KR20200044030A - 치료용 철 착화합물 - Google Patents
치료용 철 착화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200044030A KR20200044030A KR1020207007664A KR20207007664A KR20200044030A KR 20200044030 A KR20200044030 A KR 20200044030A KR 1020207007664 A KR1020207007664 A KR 1020207007664A KR 20207007664 A KR20207007664 A KR 20207007664A KR 20200044030 A KR20200044030 A KR 20200044030A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- iron
- complex
- exceed
- per gram
- amount
- Prior art date
Links
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims abstract description 25
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 971
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 505
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 125
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 82
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 53
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 49
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 49
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 43
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 claims description 30
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 24
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 23
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 23
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 22
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 claims description 22
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- AEIXRCIKZIZYPM-UHFFFAOYSA-M hydroxy(oxo)iron Chemical class [O][Fe]O AEIXRCIKZIZYPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 14
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 14
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 10
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 9
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 7
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 claims description 7
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 5
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate Chemical compound [Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 claims description 4
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 4
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940015977 teferrol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- QDUZQOIJXPPTLY-IYEMJOQQSA-N iron;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound [Fe].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QDUZQOIJXPPTLY-IYEMJOQQSA-N 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 11
- NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl)ethyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(OC)OC1CCC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 6
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 3
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940125367 erythropoiesis stimulating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 2
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZAHKTXOIYZNE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O RUZAHKTXOIYZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001339 C alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical class [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229950011221 ferric derisomaltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M gleptoferron Chemical compound [Fe].[O-]O.OC[C@H]1O[C@H](OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M 0.000 description 1
- 229950001273 gleptoferron Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052598 goethite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000009854 hydrometallurgy Methods 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000398 iron phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QVVCKWZSQCVCGV-UHFFFAOYSA-M iron(2+) oxygen(2-) hydroxide Chemical compound [O-2].[Fe+2].[OH-].[Fe+2] QVVCKWZSQCVCGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JTQTXQSGPZRXJF-DOJSGGEQSA-N iron(3+);(2s,3r,4r,5r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound [Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JTQTXQSGPZRXJF-DOJSGGEQSA-N 0.000 description 1
- GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L iron(ii) bromide Chemical compound [Fe+2].[Br-].[Br-] GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940029416 iron-dextran complex Drugs 0.000 description 1
- YDZQQRWRVYGNER-UHFFFAOYSA-N iron;titanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ti].[Fe] YDZQQRWRVYGNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002525 isomaltoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QMQXDJATSGGYDR-UHFFFAOYSA-N methylidyneiron Chemical compound [C].[Fe] QMQXDJATSGGYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 비소, 크롬, 납, 카드뮴, 수은 및/또는 알루미늄이 적은 치료용 철 착화합물, 이의 조성물 및 상기 철 착화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비소, 납, 크롬, 수은, 카드뮴 및/또는 알루미늄이 적은 치료용 철 착화합물, 이의 조성물 및 상기 철 착화합물의 제조방법에 관한 것이다.
철분 결핍과 철분 결핍 빈혈의 위험은 전 세계 인간과 가축의 건강과 밀접한 관련이 있다.
철분 결핍은 임신과 수유, 아동기 발달, 위장관 출혈, 염증성 장 질환, 울혈 성 심부전, 불안한 다리 증후군, 기생충 감염, 특정 약제의 만성 섭취, 신장 기능 장애 및 기타 여러 가지를 포함한 여러 일반적인 상태와 관련이 있다. 철분 제품은 일반적으로 사람에게 철분 결핍과 관련된 빈혈을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
철분 부족의 예방 및 치료는 또한 축산 농사에서 중요한 측면이다. 예를 들어 철분 결핍 빈혈의 예방을 위해 주사용 철을 사용하는 것은 전 세계적으로 돼지 생산의 산업 표준에 가깝다. 20세기 중반의 초기 보고서에서 자돈의 보충 철분에 대한 필요성이 자세히 기술되었으므로, 제품 라벨 지시에 따라 모든 돼지에게 200mg의 주사가능한 철분이 정기적으로 투여되었다(Kernkamp et al., J Anim Sci.1962, 21:527- 532; Ullrey et al., J Anim Sci. 1959, 18:256-263; Zimmerman et al., J Anim Sci. 1959, 18:1409-1415). 따라서 가축에 철 제품을 투여하는 것은 가축 농장에서 확립되고 종종 필요한 관례이다.
철 결핍 및 이와 관련된 빈혈의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 다양한 형태의 철 제품이 기재되어 있다. 예를 들어, 몇 개만 말하자면 WO 2016/206600 A1, WO 2016/066172 A1, WO 2010/108493 A1, WO 99/48533 A1, US 6,977,249 B1, EP 1 554 315 B1, US 8,926,947 B2 및 WO 2008/096130 A1을 참조한다.
본 발명의 목적은 가축으로부터 생산된 식품의 인간 소비자뿐만 아니라 인간 및 가축에게 투여하기에 안전한 철 제품을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자들은 종래의 철 제품, 특히 수의용 철 제품은 종종 비교적 많은 양의 비소, 크롬, 납, 수은, 카드뮴 또는 알루미늄과 같은 비철금속 불순물을 함유하며, 이는 인간 및/또는 비인간 동물의 건강에 위험할 수 있다는 것을 확인하였다. 가축의 인간 소비자까지 먹이 사슬에 이러한 불순물이 축적되면 이러한 건강 위험이 악화될 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 비소, 크롬, 납, 수은, 카드뮴 및/또는 알루미늄과 같은 불순물이 적은 철 착화합물을 제조하는 새로운 방법을 고안하였다.
일 관점에서, 본 발명은 (i) 수용성 철염(water-soluble iron salt), 수산화철(iron hydroxide) 또는 산화철-수산화물(iron oxide-hydroxide)에서 선택된 형태의 철을 포함하는 철 제제를 제공하는 단계로서, 여기서 상기 철 제제에서 비소의 양이 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않으며, 상기 철 제제에서 납의 양이 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않는 단계; 및 (ii) 물의 존재하에 철 제제를 리간드와 접촉시켜 철 착화합물을 형성하는 단계를 포함하는 철 착화합물의 제조방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 수득된 철 착화합물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 철 착화합물로서, 상기 철 착화합물에서 비소의 양이 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고, 상기 철 착화합물에서 납의 양이 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않는 철 착화합물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 철 착화합물에서 알루미늄의 양이 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는 철 착화합물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 철 착화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 치료 용도를 위한 본 발명의 철 착화합물 또는 조성물을 제공한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 철 착화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 철 착화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 철 착화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
추가로 특정되지 않으면, 본원에 사용된 용어 "철 착화합물(iron complex compound)"은 Fe3+ 및/또는 Fe2+ 및 리간드를 포함하는 철 이온 또는 철 입자의 임의의 착물을 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명의 철 착화합물에 사용되는 리간드 및 염뿐만 아니라 이의 조성물의 담체 및 다른 성분은 생리학적으로 허용된다. 본원에 사용된 용어 "생리적으로 허용가능한(physiologically acceptable)"은 치료학적 유효량의 철 착화합물 또는 리간드, 염, 담체 또는 다른 성분을 포함하는 조성물이 대상체에 투여될 때, 리간드, 염, 담체 또는 다른 성분이 급성 독성을 유발하지 않음을 의미한다.
추가로 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "탄수화물(carbohydrate)"은 본원에 기술된 바와 같이 환원, 산화, 유도체화 또는 이들의 조합인 탄수화물을 포함한다. 특히, 탄수화물은 예를 들어 탄수화물의 하이드록실기와의 에테르, 아미드, 에스테르 및 아민의 형성에 의해 또는 탄수화물의 알데히드기의 글리콜 그룹으로의 전환에 의해 헵톤산(heptonic acids), 예를 들어, US 3,639,588에 기술된 바와 같은 방법을 사용하는 덱스트란 글루코헵폰산 또는 덱스트린 글루코헵톤산을 형성함으로써 유도체화될 수 있다. 따라서 본원에서 사용된 용어 "탄수화물"은 실험식 Cm(H2O)n을 갖는 화합물로 제한되지 않으며, 여기서 m 및 n은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 정수이다.
본 발명의 철 탄수화물 착화합물에서 리간드로서 사용될 수 있는 탄수화물은 예를 들어 단당류; 이당류, 예를 들어 수크로스와 말토오스; 올리고당 및 다당류, 예를 들어 말토덱스트린, 폴리글루코스, 덱스트란, 폴리말토오스 및 올리고말토오스, 폴리이소말토오스 및 올리고이소말토오스; 당알코올, 예를 들어 소르비톨 및 만니톨; 당산(sugar acids) 및 그의 염, 예를 들어 글루콘산, 글루코네이트, 덱스트란 글루코헵톤산(dextran glucoheptonic acid), 덱스트린 글루코헵톤산(dextrin glucoheptonic acid), 덱스트란 글루코헵토네이트(dextran glucoheptonate) 및 덱스트린 글루코헵토네이트(dextrin glucoheptonate)뿐만 아니라 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화 변이체, 예를 들어 카복시말토오스, 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르, 수소화 덱스트란(hydrogenated dextran), 산화 덱스트란(oxidized dextran), 카복시 알킬화 올리고당 및 다당류, 산화 올리고당 및 다당류, 수소화 덱스트린(hydrogenated dextrin), 산화 덱스트린(oxidized dextrin), 수소화 폴리말토오스(hydrogenated polymaltose), 수소화 올리고말토오스(hydrogenated oligomaltose), 수소화 폴리이소말토오스(hydrogenated polyisomaltose), 수소화 올리고이소말토오스(hydrogenated oligoisomaltose), 수소화 올리고말토오스(hydrogenated oligomaltose), 하이드록시에틸 전분 또는 둘 또는 그 이상의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 탄수화물은 카복시말토오스, 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르, 만니톨, 덱스트란, 수소화 덱스트란, 수크로스, 글루코네이트, 덱스트린, 수소화 올리고이소말토오스(올리고이소말토시드) 또는 이들의 둘 또는 그 이상의 혼합물이다.
본원에 사용된 용어 "올리고당(oligosaccharide)"은 적은 수, 전형적으로 3-10개의 단당류 단위, 또는 2개 또는 그 이상의 탄수화물의 혼합물을 갖는 탄수화물, 또는 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된 변이체, 또는 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된 변이체를 가리키는데, 여기서, 분자의 대다수(예를 들어, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상)는 적은 수, 전형적으로 3-10개의 단당류 단위를 가진다.
본원에 사용된 용어 "단량체 당류(monomer saccharide)"는 단당류 또는 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된 변이체, 또는 2종 또는 그 이상의 단당류 및/또는 이의 변이체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이량체 당류(dimer saccharide)"는 2개의 단당류 단위(예컨대, 이당류) 또는 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된 변이체, 또는 2개 또는 그 이상의 탄수화물의 혼합물, 또는 이의 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된 변이체를 갖는 탄수화물을 가리키는데, 여기서 분자의 대다수(예를 들어, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상)가 2개의 단당류 단위를 갖는다.
당 알코올은 알데히드기가 하이드록실기로 전환되는 단당류 또는 이당류 유도체이다.
당산(sugar acids)은 카복실기를 갖는 단당류 유도체이다. 카복실기는, 예를 들어 알도스의 알데히드기를 산화시켜 알도닉산(aldonic acid)을 형성하거나, 2-케토오스의 1-하이드록실기를 산화시켜 α-케토산(올로소닉산(ulosonic acid))을 형성하거나, 알도스 또는 케토스의 말단 하이드록실기를 산화시켜 우론산(uronic acid)을 형성하거나, 알도스의 양 말단을 산화시켜 알다릭산(aldaric acid)을 수득함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (i)에서, 비소 및 납이 적고, 임의로 크롬, 수은, 카드뮴 및/또는 알루미늄이 적은 철 제제가 제공된다.
상기 비철금속(non-iron metals)의 양은 철 제제 또는 철 착화합물 중 철의 양과 관련하여 본원에 표시되어 있다. 철, 비소, 크롬, 납, 수은, 카드뮴 및 알루미늄과 같은 금속은 다른 형태(원소 형태, 염, 착화합물)로 존재한다. 본원에 기재된 철 및 비소, 크롬, 납, 수은, 카드뮴 및 알루미늄과 같은 비철금속의 양은 존재하는 형태에 관계없이 각각의 금속의 총량을 지칭한다.
비철금속의 양은 바람직하게는 유도 결합 플라즈마 질량 분석법(Inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS)과 같은 유도 결합 플라즈마(Inductively Coupled Plasma, ICP) 방법을 사용하여 결정된다. 이 목적으로 사용할 수 있는 장치의 예로는 8800 Triple Quadrupole ICP-MS (Agilent Technologies) 및 iCAPTM Q 시리즈(Thermo Fisher Scientific)의 ICP-MS 장치를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 측정 한계가 비교적 높은 철과의 간섭에 민감하고/민감하거나 원자 흡수 분광법(Atomic Absorption Spectroscopy, AAS)과 같은 방법은 일반적으로 권장되지 않는다.
다르게 명시되지 않는 한, 특정 값과 관련하여 본원에 사용된 용어 "약(about)"은 값이 최대 20%, 특히 최대 10%, 더욱 특히 최대 5%, 예를 들어 최대 1%까지 변할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용된 철 제제에서,
- 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 3.0 ㎍, 철 1g 당 2.5 ㎍ 또는 철 1g 당 2.0 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 1.0 ㎍, 철 1g 당 0.8 ㎍, 철 1g 당 0.5 ㎍ 또는 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍, 철 1g 당 1.3 ㎍, 철 1g 당 1.0 ㎍ 또는 철 1g 당 0.7 ㎍을 초과하지 않고, 특히 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 예를 들어 철 1g 당 0.4 ㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하지 않고;
- 임의로, 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.5㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.4㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.3㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.7 ㎍ 또는 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.2 ㎍ 또는 철 1g 당 0.10 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 250 ㎍ 또는 1g 당 170 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 75 ㎍, 철 1g 당 50 ㎍ 또는 철 1g 당 20 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 150 ㎍, 철 1g 당 100 ㎍ 또는 철 1g 당 50 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어, 철 1g 당 20 ㎍ 또는 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 철 제제는 수용성 철염(water-soluble iron salt), 수산화철(iron hydroxide) 및 산화철-수산화물(iron oxide-hydroxide)로부터 선택된 형태의 철을 포함한다. 철 제제는 이들 철 형태 중 둘 이상의 혼합물을 함유할 수 있다.
특정 실시예에서, 철 제제는 수용성 철염, 예를 들어 철 브로마이드, 설페이트 또는 클로라이드, 특히 염화제2철(ferric chloride, FeCl3), 염화제1철(ferrous chloride, FeCl2) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 수용성 철염은 생리학적으로 허용가능한 염이다.
추가의 특정 실시예에서, 철 제제는 수산화철, 예를 들어 수산화제2철(ferric hydroxide, Fe(OH)3), 수산화제1철(Fe(OH)2) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
추가의 특정 실시예에서, 철 제제는 산화철-수산화물(iron oxide-hydroxides)을 포함한다. 산화철-수산화물은 또한 철 옥시-수산화물(iron oxy-hydroxides)로 지칭될 수 있다. 산화철-수산화물은 하나 이상의 철 이온, 하나 이상의 옥소기 및 하나 이상의 하이드록실기로 구성된 화합물이다. 특정 산화철-수산화물은 예를 들어 무수(FeO(OH)) 형태 및 수화된(FeO(OH)·nH2O) 형태, 예를 들어 산화철-수산화물 일수화물(ferric oxide-hydroxide monohydrate, FeO(OH)·H2O)에서 발생하는 산화제2철-수산화물(ferric oxide-hydroxides)을 포함한다. 산화철-수산화물은 예를 들어 Rompp lexicon Chemie, 10. Auflage, 1997에 기재된 바와 같이 가수 분해 및 침전에 의해 수성 철(III) 염 용액으로부터 제조될 수 있다. 산화철-수산화물은 상이한 다형성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, FeO(OH)의 다형체는 α-FeO(OH)(고트사이트(goethite)), β-FeO(OH) (아카그네이트(akagneite)), γ-FeO(OH) (레피도크로사이트(lepidocrocite)) 및 δ-FeO(OH) (페록시하이트(feroxyhyte))를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 철 제제는, 즉 본 발명에 의해 요구되는 비철금속 불순물이 적은 철 제제는
(a) 철 펜타카보닐로부터; 또는
(b) 이의 수용액으로부터의 철염의 재결정화에 의해; 또는
(c) 유기용매로 철염 수용액을 추출에 의해; 또는
(d) 철염 수용액의 전기분해 동안 애노드에서 침전된 철로부터; 또는
(e) 철염 수용액을 염기와 접촉시켜 수산화철의 침전물을 형성하고 여과 또는 원심분리에 의해 액체로부터 침전물을 분리함으로써; 또는
(f) 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물로부터 염화제2철을 증류하여 수득할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 철 제제는 수용성 철염 용액(예를 들어, 니켈 생성을 위한 철-함유 니켈 광석의 가공 동안 수득된 철 염 수용액)을 유기용매로 추출하는 공정에 의해 수득된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 방법에 사용된 철 제제는 철 펜타카보닐로부터 제조된다.
본원에 기술된 바와 같은 철 제제의 생성:
(a) 철 펜타카보닐로부터, 또는
(b) 이의 수용액으로부터 철염의 재결정에 의해, 또는
(c) 유기용매로 철염 수용액을 추출함으로써, 또는
(d) 철염 수용액의 전기분해 동안 애노드에서 침전된 철로부터, 또는
(e) 철염 수용액을 염기와 접촉시켜 수산화철의 침전물을 형성하고 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 액체로부터 분리함으로써; 또는
(f) 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물로부터 염화제2철을 증류함으로써 본 발명의 방법의 단계일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다.
철 펜타카보닐로부터 수용성 철염, 수산화철 또는 산화철-수산화물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 제1 단계에서, 예를 들어 US 4,056,386에 기술된 바와 같이, 철 펜타카보닐은 임의로 H2, NO, PF3, PH3, NH3 및/또는 I2 같은 촉매의 존재하에 고온(예를 들어 200 ℃ 이상)에서 분해되어 철(소위 카보닐철)을 형성할 수 있다. 철은 FeCl2를 얻기 위해 (바람직하게는 과량의) 염산과 반응할 수 있다. FeCl2는 염산 및 (바람직하게는 약간 부족한) 염소산나트륨(sodium chlorate)과 반응하여 FeCl3을 얻을 수 있다. FeCl2는 염산과 반응하고, 예를 들어 과산화수소를 사용하여 산화되어 FeCl3을 형성할 수 있다. 이 반응은 FeCl2의 FeCl3로의 더욱 완전한 전환을 달성하기 위해 염산 및 염소산나트륨과의 반응에서 남은 FeCl2를 산화시키는데 사용될 수 있다. 또한 염소(Cl2; 가스)가 산화제로 사용될 수 있다.
카보닐철은, 예를 들어 일산화탄소를 열간 철(hot iron)(예를 들어, 약 200 ℃만큼 고온) 상에서, 바람직하게는 고압(예를 들어, 15 내지 20 MPa)하에서 유도함으로써 제조될 수 있다. 카보닐철의 이러한 제조는 예를 들어 1926년 6월 26일에 출판된 Badische Anilin- & Soda-Fabrik의 프랑스특허 출원번호 제607,134호에 기재되어 있다.
본원에 기술된 수용액으로부터 철염 제제의 재결정화에 의해 철 제제를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이를 위해, 수용성 철염 제제의 수용액이 제공되고, 철염(예를 들어 질산철)이 용액으로부터 재결정화되고(예를 들어, 용액의 온도를 감소시킴으로써), 철염 결정은 액체로부터 분리되고, 용해되어 그의 수용액을 형성한 다음 다시 재결정화 및 분리된다. 철염 제제의 순도를 증가시키고, 특히 비철금속 불순물의 양을 감소시키기 위해 용해, 재결정 및 분리 단계를 1회 이상 수회 반복할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 질산철은 질산을 함유하는 이의 수용액으로부터 재결정화된다. 구체적으로, 질산철은 약 50-60 ℃에서 약 55-65% 질산 수용액에 용해된다. 용액을 약 15 ℃ 이하로 냉각시키고, 여기서 질산철제2철 침전물이 형성되고 액체로부터 분리될 수 있다. 상기 용해, 재결정 및 분리 단계는 1회 이상 수회 반복될 수 있다.
본원에 기재된 유기용매로 철염 수용액을 추출하여 철 제제를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이를 위해, 염화제2철 수용액을 유기용매로 처리하여 유기용매에 염화제2철을 선택적으로 용해시키고(추출), 염화제2철에서 유기용매를 스트리핑함으로써 선택적으로 용해된 염화제2철을 회수할 수 있다. 예시적인 유기용매는 약 4-20개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 특히 n-옥탄올과 같은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 톨루엔 중의 트리-n-라우릴아민 하이드로클로라이드와 같은 아민염의 유기 용액을 포함한다. 염화제2철 수용액에 염산이 있으면 추출 효율을 향상시킬 수 있다. 유기용매를 첨가하기 전에, 특히 280-850 g/l 염화제2철의 농도로 부분 증발에 의해 수용성 출발 용액에서 염화제2철의 농도를 증가시키는 것이 유리하다. 원하는 순도의 염화철제2철이 수득될 때까지 증발 및 용매 추출의 정제 사이클을 반복할 수 있다. 염화제1철이 염소로 산화되어 염화제1철로 먼저, 전환되면 염화제1철의 수용액도 정제될 수 있다. 유기용매로 철염을 추출하는 구체적인 방법은, 예를 들어 CA 2318 823 A1 및 Muller et al. ("Liquid-liquid extraction of ferric chloride by tri-n-laurylamine hydrochloride", EUR 2245.e, Euratom report, Transplutonium Elements Program, Euratom Contract No. 003-61-2 TPUB, Presses Academiques Europeennes, Brussels, 1965)에 기재되어 있다.
철이 양극에서 침전되는 철염 수용액의 전기분해 방법은 당업계에 공지되어있다. 예를 들어, Cain et al. ("Preparation of pure iron and iron-carbon alloy" in Bulletin of the Bureau of Standards, Vol. 13, 1916) 및 Mostad et al. (Hydrometallurgy, 2008, 90, 213-220). 전기분해에 적합한 철 용액은 염화철 용액, 황산철 용액 및 염화철 및 황산철 둘 다를 함유하는 용액을 포함한다. 용액은 전형적으로 중성 또는 산성이다.
본원에 기재된 철 제제는 수용성 철염 용액을 염기와 접촉시켜 수산화철의 침전물을 형성하고 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 액체로부터 분리함으로써 추가로 수득될 수 있다. 수산화철의 침전에 적합한 염기는 수산화나트륨 또는 탄산나트륨을 포함한다. 대안적으로, 중탄산나트륨이 사용될 수 있다. 여과 또는 원심분리에 의해 잔류 용액으로부터 이러한 침전물을 분리하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 방법에 사용된 철 제제와 같은 비철금속 불순물이 적은 철 제제는 또한 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물의 증류에 의해 제조될 수 있다. 증류를 위해, 혼합물은 선택된 압력 및 온도에서 혼합물이 대략 비점에 있도록 온도 및 압력을 받는다. 이러한 조건에서, 혼합물은 액체 염화제2철에서 증기 상 및 비휘발성 불순물의 슬러리로 분리된다. 증기는 슬러리로부터 증기를 분리함으로써 회수될 수 있는 실질적으로 순수한 염화제2철이다. 특정 실시예에 따르면, 혼합물의 비점 부근의 온도는 상기 비점의 10 ℃ 이내, 바람직하게는 상기 비점인 온도를 의미한다. 증류는, 예를 들어 300 ℃ 내지 700 ℃ 범위의 온도 및 0.1 내지 5.1 MPa 범위, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 MPa 범위의 압력에서 수행될 수 있으며, 여기서 혼합물의 압력 및 온도는 약 끓는점에 있다.
증류 동안 슬러리를 기계적으로(예를 들어, 패들 교반기 등에 의해) 교반하거나, 바람직하게는 슬러리를 가스(예를 들어, 질소, 헬륨, 염소 또는 이들의 혼합물)로 버블링함으로써 슬러리 내의 비휘발성 고체의 침전을 방지할 수 있다.
염화제2철 증기를 분리한 후, 슬러리를 가열하여 염화제2철을 기화시키고, 염화제2철 함유 증기를 분리 및 냉각하고 증류 공정으로 재도입함으로써 잔류 슬러리를 재순환시킬 수 있다. 바람직하게는, 슬러리의 재순환은 증류 동안 슬러리에 존재하는 고체의 양이 약 20 중량% 미만, 특히 약 12 중량% 미만이 되도록 수행된다.
염화제2철 및 증류 공정에 도입된 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물은, 예를 들어, 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 기체 혼합물을 생성하기 위해 철-함유 광석(예를 들어, 일메나이트와 같은 티타늄 함유 광석(titaniferous ore))을 염소화하고, 염화제2철 및 비휘발성 불순물의 고체 혼합물을 침전시키기 위해 가스를 냉각시킴으로써 얻을 수 있다. 이어서 상기 고체 혼합물을 증류 공정에 도입할 수 있다. 기체 혼합물로부터 염화제2철과 비휘발성 불순물의 고체 혼합물을 분리하기 전에, 기체상 혼합물은 선택적으로 이 온도에서 더 이상 기체가 아닌 비휘발성 불순물을 제거하기 위해 염화제2철의 이슬점보다 높은 온도에 노출될 수 있다 이 온도에서. 이렇게 사전 정제된 기체 혼합물을 냉각시켜 염화제2철과 비휘발성 불순물의 고체 혼합물을 침전시켜 증류 공정에 도입할 수 있다. 예를 들어 US 3,906,077 참조.
철 제제의 제조 및 정제를 위한 상이한 방법은 철 제제의 순도를 더욱 증가시키기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, 철염 수용액의 전기분해에 의해 제조된 철은 수용성 철염으로 전환될 수 있고, 그 후 하나 이상의 하기 사이클이 수행된다:
(1) 철염의 수용액을 형성하기 위한 용해,
(2) 수용액으로부터의 철염의 재결정 및
(3) 남은 용액으로부터 재결정화된 철염의 분리.
본 발명의 철 착화합물은 물 존재하에서 리간드와 함께 여기 기재된 대로 비소 및 납이 적고, 또한 임의로 크롬, 수은, 카드뮴 및/또는 알루미늄이 또한 적은 철 제제를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 이는 본 발명의 철 착화합물의 제조방법의 단계 (ii)를 나타낸다. 수산화철 및/또는 산화철-수산화물 형태의 철을 포함하는 철 제제는 이 단계에 직접 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용액 중의 수산화철(예를 들어, 수산화제2철) 및/또는 산화철-수산화물의 침전물이 리간드(예를 들어, 탄수화물 제제)와 접촉한 후, 가열 및 pH를 상승시켜 철 착화합물(예를 들어, FeO(OH) 코어를 포함하는 철 착화합물)을 형성한다. 대안적으로, 철 제제의 수산화철 및/또는 산화철-수산화물은 철 제제를 산과 접촉시킴으로써 본원에 기재된 바와 같은 수용성 철염으로 전환된다. 바람직하게는, 이러한 전환은 반응물(산화철 및/또는 산화철-수산화물 및 산)을 포함하는 수용액에서 수행된다. 산의 선택은 생산되는 철염에 달려있다. 예를 들어, 염화철은 철 제제의 수산화철 및/또는 산화철-수산화물을 염산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 철 제제 이외에, 철 착화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법의 단계 (ii)에서 사용되는 시약은 바람직하게는 비소, 크롬, 납, 수은, 카드뮴과 같은 비철 불순물이 실질적으로 없다.
하나의 그룹의 실시예에 따르면, 철 착화합물은 철 탄수화물 착화합물이고, 즉 철 착화합물의 리간드는 탄수화물이다.
바람직하게는, 탄수화물에서 환원하는 알데히드기의 함량은 적어도 부분적으로 감소한다. 이는 수소화, 산화 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다. 수소화 및/또는 산화된 탄수화물을 포함하는 철 탄수화물 착화합물은 예를 들어 US 8,929,947 B2, EP 1 554 315 B1, US 6,977,249 B1, WO 2010/108493 A1 또는 WO 99/48533 A1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 환원 탄수화물의 양은 소모기의 시약(Somogyi's reagent)을 사용하여 결정할 수 있다.
구체적으로, 알데히드기는 수소화에 의해, 예를 들어 탄수화물을 수용액 중 수소화붕소나트륨과 같은 환원제 또는 Pt 또는 Pd와 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 하이드록실기로 전환될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로 수소화에 의해, 예를 들어 알칼리성 범위 내의 pH, 예를 들어, pH 8 내지 pH 12의 범위 내에, 특히 pH 9 내지 pH 11의 범위에서 차아염소산염 수용액을 사용하여 탄수화물을 산화시킴으로써 알데히드기를 산화시킬 수 있다. 적합한 차아염소산염은 예를 들어 차아염소산나트륨과 같은 알칼리금속 차아염소산염을 포함한다. 차아염소산염 수용액은 활성 염소로서 계산될 때, 예를 들어 13 중량% 이상, 특히 13 내지 16 중량%의 농도를 가질 수 있다. 산화 반응은 예를 들어 15 내지 40 ℃, 바람직하게는 25 내지 35 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 예를 들어 10분 내지 4시간, 예를 들어 1 내지 1.5시간이다. 촉매량의 브롬 이온의 첨가, 예를 들어 소듐 브로마이드와 같은 알칼리금속 브로마이드의 형태로 산화 반응을 추가로 수행할 수 있지만 필수는 아니다.
탄수화물의 알데히드기는 수소화 및 산화 모두에 의해 전환될 수 있다. 이는 예를 들어 탄수화물이 먼저 수소화되어 알데히드기의 일부가 하이드록실기로 전환된 후, 나머지 모든 알데히드기가 실질적으로 카복실기로 산화된다는 점에서 달성될 수 있다. 탄수화물이 덱스트란과 같은 다당류인 경우, 이와 함께 형성된 철 탄수화물 착물의 평균분자량은 수소화된 알데히드기의 산화된 알데히드기로의 할당을 조정함으로써 영향받을 수 있다. 안정한 생성물을 얻기 위해, 산화 전의 탄수화물(예를 들어 덱스트란) 중 환원기의 양은 15 중량%를 초과하지 않는다.
환원 및/또는 산화 탄수화물을 포함하는 탄수화물은 예를 들어 탄수화물의 하이드록실기를 갖는 에테르, 아미드, 에스테르 및 아민의 형성에 의해 유도체화될 수 있다. 특정 실시예에서, 탄수화물은 탄수화물의 하이드록실기를 갖는 카복시알킬 에테르, 특히 카복시메틸 에테르의 형성에 의해 유도체화된다. 본 발명의 철 탄수화물 착화합물과 같은 제품에서 카복시메틸화된 탄수화물의 사용은 상응하는 비 카복실화된 탄수화물을 포함하는 제품과 비교하여 대상에게 비경구 투여될 때 제품의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 철 탄수화물 착화합물은, 예를 들어 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 산화 덱스트란, 철 카복시알킬화 환원 올리고- 및 다당류, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 덱스트린, 철 산화 덱스트린, 철 폴리말토오스, 철 수소화 폴리말토오스, 철 올리고말토오스, 수소화 철 올리고말토오스, 철 폴리이소말토오스, 철 수소화 폴리이소말토오스, 철 수소화 올리고당 류, 예를 들어 철 수소화 올리고이소말토오스, 철 하이드록시에틸 전분, 철 소르비톨, 철 덱스트란 글루코헵폰산 (예를 들어, 글렙토페론(gleptoferron)) 및 이의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명의 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 올리고이소말토스 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 철 탄수화물 착화합물 중 탄수화물은 전형적으로 500 내지 80,000 Da, 예컨대 800 내지 40,000 Da 또는 800 내지 10,000 Da, 특히 800 내지 3,000 Da의 중량평균분자량(MW)을 갖는다.
본 발명의 철 탄수화물 착화합물의 겉보기 분자량(Mp)은 전형적으로 800 내지 800.000 Da, 예컨대 10,000 내지 500,000 Da 또는 20,000 내지 400,000 Da 또는 50,000 내지 300,000 Da, 특히 90,000 ~ 200,000 Da이다. 겉보기 분자량 Mp는 예를 들어 덱스트란 표준을 사용하는 겔-투과 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Jahn et al., Eur J Pharm Biopharm 2011, 78, 480-491에 설명된 방법을 참조한다.
(선택적으로 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된) 올리고당 또는 다당류 제제인 탄수화물 제제의 이량체의 양은 이로부터 제조된 철 탄수화물 착화합물의 안정성과 관련하여 중요한 요소인 것으로 밝혀졌다. WO 2010/108493 A1 참조. 탄수화물이 (임의로 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된) 올리고당 또는 다당류 제제인 본 발명의 철 탄수화물 착화합물에서, 따라서 상기 제제 중 이량체 당류의 함량은 바람직하게는 2.9 중량% 이하, 특히 탄수화물의 총 중량을 기준으로 2.5 중량% 이하, 특히 2.3 중량% 이하이다. 탄수화물 제제 중의 단량체 당류의 함량은 탄수화물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 이하인 것이 바람직하다. 이는 특히 비경구 투여용 제제에 존재할 때 단량체 및 철의 화합물로부터 방출된 유리 철 이온에 의해 야기되는 독성 효과의 위험을 감소시킨다. 소량의 이량체 당류 및/또는 단량체 당류는, 예를 들어 막 여과와 같은 정제 방법에 의해, 예를 들어 340-800 Da의 범위 내 차단값(cut-off values)을 갖는 막을 사용하여 탄수화물 제제로부터 상기 더욱 작은 당류 분자를 제거함으로써 수득될 수 있다. 정제 방법에 의해 수득된 분획 중의 이량체 당류 및 단량체 당류의 농도는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다. 분획 중 (선택적으로 환원 및/또는 산화 및/또는 유도체화된) 올리고당 또는 다당류의 함량은 광학 회전에 의해 결정될 수 있다.
건조 물질에 대해 결정된 본 발명의 철 탄수화물 착화합물에서 철의 양은 전형적으로 10 내지 50 중량%, 예컨대 15 내지 45 중량%, 특히 24 내지 32 중량%의 범위이다. 본 발명에 따른 주사용 철 착물 용액에서 철의 농도는 전형적으로 25 내지 300 mg/ml, 예컨대 50 내지 200 mg/ml의 범위이다. 본 발명에 따른 주사용 철 착물 용액의 바람직한 특정 실시예에서, 철의 농도는 약 100 mg/ml 또는 약 200 mg/ml이다.
특정 실시예에서, 탄수화물은 500 내지 7,000 Da, 예컨대 500 내지 3,000 Da, 700 내지 1,400 Da, 특히 약 1,000 Da의 중량평균분자량 MW를 갖는 수소화된 다당류 또는 수소화된 올리고당 또는 이들의 혼합물(이하 수소화된 폴리-/올리고당으로 지칭됨)이다. 이러한 수소화된 폴리-/올리고당의 수평균분자량(Mn)은 바람직하게는 400 내지 1,400 Da의 범위이고, 이들 분자의 90 중량%는 3,500 Da 미만, 특히 2,700 Da 미만의 분자량을 가지며, 분자의 나머지 10%의 분자량은 4,500 미만, 특히 3,200 Da 미만이다. 예를 들어, 상기 수소화된 폴리-/올리고당은 수소화된 폴리글루코스, 올리고글루코스 또는 이들의 혼합물, 예컨대 수소화된 덱스트란, 수소화된 덱스트린 또는 수소화된 올리고이소말토오스(올리고이소말토시드) 또는 이들의 혼합물이며, 여기서 분자의 대부분(예를 들어 60% 이상, 70 내지 80%)이 3~6개의 단당류 단위를 갖는 수소화된 올리고이소말토오스, 특히 수소화된 올리고이소말토오스인 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서, 철 착화합물은 철 수소화된 올리고이소말토오스, 특히 철(III) 수소화된 올리고이소말토오스이며, 여기서 수소화된 올리고이소말토시드 분자의 대부분(예를 들어 60% 이상, 70 내지 80%)이 3~6개의 단당류 단위, 예컨대 철(III) 이소말토시드 1000 (INN 이름: 제2철 데리이소말토오스(ferric derisomaltose))을 갖는다. 철 이소말토시드는 전형적으로 철 산화물-수산화물 및 수소화된 이소말토오스(이소말토시드) 사슬의 강력한 콜로이드 착물을 특징으로 하여 철의 점진적인 방출을 초래한다.
상기 특정 실시예에서, 수소화된 폴리-/올리고당의 이량체 당류의 함량은 바람직하게는 수소화된 폴리-/올리고당의 전체 중량을 기준으로 2.9 중량% 이하, 특히 2.5 중량% 이하, 특히 2.3 중량% 이하이다. 바람직하게는, 본 발명의 철 탄수화물 착화합물을 제조하기 위해 사용되는 수소화된 폴리-/올리고당의 제조는 0.5 중량% 이하의 단량체 당 함량을 갖는다. 이러한 수소화된 폴리-/올리고당 제제로부터 제조된 철 수소화된 덱스트란 착화합물은 전형적으로 120,000 내지 180,000 Da, 특히 130,000 내지 160,000 Da 범위의 겉보기 분자량(Mp)을 갖는다. 수소화된 폴리-/올리고당 제제가 철 제제와 접촉하기 전에, 고분자량의 수소화된 다당류 및/또는 저분자량의 수소화된 올리고당을 제거하기 위해 막 공정에 의해 제제를 정제할 수 있다. 특정 실시예에서, 수소화된 폴리-/올리고당 제제는 340 내지 800 Da의 차단값을 갖는 하나 이상의 막 공정에 의해 정제되었다. 훨씬 더 특정한 실시예에서, 수소화된 폴리-/올리고당 제제는 분자량이 2,700 Da를 초과하는 다당류를 지지할 수 있는 차단값을 갖는 막을 사용하여 하나 이상의 막 공정에 의해 정제되고, 임의로 이어서 추가로 가수 분해되고, 340 내지 800 Da의 차단값을 갖는 막을 사용하는 하나 이상의 막 공정이 수행된다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이다.
H2O를 함유하는 {FeO(1-3X) (OH)(1+3X)(C6H5O7 3-)X}, (C6H10O6)R(-C6H10O5-)Z(C6H13O5)R, (MeCl)Y
여기서,
X는 0.0311±0.0062, 특히 0.0311±0.0031이고;
R은 0.1400±0.0420, 특히 0.1400±0.0210이고;
Z는 0.4900±0.1470, 특히 0.4900±0.0735이고;
Y는 1.8000±1.0800, 특히 1.8000±0.4500이고;
Me는 나트륨 이온 또는 칼륨 이온과 같은 1가 금속 이온이고, 바람직하게는 나트륨 이온이다.
더욱 특히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물이다.
{FeO(1-3X) (OH)(1+3X)(C6H5O7 3-)X}, (H2O)T, (C6H10O6)R(-C6H10O5-)Z(C6H13O5)R, (MeCl)Y,
여기서,
X는 0.0311±0.0062, 특히 0.0311±0.0031이고;
T는 0.2500±0.1250, 특히 0.2500±0.24750이고;
R은 0.1400±0.0420, 특히 0.1400±0.0210이고;
Z는 0.4900±0.1470, 특히 0.4900±0.0735이고;
Y는 1.8000±1.0800, 특히 1.8000±0.4500이고;
Me는 나트륨 이온 또는 칼륨 이온과 같은 1가 금속 이온이고, 바람직하게는 나트륨 이온이다.
특정 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은 본원에 기재된 바와 같이 수소화 및 산화된 폴리-/올리고당(예를 들어, 덱스트란과 같은 폴리글루코스)과의 철 착물이다. 이러한 철 착화합물은 전형적으로 50,000 내지 150,000 Da, 특히 70,000 내지 130,000 Da, 보다 특히 80,000 내지 120,000 Da 범위의 겉보기분자량(Mp)을 갖는다.
특정 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은 탄수화물이 2,000 내지 6,000 Da의 중량평균분자량(Mw)을 갖는 수소화된 덱스트란인 철 착물이다. 이들 특정 실시예 중 하나에서, 철 착물은 36 내지 41 중량%의 철 함량(건조물에 대해 결정됨)을 가지며, 임의로 약 200 mg/ml의 철 함량을 갖는 주사용 용액의 형태로 존재한다. 이들 특정 실시예 중 다른 실시예에서, 철 착물은 23 내지 39 wt%의 철 함량(건조물에 대해 결정됨)을 가지며, 임의로 약 100 mg/ml를 갖는 주사용 용액의 형태로 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, 철 착물은 철 덱스트란 주사에 대한 영국 약전(British Pharmacopoeia) 및/또는 미국 약전 논문(U.S. Pharmacopoeia monographs)을 준수하는 철 덱스트란 착물이다.
본 발명의 철 탄수화물 착화합물은
(1) 수용성 철염(예를 들어, 염화제2철)을 포함하는 본원에 기술된 탄수화물 및 철 제제를 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
(2) 수용액에 염기를 첨가하여 수산화철을 형성하는 단계; 및
(3) 다음에 수용액을 가열하여 철 탄수화물 착화합물을 형성하는 단계
에 의하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, 단계 (1)에서 수용액의 pH는 산성, 예를 들어 수산화철의 침전을 막기 위해 용액의 pH는 2 이하이다. 단계 (2)에서 염기의 첨가는 바람직하게는 pH를 예를 들어 pH 5 이상, 예컨대 pH 11, 12, 13 또는 14로 증가시키기 위해 느리거나 점진적인 방식으로 수행된다. 이러한 점진적인 증가는 먼저 약염기(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염, 암모니아)를 첨가하여 pH를 예를 들어 최대 pH 2-4, 최대 pH 2~3으로 증가시킴으로써 달성될 수 있고 강염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘과 같은 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물)를 첨가하여 pH를 더 증가시킨다.
대안적으로, 본 발명의 철 탄수화물 착화합물은
(1) 수산화철, 산화철-수산화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 본원에 기술된 탄수화물 및 철 제제를 포함하는 수용액을 제공하고,
(2) 다음에 수용액을 가열하여 철 탄수화물 착화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
전술한 2가지의 본 발명의 철 탄수화물 착화합물 제조방법의 마지막 단계에서 수용액의 가열은 철 탄수화물 착화합물의 형성을 용이하게 한다. 예를 들어, 수용액은 15 ℃ 내지 비등 범위의 온도로 가열될 수 있다. 바람직하게는, 온도는 점진적으로 증가하고, 예를 들어 제1 단계에서 수용액을 15 내지 70 ℃의 온도로 가열한 다음 비등할 때까지 점진적으로 더 가열한다. 반응을 종결하기 위해, 예를 들어, HCl 또는 수성 염산과 같은 산을 첨가함으로써 pH를 예를 들어 pH 5-6으로 감소시킬 수 있다. 일 실시예에서, 상기 pH 감소는 용액이 약 50 ℃로 가열될 때 그리고 추가로 가열되기 전에 수행된다.
가열 후, 생성물을 여과에 의해 추가로 가공할 수 있고, 상기 언급된 바와 같은 염기 또는 산을 첨가함으로써 pH를 중성 또는 약산성 pH (예를 들어, pH 5 내지 7)로 조정할 수 있다. 추가의 선택적 단계는 정제, 특히 한외 여과 또는 투석에 의해 달성될 수 있는 염의 제거 및 여과 및/또는 열 처리에 의해 달성될 수 있는 멸균(예를 들어, 121 ℃ 이상의 온도에서)을 포함한다. 정제된 용액은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 직접 사용될 수 있다. 대안적으로, 고체 철 탄수화물 착물은 침전, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올을 첨가하거나, 건조, 예를 들어 분무 건조함으로써 수득될 수 있다.
철 탄수화물 착화합물은 유기 하이드록실산 또는 시트르산, 시트레이트 또는 글루코네이트와 같은 이의 염과 혼합함으로써 안정화될 수 있다.
다른 그룹의 실시예에 따르면, 철 착화합물은 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물이다. 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물은 철 이온(예를 들어, Fe3+), 리간드 및 옥소 및/또는 하이드록실기를 포함하거나 기본적으로 구성된다. 철 이온, 옥소 및/또는 하이드록실기는 폴리 옥소-하이드록시 철 입자를 형성한다. 리간드는 초기에 존재하는 옥소 또는 하이드록실기의 일부의 치환을 통해 그 안에 혼입된다. 이러한 치환은 일반적으로 비화학량론적이며, 공식적인 결합을 통해 발생하며, 옥소-하이드록시 철의 화학적, 결정성 및 재료 특성의 뚜렷한 변화를 초래한다. 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물은 예를 들어 WO 2008/096130 A1에 기재되어 있다.
본 발명의 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물에 적합한 리간드는 카복실산, 예컨대 아디프산, 글루타르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아스파르트산, 피멜산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 및 벤조산; 말톨, 에틸말톨 및 바닐린과 같은 식품 첨가제; 중탄산염, 황산염 및 인산염의 리간드 특성을 갖는 음이온; 규산염, 붕산염, 몰리브덴산염 및 셀렌산염(selenate)과 같은 미네랄 리간드; 아미노산, 특히 단백질 생성 아미노산, 예컨대 트립토판, 글루타민, 프롤린, 발린 및 히스티딘; 및 엽산, 아스코르베이트, 피리독신 및 니아신과 같은 영양소-기반 리간드; 뿐만 아니라 이들의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
리간드 대 철의 평균 몰비는 전형적으로 10:1 내지 1:10, 예컨대 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2 또는 약 1:1이다.
본 발명의 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물은 제1 pH(A)의 수용액에서 비소 및 납이 적고, 선택적으로 크롬, 수은, 카드뮴 및/또는 알루미늄도 적은 철 제제를 리간드와 접촉시키고, 이어서 pH(A)를 제2 pH(B)로 변화시켜 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 고체 침전을 야기시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 침전물은 미립자, 콜로이드 또는 서브-콜로이드(나노입자(nanoparticulate)) 구조를 가질 수 있다.
pH(A)는 pH(B)와 다르다. 바람직하게는, pH(A)는 pH(B)보다 산성이다. 예를 들어, pH(A)는 pH 2와 같거나 낮고 pH(B)는 pH 2보다 높다. 옥소-하이드록시 중합이 시작되는 pH로부터 출발하여, 바람직하게는 pH를 추가로 증가시켜 반응을 완료시키고 형성된 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 침전을 촉진한다. 상기 pH 변화 동안 추가의 리간드 및/또는 부형제가 첨가될 수 있다. 상기 pH 변화는 바람직하게는 점진적 또는 단계적 방식으로, 예를 들어 약 24시간의 기간 또는 약 1시간의 기간, 특히 20분의 기간에 걸쳐 수행된다. 산 또는 염기의 첨가에 의해 pH 변화가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 증가시킬 수 있다.
중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물은 전형적으로 수용액에서 생성되며, 여기서 철 이온 및 리간드의 농도는 1 μM 이상, 특히 1 mM 이상이다. 철 이온과 리간드의 비는 철 이온의 상대적인 양이 너무 높지 않도록 선택되어 옥소-하이드록시 중합 속도가 너무 빠르게 발생하고 효율적인 리간드 혼입이 방지되고, 철 옥소-하이드록시 중합을 방지하기 위해 리간드의 상대적인 양이 너무 높지 않도록 선택된다. 예를 들어, 철 농도는 1 mM 내지 300 mM, 예컨대 20 mM 내지 200 mM, 특히 약 40 mM의 범위에 있다.
중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 형성에 사용되는 리간드는 착물 형성 동안 pH 범위를 안정화시키는 것을 돕는 약간의 완충 용량을 가질 수 있다. 철 이온과의 공식적인 결합에 관여하지 않을 무기 또는 유기 완충제를 철 제제 및 리간드를 함유하는 수용액에 첨가함으로써 완충을 달성할 수도 있다. 전형적으로, 이러한 완충제의 농도는, 존재하는 경우 500 mM 미만 또는 200 mM 미만, 특히 100 mM 미만이다.
중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 형성은 전형적으로 20 ℃ 내지 120 ℃, 예를 들어 20 ℃ 내지 100 ℃, 특히 20 내지 30 ℃ 범위 내의 온도에서 일어난다.
선택적으로, 철 제제 및 리간드를 포함하는 수용액에서 이온 강도는 예를 들어 염화칼륨 또는 염화나트륨과 같은 추가 전해질을, 예를 들어 최대 10 중량% 이하, 최대 2 중량%, 및 특히 최대 1 중량%의 양으로 첨가함으로써 증가될 수 있다.
중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 고체 침전물은 분리될 수 있고, 선택적으로 추가 사용 또는 제제화 전에 분쇄에 의해 추가로 건조 및 가공될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 철 착화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 철 착화합물에 관한 것으로, 여기서
- 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 3.0㎍, 철 1g 당 2.5 ㎍ 또는 철 1g 당 2.0 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 1.0 ㎍, 철 1g 당 0.8 ㎍, 철 1g 당 0.5 ㎍ 또는 철 1g 당 0.3㎍을 초과하지 않으며;
- 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍, 철 1g 당 1.3 ㎍, 철 1g 당 1.0 ㎍ 또는 철 1g 당 0.7 ㎍을 초과하지 않고, 특히 철 1g 당 0.5㎍, 예를 들어 철 1g 당 0.4 ㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.3 ㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.7 ㎍ 또는 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.2 ㎍ 또는 철 1g 당 0.10 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 250 ㎍ 또는 1g 당 170 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 100 ㎍을 초과하고, 예를 들어, 철 1g 당 75 ㎍, 철 1g 당 50 ㎍ 또는 철 1g 당 20 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 150 ㎍, 철 1g 당 100 ㎍ 또는 철 1g 당 50 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어, 철 1g 당 20 ㎍ 또는 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않는다.
제1 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 특히 철 1g 당 150 ㎍을 초과하지 않으며, 바람직하게는 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는다.
제2 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 특히 철 1g 당 150 ㎍을 초과하지 않으며, 바람직하게는 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제3 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않고;
- 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 특히 철 1g 당 150 ㎍을 초과하지 않으며, 바람직하게는 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제4 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제5 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
In a 5th embodiment, the iron complex compound of the invention is characterized in that
제6 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제7 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않으며;
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제8 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않고;
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 20 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
제9 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고;
- 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며;
- 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고;
- 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않고;
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 제1 내지 제9 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물 또는 그의 조성물은 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 대상체는 인간 대상체 또는 비인간 동물, 특히 비인간 포유동물, 예를 들어 돼지, 말, 개, 고양이, 낙타, 양, 염소 또는 소일 수 있다. 상기 제1 내지 제3 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물 및 이의 조성물의 경우, 대상체는 바람직하게는 인간 대상체이다. 상기 제4 내지 제9 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물 및 이의 조성물의 경우, 대상체는 바람직하게는 비인간 동물의 유아, 특히 식품 생산용(예를 들어, 우유 및/또는 육류 생산용) 동물, 예컨대 새끼 돼지이다.
상기 제1 내지 제9 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물은 다양한 투여 방식, 예를 들어 근육 내 투여 또는 정맥 내 투여를 위해 제형화되고 사용될 수 있다. 상기 제1 내지 제3 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물은 바람직하게는 정맥 내 투여를 위해 제형화되고 사용된다. 상기 제4 내지 제9 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물은 바람직하게는 근육 내 투여를 위해 제형화되고 사용된다.
본 발명은 또한 철 착화합물에 관한 것으로, 여기서
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 150 ㎍, 철 1g 당 100 ㎍ 또는 철 1g 당 50 ㎍을 초과하지 않으며, 특히, 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 20 ㎍ 또는 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 3.0 ㎍, 1g 당 2.5 ㎍ 또는 1g 당 2.0 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어, 철 1g 당 1.0 ㎍, 철 1g 당 0.8 ㎍, 철 1g 당 0.5 ㎍ 또는 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍, 철 1g 당 1.3 ㎍, 철 1g 당 1.0 ㎍ 또는 철 1g 당 0.7 ㎍을 초과하지 않고, 특히, 철 1g 당 0.5㎍을 초과하지 않으며, 예를 들어 철 1g 당 0.4 ㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하고;
- 임의로, 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.3 ㎍ 또는 철 1g 당 0.2 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.7 ㎍ 또는 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 0.2 ㎍ 또는 철 1g 당 0.10 ㎍을 초과하지 않으며;
- 임의로, 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 250 ㎍ 또는 1g 당 170 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 75 ㎍, 철 1g 당 50 ㎍ 또는 철 1g 당 20 ㎍을 초과하지 않는다.
일 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
추가의 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 150 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
추가의 실시예에서, 본 발명의 철 착화합물은
- 알루미늄의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 언급된 3가지 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물 또는 이의 조성물은 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 대상체는 인간 대상체 또는 비인간 동물, 특히 비인간 포유동물, 예를 들어 돼지, 말, 개, 고양이, 낙타, 양, 염소 또는 소일 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간 대상체이다.
전술한 3가지 실시예 중 어느 하나에 따른 철 착화합물은 다양한 투여 방식, 예를 들어 근육 내 투여 또는 정맥 내 투여를 위해 제형화되고 사용될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 철 착화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 조성물의 형태는 의도된 투여 방식에 따라 선택된다. 따라서, 조성물은 경구, 비경구 또는 다른 형태의 투여에 적합할 수 있다.
경구용 조성물의 예는 과립제, 정제, 캡슐제(예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐) 및 용액 및 현탁액과 같은 액체 제제를 포함한다. 정제 및 캡슐은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘 및 추가의 부형제, 예를 들어 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 탈크, 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 액체로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일); 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 완충염, 향미제, 착색제 및/또는 감미제를 포함한다. 경구 투여용 조성물은 철 착화합물의 느린 방출(slow release), 제어 방출 또는 서방출(sustained release)을 위해 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 멸균수, 식염수 또는 다른 완충 수용액과 같은 액체 담체 내에서 주사 또는 불용성 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트레이트 또는 글루코네이트), 항균제(예를 들어, 벤질 알코올 또는 페놀), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨) 및/또는 장력 조절제(agents for adjusting tonicity, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스)와 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 철 착화합물은 사용 전에 멸균수 또는 식염수 또는 다른 적합한 액체로 구성하기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 또한 예를 들어 적합한 중합체성 또는 소수성 담체와 함께 이식성 또는 주사용 데포 조성물(depot compositions)로서 제형화될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여(예를 들어, 근육 내 주사, 피하 주사, 정맥 내 주사 또는 정맥 내 주입, 경우에 따라 정맥 주사(bolus injection) 또는 주입으로), 예를 들어 식염수와 같은 수용성 담체 중의 주사 가능 또는 불용성 용액으로 제형화된다.
본 발명의 조성물은 추가 영양 또는 약제, 예를 들어 비타민, 특히 수용성 비타민, 미량 영양소, 예컨대 코발트, 구리, 아연 또는 셀레늄, 에리트로포이에틴, 정균제 또는 항생제를 포함할 수 있다. 수-불용성 비타민은 유화에 의해 본 발명의 수용성 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명은 치료 용도로 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 철 착화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 철 착화합물을 대상체에게 투여하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 철 착화합물은, 예를 들어, 경구 또는 비경구(예를 들어, 근육 주사, 피하 주사, 정맥 주사 또는 정맥 주입, 임의로 볼러스 주사(bolus injection) 또는 주입)에 의해 투여될 수 있다. 철 착화합물은 본원에 기술된 바와 같은 조성물 형태로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 철 착화합물은 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 대상은 예를 들어 돼지, 말, 개, 고양이, 낙타, 양, 염소, 소 및 인간으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 철 착화합물은 또한 유아, 예를 들어 어린이, 새끼 돼지, 새끼, 낙타 새끼, 어린 양, 염소 새끼 또는 송아지와 같은 유아에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에 사용된 용어 유아는 신생아로부터 출발하는 비-성인 자손을 포함한다.
본 발명의 철 착화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 철 결핍은 예를 들어 만성 혈액 손실, 급성 혈액 손실, 임신, 출산, 수유, 아동기 발달, 중증 자궁 출혈, 월경, 위장관 출혈, 만성 내출혈, 염증성 장 질환, 울혈성 심부전, 불안한 다리 증후군, 기생충 감염, 만성 신장 질환 또는 신부전으로 인한 신장 기능 상실 또는 장애, 투석, 수술, 알코올과 같은 약제의 만성 섭취, 살리실레이트, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 적혈구형성 자극제(erythropoiesis stimulating agents, ESA) 또는 철분 흡수를 억제하는 약물과 관련된 철 결핍일 수 있다.
본 발명의 철 착화합물은 특히 임신한 포유동물, 임신될 것으로 예상되는 포유동물(예컨대 수정전 포유동물) 또는 수유 포유동물에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 유용하다. 모돈(sows)과 같은 포유동물의 혈액 헤모글로빈 수준은 패리티(parity)가 증가함에 따라 감소할 것으로 인식된다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명의 철 착화합물은 제2 또는 그 이상의 패리티, 제2 패리티, 제4 패리티, 제5 패리티, 제6 패러티, 제7 패리티, 제8 또는 그 이상의 패리티의 임신 중이거나 임신 될 것으로 예상되는 포유동물에서의 철-결핍의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명의 철 착화합물은 임신 전 및/또는 임신 중 하나 이상의 시점, 예를 들어 임신 중, 예를 들어 출산 전 15주에서 2주 동안. 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 용량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 철 착화합물은 다른 영양 또는 약제, 예를 들어 비타민, 미량 영양소, 예컨대 코발트, 구리, 아연 또는 셀레늄, 에리트로포이에틴, 정균제 또는 항생제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 철 착화합물을 사용하여 임신할 것으로 예상되는 임신 포유동물 또는 포유동물에서 철 결핍의 치료 또는 예방은 사산아의 비율을 감소시킬 수 있다. 임산 중인 포유동물 또는 임산할 것으로 예상되는 포유동물 또는 수유중인 포유동물에서 철 결핍의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 철 착화합물의 사용은 이유(weaning)가 있을 때까지 자손의 생존, 건강 및/또는 성장을 증가시키고 태아 또는 유아의 철분 결핍이 상기 포유동물에 의해 태어나거나 수유되는 것을 치료 또는 예방할 수 있다. 이는 태아 또는 유아의 뇌에서 철분 결핍의 치료 또는 예방이 포함된다. 태아 또는 유아의 뇌에서 철 결핍은 불안한 다리 증후군(restless leg syndrome, RLS), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder, ADD), 부재 발작, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애(obsessive-compulsive disorder , OCD), 자폐증 및 경계선 성격 장애(borderline personality disorder, BPD)와 같은 질환 및 질병과 관련된 태아 또는 유아 뇌의 비정상적인 발달을 유발할 수 있다. WO 2016/206699 A1 참조. 따라서, 본 발명의 철 착화합물은 태아 또는 유아의 모 또는 유아에게 수유하는 포유동물에게 철 착화합물을 투여함으로써 태아 또는 유아의 철 결핍, 특히 태아 또는 유아의 뇌의 철 결핍을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있고, 여기서 철 착화합물은 임신 전 및/또는 임신 중 및/또는 수유 동안 모에게 투여될 수 있다.
본 발명의 철 착화합물은 또한 신장 기능이 상실 또는 손상된 인간, 예를 들어 투석이 필요한 인간에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 유용하다. 신장 기능이 상실되거나 손상된 사람은 종종 적혈구 생성이 적고 충분한 적혈구 생성을 위해 ESAs와 같은 약물을 수용한다. ESAs에 의해 유도된 적혈구 생성은 환자의 철분 비축량을 정상보다 빠르게 소모하여 철분 결핍의 위험을 증가시킨다. 더욱이, 투석에 대한 인간 환자의 식이는 붉은 육류 및 콩과 같은 특정 철이 풍부한 음식의 섭취를 제한할 수 있고, 따라서 환자가 식이에 충분한 철을 섭취하는 능력을 제한할 수 있다. 또한, 실험실 테스트를 위한 빈번한 혈액 샘플링, 혈관 접근을 위한 수술 절차뿐만 아니라 혈액 투석기 및 튜브로의 혈액 손실은 환자의 철분 손실에 기여하는 추가 요인이다. 따라서 신장 기능이 상실 또는 손상된 환자, 특히 투석시 투석이 필요한 환자는 철분 결핍의 위험이 있다.
인간 대상체, 특히 신장 기능이 상실 또는 손상된 환자, 예컨대 투석이 필요한 환자에게 투여하기 위한 본 발명의 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 바람직하게는 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어, 철 1g 당 150 ㎍, 철 1g 당 100 ㎍ 또는 철 1g 당 50 ㎍을 초과하지 않으며, 특히 철 1g 당 25 ㎍, 철 1g 당 20 ㎍ 또는 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않는다.
비인간 동물 대상체의 유아, 특히 비인간 포유동물의 유아, 예를 들어 비인간 포유동물의 유아, 예를 들어 새끼 돼지에 투여하기 위한 본 발명의 철 착화합물 중 알루미늄의 양은 바람직하게는 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않고, 예를 들어 철 1g 당 20 ㎍ 또는 철 1g 당 15 ㎍을 초과하지 않는다.
본 발명의 철 착화합물은 2분 이하의 시간 내에 200 mg 이상의 철을 함유하는 용량으로 대상에게 투여하기에 적합하다.
본 발명의 단일 용량의 철 착화합물은 200 mg 이상의 철, 500 mg 이상의 철, 예컨대 750 mg 이상의 철, 예를 들어 500 내지 1000 mg의 철을 함유할 수 있다.
본 발명의 철 착화합물은 한 번에 대상체의 체중 kg 당 최대 5 mg의 철, 한 번에 대상체의 체중 kg 당 최대 10 mg의 철, 대상체의 체중 kg 당 최대 15 mg의 철 또는 대상체의 체중 kg 당 최대 20 mg의 철, 예를 들어 대상체의 체중 kg 당 15 내지 20 mg의 철의 양으로 인간과 같은 대상체에게 투여될 수 있다.
새끼 돼지와 같은 대상체에게 투여될 수 있는 본 발명의 철 착화합물의 양은 한 번에 체중 kg 당 최대 50 mg의 철, 한 번에 체중 kg 당 최대 100 mg의 철, 한 번에 체중 kg 당 최대 200 mg의 철, 예를 들어 한 번에 체중 kg 당 약 200 mg의 철일 수 있다.
철 결핍의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 철 착화합물의 사용은 4주마다 또는 더 자주, 예를 들어 3주마다 또는 더 자주, 2주 마다 또는 더 자주, 또는 매주 또는 더 자주 200 mg 이상의 철을 함유하는 1회 용량의 철 착화합물의 투여를 포함할 수 있다.
치료용 철 보충제로서의 용도 이외에, 본 발명의 철 착화합물은 또한 예를 들어 식이 미네랄 보충제 또는 강화제, 항-헤마틴 약물 또는 철계 포스페이트 결합제로서 사용될 수 있다. 상기 추가 용도를 위해, 철 착화합물은 일반적으로 경구 투여된다.
본 발명은 또한 다음의 실시예 E1 내지 E68에 관한 것이다.
E1. 하기 단계를 포함하는 철 착화합물의 제조방법:
(i) 수용성 철염, 수산화철 또는 산화철-수산화물로부터 선택된 형태의 철을 포함하는 철 제제를 제공하는 단계;
- 철 제제에서 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 제제에서 납의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않으며,
(ii) 물의 존재하에 철 제제와 리간드와 접촉시켜 철 착화합물을 형성하는 단계.
E2. E2의 방법, 여기서,
- 철 제제에서 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 제제에서 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않는다.
E3. E1 또는 E2의 방법, 여기서
- 철 제제에서 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않는다.
E4. E1-E3 중 어느 하나의 방법, 여기서 철 제제에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는다.
E5. E1-E4 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 제제는
(a) 철 펜타카보닐; 또는
(b) 이의 수용액으로부터 철염의 재결정에 의해; 또는
(c) 유기용매로 철염 수용액을 추출함으로써; 또는
(d) 철염 수용액의 전기분해 동안 애노드에서 침전된 철로부터; 또는
(e) 철염 수용액을 염기와 접촉시켜 수산화철의 침전물을 형성하고 상기 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 액체로부터 분리함으로써; 또는
(f) 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물로부터 염화제2철을 증류함으로써 수득된다.
E6. E5의 방법, 여기서 이의 수용액으로부터 철염의 재결정화는 질산을 함유하는 수용액으로부터 질산철의 재결정화이다.
E7. E5의 방법, 여기서 상기 철염이 염화제2철이고, 유기용매가 4 내지 20개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 또는 아민염의 유기용액이다.
E8. E5의 방법, 여기서 철염 수용액의 전기분해가 염화철 또는 황산철을 포함하는 수용액의 전기분해이다.
E9. E5의 방법, 여기서 철염 수용액과 접촉하는 염기가 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로부터 선택된다.
E10. E1-E9 중 어느 하나의 방법, 여기서 철 제제는 수산화철, 산화철-수산화물 또는 이들의 혼합물을 수용성 철염으로 전환시켜 수득한 수용성 철염을 포함한다.
E11. E1-E10 중 어느 하나의 방법, 여기서 철 착화합물이 철 탄수화물 착화합물이다.
E12. E11의 방법, 여기서 철 착화합물에서 리간드로 작용하는 탄수화물에서 환원 알데히드기의 함량이
- 산화
- 수소화, 또는
- 둘의 조합에 의하여 감소하였다.
E13. E11 또는 E12의 방법, 여기서 단계 (i)의 철 제제는 수용성 철염을 포함하고, 방법의 단계 (ii)는
(1) 철 제제 및 탄수화물을 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
(2) 수용액에 염기를 첨가하여 수산화철을 형성하는 단계; 및
(3) 다음에 상기 수용액을 가열하여 철 탄수화물 착화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
E14. E11 또는 E12의 방법, 여기서 단계 (i)의 철 제제는 수산화철 또는 산화철-수산화철을 포함하고, 상기 방법의 단계 (ii)는
(1) 철 제제 및 탄수화물을 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
(2) 다음에 상기 수용액을 가열하여 철 탄수화물 착화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
E15. E11-E14 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 산화 덱스트란, 철 카복시알킬화 환원 올리고- 및 다당류, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 덱스트린, 철 산화 덱스트린, 철 폴리말토오스, 철 수소화 폴리말토오스, 철 올리고말토오스, 수소화 철 올리고말토오스, 철 폴리이소말토오스, 철 수소화 폴리이소말토오스, 철 수소화 올리고이소말토오스와 같은 철 수소화 올리고당, 철 하이드록시에틸 전분, 철 소르비톨, 철 덱스트란 글루코헵폰산 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E16. E11-E15 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시 메틸에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 올리고이소말토오스 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E17. E11-E16 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물의 탄수화물 성분이 500 내지 80,000 Da의 중량평균분자량(MW)을 가진다.
E18. E11-E17 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물의 겉보기 분자량이 800 내지 800.000 Da의 범위이다.
E19. E1-E10 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 착화합물이 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물이다.
E20. E19의 방법, 상기 방법의 단계 (ii)는
(1) 제1 pH(A)에서 수용액에서 철 제제를 리간드와 접촉시키는 단계; 및
(2) 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 고체 침전을 유발시키기 위해 pH(A)를 제2 pH(B)로 변화시키는 단계를 포함한다.
E21. E19 또는 E20의 방법, 상기 리간드는 아디프산, 글루타르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아스파르트산, 피멜산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 및 벤조산과 같은 카복실산; 말톨, 에틸말톨 및 바닐린과 같은 식품 첨가제; 중탄산염, 황산염 및 인산염의 리간드 특성을 갖는 음이온; 규산염, 붕산염, 몰리브덴산염 및 셀렌산염(selenate)과 같은 미네랄 리간드; 트립토판, 글루타민, 프롤린, 발린 및 히스티딘과 같은 아미노산; 및 엽산, 아스코르베이트, 피리독신 및 니아신과 같은 영양소-기반 리간드; 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E22. E19-E21 중 어느 하나의 방법, 여기서 철에 대한 리간드의 평균 몰비가 10:1 내지 1:10의 범위이다.
E23. E1-E22 중 어느 하나의 방법, 여기서 철 착화합물을 시트르산, 시트레이트 및 글루코네이트로부터 선택된 화합물과 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.
E24. E1-E23 중 어느 하나의 방법에 의해 수득가능한 철 착화합물.
E25. 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물의 납 함량은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않는다.
E26. E25의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물에서 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않는다.
E27. E25 또는 E26의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물에서 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않는다.
E28. E27의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물에서 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않는다.
E29. E25-E28 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않는다.
E30. E29의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는다.
E31. E25-E30 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는다.
E32. E31의 철 착화합물, 여기서 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는다.
E33. E31의 철 착화합물, 여기서 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않는다.
E34. 철 착화합물에서 알루미늄의 양이 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는 철 착화합물.
E35. E34의 철 착화합물, 여기서 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는다.
E36. E34의 철 착화합물, 여기서 철 착화합물에서 알루미늄의 양은 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않는다.
E37. E34-E36 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 비소의 양은 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물의 납 함량은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않는다.
E38. E37의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 비소의 양은 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고
- 철 착화합물에서 납의 양은 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않는다.
E39. E34-E38 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 카드뮴의 양은 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물에서 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않는다.
E40. E39의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 카드뮴의 양이 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않고,
- 철 착화합물에서 수은의 양은 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않는다.
E41. E34-E40 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 크롬의 양은 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않는다.
E42. E41의 철 착화합물, 여기서
- 철 착화합물에서 크롬의 양은 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는다.
E43. E24-E42 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서 상기 철 착화합물이 철 탄수화물 착화합물이다.
E44. E43의 방법, 여기서 철 착화합물에서 리간드로 작용하는 탄수화물에서 환원 알데히드기의 함량이
- 산화
- 수소화, 또는
- 둘의 조합에 의하여 감소하였다.
E45. E43의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 산화 덱스트란, 철 카복시알킬화 환원 올리고- 및 다당류, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 덱스트린, 철 산화 덱스트린, 철 폴리말토오스, 철 수소화 폴리말토오스, 철 올리고말토오스, 수소화 철 올리고말토오스, 철 폴리이소말토오스, 철 수소화 폴리이소말토오스, 철 수소화 올리고이소말토오스와 같은 철 수소화 올리고당, 철 하이드록시에틸 전분, 철 소르비톨, 철 덱스트란 글루코헵폰산 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E46. E43의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리글루코스 소르비톨 카복시 메틸에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 올리고이소말토오스 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E47. E43-E46 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물의 탄수화물 성분이 500 내지 80,000 Da의 중량평균분자량(MW)을 가진다.
E48. E43-E47 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 탄수화물 착화합물의 겉보기 분자량이 800 내지 800.000 Da의 범위이다.
E49. E24-E42 중 어느 하나의 방법, 여기서 상기 철 착화합물이 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물이다.
E50. E49의 방법, 상기 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물은
(1) 제1 pH(A)에서 수용액에서 철 제제를 리간드와 접촉시키는 단계; 및
(2) 중합체 리간드-치환된 옥소-하이드록시 철 착화합물의 고체 침전을 유발시키기 위해 pH(A)를 제2 pH(B)로 변화시키는 단계에 의하여 수득된다.
E51. E49 또는 E50의 방법, 상기 리간드는 아디프산, 글루타르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아스파르트산, 피멜산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 및 벤조산과 같은 카복실산; 말톨, 에틸말톨 및 바닐린과 같은 식품 첨가제; 중탄산염, 황산염 및 인산염의 리간드 특성을 갖는 음이온; 규산염, 붕산염, 몰리브덴산염 및 셀렌산염(selenate)과 같은 미네랄 리간드; 트립토판, 글루타민, 프롤린, 발린 및 히스티딘과 같은 아미노산; 및 엽산, 아스코르베이트, 피리독신 및 니아신과 같은 영양소-기반 리간드; 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다.
E52. E24-E51 중 어느 하나의 철 착화합물, 여기서 철 착화합물이 시트르산, 시트레이트 및 글루코네이트로부터 선택된 화합물로 안정화된다.
E53.
하기 화학식을 가진 E24-E52 중 어느 하나의 철 착화합물
H2O를 포함하는
{FeO(1-3X)(OH)(1+3X)(C6H5O7 3-)X}, (C6H10O6)R(-C6H10O5 -)Z(C6H13O5)R, (MeCl)Y
여기서,
X는 0.0311±0.0062이고, R은 0.1400±0.0420이며, Z는 0.4900±0.1470이고, Y는 1.8000±1.0800이며, Me은 1가 금속 이온이다.
E54. E53의 철 착화합물, 여기서 X가 0.0311±0.0031이고, R이 0.1400±0.0210이고, Z가 0.4900±0.0735이고, Y가 1.8000±0.4500이다.
E55. E24- 중 어느 하나의 철 착화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
E56. 치료 용도를 위한 E24-E54 중 어느 하나의 철 착화합물 또는 E55의 조성물.
E57. 대상체에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 E24-E54 중 어느 하나의 철 착화합물.
E58. E57에 따른 사용을 위한 철 착화합물, 여기서 대상체는 비인간 동물이고, 상기 철 착화합물이 철 덱스트란, 철 수소화된 덱스트란 및 철 덱스트란 글루코헵폰산으로부터 선택된다.
E59. E57에 따른 사용을 위한 철 착화합물, 여기서 대상체는 신장 기능이 상실 또는 손상된 인간, 예를 들어 투석이 필요한 인간이다.
E60. E57-E59 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 철 착화합물, 여기서 상기 대상체가 유아이다.
E61. E57 또는 E58에 따른 사용을 위한 철 재료, 여기서 대상체가 임신 중인 포유동물 또는 임신될 것으로 예상되는 포유동물 또는 수유 포유동물이다.
E62. 대상체가 인간, 돼지, 말, 개, 고양이, 낙타, 양, 염소 및 소로부터 선택되는, E57-E61 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 철 착화합물.
E63. 치료 또는 예방이 철 착화합물의 비경구 투여를 포함하는, E57-E62 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 철 착화합물.
E64. 비경구 투여가 근육 내 주사, 피하 주사, 정맥 내 주사 및 정맥 내 주입으로부터 선택되고, 임의로 볼루스 주사 또는 주입인, E63에 따른 사용을 위한 철 착화합물.
E65. E57-E64 중 어느 하나에 있어서, 치료 또는 예방이 2분 이하의 시간에 200 mg 이상의 철을 함유하는 1회 용량의 철 착화합물의 투여를 포함하는 철 착화합물.
E66. E57-E65 중 어느 하나에 있어서, 치료 또는 예방이 4주마다 또는 더 자주, 예를 들어 3주 마다 또는 더 자주, 2주마다 또는 더 자주, 또는 매주 또는 더 자주 200mg 이상의 철을 함유하는 1회 용량의 철 착화합물의 투여를 포함하는 철 착화합물
E67. E57-E66 중 어느 하나에 있어서, 치료 또는 예방은 500 mg 내지 1000 mg의 양의 철을 함유하는 단일 용량의 철 착화합물의 투여를 포함하는, 철 착화합물.
E68. E57-E66 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 한 번에 대상체 체중 kg 당 15-20 mg 철을 함유하는 양의 철 착화합물의 투여를 포함하는, 철 착화합물.
실시예
실시예 1: 카보닐 철로부터 염화제2철의 제조
염화제2철은 질소 분위기에서 3단계 반응을 사용하여 카보닐 철로부터 생성되었다.
단계 1: 카보닐 철(5.2kmol)을 소량의 HCl (10.8kmol)과 반응시켜 염화제1철 및 수소를 형성하였다.
이 단계에서의 반응은 다음 식을 따른다: Fe + 2 HCl --> FeCl2 + H2
단계 2: 단계 1에서 얻어진 염화제1철을 HCl(4.06kmol) 및 약간의 NaClO3 (0.82kmol)와 반응시켜 염화제2철, 염화나트륨 및 물을 형성하였다.
이 단계의 반응은 다음 식을 따른다:
6 FeCl2 + 6 HCl + NaClO3 ==> 6 FeCl3 + NaCl + 3 H2O
단계 3: 단계 2 이후에 남아 있는 잔류 염화제1철은 철이 더 이상 검출되지 않을 때까지 과산화수소를 단계적으로 첨가함으로써 제어된 산화에 의해 염화제2철로 전환되었다.
이 단계의 주요 반응은 다음 식을 따른다:
FeCl2 + 2 HCl + H2O2 --> FeCl3 + 2 H2O
다음 식에 따라 염산과 과산화수소의 부반응이 있다:
2 HCl + H2O2 --> Cl2 + 2 H2O
실시예 2: 카보닐 철로부터 철 착화합물의 제조
철 수소화된 올리고 이소말토오스(올리고 이소말토시드) 착화합물인 철 이소 말토시드 1000을 WO 2010/108493 A1에 기재된 방법을 사용하여 제조 하였다.
실시예 1에 기재된 방법에 의해 카보닐 철로부터 생성된 FeCl3을 사용하였다. 240 kg의 Fe3+를 함유하는 일정량의 FeCl3을 중량평균분자량이 1,097 Da이고 단당류 및 이당류의 함량이 0.8 중량%인 560 kg의 수소화된 올리고 이소말토오스(올리고 이소말토시드, 즉 이소말토시드 1000) 제제와 혼합되었다. 이는 24.2 중량%의 Fe3+를 함유하는 903 kg의 철 이소말토시드 1000 분말을 생성하였다. 따라서, 약 91.1% Fe3+가 하기 화학식을 갖는 최종 생성물에 혼입되었다
{FeO(1-3X) (OH)(1+3X)(C6H5O7 3-)X}, (H2O)T, (C6H10O6)R(-C6H10O5-)Z(C6H13O5)R, (NaCl)Y
X는 약 0.031, T는 약 0.25, R은 약 0.14, Z는 약 0.49, Y는 약 0.14이다.
실시예 3: 유기용매를 사용하여 니켈 광석으로부터 수용액으로부터 철 염을 추출함으로써 유도된 염화제2철로부터 철 착화합물의 제조
제1 단계에서, 니켈 생성을 위한 철-함유 니켈 광석의 가공 동안 수득된 염화제2철 수용액을 제공하고 유기용매를 사용하여 염화제2철 수용액을 추출함으로써 염화제2철 제제를 제조하였다.
제2 단계에서, 철 수소화된 올리고 이소말토시드 착화합물인 철 이소 말토시드 1000을 WO 2010/108493 A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
240 kg Fe3+를 함유하는 제1 단계에서 수득된 FeCl3의 일정량을 중량평균분자량 1,022 Da 및 단당류 및 이당류의 함량이 1.2 중량%인 560 kg의 수소화된 올리고 이소말토시드 제제와 혼합하였다. 이로써 24.8 중량%의 Fe3+를 함유한 888 kg의 철 수소화된 올리고 이소 말토시드 분말이 생성되었다. 따라서, 약 91.8% Fe3+가 하기 화학식을 갖는 최종 생성물에 혼입되었다
{FeO(1-3X) (OH)(1+3X)(C6H5O7 3-)X}, (H2O)T, (C6H10O6)R(-C6H10O5-)Z(C6H13O5)R, (NaCl)Y
X는 약 0.031, T는 약 0.25, R은 약 0.14, Z는 약 0.49, Y는 약 0.14이다.
실시예 4: 철 착화합물의 비철금속 불순물 함량
ICP-MS에 의해 측정된 본 발명의 몇몇 철 착화합물에서 비철금속의 양은 표 1에 요약되어 있다.
철 착화합물 제조 | 비철 불순물 함량 [철 1㎍ 당 g] | ||||||
리간드 | 철 제제 | Al | Cr | As | Cd | Hg | Pb |
저분자량 덱스트란# | 실시예 1에 따른 염화제2철 제제 | 9.7 | 1.4 | 0.1 | <0.001* | <0.02* | <0.003* |
저분자량 덱스트란# | 철 함유 광석을 유기용매로 처리하는 동안 수득된 철염 수용액을 추출하여 제조된 염화제2철 | 9.3 | 19.5 | 0.2 | 0.1 | <0.02* | 0.1 |
수소화 덱스트란## | 철 함유 광석을 유기용매로 처리하는 동안 수득된 철염 수용액을 추출하여 제조된 염화제2철 | 6.6 | 1.1 | 0.3 | 0.3 | <0.02* | 0.0 |
실시예 2에 따른 철 이소말토시드 1000 | 6.3 | 10.7 | 1.2 | <0.001* | <0.02* | 0.2 | |
실시예 3에 따른 철 이소말토시드 1000 | 10.6 | 1.3 | 0.1 | 0.1 | <0.02* | 0.0 |
* 검출 한계
# 철 덱스트란 주입에 대한 영국 약전 논문에 따른 철의 덱스트란 착화합물 생성
## 2,000 내지 6,000 Da 범위의 중량평균분자량(Mw)
Claims (15)
- 다음 단계를 포함하는 철 착화합물의 제조방법:
(i) 수용성 철염(water-soluble iron salt), 수산화철(iron hydroxide) 또는 산화철-수산화물(iron oxide-hydroxide)에서 선택된 형태의 철을 포함하는 철 제제를 제공하는 단계로서, 여기서 상기 철 제제에서 비소의 양이 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않으며, 상기 철 제제에서 납의 양이 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않는 단계; 및
(ii) 물의 존재하에 철 제제를 리간드와 접촉시켜 철 착화합물을 형성하는 단계.
- 제2항에 있어서, 상기 철 제제에서 카드뮴의 양이 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고, 상기 철 제제에서 수은의 양은 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 철 제제에서 크롬의 양이 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 철 제제에서 알루미늄의 양이 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 철 제제는
(a) 철 펜타카보닐로부터; 또는 (b) 이의 수용액으로부터의 철염의 재결정화, 바람직하게는 질산을 함유하는 수용액으로부터 질산철의 재결정화에 의해; 또는 (c) 유기용매로 철염 수용액을 추출, 바람직하게는 4 내지 20개의 탄소원자를 갖는 알코올 또는 아민염의 유기용액으로 염화제2철 용액을 추출에 의해; 또는 (d) 철염 수용액, 바람직하게는 염화철 또는 황산철을 포함하는 수용액의 전기분해 동안 애노드에서 침전된 철로부터; 또는 (e) 철염 수용액을 염기와 접촉시켜 수산화철의 침전물을 형성하고 여과 또는 원심분리에 의해 액체로부터 침전물을 분리함으로써, 여기서 염기는 바람직하게는 수산화나트륨 및 탄산나트륨에서 선택되고; 또는 (f) 염화제2철 및 비휘발성 불순물을 포함하는 혼합물로부터 염화제2철을 증류하여 수득하는 것을 특징으로 하는 철 착화합물의 제조방법.
- 철 착화합물로서, 상기 철 착화합물에서 비소의 양이 철 1g 당 4.5 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않으며, 상기 철 착화합물에서 납의 양이 철 1g 당 1.5 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 0.5 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물.
- 제6항에 있어서, 상기 철 착화합물에서 카드뮴의 양이 철 1g 당 0.6 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 0.4 ㎍을 초과하지 않으며, 상기 철 착화합물에서 수은의 양이 철 1g 당 0.9 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 0.3 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 철 착화합물에서 크롬의 양이 철 1g 당 330 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 100 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물.
- 철 착화합물로서, 상기 철 착화합물에서 알루미늄의 양이 철 1g 당 200 ㎍을 초과하지 않고, 바람직하게는 철 1g 당 25 ㎍을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 철 착화합물.
- 철 착화합물이 철 탄수화물 착화합물이고, 여기서 임의로 철 착화합물에서 리간드로 작용하는 탄수화물 중 알데히드기를 환원시키는 함량이 산화, 수소화, 또는 이 둘의 조합에 의해 감소되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 철 착화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 철 탄수화물 착화합물은 철 카복시말토오스, 철 폴리 글루코스 소르비톨 카복시메틸 에테르 착물, 철 만니톨 착물, 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란, 철 산화 덱스트란, 철 카복시알킬화 환원 올리고- 및 다당류, 철 수크로스, 철 글루코네이트, 철 덱스트린, 철 수소화 덱스트린, 철 산화 덱스트린, 철 폴리말토오스, 철 수소화 폴리말토오스, 철 올리고말토오스, 수소화 철 올리고말토오스, 철 폴리이소말토오스, 철 수소화 폴리이소말토오스, 철 수소화 올리고이소말토오스와 같은 철 수소화 올리고당, 철 하이드록시에틸 전분, 철 소르비톨, 철 덱스트란 글루코헵폰산 및 이들의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 철 착화합물.
- 상기 철 착화합물은 중합체 리간드-치환 옥소-하이드록시 철 착화합물인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 철 착화합물.
- 제12항에 있어서, 상기 리간드는 아디프산, 글루타르산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 아스파르트산, 피멜산, 시트르산, 글루콘산, 락트산 및 벤조산의 카복실산; 말톨, 에틸말톨 및 바닐린의 식품 첨가제; 중탄산염, 황산염 및 인산염의 리간드 특성을 갖는 음이온; 규산염, 붕산염, 몰리브덴산염 및 셀렌산염(selenate)의 미네랄 리간드; 트립토판, 글루타민, 프롤린, 발린 및 히스티딘의 아미노산; 및 엽산, 아스코르베이트, 피리독신 및 니아신의 영양소-기반 리간드; 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 철 착화합물.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 동물에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 상기 철 착화합물은 철 덱스트란, 철 수소화 덱스트란 및 철 덱스트란 글루코헵폰산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 철 착화합물.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체, 바람직하게는 신장 기능 상실 또는 손상된 신장 기능을 갖고 있는 인간 대상체, 예를 들어 투석이 필요한 인간에서 철 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 철 착화합물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17190302.4 | 2017-09-11 | ||
EP17190302 | 2017-09-11 | ||
PCT/EP2018/074293 WO2019048674A1 (en) | 2017-09-11 | 2018-09-10 | COMPLEX IRON COMPOUNDS FOR THERAPEUTIC USE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200044030A true KR20200044030A (ko) | 2020-04-28 |
Family
ID=59923237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207007664A KR20200044030A (ko) | 2017-09-11 | 2018-09-10 | 치료용 철 착화합물 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11111261B2 (ko) |
EP (1) | EP3681539A1 (ko) |
JP (2) | JP7426927B2 (ko) |
KR (1) | KR20200044030A (ko) |
CN (1) | CN111050802A (ko) |
AU (1) | AU2018328052B2 (ko) |
BR (1) | BR112020004357A2 (ko) |
MA (1) | MA50229A (ko) |
MX (3) | MX2020002527A (ko) |
SG (1) | SG11202001594TA (ko) |
WO (1) | WO2019048674A1 (ko) |
ZA (1) | ZA202001283B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102623739B1 (ko) * | 2022-07-28 | 2024-01-11 | 주식회사 페라메드 | 시트르산과 철을 포함하는 착화합물 및 그를 포함하는 식품 조성물 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3681539A1 (en) * | 2017-09-11 | 2020-07-22 | Pharmacosmos Holding A/S | Iron complex compounds for therapeutic use |
GB2595135B (en) | 2019-01-10 | 2022-10-26 | Pharmacosmos Holding As | Treating iron deficiency in subjects at risk of cardiovascular adverse events and iron for the management of atrial fibrillation |
CN114286682A (zh) | 2019-02-09 | 2022-04-05 | 法码科思莫斯控股有限公司 | 治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏以及用于治疗心房颤动的铁 |
SI3930686T1 (sl) | 2019-02-28 | 2023-11-30 | Renibus Therapeutics, Inc. | Novi železovi sestavki ter metode njihove izdelave in uporabe |
BR112024002150A2 (pt) | 2021-08-03 | 2024-04-30 | Pharmacosmos Holding As | Compostos de complexo de ferro para uso subcutâneo na terapia de deficiência de ferro em animais de companhia |
CN117379387A (zh) * | 2022-01-13 | 2024-01-12 | 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 | 一种多糖铁胶囊内容组合物及方法 |
CN115177625A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-10-14 | 金陵药业股份有限公司 | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR607134A (fr) | 1924-12-03 | 1926-06-26 | Basf Ag | Procédé pour la production du fer carbonyle |
FR654013A (fr) * | 1928-05-09 | 1929-03-30 | Procédé de réglage de la carburation dans les moteurs à explosions et dispositifen permettant la réalisation | |
US2096855A (en) * | 1934-07-27 | 1937-10-26 | Innis Speiden & Co | Manufacture of ferric chloride |
US3639588A (en) | 1966-10-22 | 1972-02-01 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions containing ferric hydroxide complexed with dextran or dextrin heptonic acids |
US3906077A (en) | 1974-02-15 | 1975-09-16 | Kerr Mc Gee Chem Corp | Purification of ferric chloride |
US4056386A (en) | 1977-04-19 | 1977-11-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method for decomposing iron pentacarbonyl |
CA2318823A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Satish C. Wadhawan | Solvent extraction of ferric chloride |
DK172860B1 (da) * | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 2000-02-07 | Pharmacosmos Holding As | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US20060134227A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bortz Jonathan D | Compositions including iron |
ITMO20050056A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
AU2008212653B2 (en) | 2007-02-06 | 2012-05-24 | United Kingdom Research And Innovation | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
GB0702270D0 (en) * | 2007-02-06 | 2007-03-14 | Medical Res Council | Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation |
EP3156075B1 (en) | 2009-03-25 | 2020-10-14 | Pharmacosmos Holding A/S | An oligosaccharide and a process for preparation thereof |
CN102065406B (zh) | 2009-11-12 | 2014-04-09 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种本地呼叫本地交换的实现方法 |
BR112017008709A2 (pt) | 2014-10-27 | 2017-12-26 | Pharmacosmos Holding As | tratamento ou prevenção da anemia em mamíferos não-humanos grávidos |
EP2913054A1 (en) * | 2015-03-19 | 2015-09-02 | Pharmacosmos Holding A/s | Iron carbohydrate complex for treatment of restless leg syndrome (rls) |
WO2016181195A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Suven Life Sciences Limited | Improved process for water soluble iron carbohydrate complexes |
CN116999459A (zh) | 2015-06-22 | 2023-11-07 | 法码科思莫斯控股有限公司 | 用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物 |
CN105095365A (zh) | 2015-06-26 | 2015-11-25 | 北京奇虎科技有限公司 | 一种信息流数据的处理方法和装置 |
RU2720512C1 (ru) * | 2016-05-20 | 2020-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" | Готовая к применению инъекционная композиция для профилактики и лечения железодефицитной анемии |
EP3681539A1 (en) * | 2017-09-11 | 2020-07-22 | Pharmacosmos Holding A/S | Iron complex compounds for therapeutic use |
-
2018
- 2018-09-10 EP EP18762868.0A patent/EP3681539A1/en active Pending
- 2018-09-10 AU AU2018328052A patent/AU2018328052B2/en active Active
- 2018-09-10 WO PCT/EP2018/074293 patent/WO2019048674A1/en unknown
- 2018-09-10 MX MX2020002527A patent/MX2020002527A/es unknown
- 2018-09-10 KR KR1020207007664A patent/KR20200044030A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-10 JP JP2020513641A patent/JP7426927B2/ja active Active
- 2018-09-10 CN CN201880058623.0A patent/CN111050802A/zh active Pending
- 2018-09-10 MA MA050229A patent/MA50229A/fr unknown
- 2018-09-10 BR BR112020004357-5A patent/BR112020004357A2/pt unknown
- 2018-09-10 SG SG11202001594TA patent/SG11202001594TA/en unknown
-
2019
- 2019-02-13 US US16/274,552 patent/US11111261B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-28 ZA ZA2020/01283A patent/ZA202001283B/en unknown
- 2020-03-05 MX MX2023007809A patent/MX2023007809A/es unknown
- 2020-03-05 MX MX2023007810A patent/MX2023007810A/es unknown
-
2021
- 2021-08-18 US US17/405,438 patent/US20220041640A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-25 JP JP2023137244A patent/JP2023164477A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102623739B1 (ko) * | 2022-07-28 | 2024-01-11 | 주식회사 페라메드 | 시트르산과 철을 포함하는 착화합물 및 그를 포함하는 식품 조성물 |
WO2024025048A1 (ko) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 주식회사 페라메드 | 시트르산과 철을 포함하는 착화합물 및 그를 포함하는 식품 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220041640A1 (en) | 2022-02-10 |
RU2020113257A (ru) | 2021-10-13 |
JP2023164477A (ja) | 2023-11-10 |
ZA202001283B (en) | 2022-11-30 |
US20190177353A1 (en) | 2019-06-13 |
MX2023007810A (es) | 2023-07-11 |
RU2020113257A3 (ko) | 2022-04-25 |
AU2018328052A1 (en) | 2020-03-26 |
EP3681539A1 (en) | 2020-07-22 |
JP7426927B2 (ja) | 2024-02-02 |
MX2023007809A (es) | 2023-07-11 |
WO2019048674A1 (en) | 2019-03-14 |
SG11202001594TA (en) | 2020-03-30 |
MX2020002527A (es) | 2020-10-12 |
BR112020004357A2 (pt) | 2020-09-08 |
CN111050802A (zh) | 2020-04-21 |
AU2018328052B2 (en) | 2024-02-29 |
US11111261B2 (en) | 2021-09-07 |
JP2020533300A (ja) | 2020-11-19 |
MA50229A (fr) | 2020-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11111261B2 (en) | Iron complex compounds for therapeutic use | |
EP2016940B1 (en) | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions | |
TWI388330B (zh) | 鐵-碳水化合物之錯化合物 | |
JP4520748B2 (ja) | 鉄欠乏性貧血の治療のための鉄デキストリン化合物 | |
EP1790356A1 (de) | Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) | |
EP2799074A1 (en) | Iron bis-glycinate chelate for use in the oral treatment of anemia in patients with celiac disease | |
RU2812636C2 (ru) | Комплексные соединения железа для терапевтического применения | |
JPWO2010110223A1 (ja) | 抗腫瘍作用を有するフコイダン | |
EP1917972A1 (en) | Agent for ameliorating heavy metal-induced disorders, and medicinal composition, food and cosmetic containing the same | |
JP4473976B2 (ja) | 血中リン濃度低下剤 | |
EP2580227B1 (en) | New low molecular weight complexes between iron and maltobionic acid, use thereof for intramuscular or subcutaneous administration in the treatment of anemic states, and new pharmaceutical compositions adapted for these uses | |
CA2638081C (en) | Methods for the preparation and use of ferric pyrophosphate citrate chelate compositions | |
WO2023012242A1 (en) | Iron complex compounds for subcutaneous use in therapy of iron deficiency in companion animals | |
EP3815547A1 (en) | Zinc-containing, water-soluble polyglutamic acid complex composition | |
EP4380581A1 (en) | Iron complex compounds for subcutaneous use in therapy of iron deficiency in companion animals | |
CN115844924A (zh) | 一种补铁注射剂及其制备方法与应用 | |
CN110551019A (zh) | 一种亚铁糖(ⅱ)复合物、制备方法及其应用 | |
WO2016015691A1 (en) | A pharmaceutical composition having antibacterial and virucidal effects |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |