KR20200064126A - 면역요법을 위한 t 세포 수용체 - Google Patents
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Abstract
SLC45A2에 선택적으로 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR) 및 TCR 가변 영역이 제공된다. 상기 TCR은 피부 흑색종, 포도막 흑색종, 점막 흑색종 또는 전이성 흑색종과 같은 암을 치료하기 위해, 자가유래성 세포 이식과 같은 다양한 요법에 이용될 수 있다. SLC45A2를 표적으로 하는 T 세포군을 증식시키는 방법도 제공된다.
Description
본 출원은 2017년 10월 12일자로 출원된 미국 가특허출원 62/571,447호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열목록의 인용
44.7 KB (마이크로소프트 윈도우 측정 기준)이고, 2018년 10월 12일자로 생성된 파일명 "UTFCP1314WO.txt"에 포함되어 있는 서열목록은 전자방식에 의해 제출되었으며, 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 면역학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 T 세포 수용체 (TCR)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, TCR은 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
T 세포기반 요법은 여러가지 암을 치료하는 방법으로서 큰 가능성을 열어보였지만; 안타깝게도, 이러한 접근법 역시 일반적인 암에 대한 면역원성 항원 표적의 부족과 비암성 조직에 대한 잠재적 독성이 걸림돌이었다. 이러한 T 세포 기반 요법으로는 입양 세포 전달 (ACT, Adoptive Cell Transfer)과 백신접종 접근 방법을 포함할 수 있다. ACT는 일반적으로 예컨대, 암을 치료하기 위해 다수의 활성화된 자가 유래의 종양 특이적 T 세포를 환자에게 주입하는 단계를 수반한다. ACT는 흑색종 환자에서 치료적 임상 반응을 유도하였다 (문헌 [Yee 2002]; [Dudley 2002]; [Yee 2014]). 일반적으로, 효과적인 항종양 T 세포 반응을 개발하기 위해서는, 하기의 3단계: 항원 특이적 T 세포를 프라이밍하여 활성화시키는 단계, 활성화된 T 세포를 종양 부위로 이동시키는 단계 및 항원 특이적 T 세포가 종양을 인식하여 사멸시키는 단계가 필요하다. 표적 항원의 선택은 효과적인 항원 특이적 T 세포의 유도에 중요하다.
여러가지의 종양 관련 항원들이 흑색종 및 소수의 다른 고형 악성 종양에 대해 확인되었지만, 췌장암, 난소암, 위암, 폐암, 자궁경부암, 유방암 및 두경부암에 대한 면역원성 표적은 거의 없다. 이러한 보편적이고 치료하기 어려운 악성 종양에 대한 신규한 에피토프 및 표적 항원들의 동정과 유효성 검증이 필요한 실정이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 5, 15, 25, 35 또는 45의 아미노산 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 알파 사슬 CDR3 및/또는 서열번호 10, 20, 30, 40 또는 50의 아미노산 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 베타 사슬 CDR3을 포함하는 유전자 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 제공한다. 특정 양태에서, TCR은 서열번호 5와 10, 15와 20, 25와 30, 35와 40, 또는 45와 50의 CDR3 아미노산 서열을 가진다. 특정 양태에서, TCR은 서열번호 3-5와 8-10, 13-15와 18-20, 23-25와 28-30, 33-35와 38-40, 또는 43-45와 48-50의 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 가진다. 일부 양태에서, 유전자 조작된 TCR은 HLA-A2, HLA-A*0201, HLA-A24 및/또는 HLA-A*2402에 결합한다.
특정 양태에서, TCR은 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 아미노산 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 알파 사슬 가변 영역 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 아미노산 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 베타 사슬 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, TCR은 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 알파 사슬 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 베타 사슬을 포함한다. 일부 양태에서, TCR은 각각 서열번호 2와 7, 12와 17, 22와 27, 32와 37, 또는 42와 47의 알파 사슬 및 베타 사슬을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, TCR은 CDR 영역의 서열을 일정하게 유지하면서 알파 및/또는 베타 사슬 가변 영역의 서열에서 변이를 가질 수 있다.
특정 양태에서, TCR은 서열번호 1, 11, 21, 31 또는 41의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 16, 26, 36 또는 46의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 90%, 예컨대 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 베타 사슬을 포함한다. 특정 양태에서, TCR은 서열번호 1, 11, 21, 31 또는 41의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 16, 26, 36 또는 46의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 베타 사슬을 포함한다.
특정 양태에서, TCR은 막관통 도메인을 포함하지 않는 가용성 TCR로서 추가로 정의된다.
일부 양태에서, TCR은 검출가능한 표지를 더 포함한다. 특정 양태에서, TCR은 치료제에 공유결합된다. 특정 양태에서, 치료제는 면역독소 또는 화학요법제이다.
본 실시양태들의 복수의 TCR을 포함하는 다가의 TCR 복합체가 본원에 추가로 제공된다. 일부 양태에서, 상기 다가 TCR은 서로 연관된 2, 3, 4개 이상의 TCR을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 다가의 TCR은 지질 이중층, 리포좀에 존재하거나, 또는 나노입자에 부착된다. 일부 양태에서, TCR들은 링커 분자를 통해 서로 결합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 실시양태들의 TCR을 암호화하는 폴리펩타이드가 제공된다. 또한, 본 실시양태들의 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드도 제공된다.
추가의 실시양태는 본 실시양태들의 TCR을 암호화하는 발현 벡터를 제공한다. 일부 양태에서, TCR을 암호화하는 서열은 프로모터의 제어 하에 있다. 특정 양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 한 특정 양태에서, 상기 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 양태에서, 상기 벡터는 추가로 링커 도메인을 암호화한다. 일부 양태에서, 상기 링커 도메인은 알파 사슬과 베타 사슬 사이에 위치한다. 특정 양태에서, 상기 링커 도메인은 하나 이상의 절단 부위를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 절단 부위는 퓨린(Furin) 절단 부위 및/또는 P2A 절단 부위이다. 일부 양태에서, 상기 퓨린 절단 부위는 RAKR이다. 다른 양태에서, 상기 퓨린 절단 부위는 ATNFSLLKQAGDVEENPG (서열번호 51)이다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 절단 부위는 스페이서에 의해 분리된다. 특정 양태에서, 상기 스페이서는 SGSG 또는 GSG이다.
또 다른 실시양태에서, 본 실시양태들의 TCR을 발현하도록 유전자 조작된 숙주 세포가 제공된다. 일부 양태에서, 세포는 T 세포, NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도성 만능 줄기 (iPS) 세포이다. 일부 양태에서, 숙주 세포는 면역 세포이다. 특정 양태에서, 상기 숙주 세포는 탯줄로부터 분리된다. 일부 양태에서, T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 γδ T 세포이다. 특정 양태에서, T 세포는 조절 T 세포(Treg)이다. 일부 양태에서, 세포는 자가유래성이다. 일부 양태에서, 세포는 동종이계성이다.
추가의 실시양태는 상기 면역 세포를 본 실시양태들의 TCR 또는 본 실시양태들의 발현 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 본 실시양태들의 숙주 세포를 유전자 조작하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 면역 세포는 T 세포 또는 말초 혈액 림프구이다. 특정 양태에서, 접촉은 추가로 형질감염 또는 형질도입으로 정의된다. 일부 양태에서, 형질감염은 본 실시양태들의 TCR을 암호화하는 RNA를 면역 세포 내로 전기천공시켜 넣는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 방법은 면역 세포를 형질도입시키기 전에 본 실시양태들의 TCR을 암호화하는 발현 벡터로부터 바이러스 상청액을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 상기 면역 세포는 자극 림프구이다. 일부 양태에서, 상기 자극 림프구는 인간 림프구이다. 특정 양태에서, 상기 자극은 면역 세포와 접촉시키는 것 또는 OKT3 및/또는 IL-2 중에서 면역 세포를 항온배양시키는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 방법은 면역 세포들을 분류하여 TCR 유전자 조작된 T 세포를 분리하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 본 방법은 연속 희석에 의해 T 세포 클로닝을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 신속 증식 프로토콜에 의해 T 세포 클론을 증식시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 실시양태들의 TCR 유전자 조작된 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 HLA-A*0201 대립유전자 또는 HLA-A*2402 대립유전자를 갖는 것으로 확인된다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 양태에서, 상기 TCR 유전자 조작된 세포는 T 세포 또는 말초 혈액 림프구이다. 일부 양태에서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 Treg이다.
일부 양태에서, 상기 암은 흑색종이다. 특정 양태에서, 상기 흑색종은 피부 흑색종, 포도막 흑색종, 점막 흑색종 또는 전이성 흑색종이다. 특정 양태에서, 상기 TCR 유전자 조작된 세포는 자가유래성 또는 동종이계성이다.
추가의 양태에서, 본 방법은 SLC45A2 특이적 T 세포의 투여 전에 대상체의 림프구 제거(lymphodepletion) 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 림프구 제거는 사이클로포스파미드 및/또는 플루다라빈의 투여를 포함한다.
일부 양태에서, 본 방법은 제2 항암 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 요법은 화학요법, 면역요법, 수술, 방사선요법 또는 생물요법이다. 일부 양태에서, TCR 유전자 조작된 세포 및/또는 상기 적어도 제2 치료제는 정맥내, 복강내, 기관내, 종양내, 근육내, 내시경에 의해, 병소내, 경피, 피하, 국소, 또는 직접 주사 또는 관류에 의해 투여된다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 SLC45A2를 과발현하는 암세포를 가지고 있는 것으로 판단된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 SLC45A2에 선택적으로 결합하는 TCR을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 TCR 서열의 알파 및 베타 부분은 입양 T 세포 요법에 사용될 수 있는 키메라 항원 수용체 (CAR)에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR의 알파 및 베타 부분은, 예컨대 흑색종을 치료하는데 사용될 수 있는 DNA에 암호화될 수 있다. 다르게는, TCR의 알파 및 베타 가변 영역은 TCR 또는 가용화 단백질과 같은 단백질에 포함될 수 있고, 입양 면역요법과 같은 항암 요법에 사용될 수도 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, TCR, CAR 또는 가용성 펩타이드는 특정 에피토프, 예컨대 SLC45A2382-390 또는 SLC45A2393-402 면역원성 에피토프에서 SLC45A2와 선택적으로 결합한다. TCR은 비암성 세포에 대한 독성을 감소시킬 수 있고, 흑색종 (예컨대, 피부 흑색종, 포도막 흑색종, 점막 흑색종)의 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 클로닝된 T 세포 수용체는 키메라 T 세포 수용체 (CAR)에 포함되어 입양 T 세포 전달 또는 면역요법에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 HLA-A2 양성 암환자를 직접적으로 치료하는데 사용될 수 있는 가용성 TCR을 제공한다. 가용성의 이중특이적 T 세포 관여 분자는 SLC45A2 TCR을 CD3 특이적 Fab 단편에 결합시킴으로써 생성될 수 있다. T 세포 관여 TCR은 각각의 펩타이드/MHC 복합체 및 Fab 단편을 제공함으로써 종양 세포 표면에 결합한 후 항원에 노출시켰던 CD8+ T 세포의 표면에 TCR을 가교결합시켜, 세포의 활성화 및 표적 세포의 제거를 유도할 수 있다. 따라서, 상기 가용성의 이중특이적 TCR 작제물은 암환자를 직접 치료하는데 사용될 수 있다.
마지막으로, 상기 가용성 TCR은 종양 세포에서 펩타이드/MHC의 진단 평가용 프로브로 사용하거나, 또는 치료 분자를 종양 부위로 유도하는데에도 사용할 수 있다. 또한, 상기 가용성 TCR 분자를 형광 프로브 또는 방사성 프로브와 같은 표지물로 표지한 후, 종양 세포에서 펩타이드/MHC 제시에 대한 진단적 평가에 사용할 수도 있다. 또한, 이러한 가용성 TCR 분자는 암환자 치료를 위해 치료 분자를 종양 부위로 유도하기 위해, 독소와 같은 치료 분자와 결합될 수도 있다.
특정 양태에서, SLC45A2-특이적 T 세포 (선택적으로 제2 치료제와 병용)는 정맥내, 복강내, 기관내, 종양내, 근육내, 내시경에 의해, 병소내, 경피, 피하, 국소, 또는 직접 주사 또는 관류에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서 또는 상기 기재한 펩타이드 및 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 제제는 비경구 투여, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흡입 또는 피하 주사를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩타이드는 리포솜, 지질 함유 나노입자 또는 지질계 담체 내에 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 특정 T 세포 수용체 가변 영역 (예컨대, 서열번호 51-70)에 관한 것이다.
본원에서 "키메라 항원 수용체 (CAR)"라는 용어는, 예를 들어 인공 T 세포 수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 키메라 면역수용체를 가리키는 것일 수 있으며, 특정 면역 효과기 세포에 인공 특이성을 이식하는 유전자 조작된 수용체를 포함한다. CAR은 T 세포에 단일클론성 항체의 특이성을 부여하는데 사용될 수 있기 때문에, 예를 들어 입양 세포 요법에 사용할 다수의 특이적 T 세포들을 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, CAR은 예를 들어, 세포의 종양 연관 항원에 대한 특이성을 유도한다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포내 활성화 도메인, 막관통 도메인, 및 종양 연관 항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, CAR은 CD3-제타 막관통 도메인 및 엔도도메인에 융합된 단일클론성 항체에서 유래된 단일 사슬 가변 단편 (scFv)의 융합체를 포함한다. 다른 CAR 설계의 특이성은 수용체의 리간드 (예컨대, 펩타이드) 또는 패턴 인식 수용체, 예컨대 덱틴(Dectin)으로부터 유래될 수 있다. 어떤 경우에는, 항원 인식 도메인의 간격을 활성화로 유도된 세포 사멸을 감소시키기 위해 변화시킬 수도 있다. 어떤 경우에는, CAR은 추가의 보조자극성 신호전달을 위한 도메인, 예컨대 CD3ζ, FcR, CD27, CD28, CD137, DAP10 및/또는 OX40을 포함한다. 일부의 경우, 분자들은 보조자극 분자, 영상화용 리포터 유전자 (예컨대, 양전자 방출 단층촬영용), 프로드럭 첨가시 T 세포를 조건에 따라 제거하는 유전자 산물, 귀소 수용체, 케모카인, 케모카인 수용체, 사이토카인 및 사이토카인 수용체를 비롯한 CAR과 함께 공동 발현될 수 있다.
특정 성분과 관련하여 "본질적으로 함유하지 않는"이라는 말은 본원에서 의도적으로 어떠한 특정 성분도 조성물 내에 제제화하지 않았고/않았거나 그 성분은 오염물 또는 미량으로만 존재함을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, 조성물의 의도치 않은 오염으로 유발된 특정 성분의 총량은 0.05% 미만, 바람직하게는 0.01% 미만이다. 특정 성분의 양을 표준 분석 방법으로 전혀 검출할 수 없는 조성물이 가장 바람직하다.
HLA-A2는 인간 백혈구 항원 혈청형 A2를 가리키며 HLA-A*02로도 지칭된다. HLA-A*0201, *0202, *0203, *0206, *0207 및 *0211 유전자 산물을 비롯한 다수의 HLA-A*02 대립유전자의 유전자 산물에 대한 수개의 혈청형들은 널리 알려져 있다.
HLA-A24는 인간 백혈구 항원 혈청형 A24를 지칭하며, HLA-A*24로도 지칭된다. HLA-A*2402 및 *2403 유전자 산물을 비롯한 다수의 HLA-A*24 대립유전자의 유전자 산물에 대한 수개의 혈청형들이 널리 알려져 있다.
청구범위 및/또는 명세서에서 사용된 "억제하는", "감소시키는" 또는 "방지하는"이라는 용어, 또는 상기 용어들의 임의의 변형은 목적한 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
명세서 및/또는 청구범위에서 사용되는 "효과적인"이라는 용어는 목적하거나, 예상하거나 또는 의도한 결과를 달성하기에 적합하다는 것을 의미한다.
청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용되는 단수형 명사("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상," "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"이라는 의미와도 같을 수 있다.
본 명세서에서 논의된 임의의 실시양태는 본 발명의 임의의 방법 또는 조성물에 대해서 실시될 수 있으며, 그 반대도 가능한 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 달성하는데 사용될 수도 있다.
"약", "실질적으로" 및 "대략"이라는 용어는 일반적으로 명시된 값에 ±5%를 의미한다.
청구범위에서 "또는"이라는 용어의 사용은, 선택이 가능한 대안만을 지칭하거나 그 대안이 상호 배타적인 것으로 명시되어 있지 않는 한, "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되지만, 본 명세서에서는 대안과 "및/또는"을 가리키는 정의를 따른다.
본 명세서 및 특허청구범위에서, "포함하는(comprising)" (및 "포함하고" 및 "포함하며"와 같은 "포함하는"의 임의의 형태), "갖는(having)" (및 "가지고" 및 "가지며"와 같은 "갖는"의 임의의 형태), "비롯한(including)" (및 "비롯하여" 및 "비롯해"와 같은 "비롯한"의 임의의 형태) 또는 "함유하는(containing)" (및 "함유하고" 및 "함유하며"와 같은 "함유하는"의 임의의 형태)이라는 말은, 포괄적 또는 개방형 의미로서, 언급하지 않은 추가의 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명으로부터 본 발명의 사상과 범위 내에서 다양한 변경과 변형이 당업계의 통상의 기술자에게 자명하기 때문에, 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 상기 상세한 설명과 구체적인 실시예들은 예시로서만 제공된다는 점을 이해해야 한다.
하기의 도면은 본 명세서의 일부를 구성하며 본 발명의 특정 양태들을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 여기에 제공되는 특정 실시양태들에 대한 상세한 설명과 함께 하나 이상의 이들 도면을 참조하면 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1 (i,ii): TCR 베타 사슬, 펩타이드 링커 및 TCR 알파 사슬을 포함하는 레트로바이러스 작제물을 나타내는 개략도.
