CN111278283A - 吡啶和嘧啶甲酸酯除草剂及其使用方法 - Google Patents

吡啶和嘧啶甲酸酯除草剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了吡啶和嘧啶甲酸酯及其衍生物、和其组合物以及其作为除草剂的使用方法。

Description

吡啶和嘧啶甲酸酯除草剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月27日提交的美国临时专利申请序列号62/577,972的权益和优先权，所述申请的全部公开内容通过引用以其全文明确地并入本文。
技术领域
本文提供了除草化合物、含有其的组合物、和其用于控制不希望的植被的使用方法。
背景技术
不希望的植被或杂草的出现是农民在农作物、牧场和其他环境中经常面临的问题。杂草与农作物竞争，并且因此可能对农作物产量产生负面影响。化学除草剂的使用是控制不希望的植被的重要工具。
仍然需要新的化学除草剂，其能够提供更广谱的杂草控制、选择性、最小的农作物损害、储存稳定性、易处理性、更高的针对杂草的活性，和/或解决针对目前正在使用的除草剂发展的除草剂耐受性的手段。
发明内容
本文提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002467534600000011
其中
Ar是
Figure BDA0002467534600000021
X1是N或CR6；
R是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基甲基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；
R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的卤代烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的卤代烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、取代或未取代的卤代烷基磺酰基(氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、硝基、和氰基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；
R6是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、羟基、氨基、氰基、或酰基氨基；
Y是选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、硝基、和氰基；
Z是选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫烷基、氨基、硝基、和氰基；
其前提是当X1＝N时，Y不是烷氧基；
其前提是所述式(I)的化合物不是
Figure BDA0002467534600000031
本文还提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002467534600000032
其中
Ar是
Figure BDA0002467534600000033
X1是N或CR6；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CR3；
R是氢、取代或未取代的烷基、苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基甲基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；
R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的卤代烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的卤代烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、取代或未取代的卤代烷基磺酰基(氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、硝基、和氰基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；
R6是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、羟基、氨基、氰基、或酰基氨基；
Y是选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、硝基、和氰基；并且
Z是选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫烷基、氨基、硝基、和氰基；
其前提是当X1是N时，则Y不是烷氧基。
在各个方面，化合物可以包括以下化合物，其中R是选自由以下组成的组：氢、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基。
根据各个方面的一些化合物可以包括以下化合物，其中R1或R5是选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、甲酰基，
而且，一些方面可以包括以下化合物，其中R2或R4是选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、和C1-C8烷基亚磺酰基。
在各个方面，R3可以选自由以下组成的组：卤素、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、和氰基。
根据各个方面的一些化合物包括以下化合物，其中R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个杂原子的5元或6元脂族或芳族环。例如，选自由以下组成的组的那些：O、N、或S。例如像，选自由以下组成的组的那些：
Figure BDA0002467534600000051
在一些方面，R可以选自由以下组成的组：氢、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基。
在各个方面，其中R1、R2、R3、R4,和R5可以独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、和甲酰基。
在一些方面，R2或R4可以选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、和C1-C8烷基亚磺酰基。
根据各个方面，本文还包括以下化合物，其中R是选自由以下组成的组：氢、甲基、氰基甲基、2-甲基烯丙基、炔丙基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基；R1或R5是选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基；R2或R4是选自由以下组成的组：氢、卤素、(C2-C4)炔基、和(C1-C4)卤代烷基；R3是选自由以下组成的组：卤素、取代的(C3-C6)环烷基、(C1-C4)卤代烷基硫烷基、(C1-C4)卤代烷基、和(C1-C4)卤代烷氧基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；R6是选自由以下组成的组：氢、卤素、和羟基；Y是H；并且Z是卤素。
在一些方面，R可以选自由以下组成的组：氢、甲基、氰基甲基、2-甲基烯丙基、炔丙基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基；R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、(C1-C4)卤代烷基、和(C1-C4)烷氧基；R6是选自由以下组成的组：氢、卤素、和羟基；Y是H；并且Z是卤素。
在一些方面，组合物可以包含(包括)前述化合物中任一种和农业上可接受的辅助剂或载体。
在一些方面，组合物可以包括前述化合物中任一种和额外的除草化合物。
在各个方面，组合物可以包括前述化合物中任一种和安全剂。
根据各个方面，本文还包括一种用于控制不希望的植被的方法，所述方法包括(a)使所述不希望的植被或与所述不希望的植被相邻的区域、或(b)在发芽前使土壤或水与前述化合物或组合物中任一种接触。这样的方法和方面可以包括其中组合物在发芽前，发芽后或发芽前和发芽后两者施用的方法。
具体实施方式
I.定义
如本文所用的，控制(controlof或controlling)不希望的植被可以理解为包括杀死或防止所述植被或对植被造成一些其他不利的改变作用，例如坏死、萎黄、发育受阻、偏离自然生长或发育、调节、干燥、延迟等等。
如本文所用的，除草剂、除草剂组合物和除草活性成分可以理解为包括当以适当量施用时控制不希望的植被的化合物。
如本文所用的，除草有效量或植被控制量可以理解为包括其施用可控制相关的不希望的植被的除草活性成分的量。
如本文所用的，施用除草剂、除草组合物、或除草活性成分可以理解为包括将其直接递送至目标植被或其场所或希望控制不希望的植被的区域。施用方法包括但不限于在发芽前、发芽后，在叶子上、土壤上和/或在水中接触不希望的植被或与所述不希望的植被相邻的区域。
如本文所用的，植物和植被包括但不限于：休眠种子、发芽种子、出苗幼苗、从营养性繁殖体出苗的植物、未成熟植被、成熟植被、生殖植被和已建立的植被。
如本文所用，未成熟的植被可以理解为包括在生殖阶段之前的小营养性植物，而成熟的植被可以理解为包括在生殖阶段期间和之后的营养性植物。
如本文所用的，“安全剂”可以理解为包括与除草剂组合使用以减少除草剂对农作物植物的影响并且改善农作物植物与除草剂靶向的杂草物种之间的选择性的分子。
如本文所用的，“辅助剂”可以理解为包括除草剂配制品中的物质或添加到喷雾罐中以改善除草活性或施用特性的物质。喷雾辅助剂可分为两大类：活化剂辅助剂和特殊用途的辅助剂。
如本文所用的，农业上可接受的盐和酯可以理解为包括式(I)的化合物的盐和酯，其表现除草活性，或者在植物、水或土壤中转化为或可以转化为所提及的除草剂。示例性农业上可接受的酯例如在植物、水或土壤中被或可以被水解、氧化、代谢或以其他方式转化为相应的吡啶甲酸的那些，其取决于pH，可以是解离的或未解离的形式。
合适的农业上可接受的盐包括衍生自碱金属或碱土金属的那些以及衍生自氨和胺的那些。优选的阳离子包括下式的钠、钾、镁和铵的阳离子：
R10R11R12R13N+
其中R10、R11、R12和R13各组独立地表示氢或C1-C12烷基、C3-C12烯基、或C3-C12炔基，其各自是任选地被一个或多个以下取代基取代：例如羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、或苯基，前提是R10、R11、R12和R13是在空间上相容的。额外地，R10、R11、R12和R13中的任何两个一起可以表示含有一个至十二个碳原子和最高达两个氧或硫原子的脂族双官能部分。式(I)的化合物的盐可以通过将式(I)的化合物用金属氢氧化物(例如氢氧化钠)和胺(例如氨、三甲基胺、二乙醇胺、2-甲基硫代丙胺、双烯丙胺、2-丁氧基乙基胺、吗啉、环十二烷基胺、2-甲基庚基胺、或苄胺)、或用四烷基氢氧化铵(例如四甲基氢氧化铵或氢氧化胆碱)处理进行制备。式(I)的化合物胺盐是式(I)的化合物的有用形式或衍生物，因为它们是水溶性的并且有助于制备所希望的水基除草组合物。
合适的农业上可接受的酯包括直链或支链烷基。典型的C1-C12烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、戊基、己基、庚基、1-甲基-己基、辛基、2-乙基己基、2-甲基庚基、壬基、癸基和十二烷基。甲基和乙基通常是优选的。还包括被基团(例如卤素或CN)取代的烷基酯。其他优选的酯包括C1-C8杂环基烷基酯，包括吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、和吡啶-4-基甲基；C7-C10芳基烷基酯，包括苄基、取代的苄基、和苯乙基，例如2,4-二氯苄基、3-(三氟甲基)苄基、和3-(三氟甲基)苄基；烯基酯，例如2-甲基烯丙基；以及炔基酯，例如炔丙基。
如本文所用的，“烷基”可以理解为包括饱和的、直链或支链烃部分。除非另外指出，否则意指C1-C12烷基。实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基-乙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、己基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-甲基-戊基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、1,1-二甲基-丁基、1,2-二甲基-丁基、1,3-二甲基-丁基、2,2-二甲基-丁基、2,3-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、1-乙基-丁基、2-乙基-丁基、1,1,2-三甲基-丙基、1,2,2-三甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、和1-乙基-2-甲基-丙基。
如本文所用的，“卤代烷基”可以理解为包括直链或支链烷基，其中在这些基团中，氢原子可以部分或全部被一个或多个卤素原子取代。除非另外指出，否则意指C1-C8基团。实例包括但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、和1,1,1-三氟丙-2-基。
如本文所用的，“环烷基”可以理解为包括饱和的环烃部分。除非另外指出，否则意指C3-C8环烷基。实例包括环丙基、2,2-二甲基-环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用的，“卤代环烷基”可以理解为包括如以上定义的环烷基，其中碳原子部分或全部被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的，“烯基”可以理解为包括不饱和的、直链、或支链的含有一个或多个双键的烃部分。除非另外指出，否则意指C2-C8烯基。烯基可以含有多于一个的不饱和键。实例包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
如本文所用的，“卤代烯基”可以理解为包括直链或支链的烯基，其中在这些基团中，氢原子可以部分或全部被一个或多个卤素原子取代。除非另外指出，否则意指C2-C8基团。实例包括但不限于1-氯乙烯基、1-氯-1-丙烯基、2-氯-1-丙烯基、1-氯-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、1-氯-1-丁烯基、2-氯-1-丁烯基、3-氯-1-丁烯基、1-氯-2-丁烯基、2-氯-2-丁烯基、3-氯-2-丁烯基、1-氯-3-丁烯基、2-氯-3-丁烯基、3-氯-3-丁烯基、1-氟乙烯基、1-氟-1-丙烯基、2-氟-1-丙烯基、1-氟-2-丙烯基、2-氟-2-丙烯基、1-氟-1-丁烯基、2-氟-1-丁烯基、3-氟-1-丁烯基、1-氟-2-丁烯基、2-氟-2-丁烯基、3-氟-2-丁烯基、1-氟-3-丁烯基、2-氟-3-丁烯基、和3-氟-3-丁烯基。
如本文所用的，“炔基”表示直链或支链的含有一个或多个三键的烃部分。除非另外指出，否则意指C2-C8炔基。炔基可以含有多于一个的不饱和键。实例包括但不限于，C2-C8-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
如本文所用的，“卤代炔基”可以理解为包括直链或支链的炔基，其中在这些基团中，氢原子可以部分或全部被一个或多个卤素原子取代。除非另外指出，否则意指C2-C8基团。实例包括但不限于，1-氯-2-丁炔基、1-氯-3-丁炔基、2-氯-3-丁炔基、1,1-二氯-2-丙炔基、1-氯-2-丙炔基、3-氯-1-戊炔基、4-氯-1-戊炔基、1-氯-2-戊炔基、4-氯-2-戊炔基、1-氯-3-戊炔基、2-氯-3-戊炔基、1-氯-4-戊炔基、2-氯-4-戊炔基、3-氯-4-戊炔基、1,1-二氯-2-丁炔基、1,1-二氯-3-丁炔基、1,2-二氯-3-丁炔基、2,2-二氯-3-丁炔基、3,3-二氯-1-丁炔基、1-氟-2-丁炔基、1-氟-3-丁炔基、2-氟-3-丁炔基、和1,1-二氟-2-丙炔基、1-氟-2-丙炔基、3-氟-1-戊炔基、4-氟-1-戊炔基、1-氟-2-戊炔基、4-氟-2-戊炔基、1-氟-3-戊炔基、2-氟-3-戊炔基、1-氟-4-戊炔基、2-氟-4-戊炔基、3-氟-4-戊炔基、1,1-二氟-2-丁炔基、1,1-二氟-3-丁炔基、1,2-二氟-3-丁炔基、2,2-二氟-3-丁炔基、和3,3-二氟-1-丁炔基。
如本文所用的，“烷氧基”可以理解为包括式R-O-的基团，其中R是如以上所定义的烷基。除非另外指出，否则意指其中R是C1-C8烷基的烷氧基。实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基-乙氧基、丁氧基、1-甲基-丙氧基、2-甲基-丙氧基、1,1-二甲基-乙氧基、戊氧基、1-甲基-丁基氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基-丙氧基、己氧基、1,1-二甲基-丙氧基、1,2-二甲基-丙氧基、1-甲基-戊氧基、2-甲基-戊氧基、3-甲基-戊氧基、4-甲基-戊氧基、1,1-二甲基-丁氧基、1,2-二甲基-丁氧基、1,3-二甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丁氧基、2,3-二甲基-丁氧基、3,3-二甲基-丁氧基、1-乙基-丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基-丙氧基、1,2,2-三甲基-丙氧基、1-乙基-1-甲基-丙氧基、和1-乙基-2-甲基-丙氧基。
如本文所用的，“卤代烷氧基”可以理解为包括式R-O-的基团，其中R是如以上所定义的卤代烷基。除非另外指出，否则意指其中R是C1-C8烷基的卤代烷氧基。实例包括但不限于，氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、和1,1,1-三氟丙-2-氧基。
如本文所用的，“烷基硫基”或“烷基硫烷基”可以理解为包括式R-S-的基团，其中R是如以上所定义的烷基。除非另外指出，否则意指其中R是C1-C8烷基的烷基硫基或烷基硫烷基。实例包括但不限于，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、1-甲基乙基硫基、丁基硫基、1-甲基-丙基硫基、2-甲基丙基硫基、1,1-二甲基乙基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2,2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1,1-二甲基丙基硫基、1,2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1,1-二甲基丁基硫基、1,2-二甲基丁基硫基、1,3-二甲基丁基硫基、2,2-二甲基丁基硫基、2,3-二甲基丁基硫基、3,3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1,1,2-三甲基丙基硫基、1,2,2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基硫基、和1-乙基-2-甲基丙基硫基。
如本文所用的，“卤代烷基硫基”或“卤代烷基硫烷基”可以理解为包括如以上所定义的烷基硫基，其中碳原子部分或全部被一个或多个卤素原子取代。除非另外指出，否则意指其中R是C1-C8烷基的卤代烷基硫基或卤代烷基硫烷基。实例包括但不限于：氯甲基硫基、溴甲基硫基、二氯甲基硫基、三氯甲基硫基、氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、氯氟甲基硫基、二氯氟甲基硫基、氯二氟甲基硫基、1-氯乙基硫基、1-溴乙基硫基、1-氟乙基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、2-氯-2-氟乙基硫基、2-氯-2-二氟乙基硫基、2,2-二氯-2-氟乙基硫基、2,2,2-三氯乙基硫基、五氟乙基硫基、和1,1,1-三氟丙-2-基硫基。
如本文所用的，“芳基”及衍生术语例如“芳基氧基”可以理解为包括苯基、茚满基、或萘基。在一些方面，苯基是优选的。除非另外指出，否则芳基可以是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：例如卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷基硫基或烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6氨基甲酰基、羟基羰基、(C1-C6烷基)羰基、氨基羰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、(二(C1-C6烷基)氨基)羰基，前提是取代基是空间上相容的并且满足化学键和应变能的规则。在一些方面，优选的取代基包括：例如，卤素、C1-C2烷基、和C1-C2卤代烷基。
如本文所用的，“杂环基”可以理解为包括苯基、茚满基、或萘基。在一些方面，苯基是优选的。除非另外指出，否则芳基可以是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：例如卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷基硫基或烷基硫烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6氨基甲酰基、羟基羰基、(C1-C6烷基)羰基、氨基羰基、(C1-C6烷基氨基)羰基、(二(C1-C6烷基)氨基)羰基，前提是取代基是空间上相容的并且满足化学键和应变能的规则。在一些方面，优选的取代基包括：例如，卤素、C1-C2烷基、和C1-C2卤代烷基。
如本文所用的，“芳基烷基”、“芳基烯基”、和“芳基炔基”可以理解为包括被如本文所定义的芳基取代的烷基、烯基、或炔基。
如本文所用的，“杂环基烷基”可以理解为包括被如本文所定义的杂环基取代的烷基。在一些方面，取代或未取代的吡啶基甲基是优选的。
如本文所用的，“烷氧基羰基”可以理解为包括式
Figure BDA0002467534600000121
的基团，其中R是烷基。
如本文所用的，“烷基氨基”或“二烷基氨基”可以理解为包括被一个或两个烷基(可以是相同或不同的)取代的氨基。
如本文所用的，“烷基氨基甲酰基”可以理解为包括在氮上被烷基取代的氨基甲酰基。
如本文所用的，“烷基亚磺酰基”可以理解为包括-S(O)R，其中R是烷基(例如，C1-C10烷基)。
如本文所用的，“卤代烷基亚磺酰基”可以理解为包括如以上所定义的烷基亚磺酰基，其中碳原子部分或全部被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的，“烷基磺酰基”可以理解为包括-SO2R，其中R是烷基(例如，C1-C10烷基)。
如本文所用的，“卤代烷基磺酰基”可以理解为包括如以上所定义的烷基磺酰基，其中碳原子部分或全部被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的，“氨基甲酰基”(也称为氨甲酰基或氨基羰基)可以理解为包括式
Figure BDA0002467534600000131
的基团。
如本文所用的，“卤代烷基氨基”可以理解为包括其中烷基碳原子部分或全部被一个或多个卤素原子取代的烷基氨基。
如本文所用的，“Me”是指甲基。
如本文所用的，术语“卤素”包括衍生术语例如“卤代”，是指氟、氯、溴或碘(或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)。
如本文所用的，植物和植被包括但不限于：发芽种子、出苗幼苗、从营养性繁殖体出苗的植物、未成熟植被和已建立的植被。
如本文所用，“取代的”意指用不同的原子或原子团取代烃或杂原子的母链上的一个或多个氢原子。取代基的实例包括但不限于：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、酰胺、烷基、烯基、炔基、酮、硫醇、磺酸、磺酸酯、亚砜、砜、烷氧基、膦酸、和磷酸酯。
II.化合物
在本文中描述了式(I)的化合物和其农业上可接受的衍生物：
Figure BDA0002467534600000132
其中
Ar是芳族或杂芳族基团。
在一些方面，Ar是具有下式的芳族基团：
Figure BDA0002467534600000133
在一些方面，Ar是具有下式的杂芳族基团：
Figure BDA0002467534600000141
X1是N或CR6；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CR3；
R是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；
R1、R2、R3、R4,和R5独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的硫基烷基、氨基烷基、硝基、和氰基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的5元或6元脂族、芳族、或杂芳族环；
R6是H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的硫基烷基、羟基、氨基、氰基、和酰基氨基；
Y是选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的硫基烷基、硝基、氰基、或S(O)n烷基(其中n是0、1、或2)；
Z是选自卤素、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硫基烷基、和氰基；其前提是当X1是N时，Y不是烷氧基，
在一些方面，R是H、烷基(例如甲基或乙基)、取代的烷基、苄基、和炔基(例如乙炔基)。
在一些方面，R是如以上所定义的并且Z是氢、氨基、卤素(例如氯或溴)、烷基(例如甲基)、炔基(例如乙炔基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、和烷氧基(例如甲氧基)。
在一些方面，R和Z是如以上所定义的并且Y是氢、卤素(例如氯、氟、或溴)、炔基(例如乙炔基)、氰基、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
在一些方面，R、Z、和Y是如以上所定义的并且X1是N或CR6，其中R6是氢、炔基(例如乙炔基)、氰基、烷基(例如甲基)、卤素(例如氯、氟或碘)、羟基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硫基烷基(例如硫基甲基)、氨基、和乙酰胺。
在一些方面，吡啶或嘧啶环具有以下结构：
Figure BDA0002467534600000151
Figure BDA0002467534600000161
Figure BDA0002467534600000171
在一些方面，R、Z、Y、和X是如以上所定义的并且Ar是苯基或联苯基。在一些方面，Ar是取代或未取代的苯基。
在一些方面，Ar是单-取代的苯基，例如4-取代的苯基。在一些方面，R3(4-位)是卤素(例如溴、氯、碘、或氟)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基或叔丁氧基)、烷基硫基(例如甲基硫基)、烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、烷基磺酰基(氧基)(例如(甲基磺酰基)(氧基))、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基)、卤代烷基(例如1-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基)、卤代烷基硫基(例如(三氟甲基)硫基)、取代的烷基(例如1-羟基乙基)、烷基羰基(例如乙酰基)、甲酰基、取代或未取代的环烷基(例如环丙基、2,2-二氟环丙基)、乙烯基(例如乙烯基)、取代或未取代的炔基(例如乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基)、硝基、氨基、或氰基。实例包括但不限于
Figure BDA0002467534600000172
在一些方面，Ar是二取代的苯基，例如，在2和4位(相对于位置1，与吡啶、嘧啶、吡啶鎓或嘧啶鎓环的连接点)取代的苯基。在一些方面，R5(2-位)是卤素(例如溴、氯或氟)、炔基(例如乙炔基)、取代的炔基(例如三甲基甲硅烷基乙炔基)、卤代烷基(例如三氟甲基)、氰基、酰胺基、烷氧基(例如甲氧基)、或烷基(例如甲基)。在一些方面，R5是如以上所定义的并且R3(4-位)是卤素(例如溴、氯或氟)、烷基(例如甲基)、取代或未取代的烷氧基(例如甲氧基、叔丁氧基、或三氟甲氧基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、烷基磺酰基(氧基)(例如(甲基磺酰基)(氧基))、卤代烷基磺酰基(氧基)(例如(三氟甲基磺酰基)(氧基))、卤代烷基硫基(例如(三氟甲基)硫基)、卤代烷基(例如1-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基)、取代的烷基(例如1-羟基乙基、1,1-二氟-2-甲氧基乙基、羧基二氟甲基、氰基二氟甲基、2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基-氧代乙基)、烷基羰基(例如乙酰基)、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、取代或未取代的环烷基(例如环丙基、2,2-二氟环丙基、1-氰基环丙基)、乙烯基(例如乙烯基)、取代或未取代的炔基(例如乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基)、羟基、氨基、取代或未取代的苯氧基(例如4-氟苯氧基)、或氰基。
在一些方面，Ar是如下所示：
Figure BDA0002467534600000191
Figure BDA0002467534600000201
在其他方面，Ar是2,3-二取代的苯基。实例包括但不限于，
Figure BDA0002467534600000202
在其他方面，Ar是2,5-二取代的苯基，例如但不限于
Figure BDA0002467534600000211
在其他方面，Ar是2,6-二取代的苯基，例如但不限于
Figure BDA0002467534600000212
在其他方面，Ar是3,4-二取代的苯基。实例包括但不限于
Figure BDA0002467534600000213
在其他方面，Ar是联苯基。苯环中的一个或两个可以是取代或未取代的，例如但不限于
Figure BDA0002467534600000214
在一些方面，Ar是三取代的苯基，例如2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基、2,4,6-三取代的苯基、或2,3,5-三取代的苯基。在一些方面，R1-R5独立地是氢、卤素(例如溴、氯、碘、或氟)、烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基、或叔丁氧基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤代烷基(例如1-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基)、取代的烷基(例如1-羟基乙基)、烷基羰基(例如乙酰基)、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、烷基硫基或烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)、烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、取代或未取代的环烷基(例如环丙基、2,2-二氟环丙基)、乙烯基(ethenyl)(例如乙烯基(vinyl))、取代或未取代的炔基(例如乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基)、羟基、硝基、取代或未取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基)、或氰基。实例包括但不限于，
Figure BDA0002467534600000221
Figure BDA0002467534600000231
Figure BDA0002467534600000241
在一些方面，Ar是四取代的苯基。实例包括但不限于，
Figure BDA0002467534600000242
在一些方面，Ar是苯基并且R3和R4或R4和R5一起形成含有0至3个选自氧(O)、氮(N)、和硫(S)的杂原子的的5元或6元脂族或芳族环。实例包括但不限于，
Figure BDA0002467534600000251
在一些方面，Ar是杂环。在一些方面，Ar是取代或未取代的吡啶环。在一些方面，Ar是2,3,5-三取代的、3,4,5-三取代的、2,3-二取代的、2,4-二取代的、2,5-二取代的、3,5-二取代的、6-取代的、或2,6-二取代的吡啶基(相对于吡啶或嘧啶环上的氮)。在一些方面，R1-R5独立地是氢、卤素(例如氯)和卤代烷基(例如三氟甲基)。实例包括但不限于，
Figure BDA0002467534600000261
III.制备方法
下面提供了用于合成式(I)的化合物的示例性程序。
在方案1的步骤a中，可以将芳基或杂芳基卤化物1.1(其中R4、R5、X2、X3和X4如先前所定义且Yx为Br或I)使用本领域已知的方法(包括但不限于卤素-金属交换)，随后与硼源(例如硼酸三甲酯)的反应或与硼源(例如但不限于双(频哪醇)二硼)的金属催化的交叉偶联转化为相应的硼酸或硼酸酯1.2(其中R4、R5、Rx、X2、X3和X4如先前所定义)。在卤素-金属交换反应中使用的金属可以是锂或镁并且在交叉偶联反应中使用的金属可以是钯、镍或铜。
吡啶甲酸酯1.4(其中R、R4、R5、X1、X2、X3、X4、Y和Z如先前所定义)可以在吡啶或嘧啶卤化物1.3(其中R、X1、Y、Y2和Z如先前所定义)的铃木(Suzuki)交叉偶联条件下与适当的硼酸或硼酸酯1.2(其中R4、R5、Rx、X2、X3、和X4如先前所定义)在催化剂的存在下，在有或没有添加的配体的情况下，以及碱在升高的温度下多种溶剂中如在方案1的步骤b中合成。在一方面，催化剂可以是钯催化剂，例如钯(II)催化剂(例如乙酸钯(II)Pd(OAc)2，氯化钯(II)(PdCl2))和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)；镍催化剂，例如NiCl2(dppf)和G3DenP-Ni；铁催化剂；铜催化剂；和钌催化剂。
用于催化剂体系的合适配体包括但不限于三烷基膦和三芳基膦。这些包括但不限于，三-叔丁基膦、三环己基膦、二-叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦、三苯基膦、用2％DVB的4-二苯基膦甲基聚苯乙烯树脂交联的二苯基膦基苯钠-3-磺酸钠、三(对甲苯基)膦、(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。
pH可使用一种或多种碱调节：例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠(包括碳酸氢盐)、乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾碱(一元、二元和三元碱)、四硼酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化铯和氟化钾以及有机碱，例如三乙胺、三异丙胺、二异丙胺、二乙胺和二异丙基乙胺。在另一方面，可以在铃木偶联反应之前用二氧化碳(CO2)预处理反应混合物以调节pH。
