KR20200086714A - 의료 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체를 포함하는 조성물로 제조된 의료 장치, 예를 들어 카테터; 이의 제조 방법; 및 의약에서의 이의 용도 및 용품에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 11월 23일에 출원된 유럽 출원 17203351.6에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 적어도 하나의 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체를 포함하는 조성물로 제조된 의료 장치; 이의 제조 방법; 및 의약에서의 이의 용도 및 용품에 관한 것이다.
의료용 튜빙(tubing)("카테터"로도 지칭됨)은 의약 등급 재료로 제조된 얇은 관으로, 이는 질병을 치료 또는 수술 절차의 수행을 위해 체내에 삽입되거나, 또는 환자의 체액의 체외 처리에서 사용될 수 있다. 실제로, 의료용 튜빙은 한편으로는, 액체 또는 가스의 배액(drainage) 또는 투여를 가능하게 하기 위하여, 그리고 수술용 기기에 의한 접근을 위해, 신체 동공, 도관 또는 혈관 내로, 일시적으로 또는 영구적으로 삽입되도록 설계된다. 다른 한편으로는, 체외 처리를 위해, 의료용 튜빙은 환자의 혈액을 투석 장치로 추출하는, 외부 시스템에 연결되도록 설계된다.
의료용 튜빙의 제조를 위한 재료 및 방법은 그 튜빙의 의도된 최종 용도를 기준으로 선택 및 조절된다. 통상적으로 사용된 중합체성 재료는 실리콘 고무, 나일론, 수소화 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 라텍스 및 열가소성 탄성중합체를 포함한다.
체액에 비활성이고 비반응성이기 때문에, 실리콘 고무가 가장 흔히 선택된다. 그러나, 이들은 기계적 특성이 약하여, 의료용 튜빙이 사용될 때 파열이 발생할 수 있다.
의료용 튜빙의 사용의 결점 중 하나는, 이들이 특히 연장된 기간 동안 사용되는 경우 그의 표면 상에서의 혈소판 응집이며, 이는 혈전의 형성 및 결과적으로 패혈증(stream infection) 및 혈전증을 포함하는 합병증을 일으킬 수 있다.
의료용 튜빙의 체액과의 생체적합성의 개선 및 혈전 형성의 감소는 연구 활동의 대상이 되어 왔다. 예를 들어, 의료용 튜빙을 제조하는 중합체성 재료의 표면을 영구 결합할 수 있는 생물학적 활성 분자가 연구되어 왔다.
WO 97/06195(SANTERRE PAUL J.)는 중합체, 바람직하게는 폴리우레탄, 및 (i) 적어도 하나의 극성 경질 세그먼트를 포함하는 세그먼트화 블록 올리고머성 공중합체의 중심 부분, 및 (ii) 말단 폴리-플루오로 올리고머성 기를 갖는 거대분자를 포함하는 조성물을 개시하며, 여기서 상기 거대분자는 효소 분해에 대한 저항성 개선의 목적으로 표면-변형으로서 작용한다.
US 8603070(ANGIODYNAMICS, INC.)은 플루오로중합체 첨가물을 포함하는 카테터 조성물을 제공하며, 이는 바람직하게는 말단 폴리플루오로 올리고머성 기를 특징으로 하는 플루오로알킬 플루오로중합체이다.
상기 문헌 모두는, 화학식 H-(OCH2CH2)n-(CF2)m-CF3의 올리고머성 플루오로-알코올을 개시하며, 식에서 n은 1 내지 10의 범위이고, m은 1 내지 20의 범위이다.
US 20160310641(INTERFACE BIOLOGICS INC.; ANGIODYNAMICS, INC.)은 열가소성 폴리우레탄 염기 중합체 및 플루오린화 첨가제를 포함하는 혼합물 및 의료 장치, 예를 들어 카테터의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 플루오린화 첨가제는 (i) 경질 세그먼트 디이소시아네이트를 연질 세그먼트 디올과 반응시켜 예비중합체를 형성하는 단계 및 (ii) 예비중합체를 폴리플루오로알킬 알코올과 반응시키는 단계에 의해 형성될 수 있다. 폴리플루오로알킬 알코올은 예를 들어, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올; 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올; 및 1H,1H-퍼플루오로-1-부탄올로부터 선택될 수 있다. 이 문헌에 개시된 혼합물은 표면에 혈액적합성을 부여 및/또는 감소된 혈전형성성을 갖는 거류(dwellig) 장치에 표면을 제공하는 데 유용한 것으로 언급된다.
EP 1864685 A(SOLVAY SOLEXIS S.P.A.)는 의료용 임플란트의 제조를 위한 방법을 개시하며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
- 히드록실 말단기를 포함하는 무-작용성, 일작용성 및 이작용성 퍼플루오로폴리에테르의 혼합물을 적합한 반응물과 반응시켜 열가소성 탄성중합체를 생성하는 단계;
- 적어도 의료용 임플란트의 일부를 수득하기 위해, 상기 수득된 열가소성 탄성중합체를 성형하는 단계. 의료용 임플란트는 특히 인조 혈관, 심장 수술 장치, 혈관성형 장치, 내강 보철, 혈관 외 신체 통로용, 주입 치료 장치, 혈액 투석 임플란트 및 상처 드레싱 장치로부터 선택된다.
그러나 이 문헌은 열가소성 탄성중합체가 첨가제로서 사용된 조성물에 대한 어떤 힌트도 개시 또는 제공하지 않는다.
US 4935480(ZDRAHALA RICHARD J. ET AL.)은 열가소성 플루오린화된 폴리에테르우레탄, 이의 제조방법 및 이 재료로부터 제작된 의료 장치를 개시한다. 이 문헌에 기재된 플루오린화된 단량체는 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 퍼플루오린화된 알킬 기를 포함하는 폴리에테르 글리콜이다. 이 문헌은 폴리에테르우레탄 중합체의 제조를 위한 단량체로서 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체 (PFPE)의 용도를 개시 또는 제안하지 않는다.
WO 2018/029133(SOLVAY SPECIALTY POLYMERS ITALY S.P.A.)은 폴리(아릴렌 설파이드)(PAS) 중합체 및 방향족 설폰 중합체, 적어도 하나의 플루오린화된 폴리우레탄 중합체, 및 적어도 하나의 추가의 성분으로부터 선택되는, 적어도 하나의 방향족 중합체를 포함하는 조성물을 개시한다. 이 문헌은 상기 언급된 조성물이 고밀도 필름 및 다공성 막의 제조에 유용함을 또한 개시한다.
WO 2018/029131(SOLVAY SPECIALTY POLYMERS ITALY S.P.A.)은 적어도 하나의 플루오린화된 폴리우레탄 중합체를 포함하는 조성물로부터 제조된 다공성 막을 개시한다.
본 출원인은 양호한 기계적 특성을 나타내면서도 생체적합성인, 환자의 신체 내부 및 환자의 신체 외부에서의 생물학적 유체의 처리 모두에서의 사용에 적합한 의료 장치, 특히 의료용 튜빙(이하, "카테터"로도 언급됨)의 제조에 적합한 조성물을 제공하는 문제에 직면하였다.
본 출원인은, 상기 문제가 용융-가공성 중합체 및 (퍼)플루오로폴리에테르 모이어티(들)를 포함하는 적어도 하나의 플루오린화된 열가소성 폴리우레탄 중합체(F-TPU)를 포함하는 조성물에 의해 해결될 수 있음을 놀랍게도 발견하였다.
이에 따라, 제1 양태에서 본 발명은:
(I) 적어도 하나의 용융-가공성 중합체, 및
(II) [단량체 (b)] 적어도 하나의 히드록시-말단화된 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체[PFPE 중합체];
[단량체 (c)] 적어도 하나의 방향족, 지방족 또는 지환족 디이소시아네이트; 및
[단량체 (d)] 1 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방족, 지환족 또는 방향족 디올
로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 플루오린화된 폴리우레탄 중합체[F-TPU 중합체];
를 포함하고, 상기 용융-가공성 중합체는 상기 F-TPU 중합체와 상이한, 조성물[조성물 (C)]에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 따라, 상기 F-TPU 중합체는 폴리에테르 유형 디올, 폴리에스테르 유형 디올, 폴리부타디엔-디올 및 폴리카보네이트-디올을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 디올[단량체 (a)]로부터 유도된 반복 단위를 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에 따라, 상기 적어도 하나의 용융-가공성 중합체는 비-플루오린화된 중합체이다.
더 바람직한 구현예에 따라, 상기 적어도 하나의 용융-가공성 중합체는 폴리(염화비닐)(PVC), 폴리올레핀 및 실리콘(폴리실록산으로도 지칭됨)을 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군에서 선택된다.
제2 양태에 있어서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 조성물 (C)로 제조된 용품에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 따라, 상기 용품은 의료 장치, 특히 의료용 튜빙이다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 의료용 튜빙의 용도에 관한 것이다:
- 의약 물질을 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에 투여; 또는
- 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에서 수술 절차를 수행; 또는
- 환자의 체액의 체외 처리에서의 사용.
제4 양태에서, 본 발명은 의약 물질을 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에 투여하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 의료용 튜빙의 사용을 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에 수술 절차를 수행하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 의료용 튜빙의 사용을 포함한다.
제6 양태에 있어서, 본 발명은 환자의 체액, 바람직하게는 혈액의 체외 처리를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 의료용 튜빙의 사용을 포함한다.
놀랍게도, 출원인은 F-TPU 중합체가 의료 장치, 예를 들어 특히 의료용 튜빙의 제조에 통상적으로 사용되는 용융-가공성 중합체와 혼합되어 제공되는 경우, 최종 의료 장치의 항-혈전형성성은 부정적인 영향을 받지 않음을 발견하였다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 출원인은 이는 F-TPU 중합체에 의해 의료 장치의 표면에 제공된 발수 및 발유성으로 인한 것으로 여긴다.
구현예의 설명
본 설명 및 하기 청구항들의 목적을 위하여:
- 화합물, 화학식 또는 화학식의 일부를 확인하는 부호 또는 숫자의 전후에서의 괄호의 사용은, 단지 본문의 나머지 부분으로부터의 그러한 부호 또는 숫자를 더 잘 구분하는 목적을 가지며, 이에 따라 상기 괄호는 또한 생략될 수 있다;
- "용융-가공성"이라는 표현은, 그의 유리 전이 온도(Tg)보다 더 높은 온도에서 성형품(예를 들어, 튜브, 파이프 등)으로 가공(즉, 제작)될 수 있는 중합체를 나타내고자 한다. "용융-가공성 중합체"라는 표현은, 본 명세서에서 (A) 경화 단계 전의 탄성중합체성 중합체, (B) (반)결정성 중합체 및 (C) 탄성중합체성 및 반결정성 세그먼트를 포함하는 중합체를 포함하고자 한다;
- "탄성중합체"라는 용어는, 무정형 중합체 또는 실온 미만에서 ASTM D3418에 따라 측정시 낮은 결정화도(20 부피% 미만의 결정상) 및 유리 전이 온도 값(Tg)을 갖는 중합체를 나타내고자 한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 탄성중합체는 ASTM D-3418에 따라 측정시, 10℃ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5℃ 미만의 Tg를 갖는다;
- "(퍼)플루오로폴리에테르"라는 용어는 "완전히 또는 부분적으로 플루오린화된 폴리에테르" 중합체를 나타내고자 한다;
- "(퍼)플루오로폴리옥시알킬렌 사슬"이라는 표현은 부분적으로 또는 전체적으로 플루오린화된, 직선형 또는 분지형의, 폴리옥시알킬렌 사슬을 나타내고자 한다;
- "카테터"라는 용어는 "의료용 튜빙"의 동의어로서 사용되고, 질병 치료 또는 수술 절차 수행을 위해 신체에 삽입되거나, 또는 환자의 체액의 체외 처리에 사용되는 어느 하나일 수 있는, 중공 원통 형태, 바람직하게는 연장된 형태의 의료 장치를 나타내고자 한다.
바람직하게는, 용융-가공성 중합체가 (A) 경화 단계 전의 적어도 하나의 탄성중합체성 중합체인 경우, 이는 폴리올레핀계 탄성중합체(POBE) 및 실리콘(폴리실록산)을 포함하는, 더 바람직하게는 이로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 용융-가공성 중합체가 (B) 적어도 하나의 (반)결정성 중합체인 경우, 이는 폴리(염화비닐)(PVC), 폴리에틸렌(PE) 및 폴리프로필렌(PP)을 포함하는, 더 바람직하게는 이로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 적어도 60 중량%, 더 바람직하게는 적어도 80 중량%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85 중량%의 양의 상기 용융-가공성 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 최대 99.99 중량%, 더 바람직하게는 적어도 98 중량%, 및 훨씬 더 바람직하게는 최대 96 중량%의 양의 상기 용융-가공성 중합체를 포함한다.
바람직하게는, F-TPU 중합체는 블록 공중합체, 즉 블록("세그먼트"로서도 지칭됨)을 포함하는 중합체이며, 각각의 블록은 상기 정의된 바와 같은 선택적인 단량체 (a), 단량체 (b), 단량체 (c) 또는 단량체 (d)로부터 유도되는 반복 단위를 포함한다.
바람직하게는, 상기 F-TPU 중합체는, 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 기법을 이용하여 결정하여 30,000 내지 약 150,000 Da의 중량 평균 분자량을 갖는다.
유리하게는, F-TPU 중합체의 고분자량은, 그 중합체가 체액과 접촉시 플루오린화된 분자를 유리시키지 않는 것을 보장한다.
바람직하게는, 상기 F-TPU 중합체는 약 120℃ 내지 약 240℃의 용융점(Tm)을 갖는다.
존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 단량체 (a)는 500 내지 4,000 Da, 더 바람직하게는 1,000 내지 4,000 Da의 수평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 선택적인 적어도 하나의 단량체 (a)는 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜, 폴리(테트라메틸렌)글리콜(PTMG), 폴리(1,4-부탄디올)아디페이트, 폴리(에탄디올-1,4-부탄디올) 아디페이트, 폴리(1,6-헥산디올-네오펜틸)글리콜 아디페이트, 폴리카프로락톤-디올(PCL) 및 폴리카보네이트-디올을 포함하는 군에서 선택된다. 폴리(테트라메틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤-디올 및 폴리카보네이트-디올이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 단량체 (b)는 히드록시-말단화된 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체[PFPE 중합체], 즉 두 개의 사슬 말단을 갖는 (퍼)플루오로폴리옥시알킬렌 사슬[사슬 (Rpf)]을 포함하는 중합체이고, 여기서 하나 또는 두 사슬 말단 모두는 적어도 하나의 -OH 기로 말단화된다.
바람직하게는, 상기 사슬 (Rpf) 중 적어도 하나의 사슬 말단은 다음 화학식의 기로 말단화되며:
[화학식 I]
-CH2(OCH2CH2)t-OH
식에서,
t는 0 또는 1 내지 5이다.
더 바람직하게는, 상기 사슬 (Rpf)의 두 사슬 말단 모두는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 기로 말단화된다.
바람직하게는, 상기 사슬 (Rpf)은 다음 화학식의 사슬이다:
-O-D-(CFX#)z1-O(Rf)(CFX*)z2-D*-O-
여기서, z1 및 z2는 서로 동일하거나 상이하며, 1 이상이고; X# 및 X*는 서로 동일하거나 상이하며, -F 또는 -CF3이고, z1 및/또는 z2가 1보다 높은 경우, X# 및 X*는 -F이며;
D 및 D*는 서로 동일하거나 상이하며, 1 내지 6개, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 사슬이며, 상기 알킬 사슬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 하나의 퍼플루오로알킬 기로 선택적으로 치환된다;
(Rf)는 바람직하게는 반복 단위 R°을 포함하고, 바람직하게는 이로 구성되며, 상기 반복 단위는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(i)
-CFXO-(식에서, X는 F 또는 CF3임);
(ii)
-CFXCFXO-(식에서, X는 각 경우에 동일하거나 상이하며, F 또는 CF3이며, 단 적어도 하나의 X는 -F임);
(iii)
-CF2CF2CW2O-(식에서, 각각의 W는 서로 동일하거나 상이하며, F, Cl, H임);
(iv)
-CF2CF2CF2CF2O-;
(v)
-(CF2)j-CFZ-O-(식에서, j는 0 내지 3의 정수이고, Z는 일반 화학식 -O-R(f-a)-T의 기며, 식에서 R(f-a)는 0 내지 10개의 다수의 반복 단위를 포함하는 플루오로폴리옥시알킬렌 사슬이며, 상기 반복 단위는 -CFXO-, -CF2CFXO-, -CF2CF2CF2O-, -CF2CF2CF2CF2O- 중에서 선택되며, 각각의 X는 각각 독립적으로 F 또는 CF3이고, T는 C1-C3 퍼플루오로 알킬 기이다.
더 바람직하게는, 사슬 (Rf)는 다음 화학식 Rf-a 내지 Rf-c에서 선택된다:
[화학식 Rf-a]
-(CF2O)n(CF2CF2O)m(CF2CF2CF2O)p(CF2CF2CF2CF2O)q-
(식에서, m, n, p, q는, 사슬 Rf가 상기 수평균 분자량 요구조건을 충족시키는 방식으로 선택되는 0 또는 정수이며, 단 p 및 q가 동시에 0인 경우, n은 0이 아니고; m이 0이 아닌 경우, m/n 비는 바람직하게는 0.1 내지 20이고; (m+n)이 0이 아닌 경우, (p+q)/(m+n)은 바람직하게는 0 내지 0.2임);
[화학식 Rf-b]
-(CF2CF(CF3)O)a(CF2CF2O)b(CF2O)c(CF(CF3)O)d-
(식에서, a, b, c, d는, 사슬 Rf가 상기 수평균 분자량 요구조건을 충족시키는 방식으로 선택되는 0 또는 정수이며; 단 a, c 및 d 중 적어도 하나는 0이 아니며; b가 0이 아닌 경우, a/b는 바람직하게는 0.1 내지 10이고; (a+b)가 0이 아닌 경우, (c+d)/(a+b)는 바람직하게는 0.01 내지 0.5, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.2임);
[화학식 Rf-c]
-(CF2CF(CF3)O)e(CF2O)f(CF(CF3)O)g-
(식에서 e, f, g는, 사슬 Rf 가 상기 수평균 분자량 요구조건을 충족시키는 방식으로 선택되는 0 또는 정수이며; e가 0이 아닌 경우, (f+g)/e는 바람직하게는 0.01 내지 0.5, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.2이다.
사슬 (Rf)가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Rf-a에 상응하고, p 및 q가 0인 PFPE 중합체가 본 발명에서 특히 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 상기 PFPE 중합체는 다음 화학식 PFPE-I에 상응한다:
[화학식 PFPE-I]
HO-(CH2CH2O)t-CH2-(Rpf)-CH2(OCH2CH2)u-OH
식에서,
t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5이고;
Rpf는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 PFPE 중합체는 400 내지 10,000 Da, 더 바람직하게는 1,000 내지 5,000 Da의 수평균 분자량을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 단량체 (a)와 단량체 (b)간의 몰 비는 2 내지 20, 더 바람직하게는 2 내지 10이다.
바람직한 구현예에서, 단량체 (b)의 양은, F-TPU 중합체의 중량을 기준으로, F-TPU 중합체가 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 플루오린을 포함하도록 하는 양이다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 단량체 (c)는 500 Da 이하, 바람직하게는 10 내지 500 Da의 수평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 단량체 (c)는 4,4'-메틸렌-디페닐렌-디-이소시아네이트(MDI), 1,6-헥산-디이소시아네이트(HDI), 2,4-톨루엔-디이소시아네이트, 2,6-톨루엔-디이소시아네이트, 자일릴렌-디이소시아네이트, 나프탈렌-디이소시아네이트, 파라페닐렌-디이소시아네이트, 헥사메틸렌-디이소시아네이트, 이소포론-디이소시아네이트, 4,4'-디시클로헥실-메탄-디이소시아네이트 및 시클로헥실-1,4-디이소시아네이트를 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군으로부터 선택된다.
MDI 및 HDI가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 단량체 (d)는 에틸렌-글리콜, 1,4-부탄디올(BDO), 1,6-헥산 디올(HDO), N,N-디에탄올아민 및 N,N-디이소프로판올아닐린을 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군에서 선택된다. BDO 및 HDO가 특히 바람직하다.
바람직한 구현예에서, F-TPU 중합체의 총 중량을 기준으로, 단량체 (c) 및 (d)로부터 유도된 블록들의 총 합은 10 내지 60 중량%이다.
단량체 (c) 및 (d)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 블록은 경질 블록인 한편, 존재하는 경우, 단량체 (b) 및 단량체 (a)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 블록은 고무-유사 블록임을 당업자는 쉽게 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 상기 단량체 (b)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 블록[블록 B]의 적어도 80%는, 그의 말단 중 적어도 하나가 단량체 (C)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 블록[블록 C]을 통해, 단량체 (a)로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 블록[블록 A]에 연결된다.
즉, 블록 B의 적어도 80%는 유형 -[A-C-B-C]-의 시퀀스에 포함된다.
유리하게는, F-TPU 중합체는, 예를 들어 압출, 사출 성형, 상기 정의된 단량체 용액의 캐스팅 또는 US 5332798(AUSIMONT S.P.A.)에 개시된 절차에 따라, 본 기술 분야에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 적어도 0.01 중량%, 더 바람직하게는 적어도 2 중량%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 4 중량%의 양의 상기 F-TPU 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 최대 40 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 20 중량%, 및 더더욱 바람직하게는 최대 15 중량%의 양의 상기 F-TPU 중합체를 포함한다.
조성물 (C)는 의료용 튜빙의 의도된 최종 용도를 기준으로 선택될 수 있고, 생체적합성인 추가의 성분을 선택적으로 포함한다.
상기 추가의 성분은 다음을 포함하는 군에서 선택된다: 가소화제, 예를 들어 디-2-에틸-헥실-프탈레이트(DEHP), 비스(2-에틸-헥실) 아디페이트(DEHA), 디-옥틸 아디페이트(DOA), 부티릴-트리헥실-시트레이트(BTHC), 아세틸-트리부틸-시트레이트(ATBC), 시클로헥산-1,2-디카르복실산, 디부틸-세바케이트(DBS), 디-이소노닐-에스테르(DINCH), 디-이소노닐-프탈레이트(DINP), 디(2-에틸-헥실)-테레프탈레이트(DEHT), 트리스(2-에틸-헥실) 트리멜리테이트(TOTM), 및 이의 혼합물; 방사선비투과성 재료, 예를 들어 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 삼산화물, 텅스텐 및 황산바륨; 색소; 및 염료.
상기 생체적합성 성분 각각은, 상기 조성물 (C) 100 중량%를 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 5 중량% 이하의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 의료용 튜빙은, 사출 성형 및 (공)압출 공정을 포함한, 각종 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
통상적으로, 본 발명에 따른 의료용 튜빙은 상기 정의된 것과 같은 조성물 (C)로 제조되고, 내측 표면 및 외측 표면; 근위 말단; 원위 말단; 및 적어도 하나의 내강(lumen)을 갖는, 적어도 하나의 신장된 관형 구조를 포함한다.
바람직하게는, 상기 의료용 튜빙은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 내강을 포함한다.
상기 적어도 하나의 내강은 유리하게는 본 발명에 따른 조성물 (C)로 코팅될 수 있다.
바람직하게는, 상기 의료용 튜빙은, 상기 내강과 상기 외측 표면 사이의 거리로서 측정된, 벽 두께가 0.1 내지 1.5 mm이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 내강은 원형 단면, 더 바람직하게는 1.9 cm 미만의 내경, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 cm 미만의 내경을 갖는다.
본 발명에 따른 적합한 의료용 튜빙은 혈액 수송 및 전달용 카테터, 투석 튜빙, 경장 영양공급 시스템, 산소 튜빙, 배액(drainage) 튜빙, 연동 펌프 튜빙; 보다 구체적으로, 중심 정맥 카테터(CVC), 말초삽입 중심 카테터(PICC 또는 PIC 라인), 동맥 라인, 포트, 신장 주입 시스템, 배액 카테터 및 혈액 투석 카테터를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 의료용 튜빙은, 환자의 신체 외부에 남아있고 봉합 윙(wing)을 통해 상기 적어도 하나의 연장된 관형 구조에 연결된, 적어도 하나의 연장 튜브를 더 포함할 수 있다. 봉합 윙은, 예를 들어 봉합 수단 또는 기타 적합한 수단을 통해 환자의 피부에 통상적으로 부착되도록 설계된다.
본 발명에 따른 의료용 튜빙이 PICC인 경우, 이는 상기 연장 튜브의 자유 말단에서 클램프(clamp)와 루어 테이퍼(luer taper)를 통상적으로 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 의료용 튜빙은 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에서, 의약 물질을 투여 또는 수술 절차를 수행하는 어느 하나에 사용된다.
인간 또는 동물 신체의 동공의 예는 심실, 방광, 복강, 폐, 자궁을 포함한다.
인간 또는 동물 신체의 도관 또는 혈관의 예는 동맥, 정맥, 뇨관, 경막외강, 지주막하강을 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 의료용 튜빙은 환자의 체액, 바람직하게는 전혈 또는 혈장의 체외 처리에 사용된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 의료용 튜빙은, 특히 감마선, 전자빔 방사선 및 산화에틸렌 멸균을 포함하여, 적합한 물리적 및 화학적 방법에 의해 멸균될 수 있다.
본 명세서에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용이 용어를 불명확하게 만들 수 있는 정도로 본 출원의 설명과 상충되는 경우, 본 발명의 설명이 우선할 것이다.
본 발명은 이하에서 하기 실험 섹션에 포함된 실시예를 통해 더 상세히 예시될 것이다. 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실험
재료 및 방법:
단량체 (a):
PTMG 1000 폴리(테트라메틸렌 에테르)글리콜 - 약 1,000의 분자량(Mw) 및 약 107 내지 118 mg KOH/g의 히드록실 값을 갖는, 양 말단 상에 히드록실 기를 갖는 선형 폴리에테르 글리콜.
하기 화학식을 갖는 단량체 (b):
H(OCH2CH2)pOCH2CF2O(CF2CF2O)m(CF2O)nCF2CH2O(CH2CH2O)pH
(여기서, p=1.6, 비 m/n >1이고, Mw는 약 1,700임).
단량체 (c): 디페닐렌-4,4'-디이소시아네이트(MDI)
단량체 (d): 1,4-부탄디올(BDO)
촉매: 아연 네오데카노에이트
용매(예를 들어, 테트라하이드로 푸란) 및 첨가제를 시그마-알드리치로부터 입수하였다.
펠렛 형태의 카테터용 PVC 의료 등급(쇼어 A =74)을 TPV 화합물 S.r.l.(이태리)로부터 입수하였다.
상업적으로 입수가능한 PVC 혈액회로(bloodline)(이하 "카테터"로 언급됨)를 구매하여 그대로 사용하였다.
F-TPU 중합체의 중량 평균 분자량을 다음 기법에 따라 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 기법을 이용하여 결정하였다: F-TPU 중합체의 용액을 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 0.5 중량%/부피 농도로 제조하였다; 그 후 용액을 Sorvall RC-6 Plus 원심분리기를 사용하여 실온에서 60분 동안 20,000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 GPC 장치에 주입하였다; 보유 시간 및 분자량의 연관성을 보이기 위하여, 1,700 내지 4,000,000 Da의 분자량을 갖는 좁은 폴리스티렌 표준으로부터 보정 곡선을 계산하였다.
F-TPU 중합체의 제조
F-TPU 중합체 표본 1 및 비교예 H-TPU 1을 상기 언급된 US 5332798(AUSIMONT S.P.A.)의 실시예 15에 상술된 동일한 절차에 따라 상기 언급된 단량체로부터 출발하여 제조하였다.
단량체를 하기 표 1에 기록된 몰 비로 사용하였다.
| 샘플 | 단량체 (몰비) | |||
| a | b | c | d | |
| F-TPU 1 | 0.75 | 0.25 | 3.0 | 2.0 |
| H-TPU 1(*) | 1.0 | - | 3.0 | 2.0 |
(*) 비교예
혼합물의 제조
펠렛 형태의 9 g의 PVC 및 상기 개시된 바와 같이 제조된 1 g의 F-TPU 1을 자석 교반 하에서 40 g의 THF에 첨가하였다.
60℃에서 1.5 시간 후, 균질한 용액을 수득하였다(이하, '혼합물 1'로 지칭함).
동일한 절차를 사용하여, 10 g의 PVC 펠렛을 40 g의 THF 내에 용해시키고, 이에 따라 비교 혼합물 2를 수득하였다.
필름의 제조
상기 개시된 바와 같이 수득된 혼합물 1 및 혼합물 2 각각을, 자동화된 캐스팅 나이프를 이용하여, 적합한 매끄러운 유리 지지체 상에 필름화하여 평평한 균질한 필름(약 35 미크론의 두께를 가짐)을 제조하였다. 캐스팅 후, 40℃에서 1 시간 동안 오븐에서 용매가 증발되도록 두었다.
본 발명에 따른 혼합물 1로부터 필름 1을 수득하였다.
비교 혼합물 2(순수 PVC)로부터 비교 필름 2C를 수득하였다.
코팅된 카테터의 제조
PVC 카테터를 THF 내 10 중량%의 F-TPU의 혼합물에 침지시키고, 40℃ 오븐에서 1 시간 동안 건조시킴으로써 코팅시켰다(카테터 1).
비교로서, PVC 카테터 2C를 코팅하지 않고, 수득된 그대로 사용하였다.
실시예
1 -
접촉각(SCA)의
측정
물(H2O) 및 헥사데칸(C16)에 대한 접촉각을, DSA10 기기(Kruess GmbH, 독일 소재)를 사용하여 ASTM D5725-99에 따라 25℃에서, 상기 기재된 바와 같이 수득된 필름 및 카테터에 대해 평가하였다.
결과는 하기 표 2에 기록되어 있다.
| 샘플 | 성분(들) | 양(중량%) | SCA 대 H2O (°) |
SCA 대 C16(°) |
| 필름 1 | PVC | 90 | 107 | 63 |
| F-TPU 1 | 10 | |||
| 필름 2C(*) | PVC | 100 | 93 | 43 |
| 카테터 1 | FTPU 1로 코팅된 pvc | - | 109 | 65 |
| 카테터 2C(*) | PVC | - | 96 | 44 |
(*) 비교예
상기 결과는 본 발명에 따른 필름 1 및 카테터 1이, 순수한 PVC로 제조된 필름 2C(*) 및 카테터 2C(*)보다 더 소수성이고 더 발유성임을 나타낸다.
실시예 2 - 기계적 특성의 평가
필름 1 및 필름 2C(*)에 대한 기계적 특성을 ASTM D 638 표준 절차에 따라 실온(23℃)에서 평가하였다(V형, 그립(grip) 거리 = 25.4 mm, 최초 길이 Lo = 21.5 mm). 속도는 1 내지 50 mm/분으로 설정하였다.
상기 개시된 바와 같이 제조된 필름 1 및 필름 2C에 대해 수득된 평균 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다.
| 필름 번호 | 파단 응력(MPa) | 파단 변형률(%) |
| 1 | 19.2 | 347 |
| 2C(*) | 14.5 | 302 |
(*) 비교예
상기 결과는 본 발명에 따른 필름 1이 순수한 PVC로 제조된 필름 2C(*)보다 개선된 기계적 특성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 3 - 마찰계수(COF)의 측정
LF 플러스 로이드 동력계(LF Plus Lloyd Dinamometer)를 사용하여 ASTM D1894에 따라, 마찰계수(COF) 시험을, 혼합물 1 및 혼합물 2 각각에서 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조된 필름에 대해 실시하였다.
3회의 상이한 측정을 수행하고, 각각의 필름에 대한 평균 값을 평가하였다.
정지 및 운동 COF의 결과는 하기 표 4에 기록되어 있다.
| 필름 번호 | 정지 COF | 운동 COF |
| 1 | 1.57 | 0.76 |
| 2C(*) | 2.28 | 0.99 |
(*) 비교예
상기 결과는 본 발명에 따른 필름 1이 필름 2C(*)에 비해 매우 감소된 COF 값을 가졌음을 나타내었다.
실시예
4 - 생체적합성 시험
상기 기재된 바에 따라 수득된 F-TPU 1의 생체적합성을 다음과 같이 인간 혈장을 사용하여 평가하였다:
- ISO 10993-5:2009에 따른 용리 시험에 의한 세포독성(정성적 및 정량적 평가);
- ASTM F756-13에 의한 용혈 반응(직접 및 간접 접촉 모두);
- EN ISO10993-4:20017에 따른 혈전형성성, PT(프로트롬빈 시간), uPTT(일부 트롬보플라스틴 시간) 및 피브리노겐을 평가함.
결과는 F-TPU 1은 세포독성이 아니고, 용혈성이 아닌 것으로 여겨져야 하며, 인간 혈장에서 변화를 일으키지 않음을 증명하였다.
Claims (15)
- (I) 적어도 하나의 용융-가공성 중합체, 및
(II) [단량체 (b)] 적어도 하나의 히드록시-말단화된 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체[PFPE 중합체];
[단량체 (c)] 적어도 하나의 방향족, 지방족 또는 지환족 디이소시아네이트; 및
[단량체 (d)] 1 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 지방족, 지환족 또는 방향족 디올
로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 적어도 하나의 플루오린화된 폴리우레탄 중합체[F-TPU 중합체]
를 포함하고, 상기 용융-가공성 중합체는 상기 F-TPU 중합체와 상이한, 조성물[조성물 (C)]. - 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용융-가공성 중합체는 비-플루오린화된 중합체, 바람직하게는 폴리(염화비닐)(PVC), 폴리올레핀, 폴리올레핀계 탄성중합체(POBE) 및 실리콘을 포함하는 군에서 선택되는 비-플루오린화된 중합체인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 적어도 60 중량% 및 최대 99.99 중량%의 양의 상기 용융-가공성 중합체를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
- 상기 적어도 하나의 단량체 (b)는 히드록시-말단화된 (퍼)플루오로폴리에테르 중합체[PFPE 중합체], 즉 두 개의 사슬 말단을 갖는 (퍼)플루오로폴리옥시알킬렌 사슬[사슬 (Rpf)]을 포함하는 중합체이며, 여기서 하나 또는 두 개의 사슬 말단 모두는 적어도 하나의 -OH 기로 말단화되며;
- 상기 적어도 하나의 단량체 (c)는, 4,4'-메틸렌-디페닐렌-디-이소시아네이트(MDI), 1,6-헥산-디이소시아네이트(HDI), 2,4-톨루엔-디이소시아네이트, 2,6-톨루엔-디이소시아네이트, 자일릴렌-디이소시아네이트, 나프탈렌-디이소시아네이트, 파라페닐렌-디이소시아네이트, 헥사메틸렌-디이소시아네이트, 이소포론-디이소시아네이트, 4,4'-디시클로헥실-메탄-디이소시아네이트 및 시클로헥실-1,4-디이소시아네이트를 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군에서 선택되고;
- 상기 적어도 하나의 단량체 (d)는, 에틸렌-글리콜, 1,4-부탄디올(BDO), 1,6-헥산 디올(HDO), N,N-디에탄올아민 및 N,N-디이소프로판올아닐린을 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 F-TPU 중합체는 폴리에테르 유형 디올, 폴리에스테르 유형 디올, 폴리부타디엔-디올 및 폴리카보네이트-디올을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 디올[단량체 (a)]로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 (C)는, 상기 조성물 (C)의 총 중량을 기준으로, 적어도 0.01 중량% 및 최대 40 중량%의 양의 상기 F-TPU 중합체를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 (C)는, 가소화제, 예를 들어 디-2-에틸-헥실-프탈레이트(DEHP), 비스(2-에틸-헥실) 아디페이트(DEHA), 디-옥틸 아디페이트(DOA), 부티릴-트리헥실-시트레이트(BTHC), 아세틸-트리부틸-시트레이트(ATBC), 시클로헥산-1,2-디카르복실산, 디부틸-세바케이트(DBS), 디-이소노닐-에스테르(DINCH), 디-이소노닐-프탈레이트(DINP), 디(2-에틸-헥실)-테레프탈레이트(DEHT), 트리스(2-에틸-헥실) 트리멜리테이트(TOTM), 및 이들의 혼합물; 방사선비투과성 재료, 예를 들어 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 옥시클로라이드, 비스무트 삼산화물, 텅스텐 및 황산바륨; 색소; 및 염료를 포함하는 군에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 각각의 추가의 성분은, 상기 조성물 (C)의 100 중량%를 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 5 중량% 이하의 양으로 사용되는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물[조성물 (C)]로부터 수득가능한 용품.
- 제9항에 있어서, 상기 용품은, 바람직하게는 내측 표면 및 외측 표면; 근위 말단; 원위 말단; 및 적어도 하나의 내강(lumen)을 갖는 적어도 하나의 연장된 관형 구조를 포함하는 의료용 튜빙(tubing)인, 용품.
- 제10항에 있어서, 상기 의료용 튜빙은, 혈액 수송 및 전달용 카테터, 투석 튜빙, 경장 영양공급 시스템, 산소 튜빙, 배액(drainage) 튜빙, 연동 펌프 튜빙; 보다 구체적으로, 중심 정맥 카테터(CVC), 말초삽입 중심 카테터(PICC 또는 PIC 라인), 동맥 라인, 포트, 신장 주입 시스템, 배액 카테터 및 혈액 투석 카테터를 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 용품.
- 의약 물질을 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에 투여; 또는 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에서 수술 절차를 수행; 또는 환자의 체액의 체외 처리에서의 사용을 위한, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의료용 튜빙의 용도.
- 의약 물질을 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 제10항 또는 제11항에서 정의된 바와 같은 의료용 튜빙의 사용을 포함하는 방법.
- 인간 또는 동물 신체의 적어도 하나의 동공, 도관 또는 혈관에서 수술 절차를 수행하는 방법으로서, 상기 방법은 제10항 또는 제11항에서 정의된 바와 같은 의료용 튜빙의 사용을 포함하는 방법.
- 환자의 체액, 바람직하게는 혈액의 체외 처리 방법으로서, 상기 방법은 제10항 또는 제11항에서 정의된 바와 같은 조성물 (C)로부터 수득된 의료용 튜빙의 사용을 포함하는 방법.
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