19
<210> 1203
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1203
aagagguugc ugaaaccuc 19
<210> 1204
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1204
gagguuucag caaccucuu 19
<210> 1205
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1205
agagguugcu gaaaccuca 19
<210> 1206
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1206
ugagguuuca gcaaccucu 19
<210> 1207
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1207
gagguugcug aaaccucag 19
<210> 1208
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1208
cugagguuuc agcaaccuc 19
<210> 1209
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1209
agguugcuga aaccucagc 19
<210> 1210
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1210
gcugagguuu cagcaaccu 19
<210> 1211
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1211
gguugcugaa accucagca 19
<210> 1212
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1212
ugcugagguu ucagcaacc 19
<210> 1213
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1213
ccccagugug guuagugug 19
<210> 1214
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1214
cacacuaacc acacugggg 19
<210> 1215
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1215
agugugguua gugugaaaa 19
<210> 1216
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1216
uuuucacacu aaccacacu 19
<210> 1217
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1217
gugugguuag ugugaaaac 19
<210> 1218
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1218
guuuucacac uaaccacac 19
<210> 1219
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1219
gauggagggg aucccagug 19
<210> 1220
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1220
cacugggauc cccuccauc 19
<210> 1221
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1221
auggagggga ucccagugg 19
<210> 1222
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1222
ccacugggau ccccuccau 19
<210> 1223
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1223
cugcugaaga acuuccagg 19
<210> 1224
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1224
ccuggaaguu cuucagcag 19
<210> 1225
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1225
ugcugaagaa cuuccagga 19
<210> 1226
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1226
uccuggaagu ucuucagca 19
<210> 1227
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1227
gcugaagaac uuccaggac 19
<210> 1228
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1228
guccuggaag uucuucagc 19
<210> 1229
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1229
cugaagaacu uccaggaca 19
<210> 1230
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1230
uguccuggaa guucuucag 19
<210> 1231
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1231
ugaagaacuu ccaggacau 19
<210> 1232
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1232
auguccugga aguucuuca 19
<210> 1233
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1233
gaagaacuuc caggacauc 19
<210> 1234
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1234
gauguccugg aaguucuuc 19
<210> 1235
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1235
aagaacuucc aggacauca 19
<210> 1236
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1236
ugauguccug gaaguucuu 19
<210> 1237
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1237
agaacuucca ggacaucau 19
<210> 1238
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1238
augauguccu ggaaguucu 19
<210> 1239
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1239
gaacuuccag gacaucaug 19
<210> 1240
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1240
caugaugucc uggaaguuc 19
<210> 1241
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1241
aacuuccagg acaucaugc 19
<210> 1242
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1242
gcaugauguc cuggaaguu 19
<210> 1243
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1243
acuuccagga caucaugca 19
<210> 1244
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1244
ugcaugaugu ccuggaagu 19
<210> 1245
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1245
cuuccaggac aucaugcaa 19
<210> 1246
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1246
uugcaugaug uccuggaag 19
<210> 1247
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1247
uuccaggaca ucaugcaaa 19
<210> 1248
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1248
uuugcaugau guccuggaa 19
<210> 1249
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1249
uccaggacau caugcaaaa 19
<210> 1250
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1250
uuuugcauga uguccugga 19
<210> 1251
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1251
ccaggacauc augcaaaag 19
<210> 1252
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1252
cuuuugcaug auguccugg 19
<210> 1253
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1253
caggacauca ugcaaaagc 19
<210> 1254
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1254
gcuuuugcau gauguccug 19
<210> 1255
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1255
aggacaucau gcaaaagca 19
<210> 1256
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1256
ugcuuuugca ugauguccu 19
<210> 1257
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1257
ggacaucaug caaaagcaa 19
<210> 1258
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1258
uugcuuuugc augaugucc 19
<210> 1259
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1259
gacaucaugc aaaagcaaa 19
<210> 1260
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1260
uuugcuuuug caugauguc 19
<210> 1261
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1261
acaucaugca aaagcaaag 19
<210> 1262
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1262
cuuugcuuuu gcaugaugu 19
<210> 1263
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1263
aucaugcaaa agcaaagac 19
<210> 1264
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1264
gucuuugcuu uugcaugau 19
<210> 1265
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1265
ucaugcaaaa gcaaagacc 19
<210> 1266
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1266
ggucuuugcu uuugcauga 19
<210> 1267
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1267
caugcaaaag caaagacca 19
<210> 1268
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1268
uggucuuugc uuuugcaug 19
<210> 1269
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1269
augcaaaagc aaagaccag 19
<210> 1270
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1270
cuggucuuug cuuuugcau 19
<210> 1271
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1271
ugcaaaagca aagaccaga 19
<210> 1272
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1272
ucuggucuuu gcuuuugca 19
<210> 1273
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1273
gcaaaagcaa agaccagaa 19
<210> 1274
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1274
uucuggucuu ugcuuuugc 19
<210> 1275
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1275
caaaagcaaa gaccagaaa 19
<210> 1276
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1276
uuucuggucu uugcuuuug 19
<210> 1277
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1277
aaaagcaaag accagaaag 19
<210> 1278
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1278
cuuucugguc uuugcuuuu 19
<210> 1279
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1279
aaagcaaaga ccagaaaga 19
<210> 1280
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1280
ucuuucuggu cuuugcuuu 19
<210> 1281
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1281
aagcaaagac cagaaagag 19
<210> 1282
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1282
cucuuucugg ucuuugcuu 19
<210> 1283
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1283
agcaaagacc agaaagagu 19
<210> 1284
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1284
acucuuucug gucuuugcu 19
<210> 1285
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1285
gcaaagacca gaaagagug 19
<210> 1286
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1286
cacucuuucu ggucuuugc 19
<210> 1287
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1287
aaagaccaga aagaguguc 19
<210> 1288
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1288
gacacucuuu cuggucuuu 19
<210> 1289
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1289
aagaccagaa agagugucu 19
<210> 1290
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1290
agacacucuu ucuggucuu 19
<210> 1291
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1291
agaccagaaa gagugucuc 19
<210> 1292
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1292
gagacacucu uucuggucu 19
<210> 1293
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1293
gaccagaaag agugucuca 19
<210> 1294
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1294
ugagacacuc uuucugguc 19
<210> 1295
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1295
accagaaaga gugucucau 19
<210> 1296
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1296
augagacacu cuuucuggu 19
<210> 1297
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1297
ccagaaagag ugucucauc 19
<210> 1298
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1298
gaugagacac ucuuucugg 19
<210> 1299
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1299
gaaagagugu cucaucuuc 19
<210> 1300
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1300
gaagaugaga cacucuuuc 19
<210> 1301
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1301
agagugucuc aucuucuuc 19
<210> 1302
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1302
gaagaagaug agacacucu 19
<210> 1303
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1303
gagugucuca ucuucuuca 19
<210> 1304
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1304
ugaagaagau gagacacuc 19
<210> 1305
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1305
agugucucau cuucuucaa 19
<210> 1306
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1306
uugaagaaga ugagacacu 19
<210> 1307
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1307
gugucucauc uucuucaag 19
<210> 1308
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1308
cuugaagaag augagacac 19
<210> 1309
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1309
ugucucaucu ucuucaaga 19
<210> 1310
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1310
ucuugaagaa gaugagaca 19
<210> 1311
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1311
gucucaucuu cuucaagau 19
<210> 1312
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1312
aucuugaaga agaugagac 19
<210> 1313
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1313
ucucaucuuc uucaagaua 19
<210> 1314
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1314
uaucuugaag aagaugaga 19
<210> 1315
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1315
ucaucuucuu caagauaac 19
<210> 1316
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1316
guuaucuuga agaagauga 19
<210> 1317
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1317
caucuucuuc aagauaacu 19
<210> 1318
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1318
aguuaucuug aagaagaug 19
<210> 1319
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1319
aucuucuuca agauaacuu 19
<210> 1320
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1320
aaguuaucuu gaagaagau 19
<210> 1321
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1321
ucuucuucaa gauaacuug 19
<210> 1322
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1322
caaguuaucu ugaagaaga 19
<210> 1323
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1323
cuucuucaag auaacuugc 19
<210> 1324
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1324
gcaaguuauc uugaagaag 19
<210> 1325
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1325
uucuucaaga uaacuugcc 19
<210> 1326
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1326
ggcaaguuau cuugaagaa 19
<210> 1327
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1327
ucuucaagau aacuugcca 19
<210> 1328
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1328
uggcaaguua ucuugaaga 19
<210> 1329
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1329
cuucaagaua acuugccaa 19
<210> 1330
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1330
uuggcaaguu aucuugaag 19
<210> 1331
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1331
uucaagauaa cuugccaaa 19
<210> 1332
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1332
uuuggcaagu uaucuugaa 19
<210> 1333
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1333
ucaagauaac uugccaaaa 19
<210> 1334
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1334
uuuuggcaag uuaucuuga 19
<210> 1335
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1335
caagauaacu ugccaaaau 19
<210> 1336
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1336
auuuuggcaa guuaucuug 19
<210> 1337
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1337
aagauaacuu gccaaaauc 19
<210> 1338
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1338
gauuuuggca aguuaucuu 19
<210> 1339
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1339
agauaacuug ccaaaaucu 19
<210> 1340
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1340
agauuuuggc aaguuaucu 19
<210> 1341
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1341
gauaacuugc caaaaucug 19
<210> 1342
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1342
cagauuuugg caaguuauc 19
<210> 1343
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1343
auaacuugcc aaaaucugu 19
<210> 1344
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1344
acagauuuug gcaaguuau 19
<210> 1345
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1345
uaacuugcca aaaucuguu 19
<210> 1346
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1346
aacagauuuu ggcaaguua 19
<210> 1347
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1347
aacuugccaa aaucuguuu 19
<210> 1348
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1348
aaacagauuu uggcaaguu 19
<210> 1349
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1349
acuugccaaa aucuguuuc 19
<210> 1350
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1350
gaaacagauu uuggcaagu 19
<210> 1351
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1351
cuugccaaaa ucuguuucc 19
<210> 1352
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1352
ggaaacagau uuuggcaag 19
<210> 1353
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1353
uugccaaaau cuguuucca 19
<210> 1354
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1354
uggaaacaga uuuuggcaa 19
<210> 1355
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1355
ugccaaaauc uguuuccac 19
<210> 1356
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1356
guggaaacag auuuuggca 19
<210> 1357
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1357
gccaaaaucu guuuccacu 19
<210> 1358
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1358
aguggaaaca gauuuuggc 19
<210> 1359
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1359
ccaaaaucug uuuccacuu 19
<210> 1360
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1360
aaguggaaac agauuuugg 19
<210> 1361
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1361
caaaaucugu uuccacuuu 19
<210> 1362
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1362
aaaguggaaa cagauuuug 19
<210> 1363
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1363
aaaaucuguu uccacuuuu 19
<210> 1364
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1364
aaaaguggaa acagauuuu 19
<210> 1365
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1365
aaaucuguuu ccacuuuuc 19
<210> 1366
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1366
gaaaagugga aacagauuu 19
<210> 1367
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1367
aaucuguuuc cacuuuuca 19
<210> 1368
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1368
ugaaaagugg aaacagauu 19
<210> 1369
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1369
aucuguuucc acuuuucag 19
<210> 1370
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1370
cugaaaagug gaaacagau 19
<210> 1371
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1371
uguuuccacu uuucaguau 19
<210> 1372
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1372
auacugaaaa guggaaaca 19
<210> 1373
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1373
guuuccacuu uucaguaug 19
<210> 1374
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1374
cauacugaaa aguggaaac 19
<210> 1375
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1375
uuuccacuuu ucaguauga 19
<210> 1376
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1376
ucauacugaa aaguggaaa 19
<210> 1377
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1377
uuccacuuuu caguaugau 19
<210> 1378
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1378
aucauacuga aaaguggaa 19
<210> 1379
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1379
uccacuuuuc aguaugauc 19
<210> 1380
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1380
gaucauacug aaaagugga 19
<210> 1381
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1381
ccacuuuuca guaugaucg 19
<210> 1382
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1382
cgaucauacu gaaaagugg 19
<210> 1383
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1383
uuuucaguau gaucguuuc 19
<210> 1384
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1384
gaaacgauca uacugaaaa 19
<210> 1385
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1385
caguaugauc guuucuuug 19
<210> 1386
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1386
caaagaaacg aucauacug 19
<210> 1387
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1387
aguaugaucg uuucuuuga 19
<210> 1388
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1388
ucaaagaaac gaucauacu 19
<210> 1389
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1389
guaugaucgu uucuuugag 19
<210> 1390
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1390
cucaaagaaa cgaucauac 19
<210> 1391
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1391
augaucguuu cuuugagaa 19
<210> 1392
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1392
uucucaaaga aacgaucau 19
<210> 1393
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1393
ugaucguuuc uuugagaaa 19
<210> 1394
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1394
uuucucaaag aaacgauca 19
<210> 1395
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1395
aucguuucuu ugagaaaaa 19
<210> 1396
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1396
uuuuucucaa agaaacgau 19
<210> 1397
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1397
ucguuucuuu gagaaaaaa 19
<210> 1398
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1398
uuuuuucuca aagaaacga 19
<210> 1399
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1399
cguuucuuug agaaaaaaa 19
<210> 1400
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1400
uuuuuuucuc aaagaaacg 19
<210> 1401
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1401
guuucuuuga gaaaaaaau 19
<210> 1402
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1402
auuuuuuucu caaagaaac 19
<210> 1403
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1403
uuucuuugag aaaaaaauu 19
<210> 1404
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1404
aauuuuuuuc ucaaagaaa 19
<210> 1405
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1405
uucuuugaga aaaaaauug 19
<210> 1406
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1406
caauuuuuuu cucaaagaa 19
<210> 1407
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1407
ucuuugagaa aaaaauuga 19
<210> 1408
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1408
ucaauuuuuu ucucaaaga 19
<210> 1409
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1409
cuuugagaaa aaaauugau 19
<210> 1410
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1410
aucaauuuuu uucucaaag 19
<210> 1411
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1411
uuugagaaaa aaauugaug 19
<210> 1412
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1412
caucaauuuu uuucucaaa 19
<210> 1413
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1413
uugagaaaaa aauugauga 19
<210> 1414
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1414
ucaucaauuu uuuucucaa 19
<210> 1415
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1415
ugagaaaaaa auugaugag 19
<210> 1416
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1416
cucaucaauu uuuuucuca 19
<210> 1417
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1417
gagaaaaaaa uugaugaga 19
<210> 1418
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1418
ucucaucaau uuuuuucuc 19
<210> 1419
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1419
agaaaaaaau ugaugagaa 19
<210> 1420
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1420
uucucaucaa uuuuuuucu 19
<210> 1421
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1421
gaaaaaaauu gaugagaaa 19
<210> 1422
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1422
uuucucauca auuuuuuuc 19
<210> 1423
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1423
aaaaaaauug augagaaaa 19
<210> 1424
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1424
uuuucucauc aauuuuuuu 19
<210> 1425
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1425
aaaaaauuga ugagaaaaa 19
<210> 1426
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1426
uuuuucucau caauuuuuu 19
<210> 1427
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1427
aaaaauugau gagaaaaag 19
<210> 1428
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1428
cuuuuucuca ucaauuuuu 19
<210> 1429
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1429
aaaauugaug agaaaaaga 19
<210> 1430
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1430
ucuuuuucuc aucaauuuu 19
<210> 1431
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1431
aaauugauga gaaaaagaa 19
<210> 1432
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1432
uucuuuuucu caucaauuu 19
<210> 1433
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1433
aauugaugag aaaaagaau 19
<210> 1434
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1434
auucuuuuuc ucaucaauu 19
<210> 1435
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1435
auugaugaga aaaagaaug 19
<210> 1436
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1436
cauucuuuuu cucaucaau 19
<210> 1437
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1437
uugaugagaa aaagaauga 19
<210> 1438
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1438
ucauucuuuu ucucaucaa 19
<210> 1439
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1439
ugaugagaaa aagaaugac 19
<210> 1440
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1440
gucauucuuu uucucauca 19
<210> 1441
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1441
gaugagaaaa agaaugacc 19
<210> 1442
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1442
ggucauucuu uuucucauc 19
<210> 1443
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1443
augagaaaaa gaaugacca 19
<210> 1444
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1444
uggucauucu uuuucucau 19
<210> 1445
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1445
ugagaaaaag aaugaccac 19
<210> 1446
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1446
guggucauuc uuuuucuca 19
<210> 1447
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1447
gagaaaaaga augaccaca 19
<210> 1448
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1448
uguggucauu cuuuuucuc 19
<210> 1449
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1449
agaaaaagaa ugaccacac 19
<210> 1450
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1450
guguggucau ucuuuuucu 19
<210> 1451
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1451
gaaaaagaau gaccacacc 19
<210> 1452
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1452
ggugugguca uucuuuuuc 19
<210> 1453
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1453
aaaaagaaug accacaccu 19
<210> 1454
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1454
aggugugguc auucuuuuu 19
<210> 1455
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1455
aaaagaauga ccacaccua 19
<210> 1456
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1456
uagguguggu cauucuuuu 19
<210> 1457
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1457
aaagaaugac cacaccuau 19
<210> 1458
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1458
auaggugugg ucauucuuu 19
<210> 1459
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1459
aagaaugacc acaccuauc 19
<210> 1460
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1460
gauaggugug gucauucuu 19
<210> 1461
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1461
agaaugacca caccuaucg 19
<210> 1462
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1462
cgauaggugu ggucauucu 19
<210> 1463
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1463
gaaugaccac accuaucga 19
<210> 1464
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1464
ucgauaggug uggucauuc 19
<210> 1465
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1465
aaugaccaca ccuaucgag 19
<210> 1466
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1466
cucgauaggu guggucauu 19
<210> 1467
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1467
augaccacac cuaucgagu 19
<210> 1468
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1468
acucgauagg uguggucau 19
<210> 1469
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1469
ccacaccuau cgaguuuuu 19
<210> 1470
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1470
aaaaacucga uaggugugg 19
<210> 1471
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1471
cacaccuauc gaguuuuua 19
<210> 1472
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1472
uaaaaacucg auaggugug 19
<210> 1473
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1473
acaccuaucg aguuuuuaa 19
<210> 1474
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1474
uuaaaaacuc gauaggugu 19
<210> 1475
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1475
caccuaucga guuuuuaaa 19
<210> 1476
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1476
uuuaaaaacu cgauaggug 19
<210> 1477
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1477
accuaucgag uuuuuaaaa 19
<210> 1478
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1478
uuuuaaaaac ucgauaggu 19
<210> 1479
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1479
ccuaucgagu uuuuaaaac 19
<210> 1480
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1480
guuuuaaaaa cucgauagg 19
<210> 1481
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1481
cuaucgaguu uuuaaaacu 19
<210> 1482
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1482
aguuuuaaaa acucgauag 19
<210> 1483
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1483
uaucgaguuu uuaaaacug 19
<210> 1484
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1484
caguuuuaaa aacucgaua 19
<210> 1485
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1485
aucgaguuuu uaaaacugu 19
<210> 1486
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1486
acaguuuuaa aaacucgau 19
<210> 1487
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1487
ucgaguuuuu aaaacugug 19
<210> 1488
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1488
cacaguuuua aaaacucga 19
<210> 1489
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1489
cgaguuuuua aaacuguga 19
<210> 1490
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1490
ucacaguuuu aaaaacucg 19
<210> 1491
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1491
gaguuuuuaa aacugugaa 19
<210> 1492
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1492
uucacaguuu uaaaaacuc 19
<210> 1493
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1493
aguuuuuaaa acugugaac 19
<210> 1494
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1494
guucacaguu uuaaaaacu 19
<210> 1495
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1495
guuuuuaaaa cugugaacc 19
<210> 1496
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1496
gguucacagu uuuaaaaac 19
<210> 1497
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1497
uuuuuaaaac ugugaaccg 19
<210> 1498
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1498
cgguucacag uuuuaaaaa 19
<210> 1499
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1499
uuuuaaaacu gugaaccgg 19
<210> 1500
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1500
ccgguucaca guuuuaaaa 19
<210> 1501
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1501
uuuaaaacug ugaaccggc 19
<210> 1502
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1502
gccgguucac aguuuuaaa 19
<210> 1503
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1503
uuaaaacugu gaaccggcg 19
<210> 1504
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1504
cgccgguuca caguuuuaa 19
<210> 1505
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1505
uaaaacugug aaccggcga 19
<210> 1506
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1506
ucgccgguuc acaguuuua 19
<210> 1507
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1507
aaaacuguga accggcgag 19
<210> 1508
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1508
cucgccgguu cacaguuuu 19
<210> 1509
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1509
aaacugugaa ccggcgagc 19
<210> 1510
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1510
gcucgccggu ucacaguuu 19
<210> 1511
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1511
aacugugaac cggcgagca 19
<210> 1512
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1512
ugcucgccgg uucacaguu 19
<210> 1513
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1513
acugugaacc ggcgagcac 19
<210> 1514
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1514
gugcucgccg guucacagu 19
<210> 1515
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1515
cugugaaccg gcgagcaca 19
<210> 1516
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1516
ugugcucgcc gguucacag 19
<210> 1517
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1517
ugugaaccgg cgagcacac 19
<210> 1518
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1518
gugugcucgc cgguucaca 19
<210> 1519
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1519
gugaaccggc gagcacaca 19
<210> 1520
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1520
ugugugcucg ccgguucac 19
<210> 1521
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1521
ugaaccggcg agcacacau 19
<210> 1522
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1522
augugugcuc gccgguuca 19
<210> 1523
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1523
gaaccggcga gcacacauc 19
<210> 1524
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1524
gaugugugcu cgccgguuc 19
<210> 1525
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1525
aaccggcgag cacacaucu 19
<210> 1526
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1526
agaugugugc ucgccgguu 19
<210> 1527
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1527
accggcgagc acacaucuu 19
<210> 1528
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1528
aagaugugug cucgccggu 19
<210> 1529
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1529
ccggcgagca cacaucuuc 19
<210> 1530
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1530
gaagaugugu gcucgccgg 19
<210> 1531
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1531
cggcgagcac acaucuucc 19
<210> 1532
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1532
ggaagaugug ugcucgccg 19
<210> 1533
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1533
ggcgagcaca caucuuccc 19
<210> 1534
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1534
gggaagaugu gugcucgcc 19
<210> 1535
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1535
auggcagaug acuauucag 19
<210> 1536
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1536
cugaauaguc aucugccau 19
<210> 1537
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1537
ggcagaugac uauucagac 19
<210> 1538
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1538
gucugaauag ucaucugcc 19
<210> 1539
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1539
gcagaugacu auucagacu 19
<210> 1540
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1540
agucugaaua gucaucugc 19
<210> 1541
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1541
cagaugacua uucagacuc 19
<210> 1542
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1542
gagucugaau agucaucug 19
<210> 1543
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1543
agaugacuau ucagacucc 19
<210> 1544
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1544
ggagucugaa uagucaucu 19
<210> 1545
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1545
gaugacuauu cagacuccc 19
<210> 1546
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1546
gggagucuga auagucauc 19
<210> 1547
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1547
augacuauuc agacucccu 19
<210> 1548
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1548
agggagucug aauagucau 19
<210> 1549
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1549
ugacuauuca gacucccuc 19
<210> 1550
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1550
gagggagucu gaauaguca 19
<210> 1551
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1551
gacuauucag acucccuca 19
<210> 1552
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1552
ugagggaguc ugaauaguc 19
<210> 1553
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1553
acuauucaga cucccucau 19
<210> 1554
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1554
augagggagu cugaauagu 19
<210> 1555
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1555
cuauucagac ucccucauc 19
<210> 1556
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1556
gaugagggag ucugaauag 19
<210> 1557
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1557
uauucagacu cccucauca 19
<210> 1558
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1558
ugaugaggga gucugaaua 19
<210> 1559
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1559
auucagacuc ccucaucac 19
<210> 1560
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1560
gugaugaggg agucugaau 19
<210> 1561
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1561
uucagacucc cucaucacc 19
<210> 1562
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1562
ggugaugagg gagucugaa 19
<210> 1563
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1563
ucagacuccc ucaucacca 19
<210> 1564
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1564
uggugaugag ggagucuga 19
<210> 1565
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1565
cagacucccu caucaccaa 19
<210> 1566
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1566
uuggugauga gggagucug 19
<210> 1567
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1567
agacucccuc aucaccaaa 19
<210> 1568
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1568
uuuggugaug agggagucu 19
<210> 1569
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1569
gacucccuca ucaccaaaa 19
<210> 1570
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1570
uuuuggugau gagggaguc 19
<210> 1571
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1571
acucccucau caccaaaaa 19
<210> 1572
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1572
uuuuugguga ugagggagu 19
<210> 1573
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1573
cucccucauc accaaaaag 19
<210> 1574
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1574
cuuuuuggug augagggag 19
<210> 1575
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1575
ucccucauca ccaaaaagc 19
<210> 1576
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1576
gcuuuuuggu gaugaggga 19
<210> 1577
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1577
cccucaucac caaaaagca 19
<210> 1578
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1578
ugcuuuuugg ugaugaggg 19
<210> 1579
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1579
gugucagucu ggugcagua 19
<210> 1580
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1580
uacugcacca gacugacac 19
<210> 1581
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1581
ugucagucug gugcaguaa 19
<210> 1582
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1582
uuacugcacc agacugaca 19
<210> 1583
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1583
gucagucugg ugcaguaau 19
<210> 1584
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1584
auuacugcac cagacugac 19
<210> 1585
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1585
ucagucuggu gcaguaaug 19
<210> 1586
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1586
cauuacugca ccagacuga 19
<210> 1587
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1587
cagucuggug caguaauga 19
<210> 1588
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1588
ucauuacugc accagacug 19
<210> 1589
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1589
agucuggugc aguaaugac 19
<210> 1590
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1590
gucauuacug caccagacu 19
<210> 1591
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1591
cuggugcagu aaugacuac 19
<210> 1592
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1592
guagucauua cugcaccag 19
<210> 1593
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1593
uggugcagua augacuacc 19
<210> 1594
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1594
gguagucauu acugcacca 19
<210> 1595
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1595
gugcaguaau gacuaccua 19
<210> 1596
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1596
uagguaguca uuacugcac 19
<210> 1597
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1597
ugcaguaaug acuaccuag 19
<210> 1598
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1598
cuagguaguc auuacugca 19
<210> 1599
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1599
gcaguaauga cuaccuagg 19
<210> 1600
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1600
ccuagguagu cauuacugc 19
<210> 1601
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1601
caguaaugac uaccuagga 19
<210> 1602
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1602
uccuagguag ucauuacug 19
<210> 1603
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1603
aguaaugacu accuaggaa 19
<210> 1604
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1604
uuccuaggua gucauuacu 19
<210> 1605
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1605
guaaugacua ccuaggaau 19
<210> 1606
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1606
auuccuaggu agucauuac 19
<210> 1607
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1607
uaaugacuac cuaggaaug 19
<210> 1608
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1608
cauuccuagg uagucauua 19
<210> 1609
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1609
aaugacuacc uaggaauga 19
<210> 1610
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1610
ucauuccuag guagucauu 19
<210> 1611
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1611
augacuaccu aggaaugag 19
<210> 1612
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1612
cucauuccua gguagucau 19
<210> 1613
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1613
ugacuaccua ggaaugagu 19
<210> 1614
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1614
acucauuccu agguaguca 19
<210> 1615
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1615
gacuaccuag gaaugaguc 19
<210> 1616
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1616
gacucauucc uagguaguc 19
<210> 1617
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1617
acuaccuagg aaugagucg 19
<210> 1618
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1618
cgacucauuc cuagguagu 19
<210> 1619
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1619
cuaccuagga augagucgc 19
<210> 1620
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1620
gcgacucauu ccuagguag 19
<210> 1621
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1621
uaccuaggaa ugagucgcc 19
<210> 1622
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1622
ggcgacucau uccuaggua 19
<210> 1623
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1623
accuaggaau gagucgcca 19
<210> 1624
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1624
uggcgacuca uuccuaggu 19
<210> 1625
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1625
ccuaggaaug agucgccac 19
<210> 1626
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1626
guggcgacuc auuccuagg 19
<210> 1627
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1627
cuaggaauga gucgccacc 19
<210> 1628
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1628
gguggcgacu cauuccuag 19
<210> 1629
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1629
uaggaaugag ucgccaccc 19
<210> 1630
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1630
ggguggcgac ucauuccua 19
<210> 1631
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1631
aggaaugagu cgccaccca 19
<210> 1632
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1632
uggguggcga cucauuccu 19
<210> 1633
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1633
ggaaugaguc gccacccac 19
<210> 1634
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1634
guggguggcg acucauucc 19
<210> 1635
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1635
gaaugagucg ccacccacg 19
<210> 1636
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1636