可替代地，可以在CO2存在下，例如将CO2鼓泡到混合物反应中进行铃木偶联。该反应可以在含有甲基异丁基酮(MIBK)、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈(MeCN或CH3CN)、甲苯、苯甲醇和甲醇(MeOH)的有机溶剂的混合物中进行，包括有水和无水的混合物。化合物1.4可以使用本领域已知的方法进一步阐述。
方案1
Figure BDA0002467534600000271
在方案2的步骤a中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R4、X2、和X3如先前所定义；R3、R5、Y、和Z各自独立地是Br；并且R6独立地是I)经由与三甲基甲硅烷基乙炔在碱(例如三乙胺)和催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2和碘化铜(I))存在下，在极性非质子溶剂(例如THF)中在约50℃至约75℃的温度下的薗头(Sonogashira)交叉偶联可以转化为中间体(其中R、R4、X2、和X3如先前所定义)；R3、R5、Y、和Z各自独立地是-C≡CSi(CH3)3；并且R6独立地是-C≡CSi(CH3)3)。可以通过本领域技术人员已知的方法除去甲硅烷基保护基，所述方法包括但不限于四丁基氟化铵在极性非质子溶剂(例如THF)中，在约-10℃至约10℃的温度下提供2.1(其中R、R4、X2和X3如先前所定义；R3、R5、Y和Z各自独立地是-C≡CH；并且R6独立为-C≡CH)。吡啶甲酸酯1.4(其中R、R4、R5、R6、X2、X3、Y,和Z如先前所定义并且R3是Br)在铃木交叉偶联条件下，例如通过用适当的硼酸或硼酸酯在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)的存在下，在碱(例如磷酸钾或氟化钾)的存在下，在各种溶剂(例如甲苯或乙腈-水混合物)中在约80℃至约120℃的温度下如在方案2的步骤c中进行处理可以转化为2.2(其中R、R4、R5、R6、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R3是环丙基或取代或未取代的苯基)。在方案2的步骤d中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R4、R5、X2、和X3如先前所定义；R3、Y、和Z各自独立地是Br；并且R6独立地是I)，通过用氰化锌(II)在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)存在下，在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在约140℃至约160℃的温度下进行处理可以转化为2.3(其中R、R4、R5、X2、和X3如先前所定义；R3、Y、和Z独立地是-C≡N；并且R6独立地是-C≡N)。化合物2.1、2.2和2.3可以使用本领域已知的方法进一步阐述。
方案2
Figure BDA0002467534600000291
在方案3的步骤a中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、X2、和X3如先前所定义；Y和Z各自独立地是Br或I；并且R6独立地是I)经由与甲基硼酸在碱(例如磷酸钾)和催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，在非极性非质子溶剂(例如甲苯)存在下，在约90℃至约110℃的温度下的钯催化交叉偶联可以转化为3.1(其中R、R3、R4、R5、X2、和X3如先前所定义；Y和Z各自独立地是Br或I；并且R6独立地是CH3)。吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3和Y如先前所定义并且Z是Br或I)通过用甲基-2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯在催化量的碘化铜(I)存在下，在极性非质子溶剂(例如DMF)中，在约90℃至约110℃的温度下，在微波条件下如在方案3的步骤b中进行处理可以转化为3.2(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Y如先前所定义并且Z是CF3)。3.1和3.2均可以使用本领域已知的方法进一步阐述。
方案3
Figure BDA0002467534600000301
在方案4的步骤a中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是NH2)在桑德迈耶尔(Sandmeyer)反应条件下用氯或溴源(例如分别是氯化铜(II)或溴化铜(II))在亚硝酸叔丁酯存在下，在极性非质子溶剂(例如乙腈)中，在约15℃至约40℃的温度下可以转化为4.1(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是Cl或Br)。吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是NH2)通过用亚硝酸异戊基酯在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃(THF))中在约45℃至约65℃的温度下处理或用亚硝酸钠在酸(例如硫酸)存在下在极性质子溶剂体系(例如乙醇-甲苯)中在约70℃至约90℃的温度下如在方案4的步骤b中进行处理可以转化为4.2(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是H)。4.1和4.2均可以使用本领域已知的方法进一步阐述。
方案4
Figure BDA0002467534600000311
在方案5的步骤a中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、X2、X3、Y和Z如先前所定义并且R6是H)经由与高碘酸和碘在极性质子溶剂(例如甲醇)中在约50℃至约75℃的温度下反应可以转化为4.1(其中R、R3、R4、R5、X2、X3、Y和Z如先前所定义并且R6是I)。吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是Br或Cl)通过用甲醇钠在极性质子溶剂(例如甲醇)中在约15℃至约40℃的温度下如在方案5的步骤b中进行处理可以转化为5.2(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、和Z如先前所定义并且Y是OCH3)。在方案5的步骤c中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R6是Br或Cl)可以用硫代甲醇钠在极性非质子溶剂(例如DMF)中在约40℃至约65℃的温度处理以得到5.3(其中R、R3、R4、R5、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R6是SCH3)。化合物5.1、5.2和5.3可以使用本领域已知的方法进一步阐述。
方案5
Figure BDA0002467534600000321
在方案6的步骤a中，吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R3是Br)经由与乙烯基源(例如三氟乙烯基硼酸酯钾盐，在碱(例如碳酸钾)和催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)的存在下，在极性非质子溶剂(例如二甲基亚砜)存在下，在约75℃至约100℃的温度下的钯-催化的交叉偶联可以转化为相应的乙烯基6.1(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R3是乙烯基)。吡啶甲酸酯1.4(其中R、R3、R4、R5、R6、X2、X3、Y、和Z如先前所定义并且R3是Br)通过用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下、在极性非质子溶剂(例如二氯乙烷(DCE))中，在约100℃至约140℃的温度下如在方案6的步骤b中进行处理可以转化为相应的酮6.2(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X2、和X3如先前所定义并且R3是C(O)CH3)。6.1和6.2均可以使用本领域已知的用于在R3上提供其他基团的方法(包括但不限于氧化/还原、环丙烷化、氟化)进一步阐述。
方案6
Figure BDA0002467534600000331
组合物和方法
在一些方面，本文提供的化合物以含有除草有效量的化合物以及至少一种农业上可接受的辅助剂或载体的混合物形式使用。示例性辅助剂或载体包括例如在农作物存在下施用选择性控制杂草的组合物时所使用的浓度下对有价值的农作物不具有植物毒性或显著植物毒性的那些和/或不与本文提供的化合物或其他组合物成分化学反应或显著化学反应的那些。此类混合物可以设计为直接施用于杂草或其场所、或可以为浓缩物或配制品，在施用前用额外的载体和辅助剂稀释该浓缩物或配制品。它们可以是固体(例如像粉尘、颗粒、水可分散颗粒、或可湿性粉剂)、或液体(例如像可乳化浓缩物、溶液、乳剂或悬浮剂)。它们也可以作为预混合物提供或以桶混提供。
可用于制备本公开的除草混合物的合适的农业辅助剂和载体是本领域技术人员众所周知的。这些辅助剂中的一些包括但不限于农作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基酚乙氧基化物；苄基可可烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸、和阴离子表面活性剂的共混物；C9-C11烷基聚糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇(C12-C16)乙氧基化物；二仲丁基酚EO-PO嵌段共聚物；甲基封端的聚硅氧烷；壬基酚乙氧基化物+尿素硝酸铵；乳化的甲基化种子油；三癸基醇(合成)乙氧基化物(8EO)；牛脂胺乙氧基化物(15EO)；PEG(400)二油酸酯-99。
可以使用的液体载体包括水和有机溶剂。有机溶剂包括但不限于，石油级分或者烃例如矿物油、芳族溶剂、石蜡油等；植物油例如大豆油、油菜籽油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻子油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯；一元醇或二元醇、三元醇或其他低级多元醇(含4-6个羟基)的酯，例如硬脂酸2-乙基己酯、油酸正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二油酸酯、琥珀酸二辛酯、丁二酸己二酸酯、邻苯二甲酸二辛酯等；一元羧酸、二元羧酸和多元羧酸的酯等。具体的有机溶剂包括甲苯、二甲苯、石油石脑油、农作物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、丙二醇单甲醚和二甘醇单甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基烷基酰胺、二甲基亚砜、液体肥料等。在一些方面，水是用于稀释浓缩物的载体。
合适的固体载体包括但不限于滑石、叶蜡石粘土、硅石、凹凸棒粘土、高岭土、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaceous earth)、石灰、碳酸钙、膨润土、漂白土(Fuller's earth)、棉籽壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、核桃壳粉、木质素等。
在一些方面，一种或多种表面-活性剂用于本公开的组合物中。此类表面-活性剂在一些方面用于固体和液体组合物二者中，例如设计为在施用前用载体稀释的那些。表面-活性剂的特征可以是阴离子、阳离子或非离子的，并且可以作为乳化剂、湿润剂、悬浮剂使用或针对其他目的使用。在配制品领域中常规使用的并且还可以在本发明的配制品中使用的表面活性剂尤其描述于McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual[McCutcheon的洗涤剂和乳化剂年鉴],MC Publishing Corporation[MC出版公司]:新泽西州里奇伍德市,1998以及Encyclopedia of Surfactants[表面活性剂百科全书],第I-III卷,Chemical Publishing Corporation[化学出版公司],纽约市,1980-81。典型的表面-活性剂包括但不限于烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸二乙醇铵；烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚-环氧烷烃加成产物，例如壬基酚-C18乙氧基化物；醇-环氧烷烃加成产物，例如十三烷醇-C16乙氧基化物；皂，例如硬脂酸钠；烷基萘磺酸盐，例如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯的盐，例如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨醇酯，例如山梨醇油酸酯；季胺，例如月桂基三甲基氯化铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；单和二烷基磷酸酯的盐；植物油或种子油，例如大豆油、油菜籽/低芥酸油菜油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉花子油、亚麻子油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯，例如甲基酯。
在一些方面，这些材料(例如植物油或种子油及它们的酯)可以作为农业辅助剂、作为液体载体或作为表面活性剂互换使用。
用于本文提供的组合物中的其他示例性添加剂包括(但不限于)相容剂、消泡剂、螯合剂、中和剂和缓冲液、缓蚀剂、染料、增香剂、铺展剂、渗透助剂、粘着剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、抗微生物剂等。组合物还可含有其他相容性组分，例如其他除草剂、植物生长调节剂、杀真菌剂、杀虫剂等，并且可与液体肥料或固体颗粒肥料载体(例如硝酸铵、尿素等)一起配制。
本公开的除草组合物中活性成分的浓度通常为约0.001至约98重量百分比。经常使用约0.01至约90重量百分比的浓度。在被设计为作为浓缩物施用的组合物中，活性成分通常可以以约5至约98重量百分比，优选约10至约90重量百分比的浓度存在。在施用前，典型地用惰性载体(例如水)稀释此类组合物。经常施用于杂草或杂草场所的稀释组合物通常含有约0.0001至约1重量百分比的活性成分并且优选含有约0.001至约0.05重量百分比的活性成分。
可将本发明的组合物通过使用常规地面或高空喷粉机、喷雾器和粒料施用器，通过添加至灌溉或灌注水，以及通过本领域技术人员已知的其他常规方式施用于杂草或其场所。
在一些方面，本文所述的化合物和组合物以发芽后施用、发芽前施用、水中施用到淹没的水稻或水体(例如池塘，湖泊和溪流)或烧尽施用的形式施用。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物用于控制以下农作物中的杂草，包括但不限于：柑橘、苹果、橡胶、油、棕榈、林业、直播、水播种和移栽水稻、小麦、大麦、燕麦、黑麦、高粱、玉米(corn/maize)、牧场、草原、草地、休耕地、草皮、树木和藤蔓果园、水生植物或中耕作物，以及非农作物环境，例如工业植被管理(IVM)或道路用地。在一些方面，化合物和组合物用于控制木本植物，阔叶和禾草类杂草或莎草。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物用于控制水稻中不希望的植被。在某些方面，不希望的植被是宽叶臂形草(阔叶信号草，BRAPP)、马唐(Digitaria sanguinalis(L.)Scop.)(红色马唐，DIGSA)、稗草(稗，ECHCG)、光头稗LINK(芒稷，ECHCO)、水田稗(Echinochloa oryzoides(Ard.)Fritsch)(早水生禾草，ECHOR)、空心稗(Echinochloaoryzicola(Vasinger)Vasinger)(晚水生禾草，ECHPH)、田间鸭嘴草(Ischaemum rugosumSalisb.)(鸭嘴草,ISCRU)、千金子(Leptochloa chinensis(L.)Nees)(中华千金子，LEFCH)、Leptochloa fascicularis(Lam.)Gray)(丛生千金子，LEFFA)、狼尾草(Leptochloapanicoides(Presl.)Hitchc.)(亚马逊千金子，LEFPA)、洋野黍(Panicum dichotomiflorum(L.)Michx.)(秋黍子，PANDI)、毛花雀稗(Paspalum dilatatum Poir.)(达利斯草(dallisgrass)，PASDI)、异型莎草(Cyperus difformis L.)(小花莎草，CYPDI)、油莎豆(Cyperus esculentus L.)(黄色纳特格拉斯(yellow nutsedge)，CYPES)、碎米莎草(Cyperus iria L.)(稻莎草，CYPIR)、香附(Cyperus rotundus L.)(香附子，CYPRO)、荸荠属物种(Eleocharis species)(ELOSS)、水虱草(Fimbristylis miliacea(L.)Vahl)(球流苏(globe fringerush)，FIMMI)、大井氏水莞(Schoenoplectus juncoides Roxb.)(日本芦苇，SCPJU)、马蹄莲(Schoenoplectus maritimus L.)(海芦苇(sea clubrush)，SCPMA)、水毛花(Schoenoplectus mucronatus L.)(稻田芦苇，SCPMU)、田皂角属物种(Aeschynomenespecies)(合萌(jointvetch)，AESSS)、喜旱莲子草(Alternanthera philoxeroides)(Mart.)Griseb.)(鳄草(alligatorweed),ALRPH)、泽泻(Alisma plantago-aquatica L.)(普通泽泻，ALSPA)、苋属物种(Amaranthus species)(藜和苋，AMASS)、长叶水苋菜(Ammannia coccinea Rottb.)(对红茎草，AMMCO)、旱莲草(Eclipta alba(L.)Hassk.)(美国醴肠(American false daisy)，ECLAL)、Heteranthera limosa(SW.)Willd./Vahl(鸭莴苣(ducksalad)，HETLI)、肾形异蕊花(Heteranthera reniformis R.&P.)(圆叶异芯花，HETRE)、裂叶牵牛(常春藤叶牵牛，IPOHE)、美洲母草(Lindernia dubia(L.)Pennell)(陌上菜(low false pimpernel)，LIDDU)、雨久花(Monochoria korsakowii Regel&Maack)(雨久花属，MOOKA)、鸭舌草(Monochoria vaginalis(Burm.F.)C.Presl ex Kuhth)(雨久花属，MOOVA)、裸花水竹叶(Murdannia nudiflora(L.)Brenan)(鸽草，MUDNU)、多边形蓼(Polygonum pensylvanicum L.)(宾夕法尼亚蓼，POLPY)、桃叶蓼(Polygonum persicariaL.)(水红花子(ladysthumb),POLPE)、Polygonum hydropiperoides Michx.(中等蓼(mildsmartweed)，POLHP)、节节菜(Rotala indica(Willd.)Koehne)(圆叶节节菜，ROTIN)、慈姑属物种(Sagittaria species)(慈菇，SAGSS)、果田菁(Sesbania exaltata(Raf.)Cory/Rydb.Ex Hill)(大果田菁，SEBEX)、或密穗桔梗(Sphenoclea zeylanica Gaertn.)(鹅草，SPDZE)。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物用于控制谷物中不希望的植被。在某些方面，不希望的植被是大穗看麦娘(Alopecurus myosuroides Huds.)(黑草，ALOMY)、阿披拉草(Apera spica-venti(L.)Beauv.)(风剪股颖，APESV)、野燕麦(野生燕麦，AVEFA)、旱雀麦(Bromus tectorum L.)(旱雀麦草，BROTE)、黑麦草(Lolium multiflorum Lam.)(意大利黑麦草,LOLMU)、小子虉草(Phalaris minor Retz.)(小籽金黄草，PHAMI)、早熟禾(Poaannua L.)(一年生蓝草，POAAN)、金色狗尾草(Setaria pumila(Poir.)Roemer&J.A.Schultes)(黄狗尾草，SETLU)、狗尾巴草(狗尾草，SETVI)、丝路蓟(加拿大蓟)，CIRAR)、拉拉藤(猪殃殃，GALAP)、地肤(kochia，KCHSC)、野芝麻(小野芝麻，LAMPU)、洋甘菊(野洋甘菊，MATCH)、同花母菊(Matricaria matricarioides(Less.)Porter)(菠萝草，MATMT)、丽春花(虞美人，PAPRH)、卷茎蓼(Polygonum convolvulus L.)(野生荞麦，POLCO)、刺沙蓬(猪毛菜，SASKR)、鹅肠草(长毛箐姑草，STEME)、阿拉伯婆婆纳(Veronica persica Poir.)(波斯婆婆纳，VERPE)、野生堇菜(Viola arvensis Murr.)(田间紫罗兰，VIOAR)、或三色堇(野生紫罗兰，VIOTR)。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物用于控制范围和牧场中不希望的植被。在某些方面，不希望的植被是豚草(Ambrosia artemisiifolia L.)(普通猪草，AMBEL)、决明子(Cassia obtusifolia)(镰刀荚，CASOB)、斑点矢车菊(Centaurea maculosa auct.nonLam.)(点斑矢车菊，CENMA)、丝路蓟(加拿大蓟)，CIRAR)、田旋花(Convolvulus arvensisL.)(田间旋花，CONAR)、乳浆大戟(Euphorbia esula L.)(多叶大戟，EPHES)、毒莴苣(Lactuca serriola L./Torn.)(刺莴苣，LACSE)、长叶车前草(鹿角车前草，PLALA)、钝叶酸模(Rumex obtusifolius L.)(苦酸模，RUMOB)、刺金午时花(Sida spinosa L.)(多刺黄花稔(prickly sida)，SIDSP)、新疆野生油菜(田芥菜)、SINAR)、裂叶苣荬菜(Sonchusarvensis L.)(苣荬菜，SONAR)、黄花属物种(Solidago species)(秋麒麟草，SOOSS)、西洋蒲公英(Taraxacum officinale G.H.Weber ex Wiggers)(蒲公英，TAROF)、白车轴草(Trifolium repens L.)(白三叶，TRFRE)、或大荨麻(Urtica dioica L.)(普通荨麻，URTDI)。
在一些方面，本文提供的化合物和组合物用于控制中耕作物中发现的不希望的植被。在某些方面，不希望的植被是大穗看麦娘(Alopecurus myosuroides Huds.)(黑草，ALOMY)、野燕麦(Avena fatua L.)(野生燕麦，AVEFA)、宽叶臂形草(Brachiariaplatyphylla(Groseb.)Nash)(阔叶信号草，BRAPP)、马唐(Digitaria sanguinalis(L.)Scop.)(红色马唐，DIGSA)、稗草(稗，ECHCG)、光头稗(Echinochloa colonum(L.)Link)(芒稷，ECHCO)、黑麦草(Lolium multiflorum Lam.)(意大利黑麦草，LOLMU)、洋野黍(Panicumdichotomiflorum Michx.)(秋黍子，PANDI)、黍稷(Panicum miliaceum L.)(野黍，PANMI)、大狗尾草(Setaria faberi Herrm.)(谷莠子，SETFA)、狗尾巴草(狗尾草，SETVI)、石茅高粱(Sorghum halepense(L.)Pers.)(约翰逊草，SORHA)、高粱(Sorghum bicolor(L.)Moenchssp.Arundinaceum)(碎藤(shattercane)，SORVU)、油莎豆(Cyperus esculentus L.)(黄色纳特格拉斯(yellow nutsedge)，CYPES)、香附(Cyperus rotundus L.)(香附子，CYPRO)、苘麻(Abutilon theophrasti Medik.)(青麻，ABUTH)、苋属物种(Amaranthus species)(藜和苋，AMASS)、豚草(Ambrosia artemisiifolia L.)(普通猪草，AMBEL)、Ambrosiapsilostachya DC.(西方猪草，AMBPS)、三裂叶豚草(Ambrosia trifida L.)(巨大猪草，AMBTR)、叙利亚马利筋(Asclepias syriaca L.)(普通乳草，ASCSY)、大陆藜(灰菜，CHEAL)、丝路蓟(加拿大蓟，CIRAR)、圆叶鸭跖草(Commelina benghalensis L.)(热带紫鸭拓草，COMBE)、曼陀罗(Datura stramonium L.)(蔓陀罗，DATST)、胡萝卜(Daucus carota L.)(野胡萝卜，DAUCA)、白苞猩猩草(Euphorbia heterophylla L.)(野一品红，EPHHL)、灯盏花(Erigeron bonariensis L.)(毛飞蓬(hairy fleabane)，ERIBO)、加拿大蓬(Erigeroncanadensis L.)(加拿大飞蓬,ERICA)、向日葵(Helianthus annuus L.)(普通太阳花，HELAN)、Jacquemontia tamnifolia(L.)Griseb.(小花牵牛，IAQTA)、裂叶牵牛(Ipomoeahederacea(L.)Jacq.)(常春藤叶牵牛，IPOHE)、野甘薯(Ipomoea lacunosa L.)(白牵牛，IPOLA)、毒莴苣(Lactuca serriola L./Torn.)(刺莴苣，LACSE)、马蛇子(Portulacaoleracea L.)(普通马齿苋，POROL)、刺金午时花(Sida spinosa L.)(多刺黄花稔(pricklysida)，SIDSP)、新疆野生油菜(田芥菜)、SINAR)、Solanum ptychanthum Dunal(美东龙葵，SOLPT)、或苍耳子(普通苍耳，XANST)。
在一些方面，在发芽后操作中使用约1至约4,000克/公顷(g/ha)的施用率。在一些方面，在发芽前操作中使用约1至约4,000g/ha的比率。
在一些方面，本文提供的化合物、组合物和方法与一种或多种其他除草剂结合使用以控制更广泛的不希望的植被。当与其他除草剂结合使用时，本发明要求保护的化合物可以与其他一种或多种除草剂一起配制、与其他一种或多种除草剂桶混或与其他一种或多种除草剂顺序施用。可与本公开的化合物结合使用的一些除草剂包括：4-CPA、4-CPB、4-CPP、2,4-D、2,4-D胆碱盐、2,4-D酯和胺、2,4-DB、3,4-DA、3,4-DB、2,4-DEB、2,4-DEP、3,4-DP、2,3,6-TBA、2,4,5-T、2,4,5-TB、乙草胺、氟锁草醚、苯草醚、丙烯醛、甲草胺、草毒死、禾草灭、烯丙醇、五氯戊酮酸、胺嗪酮、莠灭净、特草嗪酮、氨唑草酮、酰嘧磺隆、环丙嘧啶酸、氯氨吡啶酸、胺草磷、杀草强、氨基磺酸铵、莎稗磷、疏草隆、黄草灵、莠去通、阿特拉津、唑啶草酮、四唑嘧磺隆、叠氮津、燕麦灵、BCPC、氟丁酰草胺、草除灵、苯卡巴腙、氟草胺除草剂、呋草黄、磺酰脲类除草剂、地散磷、禾草丹、灭草松-钠、胺酸杀、双苯嘧草酮、苄草胺、苯并双环酮、吡草酮、氟磺胺草、新燕灵、噻草隆、氟吡草酮、甲酯除草醚、双丙氨膦、双草醚、bixlozone、硼砂、除草定、糠草腈、溴丁酰草胺、杀草全、溴苯腈、溴杀草敏、丁草胺、布他那西、抑草磷、丁烯草胺、丁硫咪唑酮、丁噻隆、仲丁灵、丁苯草酮、播土隆、丁草特、二甲砷酸、唑草胺、氯酸钙、氰氨化钙、克草胺酯、威磺灵、长杀草、咔唑、草败死、唑草酮-乙基、CDEA、CEPC、甲氧除草醚、草灭平、丁酰草胺、炔禾灵、可乐津、氯溴隆、氯炔灵、乙氧苯隆、伐草克、燕麦酯、氟啼杀、氯芴素、氯草敏、氯嘧磺隆、草枯醚、三氯丙酸、氯麦隆、枯草隆、羟敌草腈、氯苯胺灵、氯磺隆、敌草索、草克乐、吲哚酮草酯、环庚草醚、醚磺隆、咯草隆、烯草同、碘氯啶酯、炔草酸-丙炔、草氯丙酸、可灭踪、稗草胺、坐果安、氯丙氧定、毕克草、氯酯磺草胺-甲基、CMA、硫酸铜、CPMF、CPPC、醚草敏、甲酚、苄草隆、氰草净、氰草津、环草敌、cyclopyranil、环磺隆、环杀草、环莠隆、氰氟草酯-丁基、牧草快、环草津、三环塞草胺、环丙草胺、杀草隆、茅草枯、棉隆、敌草乐、甜菜安、敌草净、燕麦敌、百草敌、敌草腈、氯全隆、苄胺灵、滴丙酸、精滴丙酸、禾草灵、双氯磺草胺、二乙除草双、甘草锁、戊味禾草灵、枯莠隆、野燕枯、吡氟草胺、二氟吡隆、噁唑隆、哌草丹、二甲草胺、异戊乙净、二甲噻草胺、精二甲噻草胺、草灭散、草哒酮、敌乐胺、迪乐芬诺、丙硝酚、戊硝酚、地乐酚、特乐酚、草乃敌、异丙净、敌草快、赛松、氟硫草定、达有龙、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津、草多索、磺唑草、EPTC、抑草蓬、戊草丹、乙丁烯氟灵、邻乙氧基苯甲酰胺(ethbenzamide)、胺苯磺隆、噻二唑隆、抑草威、ethobenzamid、乙氧苯草胺(etobenzamid)、乙呋草黄、氯氟草醚、乙氧嘧磺隆、硝草酚、乙胺草醚、乙氧苯草胺、EXD、酰苯磺威、涕丙酸、噁唑禾草灵、精噁唑禾草灵-乙基、精噁唑禾草灵-乙基+双苯唑酸-乙基、异噁苯砜、氯苯氧乙醇、噻唑禾草灵、四唑酰草胺、非草隆、硫酸亚铁、氟燕灵、强氟燕灵、嘧啶磺隆、双氟磺草胺、氯氟吡啶酯、吡氟禾草灵、精吡氟禾草灵-丁基、异丙吡草酯、氟酮磺隆、氟吡磺隆、氟消草、氟噻草胺、吡氟草胺、氟哒嗪草酯-乙基、唑嘧磺草胺、氟默嗪、氟烯草酸-戊基、丙炔氟草胺、氟米丙平、伏草隆、消草醚、乙羧氟草醚、唑唆草、氟除草醚、氟硫隆、氟胺草唑、氟丙嘧草、四氟丙酸、氟啶嘧磺隆、氟啶草酮、氟咯草酮、氟草定、呋草酮、嗪草酸、氟磺胺草醚、甲酰嘧磺隆、杀木膦、呋氧草醚、草丁膦、草铵膦、草甘膦、氟氯吡啶酯-甲基、氟硝磺酰胺、氯吡嘧磺隆-甲基氟啶草、吡氟氯禾灵-甲基、精吡氟氯禾灵-甲基、六氯丙酮、六氟砷酸钾、六嗪同、咪草酸、甲氧咪草烟、甲基咪草烟、依灭草、灭草喹、咪草烟、唑吡嘧磺隆、茚草酮、茚嗪氟草胺、碘草腈、碘甲烷、碘甲磺隆、优芬磺隆、碘苯腈、抑草津、艾分卡巴腙、丙草定、丁咪胺、异草定、丁嗪草酮、异草完隆、氮草草、异丙乐灵、异丙隆、异恶隆、异噁酰草胺、异恶氯草酮、异噁唑草酮、异恶草醚、卡草灵、克螺多、lancotrione、乳氟禾草灵、环草定、利谷隆、MAA、MAMA、MCPA酯和胺、MCPA-硫乙基、MCPB、甲氯丙酸、精甲氯丙酸、甲基特乐酯、苯噻酰草胺、氟磺酰草胺、灭莠津、甲基二磺隆、甲基磺草酮、威百亩、噁唑酰草胺、苯嗪草酮、吡草胺、双醚氯吡嘧磺隆、二甲达草伏、甲基苯噻隆、美索丙铂林、灭草唑、甲硫苯威、甲硫唑啉、灭草恒、醚草通、格草净、甲基溴、异硫氰酸甲酯、甲基杀草隆、吡喃隆、溴谷隆、异丙甲草胺、磺草唑胺、甲氧隆、赛克津、甲磺隆、草达灭、庚酰草胺、特噁唑隆、一氯乙酸、绿谷隆、灭草隆、伐草快、MSMA、萘丙胺、敌草胺、敌草胺-M、萘草胺、草不隆、烟嘧磺隆、氟氯草胺、磺乐灵、除草醚、三氟甲草醚、达草灭、草完隆、OCH、坪草丹、邻二氯苯、嘧苯胺磺隆、氨磺乐灵、丙炔噁草酮、噁草酮、草哒松、环氧嘧磺隆、噁嗪草酮、乙氧氟草醚、吡草醚、对氟隆、百草枯、克草猛、天竺葵酸、二甲戊乐灵、平速烂、五氯苯酚、戊酰苯草胺、环戊噁草酮、氟草磺胺、烯草胺、棉胺宁、甜菜宁-乙基、稀草隆、醋酸苯汞、毒莠定、氟吡草胺、唑啉草酯、哌草磷、亚砷酸钾、叠氮化钾、氰酸钾、丙草胺、氟嘧磺隆-甲基、环丙腈津、氨基丙氟灵、氟唑草胺、环丙氟灵、环苯草酮、甘扑津、调环酸钙、扑灭通、扑草净、扑草胺、敌稗、喔草酯、扑灭津、苯胺灵、异丙草胺、丙苯磺隆、丙嘧磺隆、戊炔草胺、甲硫磺乐灵、苄草丹、氟磺隆、扑灭生、广草胺、比达农、双唑草腈、吡草醚、磺酰草吡唑、pyrazogyl、吡唑特、吡嘧磺隆-乙基、苄草唑、嘧啶肟草醚、稗草丹、氯草定、吡啶达醇、哒草特、环酯草醚、嘧草醚、嘧啶硫蕃、嘧硫草醚-甲基、嘧氧砜、甲氧磺草胺、二氯喹啉酸、喹草酸、灭藻醌、氯藻胺、喹禾灵、精喹禾灵-乙基、硫氰苯乙胺、砜嘧磺隆、苯嘧磺草胺、S-异丙甲草胺、另丁津、密草通、西杀草、环草隆、西玛津、西玛通、西草净、SMA、亚砷酸钠、叠氮化钠、氯酸钠、磺草酮、草克死、甲磺草胺、甲嘧磺隆、草硫膦、磺酰磺隆、硫酸、吖庚磺酯、灭草灵、TCA、牧草胺、得匍隆、特呋喃隆、环磺酮、吡喃草酮、特草定、特草灵、猛杀草、甲氧去草净、特丁津、去草净、四氟隆、甲氧噻草胺、噻氟隆、噻草定、噻二唑胺、噻苯隆、噻酮磺隆-甲基、噻吩磺隆、禾草丹、仲草丹、替可里姆、托吡拉特、苯吡唑草酮、肟草酮、氟酮磺草胺、野麦畏、醚苯磺隆、三嗪氟草胺、苯磺隆、杀草畏、绿草定酯和胺、灭草环、草达津、三氟啶磺隆、三氟地杀嗪、氟乐灵、氟胺磺隆、翠福、三氟禾草肟、三羟基三嗪、三甲隆、弗草酮、草达克、三氟甲磺隆、灭草猛和二甲苯草胺。
本公开的化合物和组合物通常可以与一种或多种除草剂安全剂组合使用，例如AD-67(MON 4660)、解草酮、杀草丹、芸苔素内酯、解毒喹酸、解毒喹(例如解草酯)、解草胺腈、杀草隆、二氯丙烯胺、迪赛隆、哌草丹、二硫松、解草唑-乙基、解草啶、解草安、肟草安、呋喃解草唑、超敏蛋白、双苯噁唑酸-乙基、解草烷、解草烯、吡唑解草酸-二乙基、灭芬酯、MG-191、萘酐(NA)、解草腈、R29148和N-苯基磺酰基苯甲酰胺，以提高其选择性。
在一些方面，本文所述的组合物和方法可以与已知用于保护稻米的一种或多种种子处理物和式(I)的化合物组合使用，包括萘酸酐和CAS登记号129531-12-0(N-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺或甲塔克米芬(metcamifen))，其具有以下结构
Figure BDA0002467534600000421
以及CAS登记号98967-94-3(3-((5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)-2-磺酰胺基)噻吩-2-甲酸甲基酯)，其具有以下结构
Figure BDA0002467534600000422
本文所述的化合物、组合物和方法例如与草甘膦、草铵膦、麦草畏、苯氧基植物生长素、吡啶氧基植物生长素、芳氧基苯氧基丙酸酯、ACCase抑制剂、咪唑啉酮、ALS抑制剂、HPPD抑制剂、PPO抑制剂、三嗪和溴草腈结合使用，用于控制以下不希望的植被：耐草甘膦、耐草铵膦、耐麦草畏、耐苯氧植物生长素、耐吡啶氧氧基植物生长素、耐芳氧基苯氧基丙酸芳酯、耐乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂、耐咪唑啉酮、耐乙酰乳酸合酶(ALS)抑制剂、耐4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂、耐原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂、耐三嗪和耐溴草腈的农作物(例如但不限于大豆、棉花、卡诺拉/油菜、水稻、谷物、玉米、草皮等)。所述组合物和方法可用于控制作物中不期望的植被，所述作物具有赋予对多个化学物质耐受的和/或多个作用方式的抑制剂耐受的多个性状或堆叠性状。
还可以使用本文提供的化合物和组合物用于控制除草剂抗性或耐受性杂草。示例性抗性或耐受性杂草包括但不限于对ALS抑制剂、光系统II抑制剂、ACCase抑制剂、合成植物生长素、光系统I抑制剂、5-烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸酯(EPSP)合酶抑制剂、微管组装抑制剂、脂质合成抑制剂、PPO抑制剂、类胡萝卜素生物合成抑制剂、极长链脂肪酸(VLCFA)抑制剂、八氢番茄红素脱氢酶(PDS)抑制剂、谷氨酰胺合成酶抑制剂、HPPD抑制剂、有丝分裂抑制剂、纤维素生物合成抑制剂、具有多种作用方式的除草剂(例如二氯喹啉酸)、以及未分类的除草剂(例如芳基氨基丙酸、野燕枯、草藻灭)以及有机砷具有抗性或耐受性的生物型。示例性抗性或耐受性杂草包括但不限于对多种除草剂、多种化学类别以及多种除草剂作用方式具有抗性或耐受性的生物型。
