KR20200084877A

KR20200084877A - 근육 이영양증을 치료하기 위한 이다살론익센트 투약 레지멘

Info

Publication number: KR20200084877A
Application number: KR1020207015893A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 제이. 니콜스; 미쉘 펄만
Original assignee: 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2017-11-06
Filing date: 2018-11-05
Publication date: 2020-07-13
Also published as: AU2018359969A1; CN111315372A; CL2020001180A1; CO2020006395A2; PH12020550526A1; EP3706730A1; US20210023029A1; SG11202004115WA; WO2019090271A1; EP3706730A4; BR112020009020A2; CA3078727A1; MX2020004659A; IL274375A; JP2021502328A; RU2020118258A

Abstract

본 발명은 대상체에서 지방산 아세틸화 살리실레이트의 역치 혈장 농도, 예를 들어, 24시간의 기간 중 적어도 12시간 동안 적어도 약 20 ng/ml의 역치 혈장 농도를 달성하는데 유효한, 지방산 아세틸화 살리실레이트, 예를 들어, 이다살론익센트로 대상체에서 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

근육 이영양증을 치료하기 위한 이다살론익센트 투약 레지멘

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 11월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/581,981에 대한 우선권 및 그의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 근육 이영양증 분야, 특히 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하는 방법, 특히 지방산 살리실레이트 접합체인 이다살론익센트로 DMD를 치료하기 위한 투약 레지멘에 관한 것이다.

뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)은 열성 X-연관 유전되는, 희귀하고 심각한 생명을 위협하는 퇴행성 신경근육 질환이다. 디스트로핀 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되어, DMD는 기능성 디스트로핀 단백질이 존재하지 않거나 또는 거의 존재하지 않는 것을 특징으로 하며, 이는 유아기 때부터 골격근 기능의 점진적인 약화를 초래한다. 글루코코르티코이드의 사용과 같은 표준 관리에서의 개선에도 불구하고, DMD는 궁극적으로 치명적인 질환으로 남아 있으며, 환자들은 통상적으로 30세 정도가 되면 호흡 부전 또는 심부전으로 사망한다.

DMD에서의 기능성 디스트로핀의 부재는 기계적 부하에 취약한 근섬유, 근육 손상, 근육 세포의 염증, 및 근육 조직 재생 능력의 감소를 초래한다. NF-κB는 DMD에서 활성화되는 전사 인자의 패밀리이다. NF-κB 전사 인자 패밀리는 p50 (NF-κB1), p52 (NF-κB2), p65 (RelA), c-Rel 및 RelB를 포함한다. 이들 핵 인자는 세포질에서 NF-κB 억제 인자 IκB, 예컨대 IκBα, IκBβ 및 IκB에 의해 복합체로서 불활성 상태로 유지된다. 불활성 NF-κB 복합체는 IKKβ와 같은 키나제를 통한 IκB 단백질의 인산화에 의해 세포질로부터 방출된다. NF-κB 활성을 조절하는 키나제는 면역 반응 또는 세포 스트레스에 의해 활성화된다. 이에 따라, 세포질 NF-κB 복합체 예컨대 IkB/p65/p50에서, IkB는 IKKβ와 같은 키나제를 통해 인산화되어 NF-κB의 이량체 쌍 예컨대 p65/p50을 핵으로 방출한다. 핵에서, NF-κB는 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 전환시키는 효소 중 하나인 시클로옥시게나제-2 (COX-2)와 같은 효소 뿐만 아니라 염증유발 인자 예컨대 TNFα, IL-6 및 IL-1β와 같은 시토카인의 유전자 발현을 조절한다. 이들 인자는 다양한 조직에서 염증을 유도한다. 추가로, 세포 환경 및 방출된 NF-κB 핵 인자에 따라, NF-κB는 항염증 유전자의 발현을 유발할 수 있다. 이들 경로가 유기체의 생존 및 적응에 필수적임에도 불구하고, NF-κB 시스템의 만성적인 활성화는 비제어된 염증성 병리상태를 초래한다. 디스트로핀-결손 근육이 그러한 경우인데, 여기서 NF-κB의 만성적인 활성화가 이영양증 마우스 및 DMD 환자의 근육에서 발생한다.

DMD 환자에서, NF-κB의 활성화는 전형적으로 다른 임상 징후의 발병 전에 근육 조직에서 관찰된다. 추가로, DMD 환자의 면역 세포 및 변성 근섬유는 활성화된 NF-κB를 상승된 수준으로 제시한다. 또한 증거에 따르면 기계적 부하가 근육에서 NF-κB를 활성화시키고 NF-κB 매개되는 염증을 유도함을 시사한다. 증가된 기계적 부하 및 염증이 있는 근육, 예를 들어, 사두근 및 슬와부근에서 근육의 보다 급속한 약화가 관찰된다.

이다살론익센트는, NF-κB의 활성화를 개별적으로 억제하는 다중불포화 지방산 (PUFA) 및 살리실산을 단지 세포내 지방산 히드롤라제에 의해 가수분해되기 쉬운 링커에 의해 함께 접합된 상태로 포함하는 경구로 생체이용가능한 NF-κB 억제제이다. 이들 화합물은 시험관내에서 NF-κB 활성화를 억제하며, 장기 치료가 DMD의 mdx 마우스 및 골든 리트리버 근육 이영양증 (GRMD) 개 모델 둘 다의 표현형을 개선시키는 것으로 제시된 바 있다 (Hammers et al. (2016) JCI Insight 1(21):e90341).

지금까지의 발전에도 불구하고, 환자에서 근육 이영양증, 예컨대 DMD를 치료하는 개선된 방법, 예컨대 NF-kB 억제제로 DMD를 치료하는 방법이 여전히 필요하다.

본 발명은 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은, 부분적으로, 대상체에서 지방산 아세틸화 살리실레이트, 예를 들어, 이다살론익센트로 DMD를 치료할 때, 효능이 혈장 중 지방산 아세틸화 살리실레이트의 최대 농도 또는 지방산 아세틸화 살리실레이트에 대한 총 노출량보다는, 지방산 아세틸화 살리실레이트가 대상체에서 역치 혈장 농도로 또는 그를 초과하여 존재하는 시간량에 의해 유도된다는 발견에 기반한다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에서 24시간의 기간 중 적어도 12시간 동안 적어도 약 20 ng/ml의 화합물의 역치 혈장 농도를 달성하는데 유효한, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투약 레지멘을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:

특정 실시양태에서, 역치 혈장 농도는 약 20 ng/ml 내지 약 200 ng/ml이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 24시간의 기간 중 적어도 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간 동안 역치 농도로 또는 그를 초과하여 존재한다.

특정 실시양태에서, 투약 레지멘은 화합물의 1일 1회, 2회 또는 3회 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 예를 들어, 100 mg/kg 또는 133 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 100 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 90 mg/kg 내지 약 110 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 총 1일 투여량은 100 mg/kg ± 5%, 100 mg/kg ± 10%, 100 mg/kg ± 15%, 또는 100 mg/kg ± 20%의 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 투약 레지멘은 1일 3회 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 3회 용량은 동등량의 화합물을 포함하며, 예를 들어, 각각의 용량이 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함하거나, 또는 예를 들어, 각각의 용량이 약 33 mg/kg의 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 제3 용량보다 적은 양의 화합물을 포함하며, 예를 들어, 제1 용량 및 제2 용량이 제3 용량의 약 절반인 양의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함하고, 제3 용량은 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화합물을 포함하며, 예를 들어, 제1 용량 및 제2 용량이 약 33 mg/kg의 화합물을 포함하고, 제3 용량이 약 67 mg/kg의 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 3회 용량 중 적어도 1회는 나머지 2회 용량과 상이한 양이며, 예를 들어, 각각의 용량이 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함하거나, 또는 예를 들어, 각각의 용량이 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 2회 용량은 동일하고, 1회는 상이하다. 한 실시양태에서, 모든 3회 용량은 상이하다.

특정 실시양태에서, 3회 용량은 동등하며, 250 mg 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 투여 형태로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 3회 투여량은 동등하지 않으며, 250 mg 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 투여 형태로 투여되고, 예를 들어, 2회는 동등하고 1회는 상이하거나, 또는 예를 들어, 각각의 용량이 상이하다. 특정 실시양태에서, 3회 용량은 100 mg/kg ± 5%, 100 mg/kg ± 10%, 100 mg/kg ± 15%, 또는 100 mg/kg ± 20%의 화합물의 총 1일 용량과 동등하다. 특정 실시양태에서, 2회 용량은 750 mg이고, 1회 용량은 500 mg이다. 특정 실시양태에서, 총 1일 용량은 6,000 mg을 초과하지 않는다.

특정 실시양태에서, 제1 용량은 아침에 투여되고, 제2 용량은 정오에 투여되고, 제3 용량은 저녁에 투여된다. 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 음식물과 함께, 예를 들어, 식사 시간에 투여된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제1 용량은 조식 시간에 투여되고, 제2 용량은 중식 시간에 투여되고, 제3 용량은 석식 시간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조식 및 석식과 함께 투여되는 2회 용량은 중식과 함께 투여되는 용량보다 크다. 특정 실시양태에서, 용량은 적어도 8 g의 지방을 함유하는 음식물 또는 식사와 함께 투여된다.

특정 실시양태에서, 화합물은 제약 조성물, 예를 들어, 50-70 중량%의 화합물을 포함하는 조성물로 투여된다. 조성물은, 예를 들어, 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 DL-α-토코페롤 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 캡슐로서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다.

특정 실시양태에서, 방법은 사두근 근육에서의 염증을 적어도 20%만큼 감소시키고/거나 사두근 근육에서의 섬유증을 적어도 20%만큼 감소시킨다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 50-70 중량%의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의적으로 용매 또는 희석제 (예를 들어, 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40)); 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80); 공-용매 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400); 및 항산화제 (예를 들어, DL-α-토코페롤) 중 1종, 2종, 3종, 또는 4종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:

특정 실시양태에서, 용매 또는 희석제는 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40)이다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80이다. 특정 실시양태에서, 공-용매는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정 실시양태에서, 항산화제는 DL-α-토코페롤이다.

본 발명의 다양한 측면 및 실시양태가 하기에 더욱 상세히 기재된다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 그와 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 검사에서 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제부터 기재된다. 본 발명의 다른 특색, 목적, 및 이점이 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수도 또한 포함한다.

도 1은 그의 식이 중에 1.5% 이다살론익센트의 용량을 제공받은 C57BL/6 마우스의 혈장 및 골격근에서의 이다살론익센트 농도 수준의 선 그래프를 제시한다.
도 2는 450 mg/kg 이다살론익센트의 1일 단회 경구 용량, 150 mg/kg 이다살론익센트의 1일 3회 경구 용량 (450 mg/kg의 총 1일 용량에 대해), 또는 150 mg/kg 이다살론익센트의 1일 2회 경구 용량 및 300 mg/kg 이다살론익센트의 1일 1회 경구 용량 (600 mg/kg의 총 1일 용량에 대해)을 제공받은 C57BL/6 마우스에서의 이다살론익센트의 혈장 농도 수준을 제시하는 선 그래프이다.
도 3은 그의 식이 중에 1% 이다살론익센트의 용량을 제공받은 mdx 마우스에서의 사두근 근육 염증 (좌측) 및 섬유증 (우측)을 도시하는 막대 그래프를 제시한다.
도 4는 450 mg/kg 이다살론익센트의 1일 단회 경구 용량 및/또는 그의 식이 중에 1% 이다살론익센트의 용량을 제공받은 mdx 마우스에서의 사두근 근육 염증 (좌측) 및 섬유증 (우측)을 도시하는 막대 그래프를 제시한다.
도 5는 450 mg/kg 이다살론익센트의 1일 단회 경구 용량, 150 mg/kg 이다살론익센트의 1일 3회 경구 용량 (450 mg/kg의 총 1일 용량에 대해), 또는 150 mg/kg 이다살론익센트의 1일 2회 경구 용량 및 300 mg/kg 이다살론익센트의 1일 1회 경구 용량 (600 mg/kg의 총 1일 용량에 대해)을 제공받은 mdx 마우스에서의 사두근 근육 염증 (좌측) 및 섬유증 (우측)을 도시하는 막대 그래프를 제시한다.
도 6은 MoveDMD® 2상 시험으로부터의 1일 2회 33 mg/kg의 용량 (67 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해)을 제공받은 대상체에 대한 이다살론익센트 혈장 농도를 제시한다.
도 7은 MoveDMD® 2상 시험으로부터의 1일 3회 33 mg/kg의 용량 (100 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해)을 제공받은 대상체에 대한 이다살론익센트 혈장 농도를 제시한다.
도 8은 이다살론익센트 1상 및 2상 임상 시험으로부터의 데이터를 사용하여 구축된 집단 PK 모델에 기반하여 1일 3회 33 mg/kg의 용량 (100 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해), 또는 1일 2회 33 mg/kg의 용량 및 1회 67 mg/kg의 용량 (133 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해)을 포함하는 투약 레지멘에 대해 모델링된 이다살론익센트 혈장 농도 수준을 제시한다.
도 9는 이다살론익센트 1상 및 2상 임상 시험으로부터의 데이터를 사용하여 구축된 집단 PK 모델에 기반하여 1일 3회 33 mg/kg의 용량 (100 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해), 또는 2회 33 mg/kg의 용량 (67 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해)을 포함하는 투약 레지멘에 대해 모델링된 이다살론익센트 혈장 농도 수준을 제시한다.
도 10은 MoveDMD I상 및 II상 임상 시험 설계의 개략적 도시이다.
도 11은 33 mg/kg, 67 mg/kg, 또는 100 mg/kg의 투여량에 노출되었을 때의 이다살론익센트에 대한 대상체의 1일 노출량을 ng/mL*hr 단위로 제시하는 막대 차트이다.
도 12는 대상체가 33 mg/kg, 67 mg/kg, 또는 100 mg/kg의 투여량에 노출되었을 때의 24종의 상이한 NF-κB 조절 및 염증 조절 유전자 전사체의 발현 수준에서의 제1일 (이다살론익센트 치료 전)과 제7일 (이다살론익센트 치료의) 사이의 변화를 제시하는 막대 차트이다. 각각의 칼럼은 개별 유전자 전사체에 대한 데이터를 나타낸다.
도 13은 3개의 용량 그룹 (33 mg/kg/일, 67 mg/kg/일, 및 100 mg/kg/일)의 평균 C_최저 (ng/mL)에 대하여, 24종의 상이한 NF-κB 조절 및 염증 조절 유전자 전사체의 발현 수준에서의 제1일 (이다살론익센트 치료 전)과 제7일 (이다살론익센트 치료의) 사이의 평균 변화를 제시하는 그래프이다.
도 14는 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 60주의 치료 기간에 걸쳐서의 노스 스타 보행 평가 점수의 평균 변화율을 제시하는 선 그래프이다.
도 15는 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 60주의 치료 기간에 걸쳐서의 10-미터 걷기/달리기 시간의 평균 변화율을 제시하는 선 그래프이다.
도 16은 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 60주의 치료 기간에 걸쳐서의 4-계단 오르기 시간의 평균 변화율을 제시하는 선 그래프이다.
도 17은 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 60주의 치료 기간에 걸쳐서의 기립 시간의 평균 변화율을 제시하는 선 그래프이다.
도 18은 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 48주의 치료 기간에 걸쳐서의 MRI-T2 값의 연간 변화율을 제시하는 막대 그래프이다.
도 19는 100 mg/kg/일 이다살론익센트 투약 그룹의 연구 대상체에 대해 36주의 대조 기간에 이어 48주의 치료 기간에 걸쳐서의 지방 비율 값의 변화를 제시하는 표이다.
도 20A-D는 연구 대상체에 대해 60주의 연구 기간에 걸쳐서의 분당 박동수로 나타낸 기준선으로부터의 심박수 변화 (도 20A), 신장 백분위수에서의 변화 (도 20B), 체질량 지수 (BMI) 백분위수에서의 변화 (도 20C), 및 체중 백분위수에서의 변화 (도 20D)를 제시하는 선 그래프이다.

본 발명은 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은, 부분적으로, 대상체에서 지방산 아세틸화 살리실레이트, 예를 들어, 이다살론익센트로 DMD를 치료할 때, 효능이 혈장 중 지방산 아세틸화 살리실레이트의 최대 농도 또는 지방산 아세틸화 살리실레이트에 대한 총 노출량보다는, 지방산 아세틸화 살리실레이트가 대상체에서 역치 혈장 농도로 또는 그를 초과하여 존재하는 시간량에 의해 유도된다는 발견에 기반한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에서 24시간의 기간 중 적어도 12시간 동안 적어도 약 20 ng/ml의 화합물의 역치 혈장 농도를 달성하는데 유효한, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투약 레지멘을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:

특정 실시양태에서, 역치 혈장 농도는 약 20 ng/ml 내지 약 200 ng/ml이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 역치 혈장 농도는 약 20 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 20 ng/ml 내지 약 25 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 25 ng/ml 내지 약 50 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 75 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 125 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 125 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 약 125 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 150 ng/ml 내지 약 175 ng/ml, 또는 약 175 ng/ml 내지 약 200 ng/ml이다. 특정 실시양태에서, 역치 혈장 농도는 약 200 ng/ml, 약 175 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 125 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 75 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 25 ng/ml, 또는 약 20 ng/ml이다. 본원에 기재된 활성제, 예를 들어, 이다살론익센트의 혈장 농도는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/질량 분광측정법/질량 분광측정법)에 의해 측정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물은 24시간의 기간 중 적어도 약 12시간 내지 약 24시간, 약 14시간 내지 약 24시간, 약 16시간 내지 약 24시간, 약 18시간 내지 약 24시간, 약 20시간 내지 약 24시간, 약 22시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 22시간, 약 14시간 내지 약 22시간, 약 16시간 내지 약 22시간, 약 18시간 내지 약 22시간, 약 20시간 내지 약 22시간, 약 12시간 내지 약 20시간, 약 14시간 내지 약 20시간, 약 16시간 내지 약 20시간, 약 18시간 내지 약 20시간, 약 12시간 내지 약 18시간, 약 14시간 내지 약 18시간, 약 16시간 내지 약 18시간, 약 12시간 내지 약 16시간, 약 14시간 내지 약 16시간, 또는 약 12시간 내지 약 14시간 동안 역치 농도로 또는 그를 초과하여 존재한다.

특정 실시양태에서, 화합물은 24시간의 기간 중 적어도 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간 동안 역치 농도로 또는 그를 초과하여 존재한다.

본 발명의 다양한 특색 및 측면이 하기에 더욱 상세히 논의된다.

I. 정의

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의되어 있다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며, 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 및 레서스), 보다 바람직하게는 인간이다.

본원에 사용된 어구 "유효량" 및 "치료 유효량"은 유익한 또는 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되도록 의도되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예는 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 이러한 염은 제약 투여와 상용성이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 개시된 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 본래 제약상 허용되는 것이 아니지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.

염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 W가 C_1-4 알킬인 화학식 NW₄ ⁺의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온 예컨대 Na⁺, NH₄ ⁺, 및 NW₄ ⁺ (여기서 W는 C_1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 화합물을 이룬 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료 용도를 위한, 본원에 개시된 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다.

용어 "담체"는 부형제 및 희석제를 지칭하며, 제약 작용제를 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 수반되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다. 치료는 장애의 치유, 개선, 또는 적어도 부분적인 호전일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료는 질환의 치유이다.

용어 "장애"는, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "질환", "병태" 또는 "질병"을 지칭하며 그와 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 기재된 방법 및 조성물은 단독으로 또는 다른 치료 작용제 및/또는 양식과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합되어" 투여되는 것이란 대상체가 장애를 앓는 동안 2종 (또는 그 초과)의 상이한 치료가 대상체에게 전달되어, 환자에서의 치료의 효과가 시점상 중첩됨을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 1종의 치료의 전달이 제2의 전달이 시작될 때 여전히 이루어지고 있어, 투여의 관점에서 중첩이 일어난다. 이는 본원에서 때때로 "동시" 또는 "공동 전달"이라 지칭된다. 다른 실시양태에서, 1종의 치료의 전달이 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 특정 실시양태에서 어느 경우이든, 치료는 조합 투여이기 때문에 보다 더 유효하다. 예를 들어, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되는 경우에 관찰될 것보다 더 유효한데, 예를 들어, 보다 적은 제2 치료로 등가의 효과가 관찰되거나 또는 제2 치료가 증상을 보다 많이 감소시키거나, 또는 제1 치료에 대해서도 유사한 상황이 관찰된다. 특정 실시양태에서, 증상, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터에서의 감소가 다른 치료의 부재 하에 전달된 1종의 치료로 관찰될 것보다 더 크도록 전달이 이루어진다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 상가적일 수 있거나, 완전히 상가적일 수 있거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때에도 여전히 검출가능하도록 전달이 이루어질 수 있다.

본원에 사용된 "만성적 투여"는 연속적이고 규칙적인 장기 투여, 즉, 실질적인 중단이 없는 주기적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 환자에서 근육 이영양증을 치료하기 위한 목적의 적어도 수주 또는 수개월 또는 수년의 기간 동안의 매일 투여이다. 예를 들어, 환자에서 근육 이영양증을 치료하기 위한 목적의 적어도 수개월 또는 수년의 기간 동안의 매주 투여이다 (예를 들어, 적어도 6주 동안 매주, 적어도 12주 동안 매주, 적어도 24주 동안 매주, 적어도 48주 동안 매주, 적어도 72주 동안 매주, 적어도 96주 동안 매주, 적어도 120주 동안 매주, 적어도 144주 동안 매주, 적어도 168주 동안 매주, 적어도 180주 동안 매주, 적어도 192주 동안 매주, 적어도 216주 동안 매주, 또는 적어도 240주 동안 매주).

본원에 사용된 "주기적 투여"는 용량 사이에 소정의 간격을 갖는 투여를 지칭한다. 예를 들어, 주기적 투여는 반복될 수 있는 정해진 간격으로의 투여 (예를 들어, 매주, 매월)를 포함한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

상세한 설명 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정한 구성요소를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 추가적으로, 열거된 구성요소로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 열거된 가공 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.

본 출원에서, 요소 또는 구성요소가 열거된 요소 또는 구성요소의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 것이라 하는 경우에, 요소 또는 구성요소는 열거된 요소 또는 구성요소 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 구성요소는 열거된 요소 또는 구성요소 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은, 본원에서 명시적이든 또는 암시적이든, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 분명하고 간결한 출원이 기술되고 묘사되도록 하는 방식으로 기재되고 도시되어 있지만, 실시양태가 본 발명의 교시 및 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합되거나 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

본 개시내용에서 단수 형태는, 문맥상 부적절하지 않다면, 그 단수 형태의 하나의 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 문법상 객체를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.

표현 "중 적어도 하나"는, 문맥 및 용법으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 앞에 열거된 객체 각각을 개별적으로 및 열거된 객체 중 2가지 이상의 다양한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3가지 이상의 열거된 객체와 관련하여 표현 "및/또는"은, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

그의 문법적 등가물을 포함한, 용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유한다", 또는 "함유하는"의 사용은, 달리 구체적으로 서술되거나 또는 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형으로 및 비-제한적으로, 예를 들어, 추가의 열거되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않으면서 이해되어야 한다.

용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은, 달리 구체적으로 서술되지 않는 한, 특정한 정량적 값 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 달리 지시되거나 또는 추론되지 않는 한, 공칭 값으로부터 ±10%의 편차를 지칭한다.

예를 들어, 중합체의 분자량이 제공되며 절대값이 아닌 경우에, 분자량은, 달리 서술되거나 또는 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 평균 분자량인 것으로 이해되어야 한다.

단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하는 순서는, 본 발명이 여전히 조작가능하다면, 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2가지 이상의 단계 또는 행위가 동시에 수행될 수 있다.

본원에서 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하도록 의도된 것이며, 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 어휘도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 있어 필수적인 것으로 지시되도록 해석되어서는 안된다.

일반적으로, 백분율을 명시하는 조성은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 추가로, 변수가 정의를 동반하지 않으면, 변수의 이전의 정의를 따른다.

II. 이다살론익센트 및 다른 NF-κB 억제제

NF-κB 활성을 억제하며 염증을 감소시킬 수 있는 지방산 아세틸화 살리실레이트의 예로 이다살론익센트가 있으며, 이는 또한 CAT-1004로서 지칭된다 (Milne et al. (2014) Neuromuscular Disorders 24(9):825). 이다살론익센트, 즉, [N-(2-[(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도]에틸)-2-히드록시벤즈아미드]는 살리실산 및 도코사헥사엔산 (DHA)이 에틸렌디아민 링커를 통해 공유 접합되어 있으며, NF-κB를 억제하는 이들 화합물 둘 다의 능력을 상승작용적으로 활용하도록 설계된 소분자이다. 이다살론익센트는 CAS 등록 번호 1204317-86-1이 부여되어 있으며, 화학식 I의 구조를 갖는다:

이다살론익센트는 mdx 마우스에서 근육 재생을 증진시키고, 근육 변성 및 염증을 감소시키며, 근육 기능을 보존하는 것으로 제시된 바 있다 (상기 문헌 [Milne, J. et al., (2014)]). mdx 마우스에 대한 장기 연구에서, 이다살론익센트 치료는 개선된 횡경막 기능 및 증가된 누적 달리기 거리를 초래한다 (상기 문헌 [Milne, J. et al., (2014)]). DMD의 개 모델에서, 이다살론익센트는 p65 서브유닛의 DNA에 대한 감소된 결합 및 염증 매개체 TNF-α의 감소된 분비에 의해 증명된 바와 같이 NF-κB 활성을 저하시킨다. 인간에서, 이다살론익센트의 투여는 전혈 중의 염증의 바이오마커의 저하를 초래한다. 건강한 성인 인간에서, 이다살론익센트 치료는 또한 위약을 사용하거나 또는 별개의 분자로서 살리실레이트 및 오메가-3 DHA를 사용한 치료와 비교하여 NF-κB의 p65 서브유닛의 수준을 낮춘다.

이다살론익센트는, 이다살론익센트와 구조적으로 유사하지만 DHA가 에이코사펜타엔산 (EPA)으로 대체된 것인 CAT-1041로서 공지된 구조적 동족체에 의해 대체될 수 있는 것으로 고려된다. mdx 마우스에 대한 장기 연구에서, CAT-1041 치료는 근육 기능을 보존하고, 골격근 중량을 증가시키며, 근육 섬유증을 감소시킨다. CAT-1041은 또한 mdx 마우스에서 심근병증을 감소시킬 수 있다.

이다살론익센트의 예시적인 합성이 국제 특허 공개 번호 WO2010/006085A1에 기재되어 있으며, 하기와 같이 도시된다:

간략하게 설명하면, 에틸렌디아민을 지시약으로서 브로모크레졸 그린을 함유하는 물에 용해시킨다. 물 중 메탄 술폰산을 청색에서 연황색으로의 색상 전이가 막 달성될 때까지 첨가한다. 용액을 에탄올로 희석하고 격렬하게 교반한다. 지시약의 연황록색 색상을 유지하도록 20℃에서 동시에 디메톡시 에탄 중 Cbz-Cl의 용액 및 50% w/v 수성 AcOK를 혼합물에 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 교반하고 진공 하에 저온에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 물과 함께 진탕시키고 여과한다. 이어서, 여과물을 톨루엔으로 세척하고, 과량의 40% 수성 NaOH로 염기성화시키고, 톨루엔으로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 벤질 2-아미노에틸카르바메이트를 오일로서 제공한다.

에틸 아세테이트 중 벤질 2-아미노에틸카르바메이트, 이미다졸, 살리실산의 혼합물에 에틸 아세테이트 중 DCC의 용액을 첨가한다. 혼합물을 교반하고 여과한다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-(2-히드록시벤즈아미도)에틸카르바메이트를 백색 고체로서 제공한다.

MeOH 중 벤질 2-(2-히드록시벤즈아미도)에틸카르바메이트 및 Pd/C의 혼합물을 H₂ 분위기 하에 교반한다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-2-(아미노에틸)2-히드록시벤즈아미드를 백색 분말로서 제공한다.

CH₃CN 중 N-2-(아미노에틸)2-히드록시벤즈아미드, DHA 및 Et₃N의 혼합물에 HATU를 첨가한다. 혼합물을 교반하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 염수로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 1M HCl, 염수, 5% NaHCO₃ 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-도코사-4, 7, 10, 13, 16, 19-헥사엔아미도에틸)-2-히드록시벤즈아미드를 담황색 오일로서 제공한다. CAT-1041은 DHA가 EPA로 대체된 것을 제외하고는, 유사한 접근법에 의해 제조될 수 있다.

III. 제약 조성물

이다살론익센트 및/또는 CAT-1041은 전달, 예를 들어, 경구 전달 또는 피하 전달을 용이하게 하기 위해 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다.

이다살론익센트 및/또는 CAT-1041의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로, 예컨대 (1) 경구 투여에 대해 적합화된 형태로, 예를 들어, 캡슐 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 및 페이스트로서; (2) 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여에 대해 적합화된 형태로, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서; (3) 국소 적용에 대해 적합화된 형태로, 예를 들어, 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치, 또는 피부에 도포되는 스프레이로서; (4) 설하 투여에 대해 적합화된 형태로; (5) 경피 투여에 대해 적합화된 형태로; 또는 (6) 비강 투여에 대해 적합화된 형태로 투여를 위해 제형화될 수 있다.

조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있다.

활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 캡슐, 정제, 또는 다른 고체 투여 형태는 코팅 및/또는 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제형화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안에 있는 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균제의 혼입에 의해 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사제 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의적으로 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서만, 또는 상기 부분에서 우선적으로, 임의적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다.

예시적인 제약 조성물은 본원에 기재된 이다살론익센트, 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대: a) 용매 또는 희석제; b) 계면활성제; c) 공-용매; 또는 d) 항산화제를 포함하는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 또는 정제이다. 예시적인 용매 또는 희석제는 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 그의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 홍화 오일, 어유 예컨대 EPA 또는 DHA, 그의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 그의 혼합물, 또는 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40)를 포함한다. 예시적인 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 세틸 트리에틸 암모늄 브로마이드, 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체, 크레모포르 EL, 스팬 80, 스팬 20, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 브리즈 L23, 브리즈 35, 라브라솔, 플루롤 이소스테아리크, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, PEG-35 피마자 오일 (마크로골글리세롤 리시놀레에이트), PEG-40 수소화 피마자 오일 (마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트), 디에틸렌 글리콜, 모노에틸 에테르, 1,2-옥탄디올, 에피쿠론, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜, 에어로졸 OT, 도데실글루코시드, 코코아미드 프로필베타인, 포스파티딜콜린, 2-에틸-1,3-헥산디올, 카프릴산/카프르산 모노-/디-글리세리드, 폴리소르베이트, 브리즈, 타가트, 이소프로필 알콜, 프로판올, 당지질, 리포이드, 나트륨 모노헥실포스페이트, 프로필렌 글리콜, n-부탄올, 글리세릴올레에이트, 폴리옥실 40 지방산 유도체, 테트라글리콜, O-알킬글리세롤, 도데실글리세롤, 테트라데실글리세롤, 타우로데옥시콜레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 이소옥탄올, 에피쿠론, 오라믹스, 1,2-헥산디올, 비스-2-(에틸헥실)술포숙시네이트, n-프로판올, 1,2-프로필렌 글리콜, 글리세롤 모노올레에이트, 헥산올, 수크로스 라우레이트, 플루롤올레에이트, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 또는 데칸올을 포함한다. 예시적인 공-용매는 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 300, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산디올, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디부틸렌 글리콜, 글리세린, 디메틸 이소소르비드, 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르, N-메틸-2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 락트산, 글리콜산, 메틸렌 클로라이드, 메틸-에틸-케톤, 에틸 아세테이트, 또는 메틸렌 디메틸 에테르를 포함한다. 예시적인 항산화제는 DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 3급 부틸히드로퀴논 (tBHQ), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 또는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 나트륨 술파이트, N-아세틸시스테인, 아스코르브산, 에데트산, 나트륨 에데테이트, L-시스테인, 나트륨 메타비술파이트, 글루타티온, 시스테인, 캅토프릴, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, Na-아스코르베이트, L-시스테인, Na₂-EDTA, Na₂-EDTA-Ca, 메티마졸, 퀘르세틴, 아르부틴, 알로에신, N-아세틸글루코사민, α-토코페릴 페룰레이트, MAP (Mg 아스코르빌 포스페이트), 나트륨 벤조에이트, L-페닐알라닌, DMSA (숙시머), DPA (D-페니실라민), 트리엔틴-HCl, 디메르캅롤, 클리오퀴놀, 나트륨 티오술페이트, TETA, TEPA, 쿠르쿠민, 네오쿠프로인, 탄닌, 쿠프리존, 아황산수소나트륨, 리포산, CB4, CB3, AD4, AD6, AD7, 비타민 E, 디-tert-부틸 메틸 페놀, tert-부틸-메톡시페놀, 폴리페놀, 토코페롤, 유비퀴논, 또는 카페인산을 포함한다.

이다살론익센트는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는, 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 번호 5,262,564에 기재된 바와 같이, 지질 구성요소의 필름이 본원에 기재된 유사체의 수용액으로 수화되어 유사체를 캡슐화하는 지질 층을 형성한다.

비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위해 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서, 통상적인 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 중량 기준으로 약 50% 내지 약 70%의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 제약 조성물은 중량 기준으로 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 65%, 또는 약 65% 내지 약 70%의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 함유할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 용매 또는 희석제 (예를 들어, 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40)); 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80); 공-용매 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400); 및 항산화제 (예를 들어, DL-α-토코페롤) 중 1종, 2종, 3종, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 500-700 g의 활성 성분, 150-250 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 100-200 g의 폴리소르베이트 80, 10-70 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.5-5g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 550-650 g의 활성 성분, 175-230 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 130-180 g의 폴리소르베이트 80, 20-60 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 1-4 g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 550-625 g의 활성 성분, 170-220 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 130-170 g의 폴리소르베이트 80, 20-60 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 1-4 g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 585-615 g의 활성 성분, 180-220 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 140-180 g의 폴리소르베이트 80, 20-60 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 1-4 g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 590-610 g의 활성 성분, 180-220 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 140-180 g의 폴리소르베이트 80, 20-60 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 1-4 g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

특정의 예시적인 투여 형태에서, 조성물은, kg당, 585-650 g의 활성 성분, 180-250 g의 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 140-200 g의 폴리소르베이트 80, 20-60 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 1-4 g의 DL-α-토코페롤을 포함한다.

III. 치료 용도

본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 이영양증, 예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 치료는 질환 진행을 지연시키고/거나, 보행 소실을 둔화시키거나 또는 감소시키고/거나, 근육 염증을 감소시키고/거나, 근육 손상을 감소시키고/거나, 근육 기능을 개선시키고/거나, 폐 기능 소실을 감소시키고/거나, 근육 재생을 증진시키거나, 또는 그의 임의의 조합을 달성한다. 특정 실시양태에서, 치료는 질환 진행을 유지하거나, 지연시키거나, 또는 둔화시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는 보행을 유지하거나 또는 보행 소실을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는 폐 기능을 유지하거나 또는 폐 기능 소실을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는, 예를 들어, 6분 걷기 검사 (6MWT)에 의해 측정 시, 환자의 안정적인 걷기 거리를 유지하거나 또는 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는 10 미터를 걷기/달리기하는데 걸리는 시간 (즉, 10 미터 걷기/달리기 검사)을 유지하거나 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는 반듯이 누운 자세에서 기립하는데 걸리는 시간 (즉, 기립 시간 검사)을 유지하거나 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는 4개의 표준 계단을 오르는데 걸리는 시간 (즉, 4-계단 오르기 검사)을 유지하거나 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 치료는, 예를 들어, MRI (예를 들어, 다리 근육의 MRI)에 의해 측정 시, 환자에서 근육 염증을 유지하거나 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, MRI는 근육 변성을 확인하기 위해 T2 및/또는 지방 비율을 측정한다. MRI는 염증, 부종, 근육 손상 및 지방 침윤에 의해 유발된 근육 구조 및 조성에서의 변화를 확인할 수 있다. 특정 실시양태에서, 근력은 노스 스타 보행 평가에 의해 측정된다.

특정 실시양태에서, 치료는 근육 염증을 감소시키고/거나, 근육 손상을 감소시키고/거나, 근육 기능을 개선시키고/거나, 근육 재생을 증진시킨다. 예를 들어, 치료는 대상체에서 염증을 안정화시키거나, 유지하거나, 개선시키거나, 또는 감소시킬 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 대상체에서 근육 손상을 안정화시키거나, 유지하거나, 개선시키거나, 또는 감소시킬 수 있다. 치료는, 예를 들어, 대상체에서 근육 기능을 안정화시키거나, 유지하거나, 또는 개선시킬 수 있다. 추가로, 예를 들어, 치료는 대상체에서 근육 재생을 안정화시키거나, 유지하거나, 개선시키거나, 또는 증진시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료는, 예를 들어, 자기 공명 영상화 (MRI) (예를 들어, 다리 근육의 MRI)에 의해 측정 시, 환자에서 근육 염증을 유지하거나 또는 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료는 6분 걷기 검사 (6MWT)에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 10 미터 걷기/달리기 검사에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 환자에서 근육 염증의 감소 또는 저하를 초래한다. 특정 실시양태에서, 환자의 근육 염증은 MRI 영상화에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 4-계단 오르기 검사에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 기립 시간 검사에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 노스 스타 보행 평가에 의해 측정된다.

특정 실시양태에서, 환자는 반듯이 누운 자세에서 스스로 일어나는 능력을 소실하였다. 특정 실시양태에서, 환자는 본 발명의 방법 또는 조성물로 치료하기 적어도 1년 전에 반듯이 누운 자세에서 스스로 일어나는 능력을 소실하였다. 특정 실시양태에서, 환자는 본 발명의 방법 또는 조성물로 시작한 1년 이내에 반듯이 누운 자세에서 스스로 일어나는 능력을 소실하였다. 특정 실시양태에서, 환자는 본 발명의 방법 또는 조성물로 치료를 시작한 2년 이내에 반듯이 누운 자세에서 스스로 일어나는 능력을 소실하였다.

특정 실시양태에서, 환자는 치료를 시작한 후부터 적어도 24주 동안 보행을 유지한다. 특정 실시양태에서, 환자는 위약 대조군과 비교하여 치료를 시작한 직후부터 바로 적어도 24주 동안 보행 소실의 감소를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 치료는 염증의 바이오마커에 대해 환자의 혈청을 검정함으로써 측정된다. 특정 실시양태에서, 치료는 염증의 바이오마커 중 1종 이상 또는 그의 조합의 수준의 감소를 초래한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 염증의 바이오마커는 하기 중 1종 이상 또는 그의 조합이다: 시토카인 (예컨대 IL-1, IL-6, TNF-α), C-반응성 단백질 (CRP), 렙틴, 아디포넥틴, 및 크레아틴 키나제 (CK). 특정 실시양태에서, 치료는 위약을 사용한 치료와 비교하여 NF-κB의 p65 서브유닛의 수준을 낮춘다. 염증의 바이오마커는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 문헌 [Cruz-Guzman et al. (2015) BioMed Research International 891972]에 기재된 바와 같이 검정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 치료는, 예를 들어, 문헌 [McDonald et al. (2010) Muscle Nerve 42:966-74]에 기재된, 예를 들어, 6분 걷기 검사 (6MWT)에 의해 측정 시, 환자의 안정적인 걷기 거리를 유지하거나 또는 증가시킨다. 6분 걷기 거리 (6MWD)에서의 변화는 절대값, 백분율 변화 또는 %-예측값에서의 변화로서 표현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료는 건강한 동년배에 대비하여 대상체에서 20% 결손으로부터 6MWT에서의 안정적인 걷기 거리를 유지하거나 또는 개선시킨다. 건강한 동년배의 전형적인 수행능에 대비된 6MWT에서의 DMD 환자의 수행능은 %-예측값을 계산함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, %-예측 6MWD는 남성의 경우에 하기 방정식을 사용하여 계산될 수 있다: 196.72 + (39.81 x 연령) - (1.36 x 연령²) + (132.28 x 미터 단위의 신장). 여성의 경우에, %-예측 6MWD는 하기 방정식을 사용하여 계산될 수 있다: 188.61 + (51.50 x 연령) - (1.86 x 연령²) + (86.10 x 미터 단위의 신장) (Henricson et al. (2013) PLoS Curr 5). 특정 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 치료는 환자의 안정적인 걷기 거리를 기준선으로부터 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 또는 50 미터 (이들 사이의 모든 정수 포함) 초과까지 증가시킨다.

DMD 환자의 근육 기능 소실은 정상적인 아동기 성장 및 발육의 배경과 반대로 발생할 수 있다. 실제로, DMD를 갖는 유아는 점진적인 근육 손상에도 불구하고 약 1년에 걸쳐 6MWT 동안의 걷기 거리에서 증가를 제시할 수 있다. 특정 실시양태에서, DMD 환자의 6MWD는 전형적인 발육 대조군 대상체 및 연령 및 성별이 매칭된 대상체로부터의 기존의 규준 데이터와 비교된다. 특정 실시양태에서, 정상적인 성장 및 발육은 규준 데이터에 피팅된 연령 및 신장 기반 방정식을 사용하여 설명될 수 있다. 이러한 방정식은 6MWD를 DMD를 갖는 대상체에서의 퍼센트-예측값 (%-예측값)으로 변환시키는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, %-예측 6MWD 데이터의 분석은 정상적인 성장 및 발육을 설명하기 위한 방법을 나타내며, 어린 연령 (예를 들어, 7세 이하)에서의 기능 획득이 DMD 환자의 능력 개선이라기 보다는 안정화를 나타내는 것임을 제시할 수 있다 (상기 문헌 [Henricson et al. (2013)]).

추가의 예시적인 근육 이영양증은 베커 근육 이영양증 (BMD), 선천성 근육 이영양증, 원위 근육 이영양증, 에머리-드레이푸스 근육 이영양증, 안면견갑상완 근육 이영양증, 지대 근육 이영양증, 근긴장성 근육 이영양증 및 안인두 근육 이영양증을 포함한다.

본 발명의 방법 및 조성물은 또한 대상체에서 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 염증은 염증성 질환 또는 염증이 질환에 기여하는 질환과 연관될 수 있다. 염증성 질환은 신체 조직의 염증이 있는 경우에 발생할 수 있다. 이들은 국부 염증 반응 및 전신 염증을 포함한다. 이러한 질환의 예는 기관 이식 거부; 하기 기관: 심장, 폐, 간 및 신장의 이식을 비제한적으로 포함한 기관 이식으로 인한 재산소화 손상 (Grupp et al. (1999) J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303); 관절의 만성 염증성 질환, 예컨대 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 연관된 골 질환; 염증성 장 질환 예컨대 회장염, 궤양성 결장염, 바렛 증후군, 및 크론병; 염증성 폐 질환 예컨대 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 기도 질환, 및 낭성 섬유증; 눈의 염증성 질환 예컨대 각막 이영양증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감신경성 안염 및 안내염; 잇몸의 만성 염증성 질환, 예컨대 치은염 및 치주염; 신장의 염증성 질환 예컨대 요독성 합병증, 사구체신염 및 신증; 피부의 염증성 질환 예컨대 경화성 피부염, 건선 및 습진; 중추 신경계의 염증성 질환, 예컨대 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스 또는 자가면역 뇌염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대사 질환 예컨대 제II형 당뇨병; 제I형 당뇨병의 예방; 이상지혈증; 고트리글리세리드혈증; 당뇨병성 합병증, 예컨대, 비제한적으로, 녹내장, 망막병증, 황반 부종, 신병증, 예컨대 미세알부민뇨 및 진행성 당뇨병성 신병증, 다발신경병증, 당뇨병성 신경병증, 아테롬성동맥경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당성 고삼투성 혼수, 단일신경병증, 자율 신경병증, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증, 예컨대 감염, 경골 반점, 칸디다성 감염 또는 당뇨병성 유지방성 괴사; 면역-복합체 혈관염, 전신 홍반성 루푸스; 심장의 염증성 질환 예컨대 심근병증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 및 아테롬성동맥경화증; 뿐만 아니라 유의한 염증 요인을 가질 수 있는 다양한 다른 질환, 예컨대 자간전증; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암. 염증성 질환은 또한 그람-양성 또는 그람-음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 염증유발 시토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유도된 쇼크, 예를 들어, 염증유발 시토카인과 연관된 쇼크에 의해 예시되는, 신체의 전신 염증일 수 있다. 이러한 쇼크는, 예를 들어, 암에 대한 치료로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알레르기성 질환, 급성 심혈관 사건, 부정맥, 돌연사의 예방, 염증성 근병증 예컨대 피부근염, 봉입체 근염, 및 다발근염, 암 악액질, 및 수술 및 외상으로 인한 염증을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 코르티코스테로이드와 조합되어 투여된다. 코르티코스테로이드는 척추동물의 부신 피질에서 자연적으로 발생하는 스테로이드 호르몬 및 실험실에서 합성되는 이들 호르몬의 유사체를 포함하는 화학물질 부류이다. 코르티코스테로이드는 스트레스 반응, 면역 반응, 및 염증, 탄수화물 대사, 단백질 이화, 혈액 전해질 수준 및 거동의 조절을 포함한, 광범위한 생리학적 과정에 수반된다. 예시적인 코르티코스테로이드는 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 또는 데플라자코르트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법 또는 조성물 전에, 그와 함께, 또는 그 다음에 투여된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 엑손 스키핑 작용제, 예를 들어, 엑손 51 스키핑으로 치료할 수 있는 DMD 유전자의 확증된 돌연변이를 갖는 환자에서의 DMD의 치료에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 엑손디스(Exondys) 51® (에테플러센; 미국 특허 번호 7,807,816, 7,960,541, 8,486,907, 9,416,361, 및 9,506,058 참조)과 조합되어 투여된다. 다른 엑손 스키핑 작용제, 예를 들어, 엑손 45 스키핑 작용제, 예컨대 SRP-4045 (미국 특허 번호 8,524,880, 9,447,415 및 9,228,187 참조), 드리사페르센과 같은 다른 엑손 스키핑 작용제, 및 엑손 53 스키핑 작용제, 예컨대 SRP-4053 (미국 특허 번호 8,455,636, 9,024,007, 및 9,416,361 참조)이 본원에 기재된 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트와 조합되어 투여될 수 있는 것으로 고려된다.

특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 7세 이상이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 약 6월령 내지 약 4세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 약 4세 내지 7세이다.

IV. 투약/투여

활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 이용하는 투여 레지멘은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다.

특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 지방산 아세틸화 살리실레이트, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg (예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg/kg)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 75 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 90 mg/kg 내지 약 110 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은 약 25 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들어, 약 33 mg/kg 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 67 mg/kg을 포함한다. 대안적으로, 투여량은 절대적 기준으로, 예를 들어, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 3000 mg, 3500 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 6500 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg, 8500 mg, 9000 mg, 9500 mg, 또는 10,000mg이 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 100 mg, 250 mg, 500 mg 또는 1000 mg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 함유하는 1개 이상의 투여 형태로서 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 투여 형태는 100 mg의 이다살론익센트를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 250 mg의 이다살론익센트를 함유한다. 특정 실시양태에서, 총 1일 용량은 약 1500 mg 내지 약 3000 mg 또는 약 2000 mg 내지 약 3000 mg이다. 특정 실시양태에서, 총 1일 용량은 약 500 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 670 mg 내지 약 1000 mg 범위의 3회 분할 용량으로 전달된다.

특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은 1일 1회로 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은 1일 1회 초과로 환자에게 투여된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 용량은, 예를 들어, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회로 환자에게 투여된다.

활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 1일 1회 초과 용량이 환자에게 투여되는 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 동등량의 지방산 아세틸화 살리실레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 1회 이상의 용량이 또 다른 용량과 상이한 양의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 투약 레지멘은 1일 3회 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 3회 용량은 동등량의 화합물을 포함하며, 예를 들어, 각각의 용량이 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함하며, 예를 들어, 각각의 용량이 약 33 mg/kg의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 제3 용량보다 적은 양의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함하며, 예를 들어, 제1 용량 및 제2 용량이 제3 용량의 약 절반인 양의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함하고, 제3 용량은 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함하며, 예를 들어, 제1 용량 및 제2 용량이 약 33 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함하고, 제3 용량이 약 67 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1일 3회 용량 중 적어도 1회의 용량은 1회의 다른 용량과 상이한 양이다. 특정 실시양태에서, 1일 3회 용량 중 2회는 동일하고 1회는 상이하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 포함한다. 예를 들어, 2회 용량은 약 37.5 mg/kg을 포함하는 반면, 나머지 용량은 약 25 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 모든 3회 용량은 상이하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 포함한다.

특정 실시양태에서, 제1 용량은 아침에 투여되고, 제2 용량은 정오에 투여되고, 제3 용량은 저녁에 투여된다. 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 음식물과 함께, 예를 들어, 식사 시간에 투여된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제1 용량은 조식 시간에 투여되고, 제2 용량은 중식 시간에 투여되고, 제3 용량은 석식 시간에 투여된다. 용량이 음식물과 함께 복용될 때, 음식물 함량은 활성 화합물의 흡수를 용이하게 하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 고지방 식사와 함께 복용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 용량은 적어도 1 g, 적어도 2 g, 적어도 3 g, 적어도 4g, 적어도 5 g, 적어도 6 g, 적어도 7 g, 적어도 8 g, 적어도 9 g, 적어도 10 g, 적어도 11 g, 적어도 12 g, 적어도 13 g, 적어도 14 g, 적어도 15 g, 적어도 16 g, 적어도 17 g, 적어도 18 g, 적어도 19 g, 또는 적어도 20 g의 지방을 함유하는 식사와 함께 복용된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 용량은 적어도 8 g의 지방을 함유하는 식사와 함께 복용된다. 특정 상황 하에, 동일한 용량이 조식 및 석식과 함께 투여되는 반면, 보다 적은 용량이 중식과 함께 투여된다. 1일 3회 용량이 투여되고 용량이 동등하지 않은 특정 상황 하에, 가장 적은 용량이 중식 시간에 복용된다. 1일 3회 용량이 투여되고 용량이 동등하지 않은 특정 상황 하에, 가장 큰 용량이 석식 시간에 복용된다.

특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 약 20 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예를 들어, 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg/kg)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 175 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 125 mg/kg, 약 125 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 125 mg/kg 내지 약 175 mg/kg, 약 125 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 150 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 150 mg/kg 내지 약 175 mg/kg, 또는 약 175 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 약 100 mg/kg 내지 200 mg/kg, 예를 들어, 약 100 mg/kg 또는 약 133 mg/kg을 포함한다.

특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 약 90 mg/kg 내지 약 110 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 100 mg/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 100 mg/kg ± 5%의 총 1일 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 100 mg/kg ± 10%의 총 1일 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 100 mg/kg ± 15%의 총 1일 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 투여되는 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 100 mg/kg ± 20%의 총 1일 용량을 포함한다.

특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 3회 분할 용량으로 환자에게 투여되며, 여기서 3회 용량 각각은 250 mg의 배수 (예를 들어, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 또는 2000 mg 등)이거나 또는 100 mg의 배수 (예를 들어, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 또는 2000 mg 등)이다. 특정 실시양태에서, 용량은 100 mg 또는 250 mg의 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트를 함유하는 1개 이상의 투여 형태로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 동일하며, 250 mg 또는 100 mg의 배수이다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량 중 2회 용량은 동등하고 1회는 상이하며, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 각각 상이하지만, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 동일하고, 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 10%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량 중 2회 용량은 동등하고 1회는 상이하며, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 10%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 각각 상이하지만, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 10%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 동일하고, 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 15%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량 중 2회 용량은 동등하고 1회는 상이하며, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 15%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 각각 상이하지만, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 15%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 동일하고, 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 20%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량 중 2회 용량은 동등하고 1회는 상이하며, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 20%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3회 분할 용량은 각각 상이하지만, 용량은 250 mg 또는 100 mg의 배수이며, 100 mg/kg ± 20%의 총 1일 용량을 제공한다. 특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트의 총 1일 투여량은 6000 mg을 초과하지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 근육 이영양증의 치료를 위해 환자에게 만성적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 방법 또는 제약 조성물은 적어도 수주 또는 수개월 또는 수년의 기간 동안 (예를 들어, 적어도 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 24주, 36주, 48주, 72주, 96주, 120주, 144주, 168주, 180주, 192주, 216주, 또는 적어도 240주 동안) 투여될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 제형 또는 제제는 경구로, 비경구로, 전신으로, 국소로, 직장으로 또는 근육내 투여로 제공될 수 있다. 이들은 전형적으로 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 점안제, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 활성 성분, 예를 들어, 이다살론익센트는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된, 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 투여 형태는 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 캡슐 또는 정제로서 경구로 투여된다.

특정 실시양태에서, 실시예 4에 제시된 바와 같이, 뒤시엔느 근육 이영양증을 앓고 있는 아동의 3회 동등한 용량 (약 33 mg/kg)의 100 mg/kg/일 이다살론익센트를 사용한 치료는 치료-부재 대조 기간과 비교하여 적어도 60주의 치료 기간에 걸쳐 노스 스타 보행 평가 (NSAA) 점수를 안정화시키며, 예를 들어, 10 미터 걷기/달리기 시간, 4 계단 오르기 시간, 및 기립 시간에 의해 입증된 바와 같이 질환 진행의 임상적으로 유의미한 둔화를 제공한다.

실시예

본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 범주 또는 취지에 있어서 본 개시내용을 본원에 기재된 구체적인 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되며, 이로써 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.

실시예 1: C57BL/6 마우스에서의 이다살론익센트 투약 레지멘 약동학의 평가

C57BL/6 마우스에게 그의 식이 중에 및/또는 경구 위관영양에 의해 이다살론익센트를 투여하였다. 약동학 (PK) 모델링은 이다살론익센트 인간 임상 시험에서 검사된 67 mg/kg/일 및 100 mg/kg/일의 용량에 대해 적합한 투약 양 및 시기를 확인하기 위해 사용되었다. 구체적으로, 마우스에게 그의 식이 중에 1.5% 이다살론익센트, 1일 단회 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일, 3회의 동등한 분할 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일, 또는 2회의 150 mg/kg/용량 및 1회의 300 mg/kg/용량으로 경구로 전달되는 600 mg/kg/일을 투여하였다. 1일 3회 용량을 사용하는 투약 레지멘의 경우에, 용량은 오전 7:00시, 정오 및 오후 5:00시에 전달되었다.

각각의 그룹에 대한 투약 레지멘은 표 1에 도시되어 있다. 각각의 그룹은 12마리의 마우스를 포함하였다.

표 1

그의 식이 중에 이다살론익센트를 투여한 동물의 경우에는, 이다살론익센트 농도를 투약 7일째에 시작하여, 24시간 동안 4시간마다 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 경구로 이다살론익센트를 투여한 동물의 경우에는, 이다살론익센트 농도를 투약 3일째에 시작하여, 투약으로부터 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24시간 후에 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.

식이 중에 1.5% 이다살론익센트의 용량을 제공받은, 그룹 1의 지시된 조직에서의 이다살론익센트 농도가 도 1에 도시되어 있으며, 이 그룹의 PK 파라미터가 표 2에 제시되어 있다.

표 2

치료 그룹 2 (1일 단회 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일을 제공받음), 그룹 3 (3회의 동등한 분할 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일을 제공받음), 및 그룹 4 (2회의 150 mg/kg/용량 및 1회의 300 mg/kg/용량으로 경구로 전달되는 600 mg/kg/일을 제공받음)의 혈장 이다살론익센트 농도가 도 2에 도시되어 있으며, 이들 그룹의 PK 파라미터가 표 3에 제시되어 있다. 그룹 2는 이다살론익센트에 대한 간헐적 고용량 노출 및 그룹 1에 대해 관찰된 것보다 ~2.5배 더 큰 1316 hr*ng/mL의 AUC를 나타냈다.

표 3

실시예 2: mdx 마우스에서의 이다살론익센트 투약 레지멘의 평가

새끼 mdx 마우스를 4주 동안 이다살론익센트의 다양한 투약 레지멘으로 치료하였다. mdx 마우스는 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)을 연구하는데 유용한, 일반적으로 용인되는 동물 모델이다 (Mann et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98(1):42-7). mdx 마우스는 디스트로핀 유전자 내 유전자 돌연변이로 인해 전장 디스트로핀의 발현에서 결손이 있다.

마우스에게 그의 식이 중에 및/또는 경구 위관영양에 의해 이다살론익센트를 투여하였다. 구체적으로, 마우스에게 그의 식이 중에 1% 이다살론익센트, 1일 단회 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일, 3회의 동등한 분할 용량으로 경구로 전달되는 450 mg/kg/일, 및/또는 2회의 150 mg/kg/용량 및 1회의 300 mg/kg/용량으로 경구로 전달되는 600 mg/kg/일을 투여하였다. 1일 3회 용량을 사용하는 투약 레지멘의 경우에, 용량은 오전 7:00시, 정오 및 오후 5:00시에 전달되었다.

각각의 치료 그룹에 대한 투약 레지멘은 표 4에 도시되어 있다. 각각의 치료 그룹은 10-11마리의 마우스를 포함하였다.

표 4

동물을 4주 동안 치료하고, 희생시키고, 조직학적 분석을 위해 조직을 수집하였다. 염증 및 섬유증의 평가를 위해, 사두근 근육을 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 피크로시리우스 레드 (콜라겐) 조직화학적 염색을 위해 프로세싱하였다. 각각의 동물로부터의 2-4개의 완전 횡단 절편을 이미지J를 사용하여 디지털 방식으로 분석하였고, 이때 헤마톡실린-염색된 핵 면적은 염증 침윤의 척도로서 결정되며 피크로시리우스 레드-염색된 면적은 섬유증의 척도로서 결정된다.

조직화학적 염색에 의해 측정된, 치료 그룹 2의 염증 및 섬유증이 도 3에 도시되어 있다. 성체 마우스에서의 이전 연구를 연장시켜, 식이 중의 1% 이다살론익센트는 새끼 mdx 마우스에서 염증 및 섬유증을 감소시켰다. 실시예 1로부터의 PK 데이터와 조합하여, 이들 결과는 식이 중의 이다살론익센트의 투여가 일정한, 저용량 노출을 초래하며 염증 및 섬유증을 감소시켰음을 제시한다.

치료 그룹 3, 4 및 5의 염증 및 섬유증이 도 4에 도시되어 있다. 결과는 치료 그룹 4가 염증 또는 섬유증의 유의한 감소를 유발하지 않았음을 제시한다. 따라서, 식이 중의 이다살론익센트의 투여 (그룹 2; 도 3)가 유효한 반면, 1일 단회 450 mg/kg/용량을 사용한 이다살론익센트의 투여 (그룹 4; 도 4)는 실시예 1의 C57BL/6 마우스에서 관찰된 바와 같이, 1일 단회 450 mg/kg/용량에서 ~2.5배 더 큰 AUC에도 불구하고 유효하지 않았다. 이들 결과는 경구 위관영양에 의한 이다살론익센트에 대한 간헐적 고용량 노출이 유효하지 않음을 제시한다.

치료 그룹 6 및 7의 염증 및 섬유증이 도 5에 도시되어 있다. 결과는 투약 빈도가 효능을 유도하며, 1일 3회 투약함으로써 시간적 유효범위를 증가시키는 것이 치료 결과를 개선시켰음을 제시한다. 1일 단회 450 mg/kg 용량을 사용한 이다살론익센트의 투여 (그룹 4; 도 4)는 유효하지 않았지만, 동일한 총 1일 용량에 대해 1일 3회 150 mg/kg 용량의 투여 (그룹 6; 도 5)는, 상기 2종의 치료가 C57BL/6 마우스의 PK 연구에서 유사한 최대 (C_max) 및 최소 농도, 및 총 약물 노출량 (AUC)을 초래한다는 사실에도 불구하고 유효하였다. 1일 최후 용량을 두 배로 하는 것 (그룹 7)도 추가로 효능을 유도하였다. 최후 용량은 긴 밤사이의 최저 기간 동안 추가의 노출을 제공하는 것으로 생각된다.

종합하면, 이들 결과는 C_max 또는 약물 총 노출량보다는 특정 역치 약물 농도를 초과한 최대 시간이 주로 이다살론익센트의 효능을 유도함을 시사한다.

실시예 3: 인간 이다살론익센트 투약 레지멘의 모델링

이다살론익센트는 성인에서의 3가지 위약-대조 연구를 포함하는 1상 임상 프로그램에서 안전하고 내약성이 좋은 것으로 제시되었으며, 활성화된 NF-κB 경로를 억제하였다 (Donovan et al. (2017) J. Clin. Pharmacol. 57(5): 627-639). 이다살론익센트는 또한 MoveDMD® 2상 시험 (NCT02439216) 및 그의 개방-표지 연장시험에서 등록된 DMD에 걸린 4-7세 남아에게서 양성 치료 효과를 제시한 바 있다.

도 6 및 도 7은 MoveDMD® 2상 시험으로부터의 대상체에 대한 이다살론익센트 혈장 농도를 제시한다. 대상체는 1일 2회 33 mg/kg의 용량 (67 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해) 또는 1일 3회 33 mg/kg의 용량 (100 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해)을 제공받았다. 농도 측정은 양쪽 그룹에 대해 1일 최초 33 mg/kg 용량 후에 실시하였다.

집단 PK 모델을 1상 및 2상 이다살론익센트 임상 시험으로부터의 데이터를 사용하여 구축하였다. 혈장 농도 및 PK 파라미터를 3가지 투약 레지멘에 대해 모델링하였다: 1일 2회 33 mg/kg의 용량 (87 mg/kg의 총 1일 용량에 대해), 1일 3회 33 mg/kg의 용량 (100 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해), 또는 1일 2회 33 mg/kg의 용량 및 1회 67 mg/kg의 용량 (133 mg/kg/일의 총 1일 용량에 대해). 결과가 도 8 및 9, 및 표 5에 제시되어 있다.

표 5

결과는 100 mg/kg/일 투약 레지멘 (33 mg/kg, TID)의 C_min이 mdx 마우스 모델에서의 유효 수준의 범위에 있으며, 저녁 용량을 두 배로 하여 133 mg/kg/일을 제공하는 투약 레지멘이 역치 초과 시간을 증가시킴을 제시한다. 추가로, 도 9에 제시된 바와 같이, 100 mg/kg (33 mg/kg TID) 용량은 67 mg/kg (33 mg/kg BID) 용량과 비교하여 역치 초과 시간에서의 상당한 증가를 초래한다.

본원 실시예 1 및 2로부터의 결과와 조합하여, 이들 결과는 동등하게 분할된 100 mg/kg/일 임상 용량 (3회 33 mg/kg의 용량) 뿐만 아니라 동등하지 않게 분할된 133 mg/kg/일 임상 용량 (1일 2회 33 mg/kg의 용량 및 1회 67 mg/kg의 용량)을 평가하는 것에 대한 전임상 근거를 제공하는데, 이는 이들 용량이 인간에서의 근육 이영양증, 예를 들어, DMD의 치료에서 효능을 유도하기에 충분한 역치 초과 시간을 제공할 수 있다는 것이 데이터에 의해 시사되기 때문이다.

실시예 4: 인간 DMD 환자에서의 이다살론익센트의 평가

이다살론익센트의 효능, 안전성/내약성, 약동학 (PK), 약역학 (PD), 및 용량 반응을 평가하기 위해 MoveDMD 시험 (도 10 참조)을 설계하였다. MoveDMD 시험의 1상 부분은 33 및 2회 분할 용량으로 제공되는 67 mg/kg/일 및 3회 분할 용량으로 제공되는 100 mg/kg/일에서의 안전성, PK, 및 PD를 평가하기 위한 1-주 연구였다.

MoveDMD 시험의 2상 및 개방-표지 연장시험 (OLE) 부분에서는 DMD를 갖는 4세 내지 7세 남아가 등록되었다. 2상은 33 mg/kg이 1일 2회 제공되거나 (BID; 67 mg/kg/일; n=10) 또는 33 mg/kg이 1일 3회 제공되는 (TID; 100 mg/kg/일; n=10) 2개의 코호트 및 위약 코호트 (n=10)로 이루어진 12-주 위약-대조 연구였다. OLE에서 환자는 계속해서 이다살론익센트의 어느 하나의 투약 레지멘을 받았다.

MoveDMD 시험의 2상 동안의 투약 스케줄은 (1) 동물 모델에서 관찰된 노출량/효능 관계; (2) 소아 DMD 환자에서의 1상 안전성, 내약성, 및 PD; 및 (3) 인간 PK를 포함한 비임상 및 임상 데이터에 기반하여 선택되었다.

33 mg/kg이 1일 3회 (TID) 투여된 이다살론익센트 (100 mg/kg/일)는, 이다살론익센트 치료 전 대조 기간 동안의 변화율과 비교하여 60주에 걸쳐 근육 기능의 보존 및 DMD 질환 진행의 둔화를 입증하였다. 또한, 이러한 100 mg/kg/일 투약 레지멘은 부작용을 줄이면서 133 mg/kg/일을 함유하는 투약 레지멘 (조식 중에 33 mg/kg, 중식 중에 33 mg/kg, 및 석식 중에 67 mg/kg)과 동등하게 유효한 것으로 관찰되었다.

4.A DMD 환자에서의 전신 노출량은 성인에서 NF-κB 억제가 관찰되는 수준을 달성한다

성인 연구에서, NF-κB 유도 유전자의 발현에서의 변화가 전혈에서 대략 100 mg/kg/일의 용량으로 관찰되었다. MoveDMD 연구에서, 33 mg/kg의 용량이 1일 2회 (67 mg/kg의 총 용량) 또는 1일 3회 (100 mg/kg의 총 용량) 제공되었을 때, 전신 노출량은 성인 연구에서 NF-κB 억제가 관찰되는 수준에 도달하였다. 도 11은 NF-κB 억제를 제시하는 성인에서의 평균 1일 노출량과 비교하여, II상 연구에서 등록된 남아에 대한 1일 노출량 수준 (ng/ml*hr)을 제시한다. 제시된 바와 같이, 67 mg/kg/일 및 100 mg/kg/일 용량은 성인 연구에서 NF-κB의 억제에 유효한 것으로 제시된 수준과 비슷한 1일 노출량 수준을 제공한다.

4.B DMD 환자에서의 지속적인 이다살론익센트 노출이 NF-kB 억제와 상관관계가 있다

NF-κB 억제에 대한 주어진 이다살론익센트 투약 레지멘의 효과를 결정하기 위해, 다수의 NF-κB 조절 및 염증-관련 유전자 전사체의 발현 수준을 DMD 환자로부터의 전혈 샘플에서 측정하였다.

NF-kB 조절 및 염증-관련 유전자는 브로드 인스티튜트(Broad Institute)의 홀마크 TNF/NF-kB 유전자 세트로부터 선택하였다 (Liberzon, et al., (2015), Cell Systems, 1(6):417-425). 혈액을 DMD 남아로부터 이다살론익센트 치료 전과 그로부터 1-주 후에 채혈하고, 팍스진 RNA 튜브 (퀴아젠(Qiagen))에 수집하였다. RNA를 추출하고 서열분석하여 각각의 환자에서 두 시점 모두에서의 전혈 중 전사체의 존재비를 직접 측정하고, 치료후 1-주에서의 전사체의 존재비를 치료전 값과 비교하여 선택된 전사체 각각의 상대적인 변화를 결정하였다. 용량 코호트 내 모든 환자에 걸쳐 각각의 유전자에 대한 상기 비를 평균하였고, 이는 도 12에 평균 +/- SEM으로서 칼럼에 의해 제시되어 있다. 1 미만의 값은 이다살론익센트를 사용한 치료 1-주 후에 전사체의 감소를 지시한다.

도 12에 제시된 바와 같이, 100 mg/kg/일 용량을 제공받은 그룹에서는 측정된 모든 24종의 전사체에서 통계적으로 유의한 감소가 있는 반면, 67 mg/kg/일 용량에서는 감소가 그렇게 현저하지 않았다. 33 mg/kg/일 용량에서는, 대체적으로 감소가 나타나지 않았다.

한 환자에서의 모든 24종의 전사체의 비를 또한 평균하였고, 이는 각각의 개별 환자로부터의 상기 평균을 나타내는 기호를 사용하여 도 13에 제시되어 있다. 상기 평균은 각각의 용량 코호트 내 평균 이다살론익센트 C_최저 값 (x-축에 ng/ml 단위로 제시됨)에 대하여 그래프화되었다.

도 13은 33mg/kg/일, 67 mg/kg/일, 및 100 mg/kg/일 이다살론익센트 용량 각각에 대해 유전자 전사체의 평균 배수 변화 대 평균 C_최저 수준 (ng/mL)을 제시한다. 도 13에 제시된 바와 같이, 보다 높은 평균 C_최저 수준이 NF-κB 및 염증 관련 유전자 전사에서의 최고 감소와 상관관계가 있다. 특히, 100 mg/kg/일 용량이 33 mg/kg/일 및 67 mg/kg/일 용량과 비교하여 최고 C_최저 수준 및 관련 유전자 전사체의 최고 감소를 나타내며, 이는 이다살론익센트 치료의 1-주 후에 평균 C_최저 수준과 전사체의 존재비에 있어서의 역의 상관관계를 제시한다. 따라서, 상기 결과는 이들 3가지 투약 레지멘 중에서 100 mg/kg/일 (1일 3회 33 mg/kg)이 DMD 환자에서 NF-κB 조절 및 염증-관련 유전자 전사체를 감소시키는데 있어서 가장 유효함을 제시하고, C_최저가 이다살론익센트 효능의 유도인자임을 시사한다.

4.C 이다살론익센트 치료는 DMD를 갖는 남아에서 NSAA 및 다른 기능 척도를 안정화시킨다

노스 스타 보행 평가 (NSAA)는 DMD를 갖는 보행가능한 남아에 대해 특수 설계되어 검증된 기능 등급이며, 어린 남아의 전반적 기능을 측정한다. 도 14에 제시된 바와 같이, 질환 진행은 치료-부재 대조 기간 (이다살론익센트 투약 기간 전 36주) 동안의 NSAA 점수의 변화율과 비교하여 안정화된 NSAA 점수에 의해 측정된 바와 같이, 100 mg/kg/일 치료 기간 (60주) 동안 연구 대상체에서 둔화되었다.

10-미터 걷기/달리기, 4-계단 오르기, 및 기립 시간은 모두 DMD를 갖는 남아의 기능 척도로서 사용되는 시간종속 검사이다. 도 15-17에 제시된 바와 같이, 각각의 이들 검사에서, 연구 대상체에 의한 이들 운동 과제를 완수하는 속도의 평균 변화율은 치료-부재 대조 기간 (치료 기간 이전의 36주) 동안의 변화율과 비교하여 60주의 100 mg/kg/일 이다살론익센트 치료 기간 동안 안정화되었다. 모든 시간종속 기능 검사 값이 치료 기간 동안 안정화되었다.

따라서, 이들 결과는 3회의 33 mg/kg 용량으로 100 mg/kg/일을 사용하는 DMD 환자의 치료가 치료-부재 대조 기간과 비교하여 60주의 치료 기간에 걸쳐 질환 진행의 임상적으로 유의미한 둔화를 제공함을 시사한다.

4.D 이다살론익센트는 DMD 연구 대상체에서 MRI T2 수준의 변화율을 유의하게 개선시킨다

MRI에 의해 평가되는 MR 횡축 이완 시간 상수 (MRI-T₂; 또한 벌크 T₂로서 지칭됨)는 근육 손상, 염증, 및 지방 침윤을 포함한, DMD의 질환 병리상태의 여러 병리생리학적 특색에 민감하고, 넓은 연령대에 걸쳐 질환 병리상태를 모니터링하는 방법을 제공한다. 게다가, 최적 표준으로서, 양성자 MRS (¹H-MRS), 또는 3-포인트 딕슨 영상화 기술을 사용하여 측정된, 근육 내 지방 침윤 비율 (지방 비율)이 질환 진행과 연관되며, 기능 검사에서의 수행능과 상관관계가 있다. (Willcocks et al., (2016), Ann. Neurol., 79(4):535-47; Barnard et al., (2018), PLoS One, 13(3):e0194283). 이들은 연령에 따라 상승되며 증가하는 DMD에서의 질환 진행의 비-침습적 척도이고; 이들 척도에서의 변화는 기능에서의 변화와 밀접한 상관관계가 있으며 기능 지표의 향후 소실을 예측한다.

도 18에 제시된 바와 같이, 100 mg/kg/일의 이다살론익센트 치료 기간 (60주) 동안의 연구 대상체의 MRI-T2 값의 연간 변화율 (msec/년)은 치료-부재 기간 (이다살론익센트 치료 기간 전 36주) 동안의 변화율에 비해 유의하게 개선되었다. MRI-T2 값은 5개 하퇴 근육의 복합이었다. MRI-T2 값의 안정화는 상기 논의된 기능 평가를 통해 관찰된 수반되는 DMD 질환 진행의 둔화와 일치한다.

추가로, 도 19에 제시된 바와 같이, 100 mg/kg/일을 제공받은 48주 후에 MR 분광분석법을 통해 평가된 연구 대상체의 지방 비율에서의 변화는 가자미근 (종아리 근육)에서 0.85%이고 외측광근 (사두근 근육)에서 5.9%인 반면, 이다살론익센트 투여 전 26주의 치료-부재 대조 기간 동안의 지방 비율에서의 변화는 가자미근에서 2.6%이고 외측광근에서 10.4%였다. 따라서, 100 mg/kg/일의 이다살론익센트는 치료-부재 기간과 비교하여 이들 근육 내 지방 비율의 증가율을 감소시키는데 유효하였다. 이는 또한, 1년 변화가 가자미근에서 3%이고 외측광근에서 7%인 ImagingDMD 자연 병력 연구에서 관찰된 지방 비율에서의 변화에 비해 개선된 것이다 (연구 대상체의 75% 초과가 만성적 스테로이드 치료 중에 있음에도 불구하고).

따라서, 이들 MRI 척도는 DMD를 앓는 남아에서 48주에 걸쳐서의 100 mg/kg/일 (33 mg/kg/일의 3회 용량)의 양성 이다살론익센트 치료 효과에 대한 근거를 제공한다.

4.E 이다살론익센트는 안전성 신호를 나타내지 않으면서 내약성이 좋다

연구 대상체에서 100 mg/kg으로 투여된 이다살론익센트의 안전성과 관련하여 유해한 결과는 없었다. 약물은, 주로 위장에서의 대부분의 유해 사건이 본질적으로 경미하여 내약성이 좋았다. 혈액학, 화학, 신장 또는 부신 기능, 또는 칼슘 또는 포스페이트 수준에서의 유해한 추세는 관찰되지 않았다. 도 20에 제시된 바와 같이, 연구 대상체의 심박수는 연령 규준 값을 향해 감소하였고, 유사한 연령의 남아에 대한 CDC 성장 차트에 따른 백분위수에 기반하여 치료 기간에 걸쳐서의 신장, 체중, 및 체질량 지수 (BMI)에 대한 정상 백분위수에 의해 제시된 바와 같이 신장 및 체중에서의 연령에 맞는 증가가 관찰되었다.

4.F 결론

이들 데이터는 지속적인 노출 및 역치 초과 시간이 약역학적 신호 및 효능을 위한 유도인자이고, 역치 수준 초과에서의 지속적인 노출이 3회 33mg/kg 용량의 100 mg/kg/일로 달성될 수 있으며, 이러한 투약이 연구 대상체에서 치료-부재 대조 기간과 비교하여 1년 넘게 질환 진행의 임상적으로 유의미한 둔화를 제시함을 입증한다.

실시예 5: DMD를 갖는 아동에 대한 이다살론익센트의 투약 레지멘

DMD를 앓고 있는 체중이 20 kg인 아동은 이다살론익센트의 1일 용량 100 mg/kg으로, 2,000 mg의 총 용량을 초래하도록 처방할 수 있다. 상기 총 용량을 3회 용량으로 분할한다. 제1 용량은 조식과 함께, 제2 용량은 중식과 함께, 제3 용량은 석식과 함께 경구로 복용한다. 모든 용량은 흡수를 보조하기 위해 적어도 8 g의 지방을 함유하는 음식물과 함께 복용한다. 용량을 3회의 동등한 용량으로 분할하는 것이 바람직하지만, 이다살론익센트가 250 mg 캡슐로 이용가능하기 때문에, 이는 가능하지 않다. 캡슐 개수를 최소화하기 위해 조식 중에 750 mg (3개 x 250 mg 캡슐), 중식 중에 500 mg (2개 x 250 mg 캡슐), 석식 중에 750 mg (3개 x 250 mg 캡슐)으로 2,000 mg 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 3회 용량이 균등하지 않으면, 바람직하게는 보다 큰 용량 또는 용량들이 조식 또는 석식 중에 투여될 수 있고 보다 적은 용량이 중식 시간에 제공될 수 있다.

DMD를 앓고 있는 체중이 28 kg인 아동은 이다살론익센트의 1일 용량 100 mg/kg으로, 2,800 mg의 총 용량을 초래하도록 처방할 수 있다. 상기 총 용량을 3회 용량으로 분할한다. 제1 용량은 조식과 함께, 제2 용량은 중식과 함께, 제3 용량은 석식과 함께 경구로 복용한다. 모든 용량은 흡수를 보조하기 위해 적어도 8 g의 지방을 함유하는 음식물과 함께 경구로 복용한다. 용량을 3회의 동등한 용량으로 분할하는 것이 바람직하지만, 이다살론익센트가 250 mg 캡슐로 이용가능하기 때문에, 이는 가능하지 않다. 따라서, 2,800 mg 용량을 3000 mg으로 증가시킬 수 있고, 이를 조식 중에 1,000 mg (4개 x 250 mg 캡슐), 중식 중에 1,000 mg (4개 x 250 mg 캡슐), 석식 중에 1,000 mg (4개 x 250 mg 캡슐)으로 투여할 수 있다. 따라서, 캡슐에 제공된 이다살론익센트의 양 때문에 총 용량은 3,000 mg이다. 그러나, 총 실제 용량 (3,000 mg/일)이 권장 용량, 즉, 2800 mg/일을 10% 넘게 초과하지는 않는다. 이러한 경우에, 실제 용량은 권장 용량의 7.1% 초과이다. 대안적 접근법으로, 중식 중에 네번째 250 mg 캡슐을 100 mg 캡슐로 대체하여, 아동이 조식과 함께 1,000 mg, 중식과 함께 850 mg, 석식과 함께 1,000 mg을 제공받음으로써 2850 mg의 총 1일 용량을 제공하도록 할 수 있으며, 이러한 경우에 실제 용량은 2800 mg 권장 용량의 1.8% 초과이다.

참조로 포함

본원에 언급된 각각의 특허 및 과학 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

등가물

본 발명은 그의 취지 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하는 것이 아닌 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범주는 상기 상세한 설명이 아닌 첨부된 청구범위에 의해 지시되고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그에 포함되도록 의도된다.

Claims

치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 이영양증을 치료하는 방법으로서, 대상체에서 24시간의 기간 중 적어도 12시간 동안 적어도 약 20 ng/ml의 화합물의 역치 혈장 농도를 달성하는데 유효한, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투약 레지멘을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 역치 혈장 농도가 약 20 ng/ml 내지 약 200 ng/ml인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 24시간의 기간 중 적어도 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간 동안 역치 농도로 또는 그를 초과하여 존재하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 레지멘이 화합물의 1일 1회, 2회 또는 3회 용량을 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, 각각의 용량이 약 25 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg 내지 약 150 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 133 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 100 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 총 1일 투여량이 약 90 mg/kg 내지 약 110 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 총 1일 투여량이 100 mg/kg ± 5%, 100 mg/kg ± 10%, 100 mg/kg ± 15%, 또는 100 mg/kg ± 20%를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 레지멘이 1일 3회 용량을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 3회 용량이 동등량의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 각각의 용량이 약 25 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 각각의 용량이 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg을 포함하는 것인 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 약 33 mg/kg의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제11항, 제13항 또는 제14항에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량이 제3 용량보다 적은 양의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 3회 용량이 동등하며, 250 mg 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 3회 용량이 100 mg/kg ± 5%, 100 mg/kg ± 10%, 100 mg/kg ± 15%, 또는 100 mg/kg ± 20%의 총 1일 용량과 동등한 것인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 총 1일 용량이 6,000 mg을 초과하지 않는 것인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용량이 아침에 투여되고, 제2 용량이 정오에 투여되고, 제3 용량이 저녁에 투여되는 것인 방법.
제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 각각의 용량이 식사 시간에 투여되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 제1 용량이 조식 시간에 투여되고, 제2 용량이 중식 시간에 투여되고, 제3 용량이 석식 시간에 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 조식 및 석식과 함께 투여되는 2회 용량이 중식과 함께 투여되는 용량보다 큰 것인 방법.
제4항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 적어도 8 g의 지방을 함유하는 음식물과 함께 복용되는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제약 조성물로 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 조성물이 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40), 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 DL-α-토코페롤 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 조성물이 50-70 중량%의 화합물을 포함하는 것인 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 캡슐로서 제형화되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 사두근 근육에서의 염증을 적어도 20%만큼 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 사두근 근육에서의 섬유증을 적어도 20%만큼 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 근육 이영양증이 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
50-70 중량%의 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의적으로 용매 또는 희석제; 계면활성제; 공-용매; 및 항산화제 중 1종, 2종, 3종, 또는 4종을 포함하는 제약 조성물.
제35항에 있어서, 용매 또는 희석제가 글리세릴 모노올레에이트 (유형 40)인 제약 조성물.
제35항 또는 제36항에 있어서, 계면활성제가 비-이온성 계면활성제인 제약 조성물.
제37항에 있어서, 비-이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 제약 조성물.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 공-용매가 폴리에틸렌 글리콜 400인 제약 조성물.
제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 DL-α-토코페롤인 제약 조성물.