도 2a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #Vb3의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 2a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 2b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 3a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 Vb3 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 3a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP(Rapid Expansion Protocol, 신속 증식 프로토콜)를 가하였다. 도 3b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 4a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #24의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 4a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 4b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 5a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 #24 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 5a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP를 가하였다. 도 5b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 6a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #39의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 6a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 6b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 7a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 #39 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 7a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP를 가하였다. 도 7b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 8 (i,ii): TCR 유전자 조작된 T 세포의 사량체 염색 검출. SLC45A2 CTL 유래의 TCR (#39 클론)을 레트로바이러스 발현 벡터인 pMSGV1에 클로닝하고, PBMC의 감염을 위해 재조합 레트로바이러스를 제조하였다. 감염 후, 사량체+ 군은 CD8+ 및 CD4+ T 세포 모두에 대해서 나타났다. CD8+사량체+ 및 CD4+사량체+ 군을 분류하여 신속 증식 프로토콜(REP)로 증식시킨 후, 이들의 순도를 시험하였다.
도 9: TCR 유전자 조작된 T 세포에 대한 펩타이드 결합 적정 분석. T2 세포를 서로 다른 농도의 SLC45A2 펩타이드 (10 pg/㎖ 내지 10 μg/㎖)로 펄싱한 후, 51Cr로 표지하였다. CD8+ 또는 CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포를 효과기 세포로 사용하여 T2 세포와 공동으로 배양시켰다 (E:T = 20:1). 4시간의 공동 배양 후 51Cr 방출이 검출되었다.
도 10: CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제시된 에피토프의 인식. CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 A375 (HLA-A2+, SLC45A2-) 또는 Mel624 (HLA-A2+, SLC45A2+) 종양 세포주가 아닌, Mel526 (HLA-A2+, SLC45A2+) 및 Mel888-A2 (HLA-A2 강제 발현, SLC45A2+) 종양 세포주를 사멸시킬 수 있었다 (도 10). 그러나, T 세포는 SLC45A2 펩타이드로 펄싱시킨 A375 세포를 사멸시킬 수 있었다.
도 11: CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제시된 에피토프의 인식. CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 REP 후에 사량체+ 군을 명백하게 나타내지는 않았으나, 장기간의 공동 배양 (20시간) 후에도 여전히 종양 세포들을 사멸시켰다.
도 12a-e: TCR 유전자 조작된 T 세포는 표적 세포를 만나면 특이적으로 반응한다. TCR 유전자 조작된 T 세포가 표적 세포를 만나는 경우 그 특이적 반응을 검출하기 위해 내부 사이토카인 염색 (ICS) 분석을 수행하였다. Mel526 (자연상태로 존재하는 SLC45A2의 내인성 에피토프), A375 (SLC45A2에 대해 음성), SLC45A2 펩타이드로 펄싱된 T2 및 M26 펩타이드로 펄싱된 T2 (음성 대조군)를 TCR 유전자 조작된 T 세포 (CD8+ 또는 CD4+, E:T = 10:1)와 공동 배양시켰다. 밤새 항온배양 후, TNF-α (도 12a (i,ii)), CD107a (도 12b (i,ii)), IFN-γ (도 12c (i,ii)), CD137 (도 12d (i,ii)) 및 IL-2 (도 12e (i,ii)) 발현 수준은 ICS로 검출하였다.
도 13a-13j: 클론 #24 (도 13a-b), 클론 #39 (도 13c-d), 클론 #76 (도 13e-f), 클론 Vβ3 (도 13g-h) 및 클론 Vβ22 (도 13i-j)를 포함하는 각 TCR 클론의 알파 및 베타 사슬에 대한 서열. 밑줄친 부분: 신호 펩타이드; 강조된 부분: 가변 영역; 밑줄친 부분: CDR1, CDR2, CDR3; 음영 부분: 불변 영역.
도 1 (i,ii): TCR 베타 사슬, 펩타이드 링커 및 TCR 알파 사슬을 포함하는 레트로바이러스 작제물을 나타내는 개략도.
도 2a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #Vb3의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 2a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 2b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 3a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 Vb3 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 3a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP(Rapid Expansion Protocol, 신속 증식 프로토콜)를 가하였다. 도 3b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 4a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #24의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 4a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 4b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 5a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 #24 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 5a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP를 가하였다. 도 5b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 6a-b: TCR 형질감염된 T 세포에 의한 표적 세포의 특이적 용해. Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의한 TCR 클론 #39의 세포독성 활성. 모체의 T 세포의 세포독성 활성을 시험하기 위해, 표준 크롬 방출 분석을 수행하여 TCR 형질감염된 T 세포와 모체의 T 세포 클론을 비교하였다. 도 6a, TCR 형질감염된 T 세포는 HLA-A24와 매칭되지 않은 표적인 Mel526이 아니라, HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888을 용해시킬 수 있다 (이들은 모두 SLC45A2를 발현함). 도 6b, 모체 T 세포의 세포독성 활성은 유사한 용해 활성을 나타내었다.
도 7a-b: TCR 레트로바이러스를 사용한 TCR의 안정적인 발현. TCR 클론 #39 및 모체 클론의 SLC45A2 사량체 및 CD8 염색. 도 7a, 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP를 가하였다. 도 7b, 모체 T 세포의 클론을 자가유래의 PMBC로부터 제조하였다.
도 8 (i,ii): TCR 유전자 조작된 T 세포의 사량체 염색 검출. SLC45A2 CTL 유래의 TCR (#39 클론)을 레트로바이러스 발현 벡터인 pMSGV1에 클로닝하고, PBMC의 감염을 위해 재조합 레트로바이러스를 제조하였다. 감염 후, 사량체+ 군은 CD8+ 및 CD4+ T 세포 모두에 대해서 나타났다. CD8+사량체+ 및 CD4+사량체+ 군을 분류하여 신속 증식 프로토콜(REP)로 증식시킨 후, 이들의 순도를 시험하였다.
도 9: TCR 유전자 조작된 T 세포에 대한 펩타이드 결합 적정 분석. T2 세포를 서로 다른 농도의 SLC45A2 펩타이드 (10 pg/㎖ 내지 10 μg/㎖)로 펄싱한 후, 51Cr로 표지하였다. CD8+ 또는 CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포를 효과기 세포로 사용하여 T2 세포와 공동으로 배양시켰다 (E:T = 20:1). 4시간의 공동 배양 후 51Cr 방출이 검출되었다.
도 10: CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제시된 에피토프의 인식. CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 A375 (HLA-A2+, SLC45A2-) 또는 Mel624 (HLA-A2+, SLC45A2+) 종양 세포주가 아닌, Mel526 (HLA-A2+, SLC45A2+) 및 Mel888-A2 (HLA-A2 강제 발현, SLC45A2+) 종양 세포주를 사멸시킬 수 있었다 (도 10). 그러나, T 세포는 SLC45A2 펩타이드로 펄싱시킨 A375 세포를 사멸시킬 수 있었다.
도 11: CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제시된 에피토프의 인식. CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 REP 후에 사량체+ 군을 명백하게 나타내지는 않았으나, 장기간의 공동 배양 (20시간) 후에도 여전히 종양 세포들을 사멸시켰다.
도 12a-e: TCR 유전자 조작된 T 세포는 표적 세포를 만나면 특이적으로 반응한다. TCR 유전자 조작된 T 세포가 표적 세포를 만나는 경우 그 특이적 반응을 검출하기 위해 내부 사이토카인 염색 (ICS) 분석을 수행하였다. Mel526 (자연상태로 존재하는 SLC45A2의 내인성 에피토프), A375 (SLC45A2에 대해 음성), SLC45A2 펩타이드로 펄싱된 T2 및 M26 펩타이드로 펄싱된 T2 (음성 대조군)를 TCR 유전자 조작된 T 세포 (CD8+ 또는 CD4+, E:T = 10:1)와 공동 배양시켰다. 밤새 항온배양 후, TNF-α (도 12a (i,ii)), CD107a (도 12b (i,ii)), IFN-γ (도 12c (i,ii)), CD137 (도 12d (i,ii)) 및 IL-2 (도 12e (i,ii)) 발현 수준은 ICS로 검출하였다.
도 13a-13j: 클론 #24 (도 13a-b), 클론 #39 (도 13c-d), 클론 #76 (도 13e-f), 클론 Vβ3 (도 13g-h) 및 클론 Vβ22 (도 13i-j)를 포함하는 각 TCR 클론의 알파 및 베타 사슬에 대한 서열. 밑줄친 부분: 신호 펩타이드; 강조된 부분: 가변 영역; 밑줄친 부분: CDR1, CDR2, CDR3; 음영 부분: 불변 영역.
I. 유전자 조작된 항원 수용체
다양한 양태에 있어서, 본 발명의 SLC45A2 또는 SLC45A2 펩타이드에 특이적으로 결합하는 T 세포 수용체 (TCR)가 본원에 제공된다 (예컨대, 서열번호 1-50). TCR의 항원 결합 영역은, 항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인으로서 키메라 항원 수용체 (CAR) 내에 포함될 수 있다. TCR은 입양 세포 전달 요법에 사용될 수 있는 세포 (예컨대, 자가유래성 또는 동종이계성 세포) 내로 형질감염시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 CAR은 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다 (hCAR).
일부 실시양태에서, 본 발명의 숙주 세포, 예컨대 T 세포 (예를 들어, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, γδ T 세포 및 Treg), NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC), 유도성 만능 줄기 세포 (iPS)는 유전자 조작된 TCR 및/또는 키메라 항원 수용체 (CAR)와 같은 항원 수용체를 발현하도록 유전자 조작될 수 있다. 예를 들어, (예컨대, 탯줄로부터 분리된) 자가유래성 또는 동종이계성 세포는 암 항원에 대한 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 변형된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원 수용체들은 SLC45A2, 예컨대 펩타이드 SLC45A2382-390 또는 SLC45A2393-402에 대한 항원 특이성을 가진다. 특정 실시양태에서, 상기 유전자 조작된 TCR은 서열번호 5, 15, 25, 35 또는 45와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 알파 사슬 CDR3 및/또는 서열번호 10, 20, 30, 40 또는 50과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 베타 사슬 CDR3을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 TCR은 서열번호 1, 2, 11, 12, 21, 22, 31, 32, 41 또는 42와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 7, 16, 17, 26, 27, 36, 37, 46 또는 47과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 베타 사슬을 가진다. 적절한 변형 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 문헌 [Sambrook and Ausubel]을 참고한다. 예를 들어, T 세포를 문헌 [Heemskerk et al. Hum Gene Ther. 19:496-510 (2008)] 및 [Johnson et al. Blood 114:535-46 (2009)]에 기술된 형질도입 기법을 사용하여, 암 항원에 대하여 항원 특이성을 갖는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 형질도입시킬 수 있다.
전장 TCR α 및 β (또는 γ 및 δ) 사슬에 대한 RNA 암호화의 전기천공법은, 레트로바이러스에 의해 형질도입된 내인성 TCR 사슬들의 페어링에 의해 유발된 자가반응에 대한 장기적인 문제점을 극복하기 위한 대안으로 사용될 수 있다. 이러한 대안적인 페어링이 일시적인 형질감염 전략에서 일어난다 하더라도, 유도된 자가반응성 T 세포는 아마도 보통은 일정 시간 후에 이러한 자가반응성을 상실하게 될 것인데, 이는 도입된 TCR α 및 β 사슬이 일시적으로만 발현되기 때문이다. 상기 도입된 TCR α 및 β 사슬 발현이 감소되면, 정상적인 자가유래의 T 세포만이 남게 된다. 전장 TCR 사슬이 상기 도입된 TCR 사슬이 손상받지 않는 안정적인 레트로바이러스 형질도입에 의해 도입되어, 환자에게서 자가반응성이 지속적으로 존재하는 경우에는 그렇지 않다.
CAR 및 재조합 TCR을 포함하는 예시적인 항원 수용체들 뿐만 아니라, 해당 수용체를 유전자 조작하여 세포 내로 도입시키는 방법들로는, 예를 들어 국제 특허 출원 공보 WO200014257호, WO2013126726호, WO2012/129514호, WO2014031687호, WO2013/166321호, WO2013/071154호, WO2013/123061호, 미국 특허 출원 공보 US2002131960호, US2013287748호, US20130149337호, 미국 특허 6,451,995호, 7,446,190호, 8,252,592호, 8,339,645호, 8,398,282호, 7,446,179호, 6,410,319호, 7,070,995호, 7,265,209호, 7,354,762호, 7,446,191호, 8,324,353호 및 8,479,118호, 및 유럽 특허 출원 EP2537416호에 기재된 것들, 및/또는 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398]; [Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338]; [Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39]; [Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75]에 기재된 것들을 포함한다. 일부 양태에서, 유전자 조작된 항원 수용체로는 미국 특허 7,446,190호에 기재된 바와 같은 CAR 및 국제 특허 출원 공보 WO/2014055668 A1호에 기재된 것들을 포함한다.
A. T 세포 수용체 (TCR)
일부 실시양태에서, 유전자 조작된 항원 수용체는 자연 발생적인 T 세포로부터 클로닝된 T 세포 수용체 (TCR) 및/또는 재조합 TCR을 포함한다. "T 세포 수용체" 또는 "TCR"이란 가변 α 및 β 사슬 (각각 TCRα 및 TCRβ로도 알려짐) 또는 가변 γ 및 δ 사슬 (각각 TCRγ 및 TCRδ로도 알려짐)을 포함하고, MHC 수용체와 결합한 항원 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 가리킨다. 일부 실시양태에서, TCR은 αβ 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 유전자 조작된 TCR은 서열번호 5, 15, 25, 35 또는 45의 알파 사슬 CDR3 및/또는 서열번호 10, 20, 30, 40 또는 50의 베타 사슬 CDR3을 가진다. 일부 실시양태에서, TCR은 서열번호 1, 2, 11, 12, 21, 22, 31, 32, 41 또는 42의 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 7, 16, 17, 26, 27, 36, 37, 46 또는 47의 베타 사슬을 각각 가진다.
통상적으로, αβ 및 γδ 형태로 존재하는 TCR은 일반적으로 구조적으로는 유사하지만, 이들을 발현하는 T 세포는 고유의 뚜렷한 해부학상 위치 또는 기능을 가질 수 있다. TCR은 세포의 표면 상에 존재하거나 또는 가용성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, TCR은 보통 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자들에 결합된 항원의 인지에 관여하는 T 세포 (또는 T 림프구)의 표면에서 발견된다. 일부 실시양태에서, TCR은 불변 도메인, 막관통 도메인 및/또는 짧은 세포질 꼬리를 포함할 수도 있다 (예컨대, 문헌 [Janeway et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 433, 1997] 참조). 예를 들어, 일부 양태에서, TCR의 각 사슬은 하나의 N-말단 면역글로불린 가변 도메인, 하나의 면역글로불린 불변 도메인, 막관통 영역 및 C-말단의 짧은 세포질 꼬리를 보유할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 신호 전달을 매개하는데 관여하는 CD3 복합체의 불변 단백질과 결합한다. 달리 언급하지 않는 한, "TCR"이라는 용어는 그의 기능성 TCR 단편을 망라하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 용어는 αβ 형태 또는 γδ 형태의 TCR을 비롯하여 무손상(intact) 또는 전장 TCR도 포함한다.
따라서, 본원의 목적상, TCR에 대한 언급은 MHC 분자, 즉 MHC-펩타이드 복합체 내에 결합된 특이적 항원 펩타이드에 결합하는 TCR의 항원 결합 부분과 같은 임의의 TCR 또는 기능성 단편을 포함한다. TCR의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"이라는 말은 서로 혼용할 수 있는 것으로서, TCR의 구조 도메인의 일부분을 포함하지만, 전체 TCR이 결합하는 항원 (예컨대, MHC-펩타이드 복합체)과 결합하는 분자를 지칭한다. 일부의 경우, 항원 결합 부분은, 일반적으로 각 사슬이 3개의 상보성 결정 영역을 포함하는 곳과 같이, 특이적 MHC-펩타이드 복합체와의 결합을 위한 결합 부위를 형성하기에 충분한 TCR의 가변 α 사슬 및 가변 β 사슬과 같은 TCR의 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCR 사슬의 가변 도메인들은 결합하여 면역글로불린과 유사한 루프 또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 형성하는데, 이는 TCR 분자의 결합 부위를 형성함으로써 항원 인식성을 부여하여 펩타이드 특이성을 결정한다. 통상적으로, 면역글로불린과 유사하게, CDR은 골격 영역 (FR)에 의해 분리되어 있다 (예컨대, 문헌 [Jores et al., PNAS U.S.A. 87:9138, 1990]; [Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988] 참조; 문헌 [Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003]도 참조한다). 일부 실시양태에서, CDR3이 처리된 항원의 인지를 담당하는 주된 CDR이기는 하지만, 알파 사슬의 CDR1도 항원 펩타이드의 N-말단 부분과 상호작용하는 한편, 베타 사슬의 CDR1은 펩타이드의 C-말단 부분과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. CDR2는 MHC 분자를 인식하는 것으로 생각된다. 일부 실시양태에서, β 사슬의 가변 영역은 추가의 초가변 (HV4) 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TCR 사슬은 불변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 면역글로불린과 유사하게, TCR 사슬 (예컨대, α 사슬, β 사슬)의 세포외 부분은 N-말단에 가변 도메인 [예컨대, Vα 또는 Vβ; 카바트 넘버링(Kabat numbering) (문헌 [Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.])을 기초로 통상적으로 아미노산 1 내지 116] 및 세포막에 인접한 하나의 불변 도메인 (예컨대, α 사슬 불변 도메인 또는 Cα, 카바트를 기초로 통상적으로 아미노산 117 내지 259; β 사슬 불변 도메인 또는 Cβ, 카바트를 기초로 통상적으로 아미노산 117 내지 295)의 2개의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 어떤 경우에는, 2개의 사슬에 의해 형성되는 TCR의 세포외 부분은 2개의 막 근위의 불변 도메인 및 CDR을 포함하는 2개의 막 원위의 가변 도메인을 포함한다. TCR 도메인의 불변 도메인은, 시스테인 잔기가 이황화 결합을 형성하는 짧은 연결 서열을 포함하여, 상기 두 사슬 간의 연결부를 만들게 된다. 일부 실시양태에서, TCR은 α 및 β 사슬에 각각 추가의 시스테인 잔기를 함유함으로써, 상기 TCR이 불변 도메인 내에 2개의 이황화 결합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TCR 사슬은 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 막관통 도메인은 양으로 하전되어 있다. 일부의 경우, TCR 사슬은 세포질 꼬리를 포함한다. 일부 경우, 상기 구조는 CD3과 같은 다른 분자와 TCR의 결합을 가능하게 한다. 예를 들어, 막관통 영역을 갖는 불변 도메인을 포함하는 TCR은 해당 단백질을 세포막에 고정시켜 CD3 신호전달 기구 또는 복합체의 불변 서브유닛과 결합할 수 있다.