所描述的方面以及以下实例用于说明目的，并不旨在限制权利要求的范围。在不背离所要求保护的主题的精神和范围的情况下，对于本文描述的组合物的其他修改、使用或组合对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
实例
实例1：3-氯-6-(2-氯-4-(1-氟乙基)苯基)-吡啶甲酸甲基酯(F14)的制备
Figure BDA0002467534600000431
将3-氯-6-(2-氯-4-(1-羟基乙基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F1；80毫克(mg)、0.246毫摩尔(mmol))溶解于二氯甲烷(DCM；2mL)中并且将混合物冷却至0℃。添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxo-
Figure BDA0002467534600000432
437mg，1.97mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时(h)。将反应混合物用冷水和碳酸氢钠(NaHCO3)淬灭并且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，并且浓缩。通过中等性能液相色谱法(MPLC)纯化残余物提供标题化合物，为灰白色固体(55mg，70％)。
实例2：3-氯-6-(2-氯-4-(1-羟基乙基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F1)的制备
Figure BDA0002467534600000433
将6-(4-乙酰基-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F26；150mg，0.46mmol)溶解于甲醇(MeOH,2mL)中并且冷却至0℃。添加硼氢化钠(NaBH4；170mg，0.75mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用冷水淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(60mg，50％)。
实例3：6-(4-乙酰基-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F26)的制备
Figure BDA0002467534600000441
将6-(4-溴-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F27；1g，2.7mmol)吸收入1,2-二氯乙烷(DCE；10mL)中并且脱气。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3g，8.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2；190mg，0.27mmol)，并且将混合物在密封管中或在微波条件下加热至130℃持续4h。将反应混合物过滤以除去残余物，并且将滤液用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩，并且将所得粗化合物吸收入水性盐酸(6正常(N)HCl)，并且将混合物搅拌过夜。将残余物通过过滤除去，并且将滤液用冷水稀释。将混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(280mg，30％)。
实例4：3-氯-6-(2-氯-4-环丙基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F15)的制备
Figure BDA0002467534600000442
将6-(4-溴-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F27；200mg，0.55mmol)吸收入甲苯(4mL)中并且脱气。添加环丙基硼酸(96mg，1.1mmol)、磷酸钾(K3PO4；350mg，1.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4；64mg，0.055mmol)。将反应混合物加热至90℃持续约8h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将不溶性残余物通过过滤除去。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化产生标题化合物，为浅黄色固体(200mg，40％)。
实例5：3-氯-6-(3-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)吡啶甲酸甲基酯(F25)的制备
Figure BDA0002467534600000451
将6-(4-溴-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F27；200mg,0.55mmol)溶解于乙腈(CH3CN；6mL)和水(2mL)中。将混合物脱气并且添加4-氟苯基硼酸(92mg,0.66mmol)，氟化钾(KF；96mg，1.65mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(39mg，0.055mmol)。将反应混合物加热至120℃持续月6h，冷却并且过滤。将滤液用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(90mg，40％)。
实例6：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙炔基吡啶甲酸甲基酯(F40)的制备
Figure BDA0002467534600000452
向4-溴-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F41；0.2g，0.46mmol)在四氢呋喃(THF)中的溶液中添加三苯基膦(0.003g，0.012mmol)和三乙胺(Et3N；0.069g，0.69mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟(min)。添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.067g，0.69mmol)、碘化铜(0.002g，0.009mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.016g，0.023mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌约6h。将反应混合物通过
Figure BDA0002467534600000453
过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所得黑色残余物溶解于无水THF(5mL)中并且冷却至0℃。添加四正丁基氟化铵(TBAF；0.5mL，0.53mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(使用在己烷中10％的EtOAc作为洗脱液)提供标题化合物，为白色固体(0.04g，23％)。
实例7：3-氯-6-(2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F16)的制备
Figure BDA0002467534600000461
在0℃下将TBAF(0.32g，5.4mmol)添加到3-氯-6-(4-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C1；0.17g，0.41mmol)在THF(4mL)中的溶液中。在室温下继续搅拌1h。将反应混合物用冰冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化产生标题化合物，为浅棕色固体(30mg，30％)。
实例8 3-氯-6-(4-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C1)的制备
Figure BDA0002467534600000462
将6-(2-溴-4-三氟甲基)苯基-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F30；0.4g，1.01mmol)吸收入THF(5mL)中并且脱气。添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.2g，2.05mmol)、碘化铜(19mg，0.101mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)、和Et3N(4mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌10min并且加热至70℃持续约2h。将反应混合物在
Figure BDA0002467534600000463
床上过滤。将冰冷水添加到滤液中，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为浅棕色固体(170mg，40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.54Hz,1H),7.93(d,J＝8.16Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.33(d,J＝2.08Hz,1H),4.02(s,3H),0.20(s,9H)。
以下化合物以与实例8中概述的程序类似方式制备：
3-氯-6-(2-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C2)
Figure BDA0002467534600000471
使用适当的起始材料，分离标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.32Hz,1H),7.93(d,J＝8.25Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.66(dd,J＝1.88,8.20Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),4.03(s,3H),0.20(s,9H)。
实例9：3-氯-6-(2-氯-4-(二氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F19)的制备
Figure BDA0002467534600000472
将3-氯-6-(2-氯-4-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F22；150mg，0.48mmol)吸收入DCM(2mL)中并且将混合物冷却至0℃。添加二乙基氨基硫三氟化物(DAST；390mg，2.42mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用冷水和NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩以得到粗化合物。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(85mg，60％)。
实例10：3-氯-6-(2-氯-4-((2,2-二甲基亚肼基)甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F20)的制备
Figure BDA0002467534600000473
将3-氯-6-(2-氯-4-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F22；100mg，0.32mmol)吸收入DMF(2mL)中。添加N,N-二甲基肼(81mg，0.96mmol)并且将反应混合物加热至60℃持续约2h。将反应混合物用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化提供标题化合物，为灰白色固体(55mg，50％)。
实例11：3-氯-6-(2-氯-4-((甲氧基亚氨基)甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F21)的制备
Figure BDA0002467534600000481
将3-氯-6-(2-氯-4-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F22；140mg，0.45mmol)吸收入DMF(2mL)中。添加甲氧基胺盐酸盐(192mg，2.30mmol)并且将反应混合物加热至60℃持续约2h。将反应混合物用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(110mg，70％)。
实例12：3-氯-6-(2-氯-4-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F22)的制备
Figure BDA0002467534600000482
在-78℃下将3-氯-6-(2-氯-4-乙烯基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F23；800mg,1.61mmol)溶解于9:1DCM-MeOH(10mL)中并且用臭氧气体吹扫30min。使反应混合物加温至0℃，并且添加二甲硫醚(DMS；4mL)。将反应混合物搅拌1h并且添加冷水。将混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化提供标题化合物，为灰白色固体(600mg，65％)。
实例13：3-氯-6-(2-氯-4-(2,2二氟环丙基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F13)的制备
Figure BDA0002467534600000483
将3-氯-6-(2-氯-4-乙烯基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F23；250mg，0.80mmol)溶解于CH3CN中，并且添加碘化钠(600mg，8.0mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(560mg，8.0mmol)。将反应混合物加热至60℃持续约6h。将反应混合物用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化得到标题化合物，为灰白色固体(110mg，55％)。
实例14：3-氯-6-(2-氯-4-乙烯基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F23)的制备
Figure BDA0002467534600000491
将6-(4-溴-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F27；250mg，0.69mmol)吸收入二甲基亚砜(4mL)中。添加碳酸钾(280mg，2.06mmol)，并且将混合物脱气10min。添加三氟乙烯基硼酸酯钾盐(285mg，2.86mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.069mmol)，并且将反应混合物加热至90℃持续约6h。将混合物过滤，并且将滤液用冷水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化产生标题化合物，为灰白色固体(160mg，55％)。
实例15：3-氯-6-(2-氯-4-氰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F59)的制备
Figure BDA0002467534600000492
将6-(4-溴-2-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F27；200mg，0.55mmol)溶解于DMF(4mL)中。将混合物脱气，添加氰化锌(130mg,1.11mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(60mg，0.055mmol)。将反应混合物加热至150℃持续约6h，冷却并且过滤。将滤液用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化提供标题化合物，为灰白色固体(70mg，40％)。
实例16：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基吡啶甲酸甲基酯(F33)的制备
Figure BDA0002467534600000493
在室温下，向4-溴-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F41；0.4g，0.93mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中添加甲基硼酸(0.08g，1.4mmol)和磷酸钾(0.63g，2.8mmol)。将氩气通过反应混合物吹扫15min。添加Pd(PPh3)4(0.11g，0.093mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热12h。添加水，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用在己烷中10％EtOAc，作为洗脱液)得到标题化合物，为白色固体(0.16g，47％)。
实例17：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟-4-甲氧基吡啶甲酸甲基酯(F42)的制备
Figure BDA0002467534600000501
在0℃下，向3,4-二氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(F43；0.18g，0.45mmol)在无水MeOH(2mL)中的溶液添加新鲜制备的甲醇钠(0.029g，0.53mmol)在MeOH中的溶液，并且使混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用在己烷中10％EtOAc，作为洗脱液)提供标题化合物，为白色固体(0.06g，33％)。
实例18：4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲基酯(C3)的制备
Figure BDA0002467534600000502
将4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-碘吡啶甲酸甲基酯(C5；0.2g，0.41mmol)在无水DMF中的溶液用氩气吹扫约10min。添加甲基-2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.3g，1.6mmol)和碘化铜(I)(CuI；0.015g，0.08mmol)并且将反应混合物在Biotage微波反应器中在100℃下加热1h。将水添加到反应混合物中，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用在己烷中10％EtOAc，作为洗脱液)产生标题化合物，为白色固体(0.08g，46％)。
实例19：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(甲基硫基)吡啶甲酸甲基酯(F7)的制备
Figure BDA0002467534600000511
在室温下向4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(甲基硫基)吡啶甲酸甲基酯(C4；0.12g，0.3mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊基酯(0.08g，0.7mmol)。将所得混合物在60℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温并且在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用在己烷中5％EtOAc，作为洗脱液)提供标题化合物，为白色固体(0.08g，67％)。
实例20：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-羟基吡啶甲酸甲基酯(F34)的制备
Figure BDA0002467534600000512
向4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C6；0.35g，0.91mmol)在乙醇(EtOH；10mL)的溶液中添加甲苯(3mL)和硫酸(1.5mL)，并且将所得混合物冷却至0℃。添加固体亚硝酸钠(1.25g，18.1mmol)，并且将混合物在80℃下加热3h。将溶剂从反应混合物除去，将残余物用NaHCO3中和。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化得到标题化合物，为白色固体(0.15g，53％)。
实例21：3,4-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F76)的制备
Figure BDA0002467534600000513
将亚硝酸钠(210mg，3.0mmol)溶解于极少量(约1mL)的水中并且在0℃下滴加到4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸(如在Balko等人美国专利7,314,849B2中制备；200mg，0.60mmol)在浓HCl(2.0mL)中的搅拌悬浮液中。使所得浓均匀黄色混合物立即加温至室温并且搅拌20h。将反应混合物真空过滤和并且用水反复漂洗以得到标题化合物，为黄褐色粉末(170mg，81％)。
实例22：3,4-二氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(F43)的制备
Figure BDA0002467534600000521
在室温下，向氯化铜(II)(0.12g，0.94mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加亚硝酸叔丁酯(0.12g，1.17mmol)。将混合物搅拌15min并且冷却至0℃。缓慢添加4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C6；0.3g，0.78mmol)在CH3CN中的溶液并且将反应混合物在0℃下搅拌1h并且在室温下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用己烷中10％EtOAc，作为洗脱液)产生标题化合物，为白色固体(0.25g，80％)：mp 86℃-88℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.61(d,J＝8.05Hz,1H),4.01(s,3H)；ESIMS m/z 402([M+H]+)。
实例23：4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-(甲基硫基)吡啶甲酸甲基酯(C4)的制备
Figure BDA0002467534600000522
在室温下，向4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C6；0.2g，0.52mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(0.036g，0.52mmol)。将混合物加热至55℃持续2h，冷却至室温并且在水和EtOAc之间分配。将有机层用饱和(satd)氯化铵(NH4Cl)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用己烷中10％EtOAc，作为洗脱液)提供标题化合物，为无色油状物(0.12g，57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝1.65Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.46(d,J＝8.01Hz,1H),5.74(s,2H),3.96(s,3H),2.07(s,3H)。
实例24：4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-碘吡啶甲酸甲基酯(C5)的制备
Figure BDA0002467534600000531
在室温下，向4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C7；0.2g，0.55mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中添加高碘酸(0.05g，0.22mmol)和碘(0.07g，0.55mmol)。将所得棕色混合物在回流(65℃)下搅拌12h。将5％硫代硫酸钠溶液添加到反应混合物中。将固体通过过滤除去并且干燥。分离标题化合物，为无色固体(0.23g，85％)：mp128℃-130℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.62(d,J＝7.99Hz,1H),7.43(d,J＝7.95Hz,1H),5.52(s,2H),3.95(s,3H)；ESIMS m/z 491([M+H]+)。
实例25：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸苄基酯(F44)的制备
Figure BDA0002467534600000532
将3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(F61；0.205g，0.610mmol)、碳酸钾(0.126g，0.915mmol)和苄基溴(0.087mL，0.732mmol)在DMF中的混合物(3.1mL)在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入饱和水性(aq)NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc梯度)得到在真空干燥时结晶的油。分离标题化合物，为白色固体(237mg，91％)。
实例26：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸丙-2-炔-1-基酯(F45)的制备
Figure BDA0002467534600000541
将3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(F61；0.205g，0.610mmol)、碳酸钾(0.126g，0.915mmol)和炔丙基溴(0.082mL，0.732mmol)在DMF(3.1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入饱和水性NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc梯度)产生使用少量二乙醚(Et2O)并且在真空中干燥而结晶的油。分离标题化合物，为白色固体(220mg，96％)。
实例27：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(F61)的制备
Figure BDA0002467534600000542
向3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F66；1.22g，3.48mmol)在THF(8.7mL)和MeOH(8.7mL)中的溶液中添加2N的氢氧化钠(NaOH；5.23mL，10.5mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入1N HCl溶液中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且真空干燥。分离标题化合物，为白色固体(1.13g，96％)。
实例28：3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸(F78)的制备
Figure BDA0002467534600000543
向3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲基酯(如在Epp,J.B等人Bioorg.Med.Chem.[生物有机医学化学]2016,24,362-371中制备的；275mg，3.48mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加1N的NaOH(30mL，10.5mmol)溶液。将反应混合物在回流下搅拌1h，冷却并且使其呈酸性。收集固体并且真空干燥。分离标题化合物，为白色固体(200mg，76％)。
实例29：3,5-二氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(F84)的制备
Figure BDA0002467534600000551
向3,5-二氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F99；0.119g，0.339mmol)在MeOH(0.7mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1M溶液；1.0mL，1.0mmol)。将溶液在回流下加热1h并且冷却至室温。用HCl使反应混合物呈酸性并且将其用水和DCM稀释。分离各相并且将有机层浓缩以得到标题化合物，为白色固体(0.093g，81％)。
实例30：5-氯-3-羟基-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F87)的制备
Figure BDA0002467534600000552
向5-氯-3-氟-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F92；0.211g，0.671mmol)在MeOH(1.3mL)中的溶液中添加NaOH(1M溶液；1.4mL，1.4mmol)。将溶液在回流下加热30min并且冷却至室温。用HCl使反应混合物呈酸性并且将其用DCM稀释。将双相混合物穿过相分离器，并且将滤液浓缩以得到标题化合物，为白色固体(0.052g，90％)。
实例31：5-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲基酯(F72)的制备
Figure BDA0002467534600000553
将5-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲基酯(C8；0.415g，1.224mmol)悬浮在MeOH(20mL)中并且滴加乙酰氯(1.740mL，24.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空下浓缩。将残余物在EtOAc和5％水性NaHCO3溶液之间分配。将有机相在硅胶上浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc-己烷梯度)随后进行反相HPLC纯化，提供标题化合物，为白色固体(0.080g，22％)。
实例32：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F66)的制备
Figure BDA0002467534600000561
将(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.40g，10.7mmol)，3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(2g，9.71mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.681g，0.971mmol)和氟化钾(1.69g，29.1mmol)在CH3CN(29mL)和水(9.7mL)中的混合物在回流下(约85℃)搅拌4h。将反应混合物倾倒入饱和水性NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用己烷-EtOAc梯度)提供固体，将其用Et2O-己烷(1:9)研磨。将固体过滤，用己烷洗涤并且真空干燥。将滤液浓缩并且将所得固体用己烷研磨，过滤并且用己烷洗涤。将两个固体批次合并并且真空干燥以得到标题化合物，为白色固体(1.97g，58％)。
以下化合物以与实例32中概述的程序类似方式制备：
4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C6)
Figure BDA0002467534600000562
使用适当的起始材料，通过在密封压力管中在80℃下加热12h，合成标题化合物并且将其分离，为灰白色固体(300mg，37％)：mp138℃-140℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.64Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),4.99(s,2H),3.97(s,3H)；LCMS(M+1)＝382.9。
4-氨基-3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C7)
Figure BDA0002467534600000563
使用适当的起始材料，通过在密封压力管中在80℃下加热12h，合成标题化合物并且将其分离，为白色泡沫(2g，30％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.37Hz,2H),7.63-7.59(m,1H),7.59-7.53(m,1H),4.90(s,2H),3.99(s,3H)。
5-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲基酯(C8)
Figure BDA0002467534600000571
使用适当的起始材料(1:1CH3CN-水的混合物)通过在微波反应器中在110℃加热20min，合成标题化合物，并且将其分离，为白色固体(0.415g，80％)：mp 146℃-150℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,4H),3.97(s,3H),2.13(s,3H)；ESIMSm/z 338([M-H]-)。
实例33：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸2,4-二氯苄基酯(F116)的制备
Figure BDA0002467534600000572
向3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(F61；0.077g，0.229mmol)在DCM(2.3mL)中的溶液中添加(2,4-二氯苯基)甲醇(0.041g，0.229mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；0.036g，0.229mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP；0.028g，0.229mmol)。将反应混合物搅拌过夜并且然后直接装载在
Figure BDA0002467534600000573
上。在硅胶上纯化(0至10％EtOAc-己烷梯度)得到标题化合物，为澄清油状物(0.032g，28％)。