cguggguggc gacucauuc 19
<210> 1637
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1637
aaugagucgc cacccacgg 19
<210> 1638
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1638
ccgugggugg cgacucauu 19
<210> 1639
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1639
augagucgcc acccacggg 19
<210> 1640
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1640
cccgugggug gcgacucau 19
<210> 1641
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1641
ugagucgcca cccacgggu 19
<210> 1642
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1642
acccgugggu ggcgacuca 19
<210> 1643
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1643
gagucgccac ccacgggug 19
<210> 1644
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1644
cacccguggg uggcgacuc 19
<210> 1645
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1645
agucgccacc cacgggugu 19
<210> 1646
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1646
acacccgugg guggcgacu 19
<210> 1647
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1647
gucgccaccc acgggugug 19
<210> 1648
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1648
cacacccgug gguggcgac 19
<210> 1649
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1649
ucgccaccca cgggugugu 19
<210> 1650
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1650
acacacccgu ggguggcga 19
<210> 1651
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1651
cgccacccac gggugugug 19
<210> 1652
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1652
cacacacccg uggguggcg 19
<210> 1653
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1653
gccacccacg ggugugugg 19
<210> 1654
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1654
ccacacaccc guggguggc 19
<210> 1655
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1655
ccacccacgg guguguggg 19
<210> 1656
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1656
cccacacacc cgugggugg 19
<210> 1657
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1657
cacccacggg ugugugggg 19
<210> 1658
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1658
ccccacacac ccgugggug 19
<210> 1659
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1659
acccacgggu guguggggc 19
<210> 1660
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1660
gccccacaca cccgugggu 19
<210> 1661
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1661
cccacgggug uguggggca 19
<210> 1662
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1662
ugccccacac acccguggg 19
<210> 1663
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1663
ccacgggugu guggggcag 19
<210> 1664
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1664
cugccccaca cacccgugg 19
<210> 1665
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1665
cacgggugug uggggcagu 19
<210> 1666
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1666
acugccccac acacccgug 19
<210> 1667
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1667
acgggugugu ggggcaguu 19
<210> 1668
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1668
aacugcccca cacacccgu 19
<210> 1669
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1669
cgggugugug gggcaguua 19
<210> 1670
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1670
uaacugcccc acacacccg 19
<210> 1671
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1671
gggugugugg ggcaguuau 19
<210> 1672
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1672
auaacugccc cacacaccc 19
<210> 1673
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1673
gguguguggg gcaguuaug 19
<210> 1674
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1674
cauaacugcc ccacacacc 19
<210> 1675
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1675
gugugugggg caguuaugg 19
<210> 1676
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1676
ccauaacugc cccacacac 19
<210> 1677
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1677
uguguggggc aguuaugga 19
<210> 1678
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1678
uccauaacug ccccacaca 19
<210> 1679
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1679
guguggggca guuauggac 19
<210> 1680
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1680
guccauaacu gccccacac 19
<210> 1681
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1681
guggggcagu uauggacac 19
<210> 1682
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1682
guguccauaa cugccccac 19
<210> 1683
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1683
uggggcaguu auggacacu 19
<210> 1684
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1684
aguguccaua acugcccca 19
<210> 1685
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1685
gggcaguuau ggacacuuu 19
<210> 1686
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1686
aaagugucca uaacugccc 19
<210> 1687
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1687
ggcaguuaug gacacuuug 19
<210> 1688
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1688
caaagugucc auaacugcc 19
<210> 1689
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1689
gcaguuaugg acacuuuga 19
<210> 1690
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1690
ucaaaguguc cauaacugc 19
<210> 1691
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1691
caguuaugga cacuuugaa 19
<210> 1692
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1692
uucaaagugu ccauaacug 19
<210> 1693
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1693
aguuauggac acuuugaaa 19
<210> 1694
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1694
uuucaaagug uccauaacu 19
<210> 1695
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1695
guuauggaca cuuugaaac 19
<210> 1696
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1696
guuucaaagu guccauaac 19
<210> 1697
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1697
uuauggacac uuugaaaca 19
<210> 1698
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1698
uguuucaaag uguccauaa 19
<210> 1699
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1699
uauggacacu uugaaacaa 19
<210> 1700
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1700
uuguuucaaa guguccaua 19
<210> 1701
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1701
auggacacuu ugaaacaac 19
<210> 1702
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1702
guuguuucaa aguguccau 19
<210> 1703
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1703
gacacuuuga aacaacaug 19
<210> 1704
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1704
cauguuguuu caaaguguc 19
<210> 1705
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1705
acacuuugaa acaacaugg 19
<210> 1706
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1706
ccauguuguu ucaaagugu 19
<210> 1707
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1707
cacuuugaaa caacauggu 19
<210> 1708
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1708
accauguugu uucaaagug 19
<210> 1709
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1709
acuuugaaac aacauggug 19
<210> 1710
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1710
caccauguug uuucaaagu 19
<210> 1711
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1711
cuuugaaaca acauggugc 19
<210> 1712
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1712
gcaccauguu guuucaaag 19
<210> 1713
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1713
uuugaaacaa cauggugcu 19
<210> 1714
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1714
agcaccaugu uguuucaaa 19
<210> 1715
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1715
uugaaacaac auggugcug 19
<210> 1716
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1716
cagcaccaug uuguuucaa 19
<210> 1717
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1717
ugaaacaaca uggugcugg 19
<210> 1718
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1718
ccagcaccau guuguuuca 19
<210> 1719
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1719
gaaacaacau ggugcuggg 19
<210> 1720
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1720
cccagcacca uguuguuuc 19
<210> 1721
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1721
aaacaacaug gugcugggg 19
<210> 1722
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1722
ccccagcacc auguuguuu 19
<210> 1723
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1723
aacaacaugg ugcuggggc 19
<210> 1724
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1724
gccccagcac cauguuguu 19
<210> 1725
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1725
acaacauggu gcuggggca 19
<210> 1726
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1726
ugccccagca ccauguugu 19
<210> 1727
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1727
caacauggug cuggggcag 19
<210> 1728
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1728
cugccccagc accauguug 19
<210> 1729
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1729
aacauggugc uggggcagg 19
<210> 1730
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1730
ccugccccag caccauguu 19
<210> 1731
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1731
acauggugcu ggggcaggu 19
<210> 1732
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1732
accugcccca gcaccaugu 19
<210> 1733
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1733
cauggugcug gggcaggug 19
<210> 1734
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1734
caccugcccc agcaccaug 19
<210> 1735
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1735
auggugcugg ggcaggugg 19
<210> 1736
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1736
ccaccugccc cagcaccau 19
<210> 1737
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1737
uggugcuggg gcagguggu 19
<210> 1738
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1738
accaccugcc ccagcacca 19
<210> 1739
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1739
ggugcugggg cagguggua 19
<210> 1740
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1740
uaccaccugc cccagcacc 19
<210> 1741
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1741
gugcuggggc aggugguac 19
<210> 1742
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1742
guaccaccug ccccagcac 19
<210> 1743
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1743
ugcuggggca ggugguacu 19
<210> 1744
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1744
aguaccaccu gccccagca 19
<210> 1745
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1745
gcuggggcag gugguacua 19
<210> 1746
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1746
uaguaccacc ugccccagc 19
<210> 1747
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1747
cuggggcagg ugguacuag 19
<210> 1748
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1748
cuaguaccac cugccccag 19
<210> 1749
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1749
uggggcaggu gguacuaga 19
<210> 1750
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1750
ucuaguacca ccugcccca 19
<210> 1751
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1751
gcagguggua cuagaaaua 19
<210> 1752
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1752
uauuucuagu accaccugc 19
<210> 1753
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1753
caggugguac uagaaauau 19
<210> 1754
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1754
auauuucuag uaccaccug 19
<210> 1755
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1755
aggugguacu agaaauauu 19
<210> 1756
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1756
aauauuucua guaccaccu 19
<210> 1757
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1757
ggugguacua gaaauauuu 19
<210> 1758
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1758
aaauauuucu aguaccacc 19
<210> 1759
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1759
gugguacuag aaauauuuc 19
<210> 1760
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1760
gaaauauuuc uaguaccac 19
<210> 1761
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1761
ugguacuaga aauauuucu 19
<210> 1762
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1762
agaaauauuu cuaguacca 19
<210> 1763
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1763
gguacuagaa auauuucug 19
<210> 1764
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1764
cagaaauauu ucuaguacc 19
<210> 1765
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1765
guacuagaaa uauuucugg 19
<210> 1766
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1766
ccagaaauau uucuaguac 19
<210> 1767
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1767
uacuagaaau auuucugga 19
<210> 1768
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1768
uccagaaaua uuucuagua 19
<210> 1769
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1769
acuagaaaua uuucuggaa 19
<210> 1770
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1770
uuccagaaau auuucuagu 19
<210> 1771
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1771
cuagaaauau uucuggaac 19
<210> 1772
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1772
guuccagaaa uauuucuag 19
<210> 1773
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1773
uagaaauauu ucuggaacu 19
<210> 1774
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1774
aguuccagaa auauuucua 19
<210> 1775
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1775
agaaauauuu cuggaacua 19
<210> 1776
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1776
uaguuccaga aauauuucu 19
<210> 1777
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1777
gaaauauuuc uggaacuag 19
<210> 1778
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1778
cuaguuccag aaauauuuc 19
<210> 1779
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1779
aaauauuucu ggaacuagu 19
<210> 1780
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1780
acuaguucca gaaauauuu 19
<210> 1781
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1781
aauauuucug gaacuagua 19
<210> 1782
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1782
uacuaguucc agaaauauu 19
<210> 1783
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1783
uauuucugga acuaguaaa 19
<210> 1784
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1784
uuuacuaguu ccagaaaua 19
<210> 1785
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1785
uucuggaacu aguaaauuc 19
<210> 1786
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1786
gaauuuacua guuccagaa 19
<210> 1787
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1787
ucuggaacua guaaauucc 19
<210> 1788
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1788
ggaauuuacu aguuccaga 19
<210> 1789
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1789
uggaacuagu aaauuccau 19
<210> 1790
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1790
auggaauuua cuaguucca 19
<210> 1791
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1791
ggaacuagua aauuccaug 19
<210> 1792
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1792
cauggaauuu acuaguucc 19
<210> 1793
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1793
aacuaguaaa uuccaugug 19
<210> 1794
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1794
cacauggaau uuacuaguu 19
<210> 1795
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1795
acuaguaaau uccaugugg 19
<210> 1796
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1796
ccacauggaa uuuacuagu 19
<210> 1797
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1797
cuaguaaauu ccaugugga 19
<210> 1798
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1798
uccacaugga auuuacuag 19
<210> 1799
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1799
uaguaaauuc cauguggac 19
<210> 1800
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1800
guccacaugg aauuuacua 19
<210> 1801
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1801
aguaaauucc auguggacu 19
<210> 1802
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1802
aguccacaug gaauuuacu 19
<210> 1803
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1803
guaaauucca uguggacuu 19
<210> 1804
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1804
aaguccacau ggaauuuac 19
<210> 1805
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1805
uaaauuccau guggacuua 19
<210> 1806
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1806
uaaguccaca uggaauuua 19
<210> 1807
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1807
aaauuccaug uggacuuag 19
<210> 1808
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1808
cuaaguccac auggaauuu 19
<210> 1809
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1809
aauuccaugu ggacuuaga 19
<210> 1810
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1810
ucuaagucca cauggaauu 19
<210> 1811
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1811
auuccaugug gacuuagag 19
<210> 1812
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1812
cucuaagucc acauggaau 19
<210> 1813
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1813
uuccaugugg acuuagagc 19
<210> 1814
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1814
gcucuaaguc cacauggaa 19
<210> 1815
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1815
ggagcuggca gaccuccau 19
<210> 1816
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1816
auggaggucu gccagcucc 19
<210> 1817
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1817
gagcuggcag accuccaug 19
<210> 1818
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1818
cauggagguc ugccagcuc 19
<210> 1819
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1819
agcuggcaga ccuccaugg 19
<210> 1820
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1820
ccauggaggu cugccagcu 19
<210> 1821
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1821
gcuggcagac cuccauggg 19
<210> 1822
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1822
cccauggagg ucugccagc 19
<210> 1823
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1823
cuggcagacc uccauggga 19
<210> 1824
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1824
ucccauggag gucugccag 19
<210> 1825
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1825
uggcagaccu ccaugggaa 19
<210> 1826
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1826
uucccaugga ggucugcca 19
<210> 1827
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1827
ggcagaccuc caugggaaa 19
<210> 1828
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1828
uuucccaugg aggucugcc 19
<210> 1829
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1829
gcagaccucc augggaaag 19
<210> 1830
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1830
cuuucccaug gaggucugc 19
<210> 1831
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1831
cagaccucca ugggaaaga 19
<210> 1832
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1832
ucuuucccau ggaggucug 19
<210> 1833
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1833
agaccuccau gggaaagau 19
<210> 1834
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1834
aucuuuccca uggaggucu 19
<210> 1835
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1835
gaccuccaug ggaaagaug 19
<210> 1836
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1836
caucuuuccc auggagguc 19
<210> 1837
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1837
accuccaugg gaaagaugc 19
<210> 1838
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1838
gcaucuuucc cauggaggu 19
<210> 1839
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1839
cacucuuguu uuccucgug 19
<210> 1840
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1840
cacgaggaaa acaagagug 19
<210> 1841
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1841
acucuuguuu uccucgugc 19
<210> 1842
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1842
gcacgaggaa aacaagagu 19
<210> 1843
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1843
cucuuguuuu ccucgugcu 19
<210> 1844
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1844
agcacgagga aaacaagag 19
<210> 1845
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1845
ucuuguuuuc cucgugcuu 19
<210> 1846
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1846
aagcacgagg aaaacaaga 19
<210> 1847
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1847
uuguuuuccu cgugcuuug 19
<210> 1848
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1848
caaagcacga ggaaaacaa 19
<210> 1849
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1849
uguuuuccuc gugcuuugu 19
<210> 1850
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1850
acaaagcacg aggaaaaca 19
<210> 1851
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1851
guuuuccucg ugcuuugug 19
<210> 1852
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1852
cacaaagcac gaggaaaac 19
<210> 1853
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1853
uuuuccucgu gcuuugugg 19
<210> 1854
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1854
ccacaaagca cgaggaaaa 19
<210> 1855
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1855
uuuccucgug cuuuguggc 19
<210> 1856
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1856
gccacaaagc acgaggaaa 19
<210> 1857
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1857
uuccucgugc uuuguggcc 19
<210> 1858
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1858
ggccacaaag cacgaggaa 19
<210> 1859
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1859
uccucgugcu uuguggcca 19
<210> 1860
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1860
uggccacaaa gcacgagga 19
<210> 1861
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1861
ccucgugcuu uguggccaa 19
<210> 1862
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1862
uuggccacaa agcacgagg 19
<210> 1863
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1863
cucgugcuuu guggccaau 19
<210> 1864
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1864
auuggccaca aagcacgag 19
<210> 1865
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1865
ucgugcuuug uggccaaug 19
<210> 1866
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1866
cauuggccac aaagcacga 19
<210> 1867
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1867
cgugcuuugu ggccaauga 19
<210> 1868
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1868
ucauuggcca caaagcacg 19
<210> 1869
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1869
gugcuuugug gccaaugac 19
<210> 1870
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1870
gucauuggcc acaaagcac 19
<210> 1871
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1871
ugcuuugugg ccaaugacu 19
<210> 1872
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1872
agucauuggc cacaaagca 19
<210> 1873
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1873
gcuuuguggc caaugacuc 19
<210> 1874
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1874
gagucauugg ccacaaagc 19
<210> 1875
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1875
cuuuguggcc aaugacuca 19
<210> 1876
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1876
ugagucauug gccacaaag 19
<210> 1877
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1877
uuuguggcca augacucaa 19
<210> 1878
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1878
uugagucauu ggccacaaa 19
<210> 1879
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1879
uuguggccaa ugacucaac 19
<210> 1880
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1880
guugagucau uggccacaa 19
<210> 1881
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1881
uguggccaau gacucaacc 19
<210> 1882
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1882
gguugaguca uuggccaca 19
<210> 1883
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1883
guggccaaug acucaaccc 19
<210> 1884
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1884
ggguugaguc auuggccac 19
<210> 1885
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1885
uggccaauga cucaacccu 19
<210> 1886
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1886
aggguugagu cauuggcca 19
<210> 1887
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1887
ggccaaugac ucaacccuc 19
<210> 1888
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1888
gaggguugag ucauuggcc 19
<210> 1889
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1889
gccaaugacu caacccucu 19
<210> 1890
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1890
agaggguuga gucauuggc 19
<210> 1891
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1891
ccaaugacuc aacccucuu 19
<210> 1892
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1892
aagaggguug agucauugg 19
<210> 1893
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1893
caaugacuca acccucuuc 19
<210> 1894
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1894
gaagaggguu gagucauug 19
<210> 1895
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1895
aaugacucaa cccucuuca 19
<210> 1896
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1896
ugaagagggu ugagucauu 19
<210> 1897
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1897
augacucaac ccucuucac 19
<210> 1898
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1898
gugaagaggg uugagucau 19
<210> 1899
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1899
ugacucaacc cucuucacc 19
<210> 1900
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1900
ggugaagagg guugaguca 19
<210> 1901
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1901
gacucaaccc ucuucaccc 19
<210> 1902
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1902
gggugaagag gguugaguc 19
<210> 1903
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1903
acucaacccu cuucacccu 19
<210> 1904
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1904
agggugaaga ggguugagu 19
<210> 1905
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1905
cucaacccuc uucacccug 19
<210> 1906
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1906
cagggugaag aggguugag 19
<210> 1907
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1907
ucaacccucu ucacccugg 19
<210> 1908
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1908
ccagggugaa gaggguuga 19
<210> 1909
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1909
caacccucuu cacccuggc 19
<210> 1910
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1910
gccaggguga agaggguug 19
<210> 1911
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1911
aacccucuuc acccuggcu 19
<210> 1912
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1912
agccagggug aagaggguu 19
<210> 1913
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1913
acccucuuca cccuggcua 19
<210> 1914
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1914
uagccagggu gaagagggu 19
<210> 1915
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1915
cccucuucac ccuggcuaa 19
<210> 1916
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1916
uuagccaggg ugaagaggg 19
<210> 1917
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1917
ccucuucacc cuggcuaag 19
<210> 1918
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1918
cuuagccagg gugaagagg 19
<210> 1919
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1919
cuucacccug gcuaagaug 19
<210> 1920
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1920
caucuuagcc agggugaag 19
<210> 1921
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1921
uucacccugg cuaagauga 19
<210> 1922
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1922
ucaucuuagc cagggugaa 19
<210> 1923
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1923
cacccuggcu aagaugaug 19
<210> 1924
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1924
caucaucuua gccagggug 19
<210> 1925
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1925
acccuggcua agaugaugc 19
<210> 1926
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1926
gcaucaucuu agccagggu 19
<210> 1927
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1927
cccuggcuaa gaugaugcc 19
<210> 1928
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1928
ggcaucaucu uagccaggg 19
<210> 1929
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1929
ccuggcuaag augaugcca 19
<210> 1930
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1930
uggcaucauc uuagccagg 19
<210> 1931
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1931
cuggcuaaga ugaugccag 19
<210> 1932
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1932
cuggcaucau cuuagccag 19
<210> 1933
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1933
uggcuaagau gaugccagg 19
<210> 1934
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1934
ccuggcauca ucuuagcca 19
<210> 1935
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1935
ggcuaagaug augccaggc 19
<210> 1936
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1936
gccuggcauc aucuuagcc 19
<210> 1937
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1937
gcuaagauga ugccaggcu 19
<210> 1938
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1938
agccuggcau caucuuagc 19
<210> 1939
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1939
cuaagaugau gccaggcug 19
<210> 1940
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1940
cagccuggca ucaucuuag 19
<210> 1941
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1941
uaagaugaug ccaggcugu 19
<210> 1942
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1942
acagccuggc aucaucuua 19
<210> 1943
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1943
aagaugaugc caggcugug 19
<210> 1944
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1944
cacagccugg caucaucuu 19
<210> 1945
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1945
agaugaugcc aggcuguga 19
<210> 1946
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1946
ucacagccug gcaucaucu 19
<210> 1947
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1947
gaugaugcca ggcugugag 19
<210> 1948
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1948
cucacagccu ggcaucauc 19
<210> 1949
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1949
augaugccag gcugugaga 19
<210> 1950
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1950
ucucacagcc uggcaucau 19
<210> 1951
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1951
ugaugccagg cugugagau 19
<210> 1952
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1952
aucucacagc cuggcauca 19
<210> 1953
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1953
augccaggcu gugagauuu 19
<210> 1954
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1954
aaaucucaca gccuggcau 19
<210> 1955
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1955
ugccaggcug ugagauuua 19
<210> 1956
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1956
uaaaucucac agccuggca 19
<210> 1957
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1957
gccaggcugu gagauuuac 19
<210> 1958
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1958
guaaaucuca cagccuggc 19
<210> 1959
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1959
ccaggcugug agauuuacu 19
<210> 1960
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1960
aguaaaucuc acagccugg 19
<210> 1961
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1961
caggcuguga gauuuacuc 19
<210> 1962
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1962
gaguaaaucu cacagccug 19
<210> 1963
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1963
aggcugugag auuuacucu 19
<210> 1964
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1964
agaguaaauc ucacagccu 19
<210> 1965
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1965
ggcugugaga uuuacucug 19
<210> 1966
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1966
cagaguaaau cucacagcc 19
<210> 1967
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1967
gcugugagau uuacucuga 19
<210> 1968
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1968
ucagaguaaa ucucacagc 19
<210> 1969
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1969
gugagauuua cucugauuc 19
<210> 1970
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1970
gaaucagagu aaaucucac 19
<210> 1971
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1971
ugagauuuac ucugauucu 19
<210> 1972
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1972
agaaucagag uaaaucuca 19
<210> 1973
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1973
gagauuuacu cugauucug 19
<210> 1974
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1974
cagaaucaga guaaaucuc 19
<210> 1975
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1975
agauuuacuc ugauucugg 19
<210> 1976
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1976
ccagaaucag aguaaaucu 19
<210> 1977
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1977
gauuuacucu gauucuggg 19
<210> 1978
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1978
cccagaauca gaguaaauc 19
<210> 1979
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1979
auuuacucug auucuggga 19
<210> 1980
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1980
ucccagaauc agaguaaau 19
<210> 1981
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1981
uuuacucuga uucugggaa 19
<210> 1982
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1982
uucccagaau cagaguaaa 19
<210> 1983
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1983
uuacucugau ucugggaac 19
<210> 1984
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1984
guucccagaa ucagaguaa 19
<210> 1985
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1985
uacucugauu cugggaacc 19
<210> 1986
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1986
gguucccaga aucagagua 19
<210> 1987
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1987
acucugauuc ugggaacca 19
<210> 1988
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1988
ugguucccag aaucagagu 19
<210> 1989
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1989
cucugauucu gggaaccau 19
<210> 1990
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1990
augguuccca gaaucagag 19
<210> 1991
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1991
ucugauucug ggaaccaug 19
<210> 1992
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1992
caugguuccc agaaucaga 19
<210> 1993
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1993
cugauucugg gaaccaugc 19
<210> 1994
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1994
gcaugguucc cagaaucag 19
<210> 1995
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1995
ugauucuggg aaccaugcc 19
<210> 1996
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1996
ggcaugguuc ccagaauca 19
<210> 1997
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1997
gauucuggga accaugccu 19
<210> 1998
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1998
aggcaugguu cccagaauc 19
<210> 1999
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1999
auucugggaa ccaugccuc 19
<210> 2000
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2000
gaggcauggu ucccagaau 19
<210> 2001
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2001
uucugggaac caugccucc 19
<210> 2002
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2002
ggaggcaugg uucccagaa 19
<210> 2003
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2003
ucugggaacc augccucca 19
<210> 2004
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2004
uggaggcaug guucccaga 19
<210> 2005
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2005
cugggaacca ugccuccau 19
<210> 2006
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2006
auggaggcau gguucccag 19
<210> 2007
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2007
ugggaaccau gccuccaug 19
<210> 2008
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2008
cauggaggca ugguuccca 19
<210> 2009
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2009
gggaaccaug ccuccauga 19
<210> 2010
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2010
ucauggaggc augguuccc 19
<210> 2011
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2011
gaaccaugcc uccaugauc 19
<210> 2012
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2012
gaucauggag gcaugguuc 19
<210> 2013
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2013
aaccaugccu ccaugaucc 19
<210> 2014
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2014
ggaucaugga ggcaugguu 19
<210> 2015
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2015
accaugccuc caugaucca 19
<210> 2016
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2016
uggaucaugg aggcauggu 19
<210> 2017
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2017
ccaugccucc augauccaa 19
<210> 2018
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2018
uuggaucaug gaggcaugg 19
<210> 2019
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2019
caugccucca ugauccaag 19
<210> 2020
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2020
cuuggaucau ggaggcaug 19
<210> 2021
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2021
augccuccau gauccaagg 19
<210> 2022
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2022
ccuuggauca uggaggcau 19
<210> 2023
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2023
ugccuccaug auccaaggg 19
<210> 2024
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2024
cccuuggauc auggaggca 19
<210> 2025
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2025
uccaugaucc aagggauuc 19
<210> 2026
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2026
gaaucccuug gaucaugga 19
<210> 2027
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2027
ccaugaucca agggauucg 19
<210> 2028
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2028
cgaaucccuu ggaucaugg 19
<210> 2029
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2029
caugauccaa gggauucga 19
<210> 2030
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2030
ucgaaucccu uggaucaug 19
<210> 2031
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2031
augauccaag ggauucgaa 19
<210> 2032
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2032
uucgaauccc uuggaucau 19
<210> 2033
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2033
ugauccaagg gauucgaaa 19
<210> 2034
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2034
uuucgaaucc cuuggauca 19
<210> 2035
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2035
gauccaaggg auucgaaac 19
<210> 2036
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2036
guuucgaauc ccuuggauc 19
<210> 2037
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2037
uccaagggau ucgaaacag 19
<210> 2038
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2038
cuguuucgaa ucccuugga 19
<210> 2039
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2039
ccaagggauu cgaaacagc 19
<210> 2040
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2040
gcuguuucga aucccuugg 19
<210> 2041
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2041
caagggauuc gaaacagcc 19
<210> 2042
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2042
ggcuguuucg aaucccuug 19
<210> 2043
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2043
aagggauucg aaacagccg 19
<210> 2044
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2044
cggcuguuuc gaaucccuu 19
<210> 2045
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2045
agggauucga aacagccga 19
<210> 2046
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2046
ucggcuguuu cgaaucccu 19
<210> 2047
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2047
gggauucgaa acagccgag 19
<210> 2048
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2048
cucggcuguu ucgaauccc 19
<210> 2049
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2049
ggauucgaaa cagccgagu 19
<210> 2050
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2050
acucggcugu uucgaaucc 19
<210> 2051
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2051
gauucgaaac agccgagug 19
<210> 2052
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2052
cacucggcug uuucgaauc 19
<210> 2053
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2053
auucgaaaca gccgagugc 19
<210> 2054
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2054
gcacucggcu guuucgaau 19
<210> 2055
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2055
uucgaaacag ccgagugcc 19
<210> 2056
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2056
ggcacucggc uguuucgaa 19
<210> 2057
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2057
ucgaaacagc cgagugcca 19
<210> 2058
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2058
uggcacucgg cuguuucga 19
<210> 2059
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2059
cgaaacagcc gagugccaa 19
<210> 2060
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2060
uuggcacucg gcuguuucg 19
<210> 2061
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2061
gaaacagccg agugccaaa 19
<210> 2062
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2062
uuuggcacuc ggcuguuuc 19
<210> 2063
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2063
aaacagccga gugccaaag 19
<210> 2064
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2064
cuuuggcacu cggcuguuu 19
<210> 2065
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2065
aacagccgag ugccaaagu 19
<210> 2066
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2066
acuuuggcac ucggcuguu 19
<210> 2067
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2067
acagccgagu gccaaagua 19
<210> 2068
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2068
uacuuuggca cucggcugu 19
<210> 2069
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2069
cagccgagug ccaaaguac 19
<210> 2070
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2070