일반적으로, CD3은 포유동물에서 3개의 특징적인 사슬 (γ, δ 및 ε) 및 ζ-사슬을 보유할 수 있는 다수의 단백질로 된 복합체이다. 예를 들어, 포유동물에서, 상기 복합체는 CD3γ 사슬, CD3δ 사슬, 2개의 CD3ε 사슬, 및 CD3ζ 사슬의 동종이량체를 포함할 수 있다. 상기 CD3γ, CD3δ 및 CD3ε 사슬은 하나의 면역글로불린 도메인을 포함하는 면역글로불린 상과계열의 밀접하게 서로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3γ, CD3δ 및 CD3ε 사슬의 막관통 영역은 음으로 하전되어 있는데, 이것은 이러한 사슬들을 양으로 하전된 T 세포 수용체 사슬과의 결합을 가능하게 하는 특징이다. CD3γ, CD3δ 및 CD3ε 사슬의 세포내 꼬리는 각각 면역수용체 티로신 계열의 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 하나의 보존 모티프를 포함하는 한편, 각 CD3ζ 사슬은 3개의 보존 모티프를 포함한다. 일반적으로, ITAM은 TCR 복합체의 신호전달능에 관여한다. 이러한 보조적 분자들은 음으로 하전된 막관통 영역을 보유하며, TCR의 신호를 해당 세포에 전달하는 역할을 한다. CD3- 및 ζ-사슬은 TCR과 함께 T 세포 수용체 복합체로 알려진 것을 형성하게 된다.
일부 실시양태에서, TCR은 2개의 사슬 α 및 β (또는 선택적으로 γ 및 δ)의 이종이량체일 수 있거나, 또는 단일 사슬 TCR 작제물일 수도 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 예컨대 이황화 결합(들)에 의해 연결되는 2개의 개별 사슬 (α 및 β 사슬 또는 γ 및 δ 사슬)을 포함하는 이종이량체이다. 일부 실시양태에서, 표적 항원 (예를 들어, 암 항원)에 대한 TCR을 확인하여 해당 세포에 도입시킨다. 일부 실시양태에서, TCR을 암호화하는 핵산은, 예컨대 공중이 이용가능한 TCR DNA 서열의 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 증폭에 의해 다양한 공급원으로부터 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR은 생물학적 공급원, 예컨대 세포, 예컨대 T 세포 (예컨대, 세포독성 T 세포), T 세포 하이브리도마 또는 기타 공중이 이용가능한 공급원으로부터 수득한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 생체내에서 분리된 세포로부터 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고친화성 T 세포 클론은 환자, 및 분리된 TCR로부터 분리할 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포는 배양된 T 세포 하이브리도마 또는 클론일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적 항원에 대한 TCR 클론을 인간 면역 시스템 유전자 (예컨대, 인간 백혈구 항원 시스템, 또는 HLA)로 유전자 조작시킨 유전자이식 마우스에서 생성하였다. 예를 들어, 종양 항원을 참조한다 (예컨대, 문헌 [Parkhurst et al. (2009) Clin Cancer Res. 15: 169-180] 및 [Cohen et al. (2005) J Immunol. 175:5799-5808] 참조). 일부 실시양태에서, 파지 디스플레이를 사용하여 표적 항원에 대하여 TCR을 분리한다 (예컨대, 문헌 [Varela-Rohena et al. (2008) Nat Med. 14: 1390-1395] 및 [Li (2005) Nat Biotechnol. 23:349-354] 참조). 일부 실시양태에서, TCR 또는 그의 항원 결합 부분은 TCR의 서열 정보로부터 합성하여 제조할 수 있다.
B. 키메라 T 세포 수용체
일부 실시양태에서, 유전자 조작된 항원 수용체는 활성화 또는 자극 CAR, 보조자극 CAR (WO2014/055668호 참조) 및/또는 억제 CAR (iCAR, 문헌 [Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)] 참조)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다. CAR은 일반적으로, 일부 양태에서 링커 및/또는 막관통 도메인(들)을 통해, 하나 이상의 세포내 신호전달 성분들에 결합된 세포외 항원 (또는 리간드) 결합 도메인을 포함한다. 이러한 분자들은 일반적으로 천연 항원 수용체를 통한 신호, 보조자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호 및/또는 보조자극 수용체 단독을 통한 신호를 모방하거나 흉내낸다. 일부 실시양태에서, CAR은 단일클론성 항체 (mAb)의 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL)로부터 유래하는 단일 사슬 항체 단편 (scFv)과 같은 항원 결합 부분 또는 항체 분자의 일부를 포함한다.
CAR의 항원 결합 도메인의 배열은 디아바디 또는 다량체와 같이 다중 결합성일 수 있다. 상기 다량체는 경쇄 및 중쇄의 가변 부분을 디아바디로 지칭될 수 있는 것으로 교차 페어링시켜 형성될 수 있다. CAR의 경첩 부분은, 일부 실시양태에서 단축되거나 배제될 수 있다 (즉, 항원 결합 도메인, 막관통 영역 및 세포내 신호전달 도메인만을 포함하는 CAR를 생성하게 됨). 여러가지 경첩들이 예컨대 표 1에 나타낸 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경첩 영역은 제1 시스테인을 유지시키거나, 프롤린 또는 세린 치환에 의해 돌연변이를 유발시키거나, 또는 제1 시스테인까지 절단할 수 있다. Fc 부분은 본 발명에 따른 CAR을 생성하기 위해 항원 결합 영역으로 사용된 scFv로부터 결실될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 영역은 Fc 도메인 중 단 하나, 예컨대 인간 면역 글로불린의 CH2 또는 CH3 도메인 중 하나만을 암호화할 수 있다. 또한, 한 예로서 이량체화 및 올리고머화를 개선하도록 변형된 인간 면역글로불린의 경첩, CH2 및 CH3 영역을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 상기 경첩 부분은 8-14개의 아미노산 펩타이드 (예컨대, 12 AA 펩타이드), CD8α의 일부 또는 IgG4 Fc를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 CD8 알파와 같은 올리고머화를 촉진하는 도메인을 사용하여 세포 표면에 매달 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 단일클론성 항체 (mAb) 클론 2D3 (예컨대, 문헌 [Singh et al., 2008]에 기술된 mAb 클론 2D3)에 의해 인식되는 도메인을 사용하여 세포 표면에 매달 수 있다.
CAR의 엔도도메인 또는 세포내 신호전달 도메인은 일반적으로 CAR을 포함하는 면역 세포의 통상적인 효과기 기능 중 적어도 한 기능의 활성화를 유발하거나 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 엔도도메인은 T 세포의 효과기 기능, 예컨대 사이토카인의 분비를 비롯한 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성을 촉진시킬 수 있다. 미감작형 기억 또는 기억 유형 T 세포에서의 효과기 기능으로는 항원 의존성 증식을 포함할 수 있다. "세포내 신호전달 도메인" 또는 "엔도도메인"이라는 용어는 효과기 기능 신호를 형질도입하고/형질도입하거나 해당 세포가 특화된 기능을 수행하도록 유도할 수 있는 CAR의 부분을 지칭한다. 일반적으로 전체 세포내 신호전달 도메인이 CAR에 포함될 수 있는 한편, 어떤 경우에는 엔도도메인의 절단된 부분이 포함될 수도 있다. 일반적으로, 엔도도메인은 절단된 엔도도메인을 포함하는데, 여기서 상기 절단된 엔도도메인은 세포에서 효과기 기능 신호를 형질도입하는 능력을 보유한다.
일부 실시양태에서, 엔도도메인은 T 세포 수용체의 제타 사슬 또는 이의 임의의 상동체 (예컨대, 에타, 델타, 감마 또는 엡실론), MB1 사슬, B29, Fc RIII, Fc RI; 및 신호전달 분자의 조합, 예컨대 CD3ζ 및 CD28, CD27, 4-1BB, DAP-10, OX40 및 이들의 조합, 뿐만 아니라 이와 유사한 다른 분자 및 단편들을 포함한다. FcγRIII 및 FcεRI와 같은, 활성화 단백질 계통의 다른 구성원들의 세포내 신호전달 부분도 사용될 수 있다. 이러한 대안적인 막관통 및 세포내 도메인의 예는, 예컨대 문헌 [Gross et al. (1992)], [Stancovski et al. (1993)], [Moritz et al. (1994)], [Hwu et al. (1995)], [Weijtens et al. (1996)] 및 [Hekele et al. (1996)]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌들의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 엔도도메인은 인간 CD3ζ 세포내 도메인을 포함할 수 있다.
항원 특이적 세포외 도메인 및 세포내 신호전달 도메인은 바람직하게는 막관통 도메인에 의해 연결된다. CAR에 포함될 수 있는 막관통 도메인은, 예컨대, 인간 IgG4 Fc 경첩 및 Fc 영역, 인간 CD4 막관통 도메인, 인간 CD28 막관통 도메인, 막관통 인간 CD3ζ 도메인, 또는 시스테인 돌연변이된 인간 CD3ζ 도메인, 또는, 예컨대 CD16 및 CD8 및 에리트로포이에틴 수용체와 같은 인간 막관통 신호전달 단백질로의 막관통 도메인을 포함한다. 막관통 도메인의 예는, 예컨대 표 1에 제시하였다.
일부 실시양태에서, 엔도도메인은 보조자극 수용체, 예컨대 변형된 CD28 세포내 신호전달 도메인, 또는 CD28, CD27, OX-40 (CD134), DAP10 또는 4-1BB (CD137) 보조자극 수용체를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD3ζ에 의해 개시된 1차 신호 및 인간 보조자극 수용체에 의해 제공된 추가의 신호는 모두 형질전환된 T 세포를 보다 효과적으로 활성화시키기 위해 CAR에 포함시킬 수 있는데, 이는 입양 면역요법의 생체내 지속성과 치료적 성공을 개선시키는데 도움을 줄 수 있다. 표 1에 명시된 바와 같이, 엔도도메인 또는 세포내 수용체 신호전달 도메인은 CD3의 제타 사슬을 단독으로, 또는 예컨대 CD28, CD27, DAP10, CD137, OX40, CD2, 4-1BB와 같은 Fcγ RIII 보조자극 신호전달 도메인과 함께 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 엔도도메인은 하나 이상의 TCR 제타 사슬, CD28, CD27, OX40/CD134, 4-1BB/CD137, FcεRIγ, ICOS/CD278, IL-2Rβ/CD122, IL-2Rα/CD132, DAP10, DAP12 및 CD40 중의 일부 또는 모두를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 세포질 도메인이 엔도도메인에 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 CAR에서, 함께 융합된 적어도 2개 또는 3개의 신호전달 도메인들이 부가적 또는 상승적 효과를 유도할 수 있음이 관찰되었다.
일부 양태에서, CAR을 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 분리된 핵산 세그먼트 및 발현 카세트가 제조될 수 있다. 다양한 벡터들을 사용할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 벡터는 T 세포와 같은 면역 세포에 CAR을 암호화하는 DNA의 전달을 가능하게 할 수 있다. CAR 발현은, 예컨대 MNDU3 프로모터, CMV 프로모터, EF1α 프로모터 또는 유비퀴틴 프로모터와 같은 조절성 진핵생물 프로모터의 제어 하에 놓을 수 있다. 또한, 상기 벡터는, 다른 이유에서가 아니라 시험관 내에서 그들의 조작을 촉진시키기 위해서라면 선택가능한 마커를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 DNA 주형으로부터 시험관내 전사된 mRNA로부터 발현될 수 있다.
키메라 항원 수용체 분자는 재조합체로서, 이들의 세포질 꼬리에 존재하는 면역수용체 활성화 모티프(ITAM)를 통해 항원에 결합해 활성화 신호를 형질도입하는 이들의 양간의 능력에 의해 뚜렷하게 구별된다. 항원 결합 잔기(예를 들면, 단일 사슬 항체(scFv)로부터 생성됨)를 이용하는 수용체 작제물은, HLA와는 독립적인 양상으로 표적 세포 표면의 천연 항원에 결합할 수 있다는 점에서 "범용성"이라는 추가의 장점을 제공한다. 예를 들어, scFv 작제물은 CD3 복합체의 제타 사슬(ζ), Fc 수용체 감마 사슬 및 sky 티로신 키나제의 세포내 부분을 암호화하는 서열에 융합될 수 있다(참조: 문헌 [Eshhar et al., 1993]; [Fitzer-Attas et al., 1998]). CTL에 의한 종양 인식 및 용해를 비롯한, 재유도된 T 세포 효과기 기작은 수개의 쥐과 및 인간 항원-scFv:ζ 시스템으로서 문헌 상에 기재되어 있어 잘 알려져 있다 (참조: [Eshhar et al., 1997]; [Altenschmidt et al., 1997]; [Brocker et al., 1998]).
일부 실시양태에서, TCR은 항원 결합 도메인으로서 (예컨대, scFv 영역으로서) CAR에 포함되고, 상기 CAR은 경첩 영역, 막관통 영역 및 엔도도메인을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 TCR (예컨대, 서열번호 51-70)은 하기 표 1에 기재된 바와 같이 경첩 영역, 막관통 영역 및 엔도도메인과 함께 CAR에 포함될 수 있다.
II. 가용성 TCR
일부 실시양태에서, 본 발명은 가용성 TCR, 예컨대 본원에 제공된 SLC45A2 TCR을 제공한다. 가용성 TCR은 특정 TCR-pMHC 상호작용을 연구할 목적상에서 뿐만 아니라, 감염을 탐지하거나 자가면역 질환 마커를 탐지하는 잠재적인 진단적 도구로서도 유용하다. 또한, 가용성 TCR은 예를 들어 MHC와 관련하여 제시된 특정 펩타이드 항원의 존재를 알아보기 위해 세포를 염색하는 등의 염색 용도로도 사용된다. 이와 유사하게, 가용성 TCR은 치료제, 예를 들어 세포독성 화합물 또는 면역자극 화합물을 특정 항원을 제시하는 세포로 전달하는데에도 사용할 수 있다. 또한, 가용성 TCR은 T 세포, 예를 들어 자가면역 펩타이드 항원에 반응하는 세포를 억제하는데에도 사용할 수 있다.
본 출원의 내용에서, "가용성"이라는 말은, TCR이 1 mg/㎖의 농도로 인산염 완충 식염수(PBS) [KCL 2.7 mM, KH2PO4 1.5 mM, NaCl 137 mM 및 Na2PO4 8 mM, pH 7.1-7.5, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 깁코(Gibco) BRL] 중에서 단분산성 이종이량체로서 정제될 수 있고, 상기 TCR의 90% 이상이 25℃에서 1시간 동안 항온배양 후에도 단분산성 이종이량체로서 유지될 수 있는 능력으로 정의된다.
일부 양태에서, 본 발명은 (i) TCR α 사슬의 전부 또는 일부 (예컨대, 서열번호 1, 2, 11, 12, 21, 22, 31, 32, 41 또는 42) (이의 막관통 도메인은 제외함) 및 (ii) TCR β 사슬의 전부 또는 일부 (예컨대, 서열번호 6, 7, 16, 17, 26, 27, 36, 37, 46 또는 47) (이의 막관통 도메인은 제외함)를 포함하며, 이때 상기 (i)과 (ii)가 각각 TCR 사슬의 기능성 가변 도메인 및 적어도 일부의 불변 도메인을 포함하고, 본래의 TCR에는 존재하지 않는 불변 도메인 잔기들 간의 이황화 결합에 의해 연결되는 것인, 가용성 T 세포 수용체 (sTCR)를 제공한다.
일부 양태에서, 상기 가용성 TCR은 류신 지퍼와 같은 한 쌍의 C-말단 이량체화 펩타이드에 의해 TCR β 또는 δ 사슬의 세포외 도메인으로 각각 이량체화된 TCR α 또는 γ 사슬의 세포외 도메인을 포함한다 (국제 특허 공보 WO 99/60120호; 미국 특허 7,666,604호).
본 발명의 (바람직하게는 인간의) 가용성 TCR은 실질적으로 순수한 형태, 또는 정제되거나 분리된 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 가용성 TCR은 다른 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 복수의 가용성 TCR은 다가의 복합체로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 복수의 가용성 T 세포 수용체를 포함하는 다가의 T 세포 수용체 (TCR) 복합체를 제공한다. 복수의 가용성 TCR 각각은 동일한 것이 바람직하다.
가장 간단한 형태로서, 본 발명에 따른 다가의 TCR 복합체는 바람직하게는 링커 분자를 통해 서로 (예를 들어, 공유결합 또는 기타 결합으로) 결합된 2개 또는 3개 또는 4개 또는 그 이상의 T 세포 수용체 분자의 다량체를 포함한다. 적절한 링커 분자로는, 이에 제한되지는 않지만, 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 및 엑스트라비딘과 같은 다가의 부착 분자들 (이들은 각각 비오틴에 대한 4개의 결합 부위를 가짐)을 포함한다. 따라서, 비오틴화된 TCR 분자는 복수의 TCR 결합 부위를 갖는 T 세포 수용체의 다량체로 형성될 수 있다. 다량체에서 TCR 분자들의 수는, 해당 다량체를 제조하는데 사용된 링커 분자의 양과 관련한 TCR의 양, 및 비오틴화된 임의의 다른 분자들의 존재 또는 부재에도 좌우될 것이다. 바람직한 다량체는 이량체, 삼량체 또는 사량체성 TCR 복합체이다.
본 발명의 방법에 사용하는데 적절한 구조로는 리포좀과 같은 막 구조 및 바람직하게는 비드, 예를 들어 라텍스 비드와 같은 입자인 고체 구조를 포함한다. T 세포 수용체 분자로 외부를 코팅할 수 있는 다른 구조들도 적절하다. 바람직하게는, 상기 구조들은 개별 T 세포 수용체 분자보다는 T 세포 수용체 다량체로 코팅된다.
리포좀의 경우, T 세포 수용체 분자 또는 이의 다량체는 막에 부착되거나 아니면 이와 결합될 수 있다. 이에 대한 기법들은 당업자에게 널리 알려져 있다.
표지 또는 또 다른 모이어티, 예컨대 독성 또는 치료 모이어티가 본 발명의 다가의 TCR 복합체 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 표지 또는 다른 모이어티는 혼합된 분자 다량체 중에 포함될 수 있다. 이러한 다량체 분자의 예로는 3개의 TCR 분자와 1개의 퍼옥시다제 분자를 함유하는 사량체를 들 수 있다. 이러한 다량체 분자는 약 3:1의 몰비로 TCR과 효소를 혼합하여 사량체 복합체를 생성시킨 후, 적절한 비율의 분자를 함유하지 않는 복합체들로부터 목적하는 복합체를 분리해냄으로써 만들어낼 수 있다. 이러한 혼합된 분자들은, 입체 장애가 해당 분자의 목적한 기능을 손상시키지 않거나 또는 현저하게 손상시키지 않는다면, 분자들의 임의의 조합도 함유할 수 있다. 스트렙타비딘 분자 상의 결합 부위의 위치 설정은 혼합된 사량체에서 적합한데, 그 이유는 입체 장애가 발생할 가능성이 크지 않기 때문이다.
본 발명의 TCR (또는 이의 다가 복합체)은, 대안적으로 또는 추가로, 예를 들어 세포 사멸에 사용하는 독성 모이어티, 또는 면역 자극제, 예컨대 인터루킨 또는 사이토카인일 수 있는 치료제와 (예를 들어, 공유결합 또는 기타결합으로) 결합될 수도 있다. 본 발명의 다가의 TCR 복합체는 비다량체성 T 세포 수용체 이종이량체와 비교하여 TCR 리간드에 대해 향상된 결합 능력을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 다가의 TCR 복합체는 시험관내 또는 생체내에서 특정 항원을 제시하는 세포를 추적하거나 표적으로 삼는데 특히 유용하며, 이러한 용도를 갖는 추가적인 다가의 TCR 복합체의 제조를 위한 중간체로서도 유용하다. 따라서, 상기 TCR 또는 다가의 TCR 복합체는 생체내 사용을 위한 약제학적으로 허용가능한 제제로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료제를 표적 세포에 전달하는 방법으로서, 상기 방법이 잠재적 표적 세포에 대한 TCR 또는 다가의 TCR 복합체의 부착을 허용하는 조건 하에 상기 표적 세포를 본 발명에 따른 TCR 또는 다가의 TCR 복합체와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 TCR 또는 다가의 TCR 복합체가 TCR 리간드에 특이적이고 이에 결합된 치료제를 함유하는 것인, 방법을 제공한다.
특히, 상기 가용성 TCR 또는 다가의 TCR 복합체는 치료제를 특정 항원을 제시하는 세포의 위치로 전달하는데 사용될 수 있다. 이는 여러가지 상황들, 특히 종양에 대하여 유용하다. 치료제는 해당 치료제가 결합하게 되는 세포 뿐만 아니라 국소적으로 그 효과가 나타나도록 전달될 수 있다. 따라서, 한 가지의 특정 전략으로서 종양 항원에 특이적인 T 세포 수용체 또는 다가의 TCR 복합체에 결합된 항종양 분자들을 상정할 수 있다.
여러가지 치료제, 예를 들어 방사성 화합물, 효소 (예컨대, 퍼포린) 또는 화학요법제 (예컨대, 시스플라틴)가 이러한 용도로 사용될 수 있다. 목적한 위치에서 독성 제한 효과를 개선하기 위해, 스트렙타비딘에 결합된 리포좀 내부에 독소를 제공하여 해당 화합물이 서서히 방출되도록 할 수 있다. 이로써 체내에서 수송되는 동안에 손상 효과를 감소시키고, 적절한 항원 제시 세포에 TCR이 결합할 때까지 독성 효과를 제한하는데 도움을 줄 수 있다.
기타 적절한 치료제로는 하기의 것들을 포함한다:
ㆍ 소분자 세포독성제, 즉 분자량이 700달톤 미만인 포유동물 세포를 사멸시킬 수 있는 화합물 [이러한 화합물들은 세포독성 효과를 나타낼 수 있는 독성 금속을 함유할 수도 있다. 또한, 이러한 소분자 세포독성제는 프로드럭, 즉 생리학적 환경 조건 하에 붕괴되거나 전환되어 세포독성제를 방출하는 화합물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 제제의 예로는 시스-플라틴, 메이탄신 유도체, 레이첼마이신, 칼리키아미신, 도세탁셀, 에토포시드, 젬시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 멜팔란, 미톡산트론, 소르피머 소디움포토프린 II (sorfimer sodiumphotofrin II), 테모졸미드, 토포테칸, 트리메트레이트 글루쿠로네이트, 오리스타틴 E 빈크리스틴 및 독소루비신이 포함된다.];
ㆍ 펩타이드 세포독소, 즉 포유동물 세포를 사멸시킬 수 있는 능력을 갖춘 단백질 또는 이의 단편 [이들의 예로는 리신, 디프테리아 독소, 슈도모나스 박테리아 외독소 A, DNAase 및 RNAase가 포함된다.];
ㆍ 방사성 핵종, 즉 하나 이상의 α 또는 β 입자, 또는 γ 선의 동시 방출로 붕괴되는 원소의 불안정한 동위원소들 [이들의 예로는 요오드 131, 레늄 186, 인듐 111, 이트륨 90, 비스무트 210 및 213, 악티늄 225 및 아스타틴 213이 포함된다.];
ㆍ 프로드럭, 예컨대 항체 유도된 효소 프로드럭; 및
ㆍ 면역 자극제, 즉 면역 반응을 촉진하는 모이어티 [이의 예로는 IL-2와 같은 사이토카인; IL-8과 같은 케모카인; 혈소판 인자 4, 흑색종 성장 자극 단백질 등, 항-CD3 항체 또는 이의 단편과 같은 항체 또는 이의 단편, 보체 활성화제, 이종성 단백질 도메인, 동종이계성 단백질 도메인, 바이러스성/박테리아성 단백질 도메인 및 바이러스성/박테리아성 펩타이드를 포함한다.].
본 발명의 가용성 TCR는 특이적 TCR 리간드에 결합하여 이로 인해 T 세포 활성을 억제함으로써 T 세포 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 1형 당뇨병과 같은 T 세포 매개성 염증 및/또는 조직 손상을 비롯한 자가면역 질환의 경우에 이러한 접근법을 따를 수 있다. 이러한 용도를 위해서는 적절한 pMHC에 의해 제시되는 특이적 펩타이드 에피토프에 대한 지식이 필요하다.
암 또는 자가면역 질환 치료용 조성물의 제조에서 본 발명의 가용성 TCR 및/또는 다가의 TCR 복합체의 사용도 상정할 수 있다.
또한, 본 발명의 유효량의 가용성 TCR 및/또는 다가의 TCR 복합체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 자가면역 질환의 치료 방법도 제공된다.
항암 및 자가면역 요법에서 통상적인 바와 같이, 본 발명의 sTCR은 유사한 환자군에서 발견되는 암과 자가면역 질환 및 기타 관련 질환의 치료를 위한 다른 제제들과 병용하여 사용될 수 있다.
III. 입양 세포 전달 요법
본원에서는 대상체에 유효량의 항원 특이적 세포 [예컨대, 자가유래성 또는 동종이계성 T 세포 (예를 들어, 조절 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 γ-δ T 세포), NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도성 만능 줄기 (iPS) 세포] 요법, 예컨대 SLC45A2 특이적 세포 요법을 실시하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 유전자 조작된 TCR 형질도입 T 세포 (예컨대, 서열번호 51-70 중 하나를 포함하는 TCR을 발현함)를 이용한 입양 T 세포 요법도 본원에 제공된다. 추가의 실시양태에서, 정제된 종양 항원 또는 면역우성 종양 항원 특이적 펩타이드로 대상체를 면역화하는 단계를 포함하는 암 (예컨대, 흑색종)의 치료 방법도 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 입양 세포 전달 요법은 화학 요법, 방사선 요법, 수술 또는 제2 면역요법과 같은 제2 요법과 병용하여 대상체 (예를 들어, 인간 환자)에게 제공된다.
본 발명의 실시양태는 TCR 유전자 조작된 세포를 수득하여 이를 암세포를 표적화하기 위한 면역요법으로서 대상체에게 실시하는 것에 관한 것이다. 특히, 상기 TCR 유전자 조작된 세포들 [예컨대, 자가유래성 또는 동종이계성 T 세포 (예를 들어, 조절 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 γ-δ T 세포), NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도성 만능 줄기 (iPS) 세포]은 항원 특이적 세포 (예컨대, SLC45A2 특이적 세포)이다. 지난 20년 동안 기능성 항종양 효과기 T 세포의 유도, 활성화 및 증식에 대한 여러가지의 기본적 접근법들에 대해서 설명된 바 있다. 여기에는 자가유래성 세포, 예컨대 종양 침윤성 림프구 (TIL); 자가유래성 DC, 림프구, 인공 항원 제시 세포 (APC) 또는 T 세포 리간드 및 활성화 항체로 코팅된 비드를 사용하여 생체외에서 활성화시킨 T 세포, 또는 표적 세포막의 포획에 의해 분리시킨 세포; 항숙주 종양 T 세포 수용체 (TCR)를 자연적으로 발현하는 동종이계성 세포; 및 "T-바디"로 공지된, 항체 유사 종양 인식능을 나타내는 종양 반응성 TCR 또는 키메라 TCR 분자를 발현하도록 유전적으로 재프로그래밍되었거나 "재유도된" 비종양 특이적인 자가유래성 또는 동종이계성 세포가 포함된다. 이러한 접근은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 T 세포 제조 및 면역화를 위한 다수의 프로토콜을 만들어냈다.
A. T 세포 제조 및 투여
일부 실시양태에서, T 세포는 자가유래성이다. 그러나, 상기 세포는 동종이계성일 수도 있다. 일부 실시양태에서, T 세포는 환자로부터 분리되므로, 상기 세포는 자가유래성이다. 상기 T 세포가 동종이계성인 경우, 상기 T 세포는 여러명의 공여자로부터 모을 수 있다. 상기 세포는 치료될 질병의 증상 및 징후를 제어하거나, 감소시키거나, 또는 제거하기에 충분한 양으로 관심 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 혈액, 골수, 림프, 탯줄 또는 림프 기관으로부터 유래한다. 일부 양태에서, 세포는 인간 세포이다. 세포는 일반적으로 대상체로부터 직접 분리되고/분리되거나 대상체로부터 분리하여 동결시킨 것과 같은 1차 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 전체 T 세포 집단, CD4+ 세포, CD8+ 세포 및 이들의 하위군과 같은 T 세포 또는 다른 세포 유형의 하나 이상의 하위세트, 예컨대 기능, 활성화 상태, 성숙도; 분화, 증식, 재순환, 국소 편재화 및/또는 지속 역량에 대한 가능성; 항원 특이성, 항원 수용체의 종류, 특정 장기 또는 구획 내에서의 존재, 마커 또는 사이토카인 분비 프로파일 및/또는 분화 정도에 의해 규정되는 것들을 포함한다. 치료될 대상체와 관련하여, 세포는 동종이계성 및/또는 자가유래성일 수 있다. 일부 양태에서, 상용화된 기성 기법에서처럼, 세포는 유도성 만능 줄기세포 (iPSC)와 같은 줄기세포와 같이 만능성 및/또는 다능성이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 본원에 기재된 바와 같이, 대상체로부터 세포를 분리하는 단계, 이를 제조, 가공, 배양 및/또는 유전자 조작하는 단계, 및 저온보존 전 또는 후에 이를 동일한 환자에게 다시 주입하는 단계를 포함한다.
T 세포의 하위 유형 및 하위군 (예컨대, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포) 중에서 미감작 T (TN) 세포, 효과기 T 세포 (TEFF), 기억 T 세포 및 이들의 하위 유형, 예컨대 줄기 세포 기억 T (TSCM), 중앙 기억 T (TCM), 효과기 기억 T (TEM), 또는 최종 분화된 효과기 기억 T 세포, 종양 침윤성 림프구 (TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막 연관 불변 T (MAIT) 세포, 자연 발생성 및 후천성 조절 T (Treg) 세포, 헬퍼 T 세포, 예컨대 TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, TH17 세포, TH9 세포, TH22 세포, 여포 헬퍼 T 세포, α/β T 세포 및 δ/γ T 세포를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 T 세포군들에서, 특이적 마커, 예컨대 표면 마커에 양성이거나 특이적 마커에 대해 음성인 세포들을 농축시키거나 고갈시킨다. 일부의 경우, 이러한 마커들은 특정 T 세포군 (예컨대, 비기억 세포)에는 부재하거나 비교적 낮은 수준으로 발현되지만, 다른 특정 T 세포군 (예컨대, 기억 세포)에는 존재하거나 비교적 높은 수준으로 발현되는 마커들이다.
일부 실시양태에서, T 세포가 아닌 세포, 예컨대 B 세포, 단핵구 세포 또는 다른 백혈구 세포 상에 발현되는 마커, 예컨대 CD14의 음성적 선별에 의해 PBMC 샘플로부터 T 세포를 분리한다. 일부 양태에서, CD4+ 또는 CD8+ 선별 단계를 사용하여, CD4+ 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리한다. 이러한 CD4+ 및 CD8+ 군은, 하나 이상의 미감작, 기억 및/또는 효과기 T 세포 하위군 상에 발현되거나 비교적 높은 정도로 발현되는 마커의 양성적 또는 음성적 선별에 의해 하위군으로 추가로 분류할 수 있다.
일부 실시양태에서, CD8+ T 세포에서, 예컨대 각 하위군과 결합되는 표면 항원들을 기초로 한 양성적 또는 음성적 선별에 의해 미감작, 중앙 기억, 효과기 기억 및/또는 중앙 기억 줄기 세포를 추가로 풍부화하거나 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, 효능을 증대시키기 위해, 예컨대 투여 후 장기간의 생존, 증식 및/또는 이식의 개선을 위해, 중심 기억 T (TCM) 세포의 풍부화를 수행하는데, 이는 일부 양태에서 이러한 하위군에서 특히 견실하게 이루어진다. 문헌 [Terakura et al. (2012) Blood. 1:72-82]; [Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]를 참조한다.
일부 실시양태에서, T 세포는 자가유래성 T 세포이다. 본 방법에서는, 환자로부터 종양 샘플을 수득하여 단일 세포 현탁액을 얻는다. 상기 단일 세포 현탁액은 임의 적절한 방법으로, 예를 들어, 기계적으로 [예컨대, 미국 캘리포니아주 오번 소재의 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec)사 제조, gentleMACS™ 분해기를 사용한 종양의 분해] 또는 효소적으로 (예컨대, 콜라게나제 또는 DNase) 수득할 수 있다. 종양 효소 분해물의 단일 세포 현탁액은 인터루킨-2(IL-2) 중에 배양한다. 세포를 전면생장기(confluence) (예컨대, 약 2×106개의 림프구)에 도달될 때까지, 예를 들어, 약 5일 내지 약 21일, 바람직하게는 약 10일 내지 약 14일 동안 배양한다. 예를 들어, 세포를 5일, 5.5일 또는 5.8일 내지 21일, 21.5일 또는 21.8일, 예컨대 10일, 10.5일 또는 10.8일 내지 14일, 14.5일, 또는 14.8일 동안 배양할 수 있다.
상기 배양된 T 세포를 모아서 신속하게 증식시킬 수 있다. 신속한 증식은 약 10일 내지 약 14일의 기간 동안 적어도 약 50배 (예컨대, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배 이상)의 항원 특이적 T 세포의 수를 증가시킨다. 보다 바람직하게는, 신속한 증식은 약 10일 내지 약 14일 동안 적어도 약 200배 (예컨대, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 이상) 증가시킨다.
당업계에 공지된 바와 같은 다양한 임의의 방법에 의해 증식시킬 수 있다. 예를 들어, 배양보조 림프구 (feeder lymphocyte) 및 인터루킨-2 (IL-2) 또는 인터루킨-15 (IL-15) (IL-2가 바람직함)의 존재 하에 비특이적 T 세포 수용체 자극을 이용하여 T 세포를 신속하게 증식시킬 수 있다. 상기 비특이적 T 세포 수용체 자극제는 약 30 ng/㎖의 OKT3, 마우스 단일클론성 항-CD3 항체 (Ortho-McNeil®, 미국 뉴저지주 래리턴에서 입수가능)를 포함할 수 있다. 다르게는, T 세포 성장 인자, 예컨대 300 IU/㎖의 IL-2 또는 IL-15 (IL-2가 바람직함)의 존재 하에 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 결합 펩타이드와 같이, 벡터로부터 선택적으로 발현될 수 있는 하나 이상의 암 항원 [이의 항원성 부분, 예컨대 에피토프(들) 또는 세포를 포함함]으로 시험관 내에서 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 자극시킴으로써 T 세포를 신속하게 증식시킬 수도 있다. 상기 시험관 내에서 유도된 T 세포는, HLA-A2를 발현하는 항원 제시 세포 상에 펄싱된 동일한 암 항원(들)에 의한 재자극으로 신속하게 증식된다. 다르게는, 상기 T 세포를, 예를 들어 방사선 조사된 자가유래의 림프구 또는 방사선 조사된 HLA-A2+ 동종이계성 림프구 및 IL-2로 재자극시킬 수도 있다.
상기 자가유래의 T 세포를, 해당 자가유래 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 T 세포 성장 인자를 발현하도록 변형시킬 수도 있다. 적절한 T 세포 성장 인자로는, 예를 들어, 인터루킨 (IL)-2, IL-7, IL-15 및 IL-12를 포함한다. 적절한 변형 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 특정 양태에서, 변형된 자가유래의 T 세포는 T 세포 성장 인자를 높은 수준으로 발현한다. T 세포 성장 인자 암호화 서열, 예컨대 IL-12의 암호화 서열은 프로모터가 그러한 것과 같이 당업계에서 쉽게 입수할 수 있으며, 그 프로모터의 T 세포 성장 인자 암호화 서열에 대한 작동가능한 결합은 높은 수준의 발현을 촉진한다.
특정 실시양태에서, 자가유래의 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 T 세포 성장 인자를 해당 자가유래 T 세포와 동시에 또는 해당 자가유래 T 세포에 후속하여 대상체에게 투여한다. 상기 T 세포 성장 인자는 자가유래 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 임의 적절한 성장 인자일 수 있다. 적절한 T 세포 성장 인자의 예로는 단독 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있는 인터루킨 (IL)-2, IL-7, IL-15 및 IL-12, 예컨대 IL-2와 IL-7, IL-2와 IL-15, IL-7과 IL-15, IL-2, IL-7과 IL-15, IL-12와 IL-7, IL-12와 IL-15, 또는 IL-12와 IL-2를 포함한다. IL-12가 바람직한 T 세포 성장 인자이다.
T 세포는 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 복강내, 경막내, 비경구, 척수강내, 강내, 심실내, 동맥내로, 또는 뇌척수액을 통해, 또는 임의의 이식형 또는 반이식형인 영구적 또는 분해가능한 장치에 의해 투여될 수 있다. T 세포 요법의 적절한 투여량은 치료할 질병의 유형, 질병의 중증도 및 경과, 대상체의 임상적 상태, 대상체의 임상 병력과 치료에 대한 반응, 및 주치의의 재량을 기초로 결정할 수 있다.
종양내 주사 또는 종양 혈관계내 주사는 특히 접근가능한 별개의 고형 종양에 대하여 고려된다. 국소, 국부 또는 전신 투여도 적절할 수 있다. 4 cm 초과의 종양의 경우, 투여될 부피는 약 4 내지 10 ㎖ (특히 10 ㎖)일 것이고, 4 cm 미만의 종양의 경우, 약 1 내지 3 ㎖ (특히 3 ㎖)의 부피가 사용될 것이다. 단회 투여로 전달되는 다회 주사는 약 0.1 내지 약 0.5 ㎖ 부피를 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR을 암호화하는 네이키드 DNA 또는 적절한 벡터를 대상체의 T 세포 (예컨대, 암 또는 다른 질환에 걸린 인간 환자로부터 수득된 T 세포)에 도입할 수 있다. 네이키드 DNA를 사용하여 전기천공법으로 T 세포를 안정하게 형질감염시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,410,319호를 참조한다. 네이키드 DNA는 일반적으로 발현에 적절한 배향으로 플라스미드 발현 벡터에 포함된 본 발명의 키메라 수용체를 암호화하는 DNA를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 네이키드 DNA의 사용은 본 발명의 방법으로 제조된 CAR을 발현하는 T 세포를 생성하는데 필요한 시간을 줄일 수 있다.
다르게는, 바이러스 벡터 (예컨대, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 연관 바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터)는 T 세포에 키메라 작제물을 도입하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 대상체의 T 세포를 형질감염시키는데 사용되는 CAR을 암호화하는 벡터는 통상 대상체의 T 세포에서 비복제성이어야 한다. 바이러스를 기반으로 한 다수의 벡터들이 공지되어 있으며, 여기서 세포 내에 보유된 바이러스의 복제수는 세포의 생존력을 유지하기에 충분히 낮다. 예시적인 벡터로는 HIV, SV40, EBV, HSV 또는 BPV를 기반으로 하는 벡터 뿐만 아니라 pFB-네오 벡터(STRATAGENE®)를 포함한다.
형질감염되거나 형질도입된 T 세포가 CAR을 표면 막 단백질로서 목적한 대로 조절하여 원하는 수준으로 발현시킬 수 있게 되면, 키메라 수용체가 해당 숙주 세포에서 목적하는 신호를 유도하는 기능을 하는지의 여부를 결정할 수 있다. 후속하여, 상기 형질도입된 T 세포는 대상체에서 항종양 반응을 활성화시키기 위해 해당 대상체에게 재도입시키거나 투여할 수 있다. 투여를 용이하게 하기 위해, 상기 형질도입된 T 세포는 약제학적 조성물로 제조되거나, 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 적절한 담체 또는 희석제와 함께 생체내 투여에 적절한 이식물로 제조될 수도 있다. 이러한 조성물 또는 이식물을 제조하는 방법은 당업계에 주지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack, ed. (1980)] 참조). 적절한 경우라면, CAR을 발현하는 형질도입된 T 세포는 이들의 각 투여 경로에 있어 통상적인 방식으로 캡슐, 용액, 주사제, 흡입제 또는 에어로졸과 같은 반고체 또는 액체 형태의 제제로 제제화될 수 있다. 당업계에 공지된 방법들은 조성물이 표적 조직 또는 장기에 도달할 때까지 해당 조성물의 방출 및 흡수를 방지 또는 최소화하거나, 또는 해당 조성물의 지효성을 담보하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 키메라 수용체를 발현하는 세포를 유효하도록 하는 약제학적으로 허용가능한 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직하게는 상기 형질도입된 T 세포는 행크스 평형염 용액 또는 통상적인 식염수와 같은 평형염 용액을 함유하는 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
B. 항원 제시 세포
대식세포, B 림프구 및 수지상 세포를 포함하는 항원 제시 세포는 특정 MHC 분자에 대한 이들의 발현에 의해 구별된다. APC는 항원을 내재화하여 이들의 외부 세포막에 MHC 분자와 함께 해당 항원의 일부를 재발현한다. 상기 주요 조직적합성 복합체 (MHC)는 다수의 좌위를 갖는 대형 유전자 복합체이다. 상기 MHC 좌위는 클래스 I 및 클래스 II MHC로 지칭되는 2개의 주요 클래스의 MHC 막 분자들을 암호화한다. T 헬퍼 림프구는 일반적으로 MHC 클래스 II 분자와 결합된 항원을 인식하며, T 세포독성 림프구는 MHC 클래스 I 분자와 결합된 항원을 인식한다. 인간의 경우에 MHC는 HLA 복합체로 지칭하고, 마우스의 경우에는 H-2 복합체로 지칭한다.
일부의 경우, 인공 항원 제시 세포(aAPC)는 CAR 기반의 치료 조성물 및 세포 요법 제품을 제조하는데 유용하다. 상기 항원 제시 시스템의 제조 및 사용과 관련한 전반적인 내용에 대해서는, 예컨대 미국 특허 6,225,042호, 6,355,479호, 6,362,001호 및 6,790,662호; 미국 특허 출원 공보 2009/0017000호 및 2009/0004142호; 및 국제 특허 공보 WO2007/103009호를 참조한다.
aAPC는 CAR를 발현하는 T 세포를 증식하는데 사용될 수 있다. 종양 항원과 조우하는 동안, 항원 제시 세포에 의해 T 세포로 전달된 신호는 T 세포 프로그래밍 및 이들의 후속적 치료 효능에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 사실은 T 세포에 제공된 신호에 대한 최적의 제어를 가능케하는 인공 항원 제시 세포를 개발하려는 시도들을 고취시켰다 (참조: 문헌 [Turtle et al., 2010]). 관심대상인 항체 또는 항원 이외에도, aAPC 시스템은 적어도 하나의 외인성 보조 분자도 포함할 수 있다. 보조 분자들은 임의 적절한 수와 조합으로 사용할 수 있다. 상기 보조 분자는 보조 자극 분자 및 부착 분자와 같은 보조 분자들로부터 선택할 수 있다. 대표적인 보조 자극 분자로는 CD70 및 B7.1 (B7 또는 CD80이라고도 함)을 포함하는데, 이들은 T 세포의 표면에서 CD28 및/또는 CTLA-4 분자에 결합하여, 예컨대 T 세포 증식, Th1 분화, 단기간의 T 세포 생존, 및 인터루킨 (IL)-2와 같은 사이토카인 분비에 영향을 미칠 수 있다 (문헌 [Kim et al., 2004] 참조). 부착 분자로는 탄수화물 결합 당단백질, 예컨대 셀렉틴; 막관통 결합 당단백질, 예컨대 인테그린; 칼슘 의존성 단백질, 예컨대 카데린; 및 단일 막관통 면역글로불린 (Ig) 상과 단백질, 예컨대 세포 대 세포 또는 세포 대 기질 접촉을 촉진하는 세포간 부착 분자 (ICAM)를 포함할 수 있다. 대표적인 부착 분자로는 LFA-3 및 ICAM, 예컨대 ICAM-1을 포함한다. 보조 자극 분자 및 부착 분자를 포함하는 대표적인 보조 분자들의 선택, 클로닝, 제조 및 발현에 유용한 기법, 방법 및 시약은, 예컨대 미국 특허 6,225,042호, 6,355,479호 및 제 6,362,001호에 예시되어 있다.
C. 핵산
한 양태에서, 본 발명은 (예컨대, SLC45A2382-390 또는 SLC45A2393-402 면역원성 에피토프에서) SLC45A2에 선택적으로 결합하는 분리된 TCR, CAR 또는 가용성 펩타이드를 암호화하는 핵산으로서, 본원에 개시된 TCR 가변 영역 (서열번호 1-50)과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지거나, 상기 펩타이드가 서열번호 1-50과 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 점 돌연변이 (예컨대, 치환 돌연변이)를 가질 수 있는 것인, 핵산을 제공한다. 언급한 바 같이, 펩타이드는 예컨대 8 내지 35개 아미노산 길이 또는 또는 상기 수치에서 유도가능한 임의 범위의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 종양 항원 특이적 펩타이드는 SLC45A2와 같은 종양 항원 단백질의 일부에 상응한다. "핵산"이라는 용어는 DNA 및 RNA를 포함하고자 한 것으로, 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 HLA-A*0201에 특이적으로 결합할 수 있는 재조합 방법으로 제조된 종양 항원 특이적 펩타이드 (예컨대, SLC45A2 펩타이드)를 제공한다. 따라서, 종양 항원 특이적 펩타이드를 암호화하는 핵산은 분자 생물학 분야에 널리 알려진 방법을 사용하여 발현 벡터 및 적절한 발현 시스템에서 제조된 펩타이드에 작동가능하게 연결될 수 있다. 본원에 개시된 SLC45A2 펩타이드를 코딩하는 핵산은 해당 펩타이드의 우수한 발현을 담보할 수 있는 임의의 발현 벡터에 도입될 수 있다. 가능한 발현 벡터로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 해당 벡터가 숙주 세포의 형질전환에 적합하기만 하다면, 코스미드, 플라스미드, 또는 변형된 바이러스 (예컨대, 복제 결함이 있는 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)를 포함한다.
재조합 발현 벡터가 "숙주 세포의 형질전환에 적합하다"라는 말은, 상기 발현 벡터가 본 발명의 핵산 분자, 및 상기 핵산 분자에 작동가능하게 연결된, 발현에 사용될 숙주 세포를 기초로 선택된 조절 서열을 포함한다는 것을 의미한다. "작동가능하게 연결된" 또는 "작동하도록 연결된"이라는 용어는 서로 교환하여 사용할 수 있는 것으로, 상기 핵산의 발현을 가능케하는 방식으로 해당 핵산들이 조절 서열에 연결되는 것을 뜻하고자 한 것이다.
따라서, 본 발명은 종양 항원 특이적 펩타이드를 암호화하는 핵산, 및 삽입된 단백질 서열의 전사 및 해독에 필수적인 조절 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 적절한 조절 서열은 세균, 진균 또는 바이러스 유전자 (예컨대, 문헌 [Goeddel (1990)]에 개시된 조절 서열들을 참조)를 비롯한 다양한 공급원으로부터 유래될 수 있다.
적절한 조절 서열의 선택은 일반적으로 선택된 숙주 세포에 좌우되며, 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 이루어질 수 있다. 이러한 조절 서열의 예로는 전사 프로모터 및 인핸서 또는 RNA 폴리머라아제 결합 서열, 번역 개시 서열을 포함하는 리보솜 결합 서열을 포함한다. 추가로, 선택된 숙주 세포와 사용된 벡터에 따라, 복제 원점, 추가의 DNA 제한 부위, 인핸서, 및 전사 유도성을 부여하는 서열 등의 기타 서열들도 발현 벡터 내로 포함될 수 있다. 본래의 단백질 및/또는 이의 인접 영역에 의해 필수적인 조절 서열이 제공될 수 있다는 점도 이해할 수 있을 것이다.
재조합 발현 벡터는 본원에 개시된 재조합 종양 항원 특이적 펩타이드 (예컨대, SLC45A2 펩타이드)를 사용하여 형질전환 또는 형질감염된 숙주 세포 선별을 용이하게 할 수 있는 선택가능한 마커 유전자를 포함할 수도 있다. 선택가능한 마커 유전자의 예로는 특정 약물에 내성을 부여하는 G418 및 하이그로마이신, β-갈락토시다아제, 클로람페니콜 아세틸트렌스퍼라아제, 또는 반딧불이 루시퍼라아제와 같은 단백질을 코딩하는 유전자를 들 수 있다. 상기 선택가능한 마커 유전자의 전사는 β-갈락토시다아제, 클로람페니콜 아세틸트렌스퍼라아제, 또는 반딧불이 루시퍼라아제와 같은 선택가능한 마커 단백질의 농도의 변화로 모니터링한다. 상기 선택가능한 마커 유전자가 네오마이신 내성과 같은 항생제 내성을 부여하는 단백질을 암호화하는 경우라면, 형질전환된 세포는 G418에 의해 선별될 수 있다. 상기 선택가능한 마커 유전자를 포함하는 세포는 생존할 것인 반면, 그렇지 않은 세포는 사멸할 것이다. 이로써 재조합 발현 벡터의 발현을 시각화하여 분석하고, 발현 및 표현형에 대한 돌연변이의 효과를 확인하는 것이 가능해졌다. 관심대상인 핵산과 별개인 벡터 상에 선택가능한 마커가 도입될 수도 있다.
형질전환된 숙주 세포를 생산하기 위하여 재조합 발현 벡터를 숙주 세포에 도입할 수 있다. "형질전환된 숙주 세포"라는 용어에는 본 발명의 재조합 발현 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 원핵세포 및 진핵세포를 포함시키고자 한다. "~로 형질전환된", "~로 형질감염된", "형질전환" 및 "형질감염"이라는 용어들은 당업계에 공지된 여러가지 가능한 기법들 중 어느 한 방법에 의한 핵산 (예컨대, 벡터)의 세포로의 도입을 망라하고자 한다. 적절한 숙주 세포로는 광범위한 원핵 및 진핵 숙주 세포를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 단백질은 대장균(E. coli)과 같은 세균 세포, 곤충 세포 (바큘로바이러스 이용), 효모 세포 또는 포유동물 세포에서 발현될 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 표준 기법들을 이용하여 화학적으로 합성될 수도 있다. 펩타이드 합성과 같이 시판중인 DNA 합성기에서 완전 자동화가 이루어진 고체상 합성을 비롯하여 화학적으로 폴리데옥시-뉴클레오타이드를 합성하는 다양한 방법들이 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,598,049호; 4,458,066호; 4,401,796호; 및 4,373,071호를 참조한다).
II. 약학 제제
엄선된 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 TCR을 발현하는 세포, TCR의 가변 영역을 함유하는 단백질, 또는 본 발명의 TCR의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 백신 조성물에 포함시킬 수 있으며, 이를 대상체에게 투여하여 SLC45A2를 발현하는 흑색종과 같은 암에 대한 상기 대상체 내의 치료적 면역 반응을 유도할 수 있을 것으로 생각된다. 대상체에서 약제학적 사용을 위한 치료적 조성물은 본원에 개시된 TCR 조성물, 예컨대 가용성 TCR (선택적으로 영상화제에 부착시킴) 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
"약제학적", "약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"이라는 말은, 예를 들어, 인간과 같은 동물에 적절하게 투여시 이상 반응, 알러지 반응 또는 기타 뜻하지 않은 반응을 나타내지 않는 성분 의약품 (molecular entities) 및 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제 (예컨대, 항균제, 항진균제), 등장성 제제, 흡수지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향료, 염료, 이와 유사한 재료 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Pharmaceutical Press, 2011]을 참조하며, 이들은 본원에 참조로 포함된다). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 상용성이 없는 경우를 제외하고는, 본 발명의 백신 조성물에서 그의 사용을 고려한다.
본원에 사용된 "보호 면역 반응"은 암에 대한 포유동물 숙주 면역계의 반응을 가리킨다. 보호 면역 반응은 예컨대, 종양의 크기를 감소시킨다거나, 생존율을 증가시키는 등의 암 치료에 대한 치료 효과를 제공할 수 있다.
의학 분야의 통상의 기술을 가진 사람이라면 누구나 동물 또는 인간 환자에 투여되는 치료 조성물의 실제 투여량이 체중, 질환의 중증도, 치료될 질병의 종류, 기존 또는 현재의 치료적 개입, 해당 환자의 특발성과 같은 물리적 및 생리학적 요인들과 투여 경로에 의해 결정될 수 있다는 사실을 이해할 수 있을 것이다. 투여를 담당하는 의사는 여하튼 조성물 내 활성 성분(들)의 농도와 각 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
본원에 개시된 치료 조성물은 정맥내, 피부내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막강내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 근육내, 복강내, 피하, 결막하, 방광내, 점막내, 심막내, 배꼽내, 안구내, 경구, 국소, 국부에 의해, 그리고 흡입, 주사, 주입, 연속 주입, 세척술 및 국부 관류에 의해 투여될 수 있다. 치료 조성물은 당업자에게 공지된 바와 같이, 카테터를 통해, 크림으로, 지질 조성물로, 탄도 미립자 전달에 의해, 또는 기타 방법 또는 이들의 조합에 의해서도 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005]을 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨).
당업자에게 공지되어 있는 임의 적절한 담체를 본 발명의 약제학적 조성물에 사용할 수 있지만, 담체의 종류는 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 피하 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 상기 담체는 바람직하게는 물, 식염수, 알코올, 지방, 왁스 또는 완충제를 포함한다. 경구 투여의 경우, 상기 임의의 담체, 또는 만니톨, 락토오스, 녹말, 스테아린산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 탄산마그네슘과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 생분해성 미소구체 (예를 들어, 폴리락틱 갈락티드)도 본 발명의 약제학적 조성물에 대한 담체로 사용될 수 있다. 적절한 생분해성 미소구체는 예를 들어, 미국 특허 4,897,268호 및 5,075,109호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 백신 조성물은 미세구조형 경피 전달 또는 탄도 미립자 전달에 의해 투여될 수 있다. 백신 제제에 대한 담체로서 미세구조는 백신 용도의 바람직한 구성으로 당업계에 널리 알려져 있다 (Gerstel and Place 1976 (미국 특허 3,964,482호); Ganderton and McAinsh 1974 (미국 특허 3,814,097호); 미국 특허 5,797,898호, 5,770,219호 및 5,783,208호, 및 미국 특허 출원 2005/0065463호). 탄도 미립자 전달용으로 제제화된 이러한 백신 조성물은 담체 기질의 표면에 고정된 본원에 개시된 분리된 SLC45A2 펩타이드를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 담체 기질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마이크로캡슐, 마이크로입자, 미소구체, 나노캡슐, 나노입자, 나노구체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 TCR, 예컨대 가용성 TCR에 대한 담체 기질로 기능하는 미세구조 또는 탄도 미립자는 생분해성 재료 및 비생분해성 재료로 이루어질 수 있고, 이러한 담체 기질은 합성 중합체, 실리카, 지질, 탄수화물, 단백질, 렉틴, 이온성 제제, 가교결합제, 및 당업계에서 사용될 수 있는 기타 미세구조 성분들로 이루어질 수 있다. 이러한 재료들로 구성된 담체 기질에 본 발명의 펩타이드를 고정하기 위한 프로토콜과 시약들은 당업계에서 널리 시판중이어서 이용가능하다.
다른 실시양태에서, 백신 조성물은 본원에 개시된 고정화 또는 캡슐화된 TCR 또는 가용성 TCR, 및 담체 기질을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 담체 기질은, 이에 제한되지는 않지만, 지질 미소구체, 지질 나노입자, 에토솜 (ethosome), 리포솜, 니오솜, 인지질, 스핑고솜, 계면활성제, 트랜스퍼로솜 (transferosome), 에멀젼, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 리포솜 및 다른 지질 나노담체 및 마이크로담체 제제의 제조 및 용도에 대해서는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 리포솜, 마이크로입자, 나노캡슐 등은 치료제의 전달에 광범위하게 사용되고 있다 (예컨대, 미국 특허 5,741,516호, 이의 전문이 본원에 참조로서 구체적으로 포함됨). 펩타이드의 캡슐화를 비롯하여 잠재적인 약물 담체로서 리포솜 및 리포솜 유사 제제에 대한 수많은 방법들이 검토되었다 (미국 특허 5,567,434호; 5,552,157호; 5,565,213호; 5,738,868호 및 5,795,587호, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로서 구체적으로 포함됨).
본원에 기술된 전달 방법 이외에도, 개시된 백신 조성물을 투여하기 위한 수많은 대안적인 기법들도 고려된다. 비제한적인 예로, 백신 조성물은 순환계를 통한(및 순환계로의) 약물 침투의 속도 및 효능의 개선을 위해 미국 특허 5,656,016호에서 사용되어 기술되었던 초음파영동법 (sonophoresis) (즉, 초음파); 골내 주사법 (미국 특허 5,779,708호), 또는 피드백 제어형 전달 (미국 특허 5,697,899호)에 의해 투여될 수 있으며, 본 단락의 특허들은 각각 본원에 참조로서 구체적으로 포함된다.
비특이적으로 면역 반응을 개선하기 위해 여러가지 임의의 아주반트들을 본 발명의 백신에 사용할 수 있다. 대부분의 아주반트들은 수산화알루미늄 또는 미네랄 오일과 같이 항원을 신속한 이화작용으로부터 보호하기 위하여 고안된 물질, 및 지질 A, 보르타델라 페르투시스 (Bortadella pertussis) 또는 마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis)와 같은 비특이적 면역 반응 자극제를 포함한다. 적절한 아주반트들은 예를 들어, 불완전 프로인트 아주반트 및 완전 프로인트 아주반트 [미국 미시건주 디트로이트 소재의 디프코 래버러토리즈(Difco Laboratories) 제조] 및 머크 아주반트 65 [미국 뉴저지주 라웨이 소재의 머크 앤 컴퍼니 인코포레이티드(Merck and Company, Inc.) 제조]와 같이 시판된다. 기타 적절한 아주반트로는 백반, 생분해성 미소구체, 모노포스포릴 지질 A 및 퀼(quil) A를 포함한다.
가용성 TCR은 중화 형태 또는 염 형태의 조성물로 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염 (단백질의 유리 아미노기로 형성됨)을 포함하며, 이들은 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 또한, 유리 카르복실기로 형성되는 염은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래할 수도 있다.
어느 경우든, 상기 조성물은 하나 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위한 다양한 산화방지제를 포함할 수 있다. 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 파라벤 (예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이들의 조합을 포함하는 다양한 항균제 및 항진균제와 같은 보존제에 의해 미생물의 작용을 방지할 수 있다.
필요하다면, 활성 펩타이드를 상기 열거한 다양한 기타 성분들과 함께 적절한 용매 중에 필요량으로 포함시킨 후, 여과 살균하여 멸균 주사액을 제조할 수도 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균시킨 다양한 활성 성분들을 기본 분산매 및/또는 기타 성분들을 포함하는 멸균 비히클에 포함시켜 제조한다. 멸균 주사액, 현탁액 또는 에멀젼의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전에 멸균 여과시킨 액체 배지로부터 활성 성분과 추가의 원하는 임의 성분의 분말을 생산하는 진공건조 또는 동결건조 기법이다. 상기 액체 배지는 필요하다면 적절히 완충되어야 하며, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코오스를 주입하기 전에 먼저 등장성이 된다. 직접 주사를 위해 고농축된 조성물의 제조도 고려되는데, 이 경우 용매로서의 DMSO의 사용은 매우 신속한 침투를 유도하여 고농도의 활성제를 소규모 영역에 전달하게 되는 것으로 생각된다.
상기 조성물은 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 되며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 내독소 오염은 예를 들어, 단백질 1 mg당 0.5 ng 미만의 안전한 수준에서 최소한으로 유지되어야 할 것이다.
특정 실시양태에서, 예를 들어, 모노스테아린산알루미늄, 젤라틴 또는 이들의 조합과 같이 흡수 지연제를 조성물에 사용하여 주사 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
A. 병용 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 실시양태의 조성물과 방법들은 적어도 하나의 추가의 요법과 병용하는 항원 특이적 세포군 [예컨대, 자가유래성 또는 동종이계성 T 세포 (예를 들어, 조절 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 γ-δ T 세포), NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도성 만능 줄기 (iPS) 세포]을 수반한다. 상기 추가의 요법은 방사선 요법, 수술 (예를 들어, 종괴절제술 및 유방절제술), 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단일클론성 항체 요법, 또는 전술한 요법들의 조합일 수 있다. 상기 추가의 요법은 아주반트 또는 네오아주반트 요법의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 요법은 소분자 효소 억제제 또는 항전이 제제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 부작용 제한 제제 (예를 들어, 구역질약 등과 같이, 치료의 부작용의 발생 및/또는 중증도를 저하시키려는 제제)의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 수술이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 방사선 요법과 수술의 병용이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 감마 방사선 조사이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 예컨대 다카바진 또는 테모졸로마이드와 같은 화학요법이다. 추가의 요법은 당업계에 공지된 하나 이상의 화학요법제일 수 있다.
T 세포 요법은, 면역 체크포인트 요법과 같은 추가의 암 요법과 관련하여, 그 전에, 그 동안에, 그 이후에 또는 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 동시적 내지 수분 내지 수일 내지 수주까지의 범위 간격으로 이루어질 수 있다. T 세포 요법이 추가의 치료제와 별도로 환자에 제공되는 실시양태에서, 투여자는 일반적으로 각 전달 시간 사이에 상당한 시간이 경과되지 않도록 함으로써, 상기 두 화합물이 환자에게 유리한 병용 효과를 계속 발휘할 수 있도록 할 것이다. 이러한 경우에, 서로 약 12시간 내지 24시간 또는 72시간 이내에, 보다 구체적으로는 서로 약 6시간 내지 12시간 이내에 환자에게 항체 요법 및 항암 요법을 제공할 수 있을 것이다. 일부 상황에서는, 각 투여 사이에 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)의 경과로 치료 기간을 상당 기간 연장하는 것이 바람직할 수도 있다.
다양한 조합들을 사용할 수 있다. 하기의 예의 경우, 항원 특이적 T 세포 요법, 펩타이드 또는 TCR은 "A"이고, 항암 요법은 "B"이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
환자에게 본 실시양태의 임의의 화합물 또는 요법의 투여는, 제제들의 독성이 존재한다면 그의 독성을 고려하여, 상기 화합물의 투여에 대한 일반적인 프로토콜을 따르게 될 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서는 병용 요법에 기인하는 독성을 모니터링하는 단계를 둔다.
1. 화학요법
본 실시양태에 따르면, 다양한 화학요법제들을 사용할 수 있다. "화학 요법"이라는 용어는 암을 치료하기 위해 약물을 사용하는 것을 가리킨다. "화학요법제"는 암 치료시 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미하는 것으로 사용된다. 이러한 제제 또는 약물은 세포 내에서의 이들의 활성 방식, 예를 들어 이들이 세포 주기에 영향을 미치는지의 여부 및 어느 단계에서 영향을 미치는지에 따라 분류된다. 다르게는, 제제는 DNA를 직접 가교결합하거나, DNA에 삽입되거나, 또는 핵산 합성에 영향을 주어 염색체 및 유사분열 변이를 유도하는 그의 능력을 기반으로 특성화시킬 수 있다.
화학요법제의 예로는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히, 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 두오카마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네딘 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마lI 및 칼리케아미신 오메가II); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질인 에네딘 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라니신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라나이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 프테로프테린 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 미토탄 및 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 엑셀로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들어, CPT-11); 토포아이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 카보플라틴, 프로카바진, 플리코마이신, 겜시타비엔, 나벨빈, 파네실-단백질 트랜스퍼라아제 억제제, 트랜스백금, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
2. 방사선요법
DNA 손상을 유발하는 광범위하게 사용되는 다른 요인으로는 일반적으로 γ-선, X-선 및/또는 종양 세포에 대한 방사성 동위원소의 유도형 전달로 통상적으로 공지된 것들을 포함한다. 마이크로파, 양성자 빔 조사 (미국 특허 5,760,395호 및 4,870,287호) 및 자외선 조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 요인들도 고려된다. 이러한 인자들은 모두 DNA, DNA 전구체, DNA 복제 및 수선, 염색체 조립 및 유지에 광범위하게 손상을 미칠 가능성이 크다. X-선의 조사량 범위는, 장기간 (3주 내지 4주) 동안에는 하루 조사량으로 50 내지 200 ?트겐에서부터 단회 조사량으로 2000 내지 6000 렌트겐까지의 범위이다. 방사성 동위원소의 조사 범위는 광범위하게 다를 수 있어서, 해당 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 종류, 및 신생물 세포의 흡수율에 좌우된다.
3. 면역요법
당업자라면 누구나 추가의 면역요법을 본 실시양태의 방법들과 조합하거나 그와 함께 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 암치료와 관련하여, 면역요법은 일반적으로 암세포를 표적으로 삼아 파괴하는 면역 효과기 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 리툭시맙 (RITUXAN®)이 이러한 예이다. 면역 효과기는, 예를 들어, 종양 세포의 표면상의 일부 마커에 특이적인 항체일 수 있다. 항체는 단독으로 요법의 효과기로서 기능을 할 수 있거나, 또는 세포 사멸에 실질적으로 영향을 미치는 다른 세포들을 동원할 수도 있다. 또한, 항체는 약물 또는 독소 (화학요법, 방사성 핵종, 리신 A 사슬, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 접합되어 표적화제로 기능할 수도 있다. 다르게는, 효과기는 종양 세포 표적과 직간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 운반하는 림프구일 수도 있다. 다양한 효과기 세포로는 세포독성 T 세포 및 NK 세포를 포함한다.
항체-약물 접합체가 암 치료제 개발에 대한 획기적인 접근법으로 부상했다. 암은 세계에서 가장 주요한 사망 원인들 중 하나이다. 항체-약물 접합체 (ADC)는 세포 사멸 약물과 공유 결합된 단일클론성 항체 (MAb)를 포함한다. 이러한 접근법은 MAb의 항원 표적에 대한 높은 특이성과 매우 강력한 세포독성 약물을 조합하여, 항원의 수준이 집적화된 종양 세포에 탑재물(약물)을 전달하는 "무장된" MAb를 제조한다. 약물의 표적화 전달은 정상 조직에 그의 노출을 최소화함으로써, 독성을 감소시켜 치료 지수의 개선을 도모한다. 2011년에 ADCETRIS® (브렌툭시맙 베도틴) 및 2013년에 KADCYLA® (트라스투주맙 엠탄신 또는 T-DM1)의 2종의 ADC 약물에 대한 FDA 승인으로 인해 이러한 접근법의 유효성이 검증되었다. 현재 30종 이상의 ADC 약물 후보 물질들이 암치료를 위한 다양한 단계의 임상에서 시험되고 있다 (문헌 [Leal et al., 2014]). 항체 유전자 조작 및 링커 탑재물 최적화가 점차 더 발달하게 됨에 따라, 새로운 ADC의 발견과 개발은 이러한 접근법 및 표적화 MAb의 제조에 적절한 새로운 표적의 확인과 유효성 검증에 점점 더 의존하게 되었다. ADC 표적에 대한 두 가지 기준은 종양 세포에서의 상향 조절된/높은 수준의 발현 및 강력한 내재화이다.
면역요법의 한 양태에서, 종양 세포는 표적화가 용이한, 즉 대다수의 다른 세포 상에는 존재하지 않는 일부 마커를 보유하여야 한다. 다수의 종양 마커들이 존재하며, 이들 중 임의의 마커가 본 실시양태와 관련한 표적화에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커로는 CD20, 암배아 항원, 티로시나제 (p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스 항원, MucA, MucB, PLAP, 라미닌 수용체, erb B 및 p155를 포함한다. 면역요법의 대안적인 양태는 항암 효과와 면역 자극 효과를 조합시키는 것이다. 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, γ-IFN, 케모카인, 예컨대 MIP-1, MCP-1, IL-8, 및 성장 인자, 예컨대 FLT3 리간드를 포함하는, 면역 자극 분자들도 존재한다.
현재 연구 중이거나 사용 중인 면역요법의 예로는 면역 아주반트, 예를 들어, 마이코박테리움 보비스, 플라스모디움 팔시파룸, 디니트로클로로벤젠 및 방향족 화합물 (미국 특허 5,801,005호 및 5,739,169호; 문헌 [Hui and Hashimoto, 1998]; [Christodoulides et al., 1998]); 사이토카인 요법, 예를 들어, 인터페론 α, β 및 γ, IL-1, GM-CSF 및 TNF (문헌 [Bukowski et al., 1998]; [Davidson et al., 1998]; [Hellstrand et al., 1998]); 유전자 요법, 예를 들어, TNF, IL-1, IL-2 및 p53 (문헌 [Qin et al., 1998]; [Austin-Ward and Villaseca, 1998]; 미국 특허 5,830,880호 및 5,846,945호); 및 단일클론성 항체, 예를 들어, 항-CD20, 항-강글리오시드 GM2 및 항-p185 (문헌 [Hollander, 2012]; [Hanibuchi et al., 1998]; 미국 특허 5,824,311호)를 들 수 있다. 하나 이상의 항암 요법들을 본원에 기재된 항체 요법과 함께 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 면역 체크포인트는 신호 (예를 들어, 보조 자극 분자)를 증폭시키거나, 신호를 거절한다. 면역 체크포인트 차단에 의해 표적화될 수 있는 억제성 면역 체크포인트로는 아데노신 A2A 수용체 (A2AR), B7-H3 (CD276으로도 공지됨), B 및 T 림프구 감쇠기 (BTLA), 세포독성 T 림프구 연관 단백질 4 (CTLA-4, CD152로도 공지됨), 인돌레아민 2,3-디옥시게나아제 (IDO), 살해 세포 면역글로불린 (KIR), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1), T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3) 및 T 세포 활성화에 대한 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)를 포함한다. 특히, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 축 및/또는 CTLA-4를 표적으로 한다.
면역 체크포인트 억제제는 리간드 또는 수용체의 재조합체 형태인 소분자와 같은 약물일 수 있거나, 특히 항체, 예컨대 인간 항체이다 (예를 들어, 국제 특허 공보 WO2015016718호; 문헌 [Pardoll, Nat Rev Cancer, 12(4): 252-64, 2012]; 상기 문헌 모두 본원에 참조로 포함됨). 면역 체크포인트 단백질 또는 이의 유사체의 공지된 억제제들이 사용될 수 있으며, 특히 키메라 형태, 인간화 형태, 인간 형태의 항체들이 사용될 수 있다. 당업자가 주지하는 바와 같이, 본 발명에 언급된 특정 항체에 대해서 대안적인 명칭 및/또는 그와 균등한 명칭들이 사용될 수도 있다. 이러한 대안적인 명칭 및/또는 그와 균등한 명칭들은 본 발명의 내용에서 서로 혼용가능하다. 예를 들어, 람브롤리주맙은 대안적인 명칭 및/또는 그와 균등한 명칭인 MK-3475와 펨브롤리주맙으로도 알려져 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PDL1 및/또는 PDL2이다. 또 다른 실시양태에서, PDL1 결합 길항제는 PD-1의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 실시양태에서, PDL2 결합 길항제는 PDL2의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL2 결합 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합소, 융합 단백질 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 대표적인 항체들은 미국 특허 US8735553호, US8354509호 및 US8008449호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 모두 본원에 참조로 포함된다. 본원에 제공되는 방법에 사용하기 위한 다른 PD-1 축 길항제들은, 예컨대 미국 특허 출원 US20140294898호, US2014022021호 및 US20110008369호에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있으며, 상기 문헌들은 모두 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화 형태의 항체 또는 키메라 형태의 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 면역접합소 [예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PDL1 또는 PDL2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합소]이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO®로도 알려진 니볼루맙은 WO2006/121168호에 기재된 항-PD-1 항체이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, KEYTRUDA® 및 SCH-900475로도 알려진 펨브롤리주맙은 WO2009/114335호에 기재된 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1로도 알려진 CT-011은 WO2009/101611호에 기재된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 알려진 AMP-224는 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 기재된 PDL2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
본원에 제공된 방법에서 표적으로 삼을 수 있는 또 다른 면역 체크포인트는 CD152로도 알려진 세포독성 T 림프구 연관 단백질 4 (CTLA-4)이다. 인간 CTLA-4의 완전한 cDNA 서열은 Genbank 수탁번호 L15006으로 등록되어 있다. CTLA-4는 T 세포의 표면에 존재하며, 항원 제시 세포의 표면 상의 CD80 또는 CD86과 결합하는 경우, "오프 (off)" 스위치로 작용한다. CTLA4는 헬퍼 T 세포의 표면 상에 발현되어 T 세포에 억제 신호를 전송하는 면역글로불린 상과 계열의 일원이다. CTLA4는 T 세포 보조 자극 단백질인 CD28과 유사하며, 양 분자 모두 각각 항원 제시 세포 상의 B7-1 및 B7-2로도 불리는 CD80 및 CD86에 결합한다. CTLA4는 T 세포에 억제 신호를 전송하는 한편, CD28은 자극 신호를 전송한다. 세포내 CTLA4는 조절 T 세포에서도 발견되며, 이들의 기능에 중요할 수 있다. T 세포 수용체 및 CD28을 통한 T 세포 활성화는 B7 분자의 억제 수용체인 CTLA-4의 발현을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간 형태의 항체 또는 키메라 형태의 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역접합소, 융합 단백질 또는 올리고펩타이드이다.
본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-CTLA-4 항체 (또는 그로부터 유래한 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 익히 공지되어 있는 방법들을 사용하여 제조할 수 있다. 다르게는, 당업계에 알려져 있는 항-CTLA-4 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, US 8,119,129호, WO 01/14424호, WO 98/42752호; WO 00/37504호 (CP675,206, 트레멜리무맙으로도 알려짐; 구명칭은 티실리무맙), 미국 특허 6,207,156호; 문헌 [Hurwitz et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA 95(17): 10067-10071]; [Camacho et al. (2004) J Clin Oncology 22(145): Abstract No. 2505 (항체 CP-675206)]; 및 [Mokyr et al. (1998) Cancer Res 58:5301-5304]에 개시된 항-CTLA-4 항체들을 본원에 개시된 방법에 사용할 수 있다. 전술한 공보들의 각 교시내용은 본원에 참조로 포함된다. CTLA-4와 결합하는 것으로 당업계에 알려져 있는 항체들 중 임의의 항체와 경쟁하는 항체들도 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 형태의 CTLA-4 항체가 국제 특허 출원 WO2001014424호, WO2000037504호 및 미국 특허 US8017114호에 기재되어 있으며; 상기 문헌둘은 모우 본 명세서에 참조로 포함된다.
항-CTLA-4 항체의 예로는 이필리무맙 (10D1, MDX-010, MDX-101 및 Yervoy®로도 알려짐) 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체 (예를 들어, WO 01/14424호 참조)를 들 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 항체는 이필리무맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기 항체는 이필리무맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 이필리무맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 항체는 상기 언급한 항체와 동일한 CTLA-4 상의 에피토프와 결합하기 위해 경쟁하고/경쟁하거나, 상기에서 언급한 항체와 동일한 CTLA-4 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 이필리무맙과 적어도 약 90%, 95% 또는 99%의 가변 영역 동일성)을 가진다.
CTLA-4를 조절하기 위한 다른 분자들로는, 모두 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 US5844905호, US5885796호 및 국제 특허 출원 WO1995001994호 및 WO1998042752호에 기재된 것과 같은 CTLA-4 리간드 및 수용체와, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 US8329867호에 기재된 것과 같은 면역접합소를 포함한다.
4. 수술
암에 걸린 사람의 약 60%가 예방, 진단 또는 병기결정, 치료 및 완화 수술을 포함하는, 일정 유형의 수술을 받게 될 것이다. 치료 수술은 암 조직의 전부 또는 일부를 물리적으로 제거, 절개 및/또는 파괴하는 절제술을 포함하며, 본 실시양태의 치료, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역 요법 및/또는 대체 요법과 같은 다른 요법들과 함께 사용될 수 있다. 종양 절제술은 종양의 적어도 일부를 물리적으로 제거하는 것을 가리킨다. 종양 절제술 이외에, 수술에 의한 치료는 레이저 수술, 저온수술, 전기수술 및 현미경 제어 수술 [모즈 수술 (Mohs' surgery)]을 포함한다.
암 세포, 조직 또는 종양의 일부 또는 전부의 절개시, 체내에 공동이 형성될 수 있다. 치료는 관류, 직접 주사, 또는 추가의 항암 요법을 사용한 해당 영역에 대한 국소 적용에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 치료는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 마다 또는 1, 2, 3, 4 및 5주 마다 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 마다 반복할 수 있다. 이러한 치료 역시 다양한 투여량으로 이루어질 수 있다.
5. 기타 제제
기타 다른 제제들을 본 실시양태들의 특정 양태들과 조합해 사용하여 해당 치료의 치료 효능을 개선시키는 것도 고려할 수 있다. 이러한 추가의 제제들은 세포 표면 수용체 및 GAP 접합부의 상향 조절에 영향을 미치는 제제, 세포 증식 억제제 및 분화제, 세포 부착 억제제, 아폽토시스 유도제에 대한 과증식성 세포의 감응성을 증가시키는 제제, 또는 기타 생물학적 제제를 포함한다. GAP 접합부 수의 증가에 의한 세포간 신호전달의 증가는 인접한 과증식성 세포군에 대한 항-과증식성 효과를 증대시킬 것이다. 다른 실시양태에서, 세포 증식 억제 또는 분화제는 치료의 항-과증식성 효능을 개선시키기 위해, 본 실시양태의 특정 양태들과 조합하여 사용될 수 있다. 세포 부착 억제제는 본 실시양태의 효능을 개선시킬 수 있을 것으로 생각된다. 세포 부착 억제제의 예로는 국소 부착 키나제 (FAK) 억제제 및 로바스타틴을 들 수 있다. 추가로, 항체 c225와 같이 치료 효능을 개선시키기 위해, 아폽토시스에 대한 과증식성 세포의 감응성을 증가시키는 다른 제제들을 본 실시양태의 특정 양태들과 조합하여 사용할 수 있을 것으로 사료된다.
III. 실시예
하기의 실시예를 들어 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명한다. 당업계의 숙련자라면, 하기의 실시예에 기술된 기법들이 본 발명을 잘 수행하기 위해 본 발명자들에 의해 발견된 기법들을 대표하는 것이기 때문에, 발명의 수행에 대한 바람직한 양태를 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 그러나, 당업계의 숙련자라면, 본 명세서의 내용을 고려하여, 개시된 구체적인 실시양태에 있어서 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않으면서 여러가지 변화를 주어도 그와 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다는 사실을 알 수 있을 것이다.
실시예 1
인간 SLC45A2 T 세포 수용체 (TCR) 클로닝
방법
T 세포 클론의 제조
세포를 특정 SLC45A2 펩타이드에 노출시켜 TCR 클론을 생성하였다. SLC45A2는 정상 조직에 비해 흑색종에서 선택적으로 발현될 수 있다. SLC45A2 펩타이드의 SLC45A2382-390 또는 SLC45A2393-402는 각각 HLA-A*0201 (HLA-A2) 및 HLA-A*2402 (HLA-A24)에 선택적으로 결합할 수 있는 면역원성 에피토프이고, 이러한 펩타이들을 사용하여 증식된 세포독성 T 림프구 (CTL)는 다발성 피부 흑색종, 포도막 흑색종, 점막 흑색종 및 전이성 흑색종을 비롯한 다양한 흑색종 세포를 효율적으로 사멸시킬 수 있다. SLC45A2 펩타이드는 SLC45A2 특이적인 CD8 T 세포의 항원 특이적이고 HLA-A*0201 또는 HLA-A*2402로 제한된 반응을 나타낼 수 있다.
전장 VCX3A RNA를 성숙된 수지상 세포 (DC)에 형질감염시켰다. RNA 형질감염된 DC를 IL-21의 존재 하에 DC : T = 1 : 10의 비율로 자가발생성 미감작 T 세포와 공동배양하였다. 1주 후, RNA 형질감염된 DC를 사용하여 T 세포를 다시 자극시켰다. 두번의 자극 후, CD8+ 및 사량체+ 이중 양성 T 세포군을 분류하여 신속 증식 프로토콜 (REP)을 사용하여 증식시켰다. 제한 희석법으로 T 세포 클론들을 생성하였다. 고활성 CTL 클론을 종양 세포 사멸 분석법을 통해 스크리닝하였다.
T 세포 수용체 (TCR) 클로닝 및 레트로바이러스 발현 벡터 작제
키트의 매뉴얼에 따라 5'-RACE 방법을 사용하여 TCR (알파 사슬 및 베타 사슬 포함)을 클로닝하였다. TCR V-알파 및 TCR V-베타 사용량을 IMGT/V-QUEST 주석 도구로 확인하였다. 또한, TCR V-베타 사용량도 TCR Vβ 레퍼토리 키트를 사용하여 유량 감지를 통해 확인하였다. TCR V-알파 사용량은 서로 다른 TCR V-알파의 5' 말단에 어닐링된 특수한 프라이머 패널을 사용하여 PCR로 확인하였다. TCR 발현 레트로바이러스 벡터 작제를 위해, 정방향 프라이머를 TCR V-알파 또는 베타 사용량에 따라 고안하였다. 역방향 프라이머는 TCR 알파 또는 베타 불변 영역의 서열에 따라 고안하였다. P2A 링커 펩타이드에 의해 분리된 알파- 및 베타-TCR 사슬을 함유하는 발현 카세트를 생성하였고, PCR 생성물의 전체 길이를 레트로바이러스 벡터 pMSGV1 내로 클로닝시켰다. 상기 클로닝된 DNA 서열을 시퀀싱으로 확인하였다.
레트로바이러스 생성 및 인간 말초 혈액 림프구 (PBL) 감염
TCR을 함유하는 pMSGV1 벡터 및 엔벨로프 벡터 RD114를 패키지 세포주 GP2-293에 함께 형질 감염시켰다. 6-8시간 동안의 형질감염 후, 배지를 교체하였다. 24시간 후에 상청액을 수거하고, 20 ㎎/㎖의 레트로넥틴(RetroNectin)으로 코팅시킨 6웰 플레이트에 첨가한 후 32℃에서 2시간 동안 원심분리 (2000×g)시켰다. 이후, 상기 상청액을 제거하고, 2일간 50 ng/㎖의 OKT3 및 300 U/㎖의 IL-2로 활성화시킨 PBL을 레트로바이러스가 로딩된 플레이트에 첨가한 후, 32℃에서 10분 동안 원심분리 (1000×g)시켰다. 다음으로, 세포를 32℃에서 밤새 항온배양하고, 다음날 (총 2회의 형질도입) 상기 절차를 반복하였다. 그 후, 상기 세포를 5%의 CO2 배양기 중에서 37℃로 증식시키고 필요에 따라 분할하였다.
TCR 유전자 조작된 T 세포 클론의 생성
감염 후, CD8+ 및 사량체+ T 세포군을 분류하여 제한 희석법으로 T 세포 클론을 생성하였다. 고활성 CTL 클론을 종양 세포 사멸 분석법을 통해 스크리닝하였다. 높은 종양 사멸 활성 T 세포 클론을 REP로 추가로 증식시켰다.
IFN-γ 방출 분석
T 세포로부터 IFN-γ 방출은 ELISA법으로 검출하였다. T 세포를 37℃에서 0.2 ㎖ 배지로 96웰 플레이트 중에서 10 : 1 비율로 표적 세포와 함께 항온배양하였다. 밤새 함께 배양한 후, 상청액을 수거하고 키트의 매뉴얼에 따라 ELISA를 사용하여 IFN-γ 농도를 검출하였다.
세포내 사이토카인 염색 (ICS) 분석
T 세포를 37℃에서 브레펠딘 A (BFA)의 존재 하에 10 : 1 비율로 표적 세포와 함께 항온배양하였다. 공동배양 후, T 세포를 수거하여 세척하였다. 먼저, 상기 세포들을 유동 항체 항표면 마커로 염색하였다. 그 후, 상기 세포들을 세척하고 고정 완충액으로 고정시킨 후, 투과 용액을 사용하여 투과가 가능하도록 만들었다. 다음으로, 상기 투과성 세포를 세포내 사이토카인 유동 항체로 염색한다. 마지막으로, FACS를 사용하여 상기 세포 내에서 사이토카인 생성 수준을 분석하였다.
펩타이드-MHC 사량체 염색
HLA-A*0201에 대한 SLC45A2382-390 펩타이드/MHC 복합체 또는 HLA-A*2402에 대한 SLC45A2393-402 펩타이드/MHC 복합체의 사량체로 염색하여 SLC45A2에 특이적인 CD8 T 세포를 확인하였다. CD8 T 세포를 PE 접합된 사량체와 함께 20분간 항온배양하고, 세척한 후, APC 접합된 CD8 항체로 실온에서 15분간 염색하였다. 세척 후, 세포들을 유세포 분석기 (LSRFortessa X-20 Analyzer)로 분석하였다. SLSC45A2382-390과 SLC45A2393-402를 각각 함유하는 HLA-A*A0201 및 HLA-A*A2402의 사량체는 프레드 허친슨 암연구소(Fred Hutchinson Cancer Research Center)로부터 구입하였다.
51
Cr 방출 분석
HLA-A2 종양 표적을 용해시키는 TCR 유전자 조작된 T 세포 또는 CTL 클론의 사멸 능력을 표준 51Cr 방출 분석을 사용하여 측정하였다. 종양 세포 또는 정상 세포를 37℃에서 200 μCi의 51Cr로 2시간 동안 표지하여 3회 세척한 후, 상기 표지된 표적들을 웰당 2000개로 3회 플레이팅하였다. 표지된 표적 세포를 세척한 후, 0.2 ㎖의 완전 배지 중에서 37℃로 4시간 동안 서로 다른 비율의 효과기 세포들과 함께 항온배양하였다. 자동 감마 계수기를 사용하여 수거된 상청액을 계수하였다. 최대 및 자발적 51Cr 방출은, 37℃에서 4시간 동안 트리판 용해 완충액 또는 배지에서 상기 표지된 표적 세포를 항온배양하여 측정하였다. 각 데이터 포인트는 웰에 대한 4회의 평균으로 결정하였다. 특이적 용해율은 다음과 같이 계산하였다: 사멸율 (%) ((특이적 방출량 - 자발적 방출량)/(총방출량 - 자발적 방출량))×100.
결과: 여러 SLC45A2 CD8 T 세포 클론들의 TCR 서열을 결정 하였다. β3, β22, #24, #39 및 #76을 포함하는 이들 TCR 클론들의 CDR3 서열은 표 2에 나타내었다. T 세포를 이들 TCR 클론으로 각각 형질감염시키고, 세포독성 활성을 Mel526 (HLA A2+) 및 Mel888 (HLA A2-) 세포를 사용한 크롬 방출 분석에 의해 평가하여 모체 T 세포 클론의 활성과 비교하였다. TCR 형질감염된 T 세포는, 모든 클론들에 있어서 HLA-A24와 매칭된 표적인 Mel888은 용해시키지만, HLA-A24와 매칭되지 않는 표적인 Mel526을 용해시키지 않는 것으로 관찰되었다 (도 2a-b, 도 4a-b 및 도 6a-b). 모체 T 세포는 유사한 세포독성을 나타내었다.
또한, SLC45A2 사량체 및 CD8 염색을 모든 TCR 클론들과 모세포들에 대해 수행하였다. 활성화된 자가유래성 PBMC는 TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스를 이용하여 형질도입시켰다. 8일 후, T 세포를 SLC45A2-PE 접합된 사량체로 염색하였다. SLC45A2 사량체 양성 T 세포를 분류하여 REP를 수행하였다 (도 3a-b, 5a-b 및 7a-b).
실시예 2
인간 SLC45A2 T 세포 수용체 (TCR) 클론 #39의 기능성
TCR 유전자 조작된 T 세포의 사량체 염색 검출. SLC45A2 CTL 유래의 TCR (#39 클론)을 레트로바이러스 발현 벡터인 pMSGV1에 클로닝하고, PBMC의 감염을 위해 재조합 레트로바이러스를 제조하였다. 감염 후, 사량체+ 군은 CD8+ 및 CD4+ T 세포 모두에 대해서 나타났다. CD8+사량체+ 및 CD4+사량체+ 군을 분류하여 신속 증식 프로토콜(REP)로 증식시켰다. 증식 후, CD8+사량체+ 군의 순도는 96%에 도달하였다 (도 8). 그러나, CD4+ T 세포의 사량체+ 군은 REP 후에 소실되었다 (도 8).
TCR 유전자 조작된 T 세포에 대한 펩타이드 결합 적정 분석. T2 세포를 서로 다른 농도의 SLC45A2 펩타이드 (10 pg/㎖ 내지 10 μg/㎖)로 펄싱한 후, 51Cr로 표지하였다. CD8+ 또는 CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포를 효과기 세포로 사용하여 T2 세포와 공동으로 배양시켰다. 4시간의 공동 배양 후 51Cr 방출이 검출되었다. CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 높은 친화도를 나타냈지만, CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 그렇지 않았다 (도 9).
CD8 + TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제공된 에피토프의 인식. CD8+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 A375 (HLA-A2+, SLC45A2-) 또는 Mel624 (HLA-A2+, SLC45A2+) 종양 세포주가 아닌, Mel526 (HLA-A2+, SLC45A2+) 및 Mel888-A2 (HLA-A2 강제 발현, SLC45A2+) 종양 세포주를 사멸시킬 수 있었다 (도 10). 그러나, T 세포는 SLC45A2 펩타이드로 펄싱된 A375 세포를 사멸시킬 수 있었는데, 이는 Mel526 및 Mel888-A2가 자연적으로 내인성 에피토프를 제공하고 TCR 유전자 조작된 T 세포가 이를 인식할 수 있음을 의미한다. Mel624는 SLC45A2를 발현하더라도 세포 표면에 낮은 수준의 에피토프를 제공하게 될 것이다.
CD4 + TCR 유전자 조작된 T 세포의 내재적으로 제공된 에피토프의 인식. CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 REP 후에 사량체+ 군을 명백하게 나타내지는 않았으나, 장기간의 공동 배양 (20시간) 후에도 여전히 종양 세포들을 사멸시켰다 (도 11). 따라서, 이들은 내재적으로 제시된 낮은 수준의 에피토프를 인식할 수 있다.
TCR 유전자 조작된 T 세포는 표적 세포를 만나면 특이적으로 반응한다. TCR 유전자 조작된 T 세포가 표적 세포를 만나는 경우 그 특이적 반응을 검출하기 위해 내부 사이토카인 염색 (ICS) 분석을 수행하였다. Mel526 (자연상태로 존재하는 SLC45A2의 내인성 에피토프), A375 (SLC45A2에 대해 음성), SLC45A2 펩타이드로 펄싱된 T2 및 M26 펩타이드로 펄싱된 T2 (음성 대조군)를 TCR 유전자 조작된 T 세포 (CD8+ 또는 CD4+, E:T = 10:1)와 공동 배양시켰다. 밤새 항온배양 후, TNF-α (도 12a), CD107a (도 12b), IFN-γ (도 12c), CD137 (도 12d) 및 IL-2 (도 12e) 발현 수준은 ICS로 검출하였다. CD8+ 및 CD4+ TCR 유전자 조작된 T 세포는 모두, SLC45A2 펩타이드로 펄싱된 Mel526 및 T2와 공동 배양하는 경우에, M26 펩타이드로 펄싱된 A375 및 T2에 비해서 TNF-α, CD107a, IFN-γ, CD137 및 IL-2를 상당히 높은 수준으로 발현하였는데, 이는 TCR 유전자 조작된 T 세포가 기능성이 있어 표적 세포를 만났을 때 특이적 반응을 나타낸다는 사실을 의미한다.
* * *
본원에 개시되어 청구된 모든 방법들은 본 명세서의 내용을 미루어 보면 과도한 실험없이 준비하여 실행할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법을 바람직한 실시양태의 측면에서 기재하였으나, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법 및 이러한 방법의 단계 또는 상기 단계들의 순서에 다양한 변화들을 적용할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자들에게는 자명한 사항일 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 모두 관련이 있는 특정 제제들은, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있는 것이라면 본원에 기술된 제제들을 대신할 수 있음은 자명한 사항일 것이다. 당업계의 숙련자들에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 의미, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
참고문헌
하기의 참고문헌들은, 본 명세서에 기재된 예시적인 절차 또는 기타 세부적인 내용을 제공하는 하는 범위 내에서, 본원에 참고로 인용된다.
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<210> 1
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone #24 alpha chain
<400> 1
atggagaaga atcctttggc agccccatta ctaatcctct ggtttcatct tgactgcgtg 60
agcagcatac tgaacgtgga acaaagtcct cagtcactgc atgttcagga gggagacagc 120
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gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac 540
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<223> TCR Clone #24 alpha chain
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Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
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Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
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Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
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Pro Arg His Asp Thr
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Phe Tyr Glu Lys Met Gln
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<213> Artificial Sequence
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<223> TCR Clone #24 beta chain CDR3
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Cys Ala Ser Ser Leu Trp Gly Ser His Asn Ser Pro Leu
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> TCR Clone #39 Alpha chain
<400> 11
atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac 60
agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc 120
atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt 180
agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga 240
ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg 300
gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgata atgcaggcaa catgctcacc 360
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ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
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agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720
ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagctaa 819
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone #39 Alpha chain
<400> 12
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
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Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
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Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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Thr Ser Ile Asn Asn
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tgcctggcca caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag 540
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gactccagat actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc 660
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caggataggg ccaaacctgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac 780
tgtggcttca cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag 840
atcttgctag ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggcc 900
atggtcaaga gaaaggattt ctaa 924
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Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Phe Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro
180 185 190
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
225 230 235 240
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asp Phe
305
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Met Asp His Glu Asn
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Ser Tyr Asp Val Lys Met
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Ala Ser Ser Phe Thr Pro Asp Thr Gln Tyr
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atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 60
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aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 240
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 300
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gataatcaaa ctggggcaaa caacctcttc 360
tttgggactg gaacgagact caccgttatt ccctatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420
taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480
tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540
ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660
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ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagc 816
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<212> PRT
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Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
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Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
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Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Asp Asn
100 105 110
Gln Thr Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Ile Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
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<223> TCR Clone #76 beta chain
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accgttgtag aggacctgaa caaggtgttc ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca 480
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<223> TCR Clone #76 beta chain
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Met Leu Ser Pro Asp Leu Pro Asp Ser Ala Trp Asn Thr Arg Leu Leu
1 5 10 15
Cys His Val Met Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Ser Val Ala Ala Gly
20 25 30
Val Ile Gln Ser Pro Arg His Leu Ile Lys Glu Lys Arg Glu Thr Ala
35 40 45
Thr Leu Lys Cys Tyr Pro Ile Pro Arg His Asp Thr Val Tyr Trp Tyr
50 55 60
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Asp Pro Gln Phe Leu Ile Ser Phe Tyr Glu
65 70 75 80
Lys Met Gln Ser Asp Lys Gly Ser Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Gln
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Gln Phe Ser Asp Tyr His Ser Glu Leu Asn Met Ser Ser Leu Glu Leu
100 105 110
Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Glu Gly Gly Tyr Gly
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Asn Tyr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Val Glu
130 135 140
Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310 315 320
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<212> PRT
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Pro Arg His Asp Thr
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<212> PRT
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Ala Ser Ser Glu Gly Gly Tyr Gly Asn Tyr Gly Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> TCR Clone Vbeta3 Alpha chain CDR1
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Met Ser Leu Ser Ser Leu Leu Lys Val Val Thr Ala Ser Leu Trp Leu
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Gly Pro Gly Ile Ala Gln Lys Ile Thr Gln Thr Gln Pro Gly Met Phe
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Val Gln Glu Lys Glu Ala Val Thr Leu Asp Cys Thr Tyr Asp Thr Ser
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Asp Pro Ser Tyr Gly Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Ser Ser Gly Glu
50 55 60
Met Ile Phe Leu Ile Tyr Gln Gly Ser Tyr Asp Gln Gln Asn Ala Thr
65 70 75 80
Glu Gly Arg Tyr Ser Leu Asn Phe Gln Lys Ala Arg Lys Ser Ala Asn
85 90 95
Leu Val Ile Ser Ala Ser Gln Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Met Arg Glu Gly Trp Gly Phe Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe Gly
115 120 125
Thr Gly Thr Arg Leu Thr Ile Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro
130 135 140
Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys
145 150 155 160
Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met
180 185 190
Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe
195 200 205
Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe
210 215 220
Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser
225 230 235 240
Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly
245 250 255
Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr
260 265 270
Leu Arg Leu Trp Ser Ser
275
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Thr Ser Asp Pro Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 8
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Gln Gly Ser Tyr Asp Gln Gln Asn
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta3 Alpha chain CDR3
<400> 35
Ala Met Arg Glu Gly Trp Gly Phe Gly Asn Glu Lys Leu Thr
1 5 10
<210> 36
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta3 Beta chain
<400> 36
atgggaatca ggctcctctg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagag agaagcgggg ggaagacaca 360
gatacgcagt attttggccc aggcacccgg ctgacagtgc tcgaggacct gaaaaacgtg 420
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta3 Beta chain
<400> 37
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr
195 200 205
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro
210 215 220
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
225 230 235 240
Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser
245 250 255
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr
260 265 270
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
275 280 285
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
290 295 300
Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310
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1 5
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1 5
<210> 40
<211> 14
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<223> TCR Clone Vbeta3 Beta chain CDR3
<400> 40
Ala Ser Arg Glu Lys Arg Gly Glu Asp Thr Asp Thr Gln Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 834
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> TCR Clone Vbeta22 alpha chain
<400> 41
atggagaaga atcctttggc agccccatta ctaatcctct ggtttcatct tgactgcgtg 60
agcagcatac tgaacgtgga acaaagtcct cagtcactgc atgttcagga gggagacagc 120
accaatttca cctgcagctt cccttccagc aatttttatg ccttacactg gtacagatgg 180
gaaactgcaa aaagccccga ggccttgttt gtaatgactt taaatgggga tgaaaagaag 240
aaaggacgaa taagtgccac tcttaatacc aaggagggtt acagctattt gtacatcaaa 300
ggatcccagc ctgaagactc agccacatac ctctgtgcct tcgactcgta ctataatgca 360
ggcaacatgc tcacctttgg agggggaaca aggttaatgg tcaaacccca tatccagaac 420
cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta 480
ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc 540
acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct atggacttca agagcaacag tgctgtggcc 600
tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca acaacagcat tattccagaa 660
gacaccttct tccccagccc agaaagttcc tgtgatgtca agctggtcga gaaaagcttt 720
gaaacagata cgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtga ttgggttccg aatcctcctc 780
ctgaaagtgg ccgggtttaa tctgctcatg acgctgcggc tgtggtccag ctaa 834
<210> 42
<211> 277
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 alpha chain
<400> 42
Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His
1 5 10 15
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
20 25 30
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
35 40 45
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Trp Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
85 90 95
Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Phe Asp Ser Tyr Tyr Asn Ala Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Met Val Lys Pro His Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu
145 150 155 160
Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp
180 185 190
Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala
195 200 205
Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe
210 215 220
Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe
225 230 235 240
Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe
245 250 255
Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
260 265 270
Arg Leu Trp Ser Ser
275
<210> 43
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 alpha chain CDR1
<400> 43
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala
1 5
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 alpha chain CDR2
<400> 44
Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu
1 5
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 alpha chain CDR3
<400> 45
Ala Phe Asp Ser Tyr Tyr Asn Ala Gly Asn Met Leu Thr
1 5 10
<210> 46
<211> 939
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 beta chain
<400> 46
atggatacct ggctcgtatg ctgggcaatt tttagtctct tgaaagcagg actcacagaa 60
cctgaagtca cccagactcc cagccatcag gtcacacaga tgggacagga agtgatcttg 120
cgctgtgtcc ccatctctaa tcacttatac ttctattggt acagacaaat cttggggcag 180
aaagtcgagt ttctggtttc cttttataat aatgaaatct cagagaagtc tgaaatattc 240
gatgatcaat tctcagttga aaggcctgat ggatcaaatt tcactctgaa gatccggtcc 300
acaaagctgg aggactcagc catgtacttc tgtgccagca gcgcagacac cgggacactg 360
aacactgaag ctttctttgg acaaggcacc agactcacag ttgtagagga cctgaacaag 420
gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 480
aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttcttccccg accacgtgga gctgagctgg 540
tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacgg acccgcagcc cctcaaggag 600
cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctcggccacc 660
ttctggcaga acccccgcaa ccacttccgc tgtcaagtcc agttctacgg gctctcggag 720
aatgacgagt ggacccagga tagggccaaa cccgtcaccc agatcgtcag cgccgaggcc 780
tggggtagag cagactgtgg ctttacctcg gtgtcctacc agcaaggggt cctgtctgcc 840
accatcctct atgagatcct gctagggaag gccaccctgt atgctgtgct ggtcagcgcc 900
cttgtgttga tggccatggt caagagaaag gatttctaa 939
<210> 47
<211> 312
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 beta chain
<400> 47
Met Asp Thr Trp Leu Val Cys Trp Ala Ile Phe Ser Leu Leu Lys Ala
1 5 10 15
Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr
20 25 30
Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His
35 40 45
Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe
50 55 60
Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe
65 70 75 80
Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Ala Asp Thr Gly Thr Leu Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Arg Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro
130 135 140
Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln
145 150 155 160
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val
165 170 175
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser
180 185 190
Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg
195 200 205
Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn
210 215 220
Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu
225 230 235 240
Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val
245 250 255
Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser
260 265 270
Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu
275 280 285
Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met
290 295 300
Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310
<210> 48
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 beta chain CDR1
<400> 48
Ser Asn His Leu Tyr
1 5
<210> 49
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 beta chain CDR2
<400> 49
Phe Tyr Asn Asn Glu Ile
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR Clone Vbeta22 beta chain CDR3
<400> 50
Ala Ser Ser Ala Asp Thr Gly Thr Leu Asn Thr Glu Ala Phe
1 5 10
<210> 51
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Furin cleavage site
<400> 51
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly
Claims (67)
- 서열번호 5, 15, 25, 35 또는 45의 아미노산 서열을 갖는 알파 사슬 CDR3 및/또는 서열번호 10, 20, 30, 40 또는 50의 아미노산 서열을 갖는 베타 사슬 CDR3을 포함하는 유전자 조작된 T 세포 수용체 (TCR).
- 제1항에 있어서, 상기 유전자 조작된 TCR이 HLA-A2와 결합하는 것인, TCR.
- 제2항에 있어서, 상기 유전자 조작된 TCR이 HLA-A*0201과 결합하는 것인, TCR.
- 제1항에 있어서, 상기 유전자 조작된 TCR이 HLA-A24와 결합하는 것인, TCR.
- 제4항에 있어서, 상기 유전자 조작된 TCR이 HLA-A*2402와 결합하는 것인, TCR.
- 제6항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는 알파 사슬 가변 영역 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는 베타 사슬 가변 영역을 포함하는 것인, TCR.
- 제6항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 알파 사슬 가변 영역 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 베타 사슬 가변 영역을 포함하는 것인, TCR.
- 제6항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 아미노산 서열과 적어도 99%의 동일성을 갖는 알파 사슬 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 아미노산 서열과 적어도 99%의 동일성을 갖는 베타 사슬을 포함하는 것인, TCR.
- 제1항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 2, 12, 22, 32 또는 42의 알파 사슬 및/또는 서열번호 7, 17, 27, 37 또는 47의 베타 사슬을 포함하는 것인, TCR.
- 제6항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 1, 11, 21, 31 또는 41의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 16, 26, 36 또는 46의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 베타 사슬을 포함하는 것인, TCR.
- 제6항에 있어서, 상기 TCR이 서열번호 1, 11, 21, 31 또는 41의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 알파 사슬 및/또는 서열번호 6, 16, 26, 36 또는 46의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 베타 사슬을 포함하는 것인, TCR.
- 제1항에 있어서, 상기 TCR이 막관통 도메인을 포함하지 않는 가용성 TCR로서 추가로 정의되는 것인, TCR.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능한 표지를 추가로 포함하는 것인, TCR.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TCR이 치료제에 공유결합하는 것인, TCR.
- 제14항에 있어서, 상기 치료제가 면역독소 또는 화학요법제인 것인, TCR.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 복수의 TCR을 포함하는 다가의 TCR 복합체.
- 제16항에 있어서, 상기 다가의 TCR이 서로 연관된 2, 3, 4개 또는 그 이상의 TCR을 포함하는 것인, 복합체.
- 제17항에 있어서, 상기 다가의 TCR이 지질 이중층, 리포좀에 존재하거나, 또는 나노입자에 부착되는 것인, 복합체.
- 제17항에 있어서, 상기 TCR들이 링커 분자를 통해 서로 결합되는 것인, 복합체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 TCR을 암호화하는 폴리펩타이드.
- 제20항의 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 TCR을 암호화하는 발현 벡터.
- 제22항에 있어서, 상기 TCR을 암호화하는 서열이 프로모터의 제어 하에 있는 것인, 발현 벡터.
- 제22항에 있어서, 상기 발현 벡터가 바이러스 벡터인 것인, 발현 벡터.
- 제24항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 레트로바이러스 벡터인 것인, 발현 벡터.
- 제22항에 있어서, 상기 벡터가 추가로 링커 도메인을 암호화하는 것인, 발현 벡터.
- 제26항에 있어서, 상기 링커 도메인이 알파 사슬과 베타 사슬 사이에 위치하는 것인, 발현 벡터.
- 제26항에 있어서, 상기 링커 도메인이 하나 이상의 절단 부위를 포함하는 것인, 발현 벡터.
- 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 절단 부위가 퓨린(Furin) 절단 부위 및/또는 P2A 절단 부위인 것인, 발현 벡터.
- 제29항에 있어서, 상기 퓨린 절단 부위가 RAKR인 것인, 발현 벡터.
- 제29항에 있어서, 상기 퓨린 절단 부위가 ATNFSLLKQAGDVEENPG (서열번호 51)인 것인, 발현 벡터.
- 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 절단 부위가 스페이서에 의해 분리되는 것인, 발현 벡터.
- 제32항에 있어서, 상기 스페이서가 SGSG 또는 GSG인 것인, 발현 벡터.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 TCR을 발현하도록 유전자 조작된 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 세포가 T 세포, NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도성 만능 줄기 (iPS) 세포인 것인, 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 숙주 세포가 면역 세포인 것인, 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 숙주 세포가 탯줄로부터 분리되는 것인, 숙주 세포.
- 제35항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 γδ T 세포인 것인, 숙주 세포.
- 제35항에 있어서, 상기 T 세포가 조절 T 세포(Treg)인 것인, 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 세포가 자가유래성인 것인, 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 세포가 동종이계성인 것인, 숙주 세포.
- 제34항의 숙주 세포를 유전자 조작하는 방법으로서, 면역 세포를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 TCR 또는 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항의 발현 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포 또는 말초 혈액 림프구인 것인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 접촉이 형질감염 또는 형질도입으로 추가로 정의되는 것인, 방법.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 형질감염이 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 TCR을 암호화하는 RNA를 면역세포 내로 전기천공시켜 넣는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제44항에 있어서, 면역 세포를 형질도입시키기 전에, 제22항의 발현 벡터로부터 바이러스 상청액을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 자극 림프구인 것인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 자극 림프구가 인간 림프구인 것인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 자극이 면역 세포와 접촉시키는 단계 또는 OKT3 및/또는 IL-2 중에서 면역 세포를 항온배양시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포들을 분류하여 TCR 유전자 조작된 T 세포를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제50항에 있어서, 연속 희석에 의해 T 세포 클로닝을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제51항에 있어서, 신속 증식 프로토콜(rapid expansion protocol)에 의해 T 세포 클론을 증식시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항의 TCR 유전자 조작된 세포를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 대상체가 HLA-A*0201 대립유전자를 갖는 것으로 확인되는 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 대상체가 HLA-A*2402 대립유전자를 갖는 것으로 확인되는 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 TCR 유전자 조작된 세포가 T 세포 또는 말초 혈액 림프구인 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 Treg인 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 암이 흑색종인 것인, 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 흑색종이 피부 흑색종, 포도막 흑색종, 점막 흑색종 또는 전이성 흑색종인 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 TCR 유전자 조작된 세포가 자가유래성 또는 동종이계성인 것인, 방법.
- 제53항에 있어서, SLC45A2 특이적 T 세포의 투여 전에 대상체의 림프구 제거(lymphodepletion) 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 림프구 제거가 사이클로포스파미드 및/또는 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인, 방법.
- 제53항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항암 요법을 실시하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 요법이 화학요법, 면역요법, 수술, 방사선요법 또는 생물요법인 것인, 방법.
- 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TCR 유전자 조작된 T 세포 및/또는 적어도 제2 치료제를 정맥내, 복강내, 기관내, 종양내, 근육내, 내시경에 의해, 병소내, 경피, 피하, 국소, 또는 직접 주사 또는 관류에 의해 투여하는 것인, 방법.
- 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 SLC45A2를 과발현하는 암세포를 가지고 있는 것으로 판단되는 것인, 방법.
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