实例34：3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲基酯(F82)的制备
Figure BDA0002467534600000574
将4-氯苯基硼酸(7.0g，44.8mmol)、6-溴-3-氯吡啶甲酸甲基酯(7.5g，29.9mmol)、dppb(2.0g，4.7mmol)、Et3N(20mL，143mmol)和Pd(OAc)2(1.0g，4.5mmol)在CH3CN中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水张并且用EtOAc萃取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用4:1己烷-EtOAc，作为洗脱液)产生起始材料和标题化合物的混合物。通过快速色谱法纯化(用2:1己烷-DCM，作为洗脱液)(2x)得到标题化合物。(1.9g，23％)。
实例35：3-氯-6-(2-氯-4-((羟基亚氨基)甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F145)的制备
Figure BDA0002467534600000581
向3-氯-6-(2-氯-4-甲酰基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F22；40mg，0.129mmol)在H2O/MeOH(5mL，1:2)的混合物中的溶液中依次添加羟基胺盐酸盐(8.96mg，0.129mmol)和碳酸钠(7.52mg，0.071mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机提取物经无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。将固体在真空下干燥。分离标题化合物，为5:1E/Z混合物的白色固体(24mg，56％)。
实例36：3-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-乙氧基吡啶甲酸乙基酯(F77)的制备
Figure BDA0002467534600000582
向(E)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(((甲基磺酰基)氧基)亚氨基)-1,4,5,6-四氢吡啶-2-甲酸乙基酯(如Renga等人在美国专利8,598,086中制备；200mg，0.440mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(182mg，1.32mmol)和乙醇钠(21％，在EtOH中；427mg，1.32mmol)。反应混合物颜色变深。在10min后，将反应混合物用1摩尔(M)HCl溶液淬灭并且用Et2O萃取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用30％Et2O-戊烷，作为洗脱液)产生标题化合物，为灰白色固体(56mg，35％)。
实例37：5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(F115)的制备
Figure BDA0002467534600000591
将5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(205mg，0.5mmol)溶解于DMF(3ML)中并且以0.3mmol的部分添加NaBH4(34mg，0.9mmol)直至消耗掉起始材料。将反应混合物在真空下浓缩并且在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc-己烷梯度)提供标题化合物，为白色固体(0.100g，60％)。
实例38：5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(C9)的制备
Figure BDA0002467534600000592
将5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(C10；590mg，1.62mmol)和间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA；933mg，3.25mmol)在DCM(20mL)中合并并且在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并且在EtOAc和水之间分配。将有机相用水洗涤，干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc-DCM梯度)提供标题化合物，为不纯的白色固体，将其带到下一步骤(400mg，60％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.09(s,3H),4.02(d,J＝1.1Hz,3H),3.52(s,3H)；ESIMSm/z 410([M+H]+)。
实例39：5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(C10)的制备
Figure BDA0002467534600000601
2-溴-5-氯-6-(甲基硫基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(如Epp等人WO2007082076A1制备；3g，10mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(2.46g，12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg，1mmol)、和三乙胺(4.2mL，30mmol)在二噁烷(20mL)中合并并且在回流下加热4h。将冷却的反应混合物在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(用EtOAc-己烷梯度)提供标题化合物，为不纯的固体，将其带到下一步骤(590mg，16％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),4.05(s,3H),4.03(d,J＝1.1Hz,3H),2.69(s,3H)；ESIMS m/z378([M+H]+)。
实例40：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氟吡啶甲酸甲基酯(F109)的制备
Figure BDA0002467534600000602
将氟化铯(160mg，1.0mmol)搅拌入无水二甲基亚砜(DMSO；10mL)中并且加热至100℃持续90min。将混合物在真空(20-50mmHg)下加热，直至从塔顶馏出1-2mL馏出物。在冷却后，添加3,4-二氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F108；200mg，0.52mmol)并且将混合物在100℃加热18h。将混合物在水(10mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机相用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法纯化(使用0-30％EtOAc-己烷梯度)提供标题化合物，为白色固体(24mg，12％)。
实例41：3',5-二氯-5'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F101)的制备
Figure BDA0002467534600000611
将3-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(C16；0.1g，0.299mmol)，3-氯-2-碘-5-(三氟甲基)吡啶(0.11g，0.359mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.031g，0.045mmol)在DCE(1.5mL)中的脱气(氩气)混合物在微波辐射下于120℃下搅拌30min。将反应混合物浓缩至残余物。通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc梯度)得到标题化合物，为黄色油状物(0.069g，66％)。
实例42：2-(2,4-二氯-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C11)的制备
Figure BDA0002467534600000612
向1-溴-2,4-二氯-3-甲基苯(500mg，2.09mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(637mg，2.51mmol)在1,4-二噁烷中的搅拌溶液中添加乙酸钾(304mg，3.10mmol)，并且将混合物脱气10min。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；152mg，0.2mmol)，并且将混合物脱气10min。将混合物在90℃下加热5h，冷却并且用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过MPLC纯化(用5％EtOAc-己烷，作为洗脱液)得到标题化合物，为无色液体(430mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝2.07,8.10Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),2.47(s,3H),1.37(s,12H)。注：所获得的标题化合物不纯(含有乙硼烷)并且无需进一步纯化即可用于下一步骤。
以下化合物以与实例42中概述的程序类似方式制备：
2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(C12)
Figure BDA0002467534600000613
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝10.5Hz,1H),7.63(d,J＝6.24Hz,1H),1.37(s,12H)。
实例43：2-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C13)的制备
Figure BDA0002467534600000621
在烘箱-干燥的、氮气-吹扫的100mL的圆底烧瓶中将1,3-二氯-2-碘-5-(三氟甲基)苯(1.78g，5.22mmol)溶解于THF(10mL)中，并且将所得溶液在冰浴上在氮气下冷却。在搅拌下，在5min内滴加异丙基氯化镁(II)锂(1.3M，在THF中；4.42mL，5.74mmol)。在1h后，添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.17mL，5.74mmol)，并且使反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和饱和水性NH4Cl溶液之间分配；分离各层；并且将有机层经Na2SO4干燥。过滤并在减压下浓缩得到标题化合物，为橙色油状物(1.74g，98％，与1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯的5:1的混合物)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,2H),1.43(s,12H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.83,133.70(q,J＝33.8Hz),123.71(q,J＝3.8Hz),122.54(q,J＝274.72Hz),85.45,24.70,硼取代碳太宽而看不到；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.23；EIMS m/z 340。
实例44：2-(2-氯-4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C14)的制备
Figure BDA0002467534600000622
步骤1-1-溴-2-氯-4-(1,1-二氟乙基)苯的制备：在密封容器中，将1-(4-溴-3-氯苯基)乙烷-1-酮(1g，4.28mmol)和deoxofluor(3.16mL，17.1mmol)的混合物在85℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。通过反相柱色谱法(C18)纯化残余物(用水-乙腈梯度)得到标题化合物，为棕色油状物(0.802g，62％，85％纯度)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.60(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),1.90(t,J＝18.1Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-88.19；EIMS m/z256。
步骤2-2-(2-氯-4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：在0℃下，向1-溴-2-氯-4-(1,1-二氟乙基)苯(0.4g，1.33mmol)在THF(5.3mL)中的溶液中滴加氯化异丙基镁(II)锂(1.3M溶液，在THF中；1.23mL，1.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.407mL，1.99mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾倒入半饱和NH4Cl中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空干燥。分离标题化合物，为棕色油状物，并且其无需进一步纯化即可用于下一步骤(361mg，90％)。EIMS m/z 302。
实例45：2-(2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C15)的制备
Figure BDA0002467534600000631
步骤1-2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯酚的制备：将4-((三氟甲基)硫基)苯酚(0.971g，5mmol)、甲苯(12.5mL)、和二异丁基胺(87μL，0.5mmol)依次添加到100-mL的圆底烧瓶中。滴加二氯化硫酰(0.405mL，5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用0-10％EtOAc-己烷梯度)得到标题化合物，为澄清油状物(0.888g 78％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.0,137.1(d,J＝10.5Hz),130.9,127.8,120.6,117.2,115.9(d,J＝2.3Hz)；EIMS m/z 228。
步骤2-2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯基三氟甲烷磺酸酯的制备：将2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯酚(0.492g，2.15mmol)放入闪烁瓶中，并溶解于无水DCM(4.3mL)中。将溶液冷却至0℃并且依次添加吡啶(0.348mL，4.3mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.434mL，2.58mmol)。使反应混合物加温至室温。在2h后，将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，用水和DCM稀释并且穿过相分离器。将滤液浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-10％EtOAc-己烷梯度)得到标题化合物，为澄清油状物(0.633g，82％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.4,138.3,135.8,132.1,130.9,130.5,129.9,128.3,127.4,126.2,123.8,120.2,116.9；EIMS m/z 360。
步骤3-2-(2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：将2-氯-4-((三氟甲基)硫基)苯基三氟甲烷磺酸酯(0.614g，1.702mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.562g，2.21mmol)、乙酸钾(0.334g，3.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.124g，0.170mmol)放入闪烁瓶并且添加二噁烷(8.5mL)。将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应冷却至室温并且用水和EtOAc稀释。分离各层，并且将水层用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-25％EtOAc-己烷梯度)得到标题化合物，为澄清油状物，其随时间固化(0.303g，53％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),1.37(s,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.1,137.0,136.0,133.0,130.5,129.2-126.5(m),84.6,24.8；EIMS m/z 338。
实例46：3-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(C16)的制备
Figure BDA0002467534600000641
将3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(0.577g，2.80mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.197g，0.28mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(0.917g，2.80mmol)在无水二噁烷(10mL)中的脱气(氮气)混合物在80℃下搅拌2h并且然后冷却至20℃。将棕色溶液吸附到中性氧化铝上。通过柱色谱法纯化(用0-20％乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物，为澄清液体状物(870mg，79％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H),0.36(s,9H)；EIMS m/z 334。
以下化合物以与实例42中概述的程序类似方式制备：
(E)-3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛O-甲基肟(C17)
Figure BDA0002467534600000651
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(150mg，52％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),4.00(s,3H),1.43(s,12H)。
(E)-2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯甲醛O-甲基肟(C18)
Figure BDA0002467534600000652
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(25mg，44％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.37(s,12H)。
(E)-2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)亚苄基)-1,1-二甲基肼(C19)
Figure BDA0002467534600000653
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(180mg，63％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H),7.30(s,1H),2.99(s,6H),1.37(s,12H)。
以下化合物以与实例46中概述的程序类似方式制备：
4-乙酰氨基-3-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(C20)
Figure BDA0002467534600000661
使用适当的起始材料并且按照在WO 2003011853中概述的程序，合成并分离标题化合物，为淡黄色固体(3.05g，84％)。
实例47：3-氯-6-(2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)吡啶甲酸(F179)的制备
Figure BDA0002467534600000662
在0℃下，向3-氯-6-(2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(177；0.07g，0.186mmol)在THF:MeOH:H2O(2:1:1比率；10mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(LiOH·H2O；0.02g，0.37mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收入水中；用1N HCl使混合物呈酸性(pH约2)；并且将溶液用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到标题化合物，为棕色液体(0.04g，70％)。
实例48：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸(F352)的制备
Figure BDA0002467534600000663
将溴化锂(0.236g，2.72mmol)添加到3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(F107；0.100g，0.272mmol)和三乙胺(0.082g，0.815mmol)的溶液中并且将反应混合物在60℃下加热。在5min后，形成白色沉淀，并将反应混合物用水和DCM稀释，并穿过相分离器。将滤液浓缩，并将残留物溶于DCM中，用2M HCl洗涤，并穿过相分离器。将滤液浓缩。回收标题化合物，为白色固体(81mg，84％)。
实例49：5-氯-3-氟-2'-甲氧基-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(F386)的制备
Figure BDA0002467534600000671
向含有5-氯-2',3-二氟-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F354；0.100g；0.284mmol)的反应容器中添加THF(2.8mL)和氢氧化钠(0.851mL，0.851mmol)。在1h后，甲基酯的水解完成。添加甲醇(1.15mL，28.4mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加稍微过量的2N HCl，使混合物呈酸性。将混合物过滤并在真空下浓缩但不干燥。将形成的沉淀物用水洗涤并在真空下干燥。分离标题化合物，为白色固体(80mg，77％)。
实例50：3-氯-6-(4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸(F391)的制备
Figure BDA0002467534600000672
向含有3-氯-6-(4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(F253；0.130g，0.357mmol)的反应容器中添加THF(3.57mL)和氢氧化钠(0.715mL，0.715mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并通过添加稍微过量的2N HCl使其呈酸性。将混合物浓缩，并且将形成的沉淀物用水洗涤并在真空下干燥。分离标题化合物，为白色固体(100mg，77％)。
实例51：2',3',5-三氯-[2,4'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(F86)的制备
Figure BDA0002467534600000673
将(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸(200mg，1.04mmol)、氟化铯(475mg，3.13mmol)、和3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(215mg，1.04mmol)在乙腈(3910μL)和水(1303μL)中的溶液脱气(氮气)20min，之后添加Pd(PPh3)2Cl2(73mg，0.104mmol)并加热至60℃-65℃。在加热2h后，将反应混合物冷却并直接加载到硅胶上。通过反相色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(62mg，18％)。
实例52：6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氟吡啶甲酸甲基酯(F113)的制备
Figure BDA0002467534600000681
将6-氯-3-氟吡啶甲酸甲基酯(300mg，1.58mmol)、(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(533mg，2.37mmol)、氟化铯(1.242g，8.18mmol)在乙腈(6mL)和水(2mL)中的溶液脱气(氮气)20min；之后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.111g，0.158mmol)并且加热至60℃-65℃持续6h。在最初的30min后，反应变为澄清的红色/橙色，这在整个反应过程中持续存在。将反应混合物直接装载到硅胶上。通过自动柱色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯梯度流动相洗脱(0-20％，在12倍柱体积上；40％乙酸乙酯，在4倍柱体积上))提供标题化合物，为白色固体(174mg，31％)。
实例53：5-氯-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲基酯(F313)的制备
Figure BDA0002467534600000682
在微波反应容器中，将氟化钾(0.146g，2.51mmol)溶解于水(2.4mL)中。添加2,5-二氯嘧啶-4-甲酸甲基酯(0.4g，1.9mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.446g，2.03mmol)、和双(三苯基膦)氯化钯(0.068g，0.097mmol)，随后添加1,4-二噁烷(7.25mL)。将所得反应混合物在Biotage微波反应器中在110℃下加热20min。将冷却的反应混合物在DCM和盐水之间分配。将有机相干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(在己烷中1-10％乙酸乙酯)提供标题化合物，为白色固体(255mg，37％)。
实例54：6-(5-氨基-2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F211)的制备
Figure BDA0002467534600000691
1-丁基-3-甲基咪唑鎓三氟甲烷磺酸盐(0.33mL，0.150mmol)和氯化铁(III)(8.1mg，0.050mmol)放入1打兰小瓶中并在室温下搅拌30min。依次添加N-氯代琥珀酰亚胺(0.140g，1.05mmol)、以及6-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F218；0.331g，1.0mmol)在THF(0.63mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤。1H NMR光谱分析显示2-和6-氯化异构体的混合物。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物，为米色固体(102mg，28％)。
实例55：6-(2-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F213)的制备
Figure BDA0002467534600000692
在5mL小瓶中将3-氯-6-(2-氯-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F206；309mg，0.782mmol)用乙醇(1738μL)、水(869μL)和乙酸(470mg，7.82mmol)稀释。添加铁粉(87mg，1.56mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌。在1h后反应进程减慢，并且使用四份纯铁完全消耗了起始材料。TLC分析显示3个斑点-起始材料、中间体羟胺和产物。使反应进行直到出现单个斑点。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用饱和NaHCO3水溶液中和。分配各层，并且将有机相用乙酸乙酯(3x)萃取。通过色谱法纯化残余物，用0-50％乙酸乙酯-己烷梯度。分离标题化合物，为白色固体(108mg，38％)。
实例56：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)-6-乙烯基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F216)的制备
Figure BDA0002467534600000701
将3-氯-6-(2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F214；95mg，0.200mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(79mg，0.249mmol)和甲苯添加到25mL的小瓶中。将混合物用氮气脱气10min，之后添加Pd(dppf)Cl2作为与二氯甲烷的络合物(1:1；15mg，0.020mmol)并且在100℃下加热16h。将混合物在减压下浓缩，吸收入乙酸乙酯(100mL)中并且用饱和氟化钾溶液(50mL)处理过夜。将混合物过滤通过
Figure BDA0002467534600000704
塞并且将有机层分离并经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。通过色谱法纯化(硅胶，庚烷-乙酸乙酯)，为白色固体(46mg，55％)。
实例57：3-氯-6-(2-氯-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F136)的制备
Figure BDA0002467534600000702
将6-(3-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F140；150mg，0.349mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼杂环己烷(trioxatriborinane)(0.06mL，0.419mmol)、和碳酸铯(228mg，0.699mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液用氩气吹扫10min。将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物(26mg，0.034mmol)添加到以上混合物中。将混合物用氩气吹扫10min并且加热至100℃持续3h。将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002467534600000703
床过滤，并且用EtOAc洗涤。将滤液层用水和盐水洗涤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(用己烷中15％EtOAc，作为洗脱液)得到标题化合物，为白色固体(80mg，31％)。
实例58：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)-3-乙烯基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F137)的制备
Figure BDA0002467534600000711
将6-(3-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F140；150mg，0.349mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.09mL，0.524mmol)和碳酸钠(110mg，1.048mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液用氩气吹扫10min。将四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.034mmol)添加到以上反应混合物中，再次用氩气吹扫10min，并且加热至100℃持续2h。将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002467534600000713
床过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水溶液洗涤并且然后在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化(用在己烷中15％EtOAc，作为洗脱液)得到标题化合物，为白色固体(25mg，19％)。
实例59：3-氯-6-(2-氯-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F139)和3-氯-6-(2-氯-6-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F138)的制备
Figure BDA0002467534600000712
在室温下，向3-氯-6-(2-氯-3-(甲基亚磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯和3-氯-6-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F119和F120；250mg，0.630mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加过硼酸钠四水合物(194mg，1.261mmol)。将反应混合物加热至100℃持续16h，冷却至室温并且缓慢倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得材料(使用在己烷中30％EtOAc，作为洗脱液)随后制备型HPLC纯化，得到标题化合物，分别为白色固体(40mg，15％)和白色固体(15mg，6％)。
实例60：3-氯-6-(2-氯-3-(甲基亚磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F119)和3-氯-6-(2-氯-6-(甲基亚磺酰基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F120)的制备
Figure BDA0002467534600000721
在室温下，向3-氯-6-(2-氯-3-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯和3-氯-6-(2-氯-6-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F121和F122；200mg，0.504mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加过硼酸钠四水合物(78mg，0.504mmol)。将反应混合物加热至100℃持续2h，冷却至室温，缓慢倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得材料(使用在己烷中30％EtOAc，作为洗脱液)随后制备型HPLC纯化，提供标题化合物，分别为无色液体(33mg，16％)和棕色固体(70mg，34％)。
实例61：3-氯-6-(2-氯-3-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F121)和3-氯-6-(2-氯-6-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F122)的制备
Figure BDA0002467534600000722
将3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(245mg，1.189mmol)、2-(2-氯-3-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-(2-氯-6-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg，1.427mmol)和氟化钾(207mg，3.567mmol)在乙腈(15mL)和水(5mL)中的溶液用氩气吹扫10min。将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(83mg，0.118mmol)添加到以上反应混合物中，并且将混合物用氩气吹扫10min并加热至90℃持续5h。将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002467534600000723
床过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水溶液洗涤并且在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得材料(使用在己烷中15％EtOAc)随后制备型HPLC纯化，提供标题化合物，分别为无色液体(50mg，9％)和白色固体(200mg，36％)。
实例62：3-氯-6-(2-氯-3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F143)的制备
Figure BDA0002467534600000731
将6-(3-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F140；150mg，0.349mmol)、氰化锌(62mg，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.034mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氩气吹扫10min。反应混合物加热至150℃持续6h并且冷却至室温。将反应混合物倾倒入冰水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得材料(使用己烷中20％EtOAc)得到标题化合物，为灰白色固体(40mg，30％)。
实例63：3-氯-5-氟-6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F158)的制备
Figure BDA0002467534600000732
在微波反应容器中，将碳酸钾(0.241g，1.74mmol)溶解于水(1.67mL)中。添加(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.292g，1.406mmol)、3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲基酯(0.300g，1.339mmol)、和双(三苯基膦)二氯化钯(0.094g，0.134mmol)，随后添加1,4-二噁烷(5.02mL)。将所得反应混合物在Biotage微波反应器中在110℃下加热20min。将冷却的反应混合物在DCM和水之间分配。将有机相干燥并且浓缩。通过反相色谱法随后快速色谱法纯化(在己烷中1％-10％EtOAc)提供标题化合物，为白色固体(353mg，71％)。
以下化合物以与实例63中概述的程序类似方式制备：
4-氨基-3-氯-6-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C21)
Figure BDA0002467534600000733
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为灰白色固体(118mg，13％)。
实例64：3-氯-6-(4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(F253)的制备
Figure BDA0002467534600000741
将双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.370g，1.674mmol)添加到在冰浴中冷却的3-氯-5-氟-6-(3-氟-4-甲酰基-2-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F357；0.260g，0.761mmol)在DCM(7.61mL)中的溶液中。移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物2h。添加甲醇，并将反应混合物搅拌10min，并且然后在硅胶上浓缩。通过快速色谱法纯化所得材料(在己烷中0-30％EtOAc梯度)提供标题化合物，为白色固体(271mg，93％)。
实例65：3-氯-6-(2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F177)的制备
Figure BDA0002467534600000742
向1-溴-2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯(C89；0.5g，1.75mmol)和3-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(C16；0.5g，1.50mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且添加水。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化所得材料(用在石油醚中40％-50％EtOAc洗脱)得到标题化合物，为浅黄色液体(0.15g，30％)。
实例66：3-氯-6-(2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F214)的制备
Figure BDA0002467534600000743
向5mL的小瓶中添加6-(2-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(F213；96mg，0.263mmol)、亚硝酸叔丁酯(67.8mg，0.657mmol)、和二碘甲烷(704mg，2.63mmol)。将小瓶密封，并且将反应混合物加热至65℃持续2h。将反应混合物直接装载到硅胶柱上。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc洗脱)得到标题化合物，为黄色固体(92mg，74％)。
实例67：3-氯-6-(2-氯-6-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F239)的制备
Figure BDA0002467534600000751
向25mL的小瓶中添加乙炔基三甲基硅烷(0.028g，0.284mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.013g，0.019mmol)和CuI(0.004g，0.019mmol)至3-氯-6-(2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F214；0.090g，0.189mmol)在DMF(1mL)和Et3N(4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌8h。对反应混合物施加硅胶。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc(0％至100％EtOAc)梯度洗脱)。分离标题化合物，为棕色油状物(35mg，50％)。
实例68：3-氯-6-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F157)的制备
Figure BDA0002467534600000752
将3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(0.290g，1.408mmol)、(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)三甲基锡烷(C93；0.481g，1.408mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.296g，0.422mmol)、和碘化铜(I)(0.080g，0.422mmol)与DMF(5.63mL)在微波容器中合并并且在130℃下在Biotage微波反应器中加热30min。将反应混合物过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化所得产物提供标题化合物，为灰白色固体(125mg，24％)。
实例69：3-氯-6-(2-氯-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F364)的制备
Figure BDA0002467534600000761
将三氟甲烷磺酸酐(0.298mL，1.76mmol)添加到在冰浴中冷却的3-氯-6-(2-氯-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F355；0.350g，1.17mmol)和吡啶(0.190mL，2.35mmol)在DCM(11.7mL)中的溶液中。使反应混合物加温至室温，搅拌2h，并且在DCM和水之间分配。将有机相穿过Biotage相分离器，并在真空下浓缩到硅胶上。通过快速色谱法纯化所得产物(在己烷中0-20％EtOAc)提供标题化合物，为灰白色固体(243mg，47％)。
实例70：3-氯-6-(2-氯-4-((甲基磺酰基)氧基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(F288)的制备
Figure BDA0002467534600000762
将甲烷磺酰氯(0.131mL，1.68mmol)滴加至在冰浴中冷却的3-氯-6-(2-氯-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲基酯(F355；0.250g，0.839mmol)和Et3N(0.234mL，1.68mmol)在DCM(8.39mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h并且在DCM和水之间分配。将有机相通过穿过相分离器干燥并浓缩到硅胶上。通过快速色谱法纯化所得产物(在己烷中0-40％EtOAc梯度)提供标题化合物，为白色固体(293mg，90％)。
实例71：3-氯-5-氟-6-(2-氟-4-碘苯基)吡啶甲酸甲基酯(F328)的制备
Figure BDA0002467534600000763
将6-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酸甲基酯(如在美国专利9,113,629B2中制备；0.500g，1.674mmol)与二碘甲烷(1.35mL，16.7mmol)合并并且滴加亚硝酸叔丁酯(0.398mL，3.35mmol)。将反应混合物加热至100℃持续30min。将冷却的反应混合物用DCM稀释并且用硫代硫酸钠水性溶液(1.323g，8.37mmol)洗涤。将有机相通过穿过相分离器干燥并浓缩到硅胶上。通过快速色谱法纯化(在己烷中0-50％EtOAc)提供标题化合物，为白色固体(320mg，46％)。
实例72：4-氨基-3-氯-6-(2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C22)的制备
Figure BDA0002467534600000771
向5mL的微波小瓶中添加4-氨基-3,6-二氯吡啶甲酸甲基酯(400mg，1.81mmol)、2-(2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C75；660mg，2.17mmol)、氟化钾(273mg，4.71mmol)、和Pd(PPh3)2Cl2(127mg，0.181mmol)。添加乙腈-水(5.58mL(各2.79mL))的1:1混合物。将反应小瓶然后密封并且在Biotage微波反应器中加热至115℃持续20min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷-EtOAc梯度)得到标题化合物，为白色固体(567mg，86％)。
实例73：3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸氰基甲基酯(F382)
Figure BDA0002467534600000772
将3-氯-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(F61；1当量)、碳酸钾(1.5当量)和苄基溴(1.2当量)在DMF(0.2M)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒入饱和水性NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc梯度)得到标题化合物。
实例74：4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶甲酸甲基酯(C23)的制备
Figure BDA0002467534600000773
将7-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃(150mg，0.566mmol)、4-氨基-3-氯-5-氟-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(如在美国专利9,113,629B2中制备的；270mg，0.736mmol)和氟化铯(215mg，1.415mmol)溶解在DMF(5mL)中并且将混合物用氮气吹扫10min。添加碘化铜(I)(21.6mg，0.113mmol)和Pd(PPh3)4(65.4mg，0.057mmol)，并且将混合物吹扫额外的5min，加盖并且在微波辐射下(Biotage)在85℃下加热30min。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(x3)，用MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到棕色胶状物。在硅胶上纯化(用DCM和甲醇洗脱)得到标题化合物，为浅棕色固体(183mg，79％)：1H NMR(400MHz,CDCl)δ7.89-7.74(m,1H),7.73-7.61(m,2H),7.11-7.00(m,1H),5.00(s,2H),3.99(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.42(d,J＝31.4Hz),-137.04；ESIMS m/z389.0([M+H]+)。
实例75：4-氨基-3-氯-6-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C24)的制备
Figure BDA0002467534600000781
向微波小瓶中添加4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲基酯(800mg，3.35mmol)、(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸(811mg，4.35mmol)、氟化铯(1.02g，6.69mmol)、和Pd(PPh3)2Cl2(235mg，0.335mmol)。添加乙腈-水(10mL)的1:1混合物。将反应小瓶然后密封并且在Biotage微波反应器中加热至115℃持续30min。将混合物与EtOAc(35mL)和饱和水性氯化钠溶液(10mL)一起摇动。将有机相用饱和水性氯化钠溶液(10mL)洗涤，干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-50％EtOAc-己烷，作为洗脱液)提供标题化合物，为白色固体(400mg，35％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),4.88(s,2H),3.95(s,3H),3.74(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.86；ESIMS m/z 343.4([M+H]+)。
实例76：4-氨基-3-氯-6-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸(C25)的制备
Figure BDA0002467534600000791
向4-氨基-3-氯-6-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C26；250mg，0.600mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加2M NaOH(0.300mL，0.600mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物浓缩，并且用2M HCl使其呈酸性。产物从溶液中沉淀出来，并收集在布氏漏斗中。分离标题化合物，为灰白色固体(197mg，82％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(t,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.61-7.24(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.95--57.22(m),-111.58--112.73(m),-113.96(ddd,J＝28.3,14.1,6.9Hz),-138.51(d,J＝26.3Hz)；ESIMS m/z 403.08([M+H]+)。
实例77：4-氨基-3-氯-6-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(C26)的制备
Figure BDA0002467534600000792
步骤1-2-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：在氮气下，将2-(二氟甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(1.756g，8.20mmol)滴加至冷却至-78℃的丁基锂(3.61mL，9.02mmol)在THF(20.5mL)中的溶液中。将反应混合物在-70--75℃下搅拌10min，并且滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.02mL，5.00mmol)，保持温度低于-65℃。然后使反应混合物加温至0℃。添加水，并且将所得混合物用Et2O萃取。将水相用2M HCl小心地酸化，并用Et2O萃取。将有机相干燥并浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(1.2g)，其无需纯化即可用于下文报道的铃木步骤。
步骤2-4-氨基-3-氯-6-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯的制备：向5mL微波小瓶中添加4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲基酯(224mg，0.937mmol)、2-(3-(二氟甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(382mg，1.13mmol)、氟化钾(142mg，2.44mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(65.8mg，0.094mmol)。添加乙腈-水(5.58mL(各2.79mL))1:1的混合物。将反应小瓶然后密封并且在Biotage微波反应器中加热至115℃持续20min。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过快速色谱法纯化所得材料(硅胶，EtOAc-己烷)提供标题化合物，为(296mg，76％)：19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.63(t,J＝8.2Hz),-111.34--113.42(m),-113.42--115.06(m),-135.94(s),-137.47(d,J＝27.0Hz)；IR(CH2Cl2)3334,3190,1735,1622,1318,1236,1126cm-1；ESIMS m/z417.1([M+H]+)。
实例78：4-氨基-3-氯-6-(4,6-二氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄基酯(C27)的制备
Figure BDA0002467534600000801
步骤1-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯的制备。将4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲基酯(1.5g，6.28mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧硼杂环己烷(dioxaborinane)(1.99g，8.16mmol)、氟化钾(0.948g，16.3mmol)、和Pd(PPh3)2Cl2(0.440g，0.628mmol)在乙腈(13.5mL)和水(4.48mL)中合并。然后将反应混合物在密封小瓶中在微波中于115℃加热20min。将冷却的反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相用水洗涤(2x)并且浓缩到硅胶(7g)上。通过自动快速硅胶色谱法纯化(用在DCM中2％-20％EtOAc洗脱)提供4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯，为白色固体(1.5g，66％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.13(s,2H),3.93(d,J＝1.1Hz,3H),3.87(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-137.67(d,J＝26.9Hz),-129.19(d,J＝27.2Hz)；EIMS m/z362.1
步骤2-4-氨基-3-氯-6-(4,6-二氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯的制备：在20℃下，向4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲基酯(10.0g，27.6mmol)和氯化铝(AlCl3；0.37g，2.76mmol)在氯化硫酰(SO2Cl2；12mL)中的溶液中添加二苯基硫醚(0.51g，2.76mmol)。在添加后，将反应混合物在75℃下搅拌10h。将反应用水(100mL)淬灭，并且将混合物用DCM(100mL)萃取。将有机相用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(4:1己烷-EtOAc)提供标题化合物，为白色粉末(5.5g，50％)：mp 121℃-122℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78(d,1H),7.22(s,1H),3.94(d,3H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)165.09,155.08,152.57,143.75,142.14,134.76,129.56,126.50,122.70,114.05,62.24-62.29,53.23；ESIMS m/z([M+H]+)397。
步骤3-4-氨基-3-氯-6-(4,6-二氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄基酯的制备：在100℃下，向步骤2中的化合物(5.5g，13.8mmol)在苯甲醇(3mL，27.7mmol)中的溶液中添加异丙醇钛(Ti(OiPr)4；0.39g，1.38mmol)。在添加后，将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应用水(100mL)淬灭，并且将混合物用DCM(100mL)萃取。将有机相用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用DCM作为洗脱液)得到标题化合物，为无色固体(3.0g，50％)：mp 54.1℃-55.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.78-7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.45-7.36(m,5H),7.22(s,2H),5.38(s,2H),3.94-3.93(d,J＝4.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)169.30,149.92,149.17,148.37,146.89,139.56,133.67,132.73,131.28,118.70-118.67,72.39,67.02-66.98；ESIMS m/z([M+H]+)473。
实例79：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-3-(二甲基氨基)苯基)吡啶甲酸甲基酯(C28)的制备
Figure BDA0002467534600000811
将4-氨基-6-(3-氨基-4-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(C29；250mg，0.80mmol)溶解于THF(1.6mL)并且依次用甲醛(48mg，1.6mmol，0.12mL的37％水性溶液)、二丁基二氯锡烷(5mg，0.016mmol)和苯基硅烷(95mg，0.88mmol，0.109mL)在室温下在搅拌下处理。在26h后，将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用2:1己烷-EtOAc作为洗脱液)得到标题化合物，为白色泡沫(225mg，83％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(br s,1H),7.36(ad,J＝1.2Hz,2H),7.03(s,1H),4.88(br s,2H),3.99(s,3H),2.85(s,6H)；IR(thin film)3472,3368,2947,1734,1621,1578,1443,1227,1030cm-1；ESIMS m/z 340([M+H]+)。
实例80：4-氨基-6-(3-氨基-4-氯苯基)-3-氯吡啶甲酸甲基酯(C29)的制备
Figure BDA0002467534600000821
向4-氨基-3-氯-6-(4-氯-3-硝基苯基)吡啶甲酸甲基酯(C35；125mg，0.365mmol)在乙酸(4mL)中的浆液中添加铁粉(204mg，36.5mmol)，并且将混合物在搅拌下加热至85℃持续0.25h。将反应混合物冷却至室温并且通过
Figure BDA0002467534600000822
与EtOH过滤并且真空浓缩。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，分离各层，并且将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。分离标题化合物，为橙色固体(111mg，97％)：mp 130℃-131℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.85(br s,2H),4.15(br s,2H),3.98(s,3H)；ESIMS m/z 312([M+H]+)。
实例81：4-氨基-3',5,5'-三氯-4'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C30)的制备
Figure BDA0002467534600000823
将乙酰氯(97mg，1.24mmol，0.088mL)在室温下在搅拌下滴加到4-乙酰氨基-3',5,5'-三氯-4'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C36；105mg，0.247mmol)在MeOH(3mL)中的浆液中。在16h后，真空除去大部分MeOH，并将剩余的反应混合物在搅拌下添加到冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且干燥。分离标题化合物，为灰白色固体(93mg，98％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.25(t,J＝52.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.02(s,2H),3.98(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.15,154.17,152.87,150.67,148.31,147.66,137.03(t,J＝23.1Hz),130.99(t,J＝2.4Hz),130.13(t,J＝3.5Hz),115.23,111.56,111.18(t,J＝242.7Hz),53.05；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.85；ESIMS m/z 382([M+H]+)。
以下化合物以与实例81中概述的程序类似方式制备：
4-氨基-3',5,5'-三氯-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C31)
Figure BDA0002467534600000831
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色泡沫(126mg，62％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(s,1H),5.09(s,2H),3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.31,152.89,151.98,150.62,147.54,146.32,137.85,131.90,130.91,114.95,111.55,52.95；ESIMS m/z 332([M+H]+)。
4-氨基-4',5-二氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C32)
Figure BDA0002467534600000832
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(158mg，93％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.77(s,1H),7.06(s,1H),5.00(br s,2H),4.00(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.14,152.23,150.38,150.28,148.80(q,J＝35.6Hz),148.75,143.44,136.43,121.99(q,J＝3.1Hz),120.84(q,J＝274.6Hz),115.01,111.77,53.10；19FNMR(376MHz,CDCl3δ-68.07；ESIMS m/z 366([M+H]+)。
4-氨基-5-氯-3'-氟-5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C33)
Figure BDA0002467534600000841
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(37mg，77％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.99(s,3H),2.40(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.44,157.78(d,J＝264.6Hz),151.98(d,J＝6.4Hz),150.54,147.99,145.90(d,J＝4.5Hz),141.18(d,J＝9.2Hz),136.13(d,J＝4.3Hz),125.11(d,J＝19.7Hz),114.81,110.97(d,J＝4.5Hz),52.89,17.97；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.64；ESIMS m/z 296([M+H]+)。
4-氨基-3',5,6'-三氯-5'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C34)
Figure BDA0002467534600000842
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色泡沫(30mg，66％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.22(s,1H),5.04(s,2H),3.99(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.09,155.99,151.52,150.75,147.58,145.77,139.30(q,J＝5.0Hz),129.52,125.81(q,J＝34.1Hz),121.31(q,J＝273.4Hz),115.65,111.54,53.02；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.73；ESIMS m/z 400([M+H]+)。
实例82：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-3-硝基苯基)吡啶甲酸甲基酯(C35)的制备
Figure BDA0002467534600000843
将4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲基酯(如在Balko等人WO 2003011853A1中制备的；1.58g，5.32mmol)作为细粉在搅拌下添加到冰冷浓硫酸(26mL)中。添加亚硝酸钠(474mg，5.58mmol)，并且将混合物缓慢加温至室温。将大量过量的冰添加到反应混合物中，并且将所得固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥。分离标题化合物，为黄色固体(1.74g，96％)：mp 199℃-200℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.92(br s,2H),4.02,(s,3H)；ESIMS m/z342([M+H]+)。
实例83：4-乙酰氨基-3',5,5'-三氯-4'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C36)的制备
Figure BDA0002467534600000851
将2-溴-3,5-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(C99；253mg，0.914mmol)在DMF(2mL)中的溶液用氮气通过针吹扫30min，随后依次添加4-乙酰氨基-3-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶甲酸甲基酯(C20；250mg，0.64mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg，0.064mmol)、CuI(24mg，128mmol)、和氟化铯(194mg，1.28mmol)。在氮气吹扫下，将所得混合物加热至45℃-55℃持续4h。将冷却的反应混合物在盐水和EtOAc之间分配，分离各层，并且将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用2:1己烷-EtOAc作为洗脱液)得到标题化合物，为灰白色固体(105mg，39％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.68(s,1H),8.07(s,1H),7.26(t,J＝52.6Hz,1H),4.01(s,3H),2.33(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.83；ESIMS m/z 424([M+H]+)。
以下化合物以与实例83中概述的程序类似方式制备：
4-乙酰氨基-3',5,5'-三氯-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C37)
Figure BDA0002467534600000861
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色粉末(251mg，61％)：mp 212℃-217℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),3.93(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.12,164.65,153.26,151.02,148.72,146.55,144.04,138.16,131.58,129.96,118.27,117.93,52.98,24.10；ESIMS m/z 374([M+H]+)。
4-乙酰氨基-4',5-二氯-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C38)
Figure BDA0002467534600000862
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色固体(189mg，40％)：mp 192℃-198℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.91(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),4.03(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.88,164.44,152.17,151.36,149.03(q,J＝35.5Hz),148.55,143.75,143.01,136.03,122.10(q,J＝3.1Hz),120.79(q,J＝275.7Hz),117.85,116.75,53.30,25.12；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.09；ESIMS m/z 408([M+H]+)。
4-乙酰氨基-5-氯-3'-氟-5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C39)
Figure BDA0002467534600000863
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色粉末(55mg，32％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.09(s,1H),7.35(d,J＝11.2Hz,1H),4.00(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.68,164.75,157.86(d,J＝264.8Hz),153.04(d,J＝6.3Hz),147.89,146.20(d,J＝4.6Hz),142.96,140.79(d,J＝9.5Hz),136.55(d,J＝4.2Hz),125.04(d,J＝19.7Hz),117.57,116.14(d,J＝5.5Hz),53.09,25.10,18.00；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.9；ESIMS m/z 338([M+H]+)。
4-乙酰氨基-3',5,6'-三氯-5'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-6-甲酸甲基酯(C40)
Figure BDA0002467534600000871
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为白色粉末(49mg，22％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.13(s,1H),8.09(br s,1H),4.01(s,3H),2.34(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.73,164.33,155.75,152.53,147.60,146.19,143.28,139.11(q,J＝5.0Hz),129.53,126.21(q,J＝34.2Hz),121.29(q,J＝273.4Hz),118.58,116.64,53.26,25.12；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.79；ESIMS m/z 442([M+H]+)。
实例84：1-氯-2-碘-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(C41)的制备
Figure BDA0002467534600000872
向5mL小瓶中添加2-氯-6-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.416mmol)、亚硝酸叔丁酯(124μL，1.039mmol)和二碘甲烷(1113mg，4.16mmol)。将小瓶密封，并且将反应混合物加热至65℃持续2h。将反应混合物直接装载到硅胶上。通过色谱法纯化(用己烷-EtOAc洗脱)得到标题化合物，为黄色固体(66mg，45％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-63.27；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-63.27；EIMS m/z 350.9。
实例85：4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C42)的制备
Figure BDA0002467534600000881
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备22制备。将2,2,5-三氟-6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C43；1.0g，3.31mmol)溶解于无水THF(10mL)中。将混合物冷却至5℃，用异丙基氯化镁氯化锂络合物(2.67mL的1.3M溶液，在THF中，3.48mmol)处理并且搅拌1h。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.723mL，3.31mmol)并继续搅拌20min。将反应通过添加饱和的NH4Cl(5mL)溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(20mL)和饱和NaCl(10mL)稀释。将有机相用饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将残余物在真空下干燥。分离标题化合物，为白色固体(1.0g，100％)：1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(s,1H),3.93(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.96(s),-104.21(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.96(s),-104.21(s)；EIMS m/z 302.0。
实例86：2,2,5-三氟-6-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C43)的制备
Figure BDA0002467534600000882
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备21制备。将2,2,6-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-胺(8.0g，41.9mmol)添加到浓HCl(200mL)中。将混合物冷却至5℃并在约10min内用在水(10mL)中亚硝酸钠(4.33g，62.8mmol)逐滴处理。将混合物在5℃-10℃下搅拌30min，并且然后倾倒入快速搅拌的碘化钠在水(200mL)和DCM(100mL)中的两相混合物中。在20min后，将混合物与10％亚硫酸氢钠溶液搅拌20min。将分离的水相用DCM(75mL)萃取，并且将合并的萃取物用饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(用己烷洗脱)得到标题化合物，为白色固体(6.4g，51％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.6Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-49.63(s),-95.24(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.63(s),-95.24(s)；EIMS m/z 302.0。
实例87：4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,4三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C44)的制备
Figure BDA0002467534600000891
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备28制备。将5-溴-2,2,4-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C45；4.0g，15.7mmol)溶解于无水THF(20mL)中。将混合物冷却至-20℃并在约10min内分批用异丙基氯化镁氯化锂络合物(12.7mL的1.3M溶液，在THF中，16.5mmol)处理。将混合物搅拌30min，在此时间期间温度升至0℃。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.42mL，16.8mmol)，并且将混合物在10℃-15℃下搅拌30min。将混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)处理并且用EtOAc(50mL)稀释。将有机相用饱和NaCl(15mL)洗涤，干燥并蒸发。分离标题化合物，为白色固体(3.5g，74％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝26.5Hz,1H),6.90(dd,J＝18.5,4.5Hz,1H),1.35(s,12H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.70(s),-126.00(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.70(s),-126.00(s)；EIMS m/z302.0。
实例88：5-溴-2,2,4-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C45)的制备
Figure BDA0002467534600000892
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备27制备。将4-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮(C46；4.8g，28.2mmol)溶解于DCM(75mL)中。将混合物冷却至-30℃，用HF-吡啶溶液(70％，18.15mL，141mmol)并且在30min内分批用1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑并甲基咪唑烷-2,4-二酮(9.68g，33.9mmol)处理。将混合物在-20℃至-30℃下搅拌2h，并且然后与5％的亚硫酸氢钠溶液一起搅拌。将分离的有机相用饱和的NaCl(20mL)洗涤，干燥，并通过Vigreux柱蒸馏除去大部分DCM。在150mm处通过蒸馏(不含有色谱柱)除去更多的挥发物。将烧瓶置于真空(4-6mmHg)下，并在48℃-55℃的顶部温度下将2.5g馏出物从顶部馏出。它由单一溴化异构体和未溴化产物的90:10混合物组成。1HNMR光谱分析显示溴产物为4-溴异构体。所述产物无需进一步纯化即可用于转化为呈棕色油状物的硼酸酯(3.2g，45％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.25(s),-126.72(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.25(s),-126.72(s)；EIMS m/z 254.0。
实例89：4-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮(C46)的制备
Figure BDA0002467534600000901
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备26制备。将3-氟苯-1,2-二醇(5.0g，39.0mmol)和硫光气(3.29mL，42.9mmol)在CHCl3(50mL)中合并。将混合物冷却至10℃，并在约30min内用10％NaOH溶液(36g，90mmol)逐滴处理。将反应混合物在20℃下搅拌2h。在真空下除去溶剂，并通过过滤收集固体，并用水洗涤。将固体溶解于EtOAc(100mL)中，并且将溶液用水(30mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用0--30％EtOAc-己烷)得到标题化合物，为棕色固体(5.1g77％)：mp58℃-59℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,1H),7.12(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.32；EIMS m/z 170。
实例90：2-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C47)的制备
Figure BDA0002467534600000902
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备47制备。将5-溴-6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(1.0g，3.68mmol)溶解于无水THF(47.9mL)中。将混合物冷却至0℃-5℃并且在10min内用异丙基氯化镁氯化锂络合物(2.9mL的1.3M溶液，在THF中，3.87mmol)处理。在30min后，在5min内添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.91g，10.3mmol)在THF(15mL)中的溶液。在10℃-15℃下继续搅拌30min。在添加硼烷后45min后，添加饱和的NH4Cl溶液(10mL)。将混合物与EtOAc(20mL)和饱和NaCl(10mL)一起摇动。将有机相用饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥并浓缩。分离标题化合物，为白色固体(1.2g，100％)，其无需进一步纯化使用：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.08(s,1H),1.36(s,12H)；EIMS m/z318。
实例91：2,2-二氟-5-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C48)的制备
Figure BDA0002467534600000911
标题化合物根据在Altenbach,R.J.等人WO 2017/009804A1中的方法制备。将2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(2.00g，11.5mmol)在MeOH(20.2mL)中的溶液冷却至<0℃并且添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.16mL，12.6mmol)和氯化碘(1.27mL，25.3mmol)(在<5℃下滴加)。在30min后，将反应用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭，并且将混合物在水(10mL)和Et2O(30mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(5mL)，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用0-20％EtOAc-己烷洗脱)得到2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1.03g，21％)、2,2-二氟-5-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(0.487g，14％)、和2,2-二氟-7-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1.19g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.24(s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.42；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.42；EIMS m/z 300。
实例92：2,2-二氟-5-碘-4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C49)的制备
Figure BDA0002467534600000912
向2,2-二氟-5-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C48；500mg，1.67mmol)在无水THF中的冷却的0℃溶液中添加碳酸钾(576mg，4.17mmol)和硫酸二甲酯(0.788mL，8.33mmol)。将反应混合物加温至室温并使其搅拌3h。将反应用饱和水性NH4Cl淬灭并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机提取物合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到所得棕色残余物得到标题化合物，为白色固体(448mg，69％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-49.78；EIMS m/z 314.0。
实例93：4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,7-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C50)的制备
Figure BDA0002467534600000921
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备51制备。将6-溴-2,2,4-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C51；2.00g，7.84mmol)溶解于无水THF(10mL)中，冷却至-5℃至0℃并且分批用异丙基氯化镁氯化锂络合物(6.34mL的1.3M溶液，在THF中，8.24mmol)处理，同时保持温度低于5℃。将冷却的批次除去，并且将混合物搅拌30min。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.56g，8.39mmol)，并且将混合物搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl(5mL)处理并且搅拌5min。将混合物用EtOAc(40mL)和饱和NaCl(10mL)稀释。将pH用HCl调节至约2并且在萃取后，将有机相用饱和NaCl(5mL)洗涤、干燥并浓缩。分离标题化合物，为棕色油状物(2.1g，89％)，其无需进一步纯化使用：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝9.8Hz,1H),7.29(d,J＝6.5Hz,1H),1.33(s,12H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.79,-136.26；EIMS m/z 302.0。
实例94：6-溴-2,2,4-三氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C51)的制备
Figure BDA0002467534600000922
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备50制备。将6-溴-4-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮(C52；6.5g，26.1mmol)溶解于DCM(150mL)中。将溶液冷却至-35℃，用HF-吡啶溶液(70％，35.0mL，272mmol)以及分批用1-碘吡咯烷-2,5-二酮(19.0g，84.4mmol)处理。在30min内，将反应从-35℃加温到0℃。移去冷却浴，并将其在30min内加温至25℃，此时，转化完成。在低于15℃的外部冷却下，在搅拌下分批用在水(50mL)中的NaHSO3(8g)将反应混合物处理15min。将混合物用水(200mL)进一步稀释以溶解固体。将有机相用饱和NaCl(30mL)洗涤并且干燥。通过蒸馏通过7个塔板Oldershaw柱并且然后在1个大气压下通过200mm的Vigreux柱蒸馏除去挥发物，直至釜体积为约50mL。当在除去约10mL蒸馏物期间塔顶温度保持在75℃并且然后随着施加加热下降时，停止蒸馏。在冷却后，在约50mmHg下在75℃-80℃的温度下蒸馏产物。分离标题化合物，为粉色液体(5.3g，74％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.07(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.56,-132.65；EIMS m/z 254.0。
实例95：6-溴-4-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-硫酮(C52)的制备
Figure BDA0002467534600000931
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备49制备。将5-溴-3-氟苯-1,2-二醇(2.0g，9.66mmol)溶解于氯仿(25mL)中并且用硫光气(0.815mL，10.6mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃-5℃。在剧烈搅拌下在约30min内滴加10％水性NaOH溶液(8.89g，22.2mmol)。添加完成后，将反应搅拌另外30min。在1h后，在真空下除去氯仿，并通过添加6M HCl将pH调节至约2。将固体产物吸收入EtOAc(120mL)中。将有机相用饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-30％EtOAc-己烷)提供标题化合物，为棕色固体(1.5g，59％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.93；EIMS m/z 248.0。
实例96：2-(7-氟苯并[b]噻吩-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C53)的制备
Figure BDA0002467534600000941
将6-溴-7-氟苯并[b]噻吩(1.00g，4.33mmol)、无水乙酸钾(0.849g，8.65mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.21g，4.76mmol)在无水二噁烷(15mL)中合并，并且将混合物用氮气鼓泡10min并用Pd(dppf)Cl2(0.177g，0.216mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续20h。将混合物冷却，与EtOAc(50mL)和水(20mL)搅拌并且通过
Figure BDA0002467534600000944
过滤。将有机相用饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-30％EtOAc-己烷)得到标题化合物，为白色固体(820mg，65％)：mp 107℃-108℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),1.33(s,12H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.03；EIMS m/z 278。
实例97：6-溴-7-氟苯并[b]噻吩(C54)的制备
Figure BDA0002467534600000942
将6-溴-7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸乙基酯(4.1g，13.52mmol)添加到EtOH(50mL)和水(50mL)中，用氢氧化钾(4.17g，74.4mmol)处理并且加热至回流持续3h。在冷却后，通过在真空下蒸发除去许多EtOH。将残余物吸收入水中并且使用1M HCl使其呈酸性。将沉淀的酸吸收入EtOAc(100mL)中，并且将溶液用饱和NaCl(15mL)洗涤，干燥并浓缩，以得到3.5g酸。将酸(2.5g，12mmol)和铜粉(260mg，4.0mmol)在喹啉(12mL)中合并，并将混合物加热至185℃。观察到有气体逸出。在加热45min后，将混合物冷却，用EtOAc(100mL)稀释，并与1M HCl(150mL)一起搅拌10min。将混合物通过
Figure BDA0002467534600000943
过滤以除去固体。将有机相用水(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-5％EtOAc-己烷)得到占标题化合物的约80％的材料。将所述材料通过RP-HPLC进一步纯化(用0.20％H3PO4缓冲的70％乙腈作为洗脱液)。分离标题化合物，为白色结晶固体：mp 45℃-46℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(dd,J＝5.3,0.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.58(dd,J＝5.3,3.9Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.20；EIMS m/z 232。
实例98：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(C55)的制备
Figure BDA0002467534600000951
将6-溴苯并[d]噁唑(0.600g，3.03mmol)、无水乙酸钾(0.595g，6.06mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.846g，3.33mmol)在无水二噁烷(10mL)中合并并且将混合物用氮气鼓泡15min。将反应混合物用Pd(dppf)Cl2(0.124mg，0.152mmol)处理并且加热至90℃持续16h。冷却后，将混合物与EtOAc(45mL)和饱和NaCl(10mL)一起摇动，并且过滤以除去深色固体。将有机相干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用0-30％EtOAc-己烷)得到标题化合物，为白色晶体(600mg，74％)：mp 79℃-81℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.80(qt,J＝3.3,1.8Hz,2H),1.37(s,12H)；EIMS m/z 245。
实例99：1-氟-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(C56)的制备
Figure BDA0002467534600000952
向烧瓶装入DCM(95mL)和l-氯-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(5g，23.74mmol)，以形成澄清溶液。依次添加碘(6.63g，26.1mmol)和三氟甲磺酸银(7.32g，28.5mmol)。使反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌。在1.5h后，将反应通过
Figure BDA0002467534600000953
(用DCM洗脱)过滤，直至洗脱液不再是紫色。将紫色滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)萃取，直至混合物全部为浅黄色。将双相混合物用水(100mL)稀释并且分离各层。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并且通过旋转蒸发浓缩以得到9.0g含有细针状晶体的棕色液体。通过硅胶快速柱色谱法(用0-3％EtOAc-庚烷洗脱)纯化混合物(将其以最小DCM直接装载到干燥柱中)。分离标题化合物，为白色结晶固体(1.677g，85％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69-7.54(m,1H),6.93(d,J＝5.8Hz,1H),3.90(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-61.54,-123.86；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-61.54,-123.86；EIMS m/z 320.0。
实例100：2-(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C57)的制备
Figure BDA0002467534600000961
向乙酸钾(1.023g，10.43mmol)、1-氟-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(C56；776mg，2.425mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(739mg，2.91mmol)在1,4-二噁烷(12.1mL)中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.170g，0.242mmol)。将反应在回流下搅拌过夜。添加另外的0.10当量的催化剂。在3h后，将反应混合物冷却并且浓缩。将残余物装载到二氧化硅上。通过柱色谱法纯化(己烷-EtOAc)得到标题化合物，为白色固体(313mg，34％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝10.2Hz,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),3.85(s,3H),1.36(s,12H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-61.67,-126.88；EIMS m/z 320.1。
实例101：2-(2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C58)的制备
Figure BDA0002467534600000962
将苯甲酸过氧酐(0.025g，0.104mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.446g，5.70mmol)称重到20mL的密封管中。然后依次添加MeCN(15.7mL)、2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1.00g，5.18mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.924mL，7.77mmol)。使所得反应溶液在60℃下搅拌1至2h。(氮气逸出在5min内完成。)将溶液在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到标题化合物，为橙色油状物(0.745g，45％)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),2.44(dd,J＝2.3,1.3Hz,3H),1.37(s,12H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.71,-106.05；EIMS m/z 289.1([M-Me])。
实例102：1-氯-2-碘-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(C59)的制备
Figure BDA0002467534600000971
在5mL小瓶中添加2-氯-5-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(429mg，1.90mmol)、亚硝酸叔丁酯(23.1μL，0.194mmol)和二碘甲烷(208mg，0.776mmol)。将小瓶密封，并且将反应混合物加热至65℃持续2h。将反应混合物直接装载到硅胶柱上。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc洗脱)得到标题化合物，为黄色固体(132mg，20.6％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.44(s,1H),3.89(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-63.01；EIMS m/z 336.0。
实例103：5-氨基-4-氯-2-(三氟甲基)苄腈(C60)的制备
Figure BDA0002467534600000972
向20mL小瓶中装入5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(159mg，0.579mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1158μL)。将混合物加热至140℃持续12h。将反应混合物冷却并且倾倒入含有浓氢氧化铵(2mL)的水(20mL)中。将混合物DCM(100mL)稀释并且通过
Figure BDA0002467534600000973
过滤。分离各层，并且将水层用DCM萃取。将有机提取物合并，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得棕色残余物装载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用纯己烷(300mL)比己烷-EtOAc梯度(20:1，300mL；10:1，300mL；和5:1，300mL)洗脱)。用极性较小的溶剂体系进行增量梯度洗脱是将溴化氰副产物与所希望产物分离的关键。分离标题化合物，为白色固体(41mg，32％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.12(s,1H),4.67(s,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-60.60；EIMS m/z 221。
实例104：4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)苄腈(C61)的制备
Figure BDA0002467534600000974
向20mL的小瓶中添加5-氨基-4-氯-2-(三氟甲基)苄腈(C60；0.041g，0.186mmol)和二碘甲烷(0.299mL，3.72mmol)。将混合物加热至100℃，之后添加亚硝酸叔丁酯(0.055mL，0.465mmol)。添加后观察到剧烈的气体逸出。使反应混合物在升高的温度下搅拌2小时，之后冷却并将反应加载到硅胶色谱上(用己烷/EtOAc)以得到4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)苄腈(37.5mg，0.107mmol，57.8％产率)。为澄清油状物(37.5mg，57.8％)：；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.27(m,1H),7.82(s,1H)。；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.37。；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.37。；；EIMS m/z331.0。
实例105：5-氟-6-(三甲基甲锡烷基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(C62)的制备
Figure BDA0002467534600000981
向1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(1.051ml，5.07mmol)在甲苯(9.22mL)中的溶液中添加5-溴-6-氟苯并[c][1,2,5]噁二唑(1.000g，4.61mmol)。对于5-溴-6-氟苯并[c][1,2,5]噁二唑(1.000g，4.61mmol)的制备，参见美国专利申请公开2014/0274702。在脱气并用氮气回填后，添加Pd(dppf)Cl2(0.376g，0.461mmol，0.1当量)。将反应在氮气下在回流下搅拌过夜，冷却并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用纯己烷，随后10:1己烷-EtOAc洗脱)。收集含有产物的级分并浓缩，以得到5-氟-6-(三甲基甲锡烷基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(0.953g，69％)。
实例106：1-氯-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(C63)的制备
Figure BDA0002467534600000982
向50mL的密封管中添加2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(C64；0.895g，4.27mmol)和二碘甲烷(22.88g，85mmol)。将非均匀的混合物加热至110℃。以单部分添加亚硝酸叔丁酯(1.10g，10.7mmol)。添加后，反应混合物变成橙色并变得均匀。在4h内添加额外的两个2.5当量部分(总共5当量)的亚硝酸叔丁酯。在4h后，将反应冷却至室温并且装载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用己烷洗脱)提供标题化合物，为澄清油状物(634mg，46％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dt,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.34(dt,J＝2.2,0.7Hz,1H),2.59(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.05；EIMS m/z 320.0。
实例107：2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(C64)的制备
Figure BDA0002467534600000991
向50mL的密封小瓶中装入2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(2.50g，14.3mmol)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(2.10g，15.7mmol)和MeCN(28.5mL)。将混合物加热至80℃持续12h。将反应混合物直接装载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc-己烷线性梯度洗脱)得到标题化合物，为澄清粘性油状物(0.895g，30％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.34(m,1H),7.23-7.13(m,1H),4.32(s,2H),2.23(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.32；ESIMS m/z210.0([M+H]+)。
实例108：2-(2-氯-5-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C65)的制备
Figure BDA0002467534600000992
将苯甲酸过氧酐(0.020g，0.083mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.16g，4.58mmol)称重到20mL的密封管中。然后依次添加MeCN(12.6mL)、2-氯-5-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(C66；1.00g，4.16mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.742mL，6.24mmol)。使所得反应溶液在60℃下搅拌2h。(在5min内氮气逸出完全。)将溶液然后在减压下浓缩并且棕色油状残余物无需进一步纯化即可使用：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.79(s,1H),1.39(s,12H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.50。
实例109：2-氯-5-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(C66)的制备
Figure BDA0002467534600000993
将3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(1.5g，7.28mmol)称量到配备有隔膜的25mL圆底烧瓶中。添加甲醇(14.6mL)，并将混合物搅拌直至实现完全溶解。在搅拌下以单部分添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.972g，7.28mmol)。使反应混合物在室温下搅拌直至观察到起始材料完全消耗掉。在24h后，将反应混合物浓缩并直接加载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用90％己烷和EtOAc洗脱)提供标题化合物，为橙色固体(1.00g，57％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.25(s,1H),4.78(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.75；EIMS m/z 240。
实例110：2,2-二氟-5-碘-4-甲氧基-7-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C67)的制备
Figure BDA0002467534600001001
向2,2-二氟-5-碘-7-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C68；36.0mg，0.110mmol)在无水THF中的冷却的0℃溶液中添加碳酸钾(76mg 0.552mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌30min，然后添加硫酸二甲酯(0.1mL，1.06mmol)作为2.0M的叔丁基甲基醚溶液。将反应混合物加温至室温，并使其搅拌3h，然后浓缩并直接装载到二氧化硅上。通过柱色谱法纯化(用己烷和乙酸乙酯洗脱)提供标题化合物，为澄清油状物(40mg，100％)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.55-6.48(m,1H),5.83(dd,J＝17.7,0.7Hz,1H),5.42(dd,J＝11.2,0.7Hz,1H),4.11(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-49.39；ESIMS m/z 341.4([M+H]+)。
实例111：2,2-二氟-5-碘-7-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C68)的制备
Figure BDA0002467534600001002
在室温下，以单个部分向((2,2-二氟-5-碘-7-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)三异丙基硅烷(C69；140mg，0.290mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵水合物(81mg，0.290mmol)。使反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将残余物装载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc线性梯度)得到标题化合物，为澄清油状物(36mg，36％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.51(dd,J＝17.8,11.3Hz,1H),5.82(d,J＝17.8Hz,1H),5.42(d,J＝11.3Hz,1H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-48.98；EIMS m/z 326.0。
实例112：((2,2-二氟-5-碘-7-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)三异丙基硅烷(C69)的制备
Figure BDA0002467534600001011
从美国专利申请公开20140080862(2014年3月20日)改编的程序。向25mL的小瓶添加((2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)三异丙基硅烷(C70；200mg，0.344mmol)，三丁基(乙烯基)锡烷(120mg，0.378mmol)和甲苯。将混合物用氮气脱气10min，之后添加Pd(dppf)，作为与二氯甲烷的络合物(1:1)。将反应混合物在100℃下加热16h并且在减压下浓缩。通过色谱法纯化残余物(硅胶，庚烷-EtOAc)得到标题化合物，为澄清油状物(140mg，84％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.51(dd,J＝17.7,11.3Hz,1H),5.81(dd,J＝17.8,0.7Hz,1H),5.39(dd,J＝11.3,0.7Hz,1H),1.44-1.36(m,3H),1.14(d,J＝7.6Hz,18H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-49.40；EIMS m/z 482.2。
实例113：((2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)三异丙基硅烷(C70)的制备
Figure BDA0002467534600001012
将2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C72；491mg，1.15mmol)在DCM(2023μL)和2,6-二甲基吡啶(267μL，2.306mmol)在DCM(2023μLl)中溶液冷却至<0℃。添加三氟甲烷磺酸三异丙基甲硅烷基酯(465μL，1.73mmol)(在<5℃下滴加)，并且使反应混合物在室温下搅拌2h，之后直接装载在硅胶上。通过硅胶色谱法纯化(用己烷-EtOAc(100％至10％)洗脱)得到标题化合物，为澄清油状物(510mg，76％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),1.43-1.34(m,3H),1.13(d,J＝7.5Hz,18H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-49.18；EIMS m/z 582.1。
实例114：2-(3-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C71)的制备
Figure BDA0002467534600001021
将2,2,6,6-四甲基哌啶-1-锂(2.84g，19.27mmol)放入手套箱中经烘箱-干燥的250-mL圆底烧瓶并取出。添加二乙醚(75mL)并且将溶液冷却至-78℃(反应混合物不是均匀的)。在10min内滴加2-溴-1-氯-3-(三氟甲基)苯(5.00g，19.3mmol，1.0当量)作为在乙醚(25mL)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时。在10分钟内，将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.9mL，19.27mmol，1.0当量)然后添加到非均匀反应混合物中，并且使反应缓慢加温至室温过夜。将反应用饱和NH4Cl在0℃下淬灭并且加温至室温，分离各层。将水性物进一步用二乙醚萃取(2)并且将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上纯化(使用0％-5％乙酸乙酯/己烷梯度)得到标题化合物(3.87g，52％产率)，为粘性黄色油状物。
实例115：2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(C72)的制备
Figure BDA0002467534600001022
标题化合物根据在Altenbach,R.J.等人WO 2017/009804A1中的方法制备。将2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(2.00g，11.5mmol)在MeOH(20.2mL)中的溶液冷却至<0℃，并且添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.16mL，12.6mmol)和氯化碘(1.27mL，25.3mmol)(在<5℃下滴加)。在30min后，将反应用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭，并且将混合物在水(10mL)和Et2O(30mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(5mL)，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用0-20％EtOAc-己烷洗脱)得到2,2-二氟-5,7-二碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1.03g，21％)、2,2-二氟-5-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(0.487g，14％)、和2,2-二氟-7-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1.19g，35％)。使用二维NMR实验证实了2,2-二氟-7-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇的结构。分离化合物，为白色固体(1.03g，21％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-49.42；EIMS m/z425.9。
实例116：6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(C73)的制备
Figure BDA0002467534600001031
将5-溴-6-氟苯并[d]噻唑(2.5g，10.8mmol)和乙酸钾(KOAc；2.11g，21.5mmol)在无水二噁烷(20mL)中合并，用氮气流鼓泡15min，用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.01g，11.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.440g，0.539mmol)处理并且加热至95℃持续6h。添加额外的催化剂(240mg)并且再继续加热6h。将冷却的反应混合物与EtOAc(50mL)和水(20mL)搅拌20min并且过滤以除去深色固体。将有机相用饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过色谱法纯化(用0-30％EtOAc-己烷作为洗脱液)得到标题化合物，为黄褐色晶体(1.5g，45％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),1.34(s,12H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-106.91；EIMS m/z231/233。
实例117：5-溴-6-氟苯并[d]噻唑(C74)的制备
Figure BDA0002467534600001032
将邻乙基二硫代碳酸钾(5.36g，33.5mmol)、5-溴-2,4-二氟苯胺(5.8g，27.9mmol)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；40mL)中合并幷加热至100℃持续18h。在冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。将水相用EtOAc(30mL)萃取并且将合并的有机相用水(2×25mL)、饱和NaCl(25mL)洗涤，干燥并浓缩以得到中间体硫醇(5.4g)，为黄褐色固体。将该材料在甲醇(120mL)中与六水合氯化镍(3.3g，14mmol)和锌粉(3.7g，56mmol)合并，加热至回流并用浓HCl(20mL)逐滴处理。添加完成后，将反应混合物加热2h。将冷却的混合物与EtOAc(200mL)搅拌并且用浓氨水溶液处理直至pH为>10。将有机相用饱和NaCl(40mL)洗涤，干燥并浓缩。通过色谱法纯化(用0-40％EtOAc-己烷)得到标题化合物，为黄色固体(3.2g，47％)：mp 86℃-88℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.47(d,J＝6.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-111.18；EIMS m/z 232。
实例118：2-(2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C75)的制备
Figure BDA0002467534600001041
在-78℃下，向双(异丙基)胺(2.36mL，16.8mmol)在THF(46.8mL)中的搅拌溶液中，添加丁基锂(6.18mL，15.44mmol)。将所得浅黄色溶液在-78℃下搅拌15min，加温至0℃持续15min，然后再冷却至-78℃持续15min。然后添加1-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(2.5g，14.0mmol)并且将所得溶液在-78℃下搅拌2h。然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.86mL，14.02mmol)，并且使溶液缓慢加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用0.1M HCl稀释并且用DCM萃取。将合并的有机提取物经Mg2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过在二氧化硅上快速色谱法纯化残余物(5％-30％EtOAc-己烷)产生标题化合物，为澄清油状物(2.45g，57％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.56(m,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),2.39-2.33(m,3H),1.37(s,13H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.39(s),-104.31(s)。
实例119：7-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃(C76)的制备
Figure BDA0002467534600001051
向在甲苯(4.94mL)中的1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯(1.5g，4.20mmol)添加
Figure BDA0002467534600001052
15氢形式(252mg，4.20mmol)。将反应混合物在120℃下加热约24h并且然后在室温下持续约72h。将反应混合物用注射器直接装载到
Figure BDA0002467534600001053
盒上以将溶液从树脂珠粒倾析出。通过快速色谱法纯化(0-30％EtOAc-己烷)提供标题化合物，为澄清油状物(450mg，40％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝1.9Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.37；EIMSm/z 262，264。
实例120：2,2-二氟-5-碘-6-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(C77)的制备
Figure BDA0002467534600001054
标题化合物根据Eckelbarger等人美国专利申请公开2014/0274701A1中制备45制备。将2,2-二氟-6-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-胺(在美国专利申请公开2014/0274701A1的制备44；1.40g，6.89mmol)溶解于DCM(5mL)中并且在迅速搅拌下分批添加到浓HCl(75mL)中以形成疏松白色浆液。将混合物冷却至3℃-5℃并在约5min内分批用在水(10mL)中亚硝酸钠(0.713g，10.3mmol)处理。将重氮溶液倾倒入碘化钠(3.10g，20.7mmol)在水(75mL)中的溶液中，与DCM(50mL)一起搅拌。在总计30min后，将混合物与15％NaHSO3(20mL)搅拌10min。将水相进一步用DCM(30mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和NaCl(15mL)洗涤，干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用0-15％EtOAc-己烷)得到标题化合物，为白色结晶固体(1.8g，83％)：50℃-51℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),6.69(s,1H),3.86(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-49.81(s)。
实例121：1-氯-2-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(C78)的制备
Figure BDA0002467534600001061
向5mL的小瓶中添加2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(106mg，0.470mmol)和二碘甲烷(208mg，0.776mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物加热至100℃，之后添加亚硝酸叔丁酯(121mg，1.175mmol)。将反应保持在升高的温度下持续2h。将冷却的反应混合物直接装载到硅胶上。通过柱色谱法纯化(用己烷-EtOAc)得到标题化合物，为棕色油状物(227mg，100％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.30(s,1H),3.78(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.73；EIMS m/z 336.0。
实例122：(5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(C79)的制备
Figure BDA0002467534600001062
步骤1-2-溴-4-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备：将4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯胺(500mg，2.41mmol)称重到25mL配备有隔膜的圆底烧瓶中。添加甲醇(12.1mL)，并将混合物搅拌直至实现完全溶解。在搅拌下以单部分添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(472mg，2.65mmol)。使反应在室温下搅拌直至观察到起始材料完全消耗掉。将反应混合物浓缩，吸收入醚中并且用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相分离，干燥并浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于步骤2。
步骤2-(5-溴-4-氯-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷的制备：向5mL小瓶中添加2-溴-4-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯胺(236mg，0.825mmol)、亚硝酸叔丁酯(196μL，1.65mmol)、和氯化铜(II)(222mg，1.65mmol)。将小瓶密封，并且将反应混合物加热至65℃持续2h。将反应混合物直接装载到硅胶柱上。纯化所得的产物(用己烷-EtOAc洗脱)得到标题化合物，为白色固体(82mg，33％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.53(s,1H),2.52(s,4H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-62.24；EIMS m/z 305.9。
实例123：2-(2-氯-3-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C80)和2-(2-氯-6-(甲基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C81)的制备
Figure BDA0002467534600001071
在10min内，在-78℃下向四甲基乙基乙烯二胺(2.92mL，13.1mmol)在Et2O(75mL)中的溶液中经由注射器添加正丁基锂(2.5M溶液，在己烷中；5.2mL，13.1mmol)，并且将混合物搅拌15min。将在Et2O(70mL)中的(3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷和(2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(C87和C88；4g，13.1mmol)在15min内经由注射器添加到以上混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1h。将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.21mL，15.7mmol)经由注射器在10min内添加到以上反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，缓慢加温至室温并且搅拌额外的2h。在-78℃下，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，加温至室温并且用Et2O萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得化合物混合物(使用在己烷中2％EtOAc，作为洗脱液)提供标题化合物混合物，为无色液体(800mg，17％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),1.43(s,12H),1.39(s,12H)。
实例124：(E)-2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛O-甲基肟(C82)的制备
Figure BDA0002467534600001072
在室温下向2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛和3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(C85和C86；1.8g，6.26mmol)在乙醇中的溶液中依次添加甲氧基胺盐酸盐(1.05g，12.5mmol)和Et3N(1.74mL，12.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化化合物混合物(使用在己烷中5％EtOAc)得到标题化合物，为白色固体(250mg，13％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),4.04(s,3H)。
实例125：(E)-3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛O-甲基肟(C83)的制备
Figure BDA0002467534600001081
在室温下向2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛和3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(C85和C86；1.8g，6.26mmol)在乙醇中的溶液中依次添加甲氧基胺盐酸盐(1.05g，12.5mmol)和Et3N(1.74mL，12.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化化合物混合物(使用在己烷中5％EtOAc)得到标题化合物，为白色固体(50mg，5％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),4.00(s,3H)。
实例126：(E)-2-(3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)亚苄基)-1,1-二甲基肼(C84)的制备
Figure BDA0002467534600001082
在室温下，向2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛和3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(C85和C86；2.5g，8.696mmol)在乙醇中的溶液中依次添加N,N-二甲基肼(0.627g，10.436mmol)、Et3N(1.45mL，10.4mmol)并且将混合物加热至回流持续16h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化所得混合物(使用在己烷中5％EtOAc)提供标题化合物，为白色固体(125mg，4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(s,1H),3.03(s,6H)。
实例127：2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(C85)和3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(C86)的制备
Figure BDA0002467534600001091
在0℃下经由注射器在10min内向二异丙基胺(5.7mL，40.5mmol)在Et2O(50mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M溶液，在己烷中；10.8mL，27.0mmol)并且将混合物搅拌15min。将反应混合物冷却至-78℃并且搅拌1h。将在Et2O(75mL)中的1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯(7g，27.0mmol)经由注射器在15min内添加到以上混合物中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。经由注射器在10min内添加二甲基甲酰胺(2.52mL，32.4mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，加温至室温并且用Et2O萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。分离出标题化合物混合物，为橙色液体(4.8g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
实例128：(3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(C87)和(2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(C88)的制备
Figure BDA0002467534600001092
在0℃下经由注射器在10min内向二异丙基胺(10.8mL，77.1mmol)在Et2O(75mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M溶液，在己烷中；15.4mL，38.5mmol)并且将混合物搅拌15min。将反应混合物冷却至-78℃并且搅拌1h。将在Et2O(75mL)中的1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯(10g，38.5mmol)经由注射器在15min内添加到以上反应混合物中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。经由注射器在10min内添加二甲基二硫醚(4.11mL，46.3mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物缓慢加温至室温并搅拌2h。在-78℃下，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并且用Et2O萃取。将有机层用水和盐水洗涤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物(使用在己烷中0.5％EtOAc，作为洗脱液)得到标题化合物的混合物，为无色液体(4g，34％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H)。
实例129：1-溴-2-氯-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯(C89)的制备
Figure BDA0002467534600001101
在0℃下向2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(C90；1g，3.69mmol)在DMF(10mL)中的溶液中依次添加氢化钠(NaH，60％矿物油悬浮液；0.13g，5.53mmol)和碘乙烷碘甲烷(碘甲烷)(CH3I；0.62g，4.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且用冰水淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化所得产物(用在石油醚中10％-30％EtOAc洗脱)得到标题化合物，为浅黄色液体(0.4g，40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),7.28-7.26(m,1H),3.78(t,J＝12.3Hz,2H),3.42(s,3H)；ESIMS m/z284.00([M]+)。
实例130：2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(C90)的制备
Figure BDA0002467534600001102
在0℃下,向2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙基酯(C91；1.5g，4.80mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(0.27g，7.21mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化粗产物(用在石油醚中20％-40％EtOAc洗脱)得到标题化合物，为棕色液体(0.7g，50％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.67(t,J＝6.4Hz,1H),3.92-3.83(m,2H)；ESIMS m/z 270.00([M]+)。
实例131：2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙基酯(C91)的制备
Figure BDA0002467534600001103
在室温下，向2-溴-2,2-二氟乙酸乙基酯(13g，126.18mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中添加铜粉(4g，126.18mmol)，并且将反应混合物搅拌2h。添加1-溴-2-氯-4-碘苯(10g，63.1mmol)并且将反应混合物在95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(150mL)，并且将反应混合物搅拌1h。将混合物通过
Figure BDA0002467534600001111
垫过滤，将其用EtOAc(30mL)洗涤。将滤液用饱和NH4Cl(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化所得产物(用在石油醚中10％-20％EtOAc洗脱)得到标题化合物，为浅棕色液体(4.5g，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73-7.68(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMSm/z 312.00([M]+)。
实例132：2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺(C92)的制备
Figure BDA0002467534600001112
在0℃下，向2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙基酯(C91；1g，3.20mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加氨甲醇(7M，在甲醇中；10mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩。分离标题化合物，为白色固体(0.85g，95％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74-7.71(m,2H),7.41-7.37(m,1H),6.38(br s,1H),5.68(br s,1H)；ESIMS m/z282.31([M-H]+)。
实例133：(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)三甲基锡烷(C93)的制备
Figure BDA0002467534600001113
1-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)苯(1.440g，5.59mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(3.66g，11.19mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.393g，0.559mmol)在1,4-二噁烷(5.59mL)中合并并且在90℃下加热24h。将冷却的反应混合物通过硅胶用二乙醚过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷)提供标题化合物，为澄清油状物(0.7g，36％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.0,1.9,1.2Hz,1H),6.49(t,J＝73.5Hz,1H),0.37(s,8H)；EIMS m/z 327([M-CH3])。
以下化合物以与实例133中概述的程序类似方式制备：
(4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基)三甲基锡烷(C94)
Figure BDA0002467534600001121
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为澄清油状物(550mg，39％)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.57(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.51(t,J＝74.3Hz,1H),3.78(s,3H),0.26(s,9H)；EIMS m/z 323([M-CH3])。
实例134：2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙腈(C95)的制备
Figure BDA0002467534600001122
在0℃下，向2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺(0.5g，1.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.27g，2.65mmol)随后添加三氟乙酸酐(0.5g，2.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并且在减压下浓缩。分离出标题化合物，为浅黄色液体(0.3g，64％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.75(m,1H),7.44-7.41(m,1H)；ESIMS m/z 265.00([M]+)。
实例135：1-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)苯(C96)的制备
Figure BDA0002467534600001123
在氮气下，将4-溴-3-氯苯酚(2.00g，9.64mmol)、三(2-苯基吡啶)铱(III)(0.032g，0.048mmol)、溴二氟乙酸钾(4.11g，19.3mmol)、和碳酸铯(9.42g，28.9mmol)在DMF(16.1mL)中在圆底烧瓶中合并。将反应混合物剧烈搅拌，并用蓝色LED灯照射。在30min后反应几乎完成，但搅拌并再照射15min。将反应混合物在Et2O和水之间分配。将有机相干燥并且在硅胶上浓缩。通过快速色谱法纯化(在己烷中0-10％EtOAc梯度溶剂体系)提供标题化合物，为澄清油状物(1.44g，56％)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.49(t,J＝72.8Hz,1H)；EIMS m/z 258。
以下化合物以与实例135中概述的程序类似方式制备：
1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯(C97)
Figure BDA0002467534600001131
使用适当的起始材料，合成并分离标题化合物，为澄清油状物(1.05g，41％)：1HNMR(500MHz,氯form-d)δ7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.6Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),6.65-6.33(m,1H),3.89(s,3H)；EIMS m/z 253。
实例136：2-溴-3,5-二氯异烟醛(C98)的制备
Figure BDA0002467534600001132
在氮气下经由注射器向冷却至-25℃(内部温度)的二异丙基胺(2.45g，24.2mmol，3.39mL)在THF(50mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.55g，24.2mmol，9.68mL的2.5M溶液)。将所得二异丙基酰胺锂溶液冷却至-60℃并且用2-溴-3,5-二氯异烟醛(C98；5.0g，22mmol)在THF(8mL)中的溶液在足以保持内部温度低于-50℃的速率下进行处理。在1h后，以足以保持内部温度低于-50℃的速率下添加甲酸甲酯(2.65g，44.1mmol，2.72mL)。在1h后，将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3中并且用EtOAc萃取(X2)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用20:1己烷-EtOAc作为洗脱液)得到标题化合物，为灰白色固体(3.42g，61％)：mp 61℃-62℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.43(s,1H)；EIMS m/z254([M+H]+)。
实例137：2-溴-3,5-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(C99)的制备
Figure BDA0002467534600001133
将在氮气下在0℃下搅拌的2-溴-3,5-二氯异烟醛(C98；1.5g，5.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液以三个相等部分用DAST(3.0g，18.5mmol，2.5mL)处理，在添加之间使反应混合物加温至室温并且添加第二和第三等分部分之前在冰浴中再冷却。在室温下搅拌3天后，将反应用饱和的NaHCO3小心地淬灭，转移至分液漏斗中，并分离各层。将水相用DCM萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(用20:1己烷-EtOAc作为洗脱液)得到标题化合物，为灰白色固体(1.49g，91％)：mp 51℃-52℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.16,(t,J＝52.5Hz,1H)；EIMS m/z 276([M+H]+)。
表1除其他之外包括化合物F1至F381的数据，包括如下文所述和以上实例中所述的合成数据。前述化合物的分析数据也可在下表2中找到。
Figure BDA0002467534600001151
Figure BDA0002467534600001161
Figure BDA0002467534600001171
Figure BDA0002467534600001181
Figure BDA0002467534600001191
Figure BDA0002467534600001201
Figure BDA0002467534600001211
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Figure BDA0002467534600001231
Figure BDA0002467534600001241
Figure BDA0002467534600001251
Figure BDA0002467534600001261
Figure BDA0002467534600001271
Figure BDA0002467534600001281
Figure BDA0002467534600001291
Figure BDA0002467534600001301
Figure BDA0002467534600001311
Figure BDA0002467534600001321
Figure BDA0002467534600001331
Figure BDA0002467534600001341
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Figure BDA0002467534600001361
Figure BDA0002467534600001371
Figure BDA0002467534600001381
Figure BDA0002467534600001391
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Figure BDA0002467534600001411
Figure BDA0002467534600001421
Figure BDA0002467534600001431
Figure BDA0002467534600001441
Figure BDA0002467534600001451
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Figure BDA0002467534600001471
Figure BDA0002467534600001481
Figure BDA0002467534600001491
Figure BDA0002467534600001501
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Figure BDA0002467534600001521
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Figure BDA0002467534600001541
Figure BDA0002467534600001551
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Figure BDA0002467534600001591
Figure BDA0002467534600001601
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Figure BDA0002467534600001621
Figure BDA0002467534600001631
Figure BDA0002467534600001641
Figure BDA0002467534600001651
Figure BDA0002467534600001661
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Figure BDA0002467534600001961
Figure BDA0002467534600001971
Figure BDA0002467534600001981
Figure BDA0002467534600001991
Figure BDA0002467534600002001
Figure BDA0002467534600002011
Figure BDA0002467534600002021
Figure BDA0002467534600002031
表2：F化合物的分析数据
Figure BDA0002467534600002041
Figure BDA0002467534600002051
Figure BDA0002467534600002061
Figure BDA0002467534600002071
Figure BDA0002467534600002081
Figure BDA0002467534600002091
Figure BDA0002467534600002101
Figure BDA0002467534600002111
Figure BDA0002467534600002121
Figure BDA0002467534600002131
Figure BDA0002467534600002141
Figure BDA0002467534600002151
Figure BDA0002467534600002161
Figure BDA0002467534600002171
Figure BDA0002467534600002181
Figure BDA0002467534600002191
Figure BDA0002467534600002201
Figure BDA0002467534600002211
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Figure BDA0002467534600002241
Figure BDA0002467534600002251
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Figure BDA0002467534600002291
Figure BDA0002467534600002301
Figure BDA0002467534600002311
Figure BDA0002467534600002321
Figure BDA0002467534600002331
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Figure BDA0002467534600002351
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Figure BDA0002467534600002401
Figure BDA0002467534600002411
Figure BDA0002467534600002421
mp＝熔点
实例A.发芽后除草活性的评价
发芽后测试：将所希望的测试植物物种的种子或果仁种植在表面积为64平方厘米的塑料盆中的Sun Gro Metro-
Figure BDA0002467534600002422
360种植混合物中，所述混合物的pH典型地为6.0至6.8并且有机物含量为约30％。在一些方面，为了确保良好的发芽和健康的植物时，施用杀真菌剂处理和/或其他化学或物理处理。使植物在温室中生长7-21d，其中光周期为约15h，白天保持在约23℃-29℃并且晚上保持在22℃-28℃。定期添加营养物和水，并在必要时使用顶置式金属卤化物1000瓦灯提供补充照明。当植物达到第一或第二真叶阶段时，将其用于测试。
将由待测试的最高速率确定的每种测试化合物的称量量置于25mL玻璃小瓶中并溶解于4mL丙酮和DMSO的97:3v/v混合物中，以获得浓缩的储备溶液。如果测试化合物不容易溶解，则将混合物加温和/或超声处理。将所得浓缩的储备溶液用20mL含丙酮、水、异丙醇、DMSO、AgriDex农作物油浓缩物、和X-77表面活性剂以48.5:39:10:1.5:1.0:0.02v/v比率的水性混合物稀释以获得含有施用量的喷雾溶液。化合物的要求是基于12mL的施用体积，比率为187升/公顷(L/ha)。使用配备了8002E喷嘴的顶置式Mandel履带式喷雾器将配制的化合物施用至植物材料，该喷嘴经校准可在0.64平方米的施用面积上在高于平均植物冠层高度18英寸(43cm)的喷雾高度递送187L/ha。对照植物以相同的方式用溶剂空白进行喷雾。
将经处理的植物和对照植物如上所述放置在温室中，并通过地下灌溉浇水，以防止测试化合物被洗涤-掉。在14d后，目视地确定测试植物与未经处理的和对照植物的状况相比的状况，并以0至100％的标度评分，其中0对应于无损伤，并且100对应于完全控制。在结果报告中，使用了表A：生长减少百分比转换表。图3中的表B给出了测试的一些化合物、使用的施用量、测试的植物物种以及结果。
表A：生长减少百分比转换表
评级 ％视觉生长减少
A 95-100
B 85-94
C 75-84
D 60-74
E 45-59
F 30-44
G 0-29
ALOMY：黑草(大穗看麦娘)
AMARE：红根苋(反枝苋)
AVEFA：野燕麦(野生燕麦)
CHEAL：灰菜(大陆藜)
CIRAR：加拿大蓟(丝路蓟)
CYPES：黄色纳特格拉斯(油莎豆)
DIGSA：红色马唐(马唐)
ECHCG：稗(稗草)
IPOHE：常春藤叶牵牛(裂叶牵牛)
KCHSC：kochia(地肤)
ORYSA：稻(栽培稻)
SETFA：谷莠子(大狗尾草)
SORVU：约翰逊草(石茅高粱)
STEME：长毛箐姑草(鹅肠草)
TRZAS：小麦，春(小麦)
g ai/ha：克活性成分/公顷
n/t：未测试
表B：施用(140克活性成分/公顷(g ai/ha))后14天的视觉生长减少(％)
Figure BDA0002467534600002441
Figure BDA0002467534600002451
Figure BDA0002467534600002461
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Figure BDA0002467534600002591
Figure BDA0002467534600002601
Figure BDA0002467534600002611

Claims (28)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002467534590000011
其中
Ar是
Figure FDA0002467534590000012
X1是N或CR6；
R是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基甲基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；
R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的卤代烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的卤代烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、取代或未取代的卤代烷基磺酰基(氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、硝基、和氰基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；
R6是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、羟基、氨基、氰基、或酰基氨基；
Y是选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、硝基、和氰基；
Z是选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫烷基、氨基、硝基、和氰基；
其前提是当X1＝N时，Y不是烷氧基；
其前提是所述式(I)的化合物不是
Figure FDA0002467534590000021
2.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002467534590000022
其中
Ar是
Figure FDA0002467534590000023
X1是N或CR6；
X2是N或CR1；
X3是N或CR2；
X4是N或CR3；
R是氢、取代或未取代的烷基、苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基甲基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基；
R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的卤代烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的卤代烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、取代或未取代的卤代烷基磺酰基(氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、甲酰基、2,2-二甲基亚肼基、甲氧基亚氨基、羟基亚氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、硝基、和氰基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；
R6是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、羟基、氨基、氰基、或酰基氨基；
Y是选自由以下组成的组：氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烷基硫烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、硝基、和氰基；并且
Z是选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫烷基、氨基、硝基、和氰基；
其前提是当X1是N时，则Y不是烷氧基。
3.如权利要求268所述的化合物，其中，R是选自由以下组成的组：氢、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基。
4.如权利要求268所述的化合物，其中，R1或R5是选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、甲酰基,
5.如权利要求268所述的化合物，其中，R2或R4是选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、和C1-C8烷基亚磺酰基。
6.如权利要求268所述的化合物，其中，R3是选自由以下组成的组：卤素、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代环烷基、取代或未取代的卤代烷基硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基(氧基)、和氰基。
7.如权利要求268所述的化合物，其中，R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、或S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环，其是选自由以下组成的组：
Figure FDA0002467534590000041
8.如权利要求2所述的化合物，其中，R是选自由以下组成的组：氢、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基。
9.如权利要求2所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4,和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、酰胺基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、和甲酰基。
10.如权利要求268所述的化合物，其中，R2或R4是选自由以下组成的组：氢、卤素、硝基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫烷基、和C1-C8烷基亚磺酰基。
11.如权利要求268所述的化合物，其中，R是选自由以下组成的组：氢、甲基、氰基甲基、2-甲基烯丙基、炔丙基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基；
R1或R5是选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基；
R2或R4是选自由以下组成的组：氢、卤素、(C2-C4)炔基、和(C1-C4)卤代烷基；
R3是选自由以下组成的组：卤素、取代的(C3-C6)环烷基、(C1-C4)卤代烷基硫烷基、(C1-C4)卤代烷基、和(C1-C4)卤代烷氧基，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5一起可以形成取代或未取代的含有0至3个选自由O、N、和S组成的组的杂原子的5元或6元脂族或芳族环；
R6是选自由以下组成的组：氢、卤素、和羟基；
Y是H；并且
Z是卤素。
如权利要求2所述的化合物，其中，R是选自由以下组成的组：氢、甲基、氰基甲基、2-甲基烯丙基、炔丙基、苄基、取代的苄基、和吡啶基甲基；
R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、(C1-C4)卤代烷基、和(C1-C4)烷氧基；
R6是选自由以下组成的组：氢、卤素、和羟基；
Y是H；并且
Z是卤素。
12.如权利要求268或权利要求269所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002467534590000061
Figure FDA0002467534590000071
Figure FDA0002467534590000081
Figure FDA0002467534590000091
13.一种包含如前述权利要求中任一项所述的化合物的组合物，其进一步包含农业上可接受的辅助剂或载体。
14.一种包含如前述权利要求中任一项所述的化合物的组合物，其进一步包含额外的除草化合物。
15.一种包含如前述权利要求中任一项所述的化合物的组合物，其进一步包含安全剂。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物或除草组合物，其中，R是H、烷基、取代的烷基、苄基、和炔基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物或除草组合物，其中，R1是氰基、C1-C4烷基、C2-C4炔基、或取代的苯基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物或除草组合物，其中，R1是甲基、乙炔基、4-氯苯基、或2,4-二氯苯基。
19.如权利要求1-8中任一项所述的组合物或除草组合物，其中，R4是氰基、三氟甲基、或氟。
20.一种用于控制不希望的植被的方法，所述方法包括(a)使所述不希望的植被或与所述不希望的植被相邻的区域，或(b)在发芽前使土壤或水与如权利要求1或权利要求2所述的化合物或如权利要求3或权利要求4所述的除草组合物接触。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述除草组合物进一步包含额外的除草化合物。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中，所述除草组合物进一步包含安全剂。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其中，R是H、烷基、取代的烷基、苄基、和炔基。
24.如权利要求20-23中任一项所述的方法，其中，R1是氰基、C1-C4烷基、C2-C4炔基、或取代的苯基。
25.如权利要求20-24中任一项所述的方法，其中，R1是Me、乙炔基、4-氯苯基、或2,4-二氯苯基。
26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中，R4是氰基、三氟甲基、或氟。
27.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中，所述化合物或组合物是在发芽前施用的。
28.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中，所述化合物或组合物是在发芽之后施用的。
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