guacuuuggc acucggcug 19
<210> 2071
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2071
gccgagugcc aaaguacau 19
<210> 2072
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2072
auguacuuug gcacucggc 19
<210> 2073
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2073
ccgagugcca aaguacauc 19
<210> 2074
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2074
gauguacuuu ggcacucgg 19
<210> 2075
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2075
cgagugccaa aguacaucu 19
<210> 2076
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2076
agauguacuu uggcacucg 19
<210> 2077
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2077
gagugccaaa guacaucuu 19
<210> 2078
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2078
aagauguacu uuggcacuc 19
<210> 2079
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2079
agugccaaag uacaucuuc 19
<210> 2080
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2080
gaagauguac uuuggcacu 19
<210> 2081
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2081
gugccaaagu acaucuucc 19
<210> 2082
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2082
ggaagaugua cuuuggcac 19
<210> 2083
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2083
ugccaaagua caucuuccg 19
<210> 2084
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2084
cggaagaugu acuuuggca 19
<210> 2085
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2085
gccaaaguac aucuuccgc 19
<210> 2086
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2086
gcggaagaug uacuuuggc 19
<210> 2087
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2087
ccaaaguaca ucuuccgcc 19
<210> 2088
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2088
ggcggaagau guacuuugg 19
<210> 2089
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2089
caaaguacau cuuccgcca 19
<210> 2090
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2090
uggcggaaga uguacuuug 19
<210> 2091
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2091
aaaguacauc uuccgccac 19
<210> 2092
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2092
guggcggaag auguacuuu 19
<210> 2093
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2093
aaguacaucu uccgccaca 19
<210> 2094
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2094
uguggcggaa gauguacuu 19
<210> 2095
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2095
aguacaucuu ccgccacaa 19
<210> 2096
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2096
uuguggcgga agauguacu 19
<210> 2097
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2097
guacaucuuc cgccacaau 19
<210> 2098
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2098
auuguggcgg aagauguac 19
<210> 2099
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2099
uacaucuucc gccacaaug 19
<210> 2100
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2100
cauuguggcg gaagaugua 19
<210> 2101
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2101
acaucuuccg ccacaauga 19
<210> 2102
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2102
ucauuguggc ggaagaugu 19
<210> 2103
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2103
caucuuccgc cacaaugau 19
<210> 2104
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2104
aucauugugg cggaagaug 19
<210> 2105
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2105
aucuuccgcc acaaugaug 19
<210> 2106
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2106
caucauugug gcggaagau 19
<210> 2107
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2107
ucuuccgcca caaugaugu 19
<210> 2108
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2108
acaucauugu ggcggaaga 19
<210> 2109
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2109
cuuccgccac aaugauguc 19
<210> 2110
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2110
gacaucauug uggcggaag 19
<210> 2111
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2111
uuccgccaca augauguca 19
<210> 2112
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2112
ugacaucauu guggcggaa 19
<210> 2113
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2113
uccgccacaa ugaugucag 19
<210> 2114
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2114
cugacaucau uguggcgga 19
<210> 2115
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2115
ccgccacaau gaugucagc 19
<210> 2116
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2116
gcugacauca uuguggcgg 19
<210> 2117
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2117
cgccacaaug augucagcc 19
<210> 2118
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2118
ggcugacauc auuguggcg 19
<210> 2119
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2119
gccacaauga ugucagcca 19
<210> 2120
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2120
uggcugacau cauuguggc 19
<210> 2121
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2121
cucagagaac ugcugcaaa 19
<210> 2122
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2122
uuugcagcag uucucugag 19
<210> 2123
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2123
ucagagaacu gcugcaaag 19
<210> 2124
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2124
cuuugcagca guucucuga 19
<210> 2125
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2125
cagagaacug cugcaaaga 19
<210> 2126
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2126
ucuuugcagc aguucucug 19
<210> 2127
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2127
agagaacugc ugcaaagau 19
<210> 2128
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2128
aucuuugcag caguucucu 19
<210> 2129
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2129
gagaacugcu gcaaagauc 19
<210> 2130
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2130
gaucuuugca gcaguucuc 19
<210> 2131
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2131
agaacugcug caaagaucu 19
<210> 2132
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2132
agaucuuugc agcaguucu 19
<210> 2133
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2133
gaacugcugc aaagaucug 19
<210> 2134
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2134
cagaucuuug cagcaguuc 19
<210> 2135
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2135
aacugcugca aagaucuga 19
<210> 2136
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2136
ucagaucuuu gcagcaguu 19
<210> 2137
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2137
acugcugcaa agaucugac 19
<210> 2138
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2138
gucagaucuu ugcagcagu 19
<210> 2139
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2139
cugcugcaaa gaucugacc 19
<210> 2140
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2140
ggucagaucu uugcagcag 19
<210> 2141
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2141
ugcugcaaag aucugaccc 19
<210> 2142
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2142
gggucagauc uuugcagca 19
<210> 2143
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2143
ucagucccca agauugugg 19
<210> 2144
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2144
ccacaaucuu ggggacuga 19
<210> 2145
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2145
caguccccaa gauuguggc 19
<210> 2146
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2146
gccacaaucu uggggacug 19
<210> 2147
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2147
aguccccaag auuguggca 19
<210> 2148
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2148
ugccacaauc uuggggacu 19
<210> 2149
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2149
uccccaagau uguggcauu 19
<210> 2150
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2150
aaugccacaa ucuugggga 19
<210> 2151
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2151
ccccaagauu guggcauuu 19
<210> 2152
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2152
aaaugccaca aucuugggg 19
<210> 2153
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2153
cccaagauug uggcauuug 19
<210> 2154
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2154
caaaugccac aaucuuggg 19
<210> 2155
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2155
ccaagauugu ggcauuuga 19
<210> 2156
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2156
ucaaaugcca caaucuugg 19
<210> 2157
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2157
caagauugug gcauuugaa 19
<210> 2158
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2158
uucaaaugcc acaaucuug 19
<210> 2159
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2159
aagauugugg cauuugaaa 19
<210> 2160
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2160
uuucaaaugc cacaaucuu 19
<210> 2161
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2161
agauuguggc auuugaaac 19
<210> 2162
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2162
guuucaaaug ccacaaucu 19
<210> 2163
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2163
gauuguggca uuugaaacu 19
<210> 2164
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2164
aguuucaaau gccacaauc 19
<210> 2165
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2165
auuguggcau uugaaacug 19
<210> 2166
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2166
caguuucaaa ugccacaau 19
<210> 2167
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2167
uuguggcauu ugaaacugu 19
<210> 2168
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2168
acaguuucaa augccacaa 19
<210> 2169
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2169
uguggcauuu gaaacuguc 19
<210> 2170
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2170
gacaguuuca aaugccaca 19
<210> 2171
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2171
guggcauuug aaacugucc 19
<210> 2172
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2172
ggacaguuuc aaaugccac 19
<210> 2173
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2173
uggcauuuga aacugucca 19
<210> 2174
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2174
uggacaguuu caaaugcca 19
<210> 2175
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2175
ggcauuugaa acuguccau 19
<210> 2176
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2176
auggacaguu ucaaaugcc 19
<210> 2177
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2177
gcauuugaaa cuguccauu 19
<210> 2178
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2178
aauggacagu uucaaaugc 19
<210> 2179
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2179
cauuugaaac uguccauuc 19
<210> 2180
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2180
gaauggacag uuucaaaug 19
<210> 2181
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2181
auuugaaacu guccauuca 19
<210> 2182
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2182
ugaauggaca guuucaaau 19
<210> 2183
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2183
uugaaacugu ccauucaau 19
<210> 2184
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2184
auugaaugga caguuucaa 19
<210> 2185
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2185
ugaaacuguc cauucaaug 19
<210> 2186
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2186
cauugaaugg acaguuuca 19
<210> 2187
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2187
gaaacugucc auucaaugg 19
<210> 2188
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2188
ccauugaaug gacaguuuc 19
<210> 2189
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2189
aaacugucca uucaaugga 19
<210> 2190
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2190
uccauugaau ggacaguuu 19
<210> 2191
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2191
aacuguccau ucaauggau 19
<210> 2192
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2192
auccauugaa uggacaguu 19
<210> 2193
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2193
acuguccauu caauggaug 19
<210> 2194
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2194
cauccauuga auggacagu 19
<210> 2195
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2195
cuguccauuc aauggaugg 19
<210> 2196
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2196
ccauccauug aauggacag 19
<210> 2197
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2197
uguccauuca auggauggg 19
<210> 2198
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2198
cccauccauu gaauggaca 19
<210> 2199
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2199
guccauucaa uggaugggg 19
<210> 2200
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2200
ccccauccau ugaauggac 19
<210> 2201
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2201
uccauucaau ggauggggc 19
<210> 2202
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2202
gccccaucca uugaaugga 19
<210> 2203
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2203
gugugcccac uggaagagc 19
<210> 2204
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2204
gcucuuccag ugggcacac 19
<210> 2205
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2205
ugugcccacu ggaagagcu 19
<210> 2206
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2206
agcucuucca gugggcaca 19
<210> 2207
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2207
gugcccacug gaagagcug 19
<210> 2208
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2208
cagcucuucc agugggcac 19
<210> 2209
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2209
ugcccacugg aagagcugu 19
<210> 2210
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2210
acagcucuuc cagugggca 19
<210> 2211
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2211
gcccacugga agagcugug 19
<210> 2212
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2212
cacagcucuu ccagugggc 19
<210> 2213
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2213
cccacuggaa gagcugugu 19
<210> 2214
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2214
acacagcucu uccaguggg 19
<210> 2215
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2215
ccacuggaag agcugugug 19
<210> 2216
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2216
cacacagcuc uuccagugg 19
<210> 2217
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2217
cacuggaaga gcuguguga 19
<210> 2218
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2218
ucacacagcu cuuccagug 19
<210> 2219
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2219
acuggaagag cugugugau 19
<210> 2220
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2220
aucacacagc ucuuccagu 19
<210> 2221
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2221
cuggaagagc ugugugaug 19
<210> 2222
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2222
caucacacag cucuuccag 19
<210> 2223
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2223
uggaagagcu gugugaugu 19
<210> 2224
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2224
acaucacaca gcucuucca 19
<210> 2225
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2225
ggaagagcug ugugaugug 19
<210> 2226
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2226
cacaucacac agcucuucc 19
<210> 2227
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2227
gaagagcugu gugaugugg 19
<210> 2228
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2228
ccacaucaca cagcucuuc 19
<210> 2229
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2229
aagagcugug ugauguggc 19
<210> 2230
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2230
gccacaucac acagcucuu 19
<210> 2231
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2231
agagcugugu gauguggcc 19
<210> 2232
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2232
ggccacauca cacagcucu 19
<210> 2233
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2233
gagcugugug auguggccc 19
<210> 2234
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2234
gggccacauc acacagcuc 19
<210> 2235
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2235
agcuguguga uguggccca 19
<210> 2236
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2236
ugggccacau cacacagcu 19
<210> 2237
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2237
gcugugugau guggcccau 19
<210> 2238
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2238
augggccaca ucacacagc 19
<210> 2239
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2239
cugugugaug uggcccaug 19
<210> 2240
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2240
caugggccac aucacacag 19
<210> 2241
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2241
ugugugaugu ggcccauga 19
<210> 2242
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2242
ucaugggcca caucacaca 19
<210> 2243
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2243
gugugaugug gcccaugag 19
<210> 2244
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2244
cucaugggcc acaucacac 19
<210> 2245
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2245
ugugaugugg cccaugagu 19
<210> 2246
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2246
acucaugggc cacaucaca 19
<210> 2247
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2247
gauguggccc augaguuug 19
<210> 2248
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2248
caaacucaug ggccacauc 19
<210> 2249
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2249
auguggccca ugaguuugg 19
<210> 2250
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2250
ccaaacucau gggccacau 19
<210> 2251
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2251
uguggcccau gaguuugga 19
<210> 2252
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2252
uccaaacuca ugggccaca 19
<210> 2253
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2253
guggcccaug aguuuggag 19
<210> 2254
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2254
cuccaaacuc augggccac 19
<210> 2255
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2255
uggcccauga guuuggagc 19
<210> 2256
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2256
gcuccaaacu caugggcca 19
<210> 2257
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2257
ggcccaugag uuuggagca 19
<210> 2258
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2258
ugcuccaaac ucaugggcc 19
<210> 2259
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2259
gcccaugagu uuggagcaa 19
<210> 2260
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2260
uugcuccaaa cucaugggc 19
<210> 2261
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2261
cccaugaguu uggagcaau 19
<210> 2262
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2262
auugcuccaa acucauggg 19
<210> 2263
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2263
ccaugaguuu ggagcaauc 19
<210> 2264
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2264
gauugcucca aacucaugg 19
<210> 2265
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2265
augaguuugg agcaaucac 19
<210> 2266
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2266
gugauugcuc caaacucau 19
<210> 2267
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2267
ugaguuugga gcaaucacc 19
<210> 2268
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2268
ggugauugcu ccaaacuca 19
<210> 2269
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2269
aguuuggagc aaucaccuu 19
<210> 2270
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2270
aaggugauug cuccaaacu 19
<210> 2271
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2271
guuuggagca aucaccuuc 19
<210> 2272
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2272
gaaggugauu gcuccaaac 19
<210> 2273
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2273
uuuggagcaa ucaccuucg 19
<210> 2274
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2274
cgaaggugau ugcuccaaa 19
<210> 2275
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2275
uuggagcaau caccuucgu 19
<210> 2276
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2276
acgaagguga uugcuccaa 19
<210> 2277
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2277
uggagcaauc accuucgug 19
<210> 2278
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2278
cacgaaggug auugcucca 19
<210> 2279
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2279
ggagcaauca ccuucgugg 19
<210> 2280
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2280
ccacgaaggu gauugcucc 19
<210> 2281
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2281
gagcaaucac cuucgugga 19
<210> 2282
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2282
uccacgaagg ugauugcuc 19
<210> 2283
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2283
agcaaucacc uucguggau 19
<210> 2284
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2284
auccacgaag gugauugcu 19
<210> 2285
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2285
gcaaucaccu ucguggaug 19
<210> 2286
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2286
cauccacgaa ggugauugc 19
<210> 2287
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2287
caaucaccuu cguggauga 19
<210> 2288
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2288
ucauccacga aggugauug 19
<210> 2289
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2289
aaucaccuuc guggaugag 19
<210> 2290
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2290
cucauccacg aaggugauu 19
<210> 2291
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2291
aucaccuucg uggaugagg 19
<210> 2292
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2292
ccucauccac gaaggugau 19
<210> 2293
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2293
ucaccuucgu ggaugaggu 19
<210> 2294
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2294
accucaucca cgaagguga 19
<210> 2295
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2295
caccuucgug gaugagguc 19
<210> 2296
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2296
gaccucaucc acgaaggug 19
<210> 2297
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2297
accuucgugg augaggucc 19
<210> 2298
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2298
ggaccucauc cacgaaggu 19
<210> 2299
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2299
ccuucgugga ugaggucca 19
<210> 2300
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2300
uggaccucau ccacgaagg 19
<210> 2301
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2301
cuucguggau gagguccac 19
<210> 2302
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2302
guggaccuca uccacgaag 19
<210> 2303
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2303
uucguggaug agguccacg 19
<210> 2304
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2304
cguggaccuc auccacgaa 19
<210> 2305
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2305
ucguggauga gguccacgc 19
<210> 2306
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2306
gcguggaccu cauccacga 19
<210> 2307
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2307
cguggaugag guccacgca 19
<210> 2308
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2308
ugcguggacc ucauccacg 19
<210> 2309
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2309
guggaugagg uccacgcag 19
<210> 2310
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2310
cugcguggac cucauccac 19
<210> 2311
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2311
uggaugaggu ccacgcagu 19
<210> 2312
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2312
acugcgugga ccucaucca 19
<210> 2313
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2313
ggaugagguc cacgcagug 19
<210> 2314
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2314
cacugcgugg accucaucc 19
<210> 2315
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2315
gaugaggucc acgcagugg 19
<210> 2316
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2316
ccacugcgug gaccucauc 19
<210> 2317
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2317
augaggucca cgcaguggg 19
<210> 2318
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2318
cccacugcgu ggaccucau 19
<210> 2319
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2319
ugagguccac gcagugggg 19
<210> 2320
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2320
ccccacugcg uggaccuca 19
<210> 2321
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2321
gagguccacg caguggggc 19
<210> 2322
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2322
gccccacugc guggaccuc 19
<210> 2323
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2323
agguccacgc aguggggcu 19
<210> 2324
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2324
agccccacug cguggaccu 19
<210> 2325
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2325
ggggcucgag gcggaggga 19
<210> 2326
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2326
ucccuccgcc ucgagcccc 19
<210> 2327
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2327
gggcucgagg cggagggau 19
<210> 2328
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2328
aucccuccgc cucgagccc 19
<210> 2329
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2329
ggcucgaggc ggagggauu 19
<210> 2330
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2330
aaucccuccg ccucgagcc 19
<210> 2331
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2331
gcucgaggcg gagggauug 19
<210> 2332
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2332
caaucccucc gccucgagc 19
<210> 2333
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2333
cucgaggcgg agggauugg 19
<210> 2334
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2334
ccaaucccuc cgccucgag 19
<210> 2335
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2335
ucgaggcgga gggauuggg 19
<210> 2336
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2336
cccaaucccu ccgccucga 19
<210> 2337
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2337
cgaggcggag ggauugggg 19
<210> 2338
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2338
ccccaauccc uccgccucg 19
<210> 2339
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2339
gaggcggagg gauugggga 19
<210> 2340
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2340
uccccaaucc cuccgccuc 19
<210> 2341
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2341
aggcggaggg auuggggau 19
<210> 2342
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2342
auccccaauc ccuccgccu 19
<210> 2343
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2343
ggcggaggga uuggggauc 19
<210> 2344
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2344
gauccccaau cccuccgcc 19
<210> 2345
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2345
gcggagggau uggggaucg 19
<210> 2346
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2346
cgauccccaa ucccuccgc 19
<210> 2347
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2347
cggagggauu ggggaucgg 19
<210> 2348
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2348
ccgaucccca aucccuccg 19
<210> 2349
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2349
ggagggauug gggaucggg 19
<210> 2350
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2350
cccgaucccc aaucccucc 19
<210> 2351
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2351
gagggauugg ggaucggga 19
<210> 2352
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2352
ucccgauccc caaucccuc 19
<210> 2353
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2353
agggauuggg gaucgggau 19
<210> 2354
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2354
aucccgaucc ccaaucccu 19
<210> 2355
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2355
gggauugggg aucgggaug 19
<210> 2356
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2356
caucccgauc cccaauccc 19
<210> 2357
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2357
ggauugggga ucgggaugg 19
<210> 2358
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2358
ccaucccgau ccccaaucc 19
<210> 2359
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2359
gauuggggau cgggaugga 19
<210> 2360
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2360
uccaucccga uccccaauc 19
<210> 2361
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2361
auuggggauc gggauggag 19
<210> 2362
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2362
cuccaucccg auccccaau 19
<210> 2363
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2363
uuggggaucg ggauggagu 19
<210> 2364
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2364
acuccauccc gauccccaa 19
<210> 2365
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2365
uggggaucgg gauggaguc 19
<210> 2366
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2366
gacuccaucc cgaucccca 19
<210> 2367
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2367
gggaucggga uggagucau 19
<210> 2368
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2368
augacuccau cccgauccc 19
<210> 2369
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2369
ggaucgggau ggagucaug 19
<210> 2370
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2370
caugacucca ucccgaucc 19
<210> 2371
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2371
gaucgggaug gagucaugc 19
<210> 2372
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2372
gcaugacucc aucccgauc 19
<210> 2373
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2373
aucgggaugg agucaugcc 19
<210> 2374
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2374
ggcaugacuc caucccgau 19
<210> 2375
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2375
ucgggaugga gucaugcca 19
<210> 2376
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2376
uggcaugacu ccaucccga 19
<210> 2377
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2377
cgggauggag ucaugccaa 19
<210> 2378
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2378
uuggcaugac uccaucccg 19
<210> 2379
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2379
gggauggagu caugccaaa 19
<210> 2380
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2380
uuuggcauga cuccauccc 19
<210> 2381
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2381
ggauggaguc augccaaaa 19
<210> 2382
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2382
uuuuggcaug acuccaucc 19
<210> 2383
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2383
gauggaguca ugccaaaaa 19
<210> 2384
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2384
uuuuuggcau gacuccauc 19
<210> 2385
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2385
auggagucau gccaaaaau 19
<210> 2386
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2386
auuuuuggca ugacuccau 19
<210> 2387
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2387
uggagucaug ccaaaaaug 19
<210> 2388
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2388
cauuuuuggc augacucca 19
<210> 2389
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2389
ggagucaugc caaaaaugg 19
<210> 2390
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2390
ccauuuuugg caugacucc 19
<210> 2391
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2391
gagucaugcc aaaaaugga 19
<210> 2392
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2392
uccauuuuug gcaugacuc 19
<210> 2393
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2393
agucaugcca aaaauggac 19
<210> 2394
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2394
guccauuuuu ggcaugacu 19
<210> 2395
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2395
ucaugccaaa aauggacau 19
<210> 2396
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2396
auguccauuu uuggcauga 19
<210> 2397
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2397
caugccaaaa auggacauc 19
<210> 2398
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2398
gauguccauu uuuggcaug 19
<210> 2399
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2399
gccaaaaaug gacaucauu 19
<210> 2400
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2400
aaugaugucc auuuuuggc 19
<210> 2401
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2401
caaaaaugga caucauuuc 19
<210> 2402
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2402
gaaaugaugu ccauuuuug 19
<210> 2403
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2403
aaaaauggac aucauuucu 19
<210> 2404
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2404
agaaaugaug uccauuuuu 19
<210> 2405
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2405
aaaauggaca ucauuucug 19
<210> 2406
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2406
cagaaaugau guccauuuu 19
<210> 2407
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2407
aaauggacau cauuucugg 19
<210> 2408
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2408
ccagaaauga uguccauuu 19
<210> 2409
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2409
aauggacauc auuucugga 19
<210> 2410
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2410
uccagaaaug auguccauu 19
<210> 2411
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2411
auggacauca uuucuggaa 19
<210> 2412
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2412
uuccagaaau gauguccau 19
<210> 2413
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2413
uggacaucau uucuggaac 19
<210> 2414
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2414
guuccagaaa ugaugucca 19
<210> 2415
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2415
ggacaucauu ucuggaaca 19
<210> 2416
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2416
uguuccagaa augaugucc 19
<210> 2417
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2417
gacaucauuu cuggaacac 19
<210> 2418
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2418
guguuccaga aaugauguc 19
<210> 2419
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2419
acaucauuuc uggaacacu 19
<210> 2420
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2420
aguguuccag aaaugaugu 19
<210> 2421
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2421
caucauuucu ggaacacuu 19
<210> 2422
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2422
aaguguucca gaaaugaug 19
<210> 2423
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2423
aucauuucug gaacacuug 19
<210> 2424
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2424
caaguguucc agaaaugau 19
<210> 2425
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2425
ucauuucugg aacacuugg 19
<210> 2426
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2426
ccaaguguuc cagaaauga 19
<210> 2427
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2427
cauuucugga acacuuggc 19
<210> 2428
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2428
gccaaguguu ccagaaaug 19
<210> 2429
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2429
auuucuggaa cacuuggca 19
<210> 2430
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2430
ugccaagugu uccagaaau 19
<210> 2431
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2431
uuucuggaac acuuggcaa 19
<210> 2432
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2432
uugccaagug uuccagaaa 19
<210> 2433
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2433
uucuggaaca cuuggcaaa 19
<210> 2434
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2434
uuugccaagu guuccagaa 19
<210> 2435
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2435
ucuggaacac uuggcaaag 19
<210> 2436
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2436
cuuugccaag uguuccaga 19
<210> 2437
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2437
cuggaacacu uggcaaagc 19
<210> 2438
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2438
gcuuugccaa guguuccag 19
<210> 2439
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2439
uggaacacuu ggcaaagcc 19
<210> 2440
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2440
ggcuuugcca aguguucca 19
<210> 2441
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2441
ggaacacuug gcaaagccu 19
<210> 2442
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2442
aggcuuugcc aaguguucc 19
<210> 2443
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2443
gaacacuugg caaagccuu 19
<210> 2444
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2444
aaggcuuugc caaguguuc 19
<210> 2445
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2445
aacacuuggc aaagccuuu 19
<210> 2446
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2446
aaaggcuuug ccaaguguu 19
<210> 2447
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2447
acacuuggca aagccuuug 19
<210> 2448
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2448
caaaggcuuu gccaagugu 19
<210> 2449
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2449
cacuuggcaa agccuuugg 19
<210> 2450
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2450
ccaaaggcuu ugccaagug 19
<210> 2451
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2451
uguguuggag gguacaucg 19
<210> 2452
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2452
cgauguaccc uccaacaca 19
<210> 2453
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2453
guguuggagg guacaucgc 19
<210> 2454
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2454
gcgauguacc cuccaacac 19
<210> 2455
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2455
uguuggaggg uacaucgcc 19
<210> 2456
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2456
ggcgauguac ccuccaaca 19
<210> 2457
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2457
guuggagggu acaucgcca 19
<210> 2458
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2458
uggcgaugua cccuccaac 19
<210> 2459
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2459
uuggagggua caucgccag 19
<210> 2460
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2460
cuggcgaugu acccuccaa 19
<210> 2461
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2461
uggaggguac aucgccagc 19
<210> 2462
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2462
gcuggcgaug uacccucca 19
<210> 2463
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2463
ggaggguaca ucgccagca 19
<210> 2464
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2464
ugcuggcgau guacccucc 19
<210> 2465
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2465
gaggguacau cgccagcac 19
<210> 2466
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2466
gugcuggcga uguacccuc 19
<210> 2467
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2467
aggguacauc gccagcacg 19
<210> 2468
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2468
cgugcuggcg auguacccu 19
<210> 2469
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2469
ggguacaucg ccagcacga 19
<210> 2470
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2470
ucgugcuggc gauguaccc 19
<210> 2471
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2471
gguacaucgc cagcacgag 19
<210> 2472
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2472
cucgugcugg cgauguacc 19
<210> 2473
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2473
guacaucgcc agcacgagu 19
<210> 2474
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2474
acucgugcug gcgauguac 19
<210> 2475
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2475
uacaucgcca gcacgaguu 19
<210> 2476
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2476
aacucgugcu ggcgaugua 19
<210> 2477
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2477
acaucgccag cacgaguuc 19
<210> 2478
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2478
gaacucgugc uggcgaugu 19
<210> 2479
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2479
caucgccagc acgaguucu 19
<210> 2480
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2480
agaacucgug cuggcgaug 19
<210> 2481
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2481
aucgccagca cgaguucuc 19
<210> 2482
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2482
gagaacucgu gcuggcgau 19
<210> 2483
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2483
ucgccagcac gaguucucu 19
<210> 2484
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2484
agagaacucg ugcuggcga 19
<210> 2485
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2485
cgccagcacg aguucucug 19
<210> 2486
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2486
cagagaacuc gugcuggcg 19
<210> 2487
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2487
gccagcacga guucucuga 19
<210> 2488
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2488
ucagagaacu cgugcuggc 19
<210> 2489
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2489
ccagcacgag uucucugau 19
<210> 2490
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2490
aucagagaac ucgugcugg 19
<210> 2491
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2491
cagcacgagu ucucugauu 19
<210> 2492
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2492
aaucagagaa cucgugcug 19
<210> 2493
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2493
agcacgaguu cucugauug 19
<210> 2494
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2494
caaucagaga acucgugcu 19
<210> 2495
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2495
gcacgaguuc ucugauuga 19
<210> 2496
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2496
ucaaucagag aacucgugc 19
<210> 2497
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2497
cacgaguucu cugauugac 19
<210> 2498
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2498
gucaaucaga gaacucgug 19
<210> 2499
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2499
cgaguucucu gauugacac 19
<210> 2500
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2500
gugucaauca gagaacucg 19
<210> 2501
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2501
guacgguccu augcugcug 19
<210> 2502
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2502
cagcagcaua ggaccguac 19
<210> 2503
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2503
uacgguccua ugcugcugg 19
<210> 2504
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2504
ccagcagcau aggaccgua 19
<210> 2505
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2505
acgguccuau gcugcuggc 19
<210> 2506
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2506
gccagcagca uaggaccgu 19
<210> 2507
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2507
cgguccuaug cugcuggcu 19
<210> 2508
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2508
agccagcagc auaggaccg 19
<210> 2509
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2509
gguccuaugc ugcuggcuu 19
<210> 2510
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2510
aagccagcag cauaggacc 19
<210> 2511
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2511
guccuaugcu gcuggcuuc 19
<210> 2512
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2512
gaagccagca gcauaggac 19
<210> 2513
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2513
uccuaugcug cuggcuuca 19
<210> 2514
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2514
ugaagccagc agcauagga 19
<210> 2515
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2515
ccuaugcugc uggcuucau 19
<210> 2516
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2516
augaagccag cagcauagg 19
<210> 2517
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2517
cuaugcugcu ggcuucauc 19
<210> 2518
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2518
gaugaagcca gcagcauag 19
<210> 2519
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2519
uaugcugcug gcuucaucu 19
<210> 2520
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2520
agaugaagcc agcagcaua 19
<210> 2521
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2521
augcugcugg cuucaucuu 19
<210> 2522
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2522
aagaugaagc cagcagcau 19
<210> 2523
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2523
ugcugcuggc uucaucuuc 19
<210> 2524
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2524
gaagaugaag ccagcagca 19
<210> 2525
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2525
gcugcuggcu ucaucuuca 19
<210> 2526
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2526
ugaagaugaa gccagcagc 19
<210> 2527
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2527
cugcuggcuu caucuucac 19
<210> 2528
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2528
gugaagauga agccagcag 19
<210> 2529
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2529
ugcuggcuuc aucuucacc 19
<210> 2530
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2530
ggugaagaug aagccagca 19
<210> 2531
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2531
gcuggcuuca ucuucacca 19
<210> 2532
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2532
uggugaagau gaagccagc 19
<210> 2533
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2533
cuggcuucau cuucaccac 19
<210> 2534
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2534
guggugaaga ugaagccag 19
<210> 2535
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2535
uggcuucauc uucaccacc 19
<210> 2536
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2536
gguggugaag augaagcca 19
<210> 2537
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2537
ggcuucaucu ucaccaccu 19
<210> 2538
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2538
agguggugaa gaugaagcc 19
<210> 2539
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2539
gcuucaucuu caccaccuc 19
<210> 2540
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2540
gaggugguga agaugaagc 19
<210> 2541
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2541
cuucaucuuc accaccucu 19
<210> 2542
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2542
agagguggug aagaugaag 19
<210> 2543
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2543
uucaucuuca ccaccucuc 19
<210> 2544
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2544
gagagguggu gaagaugaa 19
<210> 2545
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2545
ucaucuucac caccucucu 19
<210> 2546
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2546
agagaggugg ugaagauga 19
<210> 2547
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2547
caucuucacc accucucug 19
<210> 2548
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2548
cagagaggug gugaagaug 19
<210> 2549
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2549
aucuucacca ccucucugc 19
<210> 2550
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2550
gcagagaggu ggugaagau 19
<210> 2551
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2551
ucuucaccac cucucugcc 19
<210> 2552
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2552
ggcagagagg uggugaaga 19
<210> 2553
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2553
cuucaccacc ucucugcca 19
<210> 2554
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2554
uggcagagag guggugaag 19
<210> 2555
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2555
uucaccaccu cucugccac 19
<210> 2556
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2556
guggcagaga gguggugaa 19
<210> 2557
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2557
ucaccaccuc ucugccacc 19
<210> 2558
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2558
gguggcagag aggugguga 19
<210> 2559
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2559
caccaccucu cugccaccc 19
<210> 2560
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2560
ggguggcaga gagguggug 19
<210> 2561
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2561
accaccucuc ugccaccca 19
<210> 2562
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2562
uggguggcag agagguggu 19
<210> 2563
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2563
ccaccucucu gccacccau 19
<210> 2564
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2564
auggguggca gagaggugg 19
<210> 2565
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2565
caccucucug ccacccaug 19
<210> 2566
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2566
cauggguggc agagaggug 19
<210> 2567
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2567
accucucugc cacccaugc 19
<210> 2568
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2568
gcaugggugg cagagaggu 19
<210> 2569
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2569
ccucucugcc acccaugcu 19
<210> 2570
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2570
agcaugggug gcagagagg 19
<210> 2571
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2571
cucucugcca cccaugcug 19
<210> 2572
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2572
cagcaugggu ggcagagag 19
<210> 2573
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2573
ucucugccac ccaugcugc 19
<210> 2574
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2574
gcagcauggg uggcagaga 19
<210> 2575
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2575
cucugccacc caugcugcu 19
<210> 2576
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2576
agcagcaugg guggcagag 19
<210> 2577
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2577
ucugccaccc augcugcug 19
<210> 2578
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2578
cagcagcaug gguggcaga 19
<210> 2579
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2579
cugccaccca ugcugcugg 19
<210> 2580
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2580
ccagcagcau ggguggcag 19
<210> 2581
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2581
ugccacccau gcugcuggc 19
<210> 2582
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2582
gccagcagca uggguggca 19
<210> 2583
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2583
gccacccaug cugcuggcu 19
<210> 2584
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2584
agccagcagc auggguggc 19
<210> 2585
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2585
ccacccaugc ugcuggcug 19
<210> 2586
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2586
cagccagcag caugggugg 19
<210> 2587
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2587
cacccaugcu gcuggcugg 19
<210> 2588
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2588
ccagccagca gcaugggug 19
<210> 2589
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2589
acccaugcug cuggcugga 19
<210> 2590
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2590
uccagccagc agcaugggu 19
<210> 2591
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2591
cccaugcugc uggcuggag 19
<210> 2592
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2592
cuccagccag cagcauggg 19
<210> 2593
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2593
ccaugcugcu ggcuggagc 19
<210> 2594
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2594
gcuccagcca gcagcaugg 19
<210> 2595
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2595
caugcugcug gcuggagcc 19
<210> 2596
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2596
ggcuccagcc agcagcaug 19
<210> 2597
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2597
augcugcugg cuggagccc 19
<210> 2598
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2598
gggcuccagc cagcagcau 19
<210> 2599
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2599
ugcugcuggc uggagcccu 19
<210> 2600
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2600
agggcuccag ccagcagca 19
<210> 2601
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2601
gcugcuggcu ggagcccug 19
<210> 2602
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2602
cagggcucca gccagcagc 19
<210> 2603
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2603
cugcuggcug gagcccugg 19
<210> 2604
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2604
ccagggcucc agccagcag 19
<210> 2605
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2605
ugcuggcugg agcccugga 19
<210> 2606
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2606
uccagggcuc cagccagca 19
<210> 2607
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2607
gcuggcugga gcccuggag 19
<210> 2608
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2608
cuccagggcu ccagccagc 19
<210> 2609
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2609
cuggcuggag cccuggagu 19
<210> 2610
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2610
acuccagggc uccagccag 19
<210> 2611
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2611
uggcuggagc ccuggaguc 19
<210> 2612
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2612
gacuccaggg cuccagcca 19
<210> 2613
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2613
ggcuggagcc cuggagucu 19
<210> 2614
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2614
agacuccagg gcuccagcc 19
<210> 2615
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2615
gcuggagccc uggagucug 19
<210> 2616
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2616
cagacuccag ggcuccagc 19
<210> 2617
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2617
cuggagcccu ggagucugu 19
<210> 2618
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2618
acagacucca gggcuccag 19
<210> 2619
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2619
uggagcccug gagucugug 19
<210> 2620
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2620
cacagacucc agggcucca 19
<210> 2621
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2621
ggagcccugg agucugugc 19
<210> 2622
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2622
gcacagacuc cagggcucc 19
<210> 2623
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2623
gagcccugga gucugugcg 19
<210> 2624
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2624
cgcacagacu ccagggcuc 19
<210> 2625
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2625
agcccuggag ucugugcgg 19
<210> 2626
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2626
ccgcacagac uccagggcu 19
<210> 2627
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2627
gcccuggagu cugugcgga 19
<210> 2628
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2628
uccgcacaga cuccagggc 19
<210> 2629
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2629
ccuggagucu gugcggauc 19
<210> 2630
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2630
gauccgcaca gacuccagg 19
<210> 2631
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2631
cuggagucug ugcggaucc 19
<210> 2632
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2632
ggauccgcac agacuccag 19
<210> 2633
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2633
ggagucugug cggauccug 19
<210> 2634
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2634
caggauccgc acagacucc 19
<210> 2635
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2635
gagucugugc ggauccuga 19
<210> 2636
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2636
ucaggauccg cacagacuc 19
<210> 2637
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2637
agucugugcg gauccugaa 19
<210> 2638
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2638
uucaggaucc gcacagacu 19
<210> 2639
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2639
gucugugcgg auccugaag 19
<210> 2640
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2640
cuucaggauc cgcacagac 19
<210> 2641
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2641
ucugugcgga uccugaaga 19
<210> 2642
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2642
ucuucaggau ccgcacaga 19
<210> 2643
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2643
cugugcggau ccugaagag 19
<210> 2644
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2644
cucuucagga uccgcacag 19
<210> 2645
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2645
ugugcggauc cugaagagc 19
<210> 2646
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2646
gcucuucagg auccgcaca 19
<210> 2647
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2647
gugcggaucc ugaagagcg 19
<210> 2648
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2648
cgcucuucag gauccgcac 19
<210> 2649
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2649
ugcggauccu gaagagcgc 19
<210> 2650
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2650
gcgcucuuca ggauccgca 19
<210> 2651
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2651
gcggauccug aagagcgcu 19
<210> 2652
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2652
agcgcucuuc aggauccgc 19
<210> 2653
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2653
cggauccuga agagcgcug 19
<210> 2654
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2654
cagcgcucuu caggauccg 19
<210> 2655
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2655
ggauccugaa gagcgcuga 19
<210> 2656
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2656
ucagcgcucu ucaggaucc 19
<210> 2657
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2657
gauccugaag agcgcugag 19
<210> 2658
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2658
cucagcgcuc uucaggauc 19
<210> 2659
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2659
auccugaaga gcgcugagg 19
<210> 2660
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2660
ccucagcgcu cuucaggau 19
<210> 2661
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2661
uccugaagag cgcugaggg 19
<210> 2662
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2662
cccucagcgc ucuucagga 19
<210> 2663
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2663
ccugaagagc gcugaggga 19
<210> 2664
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2664
ucccucagcg cucuucagg 19
<210> 2665
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2665
cugaagagcg cugagggac 19
<210> 2666
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2666
gucccucagc gcucuucag 19
<210> 2667
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2667
ugaagagcgc ugagggacg 19
<210> 2668
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2668
cgucccucag cgcucuuca 19
<210> 2669
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2669
gaagagcgcu gagggacgg 19
<210> 2670
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2670
ccgucccuca gcgcucuuc 19
<210> 2671
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2671
aagagcgcug agggacggg 19
<210> 2672
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2672
cccgucccuc agcgcucuu 19
<210> 2673
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2673
agagcgcuga gggacgggu 19
<210> 2674
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2674
acccgucccu cagcgcucu 19
<210> 2675
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2675
gagcgcugag ggacgggug 19
<210> 2676
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2676
cacccguccc ucagcgcuc 19
<210> 2677
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2677
agcgcugagg gacgggugc 19
<210> 2678
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2678
gcacccgucc cucagcgcu 19
<210> 2679
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2679
gcgcugaggg acgggugcu 19
<210> 2680
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2680
agcacccguc ccucagcgc 19
<210> 2681
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2681
cgcugaggga cgggugcuu 19
<210> 2682
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2682
aagcacccgu cccucagcg 19
<210> 2683
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2683
gcugagggac gggugcuuc 19
<210> 2684
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2684
gaagcacccg ucccucagc 19
<210> 2685
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2685
cugagggacg ggugcuucg 19
<210> 2686
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2686
cgaagcaccc gucccucag 19
<210> 2687
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2687
ugagggacgg gugcuucgc 19
<210> 2688
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2688
gcgaagcacc cgucccuca 19
<210> 2689
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2689
gagggacggg ugcuucgcc 19
<210> 2690
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2690
ggcgaagcac ccgucccuc 19
<210> 2691
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2691
agggacgggu gcuucgccg 19
<210> 2692
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2692
cggcgaagca cccgucccu 19
<210> 2693
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2693
gggacgggug cuucgccgc 19
<210> 2694
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2694
gcggcgaagc acccguccc 19
<210> 2695
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2695
ggacgggugc uucgccgcc 19
<210> 2696
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2696
ggcggcgaag cacccgucc 19
<210> 2697
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2697
gacgggugcu ucgccgcca 19
<210> 2698
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2698
uggcggcgaa gcacccguc 19
<210> 2699
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2699
acgggugcuu cgccgccag 19
<210> 2700
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2700
cuggcggcga agcacccgu 19
<210> 2701
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2701
cgggugcuuc gccgccagc 19
<210> 2702
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2702
gcuggcggcg aagcacccg 19
<210> 2703
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2703
gggugcuucg ccgccagca 19
<210> 2704
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2704
ugcuggcggc gaagcaccc 19
<210> 2705
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2705
ggugcuucgc cgccagcac 19
<210> 2706
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2706
gugcuggcgg cgaagcacc 19
<210> 2707
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2707
gugcuucgcc gccagcacc 19
<210> 2708
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2708
ggugcuggcg gcgaagcac 19
<210> 2709
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2709
ugcuucgccg ccagcacca 19
<210> 2710
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2710
uggugcuggc ggcgaagca 19
<210> 2711
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2711
gcuucgccgc cagcaccag 19
<210> 2712
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2712
cuggugcugg cggcgaagc 19
<210> 2713
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2713
cuucgccgcc agcaccagc 19
<210> 2714
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2714
gcuggugcug gcggcgaag 19
<210> 2715
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2715
uucgccgcca gcaccagcg 19
<210> 2716
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2716
cgcuggugcu ggcggcgaa 19
<210> 2717
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2717
ucgccgccag caccagcgc 19
<210> 2718
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2718
gcgcuggugc uggcggcga 19
<210> 2719
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2719
cgccgccagc accagcgca 19
<210> 2720
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2720
ugcgcuggug cuggcggcg 19
<210> 2721
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2721
gccgccagca ccagcgcaa 19
<210> 2722
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2722
uugcgcuggu gcuggcggc 19
<210> 2723
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2723
ccgccagcac cagcgcaac 19
<210> 2724
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2724
guugcgcugg ugcuggcgg 19
<210> 2725
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2725
cgccagcacc agcgcaacg 19
<210> 2726
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2726
cguugcgcug gugcuggcg 19
<210> 2727
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2727
gccagcacca gcgcaacgu 19
<210> 2728
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2728
acguugcgcu ggugcuggc 19
<210> 2729
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2729
cucaugagac agaugcuaa 19
<210> 2730
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2730
uuagcaucug ucucaugag 19
<210> 2731
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2731
ucaugagaca gaugcuaau 19
<210> 2732
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2732
auuagcaucu gucucauga 19
<210> 2733
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2733
caugagacag augcuaaug 19
<210> 2734
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2734
cauuagcauc ugucucaug 19
<210> 2735
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2735
augagacaga ugcuaaugg 19
<210> 2736
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2736
ccauuagcau cugucucau 19
<210> 2737
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2737
ugagacagau gcuaaugga 19
<210> 2738
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2738
uccauuagca ucugucuca 19
<210> 2739
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2739
agacagaugc uaauggaug 19
<210> 2740
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2740
cauccauuag caucugucu 19
<210> 2741
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2741
gacagaugcu aauggaugc 19
<210> 2742
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2742
gcauccauua gcaucuguc 19
<210> 2743
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2743
acagaugcua auggaugcc 19
<210> 2744
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2744
ggcauccauu agcaucugu 19
<210> 2745
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2745
cagaugcuaa uggaugccg 19
<210> 2746
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2746
cggcauccau uagcaucug 19
<210> 2747
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2747
agaugcuaau ggaugccgg 19
<210> 2748
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2748
ccggcaucca uuagcaucu 19
<210> 2749
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2749
gaugcuaaug gaugccggc 19
<210> 2750
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2750
gccggcaucc auuagcauc 19
<210> 2751
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2751
augcuaaugg augccggcc 19
<210> 2752
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2752
ggccggcauc cauuagcau 19
<210> 2753
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2753
ugcuaaugga ugccggccu 19
<210> 2754
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2754
aggccggcau ccauuagca 19
<210> 2755
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2755
gcuaauggau gccggccuc 19
<210> 2756
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2756
gaggccggca uccauuagc 19
<210> 2757
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2757
cuaauggaug ccggccucc 19
<210> 2758
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2758
ggaggccggc auccauuag 19
<210> 2759
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2759
uaauggaugc cggccuccc 19
<210> 2760
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2760
gggaggccgg cauccauua 19
<210> 2761
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2761
aauggaugcc ggccucccu 19
<210> 2762
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2762
agggaggccg gcauccauu 19
<210> 2763
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2763
auggaugccg gccucccug 19
<210> 2764
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2764
cagggaggcc ggcauccau 19
<210> 2765
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2765
uggaugccgg ccucccugu 19
<210> 2766
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2766
acagggaggc cggcaucca 19
<210> 2767
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2767
ggaugccggc cucccuguu 19
<210> 2768
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2768
aacagggagg ccggcaucc 19
<210> 2769
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2769
gaugccggcc ucccuguug 19
<210> 2770
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2770
caacagggag gccggcauc 19
<210> 2771
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2771
augccggccu cccuguugu 19
<210> 2772
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2772
acaacaggga ggccggcau 19
<210> 2773
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2773
ugccggccuc ccuguuguc 19
<210> 2774
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2774
gacaacaggg aggccggca 19
<210> 2775
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2775
gccggccucc cuguugucc 19
<210> 2776
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2776
ggacaacagg gaggccggc 19
<210> 2777
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2777
ccggccuccc uguugucca 19
<210> 2778
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2778
uggacaacag ggaggccgg 19
<210> 2779
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2779
cggccucccu guuguccac 19
<210> 2780
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2780
guggacaaca gggaggccg 19
<210> 2781
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2781
ggccucccug uuguccacu 19
<210> 2782
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2782
aguggacaac agggaggcc 19
<210> 2783
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2783
gccucccugu uguccacug 19
<210> 2784
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2784
caguggacaa cagggaggc 19
<210> 2785
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2785
ccucccuguu guccacugc 19
<210> 2786
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2786
gcaguggaca acagggagg 19
<210> 2787
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2787
cucccuguug uccacugcc 19
<210> 2788
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2788
ggcaguggac aacagggag 19
<210> 2789
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2789
ucccuguugu ccacugccc 19
<210> 2790
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2790
gggcagugga caacaggga 19
<210> 2791
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2791
cccuguuguc cacugcccc 19
<210> 2792
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2792
ggggcagugg acaacaggg 19
<210> 2793
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2793
ccuguugucc acugcccca 19
<210> 2794
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2794
uggggcagug gacaacagg 19
<210> 2795
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2795
cuguugucca cugccccag 19
<210> 2796
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2796
cuggggcagu ggacaacag 19
<210> 2797
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2797
uguuguccac ugccccagc 19
<210> 2798
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2798
gcuggggcag uggacaaca 19
<210> 2799
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2799
guuguccacu gccccagcc 19
<210> 2800
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2800
ggcuggggca guggacaac 19
<210> 2801
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2801
uuguccacug ccccagcca 19
<210> 2802
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2802
uggcuggggc aguggacaa 19
<210> 2803
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2803
uguccacugc cccagccac 19
<210> 2804
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2804
guggcugggg caguggaca 19
<210> 2805
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2805
guccacugcc ccagccaca 19
<210> 2806
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2806
uguggcuggg gcaguggac 19
<210> 2807
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2807
uccacugccc cagccacau 19
<210> 2808
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2808
auguggcugg ggcagugga 19
<210> 2809
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2809
ccacugcccc agccacauc 19
<210> 2810
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2810
gauguggcug gggcagugg 19
<210> 2811
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2811
cacugcccca gccacauca 19
<210> 2812
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2812
ugauguggcu ggggcagug 19
<210> 2813
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2813
acugccccag ccacaucau 19
<210> 2814
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2814
augauguggc uggggcagu 19
<210> 2815
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2815
cugccccagc cacaucauc 19
<210> 2816
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2816
gaugaugugg cuggggcag 19
<210> 2817
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2817
ugccccagcc acaucaucc 19
<210> 2818
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2818
ggaugaugug gcuggggca 19
<210> 2819
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2819
gccccagcca caucauccc 19
<210> 2820
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2820
gggaugaugu ggcuggggc 19
<210> 2821
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2821
ccccagccac aucaucccu 19
<210> 2822
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2822
agggaugaug uggcugggg 19
<210> 2823
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2823
cccagccaca ucaucccug 19
<210> 2824
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2824
cagggaugau guggcuggg 19
<210> 2825
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2825
ccagccacau caucccugu 19
<210> 2826
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2826
acagggauga uguggcugg 19
<210> 2827
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2827
cagccacauc aucccugug 19
<210> 2828
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2828
cacagggaug auguggcug 19
<210> 2829
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2829
agccacauca ucccugugc 19
<210> 2830
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2830
gcacagggau gauguggcu 19
<210> 2831
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2831
gccacaucau cccugugcg 19
<210> 2832
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2832
cgcacaggga ugauguggc 19
<210> 2833
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2833
ccacaucauc ccugugcgg 19
<210> 2834
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2834
ccgcacaggg augaugugg 19
<210> 2835
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2835
cacaucaucc cugugcggg 19
<210> 2836
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2836
cccgcacagg gaugaugug 19
<210> 2837
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2837
acaucauccc ugugcgggu 19
<210> 2838
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2838
acccgcacag ggaugaugu 19
<210> 2839
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2839
aucaucccug ugcggguug 19
<210> 2840
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2840
caacccgcac agggaugau 19
<210> 2841
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2841
ucaucccugu gcggguugc 19
<210> 2842
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2842
gcaacccgca cagggauga 19
<210> 2843
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2843
caucccugug cggguugca 19
<210> 2844
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2844
ugcaacccgc acagggaug 19
<210> 2845
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2845
aucccugugc ggguugcag 19
<210> 2846
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2846
cugcaacccg cacagggau 19
<210> 2847
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2847
ucccugugcg gguugcaga 19
<210> 2848
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2848
ucugcaaccc gcacaggga 19
<210> 2849
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2849
ccugugcggg uugcagaug 19
<210> 2850
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2850
caucugcaac ccgcacagg 19
<210> 2851
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2851
cugugcgggu ugcagaugc 19
<210> 2852
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2852
gcaucugcaa cccgcacag 19
<210> 2853
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2853
ugugcggguu gcagaugcu 19
<210> 2854
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2854
agcaucugca acccgcaca 19
<210> 2855
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2855
gugcggguug cagaugcug 19
<210> 2856
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2856
cagcaucugc aacccgcac 19
<210> 2857
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2857
ugcggguugc agaugcugc 19
<210> 2858
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2858
gcagcaucug caacccgca 19
<210> 2859
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2859
gcggguugca gaugcugcu 19
<210> 2860
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2860
agcagcaucu gcaacccgc 19
<210> 2861
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2861
cggguugcag augcugcua 19
<210> 2862
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2862
uagcagcauc ugcaacccg 19
<210> 2863
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2863
ggguugcaga ugcugcuaa 19
<210> 2864
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2864
uuagcagcau cugcaaccc 19
<210> 2865
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2865
gguugcagau gcugcuaaa 19
<210> 2866
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2866
uuuagcagca ucugcaacc 19
<210> 2867
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2867
guugcagaug cugcuaaaa 19
<210> 2868
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2868
uuuuagcagc aucugcaac 19
<210> 2869
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2869
uugcagaugc ugcuaaaaa 19
<210> 2870
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2870
uuuuuagcag caucugcaa 19
<210> 2871
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2871
ugcagaugcu gcuaaaaac 19
<210> 2872
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2872
guuuuuagca gcaucugca 19
<210> 2873
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2873
gcagaugcug cuaaaaaca 19
<210> 2874
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2874
uguuuuuagc agcaucugc 19
<210> 2875
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2875
cagaugcugc uaaaaacac 19
<210> 2876
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2876
guguuuuuag cagcaucug 19
<210> 2877
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2877
gaagucugug augaacuaa 19
<210> 2878
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2878
uuaguucauc acagacuuc 19
<210> 2879
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2879
agucugugau gaacuaaug 19
<210> 2880
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2880
cauuaguuca ucacagacu 19
<210> 2881
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2881
ucugugauga acuaaugag 19
<210> 2882
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2882
cucauuaguu caucacaga 19
<210> 2883
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2883
cugugaugaa cuaaugagc 19
<210> 2884
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2884
gcucauuagu ucaucacag 19
<210> 2885
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2885
gugaugaacu aaugagcag 19
<210> 2886
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2886
cugcucauua guucaucac 19
<210> 2887
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2887
ugaugaacua augagcaga 19
<210> 2888
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2888
ucugcucauu aguucauca 19
<210> 2889
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2889
gaugaacuaa ugagcagac 19
<210> 2890
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2890
gucugcucau uaguucauc 19
<210> 2891
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2891
augaacuaau gagcagaca 19
<210> 2892
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2892
ugucugcuca uuaguucau 19
<210> 2893
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2893
ugaacuaaug agcagacau 19
<210> 2894
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2894
augucugcuc auuaguuca 19
<210> 2895
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2895
gaacuaauga gcagacaua 19
<210> 2896
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2896
uaugucugcu cauuaguuc 19
<210> 2897
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2897
aacuaaugag cagacauaa 19
<210> 2898
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2898
uuaugucugc ucauuaguu 19
<210> 2899
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2899
acuaaugagc agacauaac 19
<210> 2900
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2900
guuaugucug cucauuagu 19
<210> 2901
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2901
aaugagcaga cauaacauc 19
<210> 2902
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2902
gauguuaugu cugcucauu 19
<210> 2903
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2903
augagcagac auaacaucu 19
<210> 2904
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2904
agauguuaug ucugcucau 19
<210> 2905
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2905
ugagcagaca uaacaucua 19
<210> 2906
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2906
uagauguuau gucugcuca 19
<210> 2907
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2907
gugcaagcaa ucaauuacc 19
<210> 2908
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2908
gguaauugau ugcuugcac 19
<210> 2909
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2909
ugcaagcaau caauuaccc 19
<210> 2910
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2910
ggguaauuga uugcuugca 19
<210> 2911
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2911
gcaagcaauc aauuacccu 19
<210> 2912
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2912
aggguaauug auugcuugc 19
<210> 2913
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2913
aagcaaucaa uuacccuac 19
<210> 2914
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2914
guaggguaau ugauugcuu 19
<210> 2915
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2915
gugccccggg gagaagagc 19
<210> 2916
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2916
gcucuucucc ccggggcac 19
<210> 2917
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2917
ugccccgggg agaagagcu 19
<210> 2918
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2918
agcucuucuc cccggggca 19
<210> 2919
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2919
gccccgggga gaagagcuc 19
<210> 2920
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2920
gagcucuucu ccccggggc 19
<210> 2921
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2921
ccccggggag aagagcucc 19
<210> 2922
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2922
ggagcucuuc uccccgggg 19
<210> 2923
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2923
cccggggaga agagcuccu 19
<210> 2924
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2924
aggagcucuu cuccccggg 19
<210> 2925
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2925
ccggggagaa gagcuccua 19
<210> 2926
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2926
uaggagcucu ucuccccgg 19
<210> 2927
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2927
cggggagaag agcuccuac 19
<210> 2928
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2928
guaggagcuc uucuccccg 19
<210> 2929
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2929
ggggagaaga gcuccuacg 19
<210> 2930
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2930
cguaggagcu cuucucccc 19
<210> 2931
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2931
gggagaagag cuccuacgg 19
<210> 2932
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2932
ccguaggagc ucuucuccc 19
<210> 2933
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2933
ggagaagagc uccuacgga 19
<210> 2934
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2934
uccguaggag cucuucucc 19
<210> 2935
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2935
gagaagagcu ccuacggau 19
<210> 2936
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2936
auccguagga gcucuucuc 19
<210> 2937
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2937
accccucacc acacacccc 19
<210> 2938
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2938
ggggugugug gugaggggu 19
<210> 2939
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2939
ccccucacca cacacccca 19
<210> 2940
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2940
uggggugugu ggugagggg 19
<210> 2941
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2941
cccucaccac acaccccag 19
<210> 2942
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2942
cuggggugug uggugaggg 19
<210> 2943
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2943
ccucaccaca caccccaga 19
<210> 2944
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2944
ucuggggugu guggugagg 19
<210> 2945
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2945
cucaccacac accccagau 19
<210> 2946
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2946
aucuggggug uguggugag 19
<210> 2947
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2947
ucaccacaca ccccagaug 19
<210> 2948
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2948
caucuggggu gugugguga 19
<210> 2949
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2949
caccacacac cccagauga 19
<210> 2950
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2950
ucaucugggg uguguggug 19
<210> 2951
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2951
accacacacc ccagaugau 19
<210> 2952
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2952
aucaucuggg guguguggu 19
<210> 2953
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2953
ccacacaccc cagaugaug 19
<210> 2954
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2954
caucaucugg ggugugugg 19
<210> 2955
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2955
cacacacccc agaugauga 19
<210> 2956
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2956
ucaucaucug gggugugug 19
<210> 2957
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2957
acacacccca gaugaugaa 19
<210> 2958
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2958
uucaucaucu ggggugugu 19
<210> 2959
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2959
cacaccccag augaugaac 19
<210> 2960
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2960
guucaucauc uggggugug 19
<210> 2961
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2961
acaccccaga ugaugaacu 19
<210> 2962
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2962
aguucaucau cuggggugu 19
<210> 2963
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2963
caccccagau gaugaacua 19
<210> 2964
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2964
uaguucauca ucuggggug 19
<210> 2965
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2965
accccagaug augaacuac 19
<210> 2966
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2966
guaguucauc aucuggggu 19
<210> 2967
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2967
cccagaugau gaacuacuu 19
<210> 2968
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2968
aaguaguuca ucaucuggg 19
<210> 2969
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2969
ccagaugaug aacuacuuc 19
<210> 2970
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2970
gaaguaguuc aucaucugg 19
<210> 2971
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2971
cagaugauga acuacuucc 19
<210> 2972
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2972
ggaaguaguu caucaucug 19
<210> 2973
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2973
agaugaugaa cuacuuccu 19
<210> 2974
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2974
aggaaguagu ucaucaucu 19
<210> 2975
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2975
gaugaugaac uacuuccuu 19
<210> 2976
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2976
aaggaaguag uucaucauc 19
<210> 2977
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2977
augaugaacu acuuccuug 19
<210> 2978
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2978
caaggaagua guucaucau 19
<210> 2979
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2979
ugaugaacua cuuccuuga 19
<210> 2980
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2980
ucaaggaagu aguucauca 19
<210> 2981
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2981
gaugaacuac uuccuugag 19
<210> 2982
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2982
cucaaggaag uaguucauc 19
<210> 2983
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2983
augaacuacu uccuugaga 19
<210> 2984
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2984
ucucaaggaa guaguucau 19
<210> 2985
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2985
ugaacuacuu ccuugagaa 19
<210> 2986
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2986
uucucaagga aguaguuca 19
<210> 2987
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2987
gaacuacuuc cuugagaau 19
<210> 2988
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2988
auucucaagg aaguaguuc 19
<210> 2989
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2989
aacuacuucc uugagaauc 19
<210> 2990
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2990
gauucucaag gaaguaguu 19
<210> 2991
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2991
acuacuuccu ugagaaucu 19
<210> 2992
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2992
agauucucaa ggaaguagu 19
<210> 2993
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2993
cuacuuccuu gagaaucug 19
<210> 2994
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2994
cagauucuca aggaaguag 19
<210> 2995
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2995
uacuuccuug agaaucugc 19
<210> 2996
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2996
gcagauucuc aaggaagua 19
<210> 2997
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2997
acuuccuuga gaaucugcu 19
<210> 2998
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2998
agcagauucu caaggaagu 19
<210> 2999
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2999
uggaagcaag uggggcugg 19
<210> 3000
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3000
ccagccccac uugcuucca 19
<210> 3001
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3001
ggaagcaagu ggggcugga 19
<210> 3002
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3002
uccagcccca cuugcuucc 19
<210> 3003
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3003
gaagcaagug gggcuggaa 19
<210> 3004
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3004
uuccagcccc acuugcuuc 19
<210> 3005
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3005
aagcaagugg ggcuggaac 19
<210> 3006
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3006
guuccagccc cacuugcuu 19
<210> 3007
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3007
agcaaguggg gcuggaacu 19
<210> 3008
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3008
aguuccagcc ccacuugcu 19
<210> 3009
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3009
gcaagugggg cuggaacug 19
<210> 3010
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3010
caguuccagc cccacuugc 19
<210> 3011
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3011
caaguggggc uggaacuga 19
<210> 3012
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3012
ucaguuccag ccccacuug 19
<210> 3013
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3013
aaguggggcu ggaacugaa 19
<210> 3014
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3014
uucaguucca gccccacuu 19
<210> 3015
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3015
aguggggcug gaacugaag 19
<210> 3016
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3016
cuucaguucc agccccacu 19
<210> 3017
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3017
guggggcugg aacugaagc 19
<210> 3018
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3018
gcuucaguuc cagccccac 19
<210> 3019
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3019
uggggcugga acugaagcc 19
<210> 3020
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3020
ggcuucaguu ccagcccca 19
<210> 3021
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3021
cauuccucag cugagugca 19
<210> 3022
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3022
ugcacucagc ugaggaaug 19
<210> 3023
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3023
auuccucagc ugagugcaa 19
<210> 3024
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3024
uugcacucag cugaggaau 19
<210> 3025
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3025
uuccucagcu gagugcaac 19
<210> 3026
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3026
guugcacuca gcugaggaa 19
<210> 3027
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3027
uccucagcug agugcaacu 19
<210> 3028
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3028
aguugcacuc agcugagga 19
<210> 3029
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3029
ccucagcuga gugcaacuu 19
<210> 3030
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3030
aaguugcacu cagcugagg 19
<210> 3031
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3031
cucagcugag ugcaacuuc 19
<210> 3032
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3032
gaaguugcac ucagcugag 19
<210> 3033
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3033
ucagcugagu gcaacuucu 19
<210> 3034
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3034
agaaguugca cucagcuga 19
<210> 3035
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3035
cagcugagug caacuucug 19
<210> 3036
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3036
cagaaguugc acucagcug 19
<210> 3037
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3037
agcugagugc aacuucugc 19
<210> 3038
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3038
gcagaaguug cacucagcu 19
<210> 3039
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3039
gcugagugca acuucugca 19
<210> 3040
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3040
ugcagaaguu gcacucagc 19
<210> 3041
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3041
cugagugcaa cuucugcag 19
<210> 3042
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3042
cugcagaagu ugcacucag 19
<210> 3043
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3043
ugagugcaac uucugcagg 19
<210> 3044
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3044
ccugcagaag uugcacuca 19
<210> 3045
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3045
gagugcaacu ucugcagga 19
<210> 3046
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3046
uccugcagaa guugcacuc 19
<210> 3047
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3047
agugcaacuu cugcaggag 19
<210> 3048
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3048
cuccugcaga aguugcacu 19
<210> 3049
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3049
gugcaacuuc ugcaggagg 19
<210> 3050
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3050
ccuccugcag aaguugcac 19
<210> 3051
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3051
ugcaacuucu gcaggaggc 19
<210> 3052
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3052
gccuccugca gaaguugca 19
<210> 3053
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3053
gcaacuucug caggaggcc 19
<210> 3054
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3054
ggccuccugc agaaguugc 19
<210> 3055
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3055
caacuucugc aggaggcca 19
<210> 3056
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3056
uggccuccug cagaaguug 19
<210> 3057
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3057
aacuucugca ggaggccac 19
<210> 3058
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3058
guggccuccu gcagaaguu 19
<210> 3059
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3059
acuucugcag gaggccacu 19
<210> 3060
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3060
aguggccucc ugcagaagu 19
<210> 3061
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3061
cuucugcagg aggccacug 19
<210> 3062
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3062
caguggccuc cugcagaag 19
<210> 3063
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3063
uucugcagga ggccacugc 19
<210> 3064
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3064
gcaguggccu ccugcagaa 19
<210> 3065
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3065
ucugcaggag gccacugca 19
<210> 3066
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3066
ugcaguggcc uccugcaga 19
<210> 3067
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3067
cugcaggagg ccacugcau 19
<210> 3068
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3068
augcaguggc cuccugcag 19
<210> 3069
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3069
ugcaggaggc cacugcauu 19
<210> 3070
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3070
aaugcagugg ccuccugca 19
<210> 3071
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3071
gcaggaggcc acugcauuu 19
<210> 3072
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3072
aaaugcagug gccuccugc 19
<210> 3073
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3073
caggaggcca cugcauuuu 19
<210> 3074
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3074
aaaaugcagu ggccuccug 19
<210> 3075
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3075
aggaggccac ugcauuuug 19
<210> 3076
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3076
caaaaugcag uggccuccu 19
<210> 3077
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3077
ggaggccacu gcauuuuga 19
<210> 3078
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3078
ucaaaaugca guggccucc 19
<210> 3079
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3079
gaggccacug cauuuugaa 19
<210> 3080
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3080
uucaaaaugc aguggccuc 19
<210> 3081
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3081
aggccacugc auuuugaag 19
<210> 3082
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3082
cuucaaaaug caguggccu 19
<210> 3083
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3083
ggccacugca uuuugaagu 19
<210> 3084
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3084
acuucaaaau gcaguggcc 19
<210> 3085
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3085
gccacugcau uuugaagug 19
<210> 3086
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3086
cacuucaaaa ugcaguggc 19
<210> 3087
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3087
ccacugcauu uugaaguga 19
<210> 3088
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3088
ucacuucaaa augcagugg 19
<210> 3089
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3089
cacugcauuu ugaagugau 19
<210> 3090
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3090
aucacuucaa aaugcagug 19
<210> 3091
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3091
acugcauuuu gaagugaug 19
<210> 3092
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3092
caucacuuca aaaugcagu 19
<210> 3093
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3093
cugcauuuug aagugauga 19
<210> 3094
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3094
ucaucacuuc aaaaugcag 19
<210> 3095
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3095
ugcauuuuga agugaugag 19
<210> 3096
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3096
cucaucacuu caaaaugca 19
<210> 3097
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3097
gcauuuugaa gugaugagu 19
<210> 3098
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3098
acucaucacu ucaaaaugc 19
<210> 3099
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3099
cauuuugaag ugaugagug 19
<210> 3100
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3100
cacucaucac uucaaaaug 19
<210> 3101
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3101
auuuugaagu gaugaguga 19
<210> 3102
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3102
ucacucauca cuucaaaau 19
<210> 3103
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3103
uuuugaagug augagugaa 19
<210> 3104
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3104
uucacucauc acuucaaaa 19
<210> 3105
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3105
uugaagugau gagugaaag 19
<210> 3106
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3106
cuuucacuca ucacuucaa 19
<210> 3107
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3107
ugaagugaug agugaaaga 19
<210> 3108
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3108
ucuuucacuc aucacuuca 19
<210> 3109
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3109
gaagugauga gugaaagag 19
<210> 3110
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3110
cucuuucacu caucacuuc 19
<210> 3111
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3111
aagugaugag ugaaagaga 19
<210> 3112
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3112
ucucuuucac ucaucacuu 19
<210> 3113
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3113
agugaugagu gaaagagag 19
<210> 3114
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3114
cucucuuuca cucaucacu 19
<210> 3115
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3115
gugaugagug aaagagaga 19
<210> 3116
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3116
ucucucuuuc acucaucac 19
<210> 3117
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3117
ugaugaguga aagagagaa 19
<210> 3118
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3118
uucucucuuu cacucauca 19
<210> 3119
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3119
gaugagugaa agagagaag 19
<210> 3120
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3120
cuucucucuu ucacucauc 19
<210> 3121
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3121
augagugaaa gagagaagu 19
<210> 3122
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3122
acuucucucu uucacucau 19
<210> 3123
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3123
ugagugaaag agagaaguc 19
<210> 3124
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3124
gacuucucuc uuucacuca 19
<210> 3125
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3125
gagugaaaga gagaagucc 19
<210> 3126
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3126
ggacuucucu cuuucacuc 19
<210> 3127
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3127
agugaaagag agaaguccu 19
<210> 3128
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3128
aggacuucuc ucuuucacu 19
<210> 3129
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3129
gugaaagaga gaaguccua 19
<210> 3130
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3130
uaggacuucu cucuuucac 19
<210> 3131
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3131
ugaaagagag aaguccuau 19
<210> 3132
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3132
auaggacuuc ucucuuuca 19
<210> 3133
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3133
gaaagagaga aguccuauu 19
<210> 3134
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3134
aauaggacuu cucucuuuc 19
<210> 3135
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3135
aaagagagaa guccuauuu 19
<210> 3136
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3136
aaauaggacu ucucucuuu 19
<210> 3137
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3137
aagagagaag uccuauuuc 19
<210> 3138
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3138
gaaauaggac uucucucuu 19
<210> 3139
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3139
agagagaagu ccuauuucu 19
<210> 3140
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3140
agaaauagga cuucucucu 19
<210> 3141
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3141
gagagaaguc cuauuucuc 19
<210> 3142
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3142
gagaaauagg acuucucuc 19
<210> 3143
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3143
agagaagucc uauuucuca 19
<210> 3144
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3144
ugagaaauag gacuucucu 19
<210> 3145
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3145
gagaaguccu auuucucag 19
<210> 3146
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3146
cugagaaaua ggacuucuc 19
<210> 3147
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3147
agaaguccua uuucucagg 19
<210> 3148
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3148
ccugagaaau aggacuucu 19
<210> 3149
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3149
gaaguccuau uucucaggc 19
<210> 3150
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3150
gccugagaaa uaggacuuc 19
<210> 3151
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3151
aaguccuauu ucucaggcu 19
<210> 3152
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3152
agccugagaa auaggacuu 19
<210> 3153
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3153
aguccuauuu cucaggcuu 19
<210> 3154
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3154
aagccugaga aauaggacu 19
<210> 3155
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3155
guccuauuuc ucaggcuug 19
<210> 3156
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3156
caagccugag aaauaggac 19
<210> 3157
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3157
uccuauuucu caggcuuga 19
<210> 3158
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3158
ucaagccuga gaaauagga 19
<210> 3159
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3159
ccuauuucuc aggcuugag 19
<210> 3160
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3160
cucaagccug agaaauagg 19
<210> 3161
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3161
cuauuucuca ggcuugagc 19
<210> 3162
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3162
gcucaagccu gagaaauag 19
<210> 3163
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3163
uauuucucag gcuugagca 19
<210> 3164
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3164
ugcucaagcc ugagaaaua 19
<210> 3165
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3165
auuucucagg cuugagcaa 19
<210> 3166
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3166
uugcucaagc cugagaaau 19
<210> 3167
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3167
uuucucaggc uugagcaag 19
<210> 3168
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3168
cuugcucaag ccugagaaa 19
<210> 3169
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3169
uucucaggcu ugagcaagu 19
<210> 3170
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3170
acuugcucaa gccugagaa 19
<210> 3171
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3171
ucucaggcuu gagcaaguu 19
<210> 3172
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3172
aacuugcuca agccugaga 19
<210> 3173
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3173
cucaggcuug agcaaguug 19
<210> 3174
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3174
caacuugcuc aagccugag 19
<210> 3175
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3175
ucaggcuuga gcaaguugg 19
<210> 3176
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3176
ccaacuugcu caagccuga 19
<210> 3177
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3177
caggcuugag caaguuggu 19
<210> 3178
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3178
accaacuugc ucaagccug 19
<210> 3179
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3179
gcuugagcaa guugguauc 19
<210> 3180
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3180
gauaccaacu ugcucaagc 19
<210> 3181
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3181
uugagcaagu ugguaucug 19
<210> 3182
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3182
cagauaccaa cuugcucaa 19
<210> 3183
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3183
ugagcaaguu gguaucugc 19
<210> 3184
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3184
gcagauacca acuugcuca 19
<210> 3185
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3185
gagcaaguug guaucugcu 19
<210> 3186
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3186
agcagauacc aacuugcuc 19
<210> 3187
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3187
agcaaguugg uaucugcuc 19
<210> 3188
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3188
gagcagauac caacuugcu 19
<210> 3189
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3189
gcaaguuggu aucugcuca 19
<210> 3190
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3190
ugagcagaua ccaacuugc 19
<210> 3191
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3191
caaguuggua ucugcucag 19
<210> 3192
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3192
cugagcagau accaacuug 19
<210> 3193
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3193
aaguugguau cugcucagg 19
<210> 3194
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3194
ccugagcaga uaccaacuu 19
<210> 3195
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3195
aguugguauc ugcucaggc 19
<210> 3196
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3196
gccugagcag auaccaacu 19
<210> 3197
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3197
guugguaucu gcucaggcc 19
<210> 3198
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3198
ggccugagca gauaccaac 19
<210> 3199
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3199
uugguaucug cucaggccu 19
<210> 3200
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3200
aggccugagc agauaccaa 19
<210> 3201
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3201
ugguaucugc ucaggccug 19
<210> 3202
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3202
caggccugag cagauacca 19
<210> 3203
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3203
gguaucugcu caggccuga 19
<210> 3204
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3204
ucaggccuga gcagauacc 19
<210> 3205
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3205
guaucugcuc aggccugag 19
<210> 3206
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3206
cucaggccug agcagauac 19
<210> 3207
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3207
uaucugcuca ggccugagc 19
<210> 3208
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3208
gcucaggccu gagcagaua 19
<210> 3209
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3209
aucugcucag gccugagca 19
<210> 3210
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3210
ugcucaggcc ugagcagau 19
<210> 3211
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3211
ucugcucagg ccugagcau 19
<210> 3212
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3212
augcucaggc cugagcaga 19
<210> 3213
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3213
cugcucaggc cugagcaug 19
<210> 3214
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3214
caugcucagg ccugagcag 19
<210> 3215
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3215
ugcucaggcc ugagcauga 19
<210> 3216
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3216
ucaugcucag gccugagca 19
<210> 3217
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3217
gcucaggccu gagcaugac 19
<210> 3218
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3218
gucaugcuca ggccugagc 19
<210> 3219
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3219
cucaggccug agcaugacc 19
<210> 3220
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3220
ggucaugcuc aggccugag 19
<210> 3221
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3221
ucaggccuga gcaugaccu 19
<210> 3222
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3222
aggucaugcu caggccuga 19
<210> 3223
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3223
caggccugag caugaccuc 19
<210> 3224
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3224
gaggucaugc ucaggccug 19
<210> 3225
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3225
aggccugagc augaccuca 19
<210> 3226
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3226
ugaggucaug cucaggccu 19
<210> 3227
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3227
cacuuaaccc caggccauu 19
<210> 3228
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3228
aauggccugg gguuaagug 19
<210> 3229
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3229
acuuaacccc aggccauua 19
<210> 3230
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3230
uaauggccug ggguuaagu 19
<210> 3231
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3231
cuuaacccca ggccauuau 19
<210> 3232
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3232
auaauggccu gggguuaag 19
<210> 3233
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3233
uuaaccccag gccauuauc 19
<210> 3234
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3234
gauaauggcc ugggguuaa 19
<210> 3235
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3235
uaaccccagg ccauuauca 19
<210> 3236
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3236
ugauaauggc cugggguua 19
<210> 3237
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3237
aaccccaggc cauuaucau 19
<210> 3238
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3238
augauaaugg ccugggguu 19
<210> 3239
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3239
accccaggcc auuaucaua 19
<210> 3240
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3240
uaugauaaug gccuggggu 19
<210> 3241
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3241
cccaggccau uaucauauc 19
<210> 3242
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3242
gauaugauaa uggccuggg 19
<210> 3243
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3243
ccaggccauu aucauaucc 19
<210> 3244
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3244
ggauaugaua auggccugg 19
<210> 3245
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3245
caggccauua ucauaucca 19
<210> 3246
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3246
uggauaugau aauggccug 19
<210> 3247
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3247
aggccauuau cauauccag 19
<210> 3248
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3248
cuggauauga uaauggccu 19
<210> 3249
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3249
ggccauuauc auauccaga 19
<210> 3250
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3250
ucuggauaug auaauggcc 19
<210> 3251
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3251
gccauuauca uauccagau 19
<210> 3252
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3252
aucuggauau gauaauggc 19
<210> 3253
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3253
cuucagaguu gucuuuaua 19
<210> 3254
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3254
uauaaagaca acucugaag 19
<210> 3255
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3255
uucagaguug ucuuuauau 19
<210> 3256
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3256
auauaaagac aacucugaa 19
<210> 3257
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3257
ucagaguugu cuuuauaug 19
<210> 3258
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3258
cauauaaaga caacucuga 19
<210> 3259
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3259
agaguugucu uuauaugug 19
<210> 3260
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3260
cacauauaaa gacaacucu 19
<210> 3261
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3261
uugucuuuau augugaauu 19
<210> 3262
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3262
aauucacaua uaaagacaa 19
<210> 3263
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3263
ugucuuuaua ugugaauua 19
<210> 3264
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3264
uaauucacau auaaagaca 19
<210> 3265
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3265
gucuuuauau gugaauuaa 19
<210> 3266
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3266
uuaauucaca uauaaagac 19
<210> 3267
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3267
ucuuuauaug ugaauuaag 19
<210> 3268
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3268
cuuaauucac auauaaaga 19
<210> 3269
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3269
cuuuauaugu gaauuaagu 19
<210> 3270
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3270
acuuaauuca cauauaaag 19
<210> 3271
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3271
uuuauaugug aauuaaguu 19
<210> 3272
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3272
aacuuaauuc acauauaaa 19
<210> 3273
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3273
uuauauguga auuaaguua 19
<210> 3274
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3274
uaacuuaauu cacauauaa 19
<210> 3275
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3275
uauaugugaa uuaaguuau 19
<210> 3276
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3276
auaacuuaau ucacauaua 19
<210> 3277
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3277
auaugugaau uaaguuaua 19
<210> 3278
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3278
uauaacuuaa uucacauau 19
<210> 3279
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3279
uaugugaauu aaguuauau 19
<210> 3280
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3280
auauaacuua auucacaua 19
<210> 3281
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3281
augugaauua aguuauauu 19
<210> 3282
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3282
aauauaacuu aauucacau 19
<210> 3283
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3283
ugugaauuaa guuauauua 19
<210> 3284
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3284
uaauauaacu uaauucaca 19
<210> 3285
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3285
gugaauuaag uuauauuaa 19
<210> 3286
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3286
uuaauauaac uuaauucac 19
<210> 3287
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3287
ugaauuaagu uauauuaaa 19
<210> 3288
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3288
uuuaauauaa cuuaauuca 19
<210> 3289
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3289
gaauuaaguu auauuaaau 19
<210> 3290
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3290
auuuaauaua acuuaauuc 19
<210> 3291
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3291
aauuaaguua uauuaaauu 19
<210> 3292
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3292
aauuuaauau aacuuaauu 19
<210> 3293
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3293
auuaaguuau auuaaauuu 19
<210> 3294
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3294
aaauuuaaua uaacuuaau 19
<210> 3295
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3295
uuaaguuaua uuaaauuuu 19
<210> 3296
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3296
aaaauuuaau auaacuuaa 19
<210> 3297
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3297
uaaguuauau uaaauuuua 19
<210> 3298
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3298
uaaaauuuaa uauaacuua 19
<210> 3299
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3299
aaguuauauu aaauuuuaa 19
<210> 3300
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3300
uuaaaauuua auauaacuu 19
<210> 3301
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3301
aguuauauua aauuuuaau 19
<210> 3302
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3302
auuaaaauuu aauauaacu 19
<210> 3303
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3303
guuauauuaa auuuuaauc 19
<210> 3304
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3304
gauuaaaauu uaauauaac 19
<210> 3305
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3305
uauauuaaau uuuaaucua 19
<210> 3306
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3306
uagauuaaaa uuuaauaua 19
<210> 3307
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3307
auauuaaauu uuaaucuau 19
<210> 3308
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3308
auagauuaaa auuuaauau 19
<210> 3309
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3309
uauuaaauuu uaaucuaua 19
<210> 3310
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3310
uauagauuaa aauuuaaua 19
<210> 3311
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3311
auuaaauuuu aaucuauag 19
<210> 3312
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3312
cuauagauua aaauuuaau 19
<210> 3313
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3313
uuaaauuuua aucuauagu 19
<210> 3314
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3314
acuauagauu aaaauuuaa 19
<210> 3315
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3315
uaaauuuuaa ucuauagua 19
<210> 3316
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3316
uacuauagau uaaaauuua 19
<210> 3317
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3317
aaauuuuaau cuauaguaa 19
<210> 3318
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3318
uuacuauaga uuaaaauuu 19
<210> 3319
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3319
uuuuaaucua uaguaaaaa 19
<210> 3320
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3320
uuuuuacuau agauuaaaa 19
<210> 3321
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3321
uuuaaucuau aguaaaaac 19
<210> 3322
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3322
guuuuuacua uagauuaaa 19
<210> 3323
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3323
uuaaucuaua guaaaaaca 19
<210> 3324
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3324
uguuuuuacu auagauuaa 19
<210> 3325
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3325
uaaucuauag uaaaaacau 19
<210> 3326
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3326
auguuuuuac uauagauua 19
<210> 3327
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3327
aaucuauagu aaaaacaua 19
<210> 3328
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3328
uauguuuuua cuauagauu 19
<210> 3329
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3329
aucuauagua aaaacauag 19
<210> 3330
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3330
cuauguuuuu acuauagau 19
<210> 3331
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3331
ucuauaguaa aaacauagu 19
<210> 3332
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3332
acuauguuuu uacuauaga 19
<210> 3333
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3333
cuauaguaaa aacauaguc 19
<210> 3334
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3334
gacuauguuu uuacuauag 19
<210> 3335
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3335
uauaguaaaa acauagucc 19
<210> 3336
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3336
ggacuauguu uuuacuaua 19
<210> 3337
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3337
auaguaaaaa cauaguccu 19
<210> 3338
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3338
aggacuaugu uuuuacuau 19
<210> 3339
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3339
uaguaaaaac auaguccug 19
<210> 3340
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3340
caggacuaug uuuuuacua 19
<210> 3341
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3341
aguaaaaaca uaguccugg 19
<210> 3342
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3342
ccaggacuau guuuuuacu 19
<210> 3343
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3343
guaaaaacau aguccugga 19
<210> 3344
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3344
uccaggacua uguuuuuac 19
<210> 3345
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3345
uaaaaacaua guccuggaa 19
<210> 3346
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3346
uuccaggacu auguuuuua 19
<210> 3347
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3347
aaaaacauag uccuggaaa 19
<210> 3348
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3348
uuuccaggac uauguuuuu 19
<210> 3349
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3349
aaaacauagu ccuggaaau 19
<210> 3350
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3350
auuuccagga cuauguuuu 19
<210> 3351
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3351
aaacauaguc cuggaaaua 19
<210> 3352
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3352
uauuuccagg acuauguuu 19
<210> 3353
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3353
aacauagucc uggaaauaa 19
<210> 3354
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3354
uuauuuccag gacuauguu 19
<210> 3355
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3355
acauaguccu ggaaauaaa 19
<210> 3356
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3356
uuuauuucca ggacuaugu 19
<210> 3357
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3357
cauaguccug gaaauaaau 19
<210> 3358
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3358
auuuauuucc aggacuaug 19
<210> 3359
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3359
auaguccugg aaauaaauu 19
<210> 3360
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3360
aauuuauuuc caggacuau 19
<210> 3361
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3361
uaguccugga aauaaauuc 19
<210> 3362
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3362
gaauuuauuu ccaggacua 19
<210> 3363
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3363
guccuggaaa uaaauucuu 19
<210> 3364
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3364
aagaauuuau uuccaggac 19
<210> 3365
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3365
uccuggaaau aaauucuug 19
<210> 3366
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3366
caagaauuua uuuccagga 19
<210> 3367
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 3367
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
<210> 3368
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 3368
Ala Ala Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro
1 5 10
<210> 3369
<211> 13
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 3369
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 3370
<211> 16
<212> PRT
<213> Drosophila sp.
<400> 3370
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 3371
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3371
caugccaaaa auggacauca u 21
<210> 3372
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3372
augaugucca uuuuuggcau gac 23
<210> 3373
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3373
auuuugaagu gaugagugaa a 21
<210> 3374
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3374
uuucacucau cacuucaaaa ugc 23
<210> 3375
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3375
aguuauauua aauuuuaauc u 21
<210> 3376
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3376
agauuaaaau uuaauauaac uua 23
<210> 3377
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3377
gcauuuugaa gugaugagug a 21
<210> 3378
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3378
ucacucauca cuucaaaaug cag 23
<210> 3379
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3379
gaacuaauga gcagacauaa c 21
<210> 3380
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3380
guuaugucug cucauuaguu cau 23
<210> 3381
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3381
aaugaccaca ccuaucgagu u 21
<210> 3382
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3382
aacucgauag guguggucau ucu 23
<210> 3383
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3383
uaaauuuuaa ucuauaguaa a 21
<210> 3384
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3384
uuuacuauag auuaaaauuu aau 23
<210> 3385
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3385
uucaguauga ucguuucuuu g 21
<210> 3386
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3386
caaagaaacg aucauacuga aaa 23
<210> 3387
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3387
cacuuuucag uaugaucguu u 21
<210> 3388
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3388
aaacgaucau acugaaaagu gga 23
<210> 3389
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3389
aaaucuguuu ccacuuuuca g 21
<210> 3390
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3390
cugaaaagug gaaacagauu uug 23
<210> 3391
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3391
cauuugaaac uguccauuca a 21
<210> 3392
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3392
uugaauggac aguuucaaau gcc 23
<210> 3393
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3393
ccuaucgagu uuuuaaaacu g 21
<210> 3394
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3394
caguuuuaaa aacucgauag gug 23
<210> 3395
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3395
gaccagaaag agugucucau c 21
<210> 3396
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3396
gaugagacac ucuuucuggu cuu 23
<210> 3397
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3397
accagaaaga gugucucauc u 21
<210> 3398
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3398
agaugagaca cucuuucugg ucu 23
<210> 3399
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3399
acuaaugagc agacauaaca u 21
<210> 3400
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3400
auguuauguc ugcucauuag uuc 23
<210> 3401
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3401
uaguaaaaac auaguccugg a 21
<210> 3402
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3402
uccaggacua uguuuuuacu aua 23
<210> 3403
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3403
uauuucugga acuaguaaau u 21
<210> 3404
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3404
aauuuacuag uuccagaaau auu 23
<210> 3405
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3405
uucugcaaag ccagucuuga g 21
<210> 3406
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3406
cucaagacug gcuuugcaga aga 23
<210> 3407
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3407
gaggaaagag guugcugaaa c 21
<210> 3408
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3408
guuucagcaa ccucuuuccu cac 23
<210> 3409
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3409
gguacuagaa auauuucugg a 21
<210> 3410
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3410
uccagaaaua uuucuaguac cac 23
<210> 3411
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3411
gacaucaugc aaaagcaaag a 21
<210> 3412
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3412
ucuuugcuuu ugcaugaugu ccu 23
<210> 3413
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3413
aaauuuuaau cuauaguaaa a 21
<210> 3414
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3414
uuuuacuaua gauuaaaauu uaa 23
<210> 3415
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3415
caugauccaa gggauucgaa a 21
<210> 3416
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3416
uuucgaaucc cuuggaucau gga 23
<210> 3417
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3417
agaccagaaa gagugucuca u 21
<210> 3418
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3418
augagacacu cuuucugguc uuu 23
<210> 3419
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3419
auccugaaga gcgcugaggg a 21
<210> 3420
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3420
ucccucagcg cucuucagga ucc 23
<210> 3421
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3421
gucugugaug aacuaaugag c 21
<210> 3422
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3422
gcucauuagu ucaucacaga cuu 23
<210> 3423
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3423
cagaaagagu gucucaucuu c 21
<210> 3424
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3424
gaagaugaga cacucuuucu ggu 23
<210> 3425
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3425
acuuuucagu augaucguuu c 21
<210> 3426
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3426
gaaacgauca uacugaaaag ugg 23
<210> 3427
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3427
ucaugccaaa aauggacauc a 21
<210> 3428
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3428
ugauguccau uuuuggcaug acu 23
<210> 3429
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3429
aauauuucug gaacuaguaa a 21
<210> 3430
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3430
uuuacuaguu ccagaaauau uuc 23
<210> 3431
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3431
cuucuucaag auaacuugcc a 21
<210> 3432
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3432
uggcaaguua ucuugaagaa gau 23
<210> 3433
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3433
uuucaguaug aucguuucuu u 21
<210> 3434
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3434
aaagaaacga ucauacugaa aag 23
<210> 3435
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3435
cccagugugg uuagugugaa a 21
<210> 3436
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3436
uuucacacua accacacugg ggc 23
<210> 3437
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3437
gcugugagau uuacucugau u 21
<210> 3438
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3438
aaucagagua aaucucacag ccu 23
<210> 3439
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3439
aggcuugagc aaguugguau c 21
<210> 3440
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3440
gauaccaacu ugcucaagcc uga 23
<210> 3441
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3441
gaaagagugu cucaucuucu u 21
<210> 3442
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3442
aagaagauga gacacucuuu cug 23
<210> 3443
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3443
auuucuggaa cuaguaaauu c 21
<210> 3444
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3444
gaauuuacua guuccagaaa uau 23
<210> 3445
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3445
ugugaugugg cccaugaguu u 21
<210> 3446
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3446
aaacucaugg gccacaucac aca 23
<210> 3447
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3447
aagagagaag uccuauuucu c 21
<210> 3448
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3448
gagaaauagg acuucucucu uuc 23
<210> 3449
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3449
uggcagcaca gaugaaucag a 21
<210> 3450
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3450
ucugauucau cugugcugcc agg 23
<210> 3451
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3451
augaucguuu cuuugagaaa a 21
<210> 3452
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3452
uuuucucaaa gaaacgauca uac 23
<210> 3453
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3453
ucuggaacua guaaauucca u 21
<210> 3454
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3454
auggaauuua cuaguuccag aaa 23
<210> 3455
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3455
gcccauucuu aucccgagu 19
<210> 3456
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3456
acucgggaua agaaugggc 19
<210> 3457
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3457
ggaaccaugc cuccaugau 19
<210> 3458
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3458
aucauggagg caugguucc 19
<210> 3459
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3459
uggagucugu gcggauccu 19
<210> 3460
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3460
aggauccgca cagacucca 19
<210> 3461
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3461
cacccacggg uguguggga 19
<210> 3462
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3462
ucccacacac ccgugggug 19
<210> 3463
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3463
ggagucugug cggauccua 19
<210> 3464
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3464
uaggauccgc acagacucc 19
<210> 3465
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3465
caaaacugcc ccaagauga 19
<210> 3466
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3466
ucaucuuggg gcaguuuug 19
<210> 3467
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3467
gccuccauga uccaaggga 19
<210> 3468
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3468
ucccuuggau cauggaggc 19
<210> 3469
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3469
caucaucccu gugcggguu 19
<210> 3470
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3470
aacccgcaca gggaugaug 19
<210> 3471
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3471
acccacgggu gugugggga 19
<210> 3472
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3472
uccccacaca cccgugggu 19
<210> 3473
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3473
cacaucaucc cugugcgga 19
<210> 3474
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3474
uccgcacagg gaugaugug 19
<210> 3475
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3475
cagaaagagu gucucaucu 19
<210> 3476
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3476
agaugagaca cucuuucug 19
<210> 3477
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3477
ccuccaugau ccaagggau 19
<210> 3478
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3478
aucccuugga ucauggagg 19
<210> 3479
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3479
ugcccauucu uaucccgaa 19
<210> 3480
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3480
uucgggauaa gaaugggca 19
<210> 3481
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3481
cuucacccug gcuaagaua 19
<210> 3482
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3482
uaucuuagcc agggugaag 19
<210> 3483
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3483
aucaucccug ugcggguua 19
<210> 3484
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3484
uaacccgcac agggaugau 19
<210> 3485
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3485
agaaagagug ucucaucuu 19
<210> 3486
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3486
aagaugagac acucuuucu 19
<210> 3487
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3487
cuccaugauc caagggauu 19
<210> 3488
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3488
aaucccuugg aucauggag 19
<210> 3489
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3489
ccauucuuau cccgaguca 19
<210> 3490
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3490
ugacucggga uaagaaugg 19
<210> 3491
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3491
cacccuggcu aagaugaua 19
<210> 3492
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3492
uaucaucuua gccagggug 19
<210> 3493
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3493
ucaucccugu gcggguuga 19
<210> 3494
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3494
ucaacccgca cagggauga 19
<210> 3495
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3495
aagagugucu caucuucuu 19
<210> 3496
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3496
aagaagauga gacacucuu 19
<210> 3497
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3497
gucaugccaa aaauggaca 19
<210> 3498
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3498
uguccauuuu uggcaugac 19
<210> 3499
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3499
cauucuuauc ccgagucca 19
<210> 3500
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3500
uggacucggg auaagaaug 19
<210> 3501
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3501
acccuggcua agaugauga 19
<210> 3502
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3502
ucaucaucuu agccagggu 19
<210> 3503
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3503
cucuucaccc uggcuaaga 19
<210> 3504
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3504
ucuuagccag ggugaagag 19
<210> 3505
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3505
augccaaaaa uggacauca 19
<210> 3506
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3506
ugauguccau uuuuggcau 19
<210> 3507
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3507
ugccccaaga ugauggaau 19
<210> 3508
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3508
auuccaucau cuuggggca 19
<210> 3509
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3509
gaaccaugcc uccaugaua 19
<210> 3510
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3510
uaucauggag gcaugguuc 19
<210> 3511
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3511
ucuucacccu ggcuaagau 19
<210> 3512
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3512
aucuuagcca gggugaaga 19
<210> 3513
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3513
ugccaaaaau ggacaucau 19
<210> 3514
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3514
augaugucca uuuuuggca 19
<210> 3515
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3515
ccagaaagag ugucucaua 19
<210> 3516
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3516
uaugagacac ucuuucugg 19
<210> 3517
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3517
gaaacugucc auucaauga 19
<210> 3518
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3518
ucauugaaug gacaguuuc 19
<210> 3519
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3519
ucacccuggc uaagaugau 19
<210> 3520
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3520
aucaucuuag ccaggguga 19
<210> 3521
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3521
cccuggaguc ugugcggau 19
<210> 3522
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3522
auccgcacag acuccaggg 19
<210> 3523
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3523
gaaagagugu cucaucuua 19
<210> 3524
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3524
uaagaugaga cacucuuuc 19
<210> 3525
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3525
uggagcccug gagucugua 19
<210> 3526
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3526
uacagacucc agggcucca 19
<210> 3527
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3527
augaugucca uuuuuggcau gac 23
<210> 3528
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3528
auuuugaagu gaugagugaa a 21
<210> 3529
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3529
uuucacucau cacuucaaaa ugc 23
<210> 3530
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3530
aguuauauua aauuuuaauc u 21
<210> 3531
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3531
agauuaaaau uuaauauaac uua 23
<210> 3532
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3532
gcauuuugaa gugaugagug a 21
<210> 3533
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3533
ucacucauca cuucaaaaug cag 23
<210> 3534
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3534
gaacuaauga gcagacauaa c 21
<210> 3535
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3535
guuaugucug cucauuaguu cau 23
<210> 3536
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3536
aaugaccaca ccuaucgagu u 21
<210> 3537
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3537
aacucgauag guguggucau ucu 23
<210> 3538
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3538
uaaauuuuaa ucuauaguaa a 21
<210> 3539
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3539
uuuacuauag auuaaaauuu aau 23
<210> 3540
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3540
uucaguauga ucguuucuuu g 21
<210> 3541
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3541
caaagaaacg aucauacuga aaa 23
<210> 3542
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3542
cacuuuucag uaugaucguu u 21
<210> 3543
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3543
aaacgaucau acugaaaagu gga 23
<210> 3544
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3544
aaaucuguuu ccacuuuuca g 21
<210> 3545
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3545
cugaaaagug gaaacagauu uug 23
<210> 3546
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3546
cauuugaaac uguccauuca a 21
<210> 3547
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3547
uugaauggac aguuucaaau gcc 23
<210> 3548
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3548
ccuaucgagu uuuuaaaacu g 21
<210> 3549
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3549
caguuuuaaa aacucgauag gug 23
<210> 3550
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3550
gaccagaaag agugucucau c 21
<210> 3551
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3551
gaugagacac ucuuucuggu cuu 23
<210> 3552
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3552
accagaaaga gugucucauc u 21
<210> 3553
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3553
agaugagaca cucuuucugg ucu 23
<210> 3554
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3554
acuaaugagc agacauaaca u 21
<210> 3555
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3555
auguuauguc ugcucauuag uuc 23
<210> 3556
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3556
uaguaaaaac auaguccugg a 21
<210> 3557
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3557
uccaggacua uguuuuuacu aua 23
<210> 3558
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3558
uauuucugga acuaguaaau u 21
<210> 3559
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3559
aauuuacuag uuccagaaau auu 23
<210> 3560
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3560
uucugcaaag ccagucuuga g 21
<210> 3561
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3561
cucaagacug gcuuugcaga aga 23
<210> 3562
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3562
gaggaaagag guugcugaaa c 21
<210> 3563
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3563
guuucagcaa ccucuuuccu cac 23
<210> 3564
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3564
gguacuagaa auauuucugg a 21
<210> 3565
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3565
uccagaaaua uuucuaguac cac 23
<210> 3566
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3566
gacaucaugc aaaagcaaag a 21
<210> 3567
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3567
ucuuugcuuu ugcaugaugu ccu 23
<210> 3568
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3568
aaauuuuaau cuauaguaaa a 21
<210> 3569
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3569
uuuuacuaua gauuaaaauu uaa 23
<210> 3570
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3570
caugauccaa gggauucgaa a 21
<210> 3571
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3571
uuucgaaucc cuuggaucau gga 23
<210> 3572
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3572
agaccagaaa gagugucuca u 21
<210> 3573
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3573
augagacacu cuuucugguc uuu 23
<210> 3574
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3574
auccugaaga gcgcugaggg a 21
<210> 3575
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3575
ucccucagcg cucuucagga ucc 23
<210> 3576
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3576
gucugugaug aacuaaugag c 21
<210> 3577
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3577
gcucauuagu ucaucacaga cuu 23
<210> 3578
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3578
cagaaagagu gucucaucuu c 21
<210> 3579
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3579
gaagaugaga cacucuuucu ggu 23
<210> 3580
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3580
acuuuucagu augaucguuu c 21
<210> 3581
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3581
gaaacgauca uacugaaaag ugg 23
<210> 3582
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3582
ucaugccaaa aauggacauc a 21
<210> 3583
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3583
ugauguccau uuuuggcaug acu 23
<210> 3584
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3584
aauauuucug gaacuaguaa a 21
<210> 3585
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3585
uuuacuaguu ccagaaauau uuc 23
<210> 3586
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3586
cuucuucaag auaacuugcc a 21
<210> 3587
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3587
uggcaaguua ucuugaagaa gau 23
<210> 3588
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3588
uuucaguaug aucguuucuu u 21
<210> 3589
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3589
aaagaaacga ucauacugaa aag 23
<210> 3590
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3590
cccagugugg uuagugugaa a 21
<210> 3591
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3591
uuucacacua accacacugg ggc 23
<210> 3592
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3592
gcugugagau uuacucugau u 21
<210> 3593
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3593
aaucagagua aaucucacag ccu 23
<210> 3594
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3594
aggcuugagc aaguugguau c 21
<210> 3595
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3595
gauaccaacu ugcucaagcc uga 23
<210> 3596
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3596
gaaagagugu cucaucuucu u 21
<210> 3597
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3597
aagaagauga gacacucuuu cug 23
<210> 3598
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3598
auuucuggaa cuaguaaauu c 21
<210> 3599
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3599
gaauuuacua guuccagaaa uau 23
<210> 3600
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3600
ugugaugugg cccaugaguu u 21
<210> 3601
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3601
aaacucaugg gccacaucac aca 23
<210> 3602
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3602
aagagagaag uccuauuucu c 21
<210> 3603
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3603
gagaaauagg acuucucucu uuc 23
<210> 3604
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3604
uggcagcaca gaugaaucag a 21
<210> 3605
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3605
ucugauucau cugugcugcc agg 23
<210> 3606
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3606
augaucguuu cuuugagaaa a 21
<210> 3607
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3607
uuuucucaaa gaaacgauca uac 23
<210> 3608
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3608
ucuggaacua guaaauucca u 21
<210> 3609
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3609
auggaauuua cuaguuccag aaa 23
<210> 3610
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3610
gcccauucuu aucccgagu 19
<210> 3611
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3611
acucgggaua agaaugggc 19
<210> 3612
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3612
ggaaccaugc cuccaugau 19
<210> 3613
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3613
aucauggagg caugguucc 19
<210> 3614
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3614
uggagucugu gcggauccu 19
<210> 3615
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3615
aggauccgca cagacucca 19
<210> 3616
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3616
cacccacggg uguguggga 19
<210> 3617
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3617
ucccacacac ccgugggug 19
<210> 3618
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3618
ggagucugug cggauccua 19
<210> 3619
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3619
uaggauccgc acagacucc 19
<210> 3620
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3620
caaaacugcc ccaagauga 19
<210> 3621
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3621
ucaucuuggg gcaguuuug 19
<210> 3622
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3622
gccuccauga uccaaggga 19
<210> 3623
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3623
ucccuuggau cauggaggc 19
<210> 3624
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3624
caucaucccu gugcggguu 19
<210> 3625
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3625
aacccgcaca gggaugaug 19
<210> 3626
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3626
acccacgggu gugugggga 19
<210> 3627
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3627
uccccacaca cccgugggu 19
<210> 3628
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3628
cacaucaucc cugugcgga 19
<210> 3629
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3629
uccgcacagg gaugaugug 19
<210> 3630
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3630
cagaaagagu gucucaucu 19
<210> 3631
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3631
agaugagaca cucuuucug 19
<210> 3632
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3632
ccuccaugau ccaagggau 19
<210> 3633
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3633
aucccuugga ucauggagg 19
<210> 3634
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3634
ugcccauucu uaucccgaa 19
<210> 3635
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3635
uucgggauaa gaaugggca 19
<210> 3636
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3636
cuucacccug gcuaagaua 19
<210> 3637
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3637
uaucuuagcc agggugaag 19
<210> 3638
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3638
aucaucccug ugcggguua 19
<210> 3639
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3639
uaacccgcac agggaugau 19
<210> 3640
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3640
agaaagagug ucucaucuu 19
<210> 3641
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3641
aagaugagac acucuuucu 19
<210> 3642
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3642
cuccaugauc caagggauu 19
<210> 3643
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3643
aaucccuugg aucauggag 19
<210> 3644
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3644
ccauucuuau cccgaguca 19
<210> 3645
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3645
ugacucggga uaagaaugg 19
<210> 3646
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3646
cacccuggcu aagaugaua 19
<210> 3647
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3647
uaucaucuua gccagggug 19
<210> 3648
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3648
ucaucccugu gcggguuga 19
<210> 3649
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3649
ucaacccgca cagggauga 19
<210> 3650
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3650
aagagugucu caucuucuu 19
<210> 3651
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3651
aagaagauga gacacucuu 19
<210> 3652
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3652
gucaugccaa aaauggaca 19
<210> 3653
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3653
uguccauuuu uggcaugac 19
<210> 3654
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3654
cauucuuauc ccgagucca 19
<210> 3655
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3655
uggacucggg auaagaaug 19
<210> 3656
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3656
acccuggcua agaugauga 19
<210> 3657
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3657
ucaucaucuu agccagggu 19
<210> 3658
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3658
cucuucaccc uggcuaaga 19
<210> 3659
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3659
ucuuagccag ggugaagag 19
<210> 3660
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3660
augccaaaaa uggacauca 19
<210> 3661
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3661
ugauguccau uuuuggcau 19
<210> 3662
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3662
ugccccaaga ugauggaau 19
<210> 3663
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3663
auuccaucau cuuggggca 19
<210> 3664
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3664
gaaccaugcc uccaugaua 19
<210> 3665
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3665
uaucauggag gcaugguuc 19
<210> 3666
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3666
ucuucacccu ggcuaagau 19
<210> 3667
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3667
aucuuagcca gggugaaga 19
<210> 3668
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3668
ugccaaaaau ggacaucau 19
<210> 3669
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3669
augaugucca uuuuuggca 19
<210> 3670
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3670
ccagaaagag ugucucaua 19
<210> 3671
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3671
uaugagacac ucuuucugg 19
<210> 3672
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3672
gaaacugucc auucaauga 19
<210> 3673
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3673
ucauugaaug gacaguuuc 19
<210> 3674
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3674
ucacccuggc uaagaugau 19
<210> 3675
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3675
aucaucuuag ccaggguga 19
<210> 3676
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3676
cccuggaguc ugugcggau 19
<210> 3677
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3677
auccgcacag acuccaggg 19
<210> 3678
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3678
gaaagagugu cucaucuua 19
<210> 3679
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3679
uaagaugaga cacucuuuc 19
<210> 3680
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3680
uggagcccug gagucugua 19
<210> 3681
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3681
uacagacucc agggcucca 19
<210> 3682
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3682
cuuacgcuga guacuucgat t 21
<210> 3683
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3683
ucgaaguacu cagcguaagt t 21
<210> 3684
<211> 21
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3684
caugccaaaa auggacauca u 21
<210> 3685
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3685
caggcaaauc ucuguuguut t 21
<210> 3686
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3686
aacaacagag auuugccugt t 21
<210> 3687
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3687
gaaaaaaauu gaugagaaat t 21
<210> 3688
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3688
uuucucauca auuuuuuuct t 21
<210> 3689
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3689
ggaaagaugc cgcacucuut t 21
<210> 3690
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3690
aagagugcgg caucuuucct t 21
<210> 3691
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3691
ugucucaucu ucuucaagat t 21
<210> 3692
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3692
ucuugaagaa gaugagacat t 21
<210> 3693
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3693
acaucuacgu gcaagcaaut t 21
<210> 3694
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3694
auugcuugca cguagaugut t 21
<210> 3695
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3695
uucucugauu gacaccguat t 21
<210> 3696
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3696
uacgguguca aucagagaat t 21
<210> 3697
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3697
gcugcuggcu ucaucuucat t 21
<210> 3698
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3698
ugaagaugaa gccagcagct t 21
<210> 3699
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3699
agcgcaacgu caaacucaut t 21
<210> 3700
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3700
augaguuuga cguugcgcut t 21
<210> 3701
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3701
uauuucugga acuaguaaat t 21
<210> 3702
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3702
uuuacuaguu ccagaaauat t 21
<210> 3703
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3703
gguuguguug gaggguacat t 21
<210> 3704
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3704
uguacccucc aacacaacct t 21
<210> 3705
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3705
gugucagucu ggugcaguat t 21
<210> 3706
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3706
uacugcacca gacugacact t 21
<210> 3707
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3707
cuuuguggcc aaugacucat t 21
<210> 3708
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3708
ugagucauug gccacaaagt t 21
<210> 3709
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3709
agaugcugcu aaaaacacat t 21
<210> 3710
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3710
uguguuuuua gcagcaucut t 21
<210> 3711
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3711
gagucaugcc aaaaauggat t 21
<210> 3712
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3712
uccauuuuug gcaugacuct t 21
<210> 3713
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3713
cugugcggau ccugaagagt t 21
<210> 3714
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3714
cucuucagga uccgcacagt t 21
<210> 3715
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3715
cacuuugaaa caacauggut t 21
<210> 3716
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3716
accauguugu uucaaagugt t 21
<210> 3717
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3717
aagugaugag ugaaagagat t 21
<210> 3718
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3718
ucucuuucac ucaucacuut t 21
<210> 3719
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3719
aucugcuagu cacauggaat t 21
<210> 3720
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3720
uuccauguga cuagcagaut t 21
<210> 3721
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3721
uggggcaggu gguacuagat t 21
<210> 3722
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3722
ucuaguacca ccugccccat t 21
<210> 3723
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3723
gcagaugacu auucagacut t 21
<210> 3724
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3724
agucugaaua gucaucugct t 21
<210> 3725
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3725
gccucauucc ucagcugagt t 21
<210> 3726
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3726
cucagcugag gaaugaggct t 21
<210> 3727
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3727
guaugaucgu uucuuugagt t 21
<210> 3728
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3728
cucaaagaaa cgaucauact t 21
<210> 3729
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3729
uauccagaug gucuucagat t 21
<210> 3730
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3730
ucugaagacc aucuggauat t 21
<210> 3731
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3731
uagugugaaa accgauggat t 21
<210> 3732
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3732
uccaucgguu uucacacuat t 21
<210> 3733
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3733
uccccauggc agaugacuat t 21
<210> 3734
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3734
uagucaucug ccauggggat t 21
<210> 3735
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3735
ccacugcagc aguacacuat t 21
<210> 3736
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3736
uaguguacug cugcaguggt t 21
<210> 3737
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3737
cugugaaccg gcgagcacat t 21
<210> 3738
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3738
ugugcucgcc gguucacagt t 21
<210> 3739
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3739
gguccuaugc ugcuggcuut t 21
<210> 3740
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3740
aagccagcag cauaggacct t 21
<210> 3741
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3741
agccuuuggu uguguuggat t 21
<210> 3742
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3742
uccaacacaa ccaaaggcut t 21
<210> 3743
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3743
aauuccaugu ggacuuagat t 21
<210> 3744
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3744
ucuaagucca cauggaauut t 21
<210> 3745
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3745
ccagggcacu gcaagcaaat t 21
<210> 3746
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3746
uuugcuugca gugcccuggt t 21
<210> 3747
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3747
cuuuucagua ugaucguuut t 21
<210> 3748
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3748
aaacgaucau acugaaaagt t 21
<210> 3749
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3749
gaaucagaga ggcagcagut t 21
<210> 3750
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3750
acugcugccu cucugauuct t 21
<210> 3751
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3751
gcaaagaucu gaccccucat t 21
<210> 3752
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3752
ugagggguca gaucuuugct t 21
<210> 3753
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3753
ggagaagagc uccuacggat t 21
<210> 3754
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3754
uccguaggag cucuucucct t 21
<210> 3755
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3755
ccaugaguuu ggagcaauct t 21
<210> 3756
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3756
gauugcucca aacucauggt t 21
<210> 3757
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3757
cuuugagaaa aaaauugaut t 21
<210> 3758
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3758
aucaauuuuu uucucaaagt t 21
<210> 3759
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3759
ugagcagaca uaacaucuat t 21
<210> 3760
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3760
uagauguuau gucugcucat t 21
<210> 3761
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3761
cgugcaagca aucaauuact t 21
<210> 3762
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3762
guaauugauu gcuugcacgt t 21
<210> 3763
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3763
aaagcaaaga ccagaaagat t 21
<210> 3764
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3764
ucuuucuggu cuuugcuuut t 21
<210> 3765
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3765
ggaugugcag gaaaugaaut t 21
<210> 3766
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3766
auucauuucc ugcacaucct t 21
<210> 3767
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3767
cagcauacuu ccugaacaut t 21
<210> 3768
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3768
auguucagga aguaugcugt t 21
<210> 3769
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3769
gcagcacaga ugaaucagat t 21
<210> 3770
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3770
ucugauucau cugugcugct t 21
<210> 3771
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3771
ucuguuguuc uaugcccaat t 21
<210> 3772
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3772
uugggcauag aacaacagat t 21
<210> 3773
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3773
ugagacagau gcuaauggat t 21
<210> 3774
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3774
uccauuagca ucugucucat t 21
<210> 3775
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3775
gccaaugacu caacccucut t 21
<210> 3776
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3776
agaggguuga gucauuggct t 21
<210> 3777
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3777
gagugcaacu ucugcaggat t 21
<210> 3778
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3778
uccugcagaa guugcacuct t 21
<210> 3779
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3779
gugaaagaga gaaguccuat t 21
<210> 3780
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3780
uaggacuucu cucuuucact t 21
<210> 3781
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3781
uaacuugcca aaaucuguut t 21
<210> 3782
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3782
aacagauuuu ggcaaguuat t 21
<210> 3783
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3783
aagccagucu ugagcuucat t 21
<210> 3784
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3784
ugaagcucaa gacuggcuut t 21
<210> 3785
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3785
cacuuuucag uaugaucgut t 21
<210> 3786
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3786
acgaucauac ugaaaagugt t 21
<210> 3787
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3787
gcagcagugu cuucugcaat t 21
<210> 3788
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3788
uugcagaaga cacugcugct t 21
<210> 3789
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3789
uccugaacau ggagagugut t 21
<210> 3790
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3790
acacucucca uguucaggat t 21
<210> 3791
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3791
auuucuggaa cacuuggcat t 21
<210> 3792
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3792
ugccaagugu uccagaaaut t 21
<210> 3793
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3793
caguacacua ccaacagaut t 21
<210> 3794
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3794
aucuguuggu aguguacugt t 21
<210> 3795
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3795
gcaugaccuc aauuauuuct t 21
<210> 3796
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3796
gaaauaauug aggucaugct t 21
<210> 3797
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3797
agaacugcug caaagaucut t 21
<210> 3798
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3798
agaucuuugc agcaguucut t 21
<210> 3799
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3799
caccccagau gaugaacuat t 21
<210> 3800
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3800
uaguucauca ucuggggugt t 21
<210> 3801
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3801
gauccaaggg auucgaaact t 21
<210> 3802
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3802
guuucgaauc ccuuggauct t 21
<210> 3803
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3803
cucaucacca aaaagcaagt t 21
<210> 3804
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3804
cuugcuuuuu ggugaugagt t 21
<210> 3805
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3805
acaacauggu gcuggggcat t 21
<210> 3806
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3806
ugccccagca ccauguugut t 21
<210> 3807
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3807
gaucguuucu uugagaaaat t 21
<210> 3808
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3808
uuuucucaaa gaaacgauct t 21
<210> 3809
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3809
cagcacgagu ucucugauut t 21
<210> 3810
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3810
aaucagagaa cucgugcugt t 21
<210> 3811
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3811
aaugauguca gccaccucat t 21
<210> 3812
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3812
ugagguggcu gacaucauut t 21
<210> 3813
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3813
aguuauggac acuuugaaat t 21
<210> 3814
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3814
uuucaaagug uccauaacut t 21
<210> 3815
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3815
gaugaugaac uacuuccuut t 21
<210> 3816
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3816
aaggaaguag uucaucauct t 21
<210> 3817
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3817
gcaggaaaug aaugccgugt t 21
<210> 3818
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3818
cacggcauuc auuuccugct t 21
<210> 3819
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3819
ucuucaagau aacuugccat t 21
<210> 3820
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3820
uggcaaguua ucuugaagat t 21
<210> 3821
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3821
cgauggaggg gaucccagut t 21
<210> 3822
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3822
acugggaucc ccuccaucgt t 21
<210> 3823
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3823
ccaaaaagca agugucagut t 21
<210> 3824
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3824
acugacacuu gcuuuuuggt t 21
<210> 3825
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3825
gauuggggau cgggauggat t 21
<210> 3826
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3826
uccaucccga uccccaauct t 21
<210> 3827
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3827
cccuggaguc ugugcggaut t 21
<210> 3828
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3828
auccgcacag acuccagggt t 21
<210> 3829
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3829
guugucuuua uaugugaaut t 21
<210> 3830
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3830
auucacauau aaagacaact t 21
<210> 3831
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3831
cgggcauugu ccacugcagt t 21
<210> 3832
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3832
cugcagugga caaugcccgt t 21
<210> 3833
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3833
uauucagacu cccucaucat t 21
<210> 3834
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3834
ugaugaggga gucugaauat t 21
<210> 3835
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3835
cacugcauuu ugaagugaut t 21
<210> 3836
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3836
aucacuucaa aaugcagugt t 21
<210> 3837
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3837
ccagaaagag ugucucauct t 21
<210> 3838
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3838
gaugagacac ucuuucuggt t 21
<210> 3839
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3839
aggcggaggg auuggggaut t 21
<210> 3840
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3840
auccccaauc ccuccgccut t 21
<210> 3841
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3841
agaccuccau gggaaagaut t 21
<210> 3842
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3842
aucuuuccca uggaggucut t 21
<210> 3843
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3843
gcaggaggcc acugcauuut t 21
<210> 3844
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3844
aaaugcagug gccuccugct t 21
<210> 3845
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3845
aucuguuucc acuuuucagt t 21
<210> 3846
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3846
cugaaaagug gaaacagaut t 21
<210> 3847
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3847
agagaagucc uauuucucat t 21
<210> 3848
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3848
ugagaaauag gacuucucut t 21
<210> 3849
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3849
gucuucagag uugucuuuat t 21
<210> 3850
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3850
uaaagacaac ucugaagact t 21
<210> 3851
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3851
ggcuggaacu gaagccucat t 21
<210> 3852
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3852
ugaggcuuca guuccagcct t 21
<210> 3853
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3853
gccauuauca uauccagaut t 21
<210> 3854
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3854
aucuggauau gauaauggct t 21
<210> 3855
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3855
agcaggcccc agugugguut t 21
<210> 3856
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3856
aaccacacug gggccugcut t 21
<210> 3857
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3857
ucagcugagu gcaacuucut t 21
<210> 3858
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3858
agaaguugca cucagcugat t 21
<210> 3859
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3859
gagcacacau cuuccccaut t 21
<210> 3860
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3860
auggggaaga ugugugcuct t 21
<210> 3861
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3861
acuuccagga caucaugcat t 21
<210> 3862
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3862
ugcaugaugu ccuggaagut t 21
<210> 3863
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3863
ccuaucgagu uuuuaaaact t 21
<210> 3864
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3864
guuuuaaaaa cucgauaggt t 21
<210> 3865
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3865
cuuccuugag aaucugcuat t 21
<210> 3866
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3866
uagcagauuc ucaaggaagt t 21
<210> 3867
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3867
accaacagau caaagaaact t 21
<210> 3868
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3868
guuucuuuga ucuguuggut t 21
<210> 3869
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3869
uaaccccagg ccauuaucat t 21
<210> 3870
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3870
ugauaauggc cugggguuat t 21
<210> 3871
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3871
ccaugccucc augauccaat t 21
<210> 3872
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3872
uuggaucaug gaggcauggt t 21
<210> 3873
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3873
ugaugaacua augagcagat t 21
<210> 3874
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3874
ucugcucauu aguucaucat t 21
<210> 3875
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3875
ccugaagagc gcugagggat t 21
<210> 3876
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3876
ucccucagcg cucuucaggt t 21
<210> 3877
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3877
aacacuuggc aaagccuuut t 21
<210> 3878
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3878
aaaggcuuug ccaaguguut t 21
<210> 3879
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3879
ucugcagaaa gcaggcaaat t 21
<210> 3880
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3880
uuugccugcu uucugcagat t 21
<210> 3881
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3881
ccggccuccc uguuguccat t 21
<210> 3882
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3882
uggacaacag ggaggccggt t 21
<210> 3883
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3883
caucaucccu gugcggguut t 21
<210> 3884
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3884
aacccgcaca gggaugaugt t 21
<210> 3885
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3885
ugugcggguu gcagaugcut t 21
<210> 3886
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3886
agcaucugca acccgcacat t 21
<210> 3887
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3887
ggaaagaggu ugcugaaact t 21
<210> 3888
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3888
guuucagcaa ccucuuucct t 21
<210> 3889
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3889
agguccacgc aguggggcut t 21
<210> 3890
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3890
agccccacug cguggaccut t 21
<210> 3891
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3891
ugccgugagg aaagagguut t 21
<210> 3892
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3892
aaccucuuuc cucacggcat t 21
<210> 3893
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3893
gcuaauggau gccggccuct t 21
<210> 3894
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3894
gaggccggca uccauuagct t 21
<210> 3895
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3895
gaagcaagug gggcuggaat t 21
<210> 3896
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3896
uuccagcccc acuugcuuct t 21
<210> 3897
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3897
caucuuccgc cacaaugaut t 21
<210> 3898
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3898
aucauugugg cggaagaugt t 21
<210> 3899
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3899
auuucucagg cuugagcaat t 21
<210> 3900
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3900
uugcucaagc cugagaaaut t 21
<210> 3901
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3901
cccgaguccc ccaggccuut t 21
<210> 3902
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3902
aaggccuggg ggacucgggt t 21
<210> 3903
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3903
caagcaaaug cccuuuccut t 21
<210> 3904
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3904
aggaaagggc auuugcuugt t 21
<210> 3905
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3905
ccccucaguc cccaagauut t 21
<210> 3906
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3906
aaucuugggg acugaggggt t 21
<210> 3907
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3907
cuacggugcc ccggggagat t 21
<210> 3908
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3908
ucuccccggg gcaccguagt t 21
<210> 3909
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3909
aaaacugccc caagaugaut t 21
<210> 3910
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3910
aucaucuugg ggcaguuuut t 21
<210> 3911
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3911
acaaaacugc uaaggccaat t 21
<210> 3912
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3912
uuggccuuag caguuuugut t 21
<210> 3913
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3913
gauucuggga accaugccut t 21
<210> 3914
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3914
aggcaugguu cccagaauct t 21
<210> 3915
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3915
ccagauggca cacagcuuct t 21
<210> 3916
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3916
gaagcugugu gccaucuggt t 21
<210> 3917
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3917
agggauucga aacagccgat t 21
<210> 3918
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3918
ucggcuguuu cgaaucccut t 21
<210> 3919
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3919
cucugcaguc cucagcgcat t 21
<210> 3920
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3920
ugcgcugagg acugcagagt t 21
<210> 3921
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3921
ccgccgccuc ugcaguccut t 21
<210> 3922
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3922
aggacugcag aggcggcggt t 21
<210> 3923
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3923
cuggcuggag cccuggagut t 21
<210> 3924
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3924
acuccagggc uccagccagt t 21
<210> 3925
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3925
gacaucaugc aaaagcaaat t 21
<210> 3926
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3926
uuugcuuuug caugauguct t 21
<210> 3927
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3927
gcuugagcaa guugguauct t 21
<210> 3928
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3928
gauaccaacu ugcucaagct t 21
<210> 3929
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3929
caggcuguga gauuuacuct t 21
<210> 3930
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3930
gaguaaaucu cacagccugt t 21
<210> 3931
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3931
agagcugugu gauguggcct t 21
<210> 3932
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3932
ggccacauca cacagcucut t 21
<210> 3933
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3933
ggagcuggca gaccuccaut t 21
<210> 3934
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3934
auggaggucu gccagcucct t 21
<210> 3935
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3935
aucccagugg acugcugaat t 21
<210> 3936
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3936
uucagcaguc cacugggaut t 21
<210> 3937
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3937
gucaaacuca ugagacagat t 21
<210> 3938
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3938
ucugucucau gaguuugact t 21
<210> 3939
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3939
cuuuccuggc agcacagaut t 21
<210> 3940
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3940
aucugugcug ccaggaaagt t 21
<210> 3941
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3941
cccuccggcc agugagaaat t 21
<210> 3942
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3942
uuucucacug gccggagggt t 21
<210> 3943
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3943
cuaccuagga augagucgct t 21
<210> 3944
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3944
gcgacucauu ccuagguagt t 21
<210> 3945
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3945
cccaagauug uggcauuugt t 21
<210> 3946
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3946
caaaugccac aaucuugggt t 21
<210> 3947
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3947
gagcaaucac cuucguggat t 21
<210> 3948
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3948
uccacgaagg ugauugcuct t 21
<210> 3949
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3949
ugcccauucu uaucccgagt t 21
<210> 3950
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3950
cucgggauaa gaaugggcat t 21
<210> 3951
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3951
aaggccaagg uccaacagat t 21
<210> 3952
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3952
ucuguuggac cuuggccuut t 21
<210> 3953
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3953
cacacagcuu ccgucuggat t 21
<210> 3954
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3954
uccagacgga agcugugugt t 21
<210> 3955
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3955
uuauggggcu cgaggcggat t 21
<210> 3956
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3956
uccgccucga gccccauaat t 21
<210> 3957
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3957
ugucuucugc aaagccagut t 21
<210> 3958
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3958
acuggcuuug cagaagacat t 21
<210> 3959
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3959
aggccugagc augaccucat t 21
<210> 3960
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3960
ugaggucaug cucaggccut t 21
<210> 3961
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3961
augugaauua aguuauauut t 21
<210> 3962
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3962
aauauaacuu aauucacaut t 21
<210> 3963
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3963
acugcugaag aacuuccagt t 21
<210> 3964
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3964
cuggaaguuc uucagcagut t 21
<210> 3965
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3965
ugagaaagac aaaacugcut t 21
<210> 3966
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3966
agcaguuuug ucuuucucat t 21
<210> 3967
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3967
ucagccaccu cagagaacut t 21
<210> 3968
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3968
aguucucuga gguggcugat t 21
<210> 3969
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3969
ggcaacgagc guuucguuut t 21
<210> 3970
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3970
aaacgaaacg cucguugcct t 21
<210> 3971
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3971
ccugauggau cccagcagat t 21
<210> 3972
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3972
ucugcuggga uccaucaggt t 21
<210> 3973
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3973
ugugcccacu ggaagagcut t 21
<210> 3974
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3974
agcucuucca gugggcacat t 21
<210> 3975
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3975
ccacaggagc cagcauacut t 21
<210> 3976
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3976
aguaugcugg cuccuguggt t 21
<210> 3977
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3977
gugguacuag aaauauuuct t 21
<210> 3978
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3978
gaaauauuuc uaguaccact t 21
<210> 3979
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3979
uucgccgcug cccauucuut t 21
<210> 3980
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3980
aagaaugggc agcggcgaat t 21
<210> 3981
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3981
ccgccagcac cagcgcaact t 21
<210> 3982
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3982
guugcgcugg ugcuggcggt t 21
<210> 3983
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3983
cgcugaggga cgggugcuut t 21
<210> 3984
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3984
aagcacccgu cccucagcgt t 21
<210> 3985
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3985
uggacuucuc gacuugagut t 21
<210> 3986
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3986
acucaagucg agaaguccat t 21
<210> 3987
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3987
aaagaaaccc cuccggccat t 21
<210> 3988
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3988
uggccggagg gguuucuuut t 21
<210> 3989
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3989
uugacaccgu acgguccuat t 21
<210> 3990
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3990
uaggaccgua cggugucaat t 21
<210> 3991
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3991
cccucuucac ccuggcuaat t 21
<210> 3992
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3992
uuagccaggg ugaagagggt t 21
<210> 3993
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3993
cccccaggcc uuucugcagt t 21
<210> 3994
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3994
cugcagaaag gccugggggt t 21
<210> 3995
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3995
augcccaaaa cugccccaat t 21
<210> 3996
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3996
uuggggcagu uuugggcaut t 21
<210> 3997
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3997
cuugagugcc cgccuccuut t 21
<210> 3998
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3998
aaggaggcgg gcacucaagt t 21
<210> 3999
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3999
ggguacaucg ccagcacgat t 21
<210> 4000
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4000
ucgugcuggc gauguaccct t 21
<210> 4001
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4001
guguggggca guuauggact t 21
<210> 4002
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4002
guccauaacu gccccacact t 21
<210> 4003
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4003
acauaguccu ggaaauaaat t 21
<210> 4004
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4004
uuuauuucca ggacuaugut t 21
<210> 4005
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4005
aucccagcag aguccagaut t 21
<210> 4006
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4006
aucuggacuc ugcugggaut t 21
<210> 4007
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4007
cuagauucuu uccacaggat t 21
<210> 4008
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4008
uccuguggaa agaaucuagt t 21
<210> 4009
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4009
uuguuuuccu cgugcuuugt t 21
<210> 4010
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4010
caaagcacga ggaaaacaat t 21
<210> 4011
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4011
ccuccuucgc cgccgccuct t 21
<210> 4012
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4012
gaggcggcgg cgaaggaggt t 21
<210> 4013
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4013
ugaggcugcu cccggacaat t 21
<210> 4014
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4014
uuguccggga gcagccucat t 21
<210> 4015
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4015
ccaacagacu ccugauggat t 21
<210> 4016
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4016
uccaucagga gucuguuggt t 21
<210> 4017
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4017
ucacauggaa gcaagugggt t 21
<210> 4018
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4018
cccacuugcu uccaugugat t 21
<210> 4019
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4019
cauucaaugg auggggcggt t 21
<210> 4020
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4020
ccgccccauc cauugaaugt t 21
<210> 4021
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4021
aggaaugagu cgccacccat t 21
<210> 4022
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4022
uggguggcga cucauuccut t 21
<210> 4023
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4023
uggacuuaga gcgggagcut t 21
<210> 4024
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4024
agcucccgcu cuaaguccat t 21
<210> 4025
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4025
cuaaaaacac agaagucugt t 21
<210> 4026
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4026
cagacuucug uguuuuuagt t 21
<210> 4027
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4027
cccucaccac acaccccagt t 21
<210> 4028
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4028
cuggggugug uggugagggt t 21
<210> 4029
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4029
aauccuugcu ucagggacut t 21
<210> 4030
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4030
agucccugaa gcaaggauut t 21
<210> 4031
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4031
uuguggcauu ugaaacugut t 21
<210> 4032
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4032
acaguuucaa augccacaat t 21
<210> 4033
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4033
ucaauuaccc uacggugcct t 21
<210> 4034
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4034
ggcaccguag gguaauugat t 21
<210> 4035
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4035
caagccagcc ccucgggcat t 21
<210> 4036
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4036
ugcccgaggg gcuggcuugt t 21
<210> 4037
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4037
gagucuuccc ugccuggaut t 21
<210> 4038
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4038
auccaggcag ggaagacuct t 21
<210> 4039
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4039
uggagagugu uguucgccgt t 21
<210> 4040
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4040
cggcgaacaa cacucuccat t 21
<210> 4041
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4041
accccuugcc ugccacaagt t 21
<210> 4042
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4042
cuuguggcag gcaaggggut t 21
<210> 4043
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4043
cuggauggau gaguggcuut t 21
<210> 4044
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4044
aagccacuca uccauccagt t 21
<210> 4045
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4045
caagaugaug gaaguugggt t 21
<210> 4046
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4046
cccaacuucc aucaucuugt t 21
<210> 4047
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4047
uuucguuugg acuucucgat t 21
<210> 4048
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4048
ucgagaaguc caaacgaaat t 21
<210> 4049
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4049
ucaucuucac caccucucut t 21
<210> 4050
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4050
agagaggugg ugaagaugat t 21
<210> 4051
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4051
ugcccaguuc uucccgcugt t 21
<210> 4052
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4052
cagcgggaag aacugggcat t 21
<210> 4053
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4053
aaaaauggac aucauuucut t 21
<210> 4054
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4054
agaaaugaug uccauuuuut t 21
<210> 4055
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4055
cuugagcuuc aggaggaugt t 21
<210> 4056
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4056
cauccuccug aagcucaagt t 21
<210> 4057
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4057
ccucucugcc acccaugcut t 21
<210> 4058
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4058
agcaugggug gcagagaggt t 21
<210> 4059
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4059
aaagucagga ucccuaagat t 21
<210> 4060
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4060
ucuuagggau ccugacuuut t 21
<210> 4061
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4061
cgaccacgga ggaauccuut t 21
<210> 4062
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4062
aaggauuccu ccguggucgt t 21
<210> 4063
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4063
uuccgucugg acaccccuut t 21
<210> 4064
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4064
aagggguguc cagacggaat t 21
<210> 4065
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4065
ccacccaugc ugcuggcugt t 21
<210> 4066
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4066
cagccagcag cauggguggt t 21
<210> 4067
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4067
ugagaaaaag aaugaccact t 21
<210> 4068
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4068
guggucauuc uuuuucucat t 21
<210> 4069
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4069
uaagaugaug ccaggcugut t 21
<210> 4070
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4070
acagccuggc aucaucuuat t 21
<210> 4071
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4071
aguuauauua aauuuuaaut t 21
<210> 4072
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4072
auuaaaauuu aauauaacut t 21
<210> 4073
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4073
ucuucccgcu guggggacat t 21
<210> 4074
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4074
uguccccaca gcgggaagat t 21
<210> 4075
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4075
ugccacaagc cagggcacut t 21
<210> 4076
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4076
agugcccugg cuuguggcat t 21
<210> 4077
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4077
agcgcaguua ugcccaguut t 21
<210> 4078
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4078
aacugggcau aacugcgcut t 21
<210> 4079
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4079
ggaccaggag aaagucaggt t 21
<210> 4080
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4080
ccugacuuuc uccuggucct t 21
<210> 4081
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4081
uguccacugc cccagccact t 21
<210> 4082
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4082
guggcugggg caguggacat t 21
<210> 4083
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4083
aucgcggccu gaggcugcut t 21
<210> 4084
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4084
agcagccuca ggccgcgaut t 21
<210> 4085
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4085
ggggaugugg ggaccaggat t 21
<210> 4086
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4086
uccugguccc cacaucccct t 21
<210> 4087
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4087
cuggaaauaa auucuugcut t 21
<210> 4088
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4088
agcaagaauu uauuuccagt t 21
<210> 4089
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4089
uugaaacugu ccauucaaut t 21
<210> 4090
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4090
auugaaugga caguuucaat t 21
<210> 4091
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4091
guggggacac gaccacggat t 21
<210> 4092
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4092
uccguggucg uguccccact t 21
<210> 4093
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4093
cgcagugggg cuuuaugggt t 21
<210> 4094
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4094
cccauaaagc cccacugcgt t 21
<210> 4095
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4095
uugucuuuau augugaauut t 21
<210> 4096
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4096
aauucacaua uaaagacaat t 21
<210> 4097
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4097
ucacccuggc uaagaugaut t 21
<210> 4098
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4098
aucaucuuag ccagggugat t 21
<210> 4099
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4099
guaucugcuc aggccugagt t 21
<210> 4100
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4100
cucaggccug agcagauact t 21
<210> 4101
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4101
augaguggcu ucuucuccat t 21
<210> 4102
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4102
uggagaagaa gccacucaut t 21
<210> 4103
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4103
gaaguugggg ccaagccagt t 21
<210> 4104
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4104
cuggcuuggc cccaacuuct t 21
<210> 4105
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4105
ucagggacuc gggacccugt t 21
<210> 4106
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4106
cagggucccg agucccugat t 21
<210> 4107
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4107
uccuacggau ugcccccact t 21
<210> 4108
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4108
gugggggcaa uccguaggat t 21
<210> 4109
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4109
uuacucugau ucugggaact t 21
<210> 4110
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4110
guucccagaa ucagaguaat t 21
<210> 4111
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4111
aucccuaaga gucuucccut t 21
<210> 4112
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4112
agggaagacu cuuagggaut t 21
<210> 4113
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4113
ugccaaagua caucuuccgt t 21
<210> 4114
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4114
cggaagaugu acuuuggcat t 21
<210> 4115
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4115
uccucggguu uaggggaugt t 21
<210> 4116
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4116
cauccccuaa acccgaggat t 21
<210> 4117
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4117
ugcugaaacc ucagcaggct t 21
<210> 4118
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4118
gccugcugag guuucagcat t 21
<210> 4119
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4119
ccacccacgg gugugugggt t 21
<210> 4120
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4120
cccacacacc cguggguggt t 21
<210> 4121
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4121
uggugcagua augacuacct t 21
<210> 4122
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4122
gguagucauu acugcaccat t 21
<210> 4123
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4123
uucuccaccu agauucuuut t 21
<210> 4124
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4124
aaagaaucua gguggagaat t 21
<210> 4125
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4125
uaaggcgccg gcgaucgcgt t 21
<210> 4126
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4126
cgcgaucgcc ggcgccuuat t 21
<210> 4127
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4127
uggaacuagu aaauuccaut t 21
<210> 4128
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4128
auggaauuua cuaguuccat t 21
<210> 4129
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4129
ggacccugcu ggaccccuut t 21
<210> 4130
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4130
aaggggucca gcagggucct t 21
<210> 4131
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4131
ucaauuauuu cacuuaacct t 21
<210> 4132
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4132
gguuaaguga aauaauugat t 21
<210> 4133
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4133
cccggacaag ggcaacgagt t 21
<210> 4134
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4134
cucguugccc uuguccgggt t 21
<210> 4135
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4135
uuuuaaaacu gugaaccggt t 21
<210> 4136
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4136
ccgguucaca guuuuaaaat t 21
<210> 4137
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4137
gugcuucgcc gccagcacct t 21
<210> 4138
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4138
ggugcuggcg gcgaagcact t 21
<210> 4139
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4139
uggaccccuu ccucggguut t 21
<210> 4140
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4140
aacccgagga agggguccat t 21
<210> 4141
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4141
cuguauauua aggcgccggt t 21
<210> 4142
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4142
ccggcgccuu aauauacagt t 21
<210> 4143
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4143
uugcccccac cccucaccat t 21
<210> 4144
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4144
uggugagggg ugggggcaat t 21
<210> 4145
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4145
auggggcggu gugcccacut t 21
<210> 4146
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4146
agugggcaca ccgccccaut t 21
<210> 4147
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4147
cuauaguaaa aacauaguct t 21
<210> 4148
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4148
gacuauguuu uuacuauagt t 21
<210> 4149
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4149
gaaagagugu cucaucuucu u 21
<210> 4150
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 4150
aagaagauga gacacucuuu cug 23
Claims (14)
- ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)으로서, 상기 dsRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 ALAS1 전사물에 상보성인 영역을 포함하고, 안티센스 가닥이 서열번호 3553의 안티센스 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하며, 리간드를 포함하는, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- 제1항에 있어서, 상기 dsRNA가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 상기 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나가 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드(locked nucleotide), 무염기(abasic) 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 및 비-자연 염기 포함 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 3553의 서열을 포함하는, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- 제4항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 3552의 서열을 포함하는, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 30개 염기쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하는, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- 제6항에 있어서, 상기 듀플렉스 영역이 19 내지 23개 염기쌍 길이인, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 30개 이하의 뉴클레오티드 길이인, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA).
- ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA를 포함하고, 바람직하게는 상기 조성물이 정맥내 또는 피하 투여되는, 약학적 조성물.
- (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA를 세포에 도입시키는 단계, 및
(b) ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 단계 (a)의 세포를 유지시킴으로써, 상기 세포에서의 상기 ALAS1 유전자의 발현을 억제하는 단계
를 포함하고, 여기서 치료법에 의한 사람 또는 동물체의 치료 방법은 배제되는, 세포에서 ALAS1 발현을 억제하는 방법. - 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA와 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 치료법에 의한 사람 또는 동물체의 치료 방법은 배제되는, 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기 위한 방법.
- ALAS1 발현과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 ALAS1 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA 또는 제9항의 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
(a) 상기 대상체가 포르피린증이 발생할 위험이 있거나, 포르피린증으로 진단된 대상체이고;
(b) 상기 방법으로
(i) ALAS1 관련 질환 (예, 포르피린증)과 관련된 증상을 개선시키거나,
(ii) 상기 대상체에서 ALAS1 발현을 억제하거나,
(iii) 상기 대상체에서 포르피린 전구체 또는 포르피린의 수준을 감소시키거나,
(iv) 상기 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 빈도를 감소시키거나,
(v) 상기 대상체가 유발인자(precipitating factor)에 노출되는 경우, 상기 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 발병률을 감소시키거나;
(c) 상기 포르피린증이 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전 코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택되는 간성 포르피린증(hepatic porphyria) 이거나;
(d) 상기 dsRNA가 포르피린증의 급성 발작 전 또는 급성 발작 동안 또는 급성 발작 후 투여되거나;
(e) 상기 dsRNA가, 바람직하게는 동통, 구역(nausea), 심리적 증상, 안절부절증 또는 불면증을 특징으로 하는 전구증상 동안 투여되거나; 또는
(f) 상기 대상체가 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는, dsRNA. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 dsRNA를 포함하는 시험관내 또는 생체외 세포.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020227024509A KR20220106851A (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261622288P | 2012-04-10 | 2012-04-10 | |
US61/622,288 | 2012-04-10 | ||
US13/835,613 | 2013-03-15 | ||
US13/835,613 US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2013-03-15 | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
KR1020147031349A KR102139451B1 (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
PCT/US2013/036006 WO2013155204A2 (en) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147031349A Division KR102139451B1 (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227024509A Division KR20220106851A (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200090987A true KR20200090987A (ko) | 2020-07-29 |
KR102423326B1 KR102423326B1 (ko) | 2022-07-22 |
Family
ID=48326393
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227024509A KR20220106851A (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
KR1020207021475A KR102423326B1 (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
KR1020147031349A KR102139451B1 (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227024509A KR20220106851A (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147031349A KR102139451B1 (ko) | 2012-04-10 | 2013-04-10 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9133461B2 (ko) |
EP (3) | EP3284824A1 (ko) |
JP (4) | JP6422854B2 (ko) |
KR (3) | KR20220106851A (ko) |
CN (2) | CN104540948B (ko) |
AR (1) | AR090641A1 (ko) |
AU (4) | AU2013245949A1 (ko) |
BR (1) | BR112014025020A2 (ko) |
CA (2) | CA2868290A1 (ko) |
CL (2) | CL2014002725A1 (ko) |
CO (1) | CO7121351A2 (ko) |
CY (1) | CY1119491T1 (ko) |
DK (1) | DK2836595T3 (ko) |
ES (1) | ES2640260T3 (ko) |
HK (2) | HK1201876A1 (ko) |
HR (1) | HRP20171369T1 (ko) |
HU (1) | HUE034311T2 (ko) |
IL (5) | IL281295B (ko) |
LT (1) | LT2836595T (ko) |
ME (1) | ME02850B (ko) |
MX (3) | MX368723B (ko) |
PL (1) | PL2836595T3 (ko) |
PT (1) | PT2836595T (ko) |
RS (1) | RS56428B1 (ko) |
RU (2) | RU2687223C2 (ko) |
SI (1) | SI2836595T1 (ko) |
WO (1) | WO2013155204A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201408111B (ko) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9133461B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
CA2921514C (en) * | 2013-05-01 | 2023-10-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression |
EP3715457A3 (en) | 2013-08-28 | 2020-12-16 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of prekallikrein (pkk) expression |
EP3052628B1 (en) * | 2013-10-04 | 2020-02-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
US9994846B2 (en) * | 2013-10-25 | 2018-06-12 | Regulus Therapeutics Inc. | MicroRNA compounds and methods for modulating miR-21 activity |
HUE055470T2 (hu) | 2013-12-27 | 2021-11-29 | Dicerna Pharmaceuticals Inc | Eljárások és kompozíciók a glikolát-oxidáz (HAO1) kettõs szálú RNA általi specifikus gátlására |
EA201691587A1 (ru) | 2014-02-11 | 2017-01-30 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA ДЛЯ КЕТОГЕКСОКИНАЗЫ (KHK) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
PT3137605T (pt) | 2014-05-01 | 2020-12-18 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para modulação da expressão de angiopoietina de tipo 3 |
DK3137091T3 (da) * | 2014-05-01 | 2021-01-25 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Konjugater af modificerede antisense-oligonukleotider og anvendelse deraf til modulation af pkk-ekspression |
RU2724527C2 (ru) * | 2014-05-01 | 2020-06-23 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста |
KR102494171B1 (ko) * | 2014-08-20 | 2023-02-02 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 변형 이중-가닥 rna 제제 |
JOP20200115A1 (ar) * | 2014-10-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات)) |
WO2016061487A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
WO2017048843A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
BR122023026882A2 (pt) | 2015-11-06 | 2024-01-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Uso de um composto oligomérico |
CN110177544A (zh) | 2016-11-29 | 2019-08-27 | 普尔泰克健康有限公司 | 用于递送治疗剂的外泌体 |
AU2018247925A1 (en) | 2017-04-05 | 2019-10-03 | Silence Therapeutics Gmbh | Products and compositions |
US11324820B2 (en) | 2017-04-18 | 2022-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection |
EP3417860A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-26 | Asociación Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias - CIC bioGUNE | Use of ciclopirox as a modulator of the heme group biosynthesis and in the treatment of porphyrias and other diseases |
US11479532B2 (en) * | 2017-06-23 | 2022-10-25 | University Of South Florida | 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof |
SG11202002940QA (en) | 2017-11-01 | 2020-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
KR20210043647A (ko) | 2018-08-13 | 2021-04-21 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 (HBV) dsRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2020113135A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating rna |
WO2020247819A2 (en) * | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with aminolevulinic acid synthase 2 (alas2) modulators |
BR112023016645A2 (pt) | 2021-02-26 | 2023-11-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composições de irna de ceto-hexoquinase (khk) e métodos de uso das mesmas |
WO2023060064A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Renal injury biomarkers as biomarkers for acute hepatic porphyria (ahp) |
AR127477A1 (es) | 2021-10-29 | 2024-01-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA EL FACTOR B DEL COMPLEMENTO (CFB) Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1752536A1 (en) * | 2004-05-11 | 2007-02-14 | RNAi Co., Ltd. | Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same |
WO2007131274A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Wholesome Biopharma Pty Ltd | Short interference ribonucleic acids for treating allegic diseases |
WO2009073809A2 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
WO2010148013A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene |
Family Cites Families (241)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US564562A (en) | 1896-07-21 | Joseph p | ||
US513030A (en) | 1894-01-16 | Machine for waxing or coating paper | ||
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
FR2623508B1 (fr) | 1987-11-20 | 1990-04-20 | Commissariat Energie Atomique | Proteine basique denommee phospholipase a2 isolee de venin de serpent de la famille des elapides et sa sequence en amino-acides, derives et fragments de ladite proteine, leur procede d'obtention, compositions therapeutiques et agents de diagnostic contenant ladite proteine et/ou ses derives et/ou ses fragments |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
GB8824593D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5032401A (en) | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
DK0942000T3 (da) | 1989-10-24 | 2004-11-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modificerede oligonukleotider |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
CA2029273A1 (en) | 1989-12-04 | 1991-06-05 | Christine L. Brakel | Modified nucleotide compounds |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US7037646B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-05-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US6783931B1 (en) | 1990-01-11 | 2004-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5852188A (en) | 1990-01-11 | 1998-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
AU7579991A (en) | 1990-02-20 | 1991-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5665710A (en) | 1990-04-30 | 1997-09-09 | Georgetown University | Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DE69032425T2 (de) | 1990-05-11 | 1998-11-26 | Microprobe Corp | Teststreifen zum Eintauchen für Nukleinsäure-Hybridisierungsassays und Verfahren zur kovalenten Immobilisierung von Oligonucleotiden |
US5981276A (en) | 1990-06-20 | 1999-11-09 | Dana-Farber Cancer Institute | Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
CA2088258C (en) | 1990-07-27 | 2004-09-14 | Phillip Dan Cook | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
NZ239247A (en) | 1990-08-03 | 1993-11-25 | Sterling Drug Inc | Oligonucleosides containing a non-phosphate inter nucleoside linkage |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
US5596086A (en) | 1990-09-20 | 1997-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Modified internucleoside linkages having one nitrogen and two carbon atoms |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
DE69132510T2 (de) | 1990-11-08 | 2001-05-03 | Hybridon Inc | Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden |
GB9100304D0 (en) | 1991-01-08 | 1991-02-20 | Ici Plc | Compound |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US6235887B1 (en) | 1991-11-26 | 2001-05-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US6277603B1 (en) | 1991-12-24 | 2001-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
ATE317848T1 (de) | 1991-12-24 | 2006-03-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Unterbrochene 2'-modifizierte oligonukleotide |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
DE4203923A1 (de) | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
EP0654077A4 (en) | 1992-07-17 | 1996-03-13 | Ribozyme Pharm Inc | PROCESS AND REAGENT FOR THE TREATMENT OF DISEASES IN ANIMALS. |
US6346614B1 (en) | 1992-07-23 | 2002-02-12 | Hybridon, Inc. | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
AU680459B2 (en) | 1992-12-03 | 1997-07-31 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
US5478745A (en) | 1992-12-04 | 1995-12-26 | University Of Pittsburgh | Recombinant viral vector system |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
RU2143903C1 (ru) | 1993-02-19 | 2000-01-10 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
EP0691968B1 (en) | 1993-03-30 | 1997-07-16 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
EP0691977B1 (en) | 1993-03-31 | 1997-11-26 | Sanofi | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
US5955591A (en) | 1993-05-12 | 1999-09-21 | Imbach; Jean-Louis | Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation |
US6015886A (en) | 1993-05-24 | 2000-01-18 | Chemgenes Corporation | Oligonucleotide phosphate esters |
US6294664B1 (en) | 1993-07-29 | 2001-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of oligonucleotides |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
IL111659A0 (en) | 1993-11-16 | 1995-01-24 | Genta Inc | Synthetic oligomers having chirally pure phosphonate internucleosidyl linkages mixed with non-phosphonate internucleosidyl linkages |
CA2137297C (en) | 1993-12-06 | 2000-04-18 | Tsuyoshi Miyazaki | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5599922A (en) | 1994-03-18 | 1997-02-04 | Lynx Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US6054299A (en) | 1994-04-29 | 2000-04-25 | Conrad; Charles A. | Stem-loop cloning vector and method |
WO2000022114A1 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Ingene, Inc. | PRODUCTION OF ssDNA $i(IN VIVO) |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US6608035B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-08-19 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5665557A (en) | 1994-11-14 | 1997-09-09 | Systemix, Inc. | Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof |
JP3269301B2 (ja) | 1994-12-28 | 2002-03-25 | 豊田合成株式会社 | ガラスラン用ゴム配合物 |
US6222025B1 (en) | 1995-03-06 | 2001-04-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of 2′-O-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom |
US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
EP0832271B8 (en) | 1995-06-07 | 2005-03-02 | INEX Pharmaceuticals Corp. | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US7422902B1 (en) | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
WO1997004787A1 (en) | 1995-08-01 | 1997-02-13 | Novartis Ag | Liposomal oligonucleotide compositions |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
EP0857217B1 (en) | 1995-10-16 | 2005-04-13 | Dana-Farber Cancer Institute | Novel expression vectors and methods of use |
US6160109A (en) | 1995-10-20 | 2000-12-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
US5994316A (en) | 1996-02-21 | 1999-11-30 | The Immune Response Corporation | Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells |
US6444423B1 (en) | 1996-06-07 | 2002-09-03 | Molecular Dynamics, Inc. | Nucleosides comprising polydentate ligands |
US6639062B2 (en) | 1997-02-14 | 2003-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom |
US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
US6172209B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
ATE321882T1 (de) | 1997-07-01 | 2006-04-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6617438B1 (en) | 1997-11-05 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | Oligoribonucleotides with enzymatic activity |
US6528640B1 (en) | 1997-11-05 | 2003-03-04 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
US7273933B1 (en) | 1998-02-26 | 2007-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesis of oligonucleotides |
US7045610B2 (en) | 1998-04-03 | 2006-05-16 | Epoch Biosciences, Inc. | Modified oligonucleotides for mismatch discrimination |
US6531590B1 (en) | 1998-04-24 | 2003-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
DE69906977T2 (de) | 1998-07-20 | 2004-05-19 | Protiva Biotherapeutics Inc., Burnaby | In liposomen verkapselte nukleinsäurekomplexe |
KR20010099682A (ko) | 1998-10-09 | 2001-11-09 | 추후보충 | 단일가닥 dna의 효소 합성 |
US6465628B1 (en) | 1999-02-04 | 2002-10-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of oligomeric compounds |
JP2002537343A (ja) | 1999-02-23 | 2002-11-05 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 多重粒子製剤 |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
CA2372085C (en) | 1999-05-04 | 2009-10-27 | Exiqon A/S | L-ribo-lna analogues |
US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
US6147200A (en) | 1999-08-19 | 2000-11-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers |
AU2001227965A1 (en) | 2000-01-21 | 2001-07-31 | Geron Corporation | 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'-p5'phosphoramidates: their synthesis and use |
IT1318539B1 (it) | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
ATE325806T1 (de) | 2000-10-04 | 2006-06-15 | Santaris Pharma As | Verbesserte synthese von purin-blockierten nukleinsäure-analoga |
AU2002323151A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-03-03 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
US8101348B2 (en) | 2002-07-10 | 2012-01-24 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | RNA-interference by single-stranded RNA molecules |
US6878805B2 (en) | 2002-08-16 | 2005-04-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-conjugated oligomeric compounds |
EP2305813A3 (en) * | 2002-11-14 | 2012-03-28 | Dharmacon, Inc. | Fuctional and hyperfunctional sirna |
AU2004229519B2 (en) * | 2003-04-09 | 2011-07-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | iRNA conjugates |
US8092992B2 (en) | 2003-05-29 | 2012-01-10 | Salk Institute For Biological Studies | Transcriptional regulation of gene expression by small double-stranded modulatory RNA |
WO2005005613A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Medical University Of South Carolina | Dsrna induced specific and non-specific immunity in crustaceans and other invertebrates and biodelivery vehicles for use therein |
WO2005007196A2 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
US7683036B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-03-23 | Regulus Therapeutics Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs |
JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | N−o結合性架橋構造型新規人工核酸 |
US7740861B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
TWI335352B (en) | 2005-03-31 | 2011-01-01 | Calando Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
WO2007051303A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | MODIFIED siRNA MOLECULES AND USES THEREOF |
CA2629664A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-08-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal dna |
JP5342881B2 (ja) | 2006-01-27 | 2013-11-13 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 6−修飾された二環式核酸類似体 |
MX363224B (es) | 2006-10-03 | 2019-03-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen lipidos. |
EP2121923A1 (en) * | 2007-03-02 | 2009-11-25 | MDRNA, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting erbb family gene expression and uses thereof |
ES2535419T3 (es) | 2007-12-27 | 2015-05-11 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Silenciamiento de expresión de quinasa tipo polo usando ARN interferente |
AU2009241591A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-11-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Optimized methods for delivery of DSRNA targeting the PCSK9 gene |
US20110130440A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-06-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof |
ES2638448T3 (es) | 2008-04-15 | 2017-10-20 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Novedosas formulaciones de lípidos para la administración de ácidos nucleicos |
CA2767207A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing |
US9512164B2 (en) | 2009-07-07 | 2016-12-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide end caps |
AP3284A (en) | 2010-02-24 | 2015-05-31 | Arrowhead Res Corp | Compositions for targeted delivery of SIRNA |
EP2723865B1 (en) | 2011-06-21 | 2019-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR DETERMINING ACTIVITY OF RNAi IN A SUBJECT |
JP2015502931A (ja) | 2011-11-18 | 2015-01-29 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 修飾RNAi剤 |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
EP3052628B1 (en) | 2013-10-04 | 2020-02-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
WO2017048843A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
US10799808B2 (en) | 2018-09-13 | 2020-10-13 | Nina Davis | Interactive storytelling kit |
-
2013
- 2013-03-15 US US13/835,613 patent/US9133461B2/en active Active
- 2013-04-10 SI SI201330777T patent/SI2836595T1/en unknown
- 2013-04-10 US US14/391,392 patent/US9631193B2/en active Active
- 2013-04-10 EP EP17175148.0A patent/EP3284824A1/en active Pending
- 2013-04-10 CA CA 2868290 patent/CA2868290A1/en active Pending
- 2013-04-10 JP JP2015505880A patent/JP6422854B2/ja active Active
- 2013-04-10 CA CA3169218A patent/CA3169218A1/en active Pending
- 2013-04-10 ES ES13721433.4T patent/ES2640260T3/es active Active
- 2013-04-10 HU HUE13721433A patent/HUE034311T2/en unknown
- 2013-04-10 EP EP13721433.4A patent/EP2836595B1/en active Active
- 2013-04-10 MX MX2014012215A patent/MX368723B/es active IP Right Grant
- 2013-04-10 WO PCT/US2013/036006 patent/WO2013155204A2/en active Application Filing
- 2013-04-10 IL IL281295A patent/IL281295B/en unknown
- 2013-04-10 KR KR1020227024509A patent/KR20220106851A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-04-10 EP EP21155819.2A patent/EP3868883A1/en active Pending
- 2013-04-10 DK DK13721433.4T patent/DK2836595T3/en active
- 2013-04-10 CN CN201380029258.8A patent/CN104540948B/zh active Active
- 2013-04-10 PT PT137214334T patent/PT2836595T/pt unknown
- 2013-04-10 PL PL13721433T patent/PL2836595T3/pl unknown
- 2013-04-10 RU RU2014144630A patent/RU2687223C2/ru active
- 2013-04-10 IL IL293818A patent/IL293818A/en unknown
- 2013-04-10 AR ARP130101155 patent/AR090641A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-10 RU RU2019111696A patent/RU2019111696A/ru unknown
- 2013-04-10 CN CN201811024839.3A patent/CN109112131B/zh active Active
- 2013-04-10 ME MEP-2017-211A patent/ME02850B/me unknown
- 2013-04-10 KR KR1020207021475A patent/KR102423326B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-10 BR BR112014025020A patent/BR112014025020A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-10 AU AU2013245949A patent/AU2013245949A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-10 LT LTEP13721433.4T patent/LT2836595T/lt unknown
- 2013-04-10 RS RS20170890A patent/RS56428B1/sr unknown
- 2013-04-10 KR KR1020147031349A patent/KR102139451B1/ko active Application Filing
-
2014
- 2014-09-23 IL IL234809A patent/IL234809A0/en unknown
- 2014-10-09 MX MX2021009118A patent/MX2021009118A/es unknown
- 2014-10-09 MX MX2019012252A patent/MX2019012252A/es unknown
- 2014-10-09 CL CL2014002725A patent/CL2014002725A1/es unknown
- 2014-11-06 ZA ZA2014/08111A patent/ZA201408111B/en unknown
- 2014-11-07 CO CO14246806A patent/CO7121351A2/es unknown
-
2015
- 2015-03-09 HK HK15102374.5A patent/HK1201876A1/xx unknown
- 2015-07-31 US US14/814,911 patent/US10125364B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-25 CL CL2016003041A patent/CL2016003041A1/es unknown
-
2017
- 2017-03-13 US US15/457,725 patent/US10400239B2/en active Active
- 2017-09-13 CY CY20171100971T patent/CY1119491T1/el unknown
- 2017-09-13 HR HRP20171369TT patent/HRP20171369T1/hr unknown
-
2018
- 2018-01-16 IL IL256958A patent/IL256958A/en active IP Right Grant
- 2018-05-03 AU AU2018203098A patent/AU2018203098B2/en active Active
- 2018-08-14 HK HK18110394.1A patent/HK1251014A1/zh unknown
- 2018-09-26 US US16/142,953 patent/US20190218549A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-17 JP JP2018195907A patent/JP7417352B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-17 IL IL265410A patent/IL265410B/en active IP Right Grant
- 2019-07-17 US US16/514,815 patent/US20200181614A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-05 AU AU2020202970A patent/AU2020202970B2/en active Active
- 2020-06-04 US US16/893,253 patent/US20210087558A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-08 US US17/170,648 patent/US20220403382A1/en active Pending
- 2021-11-05 JP JP2021180915A patent/JP7377246B2/ja active Active
-
2023
- 2023-10-27 JP JP2023184409A patent/JP2024012395A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-15 AU AU2024200975A patent/AU2024200975A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1752536A1 (en) * | 2004-05-11 | 2007-02-14 | RNAi Co., Ltd. | Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same |
WO2007131274A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Wholesome Biopharma Pty Ltd | Short interference ribonucleic acids for treating allegic diseases |
WO2009073809A2 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
WO2010148013A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7377246B2 (ja) | Alas1遺伝子の発現を阻害する組成物および方法 | |
KR102389968B1 (ko) | 케토헥소키나제(KHK) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법 | |
AU2020286311B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene | |
WO2015050990A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |