KR20200090982A - 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용하는 암 환자의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 유전자 발현 특성을 기초로 하여 대상자가 FTI 치료에 응답성일 가능성이 있는지를 결정하는 것을 포함하는, 파르네실트랜스퍼라제 억제제(FTI)를 이용하여 암, 예를 들면 말초 T-세포 림프종("PTCL")을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용하는 암 환자의 치료 방법{METHODS OF TREATING CANCER WITH FARNESYLTRANSFERASE INHIBITORS}

본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 특히 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.

치료 응답율을 개선하기 위해 환자 집단의 층별화는 암 환자의 임상적 관리에서 점차 중요해지고 있다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제(FTI)는 암, 예를 들면, 말초 T-세포 림프종("PTCL")의 치료에 유용성을 갖는 치료제이다. 그러나 환자는 FTI 치료에 다양하게 응답한다. 따라서 FTI 치료에 대한 암을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, 또는 FTI 치료를 위해 환자를 선별하는 방법은 충족되지 않은 요구이다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물은 이러한 요구를 충족하며 기타 관련 이점을 제공한다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 암을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 암을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 암 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 암 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 암 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현암을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암(nasopharyngeal carcinoma)이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 육종이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma, CTCL)이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 림프종을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 또한 FTI 치료를 위해 림프종을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 림프종 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 림프종을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 혈관면역모세포성 T세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 백혈병을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 백혈병을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 백혈병 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 백혈병 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 백혈병 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 백혈병을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 급성 골수성 백혈병(AML)을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 AML을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 AML 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 AML 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 AML 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 AML을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 AML을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 대상자는 고위험(poor-risk) AML을 갖는 고령 환자이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다.

본 명세서에서는 AITL을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 AITL을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 AITL을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 AITL 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 AITL 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 AITL 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 AITL을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 AITL 조직학을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 일부 실시형태에서, AITL 조직학은 종양 세포 성분에 의해 특징화된다. 특정 실시형태에서, 종양 세포 성분은 여포성 헬퍼 T 세포에서 유도된 다형상 중간-크기 종양성신생세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, AITL 조직학은 비-종양 세포 성분에 의해 특징화된다. 특정 실시형태에서, 비-종양 세포 성분은 현저한 수지상 혈관을 포함한다. 특정 실시형태에서, 비-종양 세포 성분은 여포성 수상돌기 세포의 증식을 포함한다. 특정 실시형태에서, 비-종양 세포 성분은 흩어진 EBV 양성 B-세포 블라스트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상자는 AITL을 갖는다고 진단되었다. 특정 실시형태에서, AITL을 갖는다는 진단은 비-종양 성분의 가시화(visualization)를 포함한다. 특정 실시형태에서, AITL을 갖는다는 진단은 내피 정맥 증식의 가시화를 포함한다. 특정 실시형태에서, AITL을 갖는다는 진단은 하기 종양 마커: CXCL13, CD10, PD1, 및 BCL6 중의 하나 또는 그 이상의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플의 조직학을 특징화하고, 만일 대상자가 AITL 조직학을 갖고 있다면, 치료 유효량의 FTI을 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 PTCL을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 PTCL을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 PTCL을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 PTCL 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 PTCL 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 PTCL 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 PTCL을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 일부 실시형태에서, PTCL은 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL), 달리 특정되지 않는 PTCL(PTCL-NOS), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)-역형성 림프종 키나제(ALK) 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, PTCL은 AITL 또는 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, PTCL은 AITL이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 MDS를 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 MDS를 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 MDS 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 MDS 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 MDS 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 MDS를 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 골수섬유증을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstr

m's macroglobulinemia)을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서는 FTI를 CXCL12-발현 육종(sarcoma)을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 육종을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 육종을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 육종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 육종 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 육종 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 육종을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 육종을 갖는다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

일부 실시형태에서, 대상자로부터의 샘플은 종양 생검 또는 체액 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈 샘플, 부분 정제 혈액 샘플, 말초 혈액 샘플, 혈청 샘플, 세포 샘플 또는 림프절 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 암을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 림프종을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 PTCL을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 백혈병을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 MDS를 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 골수섬유증을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 KIR3DL2 단백질 발현 수준이 KIR3DL2 단백질의 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 IHC에 의해 결정된다. 특정 실시형태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 FACS에 의해 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2을 발현한 세포의 비율을 결정하고, 만일 샘플에서의 KIR3DL2을 발현한 세포의 비율이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2 mRNA의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 KIR3DL2 mRNA 발현 수준이 KIR3DL2 mRNA의 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 육종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자의 mRNA 수준은 폴리머라제 연쇄 반응법(PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석법, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱법, 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 유전자의 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 분석, 면역블롯팅(IB) 분석, 면역형광(IF) 분석, 유동 세포계측법(FACS), 또는 효소결합면역흡착측정(ELISA)에 의해 측정될 수 있다. IHC 방법은 H&E 염색일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율을 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮다면, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 만일 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 대상자로부터의 샘플에서의 발현 수준을 RT-PCR, 마이크로어레이법, 세포계측 비드 어레이법, ELISA 또는 세포내 사이토킨 염색법(ICS)에 의해 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 혈청 샘플이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는, FTI를 사용하여 대상자에서 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 림프종 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법들은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL13 및 PD-1로 구성된 군에서 선택되는 AITL 마커의 발현 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서 추가 유전자의 발현 수준이 표준 발현 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 단일 뉴클레오티드 변이(single nucleotide varian, SNV) 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(서열 변이 명명법 - 인간 게놈 변이 학회: NC_000010.10:g.44873849A>G, NC_000010.11:g.44378401A>G, NG_016861.1:g.11697T>C, NM_000609.6:c.266+236T>C, NM_001033886.2:c.266+236T>C, NM_001178134.1:c.266+236T>C, NM_001277990.1:c.109+2432T>C, NM_199168.3:c.*232T>C, XR_001747171.1:n.331+236T>C, XR_001747172.1:n.331+236T>C, XR_001747173.1:n.331+236T>C, XR_001747174.1:n.331+236T>C. 이전에 기재된 rs17511729, rs17881270는 rs2839695 내로 병합되었음)을 갖지 않는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에 SNV (HGVS: NC_000010.10:g.44873186C>T)를 갖지 않는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44866733에 SNV (HGVS: NC_000010.10:g. 44866733C>G)를 갖지 않는다면, 백혈병을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12 유전자에서 SNV를 갖지 않아 낮은 CXCL12 발현 또는 비활성 CXCL12 단백질의 발현을 유발한다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV를 갖지 않는다면, 백혈병을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, 백혈병을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, 백혈병을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV를 갖지 않는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV를 갖지 않는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV를 갖지 않는다면, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV를 갖지 않는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR에서 SNV를 갖지 않는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서의 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서의 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서의 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서의 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 유전자 변이를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 유사분열 억제제에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 유사분열 억제제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 오로라 키나제 억제제(Aurora Kinase inhibitor)이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 알리세르팁(Alisertib)이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 PLK-1 억제제이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 볼라세르팁(Volasertib)이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 유사분열 억제제에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 유사분열 억제제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 오로라 키나제 억제제이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 알리세르팁이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 PLK-1 억제제이다. 일부 실시형태에서, 유사분열 억제제는 볼라세르팁이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 섬유골수증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, 섬유골수증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는다면, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙, 로나파르닙, CP-609,754, BMS-214662, L778123, L744823, L739749, R208176, AZD3409 및 FTI-277로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1-1000 mg/kg 체중의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 일부 실시형태에서, FTI는 200-1200 mg의 투약량으로 1일 2회("b.i.d.") 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 600 mg의 투약량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 900 mg의 투약량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 2회 1200 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200 mg의 투약량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1 내지 7일의 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 격주로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 28일간 치료 사이클 중 1-7일 및 15-21일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 12개월까지 지속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 티피파르닙은 투약량 900 mg으로 1일 2회, 28일간 치료 사이클 중 1-7일 및 15-21일에 경구 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, FTI는 방사선 조사 전에, 도중에 또는 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료 유효량의 제2 활성 제제 또는 보조 케어 치료법(support care therapy)을 대상자에게 투여하는 것을 또한 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 DNA-저메틸화 제제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암 제제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절 제제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제 제제, 코르티코스테로이드 또는 그의 약리학적 유도체이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 아자시티딘 또는 데시타빈과 같은 DNA-저메틸화 제제이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 FTI는 티피파르닙이다.

도 1. PTCL 티피파르닙 임상 연구에서 대상자가 받는 치료 사이클의 횟수(number). 화살표는 진행 중인 치료를 나타낸다.
도 2. 0.200 보다 작거나 동일하고(51일의 PFS 중앙값 (mPFS)), 0.200을 초과하는(189일의 mPFS) CXCL12/CXCR4 비율에 대한, 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 3. CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 갖는 대상자(○) 대 표준 CXCL12 3' UTR을 갖는 대상자(●)에 대한 CXCL12/CXCR4 발현 비율.
도 4. CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 갖는 대상자(48 일의 mPFS) 대 표준 CXCL12 3' UTR 을 갖는 대상자(189 일의 mPFS)에 대한, 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 5. PTCL 티피파르닙 임상 연구에서 PTCL-NOS, PTCL-AITL, 또는 ALCL-ALK 대상자가 받은 치료 사이클의 횟수. 화살표는 진행중 치료를 나타낸다. PR: 부분 응답성; SD: 안정한 질병; PD: 진행성 질병.
도 6. CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 갖는 대상자(50 일의 mPFS) 대 표준 CXCL12 3' UTR 을 갖는 대상자(134 일의 mPFS)에 대한 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 7. 티피파르닙 내성 및 티피파르닙 민감성 T-세포 백혈병 및 림프종(T-LL) 세포주에서 CXCL12 발현.
도 8. CXCL12 발현 수준에 따른 T-LL 세포주에서의 티피파르닙 효능(IC₅₀).
도 9. CXCL12 발현(CTEP-20 trial, 2상)의 다른 삼분위값들에서 새로-진단된 고령, 심약한 AML 환자에 대한 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 10. CDCR4 발현(INT17 trial, 2상)의 다른 오분위값들에서 재발성/난치성 AMP 환자에 대한 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(PFS) 확률.
도 11. CXCL12 표준 3' UTR을 갖는 대상자("표준")(대상자 8명) 및 CXCL12 변이 3' UTR을 갖는 대상자(CXCL12 3' UTR SNV rs2839695을 갖는 대상자 8명 및 신규 CXCL12 3' UTR 변이를 갖는 대상자 1명)에 대한 티피파르닙을 사용한 치료 사이클 동안 SPD 감소 백분율. SPD는 직경의 곱의 합으로서, 종양 크기의 척도이다. 환자 2명에 대해서는 SPD 데이터를 입수할 수 없음.
도 12A. CXCL12 표준 3' UTR을 갖는 환자(환자 8명)에 있어서, 티피파르닙으로 치료된 그룹(133 일의 mPFS) 대 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 그룹(85 일의 mPFS)에서 시간 경과(일)에 따른 무진행 환자(%). p=0.09.
도 12B. CXCL12 변이 3' UTR을 갖는 환자(CXCL12 3' UTR SNV rs2839695을 갖는 환자 8명 및 신규 CXCL12 3' UTR 변이를 갖는 환자 1명)에 있어서, 티피파르닙으로 치료된 그룹(34 일의 mPFS) 대 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 그룹(43 일의 mPFS)에서 시간 경과(일)에 따른 무진행 환자(%).
도 12C. CXCL12 표준 3' UTR을 갖는 대상자("표준") 및 CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 갖는 대상자("rs2839695")에 있어서 Log CXCL12/CXCR4 발현 비율. N=15. p=0.038. 낮은 CXCL12 발현이 CXCL12 rs2839695 3' UTR 변이를 지닌 종양 샘플에서 관찰되었다.
도 13A. 낮은 CXCL12 발현을 갖는 그룹(49일의 mPFS) 대 높은 CXCL12 발현을 갖는 그룹(190일의 mPFS)에 있어서, 티피파르닙으로 치료된 대상자의 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(%). HR=0.22. p=0.0015. 종래 치료 횟수의 중앙값은 4이다. 낮은 CXCL12 발현이 CXCL12 rs2839695 3' UTR 변이를 지닌 종양 샘플에서 관찰되었다.
도 13B. 낮은 CXCL12 발현을 갖는 그룹 대 높은 CXCL12 발현을 갖는 그룹에 있어서, 가장 최근의 종래 치료법 동안 대상자의 시간 경과(일)에 따른 무진행 생존(%). 어떤 유의한 차이도 관찰되지 않음.

본 명세서에 사용되는 단수형 관사는 관사의 문법적 객체의 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 샘플은 하나의 샘플 또는 둘 이상의 샘플을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "대상자"는 포유동물을 의미한다. 대상자는 인간, 또는 개, 고양이, 소과, 말, 마우스, 래트, 토끼 또는 그의 트랜스제닉 종과 같은 비-인간 포유동물일 수 있다. 대상자는 환자, 암 환자, 또는 PTCL 암 환자일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "샘플"은 하나 이상의 관심 성분을 함유한 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다. 대상자로부터의 샘플은 인 비보 또는 인 시추에서 수득되거나, 도달되거나, 또는 수집된, 생물 조직 또는 유체 기원의 샘플을 비롯한, 대상자로부터 수득된 샘플을 의미한다. 샘플은 전암 또는 암 세포 또는 조직을 함유한 대상자의 영역으로부터 얻을 수 있다. 그러한 샘플은 포유동물로부터 분리된 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 샘플은 림프절, 전혈, 부분 정제된 혈액, 혈청, 골수, 및 말초 혈액 단핵 세포("PBMC")를 포함할 수 있다. 샘플은 또한 조직 생검일 수 있다. 예시적인 샘플은 또한 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포기관, 생물유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 샘플을 "분석하는"이라는 용어는 샘플의 특정 성질 또는 특성에 대한 평가를 하기 위해 본 기술분야에서 인정하는 분석법(assay)을 수행하는 것을 의미한다. 샘플의 성질 또는 특성은 예를 들어 샘플 중의 세포의 유형 또는 샘플 중의 유전자의 발현 수준일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 암 환자와 관련하여 사용될 경우, 암의 심각도를 감소시키거나 암의 진행을 지연시키거나 늦추는 행위를 의미하며, (a) 암 성장을 억제하거나, 암의 발달을 중단시키는 것, 및 (b) 암의 퇴행을 야기하거나, 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본 명세서에 기재되거나 그렇지 않으면 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 대상자의 신체에 화합물 또는 약학 조성물을 전달하거나 전달되도록 하는 작용을 의미한다. 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것은 화합물 또는 약학 조성물이 환자의 신체 내로 전달되도록 처방하는 것을 포함한다. 예시적인 투여 형태는 경구 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액; 주사용 투약 형태, 예를 들어, 정맥내(IV), 근육내(IM) 또는 복강내(IP); 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 비롯한 경피 투약 형태; 볼 투약 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 및 직장 좌약을 포함한다.

질병 또는 질환과 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 화합물의 "치료 유효량"은 질병 또는 질환의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 유용성을 제공하거나 질병 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기 위해 충분한 양을 의미한다. 화합물의 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 치료법과 조합되어, 질병 또는 질환의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 유용성을 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 이 용어는 전체적인 치료법을 개선하거나, 증상을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다. 이 용어는 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 생물 분자(예를 들어, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 응답을 충분히 유발하는 화합물의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "발현하다" 또는 "발현"은 유전자와 관련하여 사용되는 경우, 유전자에 의해 보유된 정보가 표현형으로서 나타나게 되는 과정을 의미하며, 메신저 RNA(mRNA)로의 유전자의 전사, mRNA 분자의 폴리펩티드 쇄로의 후속 번역 및 최종 단백질로의 조립을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 유전자의 "발현 수준"은 예를 들어, 유전자의 RNA 생성물의 양(유전자의 RNA 수준) 또는 유전자의 단백질 생성물의 양(유전자의 단백질 수준) 등의, 유전자의 발현 생성물의 양 또는 축적을 의미한다. 만일 유전자가 하나 보다 많은 대립유전자를 갖는다면, 유전자의 발현 수준은, 달리 특정되지 않으면, 이 유전자에 대한 모든 존재하는 대립유전자의 발현 생성물의 축적된 총량을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "표준"은 정량화 가능한 값과 관련하여 사용될 때, 샘플에서 측정된 바와 같은 값의 유의성을 결정하는데 사용할 수 있는 소정의 값을 말한다.

본 명세서에 사용될 때, 용어 "표준 발현 수준"은 세포에서 또는 샘플에서 유전자의 발현 수준의 유의성을 결정하는데 사용할 수 있는 유전자의 소정의 발현 수준을 의미한다. 유전자의 표준 발현 수준은 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 표준 세포 중의 유전자의 발현 수준일 수 있다. 예를 들면, CXCL12 유전자의 표준 발현 수준은 미경험(naive) CD4+ T 세포 중의 평균 발현 수준일 수 있다. 따라서, CXCL12 유전자의 발현 수준은, 만일 미경험 CD4+ T 세포에서 유전자의 평균 발현 수준보다 더 높다면, 그 세포가 CXCL12-발현 세포인 것을 나타낸다고 결정할 수 있다. 유전자의 표준 발현 수준은 다양한 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준의 통계학적 분석을 통해 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 컷오프(cut-off) 값일 수 있다. 예를 들면, 그 유전자를 발현하기 위해 공지된 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 세포를 갖는 샘플 세포 집단에서 유전자의 발현 수준을 분석함으로써, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 컷오프 값을 그 유전자의 표준 발현 수준으로 결정할 수 있는데, 이것이 미지의 구성을 갖는 세포 집단에서 유전자를 발현하는 세포의 백분율을 나타내는데 사용할 수 있다.

용어 "표준 비율"은, 두 개의 유전자의 발현 수준과 관련하여 본 명세서에 사용될 때, 세포에서 또는 샘플에서 이들 두 개의 유전자의 수준의 비율의 유의성을 결정하는데 사용될 수 있는, 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 미리 정해진 비율을 말한다. 두 개의 유전자의 발현 수준의 표준 비율은 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 표준 세포에서 이들 두 유전자의 발현 수준의 비율이다. 표준 비율은 다양한 샘플 세포 집단에서 두 유전자의 발현 수준의 비율의 통계학적 분석을 통해 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 컷오프 값일 수 있다.

본 명세서에 사용될 때, 용어 "응답성" 또는 "응답성인"은 치료와 관련하여 사용될 경우, 치료 중인 질병의 증상을 경감하거나 감소시키는데 있어서 치료의 효과를 가르킨다. 예를 들어, 만일 암 환자에게서 FTI 치료가 암 성장을 효과적으로 억제하거나 암의 발달을 중지시키거나, 암의 퇴행을 야기하거나, 또는 암의 존재와 연관된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화시킨다면, 그 암 환자는 FTI 치료에 반응성이다.

암 환자의 특정 치료에 대한 반응성은 완전한 또는 부분적인 반응으로 특징화할 수 있다. "완전 반응" 또는 "CR"은 이전의 비정상적인 방사선촬영 연구, 림프절 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상적인 단클론 단백질 측정의 정상화에 의한, 임상적으로 검출가능한 질병의 부재를 의미한다. "부분 반응" 또는 "PR"은 새로운 병변의 부재하에서 모든 측정가능한 종양 량(즉, 대상자에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정된 부피 또는 비정상 단클론 단백질의 양)에서 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 의미한다.

본 기술 분야의 통상의 기술자는 CR, PR, 또는 치료에 대한 환자 반응성의 다른 수준을 정의하기 위해 이용되는 임상 표준들이 상이한 서브타입의 암에 대해 변할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 조혈암의 경우, 특정 치료에 "응답성인" 환자는 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 혈액학적 개선(HI)을 갖는 환자로서 정의될 수 있다(Lancet et al., Blood 2:2 (2006)). HI는 5% 미만의 임의의 림프절 아세포 수(lymph node blast count) 또는 림프절 아세포에서 적어도 절반의 감소로서 정의될 수 있다. 다른 한편, 특정 치료에 "응답성이 아님" 환자는 진행성 질병(PD) 또는 안정한 질병(SD)을 갖는 환자로 정의될 수 있다. 진행성 질병(PD)은 림프절 또는 순환 아세포 %에서 기준선으로부터 >50% 증가, 또는 순환 아세포의 새로운 출현(적어도 2개의 연속적 사건에서)으로 정의될 수 있다. 안정한 질병(SD)은 CR, PR, HI, 또는 PD 기준을 충족하지 않는 임의의 반응으로 정의될 수 있다.

환자(예를 들면, PTCL 환자 또는 AML 환자)에 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 “선별하는” 및 “선별된”은, 하나의 소정의 기준 또는 한 세트의 소정의 기준을 갖는 특정 환자, 예를 들면, CXCL12/CXCR4 발현 수준 비율이 표준 비율보다 더 큰 환자를 기초로(인하여), 더 큰 그룹의 환자들로부터 특정 환자가 구체적으로 선택된다는 의미로 사용된다. 유사하게, “환자를 선택적으로 치료함”이란, 하나의 소정의 기준 또는 한 세트의 소정의 기준을 갖는 특정 환자, 예를 들면, CXCL12/CXCR4 발현 수준 비율이 표준 비율보다 더 큰 환자를 기초로(인하여) 더 큰 그룹의 환자들로부터 구체적으로 선택된 환자(예를 들면, PTCL 또는 AML 환자)에게 치료를 제공하는 것을 의미한다. 마찬가지로, “선택적으로 투여함”이란, 하나의 소정의 기준 또는 한 세트의 소정의 기준을 갖는 특정 환자, 예를 들면, CXCL12/CXCR4 발현 수준 비율이 표준 비율보다 더 큰 환자를 기초로(인하여), 더 큰 그룹의 환자들로부터 구체적으로 선택된 환자(예를 들면, PTCL 또는 AML 환자)에게 약물을 투여하는 것을 말한다. 선별하고, 선택적으로 치료하고 및 선택적으로 투여하는 것은, 환자에게 질병 또는 질환(PTCL 또는 AML)을 갖고 있다는 것만을 기초로 표준 치료법 처방을 가하기 보다는, 그 질병 또는 질환, 예를 들어 암(PTCL 또는 AML과 같은)에 대한 개인화된 치료법을 환자의 생물학을 기초로 가하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "가능성"은 사건의 확률을 의미한다. 조건이 충족될 때 대상자가 특정 치료에 반응할 "가능성이 있다"는 것은 대상자가 특정 치료에 반응할 확률이 조건이 충족되지 않을 경우보다 조건이 충족될 경우에 더 높다는 것을 의미한다. 특정 치료에 응답성일 확률은 조건을 충족하지 않는 대상자에 비하여 특정 조건을 충족하는 대상자에서 예를 들어, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 이상 더 높을 수 있다. 예를 들어, PTCL을 갖는 대상자는, 대상자가 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가질 때 FTI 치료에 응답성일 "가능성이 있다"는 것은, 대상자가 티피파르닙 치료에 반응할 확률이, 낮은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 대상자와 대비하여 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 대상자에서 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200% 이상 더 높음을 의미한다.

CXCL12(또는 기질 유래 인자 1)은 림프구에 대한 강력한 주화성 물질(chemotactic agent)이다. 배 형성 동안, CXCL12는 태아간으로부터 뼈로 조혈세포의 이동을 지시하며, 성인기에는, CXCL12은 CXCR4-의존성 메카니즘을 통해 내피전구세포를 동원함으로써 혈관 신생에 중요한 역할을 한다. CXCL12는 또한 비장 적색수(splenic red pulp) 및 림프절 속질끈(lymph node medullary cords) 내에서 발현된다. 참조, Pitt et al., 2015, Cancer Cell 27:755-768 및 Zhao et al., 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108:337-342. 인간 CXCL12의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 인코딩 핵산 서열은 GENBANK ACCESSION NOS.: NP_000600.1 및 NM_000609.6에서 각각 찾을 수 있다.

CXCR4(푸신 또는 CD184로 또한 알려짐)은 CXCL12에 특이적인 수용체이다. 인간 CXCR4의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 인코딩 핵산 서열은 GENBANK ACCESSION NOS.: NP_001008540.1 및 NM_001008540.1에서 각각 찾을 수 있다.

KIR(킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체) 분자는 천연 킬러 세포 및 T-세포의 특정 서브세트에 의해 발현되는 막관통 당단백질이며, 예를 들면, KIR2DS2, KIR2DS5, KIR3DL1 및 KIR3DL2를 포함한다. 인간 KIR3DL2의 예시적인 아미노산 서열 및 상응하는 인코딩 핵산 서열은 GENBANK ACCESSION NOS.: NP_001229796.1 및 NM_001242867.1에서 각각 찾을 수 있다.

종양 억제 인자 LKB1은 염-유도성 키나제 2(SIK2) 및 SIK3을 통해 작용하여 클래스 IIa 히스톤 데아세틸라제의 핵 세포질 수송을 촉진한다. Walkinshaw et al., 2013, J. Biol. Chem. 288:9345-9362를 참조한다. SIK3는 적절한 유사 분열 을 위해 중요하며 SIK3의 하향 조절은 유사분열 종료의 지연을 초래한다. SIK3 억제는 오로라(Aurora) A, 오로라 B 및 폴로-유사 키나제 1을 비롯한 유사분열 키나제의 약리학적 억제에 대해 세포를 감작한다. Chen et al., 2014, Cell Death and Disease 5:e1177를 참조한다. 예시적인 아미노산 서열 및 인간 SIK3의 상응하는 인코딩 핵산 서열은 GENBANK ACCESSION NOS.: NP_001268678.1 및 NM_001281749.1에서 각각 찾아질 수 있다.

CENPF는 동원체(kinetochore)에 결합하는 파르네실화 단백질이다. G2/M기의 핵막 및 분열전중기의 동원체로의 CENPF의 국재화는 파르네실트랜스퍼라제 활성도에 좌우된다. 파르네실트랜스퍼라제 활성도는 또한 유사 분열 후 CENPF 단백질 분해에 필요하다. Hussein et al., 2002, J. Cell Sci. 115:3403-3414를 참고한다. 예시적인 아미노산 서열 및 인간 CENPF의 상응하는 인코딩 핵산 서열은 GENBANK ACCESSION NOS.: NP_057427.3 및 NM_016343.3에서 각각 찾아질 수 있다.

림프종은 가장 흔한 조혈암이다. 림프종의 2 가지 주요 형태는 호지킨 림프종 또는 HL, 및 비호지킨 림프종 또는 NHL이다. 림프종은 림프구로 칭해지는 면역계의 세포가 제어할 수 없게 성장하고 증식할 때 발생한다. 암성 림프구는 림프절, 비장, 혈액, 또는 다른 기관을 포함한 신체의 많은 부분으로 이동하여 종양을 형성할 수 있다. 신체는 림프종으로 발전할 수 있는 2가지 주요 유형의 림프구: B 세포 및 T 세포를 갖고 있다.

AML은 혈액 세포의 골수 계통의 암이다. AML은 골수에 축적되어 정상적인 혈액 세포의 생성을 방해할 수 있는 비정상적인 백혈구의 급속한 성장을 특징으로 한다. AML은 성인에게 발생하는 가장 흔한 급성 백혈병이며, 연령에 따라 발병률이 높아진다. AML은 미국의 암 사망율의 대충 1.2%를 차지하며, 발병율은 일반적으로 집단 연령에 따라 증가할 것으로 예측된다. AML 증상은 정상적인 골수를 백혈병 세포로 대체하는 것과 관련이 있다고 믿어지는데, 이것은 적혈구, 혈소판 및 정상 백혈구의 저하를 야기할 수 있다. AML 증상으로는 피로, 호흡 곤란, 용이한 멍과 출혈, 증가된 감염 위험을 포함할 수있다. AML은 종종 급속히 진행되며, 전형적으로는 치료하지 않으면 몇 주 또는 몇 달 내에 치명적이다.

PTCL은 성숙 T 세포에서 발생하는 희귀하고 보통 공격적인(빠르게 증식하는) NHL의 그룹으로 되어 있다. PTCL은 모두 합쳐서 모든 NHL 케이스의 약 5 내지 10%를 차지하며, 미국에서 연간 약 5,000 명의 환자가 발생한 것에 상당한다. 일부 추정에 의하면, PTCL의 발생률은 현저하게 증가하고 있으며, 그 증가하는 발생률은 고령화에 기인할 가능성이 있다.

PTCL은 다양한 서브타입으로 하위 분류되며, 역형성 큰세포 림프종(ALCL), ALK 양성; ALCL, ALK 음성; 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL); 장병증-연관성 T-세포 림프종; 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종, 비형(nasal type); 간비장 T-세포 림프종; PTCL, 달리 특정되지 않음(NOS); 및 피하지방층염-유사 T-세포 림프종를 포함한다. 이들 각각의 서브타입들은 전형적으로 그들의 뚜렷한 임상적 차이를 기초로 별개의 질병으로 간주된다. 이들 서브타입의 대부분은 희귀하며; 가장 보편적인 서브타입 3개는 PTCL NOS, AITL, 및 ALCL이며, 이들이 모두 합쳐서 모든 PTCL 케이스의 약 70%를 차지한다. 본 명세서의 일부 실시형태에서, PTCL은 재발성 또는 난치성 PTCL이다. 다른 실시형태에서, PTCL은 재발성 또는 난치성의 진행된 PTCL이다.

AITL은 조직학적으로 종양 세포 성분 및 비-종양 세포 성분에 의해 조직학적으로 특징화된다. 종양 세포 성분은 림프절 배 중심에 위치하고 여포 헬퍼 T 세포(TFH)로 칭해지는 독특한 T-세포 서브세트에서 유도되는 다형상 중간-크기 종양성신생세포를 포함한다. TFH는 CXCL13, VEGF 및 angpt1를 발현한다. CXCL13는 간엽세포에서 CXCL12의 발현을 유도한다. VEGF 및 안지오포이에틴은 CXCL12를 발현하는 내피세포의 세정맥의 형성을 유도한다. 비-종양 세포 성분은 현저한 수지상 혈관, 여포성 수상돌기 세포의 증식, 및 흩어진 EBV+ B-세포 블라스트를 포함한다. 수지상 혈관의 가시화는 AITL의 진단의 홀마크(hallmark)이다. 혈관(내피 세정맥)의 가시화에 의해, CXCL12 발현 내피세포가 동정될 수 있다. 혈관 내피세포에 있어서 CXCL12 발현의 표적화된 소실은 림프절, 비장 및 골수에서 T 세포 종양의 소실로 표현된다(Pitt et al., 2015, “CXCL12-Producing Vascular Endothelial Niches Control Acute T Cell Leukemia Maintenance,” Cancer Cell 27:755-768). 이들은 T-LL뿐만 아니라 AITL에 대한 종양 위치이다.

T 세포는 기능을 근거로 3개의 주요 그룹: 세포상해성 T 세포, 헬퍼 T 세포(Th), 및 조절성 T 세포(Tregs)로 분류될 수 있다. 세포 표면에서 마커들의 차등 발현, 뿐만 아니라 그들의 다른 사이토카인 분비 프로파일은, T 세포의 다양한 성질 및 기능에 가치있는 실마리를 제공한다. 예를 들면, CD8+ 세포상해성 T 세포는 퍼포린, 그란자임 및 그라뉼라이신의 방출을 통해 감염된 표적 세포를 파괴하는 반면, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포상해성 활성이 거의 없고, B 세포, 대식세포, 호산구 또는 호중구와 같은 다른 백혈구에 작용하여 병원체를 소거하는 사이토카인을 분비한다. Tregs는 이펙터 T 세포 서브세트에 결합하고 그들의 사이토카인의 분비를 방지하는 것을 포함한 여러 메커니즘에 의해 T 세포 기능을 억제한다. 헬퍼 T 세포는 예를 들어 Th1, Th2, Th9, Th17 및 Tfh 세포를 비롯하여 상이한 부류로 분류할 수 있다. CD4+ T 세포의 Th1 및 Th2 이펙터 세포로의 분화는 각각 전사 인자 TBX21 (T-Box 단백질 21; T-bet) 및 GATA3 (GATA3)에 의해 주로 제어된다. TBX21 및 GATA3는 둘다, T 헬퍼(Th) 세포에서의 유전자 발현 프로파일의 마스터 조절 인자인 전사 제어 인자로서, Th1 및 Th2 분화 경로로의 Th 분극을 각각 왜곡한다. 따라서, Th1 세포는 TBX21 및 TBX21에 의해 활성화되는 표적 유전자의 높은 발현 수준, 및 GATA3 및 GATA3에 의해 활성화되는 유전자의 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. 반대로, Th2 세포는 GATA3 및 GATA3에 의해 활성화되는 표적 유전자의 높은 발현 수준 및 TBX21 및 TBX21에 의해 활성화되는 유전자의 낮은 발현 수준을 특징으로 한다. PTCL 및 이의 서브타입(예를 들면, PTCL NOS)는 Th1 또는 Th2 계통 기원을 기반으로 분류할 수 있다.

A. 방법

본 명세서에서는 FTI를 사용한 치료를 위해 암, 예를 들면 림프종, 예를 들면 PTCL을 갖는 대상자를 선별하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 림프종은 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL), 달리 특정되지 않는 PTCL(PTCL-NOS), 역형성 큰세포 림프종(ALCL)-역형성 림프종 키나제(ALK) 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 특정 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 특정 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML(예를 들어, 새로 진단된 AML 또는 재발성 또는 난치성 AML)이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다. 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상이한 유전자 발현을 가지는 암을 갖는 환자들은 FTI 치료에 다양하게 응답하고, FTI의 임상 유용성은 특정 유전자의 발현 수준 및 그 암에서 유전자 변이와 연관이 있다는 발견에 부분적으로 기초로 한다. 예를 들면, 본 명세서에서 제공되는 방법은, CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 더 높은 환자들이 FTI 치료에 반응성일 가능성이 있고, 그리고 높은 CXCL12 대 CXCR4 발현 비율을 갖는 환자 집단을 FTI 치료를 위해 선별하는 것이 그 암에 대한 FTI 치료의 총체적인 응답률을 증가시킬 수 있다는 발견을 기초로 한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

따라서, 본 명세서에서는 특이적인 유전자 발현 패턴을 갖는 암환자들을 선별적으로 치료함으로써 암에 대한 FTI 치료의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 FTI 치료를 위한 암 환자 집단 선별 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료에 대한 암을 갖는 환자의 응답성을 유전자 발현 패턴을 기초로 예측하는 방법으로서, 대상자가 상기 유전자 발현 패턴을 갖는 경우, 그 환자는 응답성일 가능성이 높은 것으로 예측되는 방법이 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 특정 유전자 발현 패턴을 갖는 암을 갖는 대상자에 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 대상자로부터의 샘플을 분석하여 그 대상자가 그 유전자 발현 패턴을 갖는 암을 가지고 있는지를 결정하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 또한 대상자로부터 샘플을 수득하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 방법에 사용되는 샘플은 대상자로부터의 체액 또는 대상자로부터의 종양 생검을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 방법에 사용되는 샘플은 생검(예를 들어, 종양 생검)을 포함한다. 생검은 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어, 피부, 간, 폐, 심장, 결장, 신장, 골수, 치아, 림프절, 모발, 비장, 뇌, 유방, 또는 다른 기관으로부터의 것이다. 본 기술 분야의 기술자에게 알려진 임의의 생검 기술이 대상자로부터 샘플을 분리하기 위해 이용될 수 있으며, 예를 들어, 개방 생검, 폐쇄 생검(close biopsy), 코어 생검(core biopsy), 절개 생검, 절제 생검, 또는 세침흡인생검이 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 림프절 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 냉동된 조직 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매된("FFFE") 조직 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 탈파라핀화 조직 절편이다.

일부 실시형태에서, 샘플은 체액 샘플이다. 체액의 비제한적인 예는 혈액(예를 들어, 말초 전혈, 말초 혈액), 혈액 혈장, 골수, 양수, 수성 호르몬, 담즙, 림프액, 월경혈, 혈청, 소변, 뇌와 척수를 둘러싸는 뇌척수액, 골관절을 둘러싸는 윤활액을 포함한다.

일부 실시형태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 전혈 샘플, 부분 정제 혈액 샘플, 또는 말초 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 예를 들어, Innis et al, editors, PCR Protocols (Academic Press, 1990)에 기재된 대로 종래 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 백혈구는 종래 기술 또는 시판 키트, 예를 들어, 로제트셉(RosetteSep) 키트(스테인 셀 테크놀로지스(Stein Cell Technologies), 캐나다 밴쿠버)를 이용하여 혈액 샘플로부터 분리될 수 있다. 백혈구의 하위-집단, 예를 들어, 단핵세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구 또는 림프구는 종래 기술, 예를 들어, 자기적 활성화 세포 분류(MACS)(밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec), 캘리포니아주 오번) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 캘리포니아주 샌호세)를 이용하여 추가로 분리될 수 있다.

일 실시형태에서, 혈액 샘플은 약 0.1 mL 내지 약 10.0 mL, 약 0.2 mL 내지 약 7 mL, 약 0.3 mL 내지 약 5 mL, 약 0.4 mL 내지 약 3.5 mL, 또는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액 샘플은 약 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 또는 10.0 mL이다.

일 실시형태에서, 샘플은 골수 샘플이다. 골수 샘플을 수득하기 위한 절차는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 골수 생검 및 골수 흡입을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 골수는 유체 부분과 보다 고체인 부분을 가진다. 골수 생검에서는 고체 부분의 샘플이 취해진다. 골수 흡입에서는 유체 부분의 샘플이 취해진다. 골수 생검 및 골수 흡입은 동시에 이루어질 수 있으며 골수 검사로 불린다.

특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 샘플은 복수개의 세포를 포함한다. 그러한 세포는 임의의 유형의 세포, 예를 들어, 줄기 세포, 혈액 세포(예를 들어, PBMC), 림프구, NK 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, 면역 세포 또는 종양 또는 암 세포를 포함할 수 있다. 구체적 세포 집단은 시판되는 항체의 조합을 이용하여 수득될 수 있다(예를 들어, 퀘스트 다이아그노스틱(Quest Diagnostic)(캘리포니아주 샌 후안 카피스트라노); 다코(Dako)(덴마크)). 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 샘플은 PBMC를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 샘플은 질병 조직으로부터의 복수 개의 세포를, 예를 들어, 대상자로부터의 PTCL 또는 AML 종양 샘플을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 종양 생검 또는 종양 외식편과 같은 종양 조직으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 세포의 수는 단일 세포 내지 약 10⁹ 세포 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 세포의 수는 약 1 x 10⁴, 5 x 10⁴, 1 x 10⁵, 5 x 10⁵, 1 x 10⁶, 5 x 10⁶, 1 x 10⁷, 5 x 10⁷, 1 x 10⁸, 또는 5 x 10⁸이다.

대상자로부터 수집된 세포의 수와 유형은 예를 들어, 유세포분석, 세포 분류, 면역세포화학(예를 들어, 조직 특이적 또는 세포-마커 특이적 항체를 이용한 염색), 형광 활성화 세포 분류(FACS), 자기 활성화 세포 분류(MACS)와 같은 표준 세포 검출 기술을 이용한 형태 변화 및 세포 표면 마커를 측정함으로써, 광 또는 공초점 현미경을 이용한 세포 형태를 검사함으로써, 및/또는 PCR 및 유전자 발현 프로파일링과 같이 본 기술분야에 잘 알려진 기술을 이용한 유전자 발현 변화를 측정함으로써, 모니터링될 수 있다. 이들 기술은 또한 하나 이상의 특정 마커에 대해 양성인 세포를 동정하기 위해 이용될 수 있다. 형광 활성화 세포 분류(FACS)는 입자의 형광 특성에 기초하여, 세포를 비롯한 입자를 분리하는 잘 알려진 방법이다(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165). 개별 입자에서 형광 모이어티의 레이저 여기는 작은 전하를 야기하여 혼합물로부터 양성 및 음성 입자의 전자기적 분리를 가능하게 한다. 일 실시형태에서, 세포 표면 마커-특이적 항체 또는 리간드는 구별되는 형광 라벨로 라벨링된다. 세포는 세포 분류기를 통해 처리되어, 그들이 이용된 항체에 결합하는 능력에 기초하여 세포 분리를 가능하게 한다. FACS 분류된 입자는 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 개별 웰 내로 직접적으로 침착되어, 분리 및 클로닝을 촉진할 수 있다.

일부 실시형태에서, 세포의 서브세트가 본 명세서에서 제공되는 방법에서 이용된다. 특정 세포 집단을 분류하고 분리하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 세포 크기, 형태, 또는 세포내 또는 세포외 마커에 기초할 수 있다. 그러한 방법은 유세포분석, 유동 분류(flow sorting), FACS, 비드 기반 분류, 예를 들어, 자기 세포 분류, 크기-기반 분리(예를 들어, 체, 장애물 어레이, 또는 필터), 미소유체역학 장치에서 분류, 항체-기반 분리, 침강, 친화성 흡착, 친화성 추출, 밀도 구배 원심분리, 레이저 포획 미세해부 등을 포함하며 이에 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL - ALK 양성, ALCL - ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종 - 비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 다른 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, AML을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 일부 실시 형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 혈청 순환 CXCL12의 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 혈청 순환 CXCL12 수준이 혈청 순환 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용되는 샘플은 전혈 샘플, 부분 정제 혈액 샘플, 말초 혈액 샘플, 혈청 샘플, 세포 샘플 또는 림프절 샘플일 수 있다. 샘플은 조직 생검 또는 종양 생검일 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 림프종, 예를 들어 PTCL 또는 CTCL을 갖는 대상자로부터의 림프절 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 림프종, 예를 들어 PTCL을 갖는 대상자로부터의 PBMC이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 백혈병, 예를 들어 AML, T-ALL, 또는 CML를 갖는 대상자로부터의 림프절 또는 골수 생검이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 백혈병, 예를 들어 AML, T-ALL, 또는 CML를 갖는 대상자로부터의 PBMC이다.

샘플은 종양 생검, 혈액 샘플, 림프절 샘플, 또는 본 명세서에서 개시된 임의의 다른 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서 제공되는 것은 대상자에서 CXCL12-발현 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 FTI를 CXCL12-발현 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 것은 또한, FTI 치료를 위해 암을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 암 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 암 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 암 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 암을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 림프종을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 림프종을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 림프종 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 림프종을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL - ALK 양성, ALCL - ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종 - 비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 백혈병을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 백혈병을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 백혈병 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 백혈병 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 백혈병 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 백혈병을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 특정 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 구체적인 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 일부 실시형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

본 명세서에서는 CXCL12-발현 PTCL을 갖는 대상자에게 치료 유효량의 FTI를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 PTCL(예컨대, AITL 또는 PTCL-NOS)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 또한 FTI 치료를 위해 PTCL(예컨대, AITL 또는 PTCL-NOS)을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 PTCL 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 PTCL 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 PTCL 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 PTCL을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에는 치료 유효량의 FTI를 CXCL12-발현 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 골수이형성 증후군(MDS)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 MDS를 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 MDS 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 MDS 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 MDS 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 MDS를 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서는 치료 유효량의 FTI를 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 골수섬유증을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 골수섬유증 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 골수섬유증을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

본 명세서에서는 치료 유효량의 FTI를 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 대상자의 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서는 또한 FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법이제공된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플을 분석하여, 대상자에게 FTI를 투여하기 이전에, 대상자가 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖고 있음을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 암을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병(예컨대, AML)이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 림프종을 가지고 있다고 결정된다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL - ALK 양성, ALCL - ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종 - 비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 PTCL을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 백혈병을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 일부 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 일부 실시형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 MDS를 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 골수섬유증을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서의 발현 수준이 CXCL12의 표준 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 CXCL12-발현 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL - ALK 양성, ALCL - ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종 - 비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다. 특정 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 구체적인 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 구체적인 실시 형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 유전자의 발현 수준, 및 CXCL12 유전자 발현 수준 대 CXCR4 유전자 발현 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 그 비율이 표준 비율보다 더 높다면, 그 대상자는 높은 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 가지고 있다고 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL - ALK 양성, ALCL - ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종 - 비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다. 특정 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 구체적인 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 구체적인 실시 형태에서 AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 비율이 표준 비율보다 더 높다고 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 20일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮는 경우, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 암을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높는 경우, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 림프종은 AITL, PTCL-NOS, ALCL-ALK 양성, ALCL-ALK 음성, 장병증-연관성 T-세포 림프종, 절외 천연 킬러 세포(NK) T-세포 림프종-비형, 간비장 T-세포 림프종, 또는 피하지방층염-유사 T-세포 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 관련 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 림프종을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높는 경우, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 PTCL을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, AML은 새로 진단된 것이다. 구체적인 실시형태에서, 대상자는 고위험 AML을 갖는 고령 환자이다. 구체적인 실시 형태에서 AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 백혈병을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 백혈병을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 MDS를 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 골수섬유증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현의 수준이 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCR4 발현의 수준이 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 상기 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 발현 대 CXCR4 발현의 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준 또는 유전자의 RNA 수준을 말할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 단백질 수준을 의미하고, 본 명세서에서 제공되는 방법은 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2 mRNA의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 KIR3DL2 mRNA 발현 수준이 KIR3DL2 mRNA의 표준 수준보다 더 낮은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자의 mRNA 수준은 폴리머라제 연쇄 반응법(PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석법, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱법, 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시형태에서, 유전자의 발현 수준은 유전자의 mRNA 수준을 말하고, 본 명세서에서 제공되는 방법은 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 유전자의 mRNA 수준은 폴리머라제 연쇄 반응법(PCR), qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석법, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱법, 또는 FISH에 의해 결정될 수 있다.

mRNA 수준을 검출하거나 정량하는 예시적인 방법은 PCR-기반 방법, 노던 블롯, 리보뉴클레아제 보호 분석 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. mRNA 서열을 이용하여 적어도 부분적으로 상보성인 프로브를 제조할 수 있다. 프로브는 이어서 PCR-기반 방법, 노던 블롯팅, 딥스틱 분석 등과 같은 임의의 적절한 분석을 이용하여 샘플에서 mRNA 서열을 검출하기 위해 이용될 수 있다.

샘플 내의 mRNA 발현의 정량을 위해 본 기술분야에 알려지고 일반적으로 사용되는 방법은 노던 블롯팅 및 인 시추 하이브리드화(Parker &Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNAse 보호 분석(Hod, Biotechniques 13:852- 854 (1992)); 및 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)(Weis et ah, Trends in Genetics 8:263-264 (1992))을 포함한다. 대안적으로, DNA 듀플렉스, RNA 듀플렉스 및 DNA-RNA 하이브리드 듀플렉스 또는 DNA-단백질 듀플렉스를 비롯한 특정 듀플렉스를 인식할 수 있는 항체가 이용될 수 있다. 시퀀싱-기반 유전자 발현 분석을 위한 대표적인 방법은 유전자 발현의 연속 분석(SAGE), 및 대량 병렬 시그니쳐 시퀀싱(massively parallel signature sequencing)(MPSS)에 의한 유전자 발현 분석을 포함한다.

민감하고 유연한 정량 방법은 PCR이다. PCR 방법의 예는 문헌에서 찾을 수 있다. PCR 분석의 예는 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 6,927,024호에서 찾을 수 있다. RT-PCR 방법의 예는 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 7,122,799호에서 찾을 수 있다. 형광 인 시추 PCR 방법은 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 7,186,507호에서 찾을 수 있다.

하지만, 다른 핵산 증폭 프로토콜(즉, PCR 외)이 또한 본 명세서에 기재된 핵산 분석 방법에 사용될 수 있음이 주목된다. 예를 들어, 적합한 증폭 방법은 리가제 연쇄 반응(예를 들어, Wu & Wallace, Genomics 4:560-569, 1988 참고); 쇄 치환 분석(strand displacement assay)(예를 들어, Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992; 미국 특허 5,455,166호 참고); 및 미국 특허 5,437,990호; 5,409,818호; 및 5,399,491호에 개시된 방법을 비롯한 여러가지 전사-기반 증폭 시스템; 전사 증폭 시스템(TAS)(Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989); 및 자가-지속 서열 복제(3SR)(Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990; WO 92/08800호)를 포함한다. 대안적으로, Q-레플리카제 증폭 (Kramer & Lizardi, Nature 339:401-402, 1989; Lomeli et al., Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989)과 같은 프로브를 검출가능한 수준으로 증폭시키는 방법이 이용될 수 있다. 공지의 증폭 방법의 리뷰는 예를 들어, Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)에서 에이브람슨(Abramson) 및 메이어스(Myers)에 의해 제공된다.

mRNA는 샘플로부터 분리될 수 있다. 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 조직 샘플은 림프절 생검 등의 종양 생검일 수 있다. mRNA 추출을 위한 일반적인 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)을 비롯한 분자생물학 표준 교과서에 개시된다. 특히, RNA 단리는 퀴아젠(Qiagen)과 같은 상업적 제조사로부터의 정제 키트, 버퍼 세트 및 프로테아제를 제조사의 설명서에 따라 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 배양액 중의 세포로부터의 총 RNA는 퀴아젠 RNeasy 미니-컬럼을 이용하여 단리될 수 있다. 다른 시판되는 RNA 단리 키트는 마스터퓨어(MASTERPURE)®완전(Complete) DNA 및 RNA 정제 키트(에피센트레(EPICENTRE)®위스콘신주 매디슨), 및 파라핀 블록(paraffin block) RNA 단리 키트(앰비온, 인크.(Ambion, Inc.))를 포함한다. 조직 샘플로부터의 총 RNA는 RNA Stat-60(텔-테스트(Tel-Test))을 이용하여 분리될 수 있다. 종양으로부터 준비된 RNA는 예를 들어, 세슘 클로라이드 밀도 구배 원심분리에 의해 분리될 수 있다.

일부 실시형태에서, PCR에 의한 유전자 발현 프로파일링에서 첫번째 단계는 RNA 주형의 cDNA로의 역전사이며, 이어서 PCR 반응에서의 기하급수적 증폭이 이루어진다. 다른 실시형태에서, 조합된 역-전사-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 반응이 예를 들어, 미국 특허 5,310,652호; 5,322,770호; 5,561,058호; 5,641,864호; 및 5,693,517호에 기재된 대로 이용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 두 가지 역전사효소는 아빌로 미엘로블라스토시스 바이러스(avilo myeloblastosis virus) 역전사효소(AMV-RT) 및 뮬로니 쥐과 백혈병 바이러스(Moloney murine leukemia virus) 역전사효소(MMLV-RT)이다. 역전사 단계는 전형적으로 환경 및 발현 프로파일링의 목적에 따라, 특이적 프라이머, 무작위 헥사머, 또는 올리고-dT 프라이머를 이용하여 프라이밍된다. 예를 들어, 추출된 RNA는 진앰프(GENEAMP)™ RNA PCR 키트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 캘리포니아주)를 제조사의 설명서에 따라 이용하여 역전사될 수 있다. 그런 다음, 유도된 cDNA는 후속 PCR 반응에서 주형으로 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 실시간 역전사-PCR(qRT-PCR)이 RNA 표적의 검출과 정량 둘 모두를 위하여 사용될 수 있다 (Bustin, et al., 2005, Clin. Sci., 109:365-379). qRT-PCR-기반 방법의 예는 예를 들어, 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제7,101,663호에서 찾을 수 있다. 어플라이드 바이오시스템즈 7500과 같은 실시간 PCR용 장비는 시판되고 있으며, 택맨 서열 검출(TaqMan Sequence Detection) 화학과 같은 시약도 그러하다.

예를 들어, 택맨^® 유전자 발현 분석(TaqMan^® Gene Expressio Assay)를 제조사의 설명서에 따라 이용할 수 있다. 이들 키트는 인간, 마우스 및 래트 mRNA 전사물의 신속하고 신뢰할 수 있는 검출 및 정량을 위한 사전-조제된 유전자 발현 분석이다. 미국 특허 제5,210,015호; 제5,487,972호; 및 제5,804,375호; 및 Holland et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280에 기재된 대로, 택맨^® 또는 5'-뉴클레아제 분석이 이용될 수 있다. 택맨^® PCR은 그의 표적 앰플리콘에 결합된 하이브리드화 프로브를 가수분해하기 위하여 Taq 또는 Tth 폴리머라제의 5'-뉴클레아제 활성을 전형적으로 이용하지만, 동등한 5' 뉴클레아제 활성을 가진 임의의 효소가 이용될 수 있다. 2개의 올리고뉴클레오티드 프라이머가 PCR 반응의 전형적인 앰플리콘을 생성하기 위해 이용된다. 세번째 올리고뉴클레오티드, 또는 프로브는 두 PCR 프라이머 사이에 위치된 뉴클레오티드 서열을 검출하도록 설계된다. 프로브는 Taq DNA 폴리머라제 효소에 의해 연장가능하지 않으며, 리포터 형광 염료 및 켄쳐 형광 염료로 라벨링된다. 리포터 염료로부터의 임의의 레이저-유도된 방출은 두 염료가 그들이 프로브 상에 있는 것처럼 함께 가까이 위치될 경우 켄칭 염료에 의해 중단된다. 증폭 반응 동안, Taq DNA 폴리머라제 효소는 주형-의존 방식으로 프로브를 절단한다. 생성되는 프로브 단편은 용액에서 해리하고, 방출된 리포터 염료로부터의 시그널은 두번째 형광단의 켄칭 효과로부터 자유롭다. 합성된 새로운 분자 각각에 대해 리포터 염료 하나의 분자가 방출되며, 켄칭되지 않은 리포터 염료의 검출은 데이터의 정량적 해석을 위한 기초를 제공한다.

분해 생성물을 검출하기에 적합한 임의의 방법을 5' 뉴클레아제 분석에서 이용될 수 있다. 종종, 검출 프로브는 두 가지 형광 염료로 라벨링되며, 그 중 하나는 다른 염료의 형광을 켄칭할 수 있는 것이다. 염료는 프로브에 부착되며, 바람직하게는 하나는 5' 말단에 부착되고 다른 하나는 내부 부위에 부착되어, 프로브가 비하이브리드화 상태에 있을 경우 켄칭이 발생하도록 하고 DNA 폴리머라제의 5'에서 3'으로의 엑소뉴클레아제 활성에 의한 프로브의 절단이 두 염료 사이에서 일어나도록 한다.

증폭은 켄칭의 제거와 함께 염료 사이의 프로브의 절단을 야기하며 처음에 켄칭된 염료로부터 관찰가능한 형광의 증가를 야기한다. 분해 생성물의 축적은 반응 형광의 증가를 측정하여 모니터된다. 둘 모두 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제5,491,063호 및 제5,571,673호는 증폭에 수반되어 발생하는 프로브의 분해를 검출하는 대안적 방법을 개시하고 있다. 5'-뉴클레아제 분석 데이터는 처음에는 Ct, 즉 역치 사이클로서 표현될 수 있다. 상기에 논의된 바처럼, 형광 값이 모든 사이클 동안 기록되며 증폭 반응에서 그 지점까지 증폭된 생성물의 양을 나타낸다. 형광 시그널이 통계적으로 유의한 것으로 처음 기록되는 지점이 역치 사이클(Ct)이다.

오차 및 샘플-대-샘플 변화의 효과를 최소화하기 위하여, PCR은 보통 내부 표준을 이용하여 수행된다. 이상적인 내부 표준은 상이한 조직 간에 일정한 수준으로 발현되며, 실험 처리에 의해 영향을 받지 않는다. 유전자 발현 패턴을 정규화하기 위해 가장 자주 사용되는 RNA는 하우스키핑 유전자 글리세르알데히드-3-포스페이트-데하이드로게나제(GAPDH) 및 P-액틴을 위한 mRNA이다.

PCR 프라이머와 프로브는 증폭될 유전자에 존재하는 인트론 서열에 기초하여 설계된다. 이 실시형태에서, 프라이머/프로브 설계에서 첫 번째 단계는 유전자 내의 인트론 서열의 윤곽그리기이다. 이것은 Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)에 의해 개발된 DNA BLAT 소프트웨어와 같은 공중이 이용가능한 소프트웨어에 의해, 또는 그의 변형을 비롯한 BLAST 소프트웨어에 의해 이루어질 수 있다. 후속 단계는 잘 확립된 PCR 프라이머 및 프로브 설계 방법을 따른다.

비-특이적 시그널을 피하기 위하여, 프라이머와 프로브를 설계할 때 인트론 내의 반복 서열을 마스크하는 것이 중요할 수 있다. 이것은 베일러 의과대학(Baylor College of Medicine)을 통해 온라인으로 이용가능한 반복 마스커(Repeat Masker) 프로그램을 이용하여 쉽게 이루어질 수 있으며, 이 프로그램은 반복 요소 라이브러리에 대해 DNA 서열을 스크린하고 반복 요소가 마스크된 문의(query) 서열을 돌려보낸다. 마스크된 인트론 서열은 이어서 프라이머 익스프레스(Primer Express)(어플라이드 바이오시스템즈); MGB 설계에 의한 분석(MGB assay-bydesign)(어플라이드 바이오시스템즈); Primer3(Rozen and Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., pp 365-386)와 같은, 임의의 시판되는 또는 다르게는 공중이 이용가능한 프라이머/프로브 설계 패키지를 이용하여 프라이머와 프로브 서열을 설계하기 위해 이용될 수 있다.

전체 전사체 샷건 시퀀싱(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing)(WTSS)으로도 불리는 RNA-Seq는 샘플의 RNA 내용에 대한 정보를 얻기 위하여 cDNA를 시퀀싱하기 위해 고처리 시퀀싱 기술을 이용하는 것을 말한다. RNA-Seq를 개시하는 간행물은 Wang et al., Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (January 2009); Ryan et al. BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008); 및 Maher et al., Nature 458 (7234): 97-101 (January 2009)를 포함하며 이들은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.

시차적 유전자 발현은 또한 마이크로어레이 기술을 이용하여 동정되거나 확인될 수 있다. 이 방법에서는, 관심 폴리뉴클레오티드 서열(cDNA 및 올리고뉴클레오티드 포함)이 마이크로칩 기판 상에 플레이팅되거나 배열된다. 배열된 서열은 이어서 관심 세포 또는 조직으로부터의 특이적 DNA 프로브와 하이브리드화된다.

마이크로어레이 기술의 실시형태에서, cDNA 클론의 PCR 증폭된 삽입체가 조밀 배열로 기판에 적용된다. 바람직하게는 적어도 10,000 뉴클레오티드 서열이 기판에 적용된다. 각각 10,000 요소로 마이크로칩 상에 고정된 미세 배열된 유전자가 엄격한 조건하에서의 하이브리드화를 위해 적합하다. 형광 라벨링된 cDNA 프로브는 관심 조직으로부터 추출된 RNA의 역전사에 의해 형광 뉴클레오티드의 통합을 통해 생성될 수 있다. 칩에 적용된 라벨링된 cDNA 프로브는 어레이 상의 DNA의 각 스팟에 특이성을 가지고 하이브리드화한다. 비특이적으로 결합된 프로브를 제거하기 위한 엄격한 세척 후, 칩은 공초점 레이저 현미경에 의해 또는 CCD 카메라와 같은 다른 검출 방법에 의해 스캔된다. 각각의 배열된 요소의 하이브리드화의 정량은 상응하는 mRNA 존재비(abundance)의 평가를 가능하게 한다. 이중 색상 형광을 이용하여, 두 가지 RNA 공급원으로부터 생성된 별도로 라벨링된 cDNA 프로브는 어레이에 쌍으로 하이브리드화된다. 각각의 특정 유전자에 상응하는 두 공급원으로부터의 전사물의 상대적 존재비가 따라서 동시에 결정된다. 하이브리드화의 축소된 크기는 많은 수의 유전자를 위한 발현 패턴의 편리하고 신속한 평가를 가능하게 한다. 그러한 방법은 세포 당 몇 카피로 발현되는 희소 전사물을 검출하는데 필요한 민감성을 가지며 발현 수준에서 적어도 대략 2배 차이를 재현성있게 검출하는 것으로 나타났다(Schena et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996)). 마이크로어레이 분석은 아피메트릭스 젠칩(Affymetrix GENCHIP)™ 기술 또는 인사이트(Incyte)의 마이크로어레이 기술을 이용하는 것과 같이, 제조사의 프로토콜을 따라 시판 장비에 의해 수행될 수 있다.

유전자 발현의 연속 분석(SAGE)은 각 전사물을 위한 개별 하이브리드화 프로브를 제공할 필요없이, 많은 유전자 전사물의 동시 정량 분석을 가능하게 하는 방법이다. 먼저, 태그가 각 전사물 내의 유일한 위치로부터 수득되기만 한다면, 전사물을 독특하게 동정하기에 충분한 정보를 함유하는 짧은 서열 태그(약 10-14 bp)가 생성된다. 그 후, 많은 전사물이 시퀀싱될 수 있는 긴 연속 분자를 형성하기 위해 함께 연결되어, 다수의 태그의 실체를 동시에 밝힌다. 임의의 전사물 집단의 발현 패턴은 개별 태그의 존재비를 결정하고 각 태그에 상응하는 유전자를 동정함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 보다 상세한 사항을 위하여, 예를 들어, Velculescu et ah , Science 270:484- 487 (1995); 및 Velculescu et al , Cell 88:243-51 (1997)를 참고한다.

매스어레이(시쿼놈, 캘리포니아주 샌디에고) 기술은 검출을 위하여 질량 분석법(MS)을 이용하는 유전자 발현 분석의 자동화 고처리 방법이다. 이 방법에 따라, RNA의 분리, 역전사 및 PCR 증폭에 이어, cDNA는 프라이머 연장된다. cDNA-유래 프라이머 연장 생성물은 정제되고, MALTI-TOF MS 샘플 제조를 위해 필요한 성분들로 사전-로딩되는 칩 어레이 상에 분배된다. 반응에 존재하는 다양한 cDNA는 수득된 질량 스펙트럼에서 피크 영역을 분석함으로써 정량된다.

mRNA 수준은 또한 하이브리드화에 기초한 분석에 의해 측정될 수 있다. 전형적인 mRNA 분석 방법은 1) 표면-결합된 대상자 프로브를 수득하는 단계; 2) 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건하에서 표면-결합된 프로브에의 mRNA 집단의 하이브리드화 단계, 3) 하이브리드화에서 결합되지 않은 핵산을 제거하기 위한 하이브리드화후 세척 단계; 및 4) 하이브리드화된 mRNA의 검출 단계를 함유할 수 있다. 이들 단계의 각각에 사용되는 시약 및 그들의 사용 조건은 구체적인 응용에 따라 변할 수 있다.

임의의 적합한 분석 플랫폼이 샘플 내의 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 분석은 딥스틱, 막, 칩, 디스크, 시험 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 다중웰 플레이트 또는 광학 섬유 형태일 수 있다. 분석 시스템은 mRNA에 상응하는 핵산이 부착되는 고체 지지체를 가질 수 있다. 고체 지지체는 예를 들어, 플라스틱, 실리콘, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 젤, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트 또는 슬라이드를 가질 수 있다. 분석 성분은 mRNA를 검출하기 위한 키트로서 제조되고 함께 포장될 수 있다.

필요에 따라, 핵산은 라벨링된 mRNA 집단을 만들기 위하여 라벨링될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 라벨링될 수 있다(예를 들어, DNA 리가제, 말단 트랜스퍼라제를 이용하여, 또는 RNA 백본을 라벨링시켜서, 등; 예를 들어, Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 및 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y. 참고). 일부 실시형태에서, 샘플은 형광 라벨로 라벨링된다. 예시적인 형광 염료는 잔텐 염료, 플루오르세인 염료, 로다민 염료, 플루오르세인 이소티오시아네이트(FITC), 6 카르복시플루오르세인(FAM), 6 카르복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오르세인(HEX), 6 카르복시 4', 5' 디클로로 2', 7' 디메톡시플루오르세인(JOE 또는 J), N,N,N',N' 테트라메틸 6 카르복시로다민(TAMRA 또는 T), 6 카르복시 X 로다민(ROX 또는 R), 5 카르복시로다민 6G(R6G5 또는 G5), 6 카르복시로다민 6G(R6G6 또는 G6), 및 로다민 110; 시아닌 염료, 예를 들어, Cy3, Cy5 및 Cy7 염료; 알렉사(Alexa) 염료, 예를 들어, 알렉사-플루오르-555; 쿠마린, 디에틸아미노쿠마린, 움벨리페론; 벤즈이미드 염료, 예를 들어, 훽스트(Hoechst) 33258; 페난트리딘 염료, 예를 들어, 텍사스 레드(Texas Red); 에티듐 염료; 아크리딘 염료; 카르바졸 염료; 페녹사진 염료; 포르피린 염료; 폴리메틴 염료, 보디피(BODIPY) 염료, 퀴놀린 염료, 파이렌(Pyrene), 플루오르세인 클로로트리아지닐(Fluorescein Chlorotriazinyl), R110, 에오신(Eosin), 조(JOE), R6G, 테트라메틸로다민, 리사민(Lissamine), ROX, 나프토플루오르세인 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

하이브리드화는 필요에 따라 엄격도가 변할 수 있는 적합한 하이브리드화 조건하에서 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 상보성 결합 구성원 사이, 즉, 표면-결합된 대상자 프로브와 샘플 내의 상보성 mRNA 사이에서 고체 표면상의 프로브/표적 복합체를 생성하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 엄격한 하이브리드화 조건이 이용될 수 있다.

하이브리드화는 전형적으로 엄격한 하이브리드화 조건하에서 수행된다. (예를 들어, 샘플 내의 표적 mRNA의 프로브에의 특이적 결합을 제공하기에 충분한 조건하의) 표준 하이브리드화 기술은 Kallioniemi et al., Science 258:818-821 (1992) 및 WO 93/18186호에 개시된다. 일반적인 기술에 대한 여러 가이드가 이용가능하며, 예를 들어, Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Parts I and II (Elsevier, Amsterdam 1993)가 있다. 인 시추 하이브리드화를 위해 적합한 기술의 설명을 위해서는, Gall et al. Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); 및 Angerer et al. in Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow and Hollaender, Eds.) Vol 7, pgs 43-65 (Plenum Press, New York 1985)를 참고한다. 온도, 염 농도, 폴리뉴클레오티드 농도, 하이브리드화 시간, 세척 조건의 엄격도 등을 비롯한 적절한 조건의 선택은 샘플 공급원, 포획 제제의 실체, 예상되는 상보성 정도 등을 비롯한 실험 설계에 의존할 것이며, 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 일상적인 실험 문제로서 결정될 수 있다. 본 기술 분야의 숙련된 기술자는 대안적이지만 견줄만한 하이브리드화 및 세척 조건이 유사한 엄격도의 조건을 제공하기 위해 이용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.

mRNA 하이브리드화 절차 후에, 표면 결합된 폴리뉴클레오티드는 전형적으로는 미결합 핵산을 제거하기 위하여 세척된다. 세척은 임의의 편리한 세척 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있으며, 세척 조건은 전형적으로 상기한 대로 엄격하다. 프로브에의 표적 mRNA의 하이브리드화가 이어서 표준 기술을 이용하여 검출된다.

본 명세서에서 기재되거나 그렇지 않으면 본 기술 분야에서 공지된 임의의 방법을 사용하여 본 명세서에서 기재된 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 mRNA 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 대상자의 PTCL을 치료하는 방법으로, 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 mRNA 수준을 qRT-PCR를 사용하여 결정하고, 그 샘플에서 CXCL12 유전자의 mRNA 수준이 CXCL12 유전자의 표준 발현 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는, FTI를 사용하여 대상자에서 CXCL12-발현 림프종을 치료하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종을 갖는 대상자의 응답성을 예측하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 선별하는 방법, FTI 치료를 위해 림프종 환자를 층별화하는 방법, 및 FTI 치료를 위해 림프종 환자 집단의 응답성을 증가시키는 방법들은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL13 및 PD-1로 구성된 군에서 선택되는 AITL 마커의 발현 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는데, 여기서, 만일 샘플에서 추가 유전자의 발현 수준이 표준 발현 수준보다 더 높다면, 그 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 백혈병(예컨대, AML, T-ALL, 또는 CML)을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 백혈병(예컨대, AML, T-ALL, 또는 CML)을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 백혈병(예컨대, AML, T-ALL, 또는 CML)을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 백혈병(예컨대, AML, T-ALL, 또는 CML)을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 림프종(예컨대, CTCL)을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는 경우, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, PTCL을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는 경우, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, PTCL을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, PTCL을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, MDS를 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, PTCL을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우에, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, MDS를 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는 경우에, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 골수섬유종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 골수섬유종을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유종을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우에, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유종을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 rs2839695 SNV(CXCL12 3’미번역 영역(UTR)에서 위치 44873849에서의 A/G)를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는, 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 위치 44873186에서 SNV를 갖지 않는 경우에, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 일부 실시형태에서, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는, 만일 샘플이 CXCL12의 3' UTR의 SNV를 갖지 않는다면, FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는 경우에, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3 SNV를 갖는 경우에, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 만일 샘플이 SIK3 SNV를 갖는다면, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는 경우에, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3 SNV를 갖는 경우에, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는 경우에, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3 SNV를 갖는 경우에, 골수섬유증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 SIK3의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3의 N-말단 코딩 서열에서 SNV를 갖는 경우에, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S986Y이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1076R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 P1136R이다. 구체적인 실시형태에서, N-말단 코딩 서열에서 SNV는 S1163G이다. 일부 실시형태에서, 샘플이 SIK3 SNV를 갖는 경우에, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, SIK3 SNV는 N559H이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우에, 암을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우에, 림프종을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우에, PTCL을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우에, MDS를 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 섬유골수증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우, 섬유골수증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CENPF의 SNV 상태를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플이 R2729Q 유전자 변이를 갖는 경우, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자는 FTI 치료에 응답성일 가능성이 높다고 예측되거나, 또는 치료 유효량의 FTI가 투여된다.

SNV 및/또는 돌연변이 상태를 핵산 분석에 의해 결정하는 방법은 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 그 방법은 시퀀싱, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), DNA 마이크로어레이, 질량 분석(MS), 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 분석법, 변성 고성능 액체 크로마토그래피(DHPLC), 또는 제한효소 절편길이 다형성(RFLP) 분석법을 포함한다. 일부 실시형태에서, SNV 및/또는 돌연변이 상태는 표준 시퀀싱 방법을 사용하여 결정되는데, 예를 들면, 생거(Sanger) 시퀀싱, 차세대 시퀀싱(NGS)을 포함한다. 일부 실시형태에서, SNV 및/또는 돌연변이 상태는 MS를 사용하여 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시형태에서, 암은 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 특정 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 AML이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 만일 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높다면, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 PTCL-NOS이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 CXCL12 단백질 발현 수준이 CXCL12 단백질의 표준 수준보다 더 높은 경우, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2 단백질의 발현 수준을 결정하고, 샘플에서의 KIR3DL2 단백질 발현 수준이 KIR3DL2 단백질의 표준 수준보다 더 낮은 경우에는, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 IHC에 의해 결정된다. 특정 실시형태에서, KIR3DL2 단백질 발현은 FACS에 의해 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 암을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 암은 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 EBV 연관성 비인두암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 식도암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 난소암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 췌장암은 국소진행성 췌장암이다. 구체적인 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 T-ALL이다. 구체적인 실시형태에서, 백혈병은 CML이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 림프종을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 EBV 연관성 림프종이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 AITL이다. 구체적인 실시형태에서, 림프종은 CTCL이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, MDS를 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 골수섬유증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자의 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 분석, 면역블롯팅(IB) 분석, 면역형광(IF) 분석, 유세포분석(FACS), 또는 효소결합면역흡착측정(ELISA)에 의해 측정될 수 있다. IHC 분석은 H&E 염색일 수 있다.

샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정하는 방법은 당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 단백질 수준은 면역조직화학(IHC) 분석, 면역블롯팅(IB) 분석, 면역형광(IF) 분석, 유세포분석(FACS), 또는 효소결합면역흡착측정(ELISA)에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 수준은 헤마톡실린 및 에오신 염색("H&E 염색")에 의해 결정될 수 있다.

유전자의 단백질 수준은 다양한 면역조직화학(IHC) 접근법 또는 다른 면역분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 조직 절편의 IHC 염색은 샘플 내의 단백질의 존재를 평가하거나 검출하는 신뢰성있는 방법인 것으로 밝혀졌다. 면역조직화학 기술은 프로브에 대한 항체를 이용하며 일반적으로 발색 또는 형광 방법에 의해 세포 항원을 인 시추로 가시화한다. 따라서, 예를 들면 다클론 항혈청이나 각 유전자에 특이적인 단클론 항체를 비롯한 포함하는 항체 또는 항혈청을 이용하여, 이 발현을 검출한다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 항체는 예를 들어, 방사성 라벨, 형광 라벨, 비오틴과 같은 합텐 라벨, 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 알카라인 포스파타제와 같은 효소로 항체 자신을 직접 라벨링함으로써 검출될 수 있다. 대안적으로, 라벨링되지 않은 1차 항체가 1차 항체에 대해 특이적인 항혈청, 다클론 항혈청 또는 단클론 항체를 포함하는 라벨링된 2차 항체와 함께 이용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 시판되고 있다. 슬라이드 제조 및 IHC 프로세싱을 위한 자동화 시스템이 시판된다. 벤타나®벤치마크 XT 시스템이 그러한 자동화 시스템의 예이다.

표준 면역학적 및 면역분석 절차는 Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr eds., 7th ed. 1991)에서 찾을 수 있다. 또한, 면역분석은 여러 형태 중 어느 것으로 수행될 수 있으며, Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980); 및 상기 Harlow & Lane에서 광범위하게 리뷰된다. 일반적인 면역분석의 리뷰를 위해서는, Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Ten, eds., 7th ed. 1991)를 참고한다.

유전자의 단백질 수준을 검출하기 위한 분석은 비경쟁 분석, 예를 들어, 샌드위치 분석, 및 경쟁 분석을 포함한다. 전형적으로, ELISA 분석과 같은 분석이 이용될 수 있다. ELISA 분석은 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 종양 생검, 림프절 또는 골수를 비롯한 매우 다양한 조직 및 샘플의 분석에 대해 본 기술 분야에 잘 알려져 있다

그러한 분석 포맷을 이용하는 광범위한 면역분석 기술이 이용가능하며, 예를 들어, 미국 특허 제4,016,043호, 제4,424,279호, 및 제4,018,653호를 참고하며 그들 전체가 참고로 본원에 포함된다. 이들은 전통적 경쟁 결합 분석에서 뿐만 아니라, 비-경쟁 타입의 단일-부위 및 2-부위 또는 "샌드위치" 분석을 포함한다. 이들 분석은 또한 표적 유전자에 대한 라벨링된 항체의 직접 결합을 포함한다. 샌드위치 분석이 일반적으로 이용되는 분석이다. 샌드위치 분석 기술의 많은 변형이 존재한다. 예를 들어, 전형적인 진행 분석에서는, 라벨링되지 않은 항체가 고체 기질 상에 고정되고, 시험될 샘플이 결합된 분자와 접촉된다. 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 시간 동안 적절한 항온처리 기간 후에, 검출가능한 시그널을 생산할 수 있는 리포터 분자로 라벨링된, 항원에 특이적인 2차 항체가 첨가되고 항체-항원-라벨링된 항체의 또 다른 복합체의 형성에 충분한 시간을 허용하면서 항온처리된다. 임의의 미반응 물질은 세척하여 제거되고, 항원의 존재는 리포터 분자에 의해 생산된 시그널의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 가시적 시그널의 단순 관찰에 의해 정량적이거나, 공지된 양의 유전자를 함유하는 대조군 샘플과의 비교에 의해 정량될 수 있다.

진행 분석에 대한 변화는 샘플과 라벨링된 항체 둘 모두가 결합된 항체에 동시에 첨가되는 동시 분석을 포함한다. 이들 기술은 용이하게 명백할 임의의 작은 변화를 비롯하여 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 전형적인 진행 샌드위치 분석에서는, 유전자에 대한 특이성을 가진 제1 항체가 고체 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고체 표면은 유리 또는 중합체일 수 있으며, 가장 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 또는 폴리프로필렌이다. 고체 지지체는 튜브, 비드, 미세플레이트의 디스크, 또는 면역분석을 수행하기에 적합한 임의의 다른 표면의 형태일 수 있다. 결합 과정은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며 일반적으로 가교, 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 이루어지며, 중합체-항체 복합체는 시험 샘플 제조에서 세척된다. 시험될 샘플 분액이 그 후 고체상 복합체에 첨가되고 항체에 존재하는 임의의 서브유닛의 결합을 허용하기에 충분한 시간(예를 들어, 2-40분 또는 더 편리하면 밤새)동안 그리고 적합한 조건하에서(예를 들어, 25℃ 내지 32℃와 같은 실온 내지 40℃)에서 항온처리된다. 항온처리 기간 후, 항체 서브유닛 고체상은 세척되고 건조되고 유전자 부분에 대해 특이적인 2차 항체로 항온처리된다. 2차 항체는 분자 마커에의 2차 항체의 결합을 나타내기 위해 사용되는 리포터 분자에 연결된다.

일부 실시형태에서, 유세포분석(FACS)은 세포의 표면에 발현되는 유전자의 단백질 수준을 검출하기 위하여 사용될 수 있다. (CXCR3과 같은) 표면 단백질인 유전자는 이들 유전자에 대한 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 유세포분석기는 유전자의 발현 수준을 나타내는 형광색소-태그를 가진 항체의 강도를 검출하고 보고한다. 비-형광 세포질 단백질 또한 투과성이 된 세포의 염색에 의해 관찰될 수 있다. 염색은 일부 분자에 결합할 수 있는 형광 화합물, 또는 선택 분자에 결합하는 형광색소-태그를 가진 항체일 수 있다.

대안적 방법은 샘플 내의 표적 유전자를 고정시킨 후, 고정된 표적을 리포터 분자로 라벨링되거나 라벨링되지 않을 수 있는 특이적 항체에 노출시키는 것을 포함한다. 표적의 양 및 리포터 분자 시그널의 강도에 따라, 결합된 표적은 항체를 이용한 직접 라벨링에 의해 검출가능할 수 있다. 대안적으로, 1차 항체에 특이적인, 라벨링된 2차 항체가 표적-제1 항체 복합체에 노출되어 표적-1차 항체-2차 항체 3원 복합체를 형성한다. 복합체는 라벨링된 리포터 분자에 의해 방출되는 시그널에 의해 검출된다.

효소 면역분석의 경우에, 효소는 일반적으로 글루타르알데히드 또는 페리오데이트에 의해, 2차 항체에 접합된다. 하지만, 쉽게 인식될 것처럼, 매우 다양한 상이한 접합 기술이 존재하며, 본 기술 분야의 숙련된 기술자가 용이하게 이용가능하다. 일반적으로 사용되는 효소는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제 및 알칼린 포스파타제를 포함하며, 다른 것들이 본 명세서에서 논의된다. 특정 효소와 사용될 기질은 일반적으로 상응하는 효소에 의한 가수분해시에 검출가능한 색상 변화의 생산을 위해 선택된다. 적합한 효소의 예는 알칼린 포스파타제 및 퍼옥시다제를 포함한다. 상기에 개시한 발색 기질이 아닌 형광 생성물을 생성하는 형광원 기질을 이용하는 것도 가능하다. 모든 경우에, 효소-라벨링된 항체가 1차 항체-분자 마커 복합체에 첨가되어 결합된 후, 과량의 시약은 세척하여 제거된다. 적절한 기질을 함유한 용액이 그 후 항체-항원-항체의 복합체에 첨가된다. 기질은 2차 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정성적인 시각 시그널을 생성할 것이며, 이는 보통 분광광도법에 의해 추가로 정량되어 샘플 내에 존재했던 유전자의 양의 지표를 제공할 수 있다. 대안적으로, 플루오르세인 및 로다민과 같은 형광 화합물이 항체의 결합 성능의 변경없이 항체에 화학적으로 결합될 수 있다. 특정 파장의 광의 조사에 의해 활성화될 경우, 형광색소-라벨링된 항체는 광에너지를 흡착하여, 분자내의 상태가 여기된 후 광현미경으로 시각적으로 검출가능한 특징적 색상의 빛의 방출을 유도한다. EIA에서처럼, 형광 라벨링된 항체는 1차 항체-분자 마커 복합체에 결합하게 된다. 미결합 시약의 세척 후, 나머지 3원 복합체는 그 후 적절한 파장의 빛에 노출되며, 관찰된 형광은 관심 분자 마커의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기술은 본 기술분야에서 잘 확립되어 있으며 본 명세서에서 개시된다.

본 명세서에서 기술되거나 그렇지 않으면 본 기술 분야에 공지된 임의의 방법들을 사용하여 본 명세서에 기재된 대상자로부터의 샘플에서 유전자의 단백질 수준을 결정할 수 있다. 예로서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 대상자에서 PTCL을 치료하는 방법으로, 그 대상자로부터의 샘플에서 CXCL12 유전자의 단백질 수준을 IF 분석을 사용하여 결정하고, 샘플에서 CXCL12 유전자의 단백질 수준이 CXCL12 유전자의 표준 발현 수준보다 더 높는 경우에는, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 PTCL을 갖는 대상자로부터의 샘플에서 KIR3DL2을 발현한 세포의 비율을 결정하고, 샘플에서 KIR3DL2을 발현한 세포의 비율이 표준 수준보다 더 낮은 경우에는, 치료 유효량의 FTI를 그 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

대상자로부터의 샘플의 세포 구성을 분석하는 방법은, 예를 들면 면역조직화학(IHC) 분석, 면역형광(IF) 분석, 및 유세포분석(FACS)를 비롯하여, 본 기술 분야에 잘 공지되어 있다.

일부 실시형태에서, 세포 구성은 IHC 분석으로 결정된다. 다양한 IHC 분석이 본 명세서에 기술된다. 예로서, 일부 실시형태에서, IHC 염색은 탈파라핀화 조직 절편 상에 관심 단백질에 결합하는 항체를 사용하고, 퍼옥시다제 및 단백질 블로킹 후에 4^oC에서 하룻밤 동안 항온처리하여 수행될 수 있다. 1mM 에틸렌디아민 테트라아세트산을 함유하는 10mM 10mM Tris/HCl PH9 내 마이크로파 에피토프 회복을 항체에 대해 사용할 수 있으며 적절한 음성 콘트롤(1차 항체 없음) 및 양성 콘트롤 (편도 또는 유방 종양 절편)은 연구된 각 세트의 종양을 사용하여 병렬로 염색될 수 있다. 예를 들면, Iqbal et al., Blood 123(19): 2915-23 (2014)를 참조한다.

일부 실시형태에서, 세포 구성은 유세포분석(FACS)을 사용하여 결정된다. FACS을 사용하여 특이적 T 세포의 서브세트를 동정하고 수치화하는 다양한 방법들이 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 시판되고 있다. 세포 표면 마커를 사용하여 특이적 세포 집단을 동정할 수 있다. 몇몇 항체들을 함께 사용하고 이들을 상이한 형광색소와 각각 커플링시킨 세포 표면 마커의 특유의 레파토리를 평가함으로써, 주어진 세포 집단을 동정하고 정량화할 수 있다. 이용가능한 기술들은 BD 바이오사이언스(BD Bioscience)에 의한 다색 유세포분석기법, Abcam에 의한 유세포분석 면역표현형검사 기법 등을 포함한다. 다양한 게이팅 및 데이터 분석 전략을 사용하여 세포 집단을 구분할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 대상자로부터의 혈액 샘플의 세포 구성을 유세포분석기를 사용하여 분석하는 것을 포함하는 방법이다.

IHC 분석, IB 분석, IF 분석, FACS, ELISA, 단백질 마이크로어레이 분석, qPCR, qRT-PCR, RNA-seq, RNA 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기법, 차세대 시퀀싱, 또는 FISH 등과 같이, 본 명세서에서 기술되거나 그렇지 않으면 본 기술 분야에 공지되어 있는 발현 수준(예컨대, 단백질 수준 또는 mRNA 수준)을 분석하는 임의의 방법들을 사용하여 샘플에서 부가적인 유전자의 수준을 결정할 수 있다.

B. 약학 조성물

일부 실시형태에서, 본 발명은 FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물을 사용하여 대상자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 치료 유효량의 FTI 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙; 아르글라빈; 페리릴알콜; SCH-66336; L778123; L739749; FTI-277; L744832; R208176; BMS 214662; AZD3409; 또는 CP-609,754이다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

FTI는 경구 투여를 위해 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭시르와 같은 적합한 약학 제제로, 또는 안과 또는 비경구 투여를 위해 멸균 용액 또는 현탁액으로, 그리고 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제형화될 수 있다. 전형적으로 FTI는 본 기술분야에 잘 알려진 기술과 절차를 이용하여 약학 조성물로 제형화된다(예를 들어, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999 참고).

조성물에서, 유효 농도의 FTI와 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 약학 담체 또는 비히클과 혼합한다. 특정 실시형태에서, 조성물에서 FTI의 농도는 투여시에 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 및/또는 진행을 치료, 예방 또는 완화하는 양의 전달을 위해 효과적이다.

조성물은 단일 투약량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물을 제형화하기 위하여, 치료되는 병태가 경감되거나 완화되도록 하는 유효 농도로 FTI의 중량 분획을 선택된 비히클 내에 용해, 현탁, 분산하거나 다르게는 혼합한다. 본 명세서에서 제공되는 FTI의 투여에 적합한 약학 담체 또는 비히클은 특별한 투여 방식에 적합한 것으로 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 임의의 그러한 담체를 포함한다.

또한, FTI는 조성물 내의 유일한 약학적 활성 성분으로서 제형화되거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포좀, 예를 들어, 종양-표적화 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 본 기술분야에 알려진 대로 제조될 수 있다. 요약하면, 다층 소낭(multilamellar vesicle)(MLV)과 같은 리포좀은 플라스크의 내측 상에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파디틸 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 포스페이트 완충된 염수(PBS) 내의 본 명세서에서 제공되는 FTI의 용액이 첨가되고 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크가 교반된다. 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하기 위하여, 생성되는 소낭이 세척되고, 원심분리에 의해 펠렛화된 후, PBS에서 재현탁된다.

FTI는 치료되는 환자에 대한 바람직하지 못한 부작용이 없이 치료적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체내에 포함된다. 치료적 유효 농도는 본 명세서에 개시된 인 비트로 및 인 비보 시스템에서 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정된 후, 인간을 위한 투약량을 위해 그로부터 외삽될 수 있다.

약학 조성물 내의 FTI의 농도는 FTI의 흡수, 조직 분포, 불활성화 및 배출 속도, FTI의 생리화학적 특징, 투약 스케쥴 및 투여되는 양 및 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 다른 인자들에게 의존할 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 증상 중 하나 이상을 완화시키기에 충분하다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효 투약량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 ㎍/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생산해야 한다. 일 실시형태에서, 약학 조성물은 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg 화합물/kg 체중/일의 투약량을 제공한다. 약학적 투약량 단위 형태는 투약량 단위 형태 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이고, 특정 실시형태에서는 약 10 내지 약 500 mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.

FTI는 한번에 투여되거나, 또는 시간 간격을 두고 투여될 다수의 더 작은 투약량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투약량 및 치료 기간은 치료될 질병의 함수이며 공지의 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 인 비보 또는 인 비트로 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투약량 값은 또한 경감되어야 하는 병태의 심각성에 따라 변할 수 있음이 주목된다. 임의의 특정 대상자의 경우, 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투약량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본 명세서에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.

따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 유효 농도 또는 양은 약학 조성물을 형성하기 위하여 전신, 국소 또는 국부 투여를 위한 적합한 약학 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은 하나 이상의 증상을 완화하거나, 치료, 진행 지연 또는 예방을 위해 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 배출 속도, 투약 스케쥴, 투여되는 양, 구체적 제형 및 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 다른 인자들에 의존할 것이다.

조성물은 경구로, 비경구로, 직장으로, 국소적으로 및 국부적으로를 비롯한 적합한 경로에 투여될 것을 의도하나, 이들로 제한되지 않는다. 경구 투여의 경우, 캡슐 및 정제가 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이며 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.

비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분 중 어느 것을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수 용액, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 및 소듐 비설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 버퍼; 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 등장성의 조정을 위한 제제. 비경구 제제는 앰퓰, 펜, 일회용 시린지 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 단일 또는 다중 투약량 바이알 내에 포함될 수 있다.

FTI가 충분하지 못한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법이 이용될 수 있다. 그러한 방법은 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려져 있으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매의 이용, 트윈(TWEEN)®과 같은 계면활성제의 이용, 또는 수성 소듐 비카보네이트에서의 용해를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화합물(들)의 혼합 또는 첨가시에, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 증상을 완화시키기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.

약학 조성물은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 양을 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀젼과 같은 단위 투약 형태로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약학적 치료적 활성 화합물 및 그 염은 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 제형화되고 투여된다. 본 명세서에 사용될 때 단위 투약 형태는 인간 및 동물 대상자에 적합하며 본 기술분야에 알려진 대로 개별적으로 포장된 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다. 각 단위 투약량은 요구되는 약학 담체, 비히클 또는 희석제와 연합되어, 원하는 치료 효과를 생산하기에 충분한 선결된 양의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투약 형태의 예는 앰퓰 및 시린지 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투약 형태는 그의 분획 또는 다수로 투여될 수 있다. 다중 투약 형태는 분리된 단위 투약 형태로 투여되기 위해 단일 용기 내에 포장된 복수개의 동일한 단위 투약 형태이다. 다중 투약 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투약 형태는 포장내에서 분리되지 않은 다수의 단위 투약량이다.

서방성 제제가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 본 명세서에서 제공되는 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 제품의 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐이다. 서방성 매트릭스의 예는 이온도입법 패치, 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, 루프론 디팟(LUPRON DEPOT)™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로리드 아세테이트로 구성된 주사용 미소 구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 초과 동안 분자의 방출을 가능하게 하는 한편, 일부 하이드로겔은 더 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 장기간 신체내에 남아 있을 경우, 그들은 37℃에서의 수분에의 노출 결과 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성의 상실 및 그들의 구조가 변할 수 있다. 관련된 작용 기전에 따라 안정화를 위해 합리적인 전략이 설계될 수 있다. 예를 들어, 만일 응집 기전이 티오-디설파이드 상호교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 제어, 적절한 첨가제의 이용, 및 특정 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 이루어질 수 있다.

0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 이루어지는 투약 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적 허용 비독성 조성물은 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 사카린과 같은 정상적으로 이용되는 부형제 중 어느 것을 포함시켜 형성된다. 그러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방성 제형, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 기타를 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려져 있다. 고려된 조성물은 약 0.001%-100% 활성 성분, 일부 실시형태에서는, 약 0.1-85% 또는 약 75-95%를 함유할 수 있다.

FTI 또는 약학적으로 허용가능한 염은 경시적 방출 제형 또는 코팅과 같은, 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다.

조성물은 원하는 특성의 조합을 수득하기 위하여 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 본 명세서에 개시된 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 산화성 스트레스에 관련된 질병과 같은, 상기에서 언급된 질병 또는 질환 중 하나 이상을 치료하는데 있어서 중요한 것으로 본 기술분야에서 일반적으로 알려진 다른 약리학적 제제와 함께 투여될 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 무-락토스 조성물은 본 기술분야에 잘 알려지고 예를 들어, 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 활택제를 약학적으로 양립가능하며 약학적 허용량으로 함유한다. 예시적인 무-락토스 투약 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.

본 명세서에서 제공되는 화합물을 함유하는 무수 약학 조성물 및 투약 형태가 추가로 포함된다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 유효기간 또는 시간에 따른 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위하여 장기 저장을 모의하는 수단으로서 약학 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80을 참고한다. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 일반적으로 마주치므로 제형에 대한 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 무수 약학 조성물 및 투약 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 만일 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상된다면 락토스 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 투약 형태는 무수성이다.

무수 약학 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그들이 적합한 의약품 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 이용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀봉 차단 호일, 플라스틱, 단위 투약 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

경구 약학 투약 형태는 고체, 젤 또는 액체이다. 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 대용량 분말이다. 경구 정제의 타입은 장용 코팅, 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있는, 압축, 저작 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 다른 성분의 조합과 함께 비기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.

일부 실시형태에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투약 형태이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 하기 성분 중 어느 것 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 착향료.

결합제의 예는 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점장제, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 그 혼합물; 및 알루미나 하이드레이트상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료 중 어느 것을 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린, 및 임의의 수의 분무건조 향미료를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 기분좋은 느낌을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 구토유발(emetic) 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.

투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 및 다른 장용 제제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로스 및 일부 방부제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.

정제에 포함되는 약학적으로 허용가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료 및 습윤제이다. 장용 코팅된 정제는 장용 코팅 때문에 위산의 작용에 저항하며 중성 또는 염기성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 코팅된 정제는 약학적으로 허용가능한 물질의 상이한 층들이 적용되는 압축 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하여 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제가 또한 상기 투약 형태에서 이용될 수 있다. 착향료 및 감미제는 압축 정제, 당 코팅, 다중 압축 및 저작 정제에 사용된다. 착향료 및 감미제는 특히 저작 정제 및 로젠지의 형성에서 유용하다.

액체 경구 투약 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비기포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.

엘릭시르는 투명의 감미된 하이드로알콜 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며 방부제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 이용한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성될, 비기포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성될, 기포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 착향료는 상기 투약 형태 모두에 사용된다.

용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀젼에 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면화씨유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트를 포함한다. 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어, 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 소듐 비카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다. 착색제는 승인되고 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 그 혼합물 중 어느 것을 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 감미료, 및 기분좋은 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.

고체 투약 형태의 경우, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 내의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐내에 캡슐화된다. 그러한 용액, 및 그의 제제 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시된다. 액체 투약 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액이 투여를 위해 용이하게 측정되도록, 충분한 양의 약학적 허용 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.

대안적으로, 액체 또는 반 고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 그러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 본 명세서에서 제공되는 화합물, 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 [1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 말함], 및 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 제형은 약학적으로 허용가능한 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 제형에 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실기를 가진 임의의 약학적으로 허용가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈, 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

모든 실시형태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변경하거나 지속하기 위하여 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진대로 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 종래의 장에서 소화가능한 코팅으로 코팅될 수 있다.

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내의 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본 발명에서 제공된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 종래 형태로, 주사 전에 액체 내의 용액 또는 현탁액을 위해 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요에 따라, 투여될 약학 조성물은 또한 습윤 또는 유화 제제, pH 버퍼링제, 안정화제, 용해도 향상제 및 다른 그러한 제제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 시클로덱스트린과 같은 비독성 보조 물질 소량을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투약량이 유지되도록 하는 지연 방출 또는 서방성 방출 시스템의 이식이 또한 본 발명에서 고려된다. 요약하면, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐 알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산되며, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 그러한 비경구 조성물내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 특성, 및 화합물의 활성과 대상자의 필요에 고도로 의존한다.

조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사 준비가 된 멸균 용액, 피하 정제를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 생성물, 예를 들어, 동결건조 분말, 주사 준비가 된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클롸 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.

정맥내로 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그 혼합물을 함유한 용액을 포함한다.

비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 버퍼, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산 제제, 유화제, 격리 또는 킬레이팅 제제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예는 소듐 클로라이드 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면화씨유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다중 투약 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하며 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p 하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 소듐 클로라이드 및 덱스트로스를 포함한다. 버퍼는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 소듐 비설페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로케인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산 제제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(트윈®80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이팅 제제는 EDTA를 포함한다. 약학 담체는 또한 수 혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정을 위한 소듐 하이드록사이드, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

FTI의 농도는 주사가 원하는 약리 효과를 생성하기에 효과적인 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 투약량은 본 기술분야에 알려진 대로 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 의존한다. 단위 투약 비경구 제제는 앰퓰, 바이알 또는 바늘을 가진 시린지에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 본 기술분야에서 알려지고 실시되는 것처럼 멸균되어야 한다.

예시적으로, FTI를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 다른 실시형태는 원하는 약리 효과를 생성하기 위하여 필요에 따라 주사되는 활성 물질을 함유한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.

주사제는 국부 및 전신 투여를 위해 설계된다. 전형적으로 치료적 유효 투약량은 치료되는 조직(들)에 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 예를 들어, 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 간격을 두고 투여될 다수의 적은 투약량으로 나누어질 수 있다. 정밀한 투약량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 기능이며 공지의 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나 또는 인 비보 또는 인 비트로 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투약량 값은 또한 치료되는 개인의 연령에 따라 변할 수 있음이 주목된다. 임의의 특정 대상자의 경우, 개인의 필요 및 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투약량 요법이 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본 명세서에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.

FTI는 미세화되거나 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나 또는 더욱 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구 약물을 생성하기 위하여 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자들에 의존한다. 유효 농도는 병태의 증상을 완화하기에 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.

본 발명의 관심은 또한 투여를 위하여 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 재구성될 수 있는 동결건조 분말이다. 그들은 또한 고체 또는 젤로서 재구성되고 제형화될 수 있다.

멸균 동결건조 분말은 본 명세서에서 제공되는 FTI 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 용매에서 용해시켜 제조된다. 용매는 분말의 다른 약리학적 성분 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 버퍼, 예를 들어, 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트, 또는 일 실시형태에서는 약 중성 pH의, 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 다른 그러한 버퍼를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 및 이어서 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 알려진 표준 조건하에서의 동결건조는 원하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알 내로 분배될 것이다. 각 바이알은 화합물의 단일 투약량(10-1000 mg 또는 100-500 mg을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 다중 투약량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은, 적절한 조건하에서 저장될 수 있다.

주사를 위하여 물로 이러한 동결건조 분말을 재구성하는 것은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위하여, 약 1-50 mg, 약 5-35 mg, 또는 약 9-30 mg의 동결건조 분말이 멸균수 또는 다른 적합한 담체 mL 당 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 그러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.

국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 개시된 대로 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며 크림, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포옴, 에어로졸, 세정액 (irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여를 위해 적합한 임의의 다른 제형으로 제형화된다.

FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 흡입에 의해서와 같이, 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,044,126호, 4,414,209호, 및 4,364,923호를 참고하며, 이들은 염증성 질병, 특히 천식의 치료를 위하여 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 개시함). 호흡기에의 투여를 위한 이들 제형은 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 단독의 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된, 흡입제를 위한 마이크로파인(microfine) 분말일 수 있다. 그러한 경우에, 제형의 입자는 50 미크론 미만 또는 10 미크론 미만의 직경을 가질 것이다.

FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 젤, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막, 예를 들어, 눈 내의 국소 적용을 위해서 그리고 눈에의 적용을 위해 또는 낭내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해서와 같은 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달을 위해 그리고 또한 눈 또는 점막에의 투여를 위해 또는 흡입 치료법을 위해 고려된다. 단독의 또는 다른 약학적 허용 부형제와 조합된 활성 화합물의 비내 용액이 또한 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과 용도를 위해 의도된 용액은 적절한 염을 이용하여 0.01% - 10% 등장 용액, pH 약 5-7로서 제형화될 수 있다.

경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로가 또한 본 발명에서 고려된다. 예를 들어, 직장 투여를 위한 약학적 투약 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본 명세서에 사용되는 직장 좌약은 신체 온도에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장내로의 삽입을 위한 고체 물체를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 베이스 또는 비히클 및 용융점을 상승시키기 위한 제제이다. 베이스의 예는 코코아 버터(카카오나무 오일), 글리세린 젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 베이스의 조합이 이용될 수 있다. 좌약의 용융점을 상승시키기 위한 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축 방법에 의해 또는 조형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3 그램이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에 대한 것과 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하여 그리고 동일한 방법에 의해 제조된다.

본 명세서에서 제공되는 FTI 또는 FTI를 가진 약학 조성물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호, 제6,699,500호 및 제6,740,634호에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 참고로 본원에 포함된다. 그러한 투약 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 그 조합을 이용하여 FTI의 지연 또는 제어된-방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 것들을 비롯하여, 본 기술 분야의 숙련된 기술자에 게 알려진 적합한 방출 제어형(controlled-release) 제형은 본 명세서에서 제공되는 활성 성분에서 이용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다.

모든 방출 제어형 약학 제품은 그들의 비-제어 대응물에 의해 이루어지는 것에 비하여 약물 치료법을 개선하는 공통된 목표를 가진다. 일 실시형태에서, 의학적 치료에서 적절하게 설계된 방출 제어형 제제의 사용은 최소의 시간에 병태를 치유하거나 제어하기 위해 이용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 방출 제어형 제형의 효과는 약물의 활성 연장, 투약 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 방출 제어형 제형은 작용의 개시 시점 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주기 위해 이용될 수 있으며, 따라서 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 방출 제어형 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 처음에 방출하고, 점차 그리고 계속적으로 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 신체에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위하여, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투약 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

특정 실시형태에서, FTI는 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)를 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 재료를 사용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제어형 방출 시스템을 치료 표적의 근처에 배치할 수 있는데, 다시 말하자면, 그래서 전신 투약량의 단지 일부만을 필요로 한다(예를 들어, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)를 참조).

일부 실시형태에서, 제어 방출 장치는 부적절한 면역 활성화 부위 또는 종양의 근처에서 대상자 내로 도입된다. 다른 제어 방출 시스템은 랑거(Langer)에 의한 리뷰(Science 249:1527-1533 (1990))에서 논의되고 있다. F는 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에서 분산될 수 있으며, 상기 매트릭스는 체액에서 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인다. 그 후 활성성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산한다. 그러한 비경구 조성물내에 함유된 활성 성분의 백분율은 그의 특이적 특성, 및 대상자의 필요에 따라 크게 달라진다.

FTI 또는 FTI의 약학 조성물은 포장 재료; 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용되는 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 조혈암 및 고형 종양을 비롯한 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 함유하는 제조 물품으로서 포장될 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 본 기술 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참고한다. 약학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 펜, 병, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식을 위해 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 화합물과 조성물의 광범위한 제형이 고려된다.

일부 실시형태에서, FTI를 갖는 약학 조성물의 치료 유효량을 경구로 또는 비경구로 투여한다. 일부 실시형태에서, 티피파르닙을 활성 성분으로서 갖는 약학 조성물은 단일 투약량으로 또는 하나의 투약량보다 여러 개로 분할된 1일 1 내지 1500 mg/kg의 양으로, 또는 더욱 구체적으로는 1일 10 내지 1200 mg/kg의 양으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 활성 성분으로서 티피파르닙을 활성 성분으로서 갖는 약학 조성물은 1일 100 mg/kg, 1일 200 mg/kg, 1일 300 mg/kg, 1일 400 mg/kg, 1일 500 mg/kg, 1일 600 mg/kg, 1일 700 mg/kg, 1일 800 mg/kg, 1일 900 mg/kg, 1일 1000 mg/kg, 1일 1100 mg/kg, 또는 1일 1200 mg/kg의 양으로 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

일부 실시형태에서, FTI는 1일 200-1500 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 200-1200 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 200 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 300 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 400 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 500 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 600 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 700 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 800 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 900 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 1000 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 1100 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 1200 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 1300 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 1400 mg의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

일부 실시형태에서, FTI는 200-1400 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300-1200 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 300-900 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 600 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 700 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 800 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 900 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1000 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1100 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1200 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 1일 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 또는 1200 mg b.i.d.의 투약량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용하기 위한 FTI는 티피파르닙이다.

본 기술 분야의 숙련된 기술자는 투약량이 이용되는 투약 형태, 환자의 병태 및 민감성, 투여 경로 및 기타 인자들에 따라 변하는 것을 이해할 것이다. 정확한 투약량은 치료를 요하는 대상자에 관련된 인자들에 비추어, 일반의에 의해 결정될 것이다. 투약량과 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하기 위하여 또는 원하는 효과를 유지하기 위하여 조정된다. 고려될 수 있는 인자들은 질병 상태의 심각성, 대상자의 일반적 건강, 대상자의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료법에 대한 용인/반응을 포함한다. 치료 사이클 동안, 1일 투약량은 변화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시 투약량은 치료 사이클 내에서 하향 적정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시 투약량은 치료 사이클 내에서 상향 적정될 수 있다. 최종 투약량은 투약량 제한 독성의 발생 및 다른 인자에 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 300 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 400 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 500 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 600 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 700 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 800 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 900 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 1000 mg, 1100 mg, 또는 1200 mg의 최대 투약량으로 상승된다. 투약량 상승은 한번에 또는 단계적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 하루에 600 mg의 개시 투약량은 4일의 과정에 걸쳐서 하루에 100 mg씩 증가시켜 또는 2일의 과정에 걸쳐서 하루에 200 mg씩 증가시켜 또는 한번에 400 mg을 증가시켜, 하루에 1000 mg의 최종 투약량으로 상승될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다.

일부 실시형태에서, FTI는 상대적으로 높은 개시 투약량으로 투여되고 환자 반응 및 다른 인자에 따라 더 낮은 투약량으로 하향 적정된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 1200 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 1100 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 1000 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 900 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 800 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 일부 실시형태에서, FTI는 하루에 600 mg의 개시 투약량으로 투여되고 하루에 500 mg, 400 mg, 또는 300 mg의 최종 투약량으로 감소된다. 투약량 감소는 한번에 또는 단계적으로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 티피파르닙이다. 예를 들어, 하루에 900 mg의 개시 투약량이 3일의 과정에 걸쳐서 하루 100 mg씩 감소시켜 또는 한번에 300 mg을 감소시켜 600 mg의 최종 투약량으로 감소될 수 있다.

치료 사이클은 다양한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 사이클은 1 주간, 2 주간, 3 주간, 4 주간, 5 주간, 6 주간, 7 주간, 8 주간, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 또는 12 개월일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 사이클은 4 주간이다. 치료 사이클은 간헐적 스케쥴을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주간 치료 사이클은 5-일간 투약 후 9-일간 휴식을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주간 치료 사이클은 6-일간 투약 후 8-일간 휴식을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주간 치료 사이클은 7-일간 투약 후 7-일간 휴식을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주간 치료 사이클은 8-일간 투약 후 6-일간 휴식을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-주간 치료 사이클은 9-일간 투약 후 5-일간 휴식을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, FTI는 반복 4주간 사이클에서 4주 중 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복 4주간 사이클에서 격주로(1주 투약, 1주 쉼), 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복 4주간 사이클에서 4주 중 3주 동안 300 mg b.i.d.의 투약량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복 4주간 사이클에서 4주 중 3주 동안 600 mg b.i.d.의 투약량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복 4주간 사이클에서 격주로(1주 투약, 1주 쉼), 900 mg의 투약량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 격주로(반복되는 28-일간 사이클 중 1∼7일 및 15∼21일), 1200 mg b.i.d.의 투약량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 반복되는 28-일간 사이클 중 1∼5일 및 15∼19일 동안 1200 mg b.i.d.의 투약량으로 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 900 mg b.i.d. 티피파르닙의 격주 치료법이 채택되어 사용될 수 있다. 이 치료법에서, 환자는 28-일간 치료 사이클 중 1∼7일 및 15∼21일에 900 mg의 개시 투약량을 po, bid로 투여한다. 관리불가능한 독성이 없으면, 대상자는 티피파르닙 치료를 최대 12개월 계속 받을 수 있다. 만일 대상자가 치료를 잘 견뎌내는 경우, 투약량이 또한 1200 mg b.i.d.로 증가될 수 있다. 치료에 관련되고, 치료에 의해 발현된 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300 mg 투약량 저하를 포함할 수도 있다.

일부 다른 실시형태에서, 티피파르닙을 28-일간 치료 사이클에서 21일 동안 매일 300 mg bid의 투약량으로 경구 투여하고, 이에 계속하여 1주 동안 휴지한다(21-일간 스케쥴; Cheng DT, et al., J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64). 일부 실시형태에서, 25 내지 1300 mg bid의 범위로 5-일간 투여와 이에 계속된 9-일간 휴지를 채택한다(5-일간 스케쥴; Zujewski J., J Clin Oncol., (2000) Feb;18(4):927-41). 일부 실시형태에서, 7-일간 bid 투여와 이에 계속된 7-일간 휴지를 채택한다(7-일간 스케쥴; Lara PN Jr., Anticancer Drugs., (2005) 16(3):317-21; Kirschbaum MH, Leukemia., (2011) Oct;25(10):1543-7). 7-일간 스케쥴에서, 환자는 300 mg bid의 개시 투약량을 투여받고, 300 mg 투약량을 1800 mg bid의 최대 계획 투약량까지 상승시킬 수 있다. 7-일간 스케쥴 연구에서, 환자는 또한 최대 1600 mg bid의 투약량으로 28-일간 사이클 중 1∼7일 및 15∼21일에 티피파르닙을 bid로 투여받을 수 있다.

이전 연구들에서, FTI는 1일 2회 투여 스케쥴로 투여될 경우, 포유동물 종양의 성장을 억제할 수 있다고 밝혀졌다. 1일 단일 투약량으로 1 내지 5일 동안의 FTI 투여는 적어도 21일까지 지속되는 종양 성장의 현저한 억제를 가져올 수 있음이 발견되었다. 일부 실시형태에서, FTI는 50-400 mg/kg의 투약량 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, FTI는 200 mg/kg으로 투여된다. 특정 FTI를 위한 투여 요법도 본 기술 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,838,467호를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다). 예를 들어, 화합물 아르글라빈(WO98/28303호), 페리릴 알콜(WO 99/45712호), SCH-66336(미국 특허 제5,874,442호), L778123(WO 00/01691호), 2(S)-[2(S)-[2(R)-아미노-3-머캡토]프로필아미노-3(S)-메틸]-펜틸옥시-3-페닐프로피오닐-메티오닌 설폰(WO94/10138호), BMS 214662(WO 97/30992호), AZD3409; 화이자 화합물 A 및 B(WO 00/12499호 및 WO 00/12498호)를 위한 적합한 투약량은, 참고로 본 명세서에 포함되는 전술한 특허 명세서에서 주어지거나 본 기술 분야의 숙련된 기술자가 용이하게 결정할 수 있다.

페리릴 알콜과 관련하여, 의약품은 1-4g/일/150 lb 인간 환자로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 1-2g/일/150 lb 인간 환자이다. SCH-66336은 특정 용도에 따라 전형적으로 약 0.1 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg의 단위 투약량으로 투여될 수 있다. 화합물 L778123 및 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중/일의 양으로 인간 환자에게 투여될 수 있다.

화이자 화합물 A 및 B는 단일 또는 분할(즉, 다중) 투여로 약 1.0 mg 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/일 범위의 투약량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물은 보통은 단일 또는 분할 투여로, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중/일 범위의 1일 투약량으로 투여될 것이다. BMS 214662는 단일 투약으로 또는 2 내지 4회 분할 투여로 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투약량 범위로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, FTI 치료는 방사선치료와 조합되어 투여된다. 방사선치료는 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포에의 방사성동위원소의 직접 전달을 이용하는 것을 포함한다. DNA 손상 인자의 다른 형태가 또한 고려되며, 예를 들어, 마이크로파, 양성자빔 조사(미국 특허 제5,760,395호 및 제4,870,287호; 이 모두는 그 전체가 참고로 본원에 포함됨), 및 UV-조사가 있다. 모든 이들 인자는 DNA에, DNA의 전구체에, DNA의 복제와 복구에, 그리고 염색체의 조립과 유지에 광범위한 손상을 준다.

일부 실시형태에서, 숙주 내의 종양을 조사에 대해 효과적으로 감작시키는, FTI를 가진 약학 조성물의 치료 유효량이 투여된다(그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제6,545,020호). 조사는 이온화 방사선 및 특히 감마 방사선일 수 있다. 일부 실시형태에서, 감마 방사선은 선형 가속기에 의해 또는 방사성핵종에 의해 방출된다. 방사성핵종에 의한 종양의 조사는 외부적이거나 내부적일 수 있다.

조사는 또한 X-선 방사선일 수 있다. X-선을 위한 선량 범위는 연장된 기간(3 내지 4주)동안 50 내지 200 뢴트겐의 1일 선량 내지 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 선량 범위이다. 방사성동위원소를 위한 선량 범위는 광범위하게 변하며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 타입 및 종양 세포에 의한 흡수에 의존한다.

일부 실시형태에서, 약학 조성물의 투여는 종양의 조사 전, 최대 1개월에, 특히 최대 10일 또는 1주일에 시작한다. 부가적으로, 종양의 조사는 분할되고 첫번째 및 가장 최근의 조사 세션 사이의 간격에 약학 조성물의 투여가 유지된다.

FTI의 양, 조사의 선량 및 조사 선량의 간헐상태는 종양 타입, 그의 위치, 환자의 화학- 또는 방사선치료에 대한 반응과 같은 일련의 파라미터에 의존할 것이며 궁극적으로는 각 개별 경우에 의사 및 방사선전문의가 결정한다.

B. 조합 치료법

일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료 유효량의 제2 활성 제제 또는 보조 케어 치료법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 활성 제제는 화학요법 제제이다. 화학요법 제제 또는 약물은 세포내에서 그의 활성 방식에 의해, 예를 들어, 그들이 세포 사이클에 영향을 주는지 그리고 어느 단계에서 영향을 주는지에 의해 분류될 수 있다. 대안적으로, 제제는 DNA를 직접 가교하거나, DNA 내로 끼어들거나, 핵산 합성에 영향을 주어 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 그 능력에 기초하여 특징화할 수 있다.

화학요법 제제의 예는 티오테파 및 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 도라스타틴; 두오카르미신(합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴과 같은 니트로스우레아; 에네딘 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1)와 같은 항생제; 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네딘 항생제 발색단, 아클라시노미신스, 액티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신스, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노가라르니신, 올리보마이신, 페플로마이신, 팟피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물; 데노프테린, 프테로프테린 및 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캡토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤과 같은 안드로겐; 미토탄 및 트리로스탄과 같은 항-아드레날; 프로린산과 같은 엽산 보충제; 아세그라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포티론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캡토퓨린; 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 배위 착물; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; 카르보플라틴; 프로카르바진, 플리코마이신, 젬시타빈, 나벨빈, 트랜스백금 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.

제2 활성 제제는 큰 분자(예를 들어, 단백질) 또는 작은 분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속성 또는 유기 분자)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 활성 제제는 DNA-저메틸화 제제, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암 제제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절 제제, 항-흉선세포 글로불린, 면역억제 제제, 코르티코스테로이드 또는 그의 약리학적 활성 돌연변이체 또는 유도체이다.

일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 시티딘 유사체(예를 들어, 아자시티딘) 또는 5-아자데옥시시티딘(예를 들어, 데시타빈)과 같은 DNA 저메틸화 제제이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 인덕션(Induction), 토포테칸, 하이드레아, PO 에토포시드, 레나리도미드, LDAC, 및 티오구아닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포감소제이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 미토잔트론, 에토포시드, 시타라빈 또는 발스포다르이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 미토잔트론 + 발스포다르, 에토포시드 + 발스포다르, 또는 시타라빈 + 발스포다르이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 이다루비신, 플루다라빈, 토포테칸, 또는 아라-C이다. 일부 다른 실시형태에서, 제2 활성 제제는 이다루비신 + 아라-C, 플루다라빈 + 아라-C, 미토잔트론 + 아라-C, 또는 토포테칸 + 아라-C이다. 일부 실시형태에서, 제2 활성 제제는 퀴닌이다. 상기에 개시된 제제의 다른 조합이 사용될 수 있으며, 투약량은 의사가 결정할 수 있다.

본 명세서에 개시된 임의의 특정 암 타입에 대해, 본 명세서에 개시되거나 다르게는 본 기술 분야에서 이용가능한 치료가 FTI 치료와 조합되어 이용될 수 있다. 예를 들어, PTCL을 위해 FTI와 조합되어 이용될 수 있는 약물은 스펙트럼 파마슈티컬스(Spectrum Pharmaceuticals)에 의해 판매되는 베리노스타트(베레오닥(Beleodaq)® 및 프라라트렉세이트(포로틴(Folotyn)®), 셀진(Celgene)에 의해 판매되는 로미뎁신(이스토닥스(Istodax)®), 및 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)에 의해 판매되는 (ALCL을 위한) 브렌툭시맙 베도틴(애드세트리스(Adcetris)®)을 포함하며; MDS를 위해 TI와 조합되어 사용될 수 있는 약물은 셀진에 의해 판매되는 아자시티딘(비다자(Vidaza)® 및 레나리도미드(레브리미드(Revlimid)®) 및 오츠카(Otsuka) 및 존슨 & 존슨에 의해 판매되는 데시타빈(다코젠(Dacogen)®)을 포함하며; 갑상선암을 위하여 FTI와 조합되어 사용될 수 있는 약물은 아스트라제네카(AstraZeneca)의 반데타닙(카프렐사(Caprelsa)®), 바이엘(Bayer)의 소라페닙(넥사바르(Nexavar)®), 엑셀릭시스(Exelixis)의 카보잔티닙(코메트릭(Cometriq)®) 및 에이사이(Eisai)의 렌바티닙(렌비마(Lenvima)®)를 포함한다.

프라라트렉세이트(포로틴®), 로미뎁신(이스토닥스®) 및 베리노스타트(베레오닥®)와 같은 비-세포독성 치료법이 또한 FTI 치료와 조합되어 이용될 수 있다.

일부 실시형태에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성 제제 또는 2차 치료법은 FTI 치료 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성 제제 또는 2차 치료법은 FTI 치료 이전에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성 제제 또는 2차 치료법은 FTI 치료와 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI와 조합되어 사용되는 제2 활성 제제 또는 2차 치료법은 FTI 치료 이후에 투여될 수 있다.

FTI 치료는 또한 골수 이식과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, FTI는 골수 이식 이전에 투여된다. 다른 실시형태에서, FTI는 골수 이식 이후에 투여된다.

본 기술 분야의 통상의 기술자는, 본 명세서에 기술된 방법은 본 명세서에서 기술된 대상자를 치료하기 위한 구체적인 FTI, 제형, 복용 처방, 부가적인 치료법의 임의의 순열 또는 조합을 사용하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, PTCL을 가지며 티피파르닙 치료를 위해 선별된 대상자는 반복 4주간 사이클 중에 격주(1주 투약, 1주 쉼)로 900 mg b.i.d의 투약량을 경구로 받게 된다.

일부 실시형태에서, PTCL을 가지며 티피파르닙 치료를 위해 선별된 대상자는 반복 4주간 사이클 중에 격주 (1주 투약, 1주 쉼)로 600 mg b.i.d의 투약량을 경구로 받게 된다.

발명의 다양한 실시형태의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변형이 본 명세서에서 제공된 발명의 정의 내에서 또한 제공됨이 이해된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

실시예 I

PTCL 환자에서의 티피파르닙 임상 연구

티피파르닙의 임상 2상 연구는, 재발성 또는 난치성의 진행한 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 갖는 대상자들에 있어서 목적 반응률(ORR)에 관점에서 티피파르닙의 항암 활성도를 평가한다는 기본 목적을 가지고 수행되었다. 목적 종양 응답의 결정은 국제 워크샵 기준(International Workshop Criteria, IWC) 및/또는 개질된 심각성 가중 평가 툴(modified Severity Weighted Assessment Tool; mSWAT)에 따른 측정가능한 피부질환에 의해 수행될 수 있다. 부차적인 목적들은 1년차의 무진행 생존(PFS)의 비율, 응답 지속시간(DOR), 전생존(overall survival, OS)에 관한 티피파르닙의 효과; 및 티피파르닙의 안전성 및 허용도를 평가하는 것을 포함한다.

본 2상 연구는 티피파르닙의 ORR에 관점에서의 항암 활성도를 PTCL을 갖는 대상자에서 조사한다. 진행성 PTCL을 갖는 최대 18명의 적격 대상자를 등록한다. 환자의 총수는 30명까지 확장될 수 있다.

대상자들은 28일간 사이클에서 격주(1-7일 및 15-21일)로 7일 동안 하루에 2회(b.i.d.) 900 mg의 개시 투약량으로 음식과 함께 경구로 투여되는 티피파르닙을 받는다. 조사자의 재량으로, 만일 대상자가 900 mg 투약량 수준에서 투약량 제한 독성을 경험하지 않았다면 티피파르닙의 투약량은 1200 mg b.i.d.로 증가될 수 있다. 티피파르닙에 관련된 것으로 생각되며 ≥14일 지속되는 심각한 부작용(SAE) 또는 ≥2등급 치료-유발성 이상 반응(treatment-emergent adverse events, TEAE)을 일으키는 대상자는 투약량 점증(escalation)을 하지 않을 것이다. 치료-관련, 치료-유발성 독성을 제어하기 위하여 단계적인 300 mg 투약량 감소가 또한 허용된다.

관리할 수 없는 독성이 없으면, 대상자는 질병 진행 때까지 티피파르닙 치료를 계속 받을 수 있다. 만일 완전 반응이 관찰되면, 티피파르닙을 사용한 치료가 반응 개시를 지나 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다.

종양 평가는 스크리닝 시에 그리고, 사이클 2가 끝날 때 시작하여, 6개월 동안 대략 8주마다 적어도 한번씩 (사이클 2, 4, 6) 및 그 후 대략 12주마다 한번씩 (사이클 9, 12, 15 등) 질병 진행 때까지 수행될 수 있다. 만일 조사자가 필요하다고 생각한다면 추가의 종양 평가를 수행할 수 있다. 질병 진행 이외의 다른 이유로 티피파르닙 치료를 중단한 대상자들은, 질병 진행, 대상자의 연구 동의 철회 때까지는 종양 평가를 계속해야 한다.

실시예 II

티피파르닙 임상 연구에 있어서 PTCL 환자에서 활성도의 증거

임상 활성도의 증거는 실시예 1에 기재된 연구에서 등록된 환자들의 코호트에서 연구되었다. 지속적인 응답(11개월 중앙값)이 PTCL 환자 8명 중 4명에게서 보여졌다.

본 연구는 시몬(Simon) 2단계 설계(11+7)를 사용하는 환자 18명 2상 연구였다. 2차 단계로 진행하기 위해서는 1차 평가가능한 환자 11명 이후에 2개의 응답이 필요하였다. 만일 1차 단계에서 5개의 응답이 보여지면, 등록은 환자 30명까지 확장된다.

7일 동안 투약량 900 mg b.i.d.의 격주 복용이, 1차 단계 동안 7일 동안 투약량 600 mg b.i.d.로 격주 복용으로 수정되었다.

도 1은 투여된 각각의 환자 18명이 본 연구 동안 1차 시점에서 받은 사이클의 횟수를 보여준다. 각각의 환자 18명 및 PTCL의 유형은 표 1에 그의 성과와 함께 나열되어 있다. 부분 응답성(PR) 3명이 관찰되었다. AITL을 갖는 대상자 2명 중에서, 둘다 PR을 보여주었다. 환자 3명은 진행 중이며, 도 1에서 화살표로 나타내었고, 환자 2명의 질병은 6개월보다 더 길게 안정화되었다.

[표 1]

PTCL 환자에서의 티피파르닙 임상 연구에 대한 대상자의 성과 및 발현 특성

도 5는 본 연구 동안 나중의 2차 시점에서 투약된 환자 18명이 각각 받은 사이클의 횟수를 보여준다. PTCL 유형 및 SNV 상태는 도 5에 각 환자에 대해 그 성과와 함께 나타나 있다. 부분 응답성(PR) 3명이 관찰되었다. AITL을 갖는 대상자 2명 중에서, 둘다 PR을 보여주었다. 환자 2명은 진행 중이며 도 1에서 화살표로 나타내었고, 환자 4명의 질병은 6개월보다 더 길게 안정화되었다.

포르말린-고정, 파라핀-포매된(FFPE) 샘플은, RNA Seq을 사용한 유전자 발현 및 차세대 시퀀싱(NGS)를 사용한 단일 뉴클레오티드 변이(SNV, SNP와 돌연변이를 포함)의 분석을 위해 모든 대상자로부터 수득되었다. 샘플 13개가 발현 분석을 위한 품질관리(QC)를 통과하였다. 샘플 16개는 SNV 분석을 위한 품질관리를 통과하였다.

CXCL12 및 CXCR4의 발현 뿐만 아니라 CXCL12 대 CXCR4의 발현 비율은 표 1에 나타낸 바와 같이 13명의 대상자에게서 측정되었다. 0.200 보다 큰 CXCL12/CXCR4 비율을 갖는 대상자들은 PR 또는 안정한 질병(SD)를 가졌다. 0.200 이하의 CXCL12/CXCR4 비율을 갖는 대상자들은 표 1에 나타낸 바와 같이 PR 또는 SD를 나타내지 않았다. CXCL12/CXCR4 비율 > 0.200을 갖는 환자에 대한 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 189일(N=5)이고, 반면 CXCL12/CXCR4 비율 ≤ 0.200을 갖는 환자에 대한 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 도 2(HR=0.22; P=0.004)에 나타낸 바와 같이 51일(N=7)이었다. 이들 13명의 대상자에서 또한 VCAM1 및 CXCL13의 발현을 측정하였다.

NGC가 QC를 통과하는 대상자 16명 중의 8명(50%)은 CXCL12 유전자의 3' UTR에 SNV를 지녔다. 7명은 rs2839695 (CXCL12 3' UTR에 위치 44873849에서의 A/G)를 지녔다. 대상자 1명은 rs2839695 및 위치 44866733에서의 신규 3' UTR SNV를 둘 다 지녔다. 추가 대상자 1명은 위치 44873186에서 신규 3' UTR SNV를 지녔다. rs2839695를 지닌 종양은, 도 3 및 표 1에 보여진 바와 같이, 더 낮은 CXCL12/CXCR4 비율을 가졌다. 대상자 4는, 위치 44873186에서 신규 3' UTR SNV를 가지며, 매우 낮은 CXCL12/CXCR4 비율을 나타내었다. 3' UTR SNV의 빈도(0.5)는 드물었다. 일반적인 집단을 가로지르는 rs2839695의 예상 빈도는 다음과 같다: 1000G_AFR=0.2; 1000G_AMR=0.097; 1000G_EAS=0.001; 1000G_EUR=0.2; 1000G_SAS=0.045. CXCL12 rs2839695는, 도 4에 나타낸 바와 같이, 티피파르닙 치료된 PTCL에서의 예후불량과 연관이 있다. CXCL12의 3' UTR 중에 SNV를 갖지 않는 환자들에 대한 mPFS는 189일(N=8)인 반면, CXCL12 rs2839695를 갖는 환자들은 48일(N=7)의 mPFS를 가졌다. 연구 도중에 나중 시점에서는, 도 6에 나타낸 바와 같이, CXCL12의 3' UTR 중에 SNV를 갖지 않는 환자들에 대한 mPFS는 134일(N=8)인 반면, CXCL12 rs2839695를 갖는 환자들은 50일(N=7)의 mPFS를 가졌다.

도 7 및 도 8은 T-세포 백혈병 및 림프종 세포주를 사용한 인 비트로 실험의 결과를 보여주며, 이들은 CXCL12 발현 및 CXCL12 3' UTR 유전자 변이가 PTCL에서 티피파르닙 활성도의 바이오마커로서 유용할 수 있음을 추가로 입증해준다. 도 7은 CXCL12이 특정한 티피파르닙 민감성 T-LL 세포주에서 발현되나 티피파르닙 내성인 다른 T-LL 세포주에서는 검출되지 않음을 보여 준다. 도 8은, 더낮은 CXCL12 발현을 보여주는 T-LL 세포를 사용할 때보다 더높은 CXCL12 발현을 보여주는 T-LL 세포를 사용할 때, 티피파르닙의 효능이 더 높다(IC50이 더 낮다)는 것을 보여준다.

표 1은 또한 대상자 13명에 대해 KIR3DL2 발현을 보여준다. 높은 KIR3DL2 발현(예컨대, 1000 초과)을 갖는 대상자들은 PR 또는 SD를 보여주지 않았다. 따라서, 티피파르닙은 KIR3DL2-발현 PTCL에는 어떠한 활성도도 보여주지 않는 것으로 보인다.

CENPF 유전자 변이 R2729Q는 대상자 16명 중 7명(44%)에서 관찰되었다(표 1). PR/SD의 최우수 응답을 갖는 대상자 6명 중 5명 및 PD의 최우수 응답을 갖는 대상자 10명 중 2명(대상자 2명에서는 적격 샘플이 수득되지 않음)는 R2729Q를 지녔다. 미국인 집단에서 R2729Q의 총 빈도는 59%이다.

SIK3(S986Y, P1076R, P1136R(대상자 5명), S1163G)의 N-말단 코딩 서열에 위치한 SNP는 대상자 8명에게서 관찰되었다(표 1). 추가 대상자 1명은 N559H 돌연변이를 갖는 종양을 가졌다(50% 총 변이). PR/SD의 최우수 응답을 갖는 대상자 6명 중 6명 및 PD의 최우수 응답을 갖는 대상자 11명 중 3명은 SIK3 SNV를 지녔다. 미국인 집단에서 SIK3 유전자 SNV의 총 빈도는 19%이다.

실시예 III

개별화 FTI 치료 결정

환자가 티피파르닙 치료와 같은 FTI 치료에 적합한지를 결정하기 위하여 하기 절차를 취할 수 있다.

당 기술 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 표준 간접 아비딘-비오틴 호오스래디쉬 퍼옥시다제 방법 및 디아미노벤지딘 발색법을 사용하여, 인간 CXCL12, CXCR4, 및/또는 당 기술 분야에서 공지된 KIR3DL2 단클론 항체를 사용하여, 1 mmol/L 농도의 EDTA, pH 8.0에서의 마이크로파 항원 복원 후의 환자로부터의 포르말린-고정, 파라핀-포매된 조직 절편 위에서, 인간 CXCL12, CXCR4, 및/또는 KIR3DL2 단클론 항체에 대한 면역염색법이 수행될 수 있다.

환자는 예를 들어 혈청 샘플에서 순환 CXCL12에 대해 시험될 수도 있다. 생검 샘플은 CXCL13 및 PD-1와 같은 EBV 바이오마커에 대해 또한 시험될 수도 있다.

T-세포는 환자 혈청으로부터 얻어진 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리될 수 있다. 트리졸 키트(퀴아젠, 미국 캘리포니아주 산타 클라리타)를 이용하여 전체 RNA를 세포 샘플로부터 추출할 수 있다. RNA 품질은 어질런트 바이오애널라이저(Agilent Bioanalyzer)(어질런트, 미국 캘리포니아주 팔로 알토)에서의 리보좀 밴드의 존재를 평가하여 결정할 수 있다. 우수한 품질의 샘플은 고성능 cDNA 역전사 키트(어플라이드 바이오시스템즈, 미국 캘리포니아주 포스터시티)를 제조사의 설명서에 따라 이용하여 역전사(RT) 반응을 위해 사용될 수 있다다. 정량 RT-PCR (qRT-PCR)는 CXCL12, CXCR4, SIK3, 및/또는 CENPF에 대해서 ABI 프리즘 7900HT 서열 검출 시스템(어플라이드 바이오시스템즈)를 이용하여 수행하며 모든 샘플을 세벌씩 진행한다. cDNA 주형이 없는 네가티브 대조군은 모든 분석과 함께 진행될 수 있다. 개체당 전사체 복제수는 EEF1A1 발현에 대한 정규화에 의해 계산될 수 있다.

만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 높은 CXCL12 발현을 갖는다고 결정된다면, 및/또는 만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 높은 수준의 CXCL12 및 낮은 수준의 CXCR4를 갖는다고 결정된다면, 그리고 만일 그 환자가 티피파르닙 치료를 받는 것이 달리 방해되지 않는다면, 티피파르닙 치료가 지정된다. 다른 한편으로, 만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 높은 CXCL12 발현을 갖지 않는다고 결정되거나, 또는 만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 낮은 수준의 CXCL12 또는 높은 수준의 CXCR4를 갖는다고 결정된다면, 티피파르닙 치료가 추천되지 않는다.

만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 SIK3 유전자 변이 발현 또는 CENPE R2729Q 변이 발현을 갖는다고 결정된다면, 그리고 만일 그 환자가 티피파르닙 치료를 받는 것이 달리 방해되지 않는다면, 티피파르닙 치료가 처방된다.

만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 KIR3DL2 발현을 갖는다고 결정된다면, 티피파르닙 치료가 추천되지 않는다.

만일 암환자가, 예를 들어 PTCL 환자가 3' UTR CXCL12 단일 뉴클레오티드 변이를 갖는 것으로 결정된다면, 티피파르닙 치료가 추천되지 않는다. 3' UTR CXCL12 변이의 결정에 대한 DNA는 종양 생검, 림프절 생검, 골수 천자액, 혈액 샘플, 혈액 샘플에서 얻은 PBMC 또는 구강 채취물로부터 수득될 수 있다.

만일 티피파르닙 치료가 암환자, 예를 들어 PTCL 환자에게 처방된다면, 암환자는, 예를 들어 PTCL 환자는 종양 전문의의 판단에 따라 전리 방사선과 같은 또 다른 치료, 또는 제2 활성 제제 또는 보조 케어 치료법을 동시에 받을 수 있다.

실시예 IV

AML 환자의 티피파르닙 임상 연구에서의 활성도의 증거

티피파르닙을 사용한 이전의 임상연구는 고위험 AML 고령 환자에서 새로 진단된 AML(CTEP-20, 2상)에서 또는 재발성 또는 난치성 AML(INT-17, 2상)에서 수행되었다. 이들 연구에서, 환자 선별은 유전 마커를 기반으로 하지 않았다. 티피파르닙 단일 제제 활성도의 사례 증거(Anecdotal evidence)가 보고되었다 그렇지만, 환자 집단에 걸친 총체적 임상 활성도는 티피파르닙 등록을 지지하지 않았다.

CTEP-20 및 INT-17 임상 중인 환자로부터의 mRNA 발현 프로파일링 데이터의 분석은, 상대적으로 상승된 CXCL12/CXCR4 발현 비율을 갖는 환자에게서 티피파르닙 효능이 더 높다는 것을 보여주었다. 도 9는, 동일한 티피파르닙 치료 처방 하에, 가장 높은 CXCL12 발현 삼분위값(가장 높은 수준의 CXCL12 발현)의 치료받은 적이 없었던(treatment na

ve) 고령의 심약한 AML 환자는 431일의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 경험하였으며, 두 번째 삼분위값의 환자는 89일의 mPFS를 경험하였으며, 세 번째 삼분위값의 환자는 33일의 mPFS를 경험하였음을 보여준다. 도 10은, CXCR4 발현의 가장 높은 오분위값의 재발성 또는 난치성 AML 환자들은 182일의 생존기간 중앙값을 경험하였음을 보여주는데, 이것은 가장 낮은 CXCR4 발현 오분위값의 환자의 생존기간 중앙값의 약 두 배이다.

이들 결과들은, 티피파르닙으로부터 이익을 받을 AML 환자들은 그 환자들의 CXCL12 및 CXCR4 발현 수준을 기초로 하여 티피파르닙 치료를 위해 동정되고 선별될 수 있음을 입증한다.

실시예 V

PTCL 환자의 티피파르닙 임상 연구에서의 활성도의 증거

본 실시예는 재발성 또는 난치성 PTCL을 갖는 환자 18명의 티피파르닙의 항암 활성도를 조사하기 위해 설계된 2상 연구(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02464228) 및 그 연구의 특정 결과들을 기술한다.

주요 평가 측정치: 국제 워크샵 기준(International Workshop Criteria, IWC) 및/또는 개정된 심각성 가중 평균 평가 툴(mSWAT)에 따른 측정가능한 피부질환에 의한 목적 응답률(ORR). 부차적 평가 측정치는 1년차 무진행 생존(PFS)의 비율과 응답 지속시간(DOR)에 대한 티피파르닙의 영향; 및 티피파르닙의 안전성 및 허용도를 포함한다.

연구 설계: 티피파르닙 300 mg, 28일간 치료 사이클 중 1-21일에 1일 2회(bid) 경구 투여. ORR를 위한 시몬 2단계 설계.

AITL 확장 코호트: 단계 1 및 2에서의 관찰된 항암 활성도를 기초로 하여, AITL 확장 코호트(N=12)가 등록되어 있다. 적어도 하나의 종래(prior) 전신 세포독성 치료에 재발되거나 난치성임.

환자 배치(Patient Disposition):

안전성 및 허용도: 독성은 티피파르닙의 공지된 안전성 프로파일과 일치하였다. ≥ 10%의 pts에서 발생한 등급 ≥ 3 약물-관련 TEAE는 다음에 관련된 혈액학이었다: 호중구감소증(74%), 혈소판감소증(58%), 백혈구감소증(47%), 빈혈증 및 발열성 호중구감소증(각각 32%) 및 림프구감소증(16%). 골수기능억제는 치료의 중단, 투약량의 감소 및/또는 수혈 지원에 의해 관리가능하였다. 투약량 처방은, 연구의 단계 1 및 2에서 시험된 격주 처방의 관찰된 허용도 프로파일로 인해, 28일간 치료 사이클 중 1-21일에 300 mg bid로 변경하였다.

연구된 대상자 8명은 CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 지녔으며; 대상자 1명은 신규한 CXCL12 3' UTR 변이를 나타내었고, 대상자 8명은 표준 3' UTR CXCL12 서열을 지녔다.

연구 대상자가 받았던 가장 최근의 종래 치료법: 화학요법(대상자 7명), 브렌티수맙(brentixumab)(대상자 4명), HDACi(대상자 2명), 레날리도마이드(lenalidomide)(대상자 2명), 룩솔리티닙(ruxolitinib)(대상자 1명).

NGS 데이터를 갖는 대상자에서 티피파르닙(5^th 라인)에 대한 전체적인 PFS 중앙값은 53이었다(전체적인 PFS는 NGS 데이터를 갖는 모든 대상자에 대한 것으로, 표준 CXCL12 3' UTR 및 변이 CXCL12 3' UTR를 갖는 것들을 포함함). 그들의 가장 최근의 종래 치료법에서 이들 대상자에 대한 총체적인 PFS 중앙값은 82일이었다.

낮은 CXCL12 발현이 CXCL12 rs2839695 3' UTR 변이를 지닌 종양 샘플에서 관찰되었다.

도 11, 12A 및 12B는 티피파르닙으로부터의 임상적 유용성이 CXCL12 유전자형과 연관이 있음을 보여준다.

도 11은 CXCL12 표준 3' UTR을 갖는 대상자("표준") 대 CXCL12 변이 3' UTR (CXCL12 3' UTR SNV rs2839695 또는 신규 CXCL12 3' UTR 변이)를 갖는 대상자에 대하여 티피파르닙을 이용한 치료 사이클 동안의 SPD 감소 백분율을 보여준다. SPD는 직경의 곱의 합(Sum of the Products of Diameters)으로서, 종양 크기의 척도이다. 도 11은, 표준 3' UTR을 갖는 대상자에서 SPD의 네가티브 %감소로 나타낸 바처럼, 티피파르닙이 CXCL12 표준 3' UTR(즉, CXCL12 유전자의 3' UTR에서 SNV가 없음)을 지닌 대상자에서 종양 크기를 감소시킨다는 것을 보여준다.

도 12A는 티피파르닙으로 치료되는, CXCL12 표준 3' UTR을 지닌 대상자 및 CXCL12 표준 3' UTR을 지니며 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자에 있어서 무진행 생존기간을 보여준다. 티피파르닙으로 치료된 대상자는 133일의 mPFS를 가졌고, 반면 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자는 85일의 mPFS를 가졌다. p=0.09.

도 12B는 CXCL12 변이 3' UTR을 지니며 티피파르닙으로 치료된 대상자 및 CXCL12 변이 3' UTR을 지니며 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자에 있어서 무진행 생존기간을 보여준다. 티피파르닙으로 치료된 대상자는 34일의 mPFS를 가졌고, 반면 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자는 43일의 mPFS를 가졌다. 어떤 유의한 차이도 그룹들 사이에 관찰되지 않았다.

CXCL12 및 CXCR4의 발현, 또한 CXCL12 대 CXCR4의 발현의 비율을 대상자 15명에서 측정하였다. CXCL12 표준 3' UTR을 지닌 대상자는 CXCL12 3' UTR SNV rs2839695를 지닌 대상자에 비해 더 높은 CXCL12 대 CXCR4의 비율을 보였는데, 도 12C에 보여지는 바와 같다.

도 13A 및 13B은 티피파르닙으로부터의 임상 유용성이 CXCL12 발현과 관련이 있음을 보여준다.

낮은 CXCL12 발현은 CXCL12 rs2839695 3' UTR 변이를 지닌 종양 샘플에서 관찰되었다. NGS 데이터를 갖는 대상자에서 티피파르닙(5^th 라인)에 대한 전체적인 PFS 중앙값은 53일이었다 (전체적인 PFS는, 표준 CXCL12 3' UTR 및 변이 CXCL12 3' UTR를 갖는 것들을 비롯하여, NGS 데이터를 갖는 모든 대상자에 대한 것임). 그들의 가장 최근의 종래 치료법에 대한 동일한 대상자의 PFS 중앙값은 84일이었다.

도 13A는 낮은 CXCL12 발현을 지니며 티피파르닙으로 치료된 대상자에서와 높은 CXCL12 발현을 가지며 티피파르닙으로 치료된 대상자에서의 무진행 생존기간을 보여준다. 낮은 CXCL12 발현을 가지는 대상자는 49일의 mPFS를 가졌고, 반면에 높은 CXCL12 발현을 가지는 대상자는 190일의 mPFS를 가졌다. p=0.0015.

도 13B는 낮은 CXCL12 발현을 가지며 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자에서와 및 높은 CXCL12 발현을 가지며 가장 최근의 종래 치료법으로 치료된 대상자에서 무진행 생존기간을 보여준다. 낮은 CXCL12 발현을 가지는 대상자 및 높은 CXCL12 발현을 가지는 대상자 사이에는 어떤 유의한 차이도 관찰되지 않았다.

도 13A 및 13B는 티피파르닙이 케어 치료법의 표준은 아니지만 표준 CXCL12 3' UTR를 갖는 대상자에 있어서 가장 최근의 종래 치료법의 PFS를 배증하였음을 보여준다.

종양 유전자 발현 데이터는 환자 12명에 대해 입수가능하였다. 이들 환자들 중 5명은 종양 크기 감소 및 상승된 CXCL12 발현과 관련된(p<0.001) 진행으로의 중앙값 시간 연장을 경험하였다(>6 mo). AITL 조직학을 갖는 환자 2명은 높은 수준의 CXCL12를 발현하였으며 PR을 경험하였다. AITL 환자들 중 1명은 CXCL13을 과도하게 발현하고 VCAM1을 온화하게 발현하였으며, 반면 다른 1명은 VCAM1 및 다른 혈관 마커(PDGFRA, ANGPT1, TEK)를 과도하게 발현하였는데, 이는 CXCL12 상향 조절의 2가지 공지 메커니즘을 향한다(스트로마 세포에서 CXCL13에 의한 Mir23A 하향 조절 및 CXCL12의 혈관 내피 세포 생산). PTCL 환자에 있어서 티피파르닙 임상 연구에 대한 대상자 성과 및 발현 특성은 아래의 표 2 및 3에 보여진다:

[표 2]

RNA Seq 실험 #1

[표 3]

RNA Seq 실험 #2

연구는 PTCL 환자에 있어서, 구체적으로 AITL 조직학의 종양 및 높은 CXCL12 발현을 갖는 환자에 있어서 티피파르닙의 고무적인 활성도를 보여준다. 티피파르닙은 또한 일반적으로 잘 참을 수 있었다(well-tolerated). 가장 보편적인 치료-관련 AE (등급 ≥ 3)는, 호중구감소증, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 빈혈증 및 발열성 호중구감소증을 비롯하여, 관련된 혈액학이었다.

Claims (34)

1. 치료 유효량의 파르네실트랜스퍼라제 억제제(FTI)를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, CXCL12-발현 암을 대상자에서 치료하는 방법으로서, 암이 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)인 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 암은 PTCL인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 PTCL은 재발성 또는 난치성 PTCL인 방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 PTCL은 AITL인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 AITL은 재발성 또는 난치성 AITL인 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 암은 AML인 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 AML은 새로 진단된 AML인 방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 AML을 갖는 대상자는 화학요법에 적합하지 않은 고령 환자 또는 저위험 AML을 갖는 고령 환자인 방법.
9. 제6항에 있어서, 상기 AML은 재발성 또는 난치성 AML인 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 CXCL12의 발현 수준 대 CXCR4의 발현 수준의 비율이 표준 비율보다 더 높은 대상자에게 선별적으로 투여되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 표준 비율은 1/10, 1/9, 1/8, 1/7, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 적어도 하나의 추가 유전자의 발현 수준이 추가 유전자의 표준 발현 수준보다 더 높은 대상자에게 선별적으로 투여되는 것인 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 유전자는 CXCL13, PD-1 또는 둘 모두인 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 CXCL12의 3' UTR에 단일 뉴클레오티드 변이(SNV)를 갖지 않는 대상자에게 선별적으로 투여되는 것인 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 CXCL12의 3' UTR에서의 SNV는 rs2839695인 방법.
16. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 SIK3에 단일 뉴클레오티드 변이를 갖는 대상자에게 선별적으로 투여되는 것인 방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 CENPF에 R2729Q 변이를 갖는 대상자에게 선별적으로 투여되는 것인 방법.
18. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 티피파르닙, 아르글라빈, 페리릴알콜, 로나파르닙, L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, 및 BMS-214662로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 FTI는 로나파르닙인 방법.
20. 제18항에 있어서, 상기 FTI는 BMS-214662인 방법.
21. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 0.05-500 mg/kg 체중의 투약량으로 투여되는 것인 방법.
22. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 FTI는 200-1200 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 FTI는 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 900 mg 또는 1200 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 FTI는 900 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
26. 제24항에 있어서, 상기 FTI는 600 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
27. 제24항에 있어서, 상기 FTI는 400 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
28. 제24항에 있어서, 상기 FTI는 300 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
29. 제24항에 있어서, 상기 FTI는 200 mg의 투약량으로 1일 두 번씩 투여되는 것인 방법.
30. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 28일간 치료 사이클 중 1-7일에 투여되는 것인 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 FTI는 28일간 투여 사이클 중 1-7일 및 15-21일에 투여되는 것인 방법.
32. 제30항에 있어서, 상기 FTI는 28일간 투여 사이클 중 1-21일에 투여되는 것인 방법.
33. 제1항에 있어서, 상기 FTI는 방사선 조사 전에, 도중에, 또는 후에 투여되는 것인 방법.
34. 제1항에 있어서, 치료 유효량의 2차 활성 제제 또는 보조 케어 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.

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