KR20200070354A - 피리딘 및 피리미딘 카복실레이트 제초제, 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

피리딘 및 피리미딘 카복실레이트 제초제, 및 이들의 사용 방법 Download PDF

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KR20200070354A
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자레드 벨
앤 엠. 부이스
존 에프. 데어블
조셉 디. 에켈베르거
제프리 비. 엡
니콜라스 엠. 어빈
제러미 키스터
윌리암 씨. 로
마이클 알. 로소
크리스티안 티. 로위
존 씨. 로한나
노베르트 엠. 사치비
토마스 엘. 시달
킴벌리 엠. 스튜워드
카를라 엔. 여키스
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

피리딘 및 피리미딘 카복실레이트, 이들의 유도체 및 조성물, 및 이들을 제초제로서 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

피리딘 및 피리미딘 카복실레이트 제초제, 및 이들의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 27일 출원된 미국 가출원 제62/577,972호의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 전문은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
제초 화합물, 이를 함유하는 조성물, 및 바람직하지 않은 식생을 방제하기 위한 이들의 사용 방법이 본원에 제공된다.
바람직하지 않은 식생 또는 잡초의 발생은 작물, 목초지, 및 기타 환경에서 농장 경영자가 지속적으로 직면하는 문제이다. 잡초는 작물과 경쟁하므로, 작물 수확량에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 화학 제초제의 사용은 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 중요한 수단이다.
광범위한 잡초 방제, 선택성, 작물 손상의 최소화, 저장 안정성, 취급 용이성, 잡초에 대한 보다 높은 활성, 및/또는 현재 사용되는 제초제와 관련하여 발생하는 제초제 내성을 해결하기 위한 수단을 제공하는 새로운 화학 제초제가 여전히 필요하다.
화학식 I의 화합물이 본원에 제공되고,
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
Ar은
Figure pct00002
이고;
X1은 N 또는 CR6이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 피리디닐메틸, 치환 또는 비치환 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 알키닐이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐(옥시), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 또는 아실아미노이고;
Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설파닐, 아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, X1 = N일 경우, Y는 알콕시가 아니며;
화학식 I의 화합물은
Figure pct00003
이 아니다.
또한, 화학식 I의 화합물이 본원에 제공되고,
[화학식 I]
Figure pct00004
식 중,
Ar은
Figure pct00005
이고;
X1은 N 또는 CR6이고; X2는 N 또는 CR1이고; X3은 N 또는 CR2이고; X4는 N 또는 CR3이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 피리디닐메틸, 치환 또는 비치환 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 알키닐이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐(옥시), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 또는 아실아미노이고;
Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설파닐, 아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, X1이 N일 경우, Y는 알콕시가 아니다.
다양한 양태에서, 화합물은 R이 수소, C1-C8 알킬, 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 양태에 따른 일부 화합물은 R1 또는 R5가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 포르밀로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 일부 양태는 R2 또는 R4가 수소, 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, 및 C1-C8 알킬설피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, R3은 할로겐, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 양태에 따른 일부 화합물은 R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있는, 화합물을 포함한다. 예컨대 O, N, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들. 예를 들어,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들.
일부 양태에서, R은 수소, C1-C8 알킬, 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 양태에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 및 포르밀로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 양태에서, R2 또는 R4는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, 및 C1-C8 알킬설피닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 다양한 양태에 따라, R이 수소, 메틸, 시아노메틸, 2-메틸알릴, 프로파르길, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 또는 R5가 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 또는 R4가 수소, 할로겐, (C2-C4)알키닐, 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 할로겐, 치환된 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬설파닐, (C1-C4)할로알킬, 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고; R6이 수소, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 H이고; Z가 할로겐인, 화합물이 본원에 포함된다.
일부 양태에서, R은 수소, 메틸, 시아노메틸, 2-메틸알릴, 프로파르길, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)할로알킬, 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6은 수소, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 H이고; Z는 할로겐이다.
일부 양태에서, 조성물은 임의의 상기 화합물 및 농업상 허용되는 보조제 또는 담체를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물은 임의의 상기 화합물 및 추가의 제초 화합물을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 조성물은 임의의 상기 화합물 및 독성완화제를 포함할 수 있다.
또한, 다양한 양태에 따라, 바람직하지 않은 식생을 방제하는 방법으로서, 임의의 상기 화합물 또는 조성물을, (a) 바람직하지 않은 식생 또는 바람직하지 않은 식생에 인접한 영역과 접촉시키거나, (b) 토양 또는 물과 발아 전에 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에 포함된다. 이러한 방법 및 양태는 조성물이 발아 전 및/또는 발아 후에 시용되는 방법을 포함할 수 있다.
I. 정의
본원에 사용된 "바람직하지 않은 식생의 방제"는 식생을 살생 또는 방지하는 것, 또는 식생에 다른 악영향, 예를 들어 괴사, 황백화, 발육부진, 자연적 성장 또는 발육으로부터의 변이, 제어, 건조, 지연 등을 일으키는 것을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 제초제, 제초 조성물, 및 제초 유효 성분은 적절한 양으로 시용되었을 때 바람직하지 않은 식생을 방제하는 화합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 제초 유효량 또는 식생 방제량은, 시용에 의해 관련된 바람직하지 않은 식생을 방제하는 제초 유효 성분의 양을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "제초제, 제초 조성물, 또는 제초 유효 성분의 시용"은 목표 식생에 직접, 또는 그 장소에, 또는 원치 않는 식생의 방제가 요구되는 영역에 제초제, 제초 조성물, 또는 제초 유효 성분을 전달하는 것을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 시용 방법은 바람직하지 않은 식생 또는 바람직하지 않은 식생에 인접한 영역과, 발아 전에, 발아 후에, 잎에, 토양에, 및/또는 수중에 접촉시키는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 식물 및 식생은 휴면 종자, 배아 종자, 발아 묘목, 식생 번식에서 나오는 식물, 미숙 식생, 성숙 식생, 생식 식생, 및 정착된 식생을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 미숙 식생은 생식 단계 이전의 작은 식생 식물을 포함하는 것으로 이해될 수 있고, 성숙 식생은 생식 단계 동안과 이후의 식생 식물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "독성완화제"는 제초제와 함께 사용되어 경작 식물에 미치는 제초제의 영향을 감소시키고 제초제가 목표로 하는 잡초 종과 경작 식물 간의 선택성을 향상시키는 분자를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "보조제"는 제초 활성 또는 시용 특성을 향상시키기 위해 제초 제제에 함유되거나 분무 탱크에 첨가되는 물질을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 분무 보조제는 크게 활성화 보조제와 특수 보조제의 두 가지 범주로 분류될 수 있다.
본원에 사용된 "농업상 허용되는 염 및 에스테르"는, 제초 활성을 나타내거나, 식물, 물, 또는 토양에서 참조 제초제로 변환되거나 변환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 염 및 에스테르를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 농업상 허용되는 예시적인 에스테르는, 예를 들어 식물, 물, 또는 토양에서 해당 피리딘 카복실산(pH에 따라 해리된 형태이거나 해리되지 않은 형태일 수 있음)으로 가수분해, 산화, 대사, 또는 달리 변환되거나 될 수 있는 것들이다.
농업상 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로부터 유도된 것과 암모니아 및 아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 바람직한 양이온은 하기 화학식의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 아미늄 양이온을 포함한다.
R10R11R12R13N+
식 중, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐, 또는 C3-C12 알키닐이고, 이들 각각은 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 또는 페닐 기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R10, R11, R12, 및 R13은 입체적으로 양립 가능하다. 또한, R10, R11, R12, 및 R13 중 임의의 2개는 함께, 1 내지 12개의 탄소 원자와 2개 이하의 산소 또는 황 원자를 함유하는 지방족 이관능 모이어티를 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물로, 또는 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 시클로도데실아민, 2-메틸헵틸아민, 또는 벤질아민과 같은 아민으로, 또는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 또는 콜린 하이드록사이드와 같은 테트라알킬암모늄 하이드록사이드로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 아민염은 수용성이고 바람직한 수계 제초 조성물의 제조에 적합하기 때문에 화학식 I의 화합물의 유용한 형태 또는 유도체이다.
농업상 허용되는 적합한 에스테르는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일반적인 C1-C12 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 1-메틸-헥실, 옥틸, 2-에틸헥실, 2-메틸헵틸, 노닐, 데실, 및 도데실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 메틸 및 에틸이 보통 바람직하다. 할로겐 또는 CN과 같은 기로 치환된 알킬 에스테르도 포함된다. 다른 바람직한 에스테르는 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 및 피리딘-4-일메틸을 포함한 C1-C8 헤테로시클릴알킬 에스테르; 벤질, 치환된 벤질, 및 페니틸을 포함한 C7-C10 아릴알킬 에스테르, 예컨대 2,4-디클로로벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 및 3-(트리플루오로메틸)벤질; 2-메틸알릴과 같은 알케닐 에스테르; 및 프로파르길과 같은 알키닐 에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C1-C12 알킬기가 의도된다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸-에틸, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1,1-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸-부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, 및 1-에틸-2-메틸-프로필이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 알킬기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C1-C8 기가 의도된다. 예로는 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 포화, 환형 탄화수소 모이어티를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C3-C8 시클로알킬기가 의도된다. 예로는 시클로프로필, 2,2-디메틸-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다.
본원에 사용된 "할로시클로알킬"은 탄소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화, 직쇄, 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 알케닐기가 의도된다. 알케닐기는 2개 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-메틸알릴, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알케닐"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 기가 의도된다. 예로는 1-클로로에테닐, 1-클로로-1-프로페닐, 2-클로로-1-프로페닐, 1-클로로-2-프로페닐, 2-클로로-2-프로페닐, 1-클로로-1-부테닐, 2-클로로-1-부테닐, 3-클로로-1-부테닐, 1-클로로-2-부테닐, 2-클로로-2-부테닐, 3-클로로-2-부테닐, 1-클로로-3-부테닐, 2-클로로-3-부테닐, 3-클로로-3-부테닐, 1-플루오로에테닐, 1-플루오로-1-프로페닐, 2-플루오로-1-프로페닐, 1-플루오로-2-프로페닐, 2-플루오로-2-프로페닐, 1-플루오로-1-부테닐, 2-플루오로-1-부테닐, 3-플루오로-1-부테닐, 1-플루오로-2-부테닐, 2-플루오로-2-부테닐, 3-플루오로-2-부테닐, 1-플루오로-3-부테닐, 2-플루오로-3-부테닐, 및 3-플루오로-3-부테닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 알키닐기가 의도된다. 알키닐기는 2개 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 예로는 C2-C8-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(또는 프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알키닐"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 알키닐기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, C2-C8 기가 의도된다. 예로는 1-클로로-2-부티닐, 1-클로로-3-부티닐, 2-클로로-3-부티닐, 1,1-디클로로-2-프로피닐, 1-클로로-2-프로피닐, 3-클로로-1-펜티닐, 4-클로로-1-펜티닐, 1-클로로-2-펜티닐, 4-클로로-2-펜티닐, 1-클로로-3-펜티닐, 2-클로로-3-펜티닐, 1-클로로-4-펜티닐, 2-클로로-4-펜티닐, 3-클로로-4-펜티닐, 1,1-디클로로-2-부티닐, 1,1-디클로로-3-부티닐, 1,2-디클로로-3-부티닐, 2,2-디클로로-3-부티닐, 3,3-디클로로-1-부티닐, 1-플루오로-2-부티닐, 1-플루오로-3-부티닐, 2-플루오로-3-부티닐, 1,1-디플루오로-2-프로피닐, 1-플루오로-2-프로피닐, 3-플루오로-1-펜티닐, 4-플루오로-1-펜티닐, 1-플루오로-2-펜티닐, 4-플루오로-2-펜티닐, 1-플루오로-3-펜티닐, 2-플루오로-3-펜티닐, 1-플루오로-4-펜티닐, 2-플루오로-4-펜티닐, 3-플루오로-4-펜티닐, 1,1-디플루오로-2-부티닐, 1,1-디플루오로-3-부티닐, 1,2-디플루오로-3-부티닐, 2,2-디플루오로-3-부티닐, 및 3,3-디플루오로-1-부티닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "알콕시"는, R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 R-O-의 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬기인 알콕시기가 의도된다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸-에톡시, 부톡시, 1-메틸-프로폭시, 2-메틸-프로폭시, 1,1-디메틸-에톡시, 펜톡시, 1-메틸-부틸옥시, 2-메틸-부톡시, 3-메틸-부톡시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸-프로폭시, 헥속시, 1,1-디메틸-프로폭시, 1,2-디메틸-프로폭시, 1-메틸-펜톡시, 2-메틸-펜톡시, 3-메틸-펜톡시, 4-메틸-펜톡시, 1,1-디메틸-부톡시, 1,2-디메틸-부톡시, 1,3-디메틸-부톡시, 2,2-디메틸-부톡시, 2,3-디메틸-부톡시, 3,3-디메틸-부톡시, 1-에틸-부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-프로폭시, 1-에틸-1-메틸-프로폭시, 및 1-에틸-2-메틸-프로폭시가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는, R이 상기 정의된 바와 같은 할로알킬인 화학식 R-O-의 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬기인 할로알콕시기가 의도된다. 예로는 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "알킬티오" 또는 "알킬설파닐"은, R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 R-S-의 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬기인 알킬티오 또는 알킬설파닐 기가 의도된다. 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸-프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오, 및 1-에틸-2-메틸프로필티오가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "할로알킬티오" 또는 "할로알킬설파닐"은 탄소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, R이 C1-C8 알킬기인 할로알킬티오 또는 할로알킬설파닐 기가 의도된다. 예로는 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일티오가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴", 및 "아릴옥시"와 같은 파생 용어는 페닐, 인다닐, 또는 나프틸 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 일부 양태에서, 페닐이 바람직하다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기는 치환되지 않거나, 치환기가 입체적으로 양립 가능하고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족된다면, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 아실, C1-C6 알킬티오 또는 알킬설파닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, (C1-C6 알콕시)카보닐, C1-C6 카바모일, 하이드록시카보닐, (C1-C6 알킬)카보닐, 아미노카보닐, (C1-C6 알킬아미노)카보닐, (디(C1-C6 알킬)아미노)카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 바람직한 치환기는, 예를 들어 할로겐, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴"은 페닐, 인다닐, 또는 나프틸 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 일부 양태에서, 페닐이 바람직하다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기는 치환되지 않거나, 치환기가 입체적으로 양립 가능하고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족된다면, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 아실, C1-C6 알킬티오 또는 알킬설파닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, (C1-C6 알콕시)카보닐, C1-C6 카바모일, 하이드록시카보닐, (C1-C6 알킬)카보닐, 아미노카보닐, (C1-C6 알킬아미노)카보닐, (디(C1-C6 알킬)아미노)카보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 바람직한 치환기는, 예를 들어 할로겐, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴알킬", "아릴알케닐", 및 "아릴알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 일부 양태에서, 치환 또는 비치환 피리디닐메틸기가 바람직하다.
본원에 사용된 "알콕시카보닐"은 R이 알킬인 화학식
Figure pct00007
의 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬아미노" 또는 "디알킬아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬카바밀"은 알킬기로 질소 상에서 치환된 카바밀기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬설피닐"은 R이 알킬(예를 들어, C1-C10 알킬)인 -S(O)R을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬설피닐"은 탄소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬설피닐기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬설포닐"은 R이 알킬(예를 들어, C1-C10 알킬)인 -SO2R을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬설포닐"은 탄소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬설포닐기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "카바밀"(카바모일 또는 아미노카보닐이라고도 함)은 화학식
Figure pct00008
의 기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬아미노"는 알킬 탄소 원자의 일부 또는 전부가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬아미노기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 "Me"는 메틸기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"("할로"와 같은 파생 용어를 포함)은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드(또는 불화물, 염화물, 브롬화물, 또는 요오드화물)를 의미한다.
본원에 사용된 식물 및 식생은 배아 종자, 발아 묘목, 식생 번식에서 나오는 식물, 미숙 식생, 및 정착된 식생을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "치환"은 탄화수소의 모사슬 상의 하나 이상의 수소 원자, 또는 헤테로원자를 다른 원자 또는 원자 그룹으로 대체하는 것을 의미한다. 치환기의 예는 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아미노, 포르밀, 아실, 카복실, 아미드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 케토, 티올, 설폰산, 설포네이트 에스테르, 설폭시드, 설폰, 알콕시, 포스폰산, 및 포스페이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
II. 화합물
화학식 I의 화합물 및 이의 농업상 허용되는 유도체가 본원에 기술된다.
[화학식 I]
Figure pct00009
식 중,
Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 기이다.
일부 양태에서, Ar은 하기 화학식을 갖는 방향족기이다.
Figure pct00010
일부 양태에서, Ar은 하기 화학식을 갖는 헤테로방향족기이다.
Figure pct00011
X1은 N 또는 CR6이고; X2는 N 또는 CR1이고; X3은 N 또는 CR2이고; X4는 N 또는 CR3이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 알키닐이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 티오알킬, 아미노알킬, 니트로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 H, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 티오알킬, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 아실아미노이고;
Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 티오알킬, 니트로, 시아노, 또는 S(O)n알킬(n은 0, 1, 또는 2)로부터 선택되고;
Z는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 및 시아노로부터 선택되고; 단 X1이 N일 경우, Y는 알콕시가 아니다.
일부 양태에서, R은 H, 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 치환된 알킬, 벤질, 및 알키닐(예를 들어, 에티닐)이다.
일부 양태에서, R은 상기 정의된 바와 같고, Z는 수소, 아미노, 할로겐(예를 들어, 염소 또는 브롬), 알킬(예를 들어, 메틸), 알키닐 (예를 들어, 에티닐), 시아노, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 및 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
일부 양태에서, R 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, Y는 수소, 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 또는 브롬), 알키닐(예를 들어, 에티닐), 시아노, 알킬(예를 들어, 메틸), 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)이다.
일부 양태에서, R, Z, 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, X1은 N 또는 CR6이고, R6은 수소, 알키닐(예를 들어, 에티닐), 시아노, 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 염소, 불소, 또는 요오드), 하이드록실, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 티오알킬(예를 들어, 티오메틸), 아미노, 및 아세트아미드이다.
일부 양태에서, 피리딘 또는 피리미딘 고리는 다음의 구조를 갖는다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
일부 양태에서, R, Z, Y, 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Ar은 페닐 또는 바이페닐이다. 일부 양태에서, Ar은 치환 또는 비치환 페닐이다.
일부 양태에서, Ar은 일치환 페닐, 예컨대 4-치환 페닐이다. 일부 양태에서, R3(4-위치)은 할로겐(예를 들어, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소), 알킬(예를 들어, 메틸), 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 t-부톡시), 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 알킬설피닐(예를 들어, 메틸설피닐), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 알킬설포닐(옥시)(예를 들어, (메틸설포닐)(옥시)), 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시), 할로알킬(예를 들어, 1-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), 할로알킬티오(예를 들어, (트리플루오로메틸)티오), 치환된 알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸), 알킬카보닐(예를 들어, 아세틸), 포르밀, 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필), 에테닐(예를 들어, 비닐), 치환 또는 비치환 알키닐(예를 들어, 에티닐 또는 트리메틸실릴 에티닐), 니트로, 아미노, 또는 시아노이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00017
일부 양태에서, Ar은 이치환 페닐, 예를 들어 2 및 4 위치(위치 1에 대해, 피리딘, 피리미딘, 피리디늄, 또는 피리미디늄 고리에 대한 부착점)에서 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R5(2-위치)는 할로겐(예를 들어, 브롬, 염소, 또는 불소), 알키닐(예를 들어, 에티닐), 치환된 알키닐(예를 들어, 트리메틸실릴 에티닐), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노, 아미도, 알콕시(예를 들어, 메톡시), 또는 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 양태에서, R5는 상기 정의된 바와 같고, R3(4-위치)은 할로겐(예를 들어, 브롬, 염소, 또는 불소), 알킬(예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 알콕시(예를 들어, 메톡시, t-부톡시, 또는 트리플루오로메톡시), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 알킬설포닐(옥시)(예를 들어, (메틸설포닐)(옥시)), 할로알킬설포닐(옥시)(예를 들어, (트리플루오로메틸설포닐)(옥시)), 할로알킬티오(예를 들어, (트리플루오로메틸)티오), 할로알킬(예를 들어, 1-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), 치환된 알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸, 1,1-디플루오로-2-메톡시에틸, 카복시디플루오로메틸, 시아노디플루오로메틸, 2-아미노-1,1-디플루오로-2-옥소에틸), 알킬카보닐(예를 들어, 아세틸), 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 1-시아노시클로프로필), 에테닐(예를 들어, 비닐), 치환 또는 비치환 알키닐(예를 들어, 에티닐 또는 트리메틸실릴 에티닐), 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환 페녹시(예를 들어, 4-플루오로페녹시), 또는 시아노이다.
일부 양태에서, Ar은 다음과 같다.
Figure pct00018
Figure pct00019
다른 양태에서, Ar은 2,3-이치환 페닐이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00020
다른 양태에서, Ar은 2,5-이치환 페닐, 예를 들어 다음과 같지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00021
다른 양태에서, Ar은 2,6-이치환 페닐, 예를 들어 다음과 같지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00022
다른 양태에서, Ar은 3,4-이치환 페닐이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00023
다른 양태에서, Ar은 바이페닐이다. 페닐 고리 중 하나 또는 모두는, 예를 들어 다음과 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00024
일부 양태에서, Ar은 삼치환 페닐, 예컨대 2,3,4-삼치환 페닐, 2,4,5-삼치환 페닐, 2,4,6-삼치환 페닐, 또는 2,3,5-삼치환 페닐이다. 일부 양태에서, R1 내지 R5는 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소), 알킬(예를 들어, 메틸), 알콕시(예를 들어, 메톡시, 또는 t-부톡시), 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 할로알킬(예를 들어, 1-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), 치환된 알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸), 알킬카보닐(예를 들어, 아세틸), 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 알킬티오, 또는 알킬설파닐(예를 들어, 메틸설파닐), 알킬설피닐(예를 들어, 메틸설피닐), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 치환 또는 비치환 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필), 에테닐(예를 들어, 비닐), 치환 또는 비치환 알키닐(예를 들어, 에티닐 또는 트리메틸실릴 에티닐), 하이드록시, 니트로, 치환 또는 비치환 아미노(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 또는 시아노이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
일부 양태에서, Ar은 사치환 페닐이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00029
일부 양태에서, Ar은 페닐이고, R3과 R4 또는 R4와 R5는 함께, 산소(O), 질소(N), 및 황(S)으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성한다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00030
Figure pct00031
일부 양태에서, Ar은 복소환 고리이다. 일부 양태에서, Ar은 치환 또는 비치환 피리딘 고리이다. 일부 양태에서, Ar은 2,3,5-삼치환, 3,4,5-삼치환, 2,3-이치환, 2,4-이치환, 2,5-이치환, 3,5-이치환, 6-치환, 또는 2,6-이치환 피리딜이다(피리딘 또는 피리미딘 고리 상의 질소에 대해). 일부 양태에서, R1 내지 R5 는 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 염소), 및 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)이다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00032
III. 제조 방법
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 예시적인 절차를 이하 제공한다.
반응식 1의 단계 a 에서, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 1.1(R4, R5, X2, X3, 및 X4 는 앞서 정의된 바와 같고 Yx는 Br 또는 I임)은 당업계에 알려진 방법(할로겐-금속 교환 후 트리메틸보레이트와 같은 붕소 공급원과의 반응 또는 붕소 공급원(예컨대, 비스(피나콜라토)디보론(이에 한정되지 않음))과의 금속-촉매 교차 커플링을 포함하나, 이에 한정되지 않음)을 이용해 상응하는 보론산 또는 보로네이트 1.2(R4, R5, Rx, X2, X3, 및 X4는 앞서 정의된 바와 같음)로 변환될 수 있다. 할로겐-금속 교환 반응에 사용되는 금속은 리튬 또는 마그네슘일 수 있으며, 교차 커플링 반응에 사용되는 금속은 팔라듐, 니켈, 또는 구리일 수 있다.
피리딘 카복실레이트 1.4(R, R4, R5, X1, X2, X3, X4, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같음)는 반응식 1의 단계 b 에서와 같이 고온에서 다양한 용매 중의 (리간드가 첨가되거나 첨가되지 않은) 촉매 및 염기의 존재하에, 피리딘 또는 피리미딘 할라이드 1.3(R, X1, Y, Y2, 및 Z는 앞서 개시된 바와 같음)과 적절한 보론산 또는 보로네이트 1.2(R4, R5, Rx, X2, X3, 및 X4는 앞서 정의된 바와 같음)의 스즈키(Suzuki) 교차 커플링 조건에서 합성될 수 있다. 일 양태에서, 촉매는 팔라듐 (II) 촉매(예를 들어, 팔라듐 (II) 아세테이트 Pd(OAc)2, 팔라듐(II) 클로라이드(PdCl2)), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)과 같은 팔라듐 촉매; NiCl2(dppf) 및 G3DenP-Ni과 같은 니켈 촉매; 철 촉매; 구리 촉매; 및 루테늄 촉매일 수 있다.
촉매 시스템에 적합한 리간드는 트리알킬포스핀 및 트리아릴포스핀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들은 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디-tert-부틸페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 트리페닐포스핀, 가교된 4-디페닐포스피노메틸 폴리스티렌 수지, 2% DVB 함유 소듐 디페닐포스피노벤젠-3-설포네이트, 트리(p-톨릴)포스핀, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
pH는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨(중탄산나트륨 포함), 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨 염기(모노, 디, 및 트리염기), 사붕산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 불화세슘, 및 불화칼륨과 같은 하나 이상의 염기, 및 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 사용해 조정될 수 있다. 다른 양태에서, 반응 혼합물은 스즈키 커플링 반응 전에 pH를 조정하기 위해 이산화탄소(CO2)로 전처리될 수 있다.
대안적으로, 스즈키 커플링은 CO2의 존재하에(예를 들어 혼합 반응물에 CO2를 버블링하여) 수행될 수 있다. 반응은 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 디메톡시에탄(DME), 아세토니트릴(MeCN 또는 CH3CN), 톨루엔, 벤질 알코올, 및 메탄올(MeOH)을 함유하는 유기 용매의 혼합물(물이 있거나 없는 혼합물 포함)에서 수행될 수 있다. 화합물 1.4는 당업계에 알려진 방법을 이용해 더 정제될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00033
반응식 2의 단계 a 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R4, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; 각각의 R3, R5, Y, 및 Z는 독립적으로 Br이고; R6은 독립적으로 I임)는 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서, THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 트리에틸아민과 같은 염기 및 Pd(PPh3)2Cl2 및 요오드화구리(I)와 같은 촉매의 존재하에, 트리메틸실릴아세틸렌과의 소노가시라(Sonogashira) 교차 커플링을 통해 중간체(R, R4, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; 각각의 R3, R5, Y, 및 Z는 독립적으로 -C≡CSi(CH3)3이고; R6 은 독립적으로 -C≡CSi(CH3)3임)로 변환될 수 있다. 실릴 보호기는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서, 당업자에게 알려진 방법(THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않음)에 의해 제거되어 2.1(R, R4, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; 각각의 R3, R5, Y, 및 Z는 독립적으로 -C≡CH이고; R6은 독립적으로 -C≡CH임)을 제공할 수 있다. 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R4, R5, R6, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R3은 Br임)는 반응식 2의 단계 c 에서와 같이, 예컨대 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 톨루엔 또는 아세토니트릴-물 혼합물과 같은 다양한 용매 중의 Pd(PPh3)4 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매, 및 인산칼륨 또는 불화칼륨과 같은 염기의 존재하에, 적절한 보론산 또는 보로네이트로 처리되어, 스즈키 교차 커플링 조건에서 2.2(R, R4, R5, R6, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R3은 시클로프로필이거나 치환 또는 비치환 페닐임)로 변환될 수 있다. 반응식 2의 단계 d 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R4, R5, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; 각각의 R3, Y, 및 Z는 독립적으로 Br이고; R6은 독립적으로 I임)는 약 140℃ 내지 약 160℃의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 Pd(PPh3)4 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 시안화아연(II)으로 처리되어 2.3(R, R4, R5, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; R3, Y, 및 Z는 독립적으로 -C≡N이고; R6은 독립적으로 -C≡N임)으로 변환될 수 있다. 화합물 2.1, 2.2, 및 2.3은 당업계에 알려진 방법을 이용해 더 정제될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00034
반응식 3의 단계 a 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 Br 또는 I이고; R6은 독립적으로 I임)는 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 톨루엔과 같은 극성 비양성자성 용매 중의 인산칼륨과 같은 염기, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)과 같은 촉매의 존재하에, 메틸보론산과의 팔라듐-촉매 교차 커플링을 통해 3.1(R, R3, R4, R5, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고; R3, 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 Br 또는 I이고; R6은 독립적으로 CH3임)로 변환될 수 있다. 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고 Z는 Br 또는 I임)는 반응식 3의 단계 b 에서와 같이 마이크로파 조건하의 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 촉매량의 요오드화구리(I)의 존재하에, 메틸-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트로 처리되어 3.2(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고 Z는 CF3임)로 변환될 수 있다. 3.1과 3.2는 모두 당업계에 알려진 방법을 이용해 더 정제될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00035
반응식 4의 단계 a 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 NH2임)는 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 중의 tert-부틸 아질산염의 존재하에, 염소 또는 브롬 공급원(예컨대, 각각 염화구리(II) 또는 브롬화구리(II))과의 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 조건에서 4.1(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 Cl 또는 Br임)로 변환될 수 있다. 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 NH2임)는 반응식 4의 단계 b 에서와 같이, 약 45℃ 내지 약 65℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 극성 비양성자성 용매 중의 이소아밀 아질산염으로, 또는 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 에탄올-톨루엔과 같은 극성 양성자성 용매 시스템 중의 황산과 같은 산의 존재하에 아실산나트륨으로 처리되어 4.2(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 H임)로 변환될 수 있다. 4.1과 4.2는 모두 당업계에 알려진 방법을 이용해 더 정제될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00036
반응식 5의 단계 a 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R6은 H임)는 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매 중의 과요오드산과 요오드의 반응을 통해 4.1(R, R3, R4, R5, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R6은 I임)로 변환될 수 있다. 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 Br 또는 Cl임)는 반응식 5의 단계 b 에서와 같이 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매 중의 소듐 메톡시드로 처리되어 5.2(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 Y는 OCH3임)로 변환될 수 있다. 반응식 5의 단계 c 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R6은 Br 또는 Cl임)는 약 40℃ 내지 약 65℃의 온도에서, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 소듐 티오메톡시드로 처리되어 5.3(R, R3, R4, R5, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R6은 SCH3임)을 제공할 수 있다. 화합물 5.1, 5.2, 및 5.3은 당업계에 알려진 방법을 이용해 더 정제될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00037
반응식 6의 단계 a 에서, 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R3은 Br임)는 약 75℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 디메틸 설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 탄산칼륨과 같은 염기 및 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 촉매의 존재하에, 트리플루오로비닐 보레이트 칼륨염과 같은 비닐 공급원과의 팔라듐-촉매 교차 커플링을 통해, 상응하는 비닐 6.1(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R3은 비닐임)로 변환될 수 있다. 피리딘 카복실레이트 1.4(R, R3, R4, R5, R6, X2, X3, Y, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고 R3은 Br임)는 반응식 6의 단계 b 에서와 같이 약 100℃ 내지 약 140℃의 온도에서, 디클로로에탄(DCE)과 같은 극성 비양성자성 용매 중의 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난으로 처리되어, 상응하는 케톤 6.2(R1, R2, R3, R4, R5, R6, X2, 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고 R3은 C(O)CH3임)로 변환될 수 있다. 6.1과 6.2는 모두 당업계에 알려진 방법(산화/환원, 시클로프로판화, 플루오르화를 포함하나, 이에 한정되지 않음)을 이용해 더 정제되어 R3에 다른 기를 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00038
조성물 및 방법
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 적어도 하나의 농업상 허용되는 보조제 또는 담체와 함께 제초 유효량의 화합물을 함유하는 혼합물로 사용된다. 예시적인 보조제 또는 담체는, 예를 들어 작물의 존재하에 선택적 잡초 방제를 위한 조성물의 시용에 사용되는 농도에서, 유익한 작물에 식물 독성이 없거나 식물 독성이 심각하지 않고/않거나, 본원에 제공된 화합물 또는 기타 조성물 성분과 화학적으로 반응하지 않거나 크게 반응하지 않는 것들을 포함한다. 이러한 혼합물은 잡초 또는 그 장소에 직접 시용되도록 설계될 수 있거나, 시용 전에 추가의 담체 및 보조제로 희석되는 농축물 또는 제제일 수 있다. 이들은, 예를 들어 더스트, 과립, 수분산성 과립, 또는 습윤성 분말과 같은 고체, 또는 예를 들어 유화성 농축액, 용액, 에멀젼, 또는 현탁액과 같은 액체일 수 있다. 이들은 또한, 프리믹스 또는 탱크 혼합형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제초 혼합물을 제조하는 데 유용한 적합한 농업용 보조제 및 담체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들 보조제 중 일부는 작물유 농축물(광유(85%) + 유화제(15%)), 노닐페놀 에톡실레이트, 벤질코코알킬디메틸 4차 암모늄염, 석유탄화수소, 알킬 에스테르, 유기산, 및 음이온성 계면활성제의 블렌드, C9-C11 알킬폴리글리코시드, 인산화 알코올 에톡실레이트, 천연 1차 알코올(C12-C16) 에톡실레이트, 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체, 폴리실록산-메틸 캡, 노닐페놀 에톡실레이트+우레아 질산 암모늄, 유화 메틸화 종자유, 트리데실 알코올(합성) 에톡실레이트(8EO), 탈로우 아민 에톡실레이트(15 EO), PEG(400) 디올레에이트-99를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
사용될 수 있는 액체 담체는 물 및 유기 용매를 포함한다. 유기 용매는 석유 유분 또는 탄화수소, 예컨대 광유, 방향족 용제, 파라핀유 등; 식물유, 예컨대 대두유, 유채씨유, 올리브유, 피마자유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 팜유, 낙화생유, 홍화유, 호마유, 동유 등; 상기 식물유의 에스테르; 1가 알코올 또는 2가, 3가 또는 기타 저급 다가 알코올(4~6개의 하이드록시 함유)의 에스테르, 예컨대 2-에틸헥실 스테아레이트, n-부틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디올레에이트, 디-옥틸 석시네이트, 디-부틸 아디페이트, 디-옥틸 프탈레이트 등; 모노, 디 및 폴리카복실산 등의 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 유기 용매는 톨루엔, 자일렌, 석유 나프타, 작물유, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 아세트산에틸, 아세트산아밀, 아세트산부틸, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 아밀 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸 알킬아미드, 디메틸 설폭시드, 액비 등을 포함한다. 일부 양태에서, 물은 농축물의 희석을 위한 담체이다.
적합한 고체 담체는 엽랍석 점토, 실리카, 아타펄거스 점토, 고령토, 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earth), 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 백토, 면실피, 밀가루, 대두분, 부석, 목분, 호두 껍질 가루, 리그닌 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 하나 이상의 계면활성제가 본 발명의 조성물에 사용된다. 일부 양태에서, 이러한 계면활성제는 예를 들어 시용 전에 담체로 희석되도록 설계된 고체 및 액체 조성물 모두에 사용된다. 계면활성제는 특성상 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성일 수 있으며, 유화제, 습윤제, 현탁제, 또는 다른 목적으로 사용될 수 있다. 제제 분야에서 통상적으로 사용되고 본 발명의 제제에도 사용될 수 있는 계면활성제는 문헌[특히, McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corporation: Ridgewood, NJ, 1998, 및 Encyclopedia of Surfactants, Vol. I-III, Chemical Publishing Company: New York, 1980-81]에 기재되어 있다. 일반적인 계면활성제는 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트의 염; 칼슘 도데실벤젠설포네이트와 같은 알킬아릴설포네이트 염; 노닐페놀-C18 에톡실레이트와 같은 알킬페놀-알킬렌 옥사이드 부가물; 트리데실 알코올-C16 에톡실레이트와 같은 알코올-알킬렌 옥사이드 부가물; 소듐 스테아레이트와 같은 비누; 소듐 디부틸나프탈렌설포네이트와 같은 알킬나프탈렌-설포네이트 염; 소듐 디(2-에틸헥실) 설포석시네이트와 같은 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르; 소르비톨 올레에이트와 같은 소르비톨 에스테르; 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 4차 아민; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트와 같은 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르; 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 모노- 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염; 대두유, 유채씨/카놀라유, 올리브유, 피마자유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 팜유, 낙화생유, 홍화유, 호마유, 동유 등과 같은 식물유 또는 종자유; 및 상기 식물유의 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 이러한 물질, 예컨대 식물유 또는 종자유 및 이들의 에스테르는 농업용 보조제, 액체 담체, 또는 계면활성제로서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 조성물에 사용하기 위한 기타 예시적인 첨가제는 상용화제, 소포제, 격리제, 중화제 및 완충제, 부식 억제제, 염료, 취기제, 산포제, 침투 보조제, 점착제, 분산제, 증점제, 동결점 저하제, 항균제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 조성물은 또한, 다른 상용성 성분, 예를 들어 다른 제초제, 식물 성장 조절제, 살진균제, 살충제 등을 함유할 수 있으며, 액비 또는 고체, 미립자 비료 담체, 예컨대 질산암모늄, 우레아 등과 배합될 수 있다.
본 발명의 제초 조성물 중의 유효 성분의 농도는 일반적으로 약 0.001 내지 약 90 중량%이다. 약 0.01 내지 약 90 중량%의 농도가 보통 사용된다. 농축물로서 사용되도록 설계된 조성물에서, 유효 성분은 일반적으로 약 5 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%의 농도로 존재한다. 이러한 조성물은 일반적으로, 시용 전에 물과 같은 불활성 담체로 희석된다. 보통 잡초 또는 잡초의 장소에 시용되는 희석된 조성물은 일반적으로 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.05 중량%의 유효 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물은 통상적인 지면 또는 공중 살포기, 분무기, 또는 과립 시용기를 사용하여, 관개용수 또는 홍수에 첨가하여, 그리고 당업자에게 알려진 기타 통상적인 수단에 의해 잡초 또는 그 장소에 시용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 발아후 시용, 발아전 시용, 침수 벼 또는 수역(예를 들어, 연못, 호수, 및 개울)에 수중 시용, 또는 전소(burn-down) 시용으로서 시용된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 작물(감귤류, 사과, 고무, 오일, 팜, 삼림, 직파 벼, 담수직파 벼 및 이식 벼, 밀, 보리, 귀리, 호밀, 수수, 콘/옥수수, 목초, 초지, 방목지, 휴경지, 잔디, 수목 및 덩굴 식물, 과수원, 수생식물, 또는 줄뿌림 작물, 뿐만 아니라 비작물 환경, 예를 들어 산업 식생 관리(IVM) 또는 공공 통행로를 포함하나, 이에 한정되지 않음)에서 잡초를 방제하는 데 사용된다. 일부 양태에서, 본 화합물 및 조성물은 목본성 식물, 광엽 및 초본 잡초, 또는 사초를 방제하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 벼에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 바람직하지 않은 식생은 Brachiaria platyphylla (Groseb.) Nash (광엽 시그날그라스(broadleaf signalgrass, BRAPP)), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (바랭이(large crabgrass, DIGSA)), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (돌피(barnyardgrass, ECHCG)), Echinochloa colonum (L.) LINK (정글라이스(junglerice, ECHCO)), Echinochloa oryzoides (Ard.) Fritsch (조생 물잔디(early watergrass, ECHOR)), Echinochloa oryzicola (Vasinger) Vasinger (만생 물잔디(late watergrass, ECHPH)), Ischaemum rugosum Salisb. (사라몰라그라스(saramollagrass, ISCRU)), Leptochloa chinensis (L.) Nees (드렁새(Chinese sprangletop, LEFCH)), Leptochloa fascicularis (Lam.) Gray (드렁새(bearded sprangletop, LEFFA)), Leptochloa panicoides (Presl.) Hitchc. (드렁새(Amazon sprangletop, LEFPA)), Panicum dichotomiflorum (L.) Michx. (미국개기장(fall panicum, PANDI)), Paspalum dilatatum Poir. (달리스그라스(dallisgrass, PASDI)), Cyperus difformis L. (알동방사니(smallflower flatsedge, CYPDI)), Cyperus esculentus L. (금방동사니(yellow nutsedge, CYPES)), Cyperus iria L. (참방동사니(rice flatsedge, CYPIR)), Cyperus rotundus L. (향부자(purple nutsedge, CYPRO)), Eleocharis 종(ELOSS), Fimbristylis miliacea (L.) Vahl (바람하늘지기(globe fringerush, FIMMI)), Schoenoplectus juncoides Roxb. (올챙이고랭이(Japanese bulrush, SCPJU)), Schoenoplectus maritimus L. (매자기(sea clubrush, SCPMA)), Schoenoplectus mucronatus L. (좀송이고랭이(ricefield bulrush, SCPMU)), Aeschynomene 종(자귀풀(jointvetch, AESSS)), Alternanthera philoxeroides (Mart.) Griseb. (악어잡초(alligatorweed, ALRPH)), Alisma plantago-aquatica L. (물질경이(common waterplantain, ALSPA)), Amaranthus 종, (털비름 및 가는 털비름(pigweeds and amaranths, AMASS)), Ammannia coccinea Rottb. (레드스템(redstem, AMMCO)), Eclipta alba (L.) Hassk. (한련초(American false daisy, ECLAL)), Heteranthera limosa (SW.) Willd./Vahl (덕샐러드(ducksalad, HETLI)), Heteranthera reniformis R. & P. (늪질경이(roundleaf mudplantain, HETRE)), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (미국나팔꽃(ivyleaf morningglory, IPOHE)), Lindernia dubia (L.) Pennell (밭뚝외풀(low false pimpernel, LIDDU)), Monochoria korsakowii Regel & Maack (물옥잠(monochoria, MOOKA)), Monochoria vaginalis (Burm. F.) C. Presl ex Kuhth, (물달개비(monochoria, MOOVA)), Murdannia nudiflora (L.) Brenan (도브위드(doveweed, MUDNU)), Polygonum pensylvanicum L., (펜실베니아 여뀌(Pennsylvania smartweed, POLPY)), Polygonum persicaria L. (봄여뀌(ladysthumb, POLPE)), Polygonum hydropiperoides Michx. (연한 여뀌(mild smartweed, POLHP)), Rotala indica (Willd.) Koehne (마디꽃(Indian toothcup, ROTIN)), Sagittaria 종(벗풀(arrowhead, SAGSS)), Sesbania exaltata (Raf.) Cory/Rydb. Ex Hill (대마 세스바니아(hemp sesbania, SEBEX)), 또는 Sphenoclea zeylanica Gaertn. (구스위드(gooseweed, SPDZE))이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 곡물에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 바람직하지 않은 식생은 Alopecurus myosuroides Huds. (블랙그라스(blackgrass, ALOMY)), Apera spica-venti (L.) Beauv. (윈드그라스(windgrass, APESV)), Avena fatua L. (야생 귀리(wild oat, AVEFA)), Bromus tectorum L. (다우니 브롬(downy brome, BROTE)), Lolium multiflorum Lam. (이탈리안 라이그라스(Italian ryegrass, LOLMU)), Phalaris minor Retz. (리틀시드 카나리그라스(littleseed canarygrass, PHAMI)), Poa annua L. (새포아풀(annual bluegrass, POAAN)), Setaria pumila (Poir.) Roemer & J.A. Schultes (금강아지풀(yellow foxtail, SETLU)), Setaria viridis (L.) Beauv. (강아지풀(green foxtail, SETVI)), Cirsium arvense (L.) Scop. (캐나다 엉겅퀴(Canada thistle, CIRAR), Galium aparine L. (큰갈퀴덩굴(catchweed bedstraw, GALAP)), Kochia scoparia (L.) Schrad. (댑싸리(kochia, KCHSC)), Lamium purpureum L. (자주광대나물(purple deadnettle , LAMPU)), Matricaria recutita L. (야생 카모마일(wild chamomile, MATCH)), Matricaria matricarioides (Less.) Porter (파인애플위드(pineappleweed, MATMT)), Papaver rhoeas L. (개양귀비(common poppy, PAPRH)), Polygonum convolvulus L. (야생 메밀(wild buckwheat, POLCO)), Salsola tragus L. (러시아 엉겅퀴(Russian thistle, SASKR)), Stellaria media (L.) Vill. (별꽃(common chickweed, STEME)), Veronica persica Poir. (큰개불알풀(Persian speedwell, VERPE)), Viola arvensis Murr. (호제비꽃(field violet, VIOAR)), 또는 Viola tricolor L. (야생 제비꽃(wild violet, VIOTR))이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 방목지 및 목초지에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 바람직하지 않은 식생은 Ambrosia artemisiifolia L. (돼지풀(common ragweed, AMBEL)), Cassia obtusifolia (결명자(sickle pod, CASOB)), Centaurea maculosa auct. non Lam. (얼룩 수레국화(spotted knapweed, CENMA)), Cirsium arvense (L.) Scop. (캐나다 엉겅퀴(Canada thistle, CIRAR)), Convolvulus arvensis L. (서양매꽃(field bindweed, CONAR)), Euphorbia esula L. (흰대극(leafy spurge, EPHES)), Lactuca serriola L./Torn. (가시상추(prickly lettuce, LACSE)), Plantago lanceolata L. (창질경이(buckhorn plantain, PLALA)), Rumex obtusifolius L. (돌소리쟁이(broadleaf dock, RUMOB)), Sida spinosa L. (공단풀(prickly sida, SIDSP)), Sinapis arvensis L. (야생 겨자(wild mustard, SINAR)), Sonchus arvensis L. (다년생 방가지똥(perennial sowthistle, SONAR)), Solidago 종(메역취(goldenrod, SOOSS)), Taraxacum officinale G.H. Weber ex Wiggers (민들레(dandelion, TAROF)), Trifolium repens L. (백색 클로버(white clover, TRFRE)), 또는 Urtica dioica L. (쐐기풀(common nettle, URTDI))이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 줄뿌림 작물에서 발견되는 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 바람직하지 않은 식생은 Alopecurus myosuroides Huds. (블랙그라스(blackgrass, ALOMY)), Avena fatua L. (야생 귀리(wild oat, AVEFA)), Brachiaria platyphylla (Groseb.) Nash (광엽 시그날그라스(broadleaf signalgrass, BRAPP)), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (바랭이(large crabgrass, DIGSA)), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (barnyardgrass(돌피, ECHCG)), Echinochloa colonum (L.) Link (정글라이스(junglerice, ECHCO)), Lolium multiflorum Lam. (이탈리안 라이그라스(Italian ryegrass, LOLMU)), Panicum dichotomiflorum Michx. (미국개기장(fall panicum, PANDI)), Panicum miliaceum L. (야생 기장(wild-proso millet, PANMI)), Setaria faberi Herrm. (가을강아지풀(giant foxtail, SETFA)), Setaria viridis (L.) Beauv. (강아지풀(green foxtail, SETVI)), Sorghum halepense (L.) Pers. (존슨그라스(Johnsongrass, SORHA)), Sorghum bicolor (L.) Moench ssp. Arundinaceum (쉐터캐인(shattercane, SORVU)), Cyperus esculentus L. (금방동사니(yellow nutsedge, CYPES)), Cyperus rotundus L. (향부자(purple nutsedge, CYPRO)), Abutilon theophrasti Medik. (어저귀(velvetleaf, ABUTH)), Amaranthus 종(털비름 및 가는 털비름(pigweeds and amaranths, AMASS)), Ambrosia artemisiifolia L. (돼지풀(common ragweed, AMBEL)), Ambrosia psilostachya DC. (서양 돼지풀(western ragweed, AMBPS)), Ambrosia trifida L. (단풍잎돼지풀(giant ragweed, AMBTR)), Asclepias syriaca L. (박주가리(common milkweed, ASCSY)), Chenopodium album L. (명아주(common lambsquarters, CHEAL)), Cirsium arvense (L.) Scop. (캐나다 엉겅퀴(Canada thistle, CIRAR)), Commelina benghalensis L. (열대 자주달개비(tropical spiderwort, COMBE)), Datura stramonium L. (독말풀(jimsonweed, DATST)), Daucus carota L. (야생 당근(wild carrot, DAUCA)), Euphorbia heterophylla L. (야생 포인세티아(wild poinsettia, EPHHL)), Erigeron bonariensis L. (실망초(hairy fleabane, ERIBO)), Erigeron canadensis L. (망초(Canadian fleabane, ERICA)), Helianthus annuus L. (안누스 해바라기(common sunflower, HELAN)), Jacquemontia tamnifolia (L.) Griseb. (선나팔꽃(smallflower morningglory, IAQTA)), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (미국나팔꽃(ivyleaf morningglory, IPOHE)), Ipomoea lacunosa L. (애기나팔꽃(white morningglory, IPOLA)), Lactuca serriola L./Torn. (가시상추(prickly lettuce, LACSE)), Portulaca oleracea L. (쇠비름(common purslane, POROL)), Sida spinosa L. (공단풀(prickly sida, SIDSP)), Sinapis arvensis L. (야생 겨자(wild mustard, SINAR)), Solanum ptychanthum Dunal (동까마중(eastern black nightshade, SOLPT)), 또는 Xanthium strumarium L. (도꼬마리(common cocklebur, XANST))이다.
일부 양태에서, 발아후 작업에 약 1 내지 약 4,000 그램/헥타르(g/ha)의 시용률이 사용된다. 일부 양태에서, 발아전 작업에 약 1 내지 약 4,000 g/ha의 시용률이 사용된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법은 보다 다양한 바람직하지 않은 식생을 방제하기 위해 하나 이상의 제초제와 함께 사용된다. 다른 제초제와 함께 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 제초제(들)과 배합되거나, 다른 제초제(들)와 탱크 혼합되거나, 다른 제초제(들)와 함께 순차적으로 시용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제초제들 중 일부는 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, 2,4-D, 2,4-D 콜린염, 2,4-D 에스테르 및 아민, 2,4-DB, 3,4-DA, 3,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DP, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아클로레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알코올, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카바존, 아미도설푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 암모늄 설파메이트, 아닐로포스, 아니수론, 아설람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐설푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카바존, 벤플루랄린, 벤퓨레세이트, 벤설푸론-메틸, 벤설리드, 벤티오카브, 벤타존-소듐, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조바이시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 바이시클로피론, 바이페녹스, 바일라나포스, 비스피리박-소듐, 빅슬로존(bixlozone), 붕사, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브롬옥시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 칼슘 클로레이트, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카바설람, 카베타미드, 카복사졸, 클로르프로카브, 카펜트라존-에틸, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르설푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노설푸론, 시사닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프-프로파르길, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란설람-메틸, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레솔, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로피라닐, 시클로설파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프-부틸, 시퍼쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로설람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메퓨론, 디메피퍼레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메텐아미드, 디메텐아미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노터브, 디펜아미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디설, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카브, 에탈플루랄린, 에트벤자미드, 에타메트설푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토벤자미드(ethobenzamid), 에토벤자미드(etobenzamid), 에토퓨메세이트, 에톡시펜, 에톡시설푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나설람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P-에틸, 페녹사프로프-P-에틸 + 이속사디펜-에틸, 페녹사설폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제일철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자설푸론, 플로르설람, 플로르피라욱시펜-벤질, 플루아지포프, 플루아지포프-P-부틸, 플루아졸레이트, 플루카바존, 플루세토설푸론, 플루클로랄린, 플루펜아세트, 플루페니칸, 플루펜피르-에틸, 플루메트설람, 플루메진, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르설푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람설푸론, 포사민, 퓨릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-암모늄, 글리포세이트, 할라욱시펜-메틸, 할로사펜, 할로설푸론-메틸, 할록시딘, 할록시포프-메틸, 할록시포프-P-메틸, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조설푸론, 인다노판, 인다지플람, 요오도보닐, 요오도메탄, 요오도설푸론, 이오펜설푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카바존, 이프리미담, 이소카바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 란코트리온, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA 에스테르 및 아민, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노터브, 메펜아세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소설푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조설푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토설람, 메톡수론, 메트리부진, 메트설푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로프아미드, 나프로프아미드-M, 나프탈람, 네부론, 니코설푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토설파무론, 오리잘린, 옥사디아길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사설푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루펜-에틸, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라곤산, 펜디메탈린, 펜녹스설람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 아세트산 페닐수은, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 아지드화칼륨, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미설푸론-메틸, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로헥사디온-칼슘, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카바존, 프로피리설푸론, 프로피자미드, 프로설팔린, 프로설포카브, 프로설푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라설포톨, 피라조길, 피라졸리네이트, 피라조설푸론-에틸, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미설판, 피리티오박-메틸, 피록사설폰, 피록스설람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P-에틸, 로데타닐, 림설푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 아지드화나트륨, 염소산나트륨, 설코트리온, 설팔레이트, 설펜트라존, 설포메투론, 설포세이트, 설포설푸론, 황산, 설글리카핀, 스웹, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테퓨릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 터바실, 터부카브, 터부클로르, 터부메톤, 터부틸라진, 터부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카바존-메틸, 티펜설푸론, 티오벤카브, 티오카바질, 티오클로림, 톨리피랄레이트, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아설푸론, 트리아지플람, 트리베베누론, 트리캄바, 트리클로피르 에스테르 및 아민, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시설푸론, 트리플루디목사진, 트리플루랄린, 트리플루설푸론, 트리포프, 트리폽시메, 트리하이드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리타크, 트리토설푸론, 베르놀레이트, 및 자일라클로르를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 일반적으로, 선택성을 높이기 위해 하나 이상의 제초제 독성완화제,예컨대 AD-67(MON 4660), 베녹사코르, 벤티오카브, 브라시놀리드, 클로퀸토세트 (예를 들어, 멕실), 시오메트리닐, 다이무론, 디클로르미드, 디시클로논, 디메피퍼레이트, 디설포톤, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플루라졸, 플룩소페님, 퓨릴라졸, 하핀 단백질, 이속사디펜-에틸, 지에카오완, 지에카옥시, 메펜피르-디에틸, 메페네이트, MG-191, 나프탈산 무수물(NA), 옥사베트리닐, R29148, 및 N-페닐설포닐벤조산 아미드와 함께 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은, 나프탈산 무수물, 다음의 구조를 갖는 CAS 등록 번호 129531-12-0(N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸아미노카보닐)아미노]벤젠설폰아미드 또는 메트카미펜),
Figure pct00039
및 다음의 구조를 갖는 CAS 등록 번호 98967-94-3(메틸 3-((5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘)-2-설폰아미도)티오펜-2-카복실레이트)을 포함하는, 벼 및 화학식 I의 화합물의 독성완화에 사용되는 것으로 알려진 하나 이상의 종자 처리와 조합하여 사용될 수 있다.
Figure pct00040
본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법은 글리포세이트, 글루포시네이트, 디캄바, 페녹시 옥신, 피리딜옥시 옥신, 아릴옥시페녹시프로피오네이트, 아세틸 CoA 카복실라제(ACCase) 억제제, 이미다졸리논, 아세토락테이트 신타제(ALS) 억제제, 4-하이드록시페닐-피루베이트 디옥시게나제(HPPD) 억제제, 프로토포르피리노겐 옥시다제(PPO) 억제제, 트리아진, 및 브롬옥시닐 내성 작물(예컨대, 대두, 목화, 카놀라/유채, 벼, 곡물, 콘, 잔디 등(이에 한정되지 않음))에서 바람직하지 않은 식생을 방제하기 위해, 예를 들어 글리포세이트, 글루포시네이트, 디캄바, 페녹시 옥신, 피리딜옥시 옥신, 아릴옥시페녹시프로피오네이트, ACCase 억제제, 이미다졸리논, ALS 억제제, HPPD 억제제, PPO 억제제, 트리아진, 및 브롬옥시닐과 함께 사용될 수 있다. 본 조성물 및 방법은 다수의 화학물질 및/또는 다수의 작용 모드를 갖는 억제제에 내성을 부여하는 다중 또는 누적 특성을 보유하는 작물에서 바람직하지 않은 식생을 방제하는 데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 또한, 제초제 저항성 또는 내성 잡초를 방제하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 저항성 또는 내성 잡초는 ALS 억제제, 광계 II 억제제, ACCase 억제제, 합성 옥신, 광계 I 억제제, 5-에놀피루빌시키메이트-3-포스페이트(EPSP) 신타제 억제제, 미세소관 어셈블리 억제제, 지질 합성 억제제, PPO 억제제, 카로티노이드 생합성 억제제, 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA) 억제제, 피토엔 불포화효소(PDS) 억제제, 글루타민 신테타제 억제제, HPPD 억제제, 유사분열 억제제, 셀룰로스 생합성 억제제, 다수의 작용 모드를 갖는 제초제, 예컨대 퀸클로락, 및 미분류 제초제, 예컨대 아릴아미노프로피온산, 디펜조쿼트, 엔도탈, 및 유기비소제에 저항성 또는 내성이 있는 생물형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 저항성 또는 내성 잡초는 다수의 제초제, 다수의 화학종, 및 다수의 제초제 작용 모드에 저항성 또는 내성이 있는 생물형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
설명된 양태 및 하기 실시예들은 예시적인 목적을 위한 것이며 청구범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 기재된 조성물에 대한 다른 변형, 사용, 또는 조합은 청구된 요지의 사상 및 범위에서 벗어남 없이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1-플루오로에틸)페닐)-피콜리네이트(F14)의 제조
Figure pct00041
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1-하이드록시에틸)페닐)피콜리네이트(F1; 80 밀리그램(mg), 0.246 밀리몰(mmol))를 디클로로메탄(DCM; 2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(Deoxo-Fluor®; 437 mg, 1.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 ??칭하고 아세트산에틸(EtOAc)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 농축시켰다. 중간 성능의 액체 크로마토그래피(MPLC)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(55 mg, 70%)로서 수득하였다.
실시예 2: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1-하이드록시에틸)페닐)피콜리네이트(F1)의 제조
Figure pct00042
메틸 6-(4-아세틸-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F26; 150 mg, 0.46 mmol)를 메탄올(MeOH, 2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(NaBH4; 170 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(60 mg, 50%)로서 수득하였다.
실시예 3: 메틸 6-(4-아세틸-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F26)의 제조
Figure pct00043
메틸 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F27; 1 g, 2.7 mmol)를 1,2-디클로로에탄(DCE; 10 mL)에 용해시키고, 탈기시켰다. 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난(3 g, 8.1 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2; 190 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 또는 마이크로파 조건에서 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 잔류물을 제거하고, 여액을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 생성된 미정제 화합물을 수성 염산(6 노르말(N) HCl)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔류물을 여과 제거하고, 여액을 냉수로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(280 mg, 30%)로서 수득하였다.
실시예 4: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)피콜리네이트(F15)의 제조
Figure pct00044
메틸 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F27; 200 mg, 0.55 mmol)를 톨루엔(4 mL)에 용해시키고, 탈기시켰다. 시클로프로필 보론산(96 mg, 1.1 mmol), 인산칼륨(K3PO4; 350 mg, 1.65 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4; 64 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 불용성 잔류물을 여과 제거하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 담황색 고체(200 mg, 40%)로서 수득하였다.
실시예 5: 메틸 3-클로로-6-(3-클로로-4'-플루오로-[1, 1'-바이페닐]-4-일) 피콜리네이트(F25)의 제조
Figure pct00045
메틸 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F27; 200 mg, 0.55 mmol)를 아세토니트릴(CH3CN; 6 mL) 및 물(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 4-플루오로페닐보론산(92 mg, 0.66 mmol), 불화칼륨(KF; 96 mg, 1.65 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(39 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 120℃로 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(90 mg, 40%)로서 수득하였다.
실시예 6: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에티닐피콜리네이트(F40)의 제조
Figure pct00046
테트라하이드로퓨란(THF) 중의 메틸 4-브로모-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F41; 0.2 g, 0.46 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.003 g, 0.012 mmol) 및 트리에틸아민(Et3N; 0.069 g, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(0.067 g, 0.69 mmol), 요오드화구리(0.002 g, 0.009 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.016 g, 0.023 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여액을 감압 농축시켰다. 생성된 흑색 잔류물을 건조 THF(5 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF; 0.5 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.04 g, 23%)로서 수득하였다.
실시예 7: 메틸 3-클로로-6-(2-에티닐-4-(트리플루오로메틸) 페닐) 피콜리네이트(F16)의 제조
Figure pct00047
0℃에서 THF(4 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-2-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피콜리네이트(C1; 0.17 g, 0.41 mmol) 용액에 TBAF(0.32 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 담갈색 고체(30 mg, 30%)로서 수득하였다.
실시예 8 메틸 3-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-2-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피콜리네이트(C1)의 제조
Figure pct00048
메틸 6-(2-브로모-4-트리플루오로메틸)페닐-3-클로로피콜리네이트(F30; 0.4 g, 1.01 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고, 탈기시켰다. 트리메틸실릴아세틸렌(0.2 g, 2.05 mmol), 요오드화구리(19 mg, 0.101 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(70 mg, 0.1 mmol), 및 Et3N(4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 약 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 층에서 여과하였다. 여액에 얼음처럼 차가운 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 담갈색 고체(170 mg, 40%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 0.20 (s, 9H).
실시예 8 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피콜리네이트(C2)
Figure pct00049
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 1.88, 8.20 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 0.20 (s, 9H).
실시예 9: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F19)의 제조
Figure pct00050
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-포르밀페닐)피콜리네이트(F22; 150 mg, 0.48 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST; 390 mg, 2.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 NaHCO3로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(85 mg, 60%)로서 수득하였다.
실시예 10: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-((2,2-디메틸히드라조노) 메틸)페닐) 피콜리네이트(F20)의 제조
Figure pct00051
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-포르밀페닐)피콜리네이트(F22; 100 mg, 0.32 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시켰다. N,N-디메틸히드라진(81 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(55 mg, 50%)로서 수득하였다.
실시예 11: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-((메톡시이미노)메틸)페닐)피콜리네이트(F21)의 제조
Figure pct00052
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-포르밀페닐)피콜리네이트(F22; 140 mg, 0.45 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 메톡실아민 염산염(192 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(110 mg, 70%)로서 수득하였다.
실시예 12: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-포르밀페닐)피콜리네이트(F22)의 제조
Figure pct00053
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-비닐페닐)피콜리네이트(F23; 800 mg, 1.61 mmol)를 -78℃에서 9:1의 DCM-MeOH(10 mL)에 용해시키고, 30분 동안 오존 가스를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 디메틸 설파이드(DMS; 4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 냉수를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(600 mg, 65%)로서 수득하였다.
실시예 13: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(2,2 디플루오로시클로프로필)페닐) 피콜리네이트(F13)의 제조
Figure pct00054
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-비닐페닐)피콜리네이트(F23; 250 mg, 0.80 mmol)를 CH3CN에 용해시키고, 요오드화나트륨(600 mg, 8.0 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄(560 mg, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(110 mg, 55%)로서 수득하였다.
실시예 14: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-비닐페닐)피콜리네이트(F23)의 제조
Figure pct00055
메틸 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F27; 250 mg, 0.69 mmol)를 디메틸 설폭시드(4 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(280 mg, 2.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 트리플루오로비닐 보레이트 칼륨염(285 mg, 2.86 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(50 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(160 mg, 55%)로서 수득하였다.
실시예 15: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-시아노페닐)피콜리네이트(F59)의 제조
Figure pct00056
메틸 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(F27; 200 mg, 0.55 mmol)를 DMF(4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 시안화아연(130 mg, 1.11 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(60 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 150℃로 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(70 mg, 40%)로서 수득하였다.
실시예 16: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸피콜리네이트(F33)의 제조
Figure pct00057
건조 톨루엔(10 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F41; 0.4 g, 0.93 mmol) 용액에 메틸보론산(0.08 g, 1.4 mmol) 및 인산칼륨(0.63 g, 2.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 반응 혼합물을 통해 아르곤을 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.093 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.16 g, 47%)로서 수득하였다.
실시예 17: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-4-메톡시피콜리네이트(F42)의 제조
Figure pct00058
건조 MeOH(2 mL) 중의 메틸 3,4-디클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(F43; 0.18 g, 0.45 mmol) 용액에 새로 제조한 MeOH 중의 소듐 메톡시드 용액(0.029 g, 0.53 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N의 HCl로 ??칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.06 g, 33%)로서 수득하였다.
실시예 18: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(C3)의 제조
Figure pct00059
건조 DMF 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-요오도피콜리네이트(C5; 0.2 g, 0.41 mmol) 용액을 약 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 메틸-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(0.3 g, 1.6 mmol) 및 요오드화구리(I)(CuI; 0.015 g, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.08 g, 46%)로서 수득하였다.
실시예 19: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(메틸티오)피콜리네이트(F7)의 제조
Figure pct00060
건조 THF(5 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(메틸티오)피콜리네이트(C4; 0.12 g, 0.3 mmol) 용액에 이소아밀 아질산염(0.08 g, 0.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 5% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.08 g, 67%)로서 수득하였다.
실시예 20: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시피콜리네이트(F34)의 제조
Figure pct00061
에탄올(EtOH; 10 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C6; 0.35 g, 0.91 mmol) 용액에 톨루엔(3 mL) 및 황산(1.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체 아질산나트륨(1.25 g, 18.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에서 용매를 제거하고, 잔류물을 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.15 g, 53%)로서 수득하였다.
실시예 21: 메틸 3,4-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(F76)의 제조
Figure pct00062
최소량(약 1 mL)의 물에 아질산나트륨(210 mg, 3.0 mmol)을 용해시키고, 0℃에서 진한 HCl(2.0 mL) 중의 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜린산(Balko 등의 미국 특허 7,314,849 B2에서와 같이 제조; 200 mg, 0.60 mmol) 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 탁한 비균질 황색 혼합물을 즉시 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하고, 물로 반복 세정하여 표제 화합물을 황갈색 분말(170 mg, 81%)로서 수득하였다.
실시예 22: 메틸 3,4-디클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(F43)의 제조
Figure pct00063
CH3CN(5 mL) 중의 염화구리(II)(0.12 g, 0.94 mmol) 용액에 tert-부틸 아질산염(0.12 g, 1.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. CH3CN 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C6; 0.3 g, 0.78 mmol) 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.25 g, 80%)로서 수득하였다: 융점 86~88℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); ESIMS m/z 402 ([M+H]+).
실시예 23: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(메틸티오)피콜리네이트(C4)의 제조
Figure pct00064
건조 DMF(2 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C6; 0.2 g, 0.52 mmol) 용액에 소듐 티오메톡시드(0.036 g, 0.52 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 10% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 무색 오일(0.12 g, 57%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 24: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-요오도피콜리네이트(C5)의 제조
Figure pct00065
건조 MeOH(5 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(C7; 0.2 g, 0.55 mmol) 용액에 과요오드산(0.05 g, 0.22 mmol) 및 요오드(0.07 g, 0.55 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 환류(65℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5%의 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체(0.23 g, 85%)로서 단리하였다: 융점 128~130℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); ESIMS m/z 491 ([M+H]+).
실시예 25: 벤질 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F44)의 제조
Figure pct00066
DMF(3.1 mL) 중의 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산(F61; 0.205 g, 0.610 mmol), 탄산칼륨(0.126 g, 0.915 mmol), 및 벤질 브로마이드(0.087 mL, 0.732 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산-EtOAc 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해, 진공 건조시 결정화되는 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체(237 mg, 91%)로서 단리하였다.
실시예 26: 프로프-2-인-1-일 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F45)의 제조
Figure pct00067
DMF(3.1 mL) 중의 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산(F61; 0.205 g, 0.610 mmol), 탄산칼륨(0.126 g, 0.915 mmol), 및 프로파르길 브로마이드(0.082 mL, 0.732 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산-EtOAc 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해, 최소의 디에틸 에테르(Et2O)를 사용하여 진공 건조시 결정화되는 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체(220 mg, 96%)로서 단리하였다.
실시예 27: 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산(F61)의 제조
Figure pct00068
THF(8.7 mL) 및 MeOH(8.7 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F66; 1.22 g, 3.48 mmol) 용액에 2 N의 수산화나트륨 용액(NaOH; 5.23 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N의 HCl 용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(1.13 g, 96%)로서 단리하였다.
실시예 28: 3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜린산(F78)의 제조
Figure pct00069
MeOH(30 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (문헌[Epp, J. B. et al. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 362-371]에서와 같이 제조; 275 mg, 3.48 mmol) 용액에 1 N의 NaOH 용액(30 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 산성화시켰다. 고체를 회수하여 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(200 mg, 76%)로서 단리하였다.
실시예 29: 3,5-디클로로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산(F84)의 제조
Figure pct00070
MeOH(0.7 mL) 중의 메틸 3,5-디클로로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F99; 0.119 g, 0.339 mmol) 용액에 수산화나트륨(1 M 용액; 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화시키고, 물과 DCM으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.093 g, 81%)로서 수득하였다.
실시예 30: 메틸 5-클로로-3-하이드록시-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F87)의 제조
Figure pct00071
MeOH(1.3 mL) 중의 메틸 5-클로로-3-플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F92; 0.211 g, 0.671 mmol) 용액에 NaOH(1 M 용액; 1.4 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류에서 30분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 HCl로 산성화시키고, DCM으로 희석하였다. 2상의 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.052 g, 90%)로서 수득하였다.
실시예 31: 메틸 5-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트(F72)의 제조
Figure pct00072
메틸 5-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트(C8; 0.415 g, 1.224 mmol)를 MeOH(20 mL)에 현탁시키고, 염화아세틸(1.740 mL, 24.47 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 5%의 NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 실리카겔에 농축시켰다. EtOAc-헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어 역상 HPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.080 g, 22%)로서 수득하였다.
실시예 32: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F66)의 제조
Figure pct00073
CH3CN(29 mL) 및 물(9.7 mL) 중의 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(2.40 g, 10.7 mmol), 메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(2 g, 9.71 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.681 g, 0.971 mmol), 및 불화칼륨(1.69 g, 29.1 mmol)의 혼합물을 환류(약 85℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산-EtOAc 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 고체를 수득하고, 이를 Et2O-헥산(1:9)으로 분말화하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고 진공 건조시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 헥산으로 분말화하고, 여과하고 헥산으로 세척하였다. 2개의 고체 배치를 합하여 진공 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.97 g, 58%)로서 수득하였다.
실시예 32 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C6)
Figure pct00074
밀봉된 압력 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열한 적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 미색 고체(300 mg, 37%)로서 단리하였다: 융점 138~140℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS(M+1)= 382.9.
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(C7)
Figure pct00075
밀봉된 압력 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열한 적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 발포체(2 g, 30%)로서 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
메틸 5-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트(C8)
Figure pct00076
마이크로파 반응기에서 110℃로 20분 동안 가열한 CH3CN-물의 1:1 혼합물 중의 적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(0.415 g, 80%)로서 단리하였다: 융점 146~150℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ESIMS m/z 338 ([M-H]-).
실시예 33: 2,4-디클로로벤질 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F116)의 제조
Figure pct00077
DCM(2.3 mL) 중의 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산(F61; 0.077 g, 0.229 mmol) 용액에 (2,4-디클로로페닐)메탄올(0.041 g, 0.229 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 염산염(EDC; 0.036 g, 0.229 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 0.028 g, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, Celite®에 직접 로딩하였다. 실리카겔(0~10% EtOAc-헥산 구배)에서의 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(0.032 g, 28%)로서 수득하였다.
실시예 34: 메틸 3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트(F82)의 제조
Figure pct00078
CH3CN 중의 4-클로로페닐보론산(7.0 g, 44.8 mmol), 메틸 6-브로모-3-클로로피콜리네이트(7.5 g, 29.9 mmol), dppb(2.0 g, 4.7 mmol), Et3N(20 mL, 143 mmol), 및 Pd(OAc)2(1.0 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 4:1의 헥산-EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 출발 물질과 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2:1의 헥산-DCM을 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제(2x)를 통해 표제 화합물(1.9 g, 23%)을 수득하였다.
실시예 35: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)페닐)피콜리네이트(F145)의 제조
Figure pct00079
H2O/MeOH(5 mL, 1:2)의 혼합물 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-포르밀페닐)피콜리네이트(F22; 40 mg, 0.129 mmol) 용액에 하이드록실아민 염산염(8.96 mg, 0.129 mmol) 및 탄산나트륨(7.52 mg, 0.071 mmol)을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 Et2O(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 5:1의 E/Z 혼합물로서의 백색 고체(24 mg, 56%)로서 단리하였다.
실시예 36: 에틸 3-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-에톡시피콜리네이트(F77)의 제조
Figure pct00080
EtOH(1.5 mL) 중의 에틸 (E)-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(((메틸설포닐)옥시)이미노)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실레이트(Renga 등의 미국 특허 8,598,086에서와 같이 제조; 200 mg, 0.440 mmol) 용액에 탄산칼륨(182 mg, 1.32 mmol) 및 소듐 에톡시드(EtOH 중의 21%; 427 mg, 1.32 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 짙은 색으로 변했다. 10분 후, 반응 혼합물을 1 몰(M)의 HCl 용액으로 ??칭하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30% Et2O-펜탄을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(56 mg, 35%)로서 수득하였다.
실시예 37: 메틸 5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카복실레이트(F115)의 제조
Figure pct00081
메틸 5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-카복실레이트(205 mg, 0.5 mmol)를 DMF(3 ML)에 용해시키고, NaBH4(34 mg, 0.9 mmol)를 출발 물질이 소모될 때까지 0.3 mmol씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. EtOAc-헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(0.100 g, 60%)로서 수득하였다.
실시예 38: 메틸 5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-카복실레이트(C9)의 제조
Figure pct00082
메틸 5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(C10; 590 mg, 1.62 mmol)와 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA; 933 mg, 3.25 mmol)을 DCM(20 mL)에서 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc-DCM 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 순수하지 않은 백색 고체(400 mg, 60%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.52 (s, 3H); ESIMS m/z 410 ([M+H]+).
실시예 39: 메틸 5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(C10)의 제조
Figure pct00083
메틸 2-브로모-5-클로로-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(Epp 등의 WO2007082076A1에서와 같이 제조; 3 g, 10 mmol), (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(2.46 g, 12 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(702 mg, 1 mmol), 및 트리에틸아민(4.2 mL, 30 mmol)을 디옥산(20 mL)에서 합하고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. EtOAc-헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 순수하지 않은 고체(590 mg, 16%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H); ESIMS m/z 378 ([M+H]+).
실시예 40: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로피콜리네이트(F109)의 제조
Figure pct00084
불화세슘(160 mg, 1.0 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드(DMSO; 10 mL)에서 교반하고, 90분 동안 100℃로 가열하였다. 1~2 mL의 증류액이 오버헤드에 얻어질 때까지 혼합물을 진공(20~50 mmHg)하에 가열하였다. 냉각 후, 메틸 3,4-디클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F108; 200 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(5 mL)과 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 0~30% EtOAc-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제에 의해 표제 화합물을 백색 고체(24 mg, 12%)로서 수득하였다.
실시예 41: 메틸 3',5-디클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F101)의 제조
Figure pct00085
DCE(1.5 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(C16; 0.1 g, 0.299 mmol), 3-클로로-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.11 g, 0.359 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.031 g, 0.045 mmol)의 (아르곤) 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잔류물로 농축시켰다. 헥산-EtOAc 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황색 오일(0.069 g, 66%)로서 수득하였다.
실시예 42: 2-(2,4-디클로로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C11)의 제조
Figure pct00086
1,4-디옥산 중의 1-브로모-2,4-디클로로-3-메틸벤젠(500 mg, 2.09 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(637 mg, 2.51 mmol)의 교반 용액에 아세트산칼륨(304 mg, 3.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2; 152 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 혼합물을90℃로 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 5% EtOAc-헥산을 용리액으로 사용하는 MPLC에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 무색 액체(430 mg)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 2.07, 8.10 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). 비고: 수득된 표제 화합물은 순수하지 않았고(디보레인 함유), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 42 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
2,5-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(C12)
Figure pct00087
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
실시예 43: 2-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C13)의 제조
Figure pct00088
오븐 건조되고 질소 플러싱된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 1,3-디클로로-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.78 g, 5.22 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 질소하에 빙조에서 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘(II) 리튬 클로라이드(THF 중의 1.3 M; 4.42 mL, 5.74 mmol)를 5분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 1시간 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.17 mL, 5.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NH4Cl 수용액 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 감압 농축을 통해 표제 화합물을 주황색 오일(1.74 g, 98%, 1,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠과의 5:1 혼합물)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 2H), 1.43 (s, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.83, 133.70 (q, J = 33.8 Hz), 123.71 (q, J = 3.8 Hz), 122.54 (q, J = 274.72 Hz), 85.45, 24.70, 붕소 치환된 탄소는 너무 넓어 관찰 안됨; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.23; EIMS m/z 340.
실시예 44: 2-(2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C14)의 제조
Figure pct00089
단계 1 - 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠의 제조: 밀봉된 용기에서, 1-(4-브로모-3-클로로페닐)에탄-1-온(1 g, 4.28 mmol)과 디옥소플루오르(3.16 mL, 17.1 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물-아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피(C18)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(0.802 g, 62%, 85% 순도)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 1.90 (t, J = 18.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.19; EIMS m/z 256.
단계 2 - 2-(2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 제조: 0℃에서 THF(5.3 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠(0.4 g, 1.33 mmol) 용액에 이소프로필마그네슘(II) 리튬 클로라이드(THF 중의 1.3 M 용액; 1.23 mL, 1.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.407 mL, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 반포화 NH4Cl에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 오일(361 mg, 90%)로서 단리하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. EIMS m/z 302.
실시예 45: 2-(2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C15)의 제조
Figure pct00090
단계 1 - 2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페놀의 제조: 4-((트리플루오로메틸)티오)페놀(0.971 g, 5 mmol), 톨루엔(12.5 mL), 및 이소부틸아민(87 μL, 0.5 mmol)을 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 설푸릴 디클로라이드(0.405 mL, 5 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 0~10% EtOAc-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(0.888 g, 78%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.0, 137.1 (d, J = 10.5 Hz), 130.9, 127.8, 120.6, 117.2, 115.9 (d, J = 2.3 Hz); EIMS m/z 228.
단계 2 - 2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 제조: 2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페닐(0.492 g, 2.15 mmol)을 신틸레이션 바이알에 넣고, 건조 DCM(4.3 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(0.348 mL, 4.3 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.434 mL, 2.58 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 ??칭하고, 물과 DCM으로 희석하고, 상 분리기에 통과시켰다. 여액을 농축시켰다. 0~10% EtOAc-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(0.633 g, 82%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.4, 138.3, 135.8, 132.1, 130.9, 130.5, 129.9, 128.3, 127.4, 126.2, 123.8, 120.2, 116.9; EIMS m/z 360.
단계 3 - 2-(2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 제조: 2-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.614 g, 1.702 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(0.562 g, 2.21 mmol), 아세트산칼륨(0.334 g, 3.4 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.124 g, 0.170 mmol)를 신틸레이션 바이알에 넣고 디옥산(8.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0~25% EtOAc-헥산 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을, 시간이 지남에 따라 고형화되는 투명한 오일(0.303 g, 53%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 140.1, 137.0, 136.0, 133.0, 130.5, 129.2 - 126.5 (m), 84.6, 24.8; EIMS m/z 338.
실시예 46: 메틸 3-클로로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(C16)의 제조
Figure pct00091
건조 디옥산(10 mL) 중의 메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(0.577 g, 2.80 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.197 g, 0.28 mmol), 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난(0.917 g, 2.80 mmol)의 (질소) 탈기된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 20℃로 냉각시켰다. 이 갈색 용액을 중성 알루미나에 흡착시켰다. 0~20% 아세트산에틸-헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 액체(870 mg, 79%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 0.36 (s, 9H); EIMS m/z 334.
실시예 42 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
( E )-3-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 O-메틸 옥심(C17)
Figure pct00092
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(150 mg, 52%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.43 (s, 12H).
( E )-2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드 O -메틸 옥심(C18)
Figure pct00093
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(25 mg, 44%)로서 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
( E )-2-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-1,1-디메틸히드라진(C19)
Figure pct00094
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(180 mg, 63%)로서 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.37 (s, 12H).
실시예 46 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(C20)
Figure pct00095
적절한 출발 물질을 사용하여 WO 2003011853에 설명된 절차에 따라, 표제 화합물을 합성하고 연황색 고체(3.05 g, 84%)로서 단리하였다.
실시예 47: 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐)피콜린산(F179)의 제조
Figure pct00096
THF:MeOH:H2O(2:1:1의 비; 10 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐)피콜리네이트(F177; 0.07 g, 0.186 mmol) 용액에 수산화리튬 수화물(LiOHㆍH2O; 0.02 g, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 1 N의 HCl(pH 약 2)로 산성화시키고, 용액을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체(0.04 g, 70%)로서 수득하였다.
실시예 48: 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜린산(F352)의 제조
Figure pct00097
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(F107; 0.100 g, 0.272 mmol) 및 트리에틸아민(0.082 g, 0.815 mmol)의 용액에 브롬화리튬(0.236 g, 2.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 5분 후, 백색 침전물이 형성되었고, 반응 혼합물을 물과 DCM으로 희석하고 상 분리기에 통과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2 M의 HCl로 세척하고, 상 분리기에 통과시켰다. 여액을 농축시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(81 mg, 84%)로서 회수하였다.
실시예 49: 5-클로로-3-플루오로-2'-메톡시-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산(F386)의 제조
Figure pct00098
메틸 5-클로로-2',3-디플루오로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F354; 0.100 g, 0.284 mmol)가 들어있는 반응 용기에 THF(2.8 mL) 및 수산화나트륨(0.851 mL, 0.851 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 메틸 에스테르의 가수분해가 완료되었다. 메탄올(1.15 mL, 28.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간 과량의 2 N HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰지만, 건조시키지는 않았다. 형성된 침전물을 물로 세척하고 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(80 mg, 77%)로서 단리하였다.
실시예 50: 3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산(F391)의 제조
Figure pct00099
메틸 3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(F253; 0.130 g, 0.357 mmol)가 들어있는 반응 용기에 THF(3.57 mL) 및 수산화나트륨(0.715 mL, 0.715 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 약간 과량의 2 N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 형성된 침전물을 물로 세척하고 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(100 mg, 77%)로서 단리하였다.
실시예 51: 메틸 2',3',5-트리클로로-[2,4'-바이피리딘]-6-카복실레이트(F86)의 제조
Figure pct00100
아세토니트릴(3910 μL) 및 물(1303 μL) 중의 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산(200 mg, 1.04 mmol), 불화세슘 (475 mg, 3.13 mmol), 및 메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(215 mg, 1.04 mmol) 용액을 20분 동안 (질소) 탈기시킨 후, Pd(PPh3)2Cl2(73 mg, 0.104 mmol)를 첨가하고 60~65℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔에 직접 로딩하였다. 역상 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 화합물을 백색 고체(62 mg, 18%)로서 수득하였다.
실시예 52: 메틸 6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-플루오로피콜리네이트(F113)의 제조
Figure pct00101
아세토니트릴(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 6-클로로-3-플루오로피콜리네이트(300 mg, 1.58 mmol), (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(533 mg, 2.37 mmol), 및 불화세슘(1.242 g, 8.18 mmol) 용액을 20분 동안 (질소) 탈기시킨 후, Pd(PPh3)2Cl2(0.111 g, 0.158 mmol)를 첨가하고 6시간 동안 60~65℃로 가열하였다. 처음 30분 후, 반응물은 투명한 적색/주황색으로 변했고 이는 반응 내내 지속되었다. 반응 혼합물을 실리카겔에 직접 로딩하였다. 헥산-아세트산에틸 구배 이동상(12 컬럼 부피에 걸쳐 0~20%; 4 컬럼 부피에 걸쳐 40% 아세트산에틸)으로 용리하는 자동화 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(174 mg, 31%)로서 수득하였다.
실시예 53: 메틸 5-클로로-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카복실레이트(F313)의 제조
Figure pct00102
마이크로파 반응 용기에서 불화칼륨(0.146 g, 2.51 mmol)을 물(2.4 mL)에 용해시켰다. 메틸 2,5-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.4 g, 1.9 mmol), (2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(0.446 g, 2.03 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.068 g, 0.097 mmol)를 첨가한 후 1,4-디옥산(7.25 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM과 염수 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 1~10% 아세트산에틸)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(255 mg, 37%)로서 수득하였다.
실시예 54: 메틸 6-(5-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F211)의 제조
Figure pct00103
1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리플루오로메탄설포네이트(0.33 mL, 0.150 mmol) 및 염화철(III)(8.1 mg, 0.050 mmol)을 1-dram 바이알에 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-클로로석신이미드(0.140 g, 1.05 mmol) 및, THF(0.63 mL) 중의 메틸 6-(3-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F218; 0.331 g, 1.0 mmol) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 티오황산나트륨과 염수로 세척하였다. 1H NMR 스펙트럼 분석에서 2- 및 6-염소화 이성체의 혼합물이 나타났다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 베이지색 고체(102 mg, 28%)로서 수득하였다.
실시예 55: 메틸 6-(2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F213)의 제조
Figure pct00104
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F206; 309 mg, 0.782 mmol)을 5 mL의 바이알에서 에탄올(1738 μL), 물(869 μL,), 및 아세트산(470 mg, 7.82 mmol)으로 희석하였다. 철 분말(87 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 반응 진행이 느려졌고, 정제된 철을 네 부분으로 나누어 사용하여 출발 물질을 완전히 소모시켰다. TLC 분석에서 3개의 스팟(출발 물질, 중간체 하이드록실아민, 및 생성물)이 나타났다. 하나의 스팟만 나타날 때까지 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 유기상을 아세트산에틸(3x)로 추출하였다. 0~50% 아세트산에틸-헥산의 구배를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(108 mg, 38%)로서 단리하였다.
실시예 56: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-6-비닐페닐)피콜리네이트(F216)의 제조
Figure pct00105
메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F214; 95 mg, 0.200 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난(79 mg, 0.249 mmol), 및 톨루엔을 25 mL의 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후, 디클로로메탄과의 착물로서의 Pd(dppf)Cl2(1:1; 15 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 용해시키고, 불화칼륨 포화 용액(50 mL)으로 밤새 처리하였다. 혼합물을 Celite® 플러그를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄-아세트산에틸)에 의해 백색 고체(46 mg, 55%)로서 정제하였다.
실시예 57: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F136)의 제조
Figure pct00106
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 6-(3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F140; 150 mg, 0.349 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.06 mL, 0.419 mmol), 및 탄산세슘(228 mg, 0.699 mmol) 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 상기 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(26 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 헥산 중의 15% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(80 mg, 31%)로서 수득하였다.
실시예 58: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-3-비닐페닐)피콜리네이트(F137)의 제조
Figure pct00107
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 6-(3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F140; 150 mg, 0.349 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(0.09 mL, 0.524 mmol), 및 탄산나트륨(110 mg, 1.048 mmol) 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40 mg, 0.034 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 다시 10분 동안 퍼징하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 층을 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물과 염수 용액으로 세척한 후, 진공 농축시켰다. 헥산 중의 15% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(25 mg, 19%)로서 수득하였다.
실시예 59: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-(메틸설포닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F139) 및 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-(메틸설포닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F138)의 제조
Figure pct00108
아세트산(2 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-(메틸설피닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트 및 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-(메틸설피닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F119 및 F120; 250 mg, 0.630 mmol) 용액에 과붕산나트륨 4수화물(194 mg, 1.261 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 천천히 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 물질을, 헥산 중의 30% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 각각 백색 고체(40 mg, 15%) 및 백색 고체(15 mg, 6%)로서 수득하였다.
실시예 60: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-(메틸설피닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F119) 및 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-(메틸설피닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F120)의 제조
Figure pct00109
아세트산(2 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트 및 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F121 및 F122; 200 mg, 0.504 mmol) 용액에 과붕산나트륨 4수화물(78 mg, 0.504 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 천천히 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 물질을, 헥산 중의 30% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 각각 무색 액체(33 mg, 16%) 및 갈색 고체(70 mg, 34%)로서 수득하였다.
실시예 61: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F121) 및 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F122)의 제조
Figure pct00110
아세토니트릴(15 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(245 mg, 1.189 mmol), 2-(2-클로로-3-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란, 2-(2-클로로-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(500 mg, 1.427 mmol), 및 불화칼륨(207 mg, 3.567 mmol) 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(83 mg, 0.118 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite® 층을 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물과 염수 용액으로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 물질을, 헥산 중의 15% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물들을 각각 무색 액체(50 mg, 9%) 및 백색 고체(200 mg, 36%)로서 수득하였다.
실시예 62: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F143)의 제조
Figure pct00111
DMF(5 mL) 중의 메틸 6-(3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F140; 150 mg, 0.349 mmol), 시안화아연(62 mg, 0.52 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(40 mg, 0.034 mmol) 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 물질을, 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(40 mg, 30%)로서 수득하였다.
실시예 63: 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F158)의 제조
Figure pct00112
마이크로파 반응 용기에서 탄산칼륨(0.241 g, 1.74 mmol)을 물(1.67 mL)에 용해시켰다. (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(0.292 g, 1.406 mmol), 메틸 3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(0.300 g, 1.339 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(0.094 g, 0.134 mmol)를 첨가한 후 1,4-디옥산(5.02 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 이은 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 1~10% EtOAc)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(353 mg, 71%)로서 수득하였다.
실시예 63 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C21)
Figure pct00113
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 미색 고체(118 mg, 13%)로서 단리하였다.
실시예 64: 메틸 3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-2-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(F253)의 제조
Figure pct00114
빙조에서 냉각된 DCM(7.61 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(3-플루오로-4-formyl-2-메톡시페닐)피콜리네이트(F357; 0.260 g, 0.761 mmol) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(0.370 g, 1.674 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 실리카겔에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0~30% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(271 mg, 93%)로서 수득하였다.
실시예 65: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐)피콜리네이트(F177)의 제조
Figure pct00115
톨루엔(10 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)벤젠(C89; 0.5 g, 1.75 mmol) 및 메틸 3-클로로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(C16; 0.5 g, 1.50 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(0.28 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 생성된 물질을, 석유에테르 중의 40~50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100~200 메쉬)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체(0.15 g, 30%)로서 수득하였다.
실시예 66: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F214)의 제조
Figure pct00116
5 mL의 바이알에 메틸 6-(2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피콜리네이트(F213; 96 mg, 0.263 mmol), tert-부틸 아질산염(67.8 mg, 0.657 mmol), 및 디요오도메탄(704 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 헥산-EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황색 고체(92 mg, 74%)로서 수득하였다.
실시예 67: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-에티닐-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F239)의 제조
Figure pct00117
25 mL의 바이알에서 DMF(1 mL) 및 Et3N(4 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-6-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F214; 0.090 g, 0.189 mmol) 용액에 에티닐트리메틸실란(0.028 g, 0.284 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.013 g, 0.019 mmol), 및 CuI(0.004 g, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 적용하였다. 헥산-EtOAc의 선형 구배(0%~100% EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 갈색 오일(35 mg, 50%)로서 단리하였다.
실시예 68: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)피콜리네이트(F157)의 제조
Figure pct00118
메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(0.290 g, 1.408 mmol), (2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)트리메틸스탄난(C93; 0.481 g, 1.408 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.296 g, 0.422 mmol), 및 요오드화구리(I)(0.080 g, 0.422 mmol)를 마이크로파 용기에서 DMF(5.63 mL)와 합하고, Biotage 마이크로파 반응기에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 이렇게 생성된 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체 (125 mg, 24%)로서 수득하였다.
실시예 69: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피콜리네이트(F364)의 제조
Figure pct00119
빙조에서 냉각된 DCM(11.7 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)피콜리네이트(F355; 0.350 g, 1.17 mmol) 및 피리딘(0.190 mL, 2.35 mmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.298 mL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 실리카겔에 진공 농축시켰다. 이렇게 생성된 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(243 mg, 47%)로서 수득하였다.
실시예 70: 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-((메틸설포닐)옥시)페닐)피콜리네이트(F288)의 제조
Figure pct00120
빙조에서 냉각된 DCM(8.39 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)피콜리네이트(F355; 0.250 g, 0.839 mmol) 및 Et3N(0.234 mL, 1.68 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.131 mL, 1.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 상 분리기에 통과시켜 건조시키고, 실리카겔에 농축시켰다. 이렇게 생성된 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0~40% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(293 mg, 90%)로서 수득하였다.
실시예 71: 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐)피콜리네이트(F328)의 제조
Figure pct00121
메틸 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트(미국 특허 9,113,629 B2에서와 같이 제조; 0.500 g, 1.674 mmol)를 디요오도메탄(1.35 mL, 16.7 mmol)과 합하고, tert-부틸 아질산염(0.398 mL, 3.35 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 티오황산나트륨 수용액(1.323 g, 8.37 mmol)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기에 통과시켜 건조시키고, 실리카겔에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0~50% EtOAc)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(320 mg, 46%)로서 수득하였다.
실시예 72: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-플루오로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(C22)의 제조
Figure pct00122
5 mL의 마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트(400 mg, 1.81 mmol), 2-(2-플루오로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C75; 660 mg, 2.17 mmol), 불화칼륨(273 mg, 4.71 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(127 mg, 0.181 mmol)를 첨가하였다. 아세토니트릴-물(5.58 mL(각각 2.79 mL))의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 반응기에서 20분 동안 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산-EtOAc 구배)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(567 mg, 86%)로서 수득하였다.
실시예 73: 시아노메틸 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜리네이트(F382)
Figure pct00123
DMF(0.2 M) 중의 3-클로로-6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린산(F61; 1 당량), 탄산칼륨(1.5 당량), 및 벤질 브로마이드(1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산-EtOAc 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74: 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)피콜리네이트(C23)의 제조
Figure pct00124
7-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(150 mg, 0.566 mmol), 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(미국 특허 9,113,629 B2에서와 같이 제조; 270 mg, 0.736 mmol), 및 불화세슘(215 mg, 1.415 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 요오드화구리(I)(21.6 mg, 0.113 mmol) 및 Pd(PPh3)4(65.4 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징하고, 마개를 막고, 마이크로파 조사(Biotage)하에서 85℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수(x3)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. DCM과 메탄올로 용리하는 실리카겔에서의 정제를 통해 표제 화합물을 연갈색 고체(183 mg, 79%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.89 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.42 (d, J = 31.4 Hz), -137.04; ESIMS m/z 389.0 ([M+H]+).
실시예 75: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(2-클로로-6-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C24)의 제조
Figure pct00125
마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(800 mg, 3.35 mmol), (2-클로로-6-메톡시페닐)보론산(811 mg, 4.35 mmol), 불화세슘(1.02 g, 6.69 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(235 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 아세토니트릴-물의 1:1 혼합물(10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 반응기에서 30분 동안 115℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(35 mL)와 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 진탕시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~50% EtOAc-헥산을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(400 mg, 35%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.86; ESIMS m/z 343.4 ([M+H]+).
실시예 76: 4-아미노-3-클로로-6-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜린산(C25)의 제조
Figure pct00126
MeOH(1 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C26; 250 mg, 0.600 mmol) 용액에 2 M의 NaOH(0.300 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 2 M의 HCl로 산성화시켰다. 용액으로부터 침전된 생성물을 부흐너 깔때기에 회수하였다. 표제 화합물을 미색 고체(197 mg, 82%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.24 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -55.95 - -57.22 (m), -111.58 - -112.73 (m), -113.96 (ddd, J = 28.3, 14.1, 6.9 Hz), -138.51 (d, J = 26.3 Hz); ESIMS m/z 403.08 ([M+H]+).
실시예 77: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C26)의 제조
Figure pct00127
단계 1 - 2-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 제조: 질소하에서 -78℃로 냉각된 THF(20.5 mL) 중의 부틸리튬(3.61 mL, 9.02 mmol) 용액에 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(1.756 g, 8.20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분 동안 교반하고, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.02 mL, 5.00 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수상을 2 M의 HCl로 조심스럽게 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 주황색 오일(1.2 g)로서 수득하고, 이를 아래에 보고된 스즈키 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 제조: 5 mL의 마이크로파 바이알에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(224 mg, 0.937 mmol), 2-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(382 mg, 1.13 mmol), 불화칼륨(142 mg, 2.44 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(65.8 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 아세토니트릴-물(5.58 mL(각각 2.79 mL))의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고 Biotage 마이크로파 반응기에서 20분 동안 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물(296 mg, 76%)을 수득하였다: 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -56.63 (t, J = 8.2 Hz), -111.34 - -113.42 (m), -113.42 - -115.06 (m), -135.94 (s), -137.47 (d, J = 27.0 Hz); IR (CH2Cl2) 3334, 3190, 1735, 1622, 1318, 1236, 1126 cm-1; ESIMS m/z 417.1 ([M+H]+).
실시예 78: 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4,6-디클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(C27)의 제조
Figure pct00128
단계 1 - 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 제조. 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트 (1.5 g, 6.28 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(1.99 g, 8.16 mmol), 불화칼륨(0.948 g, 16.3 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.440 g, 0.628 mmol)를 아세토니트릴(13.5 mL) 및 물(4.48 mL)에서 합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 115℃로 20분 동안 마이크로파 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(2x)로 세척하고, 실리카겔(7 g)에 농축시켰다. DCM 중의 2~20% EtOAc로 용리하는 자동화 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체(1.5 g, 66%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -137.67 (d, J = 26.9 Hz), -129.19 (d, J = 27.2 Hz); EIMS m/z 362.1
단계 2 - 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4,6-디클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 제조: 설푸릴 클로라이드(SO2Cl2; 12 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(10.0 g, 27.6 mmol) 및 염화알루미늄(AlCl3; 0.37 g, 2.76 mmol) 용액에 디페닐 설파이드(0.51 g, 2.76 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4:1의 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(5.5 g, 50%)로서 수득하였다: 융점 121~122℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.78 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.94 (d, 3H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 165.09, 155.08, 152.57, 143.75, 142.14, 134.76, 129.56, 126.50, 122.70, 114.05, 62.24- 62.29, 53.23; ESIMS m/z ([M+H]+) 397.
단계 3 - 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4,6-디클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 제조: 벤질 알코올(3 mL, 27.7 mmol) 중의 단계 2의 화합물(5.5 g, 13.8 mmol) 용액에 티타늄 이소프로폭시드(Ti(OiPr)4; 0.39 g, 1.38 mmol)를 100℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. DCM을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(3.0 g, 50%)로서 수득하였다: 융점 54.1~55.2℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.78 - 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 5H), 7.22 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.94 - 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 169.30, 149.92, 149.17, 148.37, 146.89, 139.56, 133.67, 132.73, 131.28, 118.70 - 118.67, 72.39, 67.02 - 66.98; ESIMS m/z ([M+H]+) 473.
실시예 79: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-3-(디메틸아미노)페닐)피콜리네이트(C28)의 제조
Figure pct00129
메틸 4-아미노-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(C29; 250 mg, 0.80 mmol)를 THF(1.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 포름알데히드(48 mg, 1.6 mmol, 0.12 mL의 37% 수용액), 디부틸디클로로스탄난(5 mg, 0.016 mmol), 및 페닐실란(95 mg, 0.88 mmol, 0.109 mL)으로 순차적으로 처리하였다. 26시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 2:1의 헥산-EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 발포체(225 mg, 83%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br s, 1H), 7.36 (ad, J = 1.2 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.85 (s, 6H); IR (박막) 3472, 3368, 2947, 1734, 1621, 1578, 1443, 1227, 1030 cm-1; ESIMS m/z 340 ([M+H]+).
실시예 80: 메틸 4-아미노-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-클로로피콜리네이트(C29)의 제조
Figure pct00130
아세트산(4 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-3-니트로페닐)피콜리네이트(C35; 125 mg, 0.365 mmol) 슬러리에 철 분말(204 mg, 36.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.25시간 동안 교반하면서 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 EtOH로 여과하고, 진공 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 주황색 고체(111 mg, 97%)로서 단리하였다: 융점 130~131℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.15 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H); ESIMS m/z 312 ([M+H]+).
실시예 81: 메틸 4-아미노-3',5,5'-트리클로로-4'-(디플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C30)의 제조
Figure pct00131
아세틸 클로라이드(97 mg, 1.24 mmol, 0.088 mL)를 MeOH(3 mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-3',5,5'-트리클로로-4'-(디플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C36; 105 mg, 0.247 mmol) 슬러리에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 16시간 후, MeOH의 대부분을 진공 제거하고, 남은 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 포화 NaHCO3 수용액에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하여 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 미색 고체(93 mg, 98%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.25 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.15, 154.17, 152.87, 150.67, 148.31, 147.66, 137.03 (t, J = 23.1 Hz), 130.99 (t, J = 2.4 Hz), 130.13 (t, J = 3.5 Hz), 115.23, 111.56, 111.18 (t, J = 242.7 Hz), 53.05; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.85; ESIMS m/z 382 ([M+H]+).
실시예 81 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
메틸 4-아미노-3',5,5'-트리클로로-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C31)
Figure pct00132
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 발포체(126 mg, 62%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.31, 152.89, 151.98, 150.62, 147.54, 146.32, 137.85, 131.90, 130.91, 114.95, 111.55, 52.95; ESIMS m/z 332 ([M+H]+).
메틸 4-아미노-4',5-디클로로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C32)
Figure pct00133
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(158 mg, 93%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.14, 152.23, 150.38, 150.28, 148.80 (q, J = 35.6 Hz), 148.75, 143.44, 136.43, 121.99 (q, J = 3.1 Hz), 120.84 (q, J = 274.6 Hz), 115.01, 111.77, 53.10; 19F NMR (376 MHz, CDCl3 δ -68.07; ESIMS m/z 366 ([M+H]+).
메틸 4-아미노-5-클로로-3'-플루오로-5'-메틸-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C33)
Figure pct00134
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(37 mg, 77%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.44, 157.78 (d, J = 264.6 Hz), 151.98 (d, J = 6.4 Hz), 150.54, 147.99, 145.90 (d, J = 4.5 Hz), 141.18 (d, J = 9.2 Hz), 136.13 (d, J = 4.3 Hz), 125.11 (d, J = 19.7 Hz), 114.81, 110.97 (d, J = 4.5 Hz), 52.89, 17.97; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -122.64; ESIMS m/z 296 ([M+H]+).
메틸 4-아미노-3',5,6'-트리클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C34)
Figure pct00135
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 발포체(30 mg, 66%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.09, 155.99, 151.52, 150.75, 147.58, 145.77, 139.30 (q, J = 5.0 Hz), 129.52, 125.81 (q, J = 34.1 Hz), 121.31 (q, J = 273.4 Hz), 115.65, 111.54, 53.02; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.73; ESIMS m/z 400 ([M+H]+).
실시예 82: 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-3-니트로페닐)피콜리네이트(C35)의 제조
Figure pct00136
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트(Balko 등의 WO2003011853A1에서와 같이 제조; 1.58 g, 5.32 mmol)를 얼음처럼 차가운 진한 황산(26 mL)에 교반하면서 미분으로서 첨가하였다. 아질산나트륨(474 mg, 5.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에 과량의 얼음을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 회수하여 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체(1.74 g, 96%)로서 단리하였다: 융점 199~200℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.92 (br s, 2H), 4.02, (s, 3H); ESIMS m/z 342 ([M+H]+).
실시예 83: 메틸 4-아세트아미도-3',5,5'-트리클로로-4'-(디플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C36)의 제조
Figure pct00137
DMF(2 mL) 중의 2-브로모-3,5-디클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘(C99; 253 mg, 0.914 mmol) 용액을 니들을 통해 질소로 30분 동안 퍼징한 후, 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(트리메틸스타닐)피콜리네이트(C20; 250 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(45 mg, 0.064 mmol), CuI(24 mg, 128 mmol), 및 불화세슘(194 mg, 1.28 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 퍼지하에 4시간 동안 45~55℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2:1의 헥산-EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(105 mg, 39%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.83; ESIMS m/z 424 ([M+H]+).
실시예 83 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
메틸 4-아세트아미도-3',5,5'-트리클로로-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C37)
Figure pct00138
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 분말(251 mg, 61%)로서 단리하였다: 융점 212~217℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.12, 164.65, 153.26, 151.02, 148.72, 146.55, 144.04, 138.16, 131.58, 129.96, 118.27, 117.93, 52.98, 24.10; ESIMS m/z 374 ([M+H]+).
메틸 4-아세트아미도-4',5-디클로로-6'-(트리플루오로메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C38)
Figure pct00139
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 고체(189 mg, 40%)로서 단리하였다: 융점 192~198℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.88, 164.44, 152.17, 151.36, 149.03 (q, J = 35.5 Hz), 148.55, 143.75, 143.01, 136.03, 122.10 (q, J = 3.1 Hz), 120.79 (q, J = 275.7 Hz), 117.85, 116.75, 53.30, 25.12; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -68.09; ESIMS m/z 408 ([M+H]+).
메틸 4-아세트아미도-5-클로로-3'-플루오로-5'-메틸-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C39)
Figure pct00140
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 분말(55 mg, 32%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.68, 164.75, 157.86 (d, J = 264.8 Hz), 153.04 (d, J = 6.3 Hz), 147.89, 146.20 (d, J = 4.6 Hz), 142.96, 140.79 (d, J = 9.5 Hz), 136.55 (d, J = 4.2 Hz), 125.04 (d, J = 19.7 Hz), 117.57, 116.14 (d, J = 5.5 Hz), 53.09, 25.10, 18.00; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -122.9; ESIMS m/z 338 ([M+H]+).
메틸 4-아세트아미도-3',5,6'-트리클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[2,2'-바이피리딘]-6-카복실레이트(C40)
Figure pct00141
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 백색 분말(49 mg, 22%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.73, 164.33, 155.75, 152.53, 147.60, 146.19, 143.28, 139.11 (q, J = 5.0 Hz), 129.53, 126.21 (q, J = 34.2 Hz), 121.29 (q, J = 273.4 Hz), 118.58, 116.64, 53.26, 25.12; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.79; ESIMS m/z 442 ([M+H]+).
실시예 84: 1-클로로-2-요오도-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(C41)의 제조
Figure pct00142
5 mL의 바이알에 2-클로로-6-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(100 mg, 0.416 mmol), tert-부틸 아질산염(124 μL, 1.039 mmol), 및 디요오도메탄(1113 mg, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 직접 로딩하였다. 헥산-EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황색 고체(66 mg, 45%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -63.27; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -63.27; EIMS m/z 350.9.
실시예 85: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6-트리플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보로란(C42)의 제조
Figure pct00143
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 22에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2,2,5-트리플루오로-6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔(C43; 1.0 g, 3.31 mmol)을 건조 THF(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중의 1.3 M 용액 2.67 mL, 3.48 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(0.723 mL, 3.31 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반을 계속하였다. 포화 NH4Cl(5 mL) 용액을 첨가하여 반응물을 ??칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 포화 NaCl(10 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(1.0 g, 100%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, acetone-d 6) δ 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.96 (s), -104.21 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.96 (s), -104.21 (s); EIMS m/z 302.0.
실시예 86: 2,2,5-트리플루오로-6-요오도벤조[ d ][1,3]디옥솔(C43)
Figure pct00144
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 21에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 진한 HCl(200 mL)에 2,2,6-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(8.0 g, 41.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 물(10 mL) 중의 아질산나트륨(4.33 g, 62.8 mmol)으로 약 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 5~10℃에서 30분 동안 교반한 후, 빠르게 교반되는 물(200 mL)과 DCM(100 mL) 중의 요오드화나트륨의 2상 혼합물에 부었다. 20분 후, 혼합물을 10%의 아황산나트륨 용액으로 20분 동안 교반하였다. 분리된 수상을 DCM(75 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6.4 g, 51%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.63 (s), -95.24 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.63 (s), -95.24 (s); EIMS m/z 302.0.
실시예 87: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,4 트리플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보로란(C44)의 제조
Figure pct00145
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 28에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(C45; 4.0 g, 15.7 mmol)을 건조 THF(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중의 1.3 M 용액 12.7 mL, 16.5 mmol)로 약 10분에 걸쳐 여러 번 나누어 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 그 시간 동안 온도를 0℃로 올렸다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(3.42 mL, 16.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10~15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(10 mL)으로 처리하고 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 NaCl(15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(3.5 g, 74%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 26.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 18.5, 4.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.70 (s), -126.00 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.70 (s), -126.00 (s); EIMS m/z 302.0.
실시예 88: 5-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔(C45)의 제조
Figure pct00146
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 27에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온(C46; 4.8 g, 28.2 mmol)을 DCM(75 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, HF-피리딘 용액(70%, 18.15 mL, 141 mmol)으로 처리하고, 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미자졸리딘-2,4-디온(9.68 g, 33.9 mmol)으로 30분에 걸쳐 여러 번 나누어 처리하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 5%의 아황산나트륨 용액으로 교반하였다. 분리된 유기상을 포화 NaCl(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, DCM의 대부분을 Vigreux 컬럼을 통해 증류 제거하였다. 150 mm로 (컬럼 없이) 증류하여 더 많은 휘발성 물질을 제거하였다. 플라스크를 진공(4~6 mmHg)하에 두고, 2.5 g의 증류액을 48~55℃의 헤드 온도에서 오버헤드에 얻었다. 이는 단일 브롬화 이성체와 브롬화되지 않은 생성물의 90:10 혼합물로 이루어졌다. 1H NMR 분석에서 브로모 생성물은 4-브로모 이성체인 것으로 나타났다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하여 갈색 오일(3.2 g, 45%)로서의 보로네이트로 변환시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.25 (s), -126.72 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.25 (s), -126.72 (s); EIMS m/z 254.0.
실시예 89: 4-플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-2-티온(C46)의 제조
Figure pct00147
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 26에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3-플루오로벤젠-1,2-디올(5.0 g, 39.0 mmol)과 티오포스겐(3.29 mL, 42.9 mmol)을 CHCl3(50 mL)에서 합하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 10%의 NaOH 용액(36 g, 90 mmol)으로 약 30분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 고체를 여과에 의해 회수하여 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 용액을 물(30 mL)과 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~30% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(5.1 g, 77%)로서 수득하였다: 융점 58~59℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -131.32; EIMS m/z 170.
실시예 90: 2-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C47)의 제조
Figure pct00148
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 47에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-브로모-6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(1.0 g, 3.68 mmol)을 건조 THF(47.9 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0~5℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중의 1.3 M 용액 2.9 mL, 3.87 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 30분 후, THF(15 mL) 중의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.91 g, 10.3 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 10~15℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 45분 후, 보로란을 첨가한 후, 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 포화 NaCl(10 mL)로 진탕시켰다. 유기상을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(1.2 g, 100%)로서 단리하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 1.36 (s, 12H); EIMS m/z 318.
실시예 91: 2,2-디플루오로-5-요오도벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-올(C48)의 제조
Figure pct00149
Altenbach, R. J. 등의 WO 2017/009804 A1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MeOH(20.2 mL) 중의 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(2.00 g, 11.5 mmol) 용액을 0℃ 미만으로 냉각시키고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.16 mL, 12.6 mmol) 및 염화요오드(1.27 mL, 25.3 mmol)를 첨가(5℃ 미만에서 적가)하였다. 30분 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액(10 mL)으로 ??칭하고, 혼합물을 물(10 mL)과 Et2O(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0~20% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(1.03 g, 21%), 2,2-디플루오로-5-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(0.487 g, 14%), 및 2,2-디플루오로-7-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(1.19 g, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.42; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.42; EIMS m/z 300.
실시예 92: 2,2-디플루오로-5-요오도-4-메톡시벤조[ d ][1,3]디옥솔(C49)의 제조
Figure pct00150
무수 THF 중의 2,2-디플루오로-5-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(C48; 500 mg, 1.67 mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 탄산칼륨(576 mg, 4.17 mmol) 및 디메틸 설페이트(0.788 mL, 8.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(448 mg, 69%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -49.78; EIMS m/z 314.0.
실시예 93: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,7-트리플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-1,3,2-디옥사보로란(C50)의 제조
Figure pct00151
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 51에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(C51; 2.00 g, 7.84 mmol)을 건조 THF(10 mL)에 용해시키고, -5 내지 0℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(THF 중의 1.3 M 용액 6.34 mL, 8.24 mmol)로 여러 번 나누어 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.56 g, 8.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(5 mL)로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 포화 NaCl(10 mL)로 희석하였다. HCl로 pH를 약 2로 조정하고 추출 후, 유기상을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 오일(2.1 g, 89%)로서 단리하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.79, -136.26; EIMS m/z 302.0.
실시예 94: 6-브로모-2,2,4-트리플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔(C51)의 제조
Figure pct00152
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 50에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6-브로모-4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-2-티온(C52; 6.5 g, 26.1 mmol)을 DCM(150 mL)에 용해시켰다. 용액을 -35℃로 냉각시키고, HF-피리딘 용액(70%, 35.0 mL, 272 mmol)으로 처리하고, 1-요오도피롤리딘-2,5-디온(19.0 g, 84.4 mmol)으로 여러 번 나누어 처리하였다. 30분에 걸쳐, 반응물을 -35 내지 0℃로 가온시켰다. 냉각조를 제거하고 30분에 걸쳐 25℃로 가온시켰고, 이때 변환은 완료되었다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하면서 물(50 mL) 중의 NaHSO3(8 g)로 15℃ 미만의 외부 냉각과 함께 여러 번 나누어 처리하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 더 희석하여 고체를 용해시켰다. 유기상을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 1 atm에서 7 트레이 Oldershaw 컬럼에 이어 200 mm Vigreux 컬럼을 통해 포트 부피가 약 50 mL가 될 때까지 증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 약 10 mL의 증류액이 제거되는 동안 헤드 온도가 75℃로 유지되고 이어서 가열이 가해짐에 따라 떨어지면 증류를 중단하였다. 냉각 후, 75~80℃의 온도에서 약 50 mmHg로 생성물을 증류하였다. 표제 화합물을 분홍색 액체(5.3 g, 74%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.56, -132.65; EIMS m/z 254.0.
실시예 95: 6-브로모-4-플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-2-티온(C52)의 제조
Figure pct00153
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 49에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디올(2.0 g, 9.66 mmol)을 클로로포름(25 mL)에 용해시키고, 티오포스겐(0.815 mL, 10.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0~5℃로 냉각시켰다. 10%의 NaOH 수용액(8.89 g, 22.2 mmol)을 약 30분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 1시간 후, 클로로포름을 진공 제거하고, 6 M의 HCl을 첨가하여 pH를 약 2로 조정하였다. 고체 생성물을 EtOAc(120 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~30% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 갈색 고체(1.5 g, 59%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.93; EIMS m/z 248.0.
실시예 96: 2-(7-플루오로벤조[ b ]티오펜-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C53)의 제조
Figure pct00154
6-브로모-7-플루오로벤조[b]티오펜(1.00 g, 4.33 mmol), 무수 아세트산칼륨(0.849 g, 8.65 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(1.21 g, 4.76 mmol)을 건조 디옥산(15 mL)에서 합하고, 혼합물에 질소를 10분 동안 분사하고, Pd(dppf)Cl2(0.177 g, 0.216 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(50 mL)와 물(20 mL)로 교반하고, Celite®를 통해 여과하였다. 유기상을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~30% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(820 mg, 65%)로서 수득하였다: 융점 107~108℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 1.33 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -104.03; EIMS m/z 278.
실시예 97: 6-브로모-7-플루오로벤조[ b ]티오펜(C54)의 제조
Figure pct00155
에틸 6-브로모-7-플루오로벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(4.1 g, 13.52 mmol)를 EtOH(50 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 수산화칼륨(4.17 g, 74.4 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, EtOH의 대부분을 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1 M의 HCl로 산성화시켰다. 침전된 산을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 NaCl(15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3.5 g의 산을 수득하였다. 산(2.5 g, 12 mmol)과 구리 분말(260 mg, 4.0 mmol)을 퀴놀린(12 mL)에서 합하고, 혼합물을 185℃로 가열하였다. 가스 발생이 관찰되었다. 45분 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 1 M의 HCl(150 mL)로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 유기상을 물(20 mL)과 포화 NaCl(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~5% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 약 80% 함유하는 물질을 수득하였다. 이 물질을, 0.20%의 H3PO4로 완충된 70% 아세토니트릴을 용리액으로 사용하는 RP-HPLC로 추가 정제하였다. 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 단리하였다: 융점 45~46℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (dd, J = 5.3, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -110.20; EIMS m/z 232.
실시예 98: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]옥사졸(C55)의 제조
Figure pct00156
6-브로모벤조[d]옥사졸(0.600 g, 3.03 mmol), 무수 아세트산칼륨(0.595 g, 6.06 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(0.846 g, 3.33 mmol)을 건조 디옥산(10 mL)에서 합하고, 혼합물에 질소를 15분 동안 분사하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2(0.124 mg, 0.152 mmol)로 처리하고 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(45 mL)와 포화 NaCl(10 mL)로 진탕시키고, 여과하여 검은색 고체를 제거하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 0~30% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 결정(600 mg, 74%)으로서 수득하였다: 융점 79~81℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (qt, J = 3.3, 1.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H); EIMS m/z 245.
실시예 99: 1-플루오로-5-요오도-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠(C56)의 제조
Figure pct00157
플라스크에 DCM(95 mL) 및 1-클로로-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠(5 g, 23.74 mmol)을 채워 투명한 용액을 형성하였다. 요오드(6.63 g, 26.1 mmol) 및 은 트리플루오로메탄설포네이트(7.32 g, 28.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 Celite®를 통해 여과하고, 용리액이 더 이상 자주색이되지 않을 때까지 DCM으로 용리시켰다. 혼합물이 모두 연황색이 될 때까지 자주색 여액을 포화 티오황산나트륨 수용액(50 mL)으로 추출하였다. 2상의 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 미세 침상 결정을 함유하는 9.0 g의 갈색 액체를 수득하였다. 0~3% EtOAc-헵탄으로 용리하는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 (최소의 DCM으로 건조 컬럼에 직접 로딩된) 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(1.677 g, 85%)로서 단리하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.54 (m, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -61.54, -123.86; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -61.54, -123.86; EIMS m/z 320.0.
실시예 100: 2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C57)의 제조
Figure pct00158
1,4-디옥산(12.1 mL) 중의 아세트산칼륨(1.023 g, 10.43 mmol), 1-플루오로-5-요오도-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠(C56; 776 mg, 2.425 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(739 mg, 2.91 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.170 g, 0.242 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류에서 교반하였다. 또 다른 0.10 당량의 촉매를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카에 로딩하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 백색 고체(313 mg, 34%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -61.67, -126.88; EIMS m/z 320.1.
실시예 101: 2-(2-플루오로-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C58)의 제조
Figure pct00159
벤조산 퍼옥시무수물(0.025 g, 0.104 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(1.446 g, 5.70 mmol)을 20 mL의 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 이어서, MeCN(15.7 mL), 2-플루오로-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.00 g, 5.18 mmol), 및 tert-부틸 아질산염(0.924 mL, 7.77 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 60℃에서 1~2시간 동안 교반하였다(질소 가스 발생은 5분 내에 완료되었음). 용액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(0.745 g, 45%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 2.3,1.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -62.71, -106.05; EIMS m/z 289.1 ([M-Me]).
실시예 102: 1-클로로-2-요오도-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠(C59)의 제조
Figure pct00160
5 mL의 바이알에 2-클로로-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)아닐린(429 mg, 1.90 mmol), tert-부틸 아질산염(23.1 μL, 0.194 mmol), 및 디요오도메탄(208 mg, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 헥산-EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황색 고체(132 mg, 20.6%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -63.01; EIMS m/z 336.0.
실시예 103: 5-아미노-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(C60)의 제조
Figure pct00161
20 mL의 바이알에 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(159 mg, 0.579 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1158 μL)를 채웠다. 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 수산화암모늄(2 mL)을 함유하는 물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 층들을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 실리카에 로딩하였다. 순수한 헥산(300 mL) 내지 헥산-EtOAc(20:1, 300 mL; 10:1, 300 mL; 및 5:1, 300 mL)의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물로부터 시아노브로마이드 부산물을 분리하기 위해서는 보다 극성이 낮은 용매 시스템으로 용리하는 증분 구배가 중요하다. 표제 화합물을 백색 고체(41 mg, 32%)로서 단리하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.67 (s, 2H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -60.60; EIMS m/z 221.
실시예 104: 4-클로로-5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(C61)의 제조
Figure pct00162
20 mL의 바이알에 5-아미노-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(C60; 0.041 g, 0.186 mmol) 및 디요오도메탄(0.299 mL, 3.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열한 후 tert-부틸 아질산염(0.055 mL, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 첨가시 격렬한 가스 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 고온에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 헥산/EtOAc을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 반응물을 로딩하여 4-클로로-5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(37.5 mg, 0.107 mmol, 57.8% 수율)을 투명한 오일(37.5 mg, 57.8%)로서 수득하였다: ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 - 8.27 (m, 1H), 7.82 (s, 1H).; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.37.; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.37.; ; EIMS m/z 331.0.
실시예 105: 5-플루오로-6-(트리메틸스타닐)벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸(C62)의 제조
Figure pct00163
톨루엔(9.22 mL) 중의 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난(1.051 ml, 5.07 mmol) 용액에 5-브로모-6-플루오로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸(1.000 g, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 5-브로모-6-플루오로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸(1.000 g, 4.61 mmol)의 제조에 대해서는 미국 특허 출원 공보 2014/0274702를 참조. 탈기시키고 질소로 다시 채운 후, Pd(dppf)Cl2(0.376 g, 0.461 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 밤새 환류에서 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 순수한 헥산에 이어 10:1의 헥산-EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 분획을 함유한 생성물을 회수하여 농축시켜 5-플루오로-6-(트리메틸스타닐)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸(0.953 g, 69%)을 수득하였다.
실시예 106: 1-클로로-2-요오도-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠(C63)의 제조
Figure pct00164
50 mL의 밀봉된 튜브에 2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린(C64; 0.895 g, 4.27 mmol) 및 디요오도메탄(22.88 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 비균질 혼합물을 110℃로 가열하였다. tert-부틸 아질산염(1.10 g, 10.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 첨가시, 반응 혼합물은 주황색으로 변했고 균질해졌다. 추가의 tert-부틸 아질산염을 두 번에 나누어 2.5 당량씩(총 5 당량) 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 로딩하여 표제 화합물을 투명한 오일(634 mg, 46%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dt, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.05; EIMS m/z 320.0.
실시예 107: 2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린(C64)의 제조
Figure pct00165
50 mL의 밀봉된 바이알에 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린(2.50 g, 14.3 mmol), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(2.10 g, 15.7 mmol), 및 MeCN(28.5 mL)을 채웠다. 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔에 직접 로딩하였다. 0~100% EtOAc-헥산의 선형 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 점성 오일(0.895 g, 30%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.32; ESIMS m/z 210.0 ([M+H]+).
실시예 108: 2-(2-클로로-5-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C65)의 제조
Figure pct00166
벤조산 퍼옥시무수물(0.020 g, 0.083 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(1.16 g, 4.58 mmol)을 20 mL의 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 이어서, MeCN(12.6 mL), 2-클로로-5-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(C66; 1.00 g, 4.16 mmol), 및 tert-부틸 아질산염(0.742 mL, 6.24 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다(질소 가스 발생은 5분 내에 완료되었음). 용액을 감압 농축시키고, 갈색의 유성 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 1.39 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.50.
실시예 109: 2-클로로-5-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(C66)의 제조
Figure pct00167
3-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.5 g, 7.28 mmol)을 격막을 구비한 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 메탄올(14.6 mL)을 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(0.972 g, 7.28 mmol)을 교반하에 한 번에 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔에 직접 로딩하였다. 90%의 헥산 및 EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 오렌지색 고체(1.00 g, 57%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -58.75; EIMS m/z 240.
실시예 110: 2,2-디플루오로-5-요오도-4-메톡시-7-비닐벤조[ d ][1,3]디옥솔(C67)의 제조
Figure pct00168
무수 THF 중의 2,2-디플루오로-5-요오도-7-비닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(C68; 36.0 mg, 0.110 mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 탄산칼륨(76 mg, 0.552 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 메틸 에테르 중의 2.0 M 용액으로서 디메틸 설페이트(0.1 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 실리카에 직접 로딩하였다. 헥산 및 아세트산에틸로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(40 mg, 100%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 17.7, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.2, 0.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -49.39; ESIMS m/z 341.4 ([M+H]+).
실시예 111: 2,2-디플루오로-5-요오도-7-비닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-올(C68)의 제조
Figure pct00169
THF(2 mL) 중의 ((2,2-디플루오로-5-요오도-7-비닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)트리이소프로필실란(C69; 140 mg, 0.290 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물(81 mg, 0.290 mmol)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔에 로딩하였다. 헥산-EtOAc의 선형 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(36 mg, 36%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 17.8, 11.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -48.98; EIMS m/z 326.0.
실시예 112: ((2,2-디플루오로-5-요오도-7-비닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-일)옥시)트리이소프로필실란(C69)의 제조
Figure pct00170
절차는 미국 특허 출원 공보(2014년 3월 20일)에 따름. 25 mL의 바이알에 ((2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)트리이소프로필실란(C70; 200 mg, 0.344 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난(120 mg, 0.378 mmol), 및 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시킨 후, 디클로로메탄과의 착물(1:1)로서 Pd(dppf)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(140 mg, 84%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 17.7, 11.3 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 17.8, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 11.3, 0.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.14 (d, J = 7.6 Hz, 18H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -49.40; EIMS m/z 482.2.
실시예 113: ((2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)트리이소프로필실란(C70)의 제조
Figure pct00171
DCM(2023 μL) 중의 2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(C72; 491 mg, 1.15 mmol) 및 DCM(2023 μL) 중의 2,6-디메틸피리딘(267 μL, 2.306 mmol)의 용액을 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(465 μL, 1.73 mmol)를 첨가(5℃ 미만에서 적가)하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 실리카겔에 직접 로딩하였다. 헥산-EtOAc(100% 내지 10%)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(510 mg, 76%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.5 Hz, 18H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -49.18; EIMS m/z 582.1.
실시예 114: 2-(3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C71)의 제조
Figure pct00172
리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-이드(2.84 g, 19.27 mmol)를 글러브박스 내의 오븐-건조 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 제거하였다. 디에틸 에테르(75 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다(반응 혼합물은 균질하지 않음). 2-브로모-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(5.00 g, 19.3 mmol, 1.0 당량)을 에테르(25 mL) 중의 용액으로서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(3.9 mL, 19.27 mmol, 1.0 당량)을 10분에 걸쳐 비균질 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 0℃의 포화 NH4Cl로 ??칭하고, 실온으로 가온시키고, 층들을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르(2)로 추가로 추출하고, 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0~5% 아세트산에틸/헥산 구배를 사용하는 실리카겔에서의 정제를 통해 표제 화합물(3.87 g, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 115: 2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-올(C72)의 제조
Figure pct00173
Altenbach, R. J. 등의 WO 2017/009804 A1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MeOH(20.2 mL) 중의 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(2.00 g, 11.5 mmol) 용액을 0℃ 미만으로 냉각시키고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.16 mL, 12.6 mmol) 및 염화요오드(1.27 mL, 25.3 mmol)를 첨가(5℃ 미만에서 적가)하였다. 30분 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액(10 mL)으로 ??칭하고, 혼합물을 물(10 mL)과 Et2O(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0~20% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2,2-디플루오로-5,7-디요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(1.03 g, 21%), 2,2-디플루오로-5-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(0.487 g, 14%), 및 2,2-디플루오로-7-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올(1.19 g, 35%)을 수득하였다. 2,2-디플루오로-7-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-올의 구조를 2차원 NMR 실험을 통해 확인하였다. 화합물을 백색 고체(1.03 g, 21%)로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.42; EIMS m/z 425.9.
실시예 116: 6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[ d ]티아졸(C73)의 제조
Figure pct00174
5-브로모-6-플루오로벤조[d]티아졸(2.5 g, 10.8 mmol)과 아세트산칼륨(KOAc; 2.11 g, 21.5 mmol)을 건조 디옥산(20 mL)에서 합하고, 질소 스트림을 15분 동안 분사하고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(3.01 g, 11.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.440 g, 0.539 mmol)로 처리하고, 6시간 동안 95℃로 가열하였다. 추가의 촉매(240 mg)를 첨가하고, 가열을 6시간 더 계속하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(20 mL)로 20분 동안 교반하고, 여과하여 검은색 고체를 제거하였다. 유기상을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~30% EtOAc-헥산을 용리액으로 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황갈색 결정(1.5 g, 45%)으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -106.91; EIMS m/z 231/233.
실시예 117: 5-브로모-6-플루오로벤조[d]티아졸(C74)의 제조
Figure pct00175
칼륨 o-에틸 카보디티오에이트(5.36 g, 33.5 mmol)와 5-브로모-2,4-디플루오로아닐린(5.8 g, 27.9 mmol)을 건조 N-메틸-2-피롤리돈(NMP; 40 mL)에서 합하고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 수상을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 물(2 x 25 mL), 포화 NaCl(25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 티올(5.4 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 메탄올(120 mL)에서 염화니켈 6수화물(3.3 g, 14 mmol) 및 아연 분말(3.7 g, 56 mmol)과 합하고, 가열하여 환류시키고, 진한 HCl(20 mL)로 적가 처리하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 교반하고, pH가 10을 초과할 때까지 진한 암모니아 수용액으로 처리하였다. 유기상을 포화 NaCl(40 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0~40% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 황색 고체(3.2 g, 47%)로서 수득하였다: 융점 86~88℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.18; EIMS m/z 232.
실시예 118: 2-(2-플루오로-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C75)의 제조
Figure pct00176
THF(46.8 mL) 중의 비스(이소프로필)아민(2.36 mL, 16.8 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 부틸리튬(6.18 mL, 15.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 15분 동안 0℃로 가온시킨 후, 15분 동안 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, 1-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠(2.5 g, 14.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(2.86 mL, 14.02 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M의 HCl로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카(5~30% EtOAc-헥산)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(2.45 g, 57%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 1.37 (s, 13H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.39 (s), -104.31 (s).
실시예 119: 7-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(C76)의 제조
Figure pct00177
톨루엔(4.94 mL) 중의 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.5 g, 4.20 mmol)에 Amberlyst® 15 수소 형태(252 mg, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 약 24시간 동안 가열한 후, 약 72시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 주사기로 Celite® 카트리지에 직접 로딩하여 수지 비드로부터 용액을 디캔팅하였다. 플래시 크로마토그래피(0~30% EtOAc-헥산)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(450 mg, 40%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.37; EIMS m/z 262, 264.
실시예 120: 2,2-디플루오로-5-요오도-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔(C77)의 제조
Figure pct00178
Eckelbarger 등의 미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 45에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2,2-디플루오로-6-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(미국 특허 출원 공보 2014/0274701 A1의 제조 44; 1.40 g, 6.89 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, 빠르게 교반하면서 진한 HCl(75 mL)에 여러 번 나누어 첨가하여 점성이 낮은 백색 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 3~5℃로 냉각시키고, 물(10 mL)에 용해된 아질산나트륨(0.713 g, 10.3 mmol)으로 약 5분에 걸쳐 여러 번 나누어 처리하였다. 디아조늄 용액을 DCM(50 mL)으로 교반되는 물(75 mL) 중의 요오드화나트륨(3.10 g, 20.7 mmol) 용액에 부었다. 총 30분 후, 혼합물을 15%의 NaHSO3(20 mL)로 10분 동안 교반하였다. 수상을 DCM(30 mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl(15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0~15% EtOAc-헥산으로 실리카겔에서 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(1.8 g, 83%)로서 수득하였다: 50~51℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -49.81 (s).
실시예 121: 1-클로로-2-요오도-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠(C78)의 제조
Figure pct00179
5 mL의 바이알에 2-클로로-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)아닐린(106 mg, 0.470 mmol) 및 디요오도메탄(208 mg, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열한 후 tert-부틸 아질산염(121 mg, 1.175 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 고온에서 2시간 동안 유지시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔에 직접 로딩하였다. 헥산-EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 갈색 오일(227 mg, 100%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.78 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -60.73; EIMS m/z 336.0.
실시예 122: (5-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판(C79)의 제조
Figure pct00180
단계 1 - 2-브로모-4-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조: 4-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(500 mg, 2.41 mmol)을 격막을 구비한 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 메탄올(12.1 mL)을 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(472 mg, 2.65 mmol)을 교반하에 한 번에 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 용해시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 단계 2에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - (5-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판의 제조: 5 mL의 바이알에 2-브로모-4-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(236 mg, 0.825 mmol), tert-부틸 아질산염(196 μL, 1.65 mmol), 및 염화구리(II)(222 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 이렇게 생성된 생성물을 헥산-EtOAc로 용리 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(82 mg, 33%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.52 (s, 4H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -62.24; EIMS m/z 305.9.
실시예 123: 2-(2-클로로-3-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C80) 및 2-(2-클로로-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(C81)의 제조
Figure pct00181
Et2O(75 mL) 중의 테트라메틸에틸렌디아민(2.92 mL, 13.1 mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액; 5.2 mL, 13.1 mmol)을 -78℃에서 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. Et2O(70 mL) 중의 (3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판 및 (2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판(C87 및 C88; 4 g, 13.1 mmol)을 상기 혼합물에 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(3.21 mL, 15.7 mmol)을 상기 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃의 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, 실온으로 가온시키고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 화합물을, 헥산 중의 2% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 무색 액체(800 mg, 17%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (s, 12H), 1.39 (s, 12H).
실시예 124: ( E )-2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 O -메틸 옥심(C82)의 제조
Figure pct00182
에탄올 중의 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(C85 및 C86; 1.8 g, 6.26 mmol)의 용액에 메톡실아민 염산염(1.05 g, 12.5 mmol) 및 Et3N(1.74 mL, 12.5 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 화합물의 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(250 mg, 13%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
실시예 125: ( E )-3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 O -메틸 옥심(C83)의 제조
Figure pct00183
에탄올 중의 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(C85 및 C86; 1.8 g, 6.26 mmol)의 용액에 메톡실아민 염산염(1.05 g, 12.5 mmol) 및 Et3N(1.74 mL, 12.5 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 화합물의 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 5%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 126: ( E )-2-(3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-1,1-디메틸히드라진(C84)의 제조
Figure pct00184
에탄올 중의 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(C85 및 C86; 2.5 g, 8.696 mmol)의 용액에 N,N-디메틸히드라진(0.627 g, 10.436 mmol) 및 Et3N(1.45 mL, 10.4 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 혼합물을, 헥산 중의 5% EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(125 mg, 4%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.03 (s, 6H).
실시예 127: 2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(C85) 및 3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(C86)의 제조
Figure pct00185
Et2O(50 mL) 중의 디이소프로필아민(5.7 mL, 40.5 mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액; 10.8 mL, 27.0 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. Et2O(75 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(7 g, 27.0 mmol)을 상기 혼합물에 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(2.52 mL, 32.4 mmol)를 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃의 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, 실온으로 가온시키고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 표제 화합물의 혼합물을 주황색 액체(4.8 g)로서 단리하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 128: (3-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판(C87) 및 (2-브로모-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)설판(C88)의 제조
Figure pct00186
Et2O(75 mL) 중의 디이소프로필아민(10.8 mL, 77.1 mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액; 15.4 mL, 38.5 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. Et2O(75 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(10 g, 38.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸 디설파이드(4.11 mL, 46.3 mmol)를 10분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃의 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 헥산 중의 0.5% EtOAc를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 미정제 잔류물을 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 무색 액체(4 g, 34%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 129: 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)벤젠(C89)의 제조
Figure pct00187
DMF(10 mL) 중의 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올(C90; 1 g, 3.69 mmol) 용액에 0℃의 수소화나트륨(NaH, 광유 중의 60% 현탁액; 0.13 g, 5.53 mmol) 및 요오도메탄(CH3I; 0.62 g, 4.42 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 얼음물로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 이렇게 생성된 생성물을, 석유에테르 중의 10~30% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100~200 메쉬)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체(0.4 g, 40%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.60 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 3.78 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H); ESIMS m/z 284.00 ([M]+).
실시예 130: 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올(C90)의 제조
Figure pct00188
MeOH(15 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(C91; 1.5 g, 4.80 mmol) 용액에 NaBH4(0.27 g, 7.21 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 석유에테르 중의 20~40% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100~200 메쉬)로 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체(0.7 g, 50%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H); ESIMS m/z 270.00 ([M]+).
실시예 131: 에틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(C91)의 제조
Figure pct00189
DMSO(60 mL) 중의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(13 g, 126.18 mmol) 용액에 구리 분말(4 g, 126.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 1-브로모-2-클로로-4-요오도벤젠(10 g, 63.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 NH4Cl(100 mL)과 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 이렇게 생성된 생성물을, 석유에테르 중의 10~20% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100~200 메쉬)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 액체(4.5 g, 46%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 312.00 ([M]+).
실시예 132: 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트아미드(C92)의 제조
Figure pct00190
MeOH(20 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(C91; 1 g, 3.20 mmol) 용액에 메탄올성 암모니아(메탄올 중의 7 M; 10 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(0.85 g, 95%)로서 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H); ESIMS m/z 282.31 ([M-H]+).
실시예 133: (2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)트리메틸스탄난(C93)의 제조
Figure pct00191
1-브로모-2-클로로-4-(디플루오로메톡시)벤젠(1.440 g, 5.59 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난(3.66 g, 11.19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.393 g, 0.559 mmol)를 1,4-디옥산(5.59 mL)에서 합하고, 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 실리카겔을 통해 여과하고, 진공 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(0.7 g, 36%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 0.37 (s, 8H); EIMS m/z 327 ([M-CH3]).
실시예 133 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
(4-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐)트리메틸스탄난(C94)
Figure pct00192
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 투명한 오일(550 mg, 39%)로서 단리하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 0.26 (s, 9H); EIMS m/z 323 ([M-CH3]).
실시예 134: 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세토니트릴(C95)의 제조
Figure pct00193
DCM(10 mL) 중의 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트아미드(0.5 g, 1.76 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.27 g, 2.65 mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.5 g, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 농축시켰다. 표제 화합물을 담황색 액체(0.3 g, 64%)로서 단리하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H); ESIMS m/z 265.00 ([M]+).
실시예 135: 1-브로모-2-클로로-4-(디플루오로메톡시)벤젠(C96)의 제조
Figure pct00194
4-브로모-3-클로로페닐(2.00 g, 9.64 mmol), 트리스(2-페닐피리딘)이리듐(III)(0.032 g, 0.048 mmol), 칼륨 브로모디플루오로아세테이트(4.11 g, 19.3 mmol), 및 탄산세슘(9.42 g, 28.9 mmol)을 질소하에 둥근 바닥 플라스크에서 DMF(16.1 mL)에 합하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 청색 LED 광으로 조사하였다. 반응은 30분 후 거의 완료되었지만, 추가로 15분 동안 교반하고 광조사하였다. 반응 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 실리카겔에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0~10% EtOAc 구배 용매 시스템)에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 투명한 오일(1.44 g, 56%)로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 72.8 Hz, 1H); EIMS m/z 258.
실시예 135 에 설명된 절차와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-메톡시벤젠(C97)
Figure pct00195
적절한 출발 물질을 사용하여, 표제 화합물을 합성하고 투명한 오일(1.05 g, 41%)로서 단리하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.65 - 6.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H); EIMS m/z 253.
실시예 136: 2-브로모-3,5-디클로로이소니코틴알데히드(C98)의 제조
Figure pct00196
질소하에 -25℃(내부 온도)로 냉각된 THF(50 mL) 중의 디이소프로필아민(2.45 g, 24.2 mmol, 3.39 mL) 용액에 n-부틸리튬(1.55 g, 24.2 mmol, 9.68 mL의 2.5 M 용액)을 주사기를 통해 적가하였다. 리튬 디이소프로필아미드의 생성된 용액을 -60℃로 냉각시키고, -50℃ 미만의 내부 온도를 유지하기에 충분한 속도로 THF(8 mL) 중의 2-브로모-3,5-디클로로이소니코틴알데히드(C98; 5.0 g, 22 mmol) 용액으로 처리하였다. 1시간 후, -50℃ 미만의 내부 온도를 유지하기에 충분한 속도로 메틸포르메이트(2.65 g, 44.1 mmol, 2.72 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc(X2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 20:1의 헥산-EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(3.42 g, 61%)로서 수득하였다: 융점 61~62℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); EIMS m/z 254 ([M+H]+).
실시예 137: 2-브로모-3,5-디클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘(C99)의 제조
Figure pct00197
질소하에 0℃에서 교반되는 DCM(25 mL) 중의 2-브로모-3,5-디클로로이소니코틴알데히드(C98; 1.5 g, 5.9 mmol) 용액을 DAST(3.0 g, 18.5 mmol, 2.5 mL)로 동일한 양으로 세 번에 나누어 처리하고, 첨가 사이에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 제2 및 제3 분취량을 첨가하기 전에 빙조에서 다시 냉각시켰다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 조심스럽게 ??칭하고, 분리 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 20:1의 헥산-EtOAc를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물을 미색 고체(1.49 g, 91%)로서 수득하였다: 융점 51~52℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.16, (t, J = 52.5 Hz, 1H); EIMS m/z 276 ([M+H]+).
표 1은 특히, 아래 기술되고 상기 실시예에서와 같은 합성 데이터를 포함한 화합물 F1 내지 F381에 대한 데이터를 포함한다. 상기 화합물에 대한 분석 데이터는 하기 표 2에서도 확인할 수 있다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
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Figure pct00324
실시예 A. 발아후 제초 활성의 평가
발아후 시험: 표면적이 64 제곱 센티미터인 플라스틱 화분 내의, 일반적으로 6.0 내지 6.8의 pH와 약 30%의 유기물 함량을 갖는 Sun Gro Metro-Mix® 360 식재 혼합물에, 원하는 시험 식물종의 씨앗 또는 씨를 심었다. 일부 양태에서, 양호한 발아 및 건강한 식물을 보장하기 위해 살진균제 처리 및/또는 기타 화학적 또는 물리적 처리를 하였다. 낮에는 23~29℃, 밤에는 22~28℃로 유지되는 약 15시간의 광주기를 갖는 온실에서 7~21일 동안 식물을 성장시켰다. 영양분과 물을 정기적으로 첨가하고, 필요에 따라 오버헤드 금속 할라이드 1000-Watt 램프로 보충 조명을 제공하였다. 식물이 제1 또는 제2 본엽 단계에 도달했을 때 식물을 시험에 사용하였다.
각각의 시험 화합물의 시험될 최고 속도에 의해 결정된 계량된 양을 25 mL의 유리 바이알에 넣고, 아세톤과 DMSO의 97:3(v/v) 혼합물 4 mL에 용해시켜 농축 원액을 얻었다. 시험 화합물이 잘 용해되지 않으면, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 얻어진 농축 원액을, 아세톤, 물, 이소프로필 알코올, DMSO, AgriDex 작물유 농축물, 및 X-77 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02의 비(v/v)로 함유하는 수성 혼합물 20 mL로 희석하여 시용률을 함유하는 분무 용액을 수득하였다. 화합물 요건은 헥타르 당 187 리터(L/ha)의 속도에서 12 mL 시용량을 기준으로 한다. 평균 식물 캐노피 높이 위로 18 인치(43 cm)의 분무 높이에서 0.64 제곱 미터의 시용 면적에 걸쳐 187 L/ha를 전달하도록 보정된 8002E 노즐이 장착된 오버헤드 Mandel 트랙 분무기로 배합 화합물을 식물 재료에 시용하였다. 동일한 방식으로 대조 식물에 용매 블랭크를 분무하였다.
처리된 식물 및 대조 식물을 전술한 바와 같은 온실에 배치하고, 시험 화합물이 씻겨나가는 것을 방지하기 위해 저면관수로 물을 주었다. 14일 후, 시험 식물의 상태를 비처리 대조 식물의 상태와 비교하여 육안으로 확인하고, 0에서 100%까지의 등급으로 점수를 매겼다(0은 피해 없음에 해당하고 100은 완전한 방제에 해당). 결과의 보고에서, 표 A(성장 감소율 변환표)를 사용하였다. 시험된 화합물의 일부, 사용된 시용률, 시험된 식물종, 및 결과는 도 3의 표 B에 제공된다.
[표 A]
Figure pct00325
ALOMY: 블랙그라스(Alopecurus myosuroides)
AMARE: 레드루트 털비름(Amaranthus retroflexus)
AVEFA: 야생 귀리(Avena fatua)
CHEAL: 명아주(Chenopodium album)
CIRAR: 캐나다 엉겅퀴(Cirsium arvense)
CYPES: 금방동사니(Cyperus esculentus)
DIGSA: 바랭이(Digitaria sanguinalis)
ECHCG: 돌피(Echinochloa crus-galli)
IPOHE: 미국나팔꽃(Ipomoea hederacea)
KCHSC: 댑사리(Bassia scoparia)
ORYSA: 벼(Oryza sativa)
SETFA: 가을강아지풀(Setaria faberi)
SORVU: 존슨그라스(Sorghum vulgare)
STEME: 별꽃(Stellaria media)
TRZAS: 밀, 봄(Triticum aestivum)
g ai/ha: 헥타르당 유효 성분 그램
n/t: 시험되지 않음
[표 B]
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
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Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00346

    (식 중,
    Ar은
    Figure pct00347
    이고;
    X1은 N 또는 CR6이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 피리디닐메틸, 치환 또는 비치환 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 알키닐이고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐(옥시), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 또는 아실아미노이고;
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설파닐, 아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, X1 = N일 경우, Y는 알콕시가 아니며;
    화학식 I의 화합물은
    Figure pct00348
    이 아님).
  2. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00349

    (식 중,
    Ar은
    Figure pct00350
    이고;
    X1은 N 또는 CR6이고;
    X2는 N 또는 CR1이고;
    X3은 N 또는 CR2이고;
    X4는 N 또는 CR3이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 페닐, 치환 또는 비치환 벤질, 치환 또는 비치환 피리디닐메틸, 치환 또는 비치환 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 알키닐이고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 치환 또는 비치환 할로알킬설포닐(옥시), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 포르밀, 2,2-디메틸히드라조노, 메톡시이미노, 하이드록시이미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 또는 아실아미노이고;
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 할로알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 할로알콕시, 치환 또는 비치환 알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설파닐, 아미노, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, X1이 N일 경우, Y는 알콕시가 아님).
  3. 제1항에 있어서, R이 수소, C1-C8 알킬, 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 또는 R5가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 포르밀로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 또는 R4가 수소, 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, 및 C1-C8 알킬설피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, 치환 또는 비치환 할로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로시클로알킬, 치환 또는 비치환 할로알킬설파닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐(옥시), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께, O, N, 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원의,
    Figure pct00351
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있는, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R이 수소, C1-C8 알킬, 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R4, 및 R5가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 및 포르밀로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R2 또는 R4가 수소, 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬설파닐, 및 C1-C8 알킬설피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 수소, 메틸, 시아노메틸, 2-메틸알릴, 프로파르길, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 또는 R5가 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 또는 R4가 수소, 할로겐, (C2-C4)알키닐, 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 할로겐, 치환된 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬설파닐, (C1-C4)할로알킬, 및 (C1-C4)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R6이 수소, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H이고;
    Z가 할로겐인, 화합물.
    제2항에 있어서, R이 수소, 메틸, 시아노메틸, 2-메틸알릴, 프로파르길, 벤질, 치환된 벤질, 및 피리디닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5가 수소, 할로겐, (C1-C4)할로알킬, 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 H이고;
    Z가 할로겐인, 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354

    Figure pct00355

    Figure pct00356

    Figure pct00357

    Figure pct00358

    Figure pct00359

    Figure pct00360

    Figure pct00361

    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380
    및
    Figure pct00381
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 농업상 허용되는 보조제 또는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 추가의 제초 화합물을 더 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 독성완화제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R이 H, 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 및 알키닐인, 조성물 또는 제초 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알키닐, 또는 치환된 페닐인, 조성물 또는 제초 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에티닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐인, 조성물 또는 제초 조성물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로인, 조성물 또는 제초 조성물.
  20. 바람직하지 않은 식생을 방제하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 제3항 또는 제4항의 제초 조성물을, (a) 바람직하지 않은 식생 또는 바람직하지 않은 식생에 인접한 영역과 접촉시키거나, (b) 토양 또는 물과 발아 전에 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제초 조성물은 추가의 제초 화합물을 더 포함하는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 제초 조성물은 독성완화제를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R이 H, 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 및 알키닐인, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노, C1-C4 알킬, C2-C4 알키닐, 또는 치환된 페닐인, 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Me, 에티닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐인, 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로인, 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은 발아 전에 시용되는, 방법.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은 발아 후에 시용되는, 방법.
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