KR20200035115A - 입체형태적으로 안정화된 rsv 융합전 f 단백질 - Google Patents

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KR20200035115A
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크리스토퍼 마샬
마크 욘도라
로베르토 마리아니
아론 좀백
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칼더 바이오사이언시스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 돌연변이 RSV F 분자, 예컨대 하나 이상의 DT 가교 결합의 도입에 의해 융합전 입체형태로 존재할 수 있거나 안정화될 수 있는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 제조하는 방법, 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물, 및 예를 들어 백신접종 방법, 치료 방법, 및 항체 생산 방법에서의, 그러한 돌연변이 RSV F 분자의 사용 방법을 제공한다.

Description

입체형태적으로 안정화된 RSV 융합전 F 단백질
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/542,247호, 2018년 2월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/629,685호, 2018년 3월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/640,467호, 및 2018년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/674,791호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조에 의해 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참조에 의해 포함된다. 2018년 8월 3일에 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 Avatar_009_WO1_SL.txt이며, 크기는 452,739 바이트이다.
연방 후원 연구에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 보조금 번호 AI112124 하에서 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
참조에 의한 포함
참조에 의한 포함을 허용하는 관할 구역을 위해서만, 본원에 인용된 모든 문서의 내용은 그 전체가 본원에 참조에 의해 포함된다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 미국에서 매년 4백만 명 내지 5백만 명의 어린이를 감염시키며, 영아 입원(약 150,000건의 입원)의 주된 원인이다. 전세계적으로, 이 바이러스는 1세 미만의 영아 사망의 6.7%를 차지하며, 이는 말라리아 바로 다음이다. 또한, 이 바이러스는 노인 및 면역-저하 대상체를 비롯한 다른 고위험군에게 심각한 위협이 되며, 이 바이러스는 미국에서 대략 추가적인 180,000건의 입원 및 12,000명의 사망을 초래한다. 현재 RSV에 대한 최전선(frontline) 치료법은 없고, RSV에 대한 현재 승인된 유일한 예방적 처치는 허가된 모노클로날 항체인 Synagis(팔리비주맙(palivizumab))의 수동 투여이며, 이 항체는 RSV 융합(F) 단백질을 인식하여 중증 질병의 발생률을 단지 약 50% 만큼 줄여준다. Synagis와 관련된 높은 예방 비용은 그의 사용을 선천성 심장 질환이 있는 24개월 미만의 미숙아 및 영아에게만으로 제한한다. 검토를 위해, 문헌[Costello et al., "RSV with Vaccines and Small Molecule Drugs, Infectious Disorders,"Drug Targets, 2012, vol. 12, no. 2]을 참조한다. 더욱 효과적이고, 이상적으로는 더욱 비용 효과적인 RSV 백신의 개발은 막대한 가치가 있을 것이다.
RSV F 단백질은 RSV 외피 당단백질이다. 본질적으로 RSV F 단백질은 "F0"으로 명명되는 단일 전구체 폴리펩티드로 번역된다. F0 전구체 폴리펩티드는 일반적으로 574개 아미노산 길이이며, 이 중 아미노산 1-25는 신호 펩티드를 포함한다. 전구체 폴리펩티드 F0는 전구체 삼량체를 형성하고, 이는 세포 프로테아제에 의해 단백질분해적으로 절단되어 Pep 27 폴리펩티드, F1 폴리펩티드 및 F2 폴리펩티드를 생성한다. F2 폴리펩티드는 전형적으로 F0 전구체의 아미노산 잔기 26-109를 함유한다. F1 폴리펩티드는 전형적으로 F0 전구체의 아미노산 잔기 137-574를 함유한다. F1 및 F2 폴리펩티드는 이황화물 결합에 의해 연결되어 RSV F "프로토머(protomer)"로 지칭되는 이종이량체를 형성한다. 3개의 그러한 프로토머는 RSV F 분자의 성숙 삼량체 형태를 형성한다.
RSV F 단백질은 RSV에 대한 방어와 상관있는 강력한 중화 항체를 유도하는 것으로 알려져 있다. 최근, RSV F 단백질 삼량체의 융합전(pre-fusion) 입체형태(본원에서 "융합전 F" 또는 "pre-F"로 지칭될 수 있음)는 인간 혈청에서 중화 활성의 주요 결정 인자인 것으로 밝혀졌다. 또한, 현재까지 분리된 가장 강력한 중화 항체(nAb)는 융합전 입체형태에만 특이적으로 결합한다. 그러나, 가용성 pre-F는 매우 불안정하며 융합후(post-fusion) 입체형태로 쉽게 이행하는데, 이는 백신 면역원으로서의 그의 유용성을 제한한다.
융합전 입체형태로 안정화된 RSV F 단백질은 매우 가치가 있을 수 있으며, 이는 후보 RSV 백신 면역원을 제공한다.
융합전 입체형태로 존재하는 RSV F 단백질(강력한 중화 Ab인 D25에 결합됨)의 결정 구조는 문헌[McLellan et al., 2013, Science, 340, p. 1113-1117]에 기재되어 있으며, 이 문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 포함된다.
RSV F를 그의 pre-F 입체형태로 안정화시키려는 목적으로 몇 가지 다른 접근법이 개발되었다. 예를 들어, 마샬(Marshall) 등은 RSV F 단백질의 특정한 명시된 위치에서 "티로신으로의" 점 돌연변이 및 디티로신(DT) 가교 결합을 도입하는 것을 이미 기술하였다. 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086을 참조한다. 다른 접근법은 RSV F 단백질의 특정한 명시된 위치에 "시스테인으로의" 돌연변이, 이황화물 결합, 및/또는 빈 곳-채움(cavity-filling) 아미노산 치환을 도입하는 것을 포함하였다. 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]을 참조한다.
본 발명은 PCT/US2014/048086에 기재되어 있지 않으며, PCT/US2014/048086에 기재된 분자와 비교하여뿐만 아니라 다른 RSV F 돌연변이체 및 RSV F 후보 면역원과 비교하여도 개선된 특성을 갖는, 특정한 새로운 돌연변이 RSV F 분자를 제공하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 특허 출원 PCT/US2014/048086에서 마샬 등에 의해 이미 기술된 연구에 비해 그리고 그를 넘어서는 특정한 새로운 개발 및 개선을 제공한다. 본 특허 개시의 실시예 섹션에 예시된 바와 같이, 이러한 새로운 돌연변이 RSV F 분자가 허용된 전임상 동물 모델을 사용하여 동물에 생체내 투여될 때, 이들 분자는 매우 면역원성이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 아미노산 위치 428에서의 티로신(표준 규약에 따라 "Tyr" 또는 "Y"로 약칭됨)으로의 점 돌연변이, 즉, "428Y 돌연변이"를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 본 특허 개시의 실시예 섹션에 추가로 기재된 바와 같이, 그러한 428Y 돌연변이를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자("428Y 돌연변이체"로 지칭됨)는 428Y 돌연변이 대신 427Y 돌연변이를 포함하지만 그 외에는 동일한 돌연변이 RSV F 분자와 비교하여 개선된 특성을 갖는다. 이러한 개선된 특성은 다음을 포함한다: (i) 백신접종 후 혈청 중화 역가의 대략 5배 증가, (ii) 항원 부위 IV-V에 특이적인 항체 및 융합전 특이적 항원 부위 Ø에 특이적인 항체로의 결합에 의해 결정된 바와 같은 현저하게 개선된 항원 프로파일, 및 (iii) 육량체 복합체와 비교하여 RSV F 삼량체 복합체의 현저한 생성 증가. 그러한 발견을 기반으로 하여, 본 발명은 성숙 RSV F 삼량체, 하나 이상의 DT 가교 결합에 의해 융합전 입체형태로 입체형태적으로 로킹(locking)된 성숙 RSV F 삼량체, 이들의 다양한 전구체, 및 이들의 다양한 성분(F1 및 F2 폴리펩티드 및 프로토머를 포함함)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 새롭고 개선된 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 돌연변이 RSV F 분자의 아미노산 서열, 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 그러한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터, 그러한 뉴클레오티드 서열 또는 벡터를 포함하고/포함하거나 발현하는 세포, 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 제조하는 방법, 및 그러한 돌연변이 RSV F 분자의 사용 방법 - RSV에 대한 백신접종을 위한 생체내 용도 및 항체 생성을 위한 면역원으로서의 용도를 포함하지만 이로 제한되지 않음 -을 제공한다.
따라서,일 구현예에서, 본 발명은 아미노산 위치 428(즉, 428Y 돌연변이) 또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 위치 428에 상응하는 아미노산 위치에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 단량체 또는 프로토머 - 각각의 단량체 또는 프로토머는 428Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 삼량체(예를 들어, 성숙 RSV F 삼량체) - 각각의 삼량체는 3개의 428Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 또한 아미노산 위치 226(즉, 226Y 돌연변이), 또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 위치 226에 상응하는 아미노산 위치에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 단량체 또는 프로토머 - 각각의 단량체 또는 프로토머는 428Y 돌연변이 및 226Y 돌연변이 모두를 포함함 -이거나 이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 삼량체(예를 들어, 성숙 RSV F 삼량체) - 각각의 삼량체는 3개의 428Y 돌연변이 및 3개의 226Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 또한 아미노산 위치 185(즉, 185Y 돌연변이), 또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 위치 185에 상응하는 아미노산 위치에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 단량체 또는 프로토머 - 각각의 단량체 또는 프로토머는 428Y 돌연변이 및 185Y 돌연변이 모두를 포함함 -이거나 이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 삼량체(예를 들어, 성숙 RSV F 삼량체) - 각각의 삼량체는 3개의 428Y 돌연변이 및 3개의 185Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 또한 (a) 아미노산 위치 226(즉, 226Y 돌연변이), 또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 위치 226에 상응하는 아미노산 위치에서의 티로신으로의 점 돌연변이, 및 (b) 아미노산 위치 185(즉, 185Y 돌연변이), 또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 위치 185에 상응하는 아미노산 위치에서의 티로신으로의 점 돌연변이 모두를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 단량체 또는 프로토머 - 각각의 단량체 또는 프로토머는 428Y 돌연변이, 226Y 돌연변이 및 185Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 삼량체(예를 들어, 성숙 RSV F 삼량체) - 각각의 삼량체는 3개의 428Y 돌연변이, 3개의 226Y 돌연변이 및 3개의 185Y 돌연변이를 포함함 -이거나 이를 포함한다.
상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 다양한 돌연변이 RSV F 분자 각각은 또한 다양한 다른 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는 또한 하나 이상의 추가의 티로신으로의 돌연변이, 예컨대 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086(공개 번호 WO/2015/013551) - 그 내용은 본원에 참조에 의해 포함됨 -에 기재된 하나 이상의 티로신으로의 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는 또한 하나 이상의 시스테인으로의 돌연변이, 예컨대, 각각 본원에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 것들 중 하나 이상을 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 - 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 바와 같은 - 소위 "DS"돌연변이(들)을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 155C 돌연변이, 290C 돌연변이, 또는 155C 돌연변이와 290C 돌연변이 둘 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는 또한 하나 이상의 빈 곳-채움 아미노산 치환, 예컨대, 각각 본원에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 것들 중 하나 이상을 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 - 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 바와 같은 - 소위 "Cav1" 돌연변이(들)를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 S190F 빈 곳-채움 돌연변이, V207L 빈 곳-채움 돌연변이, 또는 S190F 빈 곳-채움 돌연변이와 V207L 빈 곳-채움 돌연변이 둘 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는 이종성 삼량체화 도메인을 추가로 포함한다. 그러한 구현예들 중 일부에서, 삼량체화 도메인은 폴돈(foldon) 도메인이다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 분자의 검출 및/또는 정제에 유용할 수 있는 하나 이상의 태그를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 태그는 절단 가능한 태그일 수 있다. 그러한 구현예들 중 일부에서, 태그는 His 태그, Strep 태그, 또는 StrepII 태그이다.
상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 돌연변이 RSV F 분자 각각은 막 결합된 형태 또는 가용성(즉, 막 결합되지 않은) 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 막 결합된 형태는 자연 발생적 RSV F 단백질의 막관통 및 세포질 도메인 - (서열을 비롯한) 이들의 세부 사항은 본 특허 개시의 상세한 설명 섹션에 제공되어 있음 -을 포함한다. 일부 구현예들에서, 막 결합된 형태는 다른 - 즉, RSV F 단백질에 고유하지 않은 - 막관통 및 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자의 가용성(즉, 막 결합되지 않은) 형태가 사용된다. 가용성 형태는, RSV F 분자가 약학 조성물의 성분으로서 - 예를 들어 RSV에 대한 방어를 위한 백신으로서 사용하기 위해 - 사용되는 경우, 특히 유용할 수 있다. 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자의 그러한 가용성 버전(version)은, 예를 들어, - 본 특허 개시의 상세한 설명 섹션에 추가로 기술된 바와 같이 - 막관통 및 세포질 도메인을 제거함으로써 생성될 수 있다. 일부 그러한 구현예들에서, 본 특허 개시의 상세한 설명 섹션에 추가로 기술된 바와 같이, - 예를 들어, 이종성 삼량체화 도메인, 예컨대 폴돈 도메인와 같은 - 이종성 서열이 추가되어, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 대체할 수 있다.
상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 돌연변이 RSV F 분자 각각은, 하나 이상의 DT 가교 결합을 포함하고 그의 pre-F 입체형태로 입체형태적으로 로킹된 성숙 RSV F 삼량체의 형태로 제공될 수 있다. 그러한 입체형태적으로 로킹된 RSV F 분자는 본 출원의 상세한 설명 및 실시예 섹션에 기술된 바와 같이 및/또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086(공개 번호 WO/2015/013551) - 그 내용은 본원에 참조에 의해 포함됨 -에 기술된 바와 같이 DT 가교결합 반응을 수행함으로써 제조된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 DT 가교 결합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 3개의 DT 가교 결합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 삼량체 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 6개의 DT 가교 결합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 삼량체 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 DT 가교 결합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자를 제공하며, 여기서 적어도 하나의 DT 가교 결합의 적어도 하나의 티로신은 티로신으로의 점-돌연변이에 의해 도입되었다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 3개의 DT 가교 결합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 삼량체 RSV F 분자를 제공하며, 여기서 적어도 3개의 DT 가교 결합 각각의 적어도 하나의 티로신은 티로신으로의 점-돌연변이에 의해 도입되었다.
예를 들어, 일부 구현예들에서, DT 가교 결합이 잔기 198에 있는 티로신(전형적으로 자연 발생적 티로신)과 잔기 226에 있는 도입된 티로신(즉, 226Y 돌연변이에 기인한 티로신) 사이에 도입되어, 분자내 198Y-226Y DT 가교 결합을 형성한다. 이는 3개의 분자내 DT 가교 결합을 포함하는 RSV F 삼량체를 생성한다.
일부 구현예들에서, DT 가교 결합이 잔기 185에 있는 도입된 티로신(즉, 185Y 돌연변이에 기인한 티로신)과 잔기 428에 있는 도입된 티로신(즉, 428Y 돌연변이에 기인한 티로신) 사이에 도입되어, 185Y-428Y 분자간 DT 가교 결합을 형성한다. 이는 3개의 분자간 DT 가교 결합을 포함하는 RSV F 삼량체를 생성한다.
일부 구현예들에서, 198Y-226Y 분자내 DT 가교 결합과 185Y-428Y 분자간 DT 가교 결합 모두가 도입된다. 이는 6개의 DT 가교 결합 - 3개의 분자내 DT 가교 결합 및 3개의 분자간 DT 가교 결합 -을 포함하는 RSV F 삼량체를 생성한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 상기 또는 본원의 다른 곳에 기재된 돌연변이 RSV F 분자들 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 그러한 구현예들에서, 조성물은 약학 조성물 - 즉, 그의 성분들은 살아있는 대상체에게 투여하기에 적합함 -이다. 일부 그러한 구현예들에서, 약학 조성물은 하나 이상의 애쥬번트를 포함한다. 예시적인 애쥬번트는 명반 애쥬번트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 약학 조성물은 담체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 약학 조성물은 면역자극제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 RSV 백신이거나 그의 일부를 형성하거나, 백신접종 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 다양한 상이한 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 그러한 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 그러한 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 대상체에서 RSV를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 RSV에 대해 대상체를 백신접종하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 대상체에서 RSV 중화 항체의 생성을 유도하는 방법을 제공한다. 그러한 각각의 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자, 또는 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, 대상체는 비-인간 포유 동물이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 대상체는, 설치류(예를 들어, 마우스 또는 코튼 래트(cotton rat)) 또는 비-인간 영장류와 같은, 전임상 연구를 수행하기에 유용한 비-인간 포유 동물일 수 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 인간일 수 있다. 대상체가 인간인 구현예들에서, 인간 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 영아이다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 어린이이다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 연령이 24개월 미만이다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 성인이다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 50세를 초과한다. 일부 구현예들에서, 인간 대상체는 60세를 초과한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 - 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자를 면역원으로서 사용하여 - 항-RSV F 항체를 생성하는 방법을 제공한다. 그러한 항체는 연구 적용 및 치료 적용을 비롯한 다양한 적용에 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 그러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자를 항체의 생성에 유용한 동물 대상체, 예컨대 마우스 또는 토끼에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 대상체는 완전한 인간 항체의 생성을 가능하게 하도록 유전자 변형된 동물일 수 있다. 다른 구현예들에서, 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자는, 파지 디스플레이 스크리닝 방법과 같은 라이브러리 스크리닝 방법을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 항체 생산에 유용한 다른 시스템에서 면역원으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 양태들은 본 특허 출원의 상세한 설명, 실시예, 청구범위, 도면, 및 도면의 간단한 설명 섹션 - 이들 섹션은 모두 서로 함께 읽혀지도록 의도됨 -에 추가로 기술되어 있다. 또한, 당업자는 상기 및 본 특허 개시 전반에 걸쳐 다른 곳에 기술된 본 발명의 다양한 구현예가 다양한 상이한 방식으로 조합될 수 있다는 것, 그리고 그러한 조합이 본 발명의 범위에 속한다는 것을 인식할 것이다.
도 1. 포유 동물 세포에서 본원에 기재된 RSV F 분자의 발현을 위한 예시적인 핵산 벡터.
도 2. 198Y-226Y DT 가교 결합("디자인 1") 및 185Y-428Y DT 가교 결합(디자인 2)를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자의 개략도. 항원 부위 Ø, IV, 및 V가 분자의 구조와 관련하여 표시되어 있다.
도 3a 내지 도 3b. 도 3a - DT 가교결합 반응을 수행한 후, 198Y와 226Y 사이의 분자내 가교결합("디자인 1")에 의해 도입된 안정성을, 부위 Ø에 결합하는 융합전-특이적 mAb인 D25를 사용하여 ELISA에 의해 2주에 걸쳐 4℃에서 측정하였다. 도 3b - 185Y와 428Y 사이의 분자간 DT 결합 형성("디자인 2")을, WT(모타비주맙(Motavizumab)이 1차 Ab임)와 비교함으로써, 웨스턴 블롯팅에 의해 검정하였다. F1 단백질은 삼량체(TM)의 크기로 이동한다.
도 4. DT-가교결합된 AVR02의 생성을 위한 예시적인 프로토콜의 개략도.
도 5a 내지 도 5b. 정규화를 위해 모타비주맙을 사용하고, 입체형태 완전성을 평가하기 위해 항원 부위 IV/V에 결합하는 항체(도 5a) 및 부위 Ø에 결합하는 항체(도 5b)를 사용한, ELISA에 의한 428Y RSV F 돌연변이체(AVR02)의 가교결합되지 않은 버전인 DS-Cav1과, 428Y 돌연변이체의 DT 가교결합된 버전(DT-AVR02)의 입체형태 완전성의 비교.
도 6a 내지 도 6c. 100시간 37℃ 열-공격 후의 부위 Ø 항원성. 도 6a. 4℃ 및 37℃에서 인큐베이션 후 428Y RSV F 돌연변이체(AVR02) 및 428Y RSV F 돌연변이체의 DT 가교결합된 버전(DT-AVR02)으로의 5C4(부위 Ø)의 결합의 유지 비교. 도 6b. 37℃에서 100시간 인큐베이션 후의 DS-Cav1 및 DT-AVR02으로의 5C4 및 D25 결합 유지. 각 쌍의 왼쪽 막대는 5C4이다.　각 쌍의 오른쪽 막대는 D25이다. 도 6c. 4℃에서 5 주 후의 428Y RSV F 돌연변이체(AVR02)로의 5C4(부위 Ø)의 결합 유지.
도 7. 마우스 생체내에서의 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02 또는 DT-preF)의 효능. 중화 역가. 명반 상의 DSCAV1 또는 DT-AVR02로 백신접종된 동물로부터의 RSV-RenillaLuc 중화 역가.
도 8. 예시적인 백신접종 일정의 개략도.
도 9. 코튼 래트 생체내에서의 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02 또는 DT-preF로 지칭됨)의 효능. +39일째의 코 세척액 중의 RSV/A/트레이시(Tracy) 역가에 미치는 Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체의 영향. RSV 역가는 표시된 대조표준 및 처리 그룹 각각에 대해 도시되어 있다.
도 10. 코튼 래트 생체내에서의 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02/DT-preF)의 효능. +39일째의 폐 세척액 중의 RSV/A/트레이시 역가에 대한 Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체. RSV 역가는 표시된 대조표준 및 처리 그룹 각각에 대해 도시되어 있다.
도 11. 코튼 래트 생체내에서의 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02/DT-preF)의 효능. RSV/A/트레이시 혈청 중화 항체의 생성에 미치는 Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT-preF의 영향.
도 12. 코튼 래트 생체내에서의 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02/DT-preF)의 효능. RSV/B/1853 교차-반응 중화 항체의 생성에 미치는 Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT-preF의 영향.
도 13a 내지 도 13d. 427(447Y) 대신 위치 428(428Y)에서의 티로신 치환은 RSV F 돌연변이체의 항원 프로파일을 현격하게 개선시킨다. 스트렙탁틴(Streptactin) 정제된 가용성 427Y(DT-Cav1) 돌연변이체(도 13a 내디 도 13b) 또는 428Y(DT-AVR02) 돌연변이체(도 13c 내지 도 13d)를 DT 가교결합시키고, 정제하고, 표시된 mAb를 사용하여 항원성을 분석하였다. ELISA를 모타비주맙을 사용하여 총 단백질에 대해 정규화하고, Ni-NTA 코팅된 플레이트 상에서 수행하였다. DSCav1을 양성 대조표준으로 사용하였다. 융합전 구조를 2개의 입체형태 항체, 즉, 부위 Ø에 특이적인 mAb 및 항원 부위 IV/V 중간에 결합하는 융합전 특이적 mAb로 프로빙(probing)하였다.
도 14a 내지 도 14c. 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 SDS-PAGE 분석은 DT 가교결합된 427Y RSV F 돌연변이체(DT-Cav1)와 DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02)의 현저하게 다른 프로파일을 나타낸다. 디-티로신 가교결합 반응 직후의 표시된 RSV F 돌연변이체(상부 좌측에 있는 도 14a의 427Y/DT-Cav1 및 하부 좌측에 있는 도 14b의 428Y/DT-AVR02)의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일이 도시되어 있다. 428Y 돌연변이는 가교결합 반응 후 고차 종(higher-order species)의 현격한 감소를 달성한다. SDS-PAGE 겔 상에서 환원 및 변성 조건 하에서 분리하고, 이어서 쿠마시(Coomassie) 염색한 후의 최종 생성물이 도 14c에 도시되어 있다(우측). 화살표는 고차 종(427Y/DT-Cav1) 및 가교결합된 삼량체 종(428Y/DT-AVR02)을 나타낸다.
도 15a 내지 도 15b. DT 가교결합된 428Y RSV F 돌연변이체(DT-AVR02)로 백신접종된 동물의 혈청 중화 역가는 DT 가교결합된 427Y RSV F 돌연변이체(DT-Cav1)로 백신접종된 동물의 혈청 중화 역가보다 현격하게 높다. 동물을 10 ug(마이크로그램)의 DS-Cav1 대조표준(벤치마크(benchmark) 비교물질) 또는 표시된 DT 가교결합된 분자(도 15a의 427Y/DT-Cav1(좌측) 및 도 15b의 428Y/DT-AVR02(우측))로 프라임-부스트 요법으로 백신접종하였다. 부스트 후 혈청을 채취하고, 열-비활성화시키고, RSV-레닐라(Renilla) 루시퍼라제 리포터 바이러스를 사용하여 중화 역가를 수득하였다. 표시된 바와 같은 중화 역가는 그룹당 5마리 동물의 평균이며, 루시퍼라제 활성의 50% 억제를 가져오는 혈청 희석률의 역수로서 계산된다.
도 16a 내지 도 16b. 수크로스를 사용한 제형화는 RSV F 응집체의 형성을 감소시킨다. DT-가교결합된 428Y 돌연변이체(DT-AVR02)를 사용하여 실험을 수행하였다. 최종 농축 후, 분석용 크기-배제 크로마토그래피(SEC)를 수행하였다. 도 16a에 도시된 바와 같이, 3개의 피크가 확인되었고,이 중 피크 C는 삼량체이고, 피크 A 및 B는 응집체이다. 정제 단계의 용리 동안 10% 수크로스를 사용한 DT-AVR02 분자의 제형화는 응집체의 형성을 제거하는 것으로 나타났다. 도 16b에 도시된 바와 같이, 10% 수크로스를 사용하여 제형화된 샘플에서 피크 C(삼량체)는 남아 있었지만 피크 A 및 B(응집체)는 명백하지 않았다.
본 발명은 부분적으로는, 하나 이상의 티로신으로의 돌연변이를 포함하고 하나 이상의 DT 가교 결합의 도입에 의해 융합전 입체형태로 안정화될 수 있거나 안정화된, 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자, 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 제조하는 방법, 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물, 및 그러한 돌연변이 RSV F 분자의 사용 방법 - 백신접종 방법, 치료 방법, 및 항체 생산 방법을 포함하지만 이로 제한되지 않음 -을 제공한다.
정의
본 개시에서 사용된 기술 및 학술 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖고/갖거나 이들의 의미는 - 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 - 용어가 사용되는 문맥으로부터 명확하다. 몇 가지 용어가 아래에 정의되어 있다. 다른 용어들은 본 특허 개시의 다른 곳에 정의되어 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 단수 용어뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
또한, "및/또는"은, 나머지 하나가 있거나 없는, 2개의 명시된 특징 또는 성분 각각의 특정 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 A 및 B, A 또는 B, A(단독), 및 B(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 B; A 또는 C; B 또는 C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포함하는 것으로 의도된다.
단위, 접두어, 및 기호는 이들의 국제 단위 체계(Syst
Figure pct00001
me International de Unites)(SI) 승인 양식으로 표시된다. 본원에 제공된 숫자 범위는 범위를 규정하는 숫자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은, 수치와 관련하여 사용될 때, 언급된 값의 +/- 20% 이내를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "예시적인"은 예, 실례 또는 예시로서 기능하는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "RSV F 분자"는 막 결합된 형태이든 가용성 형태이든 F1 폴리펩티드 및 F2 폴리펩티드 - 즉, F0 전구체 폴리펩티드, F0 전구체 폴리펩티드의 삼량체, RSV F 프로토머, 및 성숙 RSV F 삼량체를 포함함 -를 포함하는 모든 형태의 RSV F 단백질을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "돌연변이 RSV F 분자"는 하나 이상의 인공적으로 도입된/인위적 돌연변이를 함유하는 RSV F 분자를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "F1 폴리펩티드"는 RSV F F0 전구체 서열의 아미노산 잔기 137-513을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 아미노산 잔기 137-513은 RSV F 막관통 및 세포질 도메인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, F1 폴리펩티드는 (RSV F F0 전구체 서열의 잔기 514-574 내에 위치하는) RSV F 막관통 및 세포질 도메인을 또한 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "F2 폴리펩티드"는 RSV F F0 전구체 서열의 아미노산 잔기 26-109를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 달리 언급되지 않는 한 상호 교환적으로 사용된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질 복합체"는, 둘 이상의 단량체 또는 프로토머와 같은, 둘 이상의 단백질 또는 단백질 서브유닛의 어셈블리를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 단백질 또는 폴리펩티드와 관련된 본원의 모든 설명은 단백질 복합체에 동일하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산 분자", "핵산 서열", 및 "뉴클레오티드 서열"은 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화된" 및 "로킹된"은, 예를 들어 RSV F 단백질을 그의 융합전 입체형태로 안정화시키거나 로킹하는 데에 있어서 가교결합의 효과와 관련하여 상호 교환적으로 사용된다. 이들 용어는 100% 안정성을 필요로 하지 않는다. 오히려 이들 용어는 안정성의 개선 또는 증가 정도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 용어 "안정화된"이 융합전 입체형태로 가교결합된 RSV F 단백질과 관련하여 사용될 때, 용어는 융합전 입체형태가 그러한 가교결합 이전에 또는 그러한 가교결합이 없는 상태에서 가졌을 것인 안정성보다 더 큰 안정성을 가짐을 나타낸다. 안정성 및 상대 안정성은, 예를 들어 RSV 융합전 입체형태의 반감기에 기초하여, 본 출원의 다른 섹션에서 기술된 바와 같이 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 안정성의 개선 또는 증가는 의도된 적용에 유용하거나 유의한 임의의 정도일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 안정성은 약 10%, 25%, 50%, 100%, 200%(즉, 2배), 300%(즉, 3배), 400%(즉, 4배), 500%(즉, 5배), 1000%(즉, 10배), 또는 그 초과만큼 증가될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "애쥬번트"는 면역원 또는 면역원성 조성물, 예컨대 백신에 대한 신체의 면역 반응을 향상시키거나, 촉진하거나, 연장시킬 수 있는 물질을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "DS-Cavl"은 - S155C, S290C, S190F, 및 V207L 돌연변이를 포함하는 - 문헌[McLellan, et al., Science, 342(6158), 592-598, 2013]에 기재된 돌연변이 RSV F 단백질을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합전 입체형태"는 융합전-특이적 항체에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 RSV F 분자의 구조적 입체형태를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합전-특이적 항체"는, 융합전 입체형태로 존재하는 RSV F 분자에 특이적으로 결합하지만 융합후 입체형태로 존재하는 RSV F 단백질에는 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 융합전-특이적 항체는 D25, AM22, 5C4, 및 AM14 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "AM14"는 WO 2008/147196 A2에 기재된 항체를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "AM22"는 WO 2011/043643 A1에 기재된 항체를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "D25"는 WO 2008/147196 A2에 기재된 항체를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "5C4"는 문헌[McLellan et al., 2010, Nat. Struct. Mol. Biol., Feb 17(2): 248-50]에 기재된 바와 같은 항체를 지칭한다. 맥렐란(McLellan) 등(문헌[Science 340:1113-1117 (2013)]).
돌연변이 RSV F 분자
RSV 융합 또는 "F" 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스의 외피 당단백질이다. 본질적으로, RSV F 단백질은 단일 전구체 폴리펩티드(F0으로 명명됨)로 번역된다. F0 전구체 폴리펩티드는 일반적으로 574개 아미노산 길이이다. F0 전구체의 아미노산 1-25는 일반적으로 신호 펩티드를 포함한다. 전구체 폴리펩티드 F0는 전구체 삼량체를 형성하며, 이는 보존된 푸린 컨센서스 절단 부위에서 하나 이상의 세포 프로테아제에 의해 전형적으로 단백질분해적으로 절단되어 Pep 27 폴리펩티드, F1 폴리펩티드 및 F2 폴리펩티드를 생성한다. Pep 27 폴리펩티드(일반적으로 F0 전구체의 아미노산 110-136)는 제거되어 성숙 RSV F 삼량체의 일부를 형성하지 않는다. F2 폴리펩티드(본원에서 "F2" 또는 "F2 영역"으로 대안적으로 지칭될 수 있음)는 일반적으로 F0 전구체의 아미노산 잔기 26-109로 이루어진다. F1 폴리펩티드(본원에서 "F1" 또는 "F1 영역"으로 대안적으로 지칭될 수 있음)는 일반적으로 F0 전구체의 아미노산 잔기 137-574로 이루어지며, 세포외 영역(일반적으로 잔기 137-524), 막관통 도메인(일반적으로 잔기 525-550), 및 세포질 도메인(일반적으로 잔기 551-574)을 포함한다. F1 및 F2 폴리펩티드는 이황화물 결합에 의해 연결되어 RSV F "프로토머"로 지칭되는 이종이량체를 형성한다. 3개의 그러한 프로토머가 성숙 RSV F 삼량체를 형성하며, 이는 그에 따라 3개의 프로토머의 동종삼량체이다. 본질적으로, 성숙 RSV F 삼량체는 일반적으로 막-결합되어 있다. 그러나, 막관통 및 세포질 영역을 제거함으로써 성숙 RSV F 삼량체의 가용성(즉, 막-결합되지 않은) 버전이 제조될 수 있다. 예를 들어, 가용성 형태로의 전환은 513번 아미노산에서 RSV F 단백질을 트렁케이팅(truncating)함으로써(즉, 514번 이후의 아미노산들을 제거함으로써) 달성될 수 있다.
본질적으로, 성숙 RSV F 삼량체는 바이러스막 및 세포막의 융합을 매개한다. 성숙 RSV F 삼량체(본원에서 "pre-F"로 지칭될 수 있음)의 융합전 입체형태는 매우 불안정(준안정(metastable))하다. 그러나, 일단 RSV 바이러스가 세포막과 도킹하면, RSV F 단백질 삼량체는 일련의 입체형태 변화를 겪고, 매우 안정한 융합후("post-F") 입체형태로 이행한다. 성숙 RSV F 단백질은 RSV 방어와 상관있는 강력한 중화 항체("nAb")를 유도하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, RSV F 단백질에 의한 면역화는 인간에서 방어 기능을 하는 nAb(예를 들어, Synagis)를 유도한다. 몇몇 중화 에피토프(부위 I, II 및 IV)가 RSV F 단백질의 융합후 형태에 존재한다. 그러나, 최근 마그로(Magro) 등은 인간 혈청과 융합후 입체형태로 존재하는 RSV F 단백질과의 인큐베이션이 F 단백질에 대한 대부분의 중화 활성을 고갈시키지 못했음을 보였으며, 이는 융합전 입체형태에 특유한 중화 항원 부위의 존재를 나타낸다(문헌[Magro et al. 2012, PNAS 109(8): 3089]). x-선 결정학에 의해, 팔리비주맙(Synagis), 모타비주맙(Numax), 및 더 최근에 발견된 101F 모노클로날 항체(문헌[McLellan et al., 2010, J. Virol., 84(23): 12236-44l]; 및 문헌[McLellan et al., 2010, Nat. Struct. Mol. Biol., Feb 17(2): 248-50])에 의해 인식되는 에피토프들이 매핑되었다. 맥렐란(McLellan) 등(문헌[Science 340: 1113-1117 (2013)])이 융합전 입체형태로 존재하는 F 단백질의 구조를 해석하였는데, 이는 융합전 입체형태에서만 디스플레이되는 새로운 중화 에피토프 - 부위 Ø -를 보여주었고, Synagis 및 Numax보다 최대 50배 더 강력하게 중화하는 일련의 항체, 예를 들어 5C4가 그러한 F 단백질에 결합한다. 따라서, 이 융합전 입체형태로 존재하며 부위 Ø를 디스플레이하는 RSV 백신 면역원이 효과적인 방어를 유도할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다. 그러나, RSV F 단백질의 융합전 입체형태의 매우 불안정한(준안정한) 특성은 그러한 백신의 개발에 커다란 장벽인 것으로 판명되었다. 맥렐란 등의 융합전 및 융합후 RSV F 구조의 비교에 기초하여, F 단백질의 2개의 영역이 큰 입체형태 변화(>5Å)를 겪는 것으로 보인다. 이들 영역은 F1 서브유닛의 N-말단 및 C-말단(각각 잔기 137-216 및 잔기 461-513)에 위치한다. 부위 Ø 에피토프에 결합된 D25-항체에 의해 융합전 입체형태로 고정된 RSV F 단백질의 결정 구조에서, 폴돈 삼량체화 도메인을 첨가함으로써 C-말단 F1 잔기가 융합전 입체형태로 안정화될 수 있다. F1의 N-말단 영역을 안정화시키기 위해, 맥렐란 등은 항체 D25의 결합이 결정학적 연구에 충분하다는 것을 발견하였다. 그러나, 백신 면역원의 생산을 위해서는 RSV F 단백질이 큰 항체 분자에 결합될 필요가 없게 하는 것과 같은 대안적인 안정화 전략이 필요하다. 시도된 한 가지 대안적 접근법은 F1 N-말단 근처에서의 (이황화물 결합 형성을 위한) 쌍을 이룬 시스테인 돌연변이 및 빈 곳-채움 돌연변이의 도입을 수반하였다(전체가 본원에 참조에 의해 포함된 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 DS-Cav1 RSV F 단백질 변이체 참조). 그러나, 그러한 변이체의 결정학적 분석은 구조가 단지 부분적으로 융합전 입체형태로 존재함을 보여주었다. 따라서, 임상 백신 개발을 위한 면역원을 얻기 위해서는 RSV F 단백질의 추가적인 조작이 필요하다.
본 발명은 - RSV F 분자의 특정 위치에서의 하나 이상의 "티로신으로의" 돌연변이 및 하나 이상의 DT 가교 결합의 도입에 기초하여 - RSV F 단백질을 그의 융합전 입체형태로 안정화시키기 위한 특정한 대안적 접근법을 제공한다.
몇몇 예시적인 RSV F 및 돌연변이 RSV F 분자의 아미노산 서열은 표 1 및 본 특허 개시의 서열 목록 섹션에 제공되어 있다. 표 1에 제공된 대부분의 서열은 "F0" 서열로 제시되며, 즉, 이들 서열은 F0 전구체에는 존재하지만 성숙 RSV F 단백질에는 존재하지 않는 pep27 펩티드 및 신호 펩티드를 포함한다. 유사하게, 표 1에 제공된 서열들 중 몇몇은 천연 막관통 및 세포질 도메인을 포함하며, 일부 구현예들에서, 이들 도메인은 제거되어 성숙 RSV 삼량체의 가용성 버전을 형성할 수 있다. 따라서, 이들 예시적인 돌연변이 RSV 분자의 최종/성숙 버전(즉, DT 가교결합될 수 있는 버전)은 전형적으로 표 1의 서열에 제시된 아미노산 전부를 포함하지는 않을 것이다. 그러나, 이들 예시적인 돌연변이 RSV 분자의 최종/성숙 버전은 이들 서열의 F2 영역 및 F1 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 전형적으로, 이들 예시적인 돌연변이 RSV 분자의 최종/성숙 버전은 이들 서열의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513을 포함할 것이다. 특정한 예시적인 아미노산 서열을 갖는 RSV F 분자를 지칭하는 본원의 모든 구현예에서, 전체 F0 서열 또는 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513이 그에 따라 고려된다는 것을 주목해야 한다.
본 특허 개시 전체에 걸쳐, RSV F 분자의 특정 아미노산 위치들/잔기들이 (예를 들어 아미노산 잔기 428과 같은) 그들의 아미노산 잔기 번호에 의해 지칭될 때, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 넘버링은 본 출원의 서열 목록 및 표 1에 제공된 RSV F 아미노산 서열(예를 들어, SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 91 참조)에 대해 사용된 것이다. 이는 RSV F 서열을 설명할 때 당업계에서 정례적으로 사용되는 것과 동일한 넘버링 시스템이다. 그러나, 상이한 넘버링 시스템이 사용될 수 있음을 주목해야 하고, 당업자는 이를 이해할 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO: 91 중 임의의 것과 비교하여 추가적인 아미노산 잔기가 첨가되거나 제거된 경우 그러하다. 이와 같이, 특정 아미노산 잔기가 그의 번호로 지칭될 때, 설명은 주어진 아미노산 서열의 시작으로부터 카운팅할 때 정확히 그 넘버링된 위치에 위치하는 아미노산에만 제한되는 것이 아니라, 오히려 - RSV 서열이 SEQ ID NO. 1보다 짧거나 긴 경우 또는 SEQ ID NO. 1과 비교하여 삽입 또는 결실을 갖는 경우와 같이, 그 잔기가 주어진 분자의 동일한 정확한 넘버링된 위치에 존재하지 않을지라도 - 임의의 및 모든 RSV F 서열의 "상응하는" 아미노산 잔기가 의도된다는 것을 이해해야 한다. 당업자는, 예를 들어 주어진 RSV F 서열을 SEQ ID NO. 1 또는 본원에 제공된 다른 RSV F 아미노산 서열들(SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 91) 중 임의의 것에 정렬시킴으로써, 본원에 열거된 특정한 넘버링된 잔기들 중 임의의 것에 대한 "상응하는" 아미노산 위치가 무엇인지 쉽게 결정할 수 있다. 그러한 정렬은 - 컴퓨터에 의한 것이든 육안에 의한 것이든 - RSV 서브타입들 및 RSV 균주들에 걸쳐 RSV F 서열의 고도로 보존되는 특성을 고려하여 쉽게 수행될 수 있다. 다양한 RSV 서브타입 및 균주로부터의 다수의 WT/천연 RSV F 분자의 아미노산 서열뿐만 아니라 그러한 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 서열도 당업계에 알려져 있다. 몇몇 예시적인 WT/천연 RSV F 분자의 아미노산 서열은 SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 20 및 SEQ ID NO. 82 내지 SEQ ID NO. 85에 제공되어 있다. 다른 그러한 서열은 공개 서열 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 다른 그러한 서열은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086, 미국 특허 제9,738,689호, 및 미국 특허 제9,950,058호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조에 의해 포함된다.
WT/천연 RSV F 분자는 - RSV 서브타입들 및 RSV 균주들 모두에 걸쳐 - 현저하게 높은 수준의 서열 보존을 나타낸다. 예를 들어, WO2014/160463을 참조한다. 예를 들어, RSV 서브타입 A 및 서브타입 B는 F0 전구체 분자에 걸쳐 90%의 서열 동일성을 공유한다. 주어진 RSV 서브타입(예를 들어, 서브타입 A 또는 서브타입 B) 내에서, 균주들에 걸친 서열 동일성은 약 98%이다. 또한, 현재까지 식별된 거의 모든 RSV F F0 전구체는 574개 아미노산으로 이루어진다. 약간의 길이 차이가 있을 수 있으며, 그러한 차이는 일반적으로 세포질 도메인에서 발생한다.
본원에 기재된 특정한 티로신으로의 돌연변이는 임의의 적합한 RSV F "백그라운드(background)" 서열 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예들에서, 그러한 "백그라운드" 서열은 WT/천연 RSV F 분자의 서열(즉, 자연계에 존재하는 서열)이다. 다양한 RSV 서브타입 및 균주로부터의 다수의 WT/천연 RSV F 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 당업계에 알려져 있다. 몇몇 예시적인 WT/천연 RSV F 분자의 아미노산 서열은 SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 20 및 SEQ ID NO. 82 내지 SEQ ID NO. 85에 제공되어 있다(표 1 및 서열 목록 참조). 다른 그러한 서열은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086, 미국 특허 제9,738,689호, 및 미국 특허 제9,950,058호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조에 의해 포함된다.
일부 구현예들에서, 그러한 "백그라운드"서열은 돌연변이 RSV F 분자의 서열, 즉, WT/천연 RSV F 분자와 비교하여 하나 이상의 인공적으로 도입된 돌연변이를 포함하는 서열이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서 "백그라운드" RSV F 서열은 "Cav1" 돌연변이, "DS" 돌연변이, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 특정 돌연변이가 도입될 수 있는 적합한 돌연변이 백그라운드 RSV 분자의 비-제한적 예에는 SEQ ID NO. 86 내지 SEQ ID NO. 91 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 것들, 또는 SEQ ID NO. 86 내지 SEQ ID NO. 91 중 임의의 것의 아미노산 26-109(즉, F2) 및 아미노산 137-513(즉, F1)을 포함하는 것들(표 1 및 서열 목록 참조)이 포함된다. 본원에 기재된 특정 돌연변이가 도입될 수 있는 다른 적합한 돌연변이 백그라운드 RSV 분자는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086, 미국 특허 제9,738,689호, 및 미국 특허 제9,950,058호에 기재된 것들을 포함한다.
일부 구현예들에서, - 본원에 기재된 특정 돌연변이가 도입될 수 있는 - "백그라운드" RSV F 분자는 "전장" RSV F 분자, 즉, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함하는 RSV F 분자일 수 있다. 본원에 기재된 특정 돌연변이 및 가교 결합이 도입될 수 있는 적합한 "전장" 백그라운드 RSV 분자의 비-제한적 예에는 SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 11 내지 SEQ ID NO. 29, SEQ ID NO. 31 내지 SEQ ID NO. 49, SEQ ID NO. 51 내지 SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85, SEQ ID NO. 87, 또는 SEQ ID NO.89 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 것들, 또는 SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 11 내지 SEQ ID NO. 29, SEQ ID NO. 31 내지 SEQ ID NO. 49, SEQ ID NO. 51 내지 SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85, SEQ ID NO. 87, 또는 SEQ ID NO.89 중 임의의 것의 아미노산 26-109(F2) 및 아미노산 137-513(F1)을 포함하는 것들(표 1 및 서열 목록 참조)이 포함된다.
일부 구현예들에서, - 본원에 기재된 특정 돌연변이 및 가교 결합이 도입될 수 있는 - "백그라운드" RSV F 분자는 "가용성" RSV F 분자, 즉, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함하지 않는 RSV F 분자일 수 있다. 본원에 기재된 특정 돌연변이 및 가교 결합이 도입될 수 있는 적합한 "가용성" 백그라운드 RSV 분자의 비-제한적 예에는 SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 30, SEQ ID NO. 50, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 86, SEQ ID NO. 88, 또는 SEQ ID NO. 90 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 것들, 또는 SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 30, SEQ ID NO. 50, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 86, SEQ ID NO. 88, 또는 SEQ ID NO. 90 중 임의의 것의 아미노산 26-109(즉, F2) 및 아미노산 137-513(즉, F1)을 포함하는 것들이 포함된다.
유사하게, 일부 구현예들에서, - 본원에 기재된 특정 돌연변이 및 가교 결합이 도입될 수 있는 - 가용성 "백그라운드" RSV F 분자는, "전장" RSV F 분자의 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 제거함으로써, 예를 들어 - 상기 기재된 것들 중 하나와 같이 - "전장" RSV F 분자의 514번 이후의 아미노산들을 제거함으로써 생성될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 아미노산 잔기 428(428Y 점 돌연변이로 지칭될 수 있음), 또는 - 예를 들어, SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용하여 결정된 바와 같은 - 위치 428에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 아미노산 잔기 185(185Y 점 돌연변이로 지칭될 수 있음), 또는 - 예를 들어, SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용하여 결정된 바와 같은 - 위치 185에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 그에 따라 그러한 돌연변이체는 428Y 돌연변이와 185Y 돌연변이 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 아미노산 잔기 226(226Y 점 돌연변이로 지칭될 수 있음), 또는 - 예를 들어, SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용하여 결정된 바와 같은 - 위치 226에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 그러한 돌연변이체는 그에 따라 428Y 돌연변이와 226Y 돌연변이 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 428Y 돌연변이를 포함하는 그러한 돌연변이 RSV F 분자는 추가로 (a) 아미노산 잔기 226(226Y 점 돌연변이로 지칭될 수 있음), 또는 - 예를 들어, SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용하여 결정된 바와 같은 - 위치 226에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이, 및 (b) 아미노산 잔기 185(185Y 점 돌연변이로 지칭될 수 있음), 또는 - 예를 들어, SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용하여 결정된 바와 같은 - 위치 185에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이 모두를 포함한다. 그러한 돌연변이체는 그에 따라 428Y 돌연변이, 185Y 돌연변이, 및 226Y 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함한다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하지 않으며, 즉, 이는 가용성(막-결합되지 않은) RSV F 분자이다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 RSV 타입 A 또는 RSV 타입 B 분자이다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 융합전 특이적 항체에 결합할 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 항원 부위 Ø를 인식하는 항체 - 예컨대, 각각 전체가 이 목적을 위해 본원에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 것들 중 하나 -에 결합할 수 있다. 그러한 항체의 비-제한적 예에는 D25, 5C4 및 AM22가 포함된다. 항원 부위 Ø를 인식하는 다른 항체는 본원에 개시되어 있거나 당업계에 알려져 있다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 F2 폴리펩티드 및 F1 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 F2 폴리펩티드의 C-말단은 이황화물 결합에 의해 F1 폴리펩티드의 N-말단에 연결된다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 F2 폴리펩티드 및 F1 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 F2 폴리펩티드의 C-말단은 인공적으로 도입된 펩티드 링커에 의해 F1 폴리펩티드의 N-말단에 연결된다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) 대략 84개의 아미노산 잔기를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드 및 (b) 대략 375개의 아미노산 잔기를 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) 대략 74개 내지 84개의 아미노산 잔기를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드 및 (b) 대략 365개 내지 375개의 아미노산 잔기를 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 임의의 것의 아미노산 잔기 26-109를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 임의의 것의 아미노산 잔기 137-513을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 임의의 것의 아미노산 잔기 26-109 중 대략 74개 내지 84개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 임의의 것의 아미노산 잔기 137-513 중 대략 365개 내지 375개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 137-513을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 중 대략 74개 내지 84개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 137-513 중 대략 365개 내지 375개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 디-티로신 가교 결합에 의해 융합전 입체형태로 안정화된다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 성숙 RSV F 삼량체이다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 3개 이상의 디-티로신 가교 결합에 의해 융합전 입체형태로 안정화된 성숙 RSV F 삼량체이다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 아미노산 위치 428(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 185(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 디-티로신 가교 결합을 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 아미노산 위치 198(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 226(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 디-티로신 가교 결합을 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 (a) 아미노산 위치 198(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 226(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합, 및 (b) 아미노산 위치 428(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 185(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 3개의 디-티로신 가교 결합 - 이들 각각은 아미노산 위치 428(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 185(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 존재함 -을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체이다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 3개의 디-티로신 가교 결합 - 이들 각각은 아미노산 위치 198(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 226(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 존재함 -을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체이다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 6개의 디-티로신 가교 결합을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체이며, 이러한 6개의 디-티로신 가교 결합 중 3개는 아미노산 위치 198(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 226(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 존재하고, 3개는 아미노산 위치 428(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신과 아미노산 위치 185(또는 - 예를 들어 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해, 및/또는 SEQ ID NO. 1의 아미노산 넘버링을 사용함으로써 결정된 바와 같은 - 이에 상응하는 아미노산 위치)에 있는 티로신 사이에 존재한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 인공적으로 도입된 비-DT 가교 결합을 추가로 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 비-DT 가교 결합은 이황화물 결합이다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 RSV F 분자는 하나 이상의 시스테인으로의 점 돌연변이를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, 하나 이상의 이황화물 결합이 2개의 시스테인 - 이들 중 하나 또는 둘 모두는 점 돌연변이에 의해 도입됨 - 사이에 형성된다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 155에서의 시스테인으로의 점 돌연변이(즉, 155C 돌연변이)를 포함한다. 일부 그러한 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 290에서의 시스테인으로의 점 돌연변이(즉, 290C 돌연변이)를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 155에서의 시스테인으로의 점 돌연변이(즉, 155C 돌연변이) 및 아미노산 잔기 290에서의 시스테인으로의 점 돌연변이(즉, 290C 돌연변이) 모두를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는, 각각 전체가 이 목적을 위해 본원에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 개시된 하나 이상의 시스테인으로의 점 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 인공적으로 도입된 빈 곳-채움 돌연변이(예를 들어, 치환)를 추가로 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 190에서의 F로의 돌연변이(190F 돌연변이)를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 207에서의 L로의 점 돌연변이(207L 돌연변이)를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 아미노산 잔기 190에서의 F로의 돌연변이(190F 돌연변이) 및 아미노산 잔기 207에서의 L로의 점 돌연변이(207L 돌연변이) 모두를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는 58W, 83W, 87F, 90L, 153W, 190F, 203W, 207L, 220L, 260W, 296F, 및 298L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 빈 곳-채움 아미노산 치환을 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, RSV F 분자는, 각각 전체가 이 목적을 위해 본원에 참조에 의해 포함되는, 미국 특허 제9,738,689호, 미국 특허 제9,950,058호, 또는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 개시된 하나 이상의 빈 곳-채움 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 삼량체화 도메인과 같은 올리고머화 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 삼량체화 도메인은 T4 폴돈 도메인, GCN4 도메인, 또는 T4 피브리니틴 도메인이다. 사용될 수 있는 다른 삼량체화 도메인의 예에는 문헌[Habazettl et al., 2009 (Habazettl et al., 2009. NMR Structure of a Monomeric Intermediate on the Evolutionarily Optimized Assembly Pathway of a Small Trimerization Domain. J.Mol.Biol. pp. null)]; 문헌[Kammerer et al., 2005 (Kammerer et al., 2005. A conserved trimerization motif controls the topology of short coiled coils. Proc Natl Acad Sci USA 102 (39): 13891-13896)]; 문헌[Innamorati et al., 2006. (Innamorati et al., 2006. An intracellular role for the C1q-globular domain. Cell signal 18(6): 761-770)]; 문헌[Schelling et al., 2007 (Schelling et al., 2007. The reovirus σ-1 aspartic acid sandwich: A trimerization motif poised for conformational change. Biol Chem 282(15): 11582-11589)]; 문헌[Pancera et al., 2005. (Soluble Mimetics of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Spikes Produced by Replacement of the Native Trimerization Domain with a Heterologous Trimerization Motif: Characterization and Ligand Binding Analysis. J Virol 79 (15): 9954-9969)]; 문헌[Guthe et al., 2004. (Very fast folding and association of a trimerization domain from bacteriophage T4 fibritin. J.Mol.Biol. v337 pp. 905-15)]; 및 문헌[Papanikolopoulou et al., 2008 (Creation of hybrid nanorods from sequences of natural trimeric fibrous proteins using the fibritin trimerization motif. Methods Mol Biol 474:15-33)]에 기재된 것들이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 SEQ ID NO. 93의 폴돈 도메인을 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 RSV F 분자의 검출 및/또는 정제에 유용한 하나 이상의 태그(예를 들어, C-말단 태그)를 추가로 포함한다. 예시적인 태그에는 Strep 태그, Strep II 태그, FLAG 태그, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그, 녹색 형광 단백질(GFP) 태그, 헤마글루티닌 A(HA) 태그, 히스티딘(His) 태그, 루시퍼라제 태그, 말토스-결합 단백질(MBP) 태그, c-Myc 태그, 단백질 A 태그, 단백질 G 태그 등이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 RSV F 분자는 SEQ ID NO. 95의 His 태그를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 RSV F 분자는 SEQ ID NO. 96의 Strep II 태그를 포함한다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 태그는 절단 가능한 태그이며, 즉, 이는 요망되는 경우 돌연변이 RSV F 분자로부터 절단/제거될 수 있다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 태그는 - 태그를 제거하기 위해 프로테아제가 사용될 수 있도록 - 단백질분해 절단 부위(예를 들어, 그의 C-말단)에 인접하게 위치한다. 그러한 일부 구현예들에서, 그러한 RSV F 분자는 SEQ ID NO. 94의 트롬빈 절단 부위를 포함한다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 펩티드 "링커" 서열을 추가로 포함한다. 적합한 링커 서열은 G, GG, GGG, GS, 및 SAIG(SEQ ID NO. 92의 아미노산 1-4) 링커 서열을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 그러한 링커는, F2의 C-말단과 F1의 N-말단 사이, F1의 C-말단과 임의의 인공 삼량체화 도메인의 N-말단 사이, 및/또는 - 삼량체화 도메인, 단백질분해 절단 도메인, 및 검출 및/또는 정제에 유용한 태그와 같은 - 임의의 다른 인공적으로 도입된 서열들 사이에 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 리더(leader) 서열, 전구체 폴리펩티드 서열, 분비 신호, 및/또는 국재화(localization) 신호를 포함한다.
돌연변이 RSV F 분자(예를 들어, SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81을 갖는 것들) 또는 "백그라운드" RSV F 분자(예를 들어, SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO. 20 또는 SEQ ID NO. 82 내지 SEQ ID NO. 91을 갖는 것들)의 특정한 예시적인 아미노산 서열과 관련되거나 그러한 서열의 특정 영역(예를 들어, 그의 F1 및/또는 F2 영역)과 관련된 본 발명의 구현예들에서, 그와 동등한 그러한 아미노산 서열의 변이체 형태가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, F1 및 F2 영역에 걸쳐(구체적으로 아미노산 잔기 26-109(F2) 및 137-513(막관통 및 세포질 도메인을 제외한 F1의 일부)에 걸쳐) 본원에 기재된 RSV F 아미노산 서열들 중 임의의 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 F1 및 F2 영역에 걸쳐 그러한 아미노산 서열과 적어도 약 80% 또는 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이 사용될 수 있다. 그러한 변이체 형태는 본원에 제공된 하나 이상의 특정 아미노산 서열과 비교하여 아미노산이 첨가되거나, 제거되거나, 치환될 수 있다. 따라서, 이는 특정 서열보다 길거나 짧을 수 있다.
유사하게, 본원에 제공된 각각의 예시적인 RSV F 아미노산 서열의 514번 이후의 아미노산 잔기들이 제거되거나 변경될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 몇몇 아미노산 서열에서, 514번 이후의 아미노산 잔기들은 천연 RSV F 막관통 및 세포질 도메인을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이러한 천연 RSV F 막관통 및 세포질 도메인은 RSV F 분자의 가용성(즉, 막-결합되지 않은) 버전을 생성하도록 제거될 수 있거나, 상이한 막관통 및/또는 세포질 도메인으로 대체될 수 있다. 유사하게, 본원에 제공된 몇몇 아미노산 서열에서, 514번 이후의 아미노산 잔기들은 다양한 인공적으로 첨가된 C-말단 서열 - 예컨대, 폴돈 도메인(SEQ ID NO. 93), 트롬빈 절단 부위(SEQ ID NO. 94), 히스티딘 태그(SEQ ID NO. 95), Strep II 태그(SEQ ID NO. 96), 및 다양한 링커를 포함하는, SEQ ID NO. 92로 제공된 인공 C-말단 서열 -의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에서, 그러한 인공 C-말단 서열은 - 필요에 따라 - 제거되거나, 변형되거나, 재배열되거나, 대체될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 다양한 삼량체화 도메인이 사용될 수 있고/있거나, 다양한 절단 부위가 사용될 수 있고/있거나, 다양한 에피토프 태그가 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 특정 돌연변이 RSV F 분자들 중 하나 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 유사한 극성을 가지며 기능적 등가물로서 작용하여 침묵 변경을 가져올 수 있는 또 다른 아미노산에 의해 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 서열 내에서의 아미노산의 치환은, 예를 들어, 보존적 치환을 생성하기 위해, 아미노산이 속하는 부류의 다른 구성원들로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 비극성(소수성) 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함한다. 극성 중성 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 및 글루타민을 포함한다. 양 하전된(염기성) 아미노산은 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 포함한다. 음 하전된(산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 그러한 치환은 일반적으로 보존적 치환인 것으로 이해된다.
일부 구현예들에서, 인공, 합성, 또는 비-전형 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체가 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 비-전형 아미노산은 일반 아미노산의 D-이성질체, 플루오로-아미노산, 및 "디자이너(designer)" 아미노산, 예컨대 β-메틸 아미노산, Cγ- 메틸 아미노산, Nγ-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 비-전형 아미노산의 추가의 비-제한적 예에는 α-아미노카프릴산, Acpa; (S)-2-아미노에틸-L-시스테인/HCl, Aecys; 아미노페닐아세테이트, Afa; 6-아미노헥산산, Ahx; γ-아미노이소부티르산 및 α-아미노이소부티르산, Aiba; 알로이소류신, Aile; L-알릴글리신, Alg; 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 및 α-아미노부티르산, Aba; p-아미노페닐알라닌, Aphe; b-알라닌, Bal; p-브로모페닐알라닌, Brphe; 사이클로헥실알라닌, Cha; 시트룰린, Cit; β-클로로알라닌, Clala; 사이클로류신, Cle; p-클로로페닐알라닌, Clphe; 시스테인산, Cya; 2,4-디아미노부티르산, Dab; 3-아미노프로피온산 및 2,3-디아미노프로피온산, Dap; 3,4-데하이드로프롤린, Dhp; 3,4-디하이드록실페닐알라닌, Dhphe; p-플루오로페닐알라닌, Fphe; D-글루코사민산, Gaa; 호모아르기닌, Hag; δ-하이드록시라이신/HCl, Hlys; DL-β-하이드록시노르발린, Hnvl; 호모글루타민, Hog; 호모페닐알라닌, Hoph; 호모세린, Hos; 하이드록시프롤린, Hpr; p-요오도페닐알라닌, Iphe; 이소세린, Ise; α-메틸류신, Mle; DL-메티오닌-S-메틸설포늄클로라이드, Msmet; 3-(1-나프틸)알라닌, 1Nala; 3-(2-나프틸)알라닌, 2Nala; 노르류신, Nle; N-메틸알라닌, Nmala; 노르발린, Nva; O-벤질세린, Obser; O-벤질티로신, Obtyr; O-에틸티로신, Oetyr; O-메틸세린, Omser; O-메틸트레오닌, Omthr; O-메틸티로신, Omtyr; 오르니틴, Orn; 페닐글리신; 페니실라민, Pen; 피로글루탐산, Pga; 피페콜산, Pip; 사르코신, Sar; t-부틸글리신; t-부틸알라닌; 3,3,3-트리플루오로알라닌, Tfa; 6-하이드록시도파, Thphe; L-비닐글리신, Vig; (-)-(2R)-2-아미노-3-(2-아미노에틸설포닐) 프로판산 디하이드로옥소클로라이드, Aaspa; (2S)-2-아미노-9-하이드록시-4,7-디옥사노난산, Ahdna; (2S)-2-아미노-6-하이드록시-4-옥사헥산산, Ahoha; (-)-(2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시에틸설포닐) 프로판산, Ahsopa; (-)-(2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시에틸설파닐) 프로판산, Ahspa; (2S)-2-아미노-12-하이드록시-4,7,10- 트리옥사도데칸산, Ahtda; (2S)-2,9-디아미노-4,7-디옥사노난산, Dadna; (2S)-2,12-디아미노-4,7,10-트리옥사도데칸산, Datda; (S)-5,5-디플루오로노르류신, Dfnl; (S)-4,4-디플루오로노르발린, Dfnv; (3R)-1-1-디옥소-[1,4]티아지안-3-카르복실산, Dtca; (S)-4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로노르류신, Hfnl; (S)-5,5,6,6,6-펜타플루오로노르류신, Pfnl; (S)-4,4,5,5,5-펜타플루오로노르발린, Pfnv; 및 (3R)-1,4-티아지난-3-카르복실산, Tca이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 아미노산은 D(우회전성) 또는 L(좌회전성)일 수 있다. 전형 아미노산 및 비-전형 아미노산에 대한 검토를 위해서는, 문헌[Sandberg et al., 1998 (Sandberg et al., 1998. New chemical descriptors relevant for the design of biologically active peptides. A multivariate characterization of 87 amino acids. J Med Chem 41(14): pp. 2481-91)]을 참조한다.
돌연변이 RSV F 분자의 특성
본 발명의 돌연변이 RSV F 분자 - 본원에 제공된 예시적인 아미노산 서열들(예를 들어, SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81) 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것들, 및 그러한 예시적인 아미노산 서열들 중 하나의 잔기 26-109 및/또는 잔기 137-513을 포함하는 것들, 및 그러한 예시적인 아미노산 서열들 중 하나의 F1 및/또는 F2 폴리펩티드를 포함하는 것들, 및 그러한 특정 아미노산 서열들의 변이체 형태를 포함함 -는 (a) F1 폴리펩티드 및 F2 폴리펩티드를 포함해야 하고, (b) (본원에 기재되거나 정의된 바와 같은) 융합전 입체형태를 채택할 수 있는 성숙 RSV F 삼량체를 형성할 수 있거나 그러한 삼량체를 형성하도록 (예를 들어, F0와 같은 전구체로부터) 처리될 수 있어야 한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 또한 다음 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다: (1) pre-F 특이적 항체로의 결합, (2) 부위 Ø에 결합하는 항체로의 결합, (3) 중화 항체로의 결합, (4) 광범위 중화 항체로의 결합, (5) D25, AM22, 5C4, 101F로 이루어진 군으로부터 선택된 항체로의 결합, (6) 팔리비주맙(Synagis)으로의 결합, (7) B 세포 수용체로의 결합 및/또는 그의 활성화, (8) 동물에서의 항-RSV 항체 반응의 유도, (9) 동물에서의 방어용 항-RSV 항체 반응의 유도, (10) 동물에서의 항-RSV 중화 항체 생성의 유도, (11) 동물에서의 항-RSV 광범위 중화 항체 생성의 유도, (12) 동물에서의 4급 중화 에피토프(quaternary neutralizing epitope, QNE)를 인식하는 항-RSV 항체 생성의 유도, 및/또는 (13) 동물에서의 항-RSV 방어 면역 반응의 유도.
DT 가교결합
일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 인공적으로 도입된 DT 가교 결합을 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 그러한 DT 가교 결합은 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자를 그의 융합전 입체형태로 안정화시키는 역할을 한다.
일부 구현예들에서, 그러한 DT 가교 결합은 2개의 내인성 티로신 잔기 사이, 2개의 인공적으로 도입된 티로신 잔기(즉, "티로신으로의 돌연변이"로부터 유래되는 티로신 잔기) 사이, 또는 인공적으로 도입된 티로신 잔기와 내인성 티로신 잔기 사이에 도입될 수 있다.
일부 구현예들에서, 적어도 하나의 DT 가교 결합 중 적어도 하나의 티로신은 티로신으로의 점 돌연변이로부터 유래된다(즉, 그러한 점 돌연변이에 의해 도입되었다). 일부 구현예들에서, 본 발명은 적어도 3개의 DT 가교 결합을 포함하는 돌연변이 삼량체 RSV F 분자를 제공하며, 여기서 적어도 3개의 DT 가교 결합 각각 중 적어도 하나의 티로신은 티로신으로의 점 돌연변이로부터 유래된다(즉, 그러한 점 돌연변이에 의해 도입되었다).
예를 들어, 일부 구현예들에서, 본 발명은 잔기 198에 있는 티로신(전형적으로 자연 발생적 티로신)과 잔기 226에 있는 도입된 티로신(즉, 226Y 돌연변이에 기인한 티로신) 사이에 DT 가교 결합 - 즉, 분자내 198Y-226Y DT 가교 결합 -을 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 돌연변이 RSV F 분자가 삼량체인 구현예들에서, 삼량체는 그에 따라 3개의 분자내 198Y-226Y DT 가교 결합을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 잔기 185에 있는 도입된 티로신(즉, 185Y 돌연변이에 기인한 티로신)과 잔기 428에 있는 도입된 티로신(즉, 428Y 돌연변이에 기인한 티로신) 사이의 DT 가교 결합 - 즉, 185Y-428Y 분자간 DT 가교 결합 -을 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 돌연변이 RSV F 분자가 삼량체인 구현예들에서, 삼량체는 그에 따라 3개의 분자간 185Y-428Y DT 가교 결합을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 198Y-226Y 분자내 DT 가교 결합 및 185Y-428Y 분자간 DT 가교 결합 모두를 포함하는 돌연변이 RSV F 분자를 제공한다. 돌연변이 RSV F 분자가 삼량체인 구현예들에서, 삼량체는 그에 따라 6개의 DT 가교 결합 - 3개의 분자내 198Y-226Y DT 가교 결합 및 3개의 분자간 185Y-428Y DT 가교 결합 -을 포함한다.
전술한 바와 같이, 성숙 RSV F 삼량체의 각 프로토머는 비공유적으로 회합하여 프로토머를 형성하는 2개의 별개의 폴리펩티드 - F1 및 F2로 일컬어짐 -를 포함한다. 동일한 프로토머 내에서의 F1 폴리펩티드와 F2 폴리펩티드 사이의 결합은 분자간 결합 및 프로토머내 결합의 예이다. 185Y-428Y DT 가교 결합은 삼량체의 두 프로토머를 함께 고정하도록 디자인되며, 즉, 이는 분자간, 프로토머간 결합이다. 하나의 프로토머의 위치 185에 있는 티로신은 다른 프로토머의 위치 428에 있는 티로신과 함께 디-티로신 결합을 형성한다.
DT 가교결합 반응을 수행하는 예시적인 방법은 본 특허 개시의 실시예 섹션에 제공되어 있다. 또한, DT 가교결합을 수행하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 마샬 등의 미국 특허 제7,037,894호 및 제7,445,912호 - 이들의 내용은 본원에 참조에 의해 포함됨 -에 기술되어 있다. 디-티로신 가교결합은, 최소로 변화하며 길이가 0인 탄소-탄소 공유 결합을 도입한다. DT 가교 결합은 생리학적 조건 하에서 가수 분해되지 않는다. 디-티로신 가교 결합은 생체내에서 자연적으로 형성되고 일반 식품에 대량으로 존재하기 때문에 안전하다고 알려져 있다. 예를 들어, DT 결합은 밀 글루텐의 구조를 형성한다. 디-티로신 결합은 시험관내에서 자발적으로 형성되지 않는다. 오히려, 티로실 측쇄를 갖는 단백질에 DT 결합의 형성을 가져오는 반응 조건이 적용되는 효소적 가교결합 반응이 수행되어야 한다. DT 결합 형성 반응이 산화 가교결합 반응이기 때문에 그러한 조건은 산화 반응 조건이거나 산화 반응 조건이 된다. 일부 구현예들에서, DT 가교결합 반응 조건은 달리 변형되지 않거나 검출 가능하게 변형되지 않은 단백질을 생성시킨다. 그러한 조건은 퍼옥시다제와 같은 H2O2의 형성을 촉매하는 효소를 사용하여 얻을 수 있다. DT 결합 형성은 약 320 nm의 여기 파장을 사용하는 분광광도법에 의해 모니터링될 수 있고, 형광은 약 400 nm의 파장에서 측정될 수 있고(예를 들어, 도 34 참조), 티로실 형광의 손실은 표준 절차에 의해 모니터링될 수 있다. 티로실 형광의 손실이 더 이상 DT 결합 형성과 화학량론적이지 않을 때, 예를 들어, 환원제의 첨가에 이은 샘플의 (얼음 상에서의) 냉각 또는 동결과 같은, 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해, 반응이 정지될 수 있다. 적합한 DT 가교결합 방법의 추가 세부 사항은 미국 특허 제7,037,894호 및 제7,445,912호에 그리고 또한 본 특허 개시의 실시예 섹션에 기술되어 있다.
핵산 분자
일부 구현예들에서, 본 발명은 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자뿐만 아니라 그러한 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 당업자는 - 당업자들 사이에 보편적으로 알려져 있고 이해되어 있는 유전 코드의 특성을 고려하여 - 본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자들 중 어느 하나를 인코딩하는 핵산 분자의 핵산 서열을 쉽게 결정할 수 있다.
일부 구현예들에서, 핵산 분자는, 적절한 세포에서 발현될 때 성숙 RSV F 분자를 생성하도록 정확하게 처리될 전구체 F0 폴리펩티드를 인코딩한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 핵산 분자는 아미노산 서열이 표 1 및 서열 목록에 제공되어 있는 전구체(F0) 폴리펩티드들 중 하나를 인코딩할 수 있다. 일부 구현예들에서, 핵산 분자는 F2 폴리펩티드만을 인코딩하거나 F1 폴리펩티드만을 인코딩할 수 있다.
본원에 기재된 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 당업계에 알려져 있는 임의의 적합한 방법을 이용하여 수득되거나 제조될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 클로닝된 DNA로부터 수득되거나 화학 합성에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예들에서, 핵산 분자는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 준비된 RNA를 역전사함으로써 수득될 수 있다. 점 돌연변이, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 변형(예를 들어, C-말단 서열의 제거, C-말단 서열의 치환 등)은 당업자에게 잘 알려져 있고 이해되어 있는 표준 재조합 DNA 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 당업자는 티로신으로 돌연변이될 특정 아미노산 잔기를 인코딩하는(예를 들어, 아미노산 잔기 185, 226, 또는 428을 인코딩하는) 뉴클레오티드 코돈을 위치시키고, 필요에 따라 그 코돈의 뉴클레오티드를 돌연변이시켜 티로신-인코딩 코돈을 생성함으로써 본원에 기재된 바와 같은 "티로신으로의" 돌연변이를 쉽게 만들어낼 수 있다.
공급원이 무엇이든, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 임의의 적합한 벡터, 예컨대 핵산 분자의 증식에 사용되는 벡터 또는 핵산 분자의 발현에 사용되는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 발현을 필요로 하는 구현예들에서, 핵산은 요망되는 세포 유형, 예컨대 포유 동물 세포 또는 곤충 세포에서 발현을 유도하기에 적합한 프로모터에 작동적으로 연결될 수 있고, 임의의 적합한 발현 벡터, 예컨대 포유 동물 또는 곤충 발현 벡터 내로 통합될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 특정 유기체 또는 종의 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/048086은 인간, 햄스터, 마우스 및 곤충 세포에서의 발현을 위해 코돈-최적화된 RSV F 분자의 뉴클레오티드 서열을 제공한다. RSV F 단백질을 인코딩하는 그러한 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열은 본원에 기재된 임의의 특정 돌연변이의 도입을 위한 "백그라운드" 서열로서 사용될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 당업계에 알려진 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 돌연변이 RSV F 분자는 재조합 단백질의 생산에 사용되는 표준 방법을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는, 포유 동물 세포 및 (예를 들어, 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하는 SF9 또는 Hi5 세포와 같은) 곤충 세포를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 세포 유형에서 발현될 수 있다. 핵산 분자로부터 단백질을 발현시키는 방법은 정례적인 것으로 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법, 벡터, 시스템, 및 세포 유형이 사용될 수 있다. 예를 들어, 전형적으로 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 적합한 프로모터를 함유하는 적합한 발현 작제물 내로 배치될 것이고,이어서 발현을 위해 세포로 전달될 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 입체형태로 안정화된 성숙 RSV F 삼량체이다. 그러한 구현예들에서, 전형적으로 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산 분자는 가용성 형태로 세포에서 발현되고, 이어서 정상적인 삼량체 pre-F 입체형태로 어셈블링된 후, 상기 분자는 효소적 DT 가교결합 반응에 적용된다. 일부 구현예들에서, 효소적 가교결합 반응 전 및/또는 그러한 반응 동안, 예를 들어 가교결합이 수행되는 동안, 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 입체형태로 수득(되고/수득되거나 유지)될 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 돌연변이 RSV F 분자의 대부분 또는 거의 전부가 pre-F 입체형태로 존재하는 방식으로 생성 및/또는 분리될 수 있다. 일부 구현예들에서, pre-F 입체형태로 존재하는 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 입체형태로 존재하는 일부 및 다른 입체형태로 존재하는 일부를 포함하는 RSV F 단백질 분자의 혼합 집단으로부터 분리될 수 있다. 일부 구현예들에서, RSV F 단백질은 세포에서 (예를 들어, 그의 막 결합된 형태 또는 가용성 형태로) 발현되고, 자발적으로 그의 정상적인 pre-F 입체형태로 어셈블링된다. 일부 구현예들에서, DT 가교결합 전에 돌연변이 RSV F 분자를 그의 pre-F 형태로 유지하기 위해 추가적인 안정화는 필요하지 않다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는, pre-F 입체형태의 형성 및/또는 유지를 유리하게 하는, 특정 조건 하에, 또는 특정 조성으로 유지될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, pre-F 입체형태로 존재하는 돌연변이 RSV F 분자는 세포의 부재 하에 - 세포와의 접촉은 달리 post-F 입체형태로의 전환을 촉발할 수 있음 - 유지될 수 있다. 돌연변이 RSV F 분자는, 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 및/또는 친화성 크로마토그래피 방법와 같은 표준 단백질 정제 방법을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 이용하여 pre-F 입체형태로 수득되고/수득되거나, 분리되고/분리되거나, 유지될 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는, 항체, 소분자, 펩티드, 및/또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, RSV F 단백질에 결합하고 이를 pre-F 입체형태로 안정화시키는 분자의 존재 하에 발현되거나, 이와 공동-발현되거나, 이와 접촉할 수 있다. 융합전 RSV F 단백질에 결합하는 항체의 비-제한적 예에는 5C4, AM22, 및 D25 항체가 포함된다(전체가 본원에 참조에 의해 포함된 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598] 참조). 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 단백질이 존재하는 배지/완충액의 이온 강도를 제어함으로써(예컨대, 이온 강도가 높거나 낮은 배지를 사용함으로써) pre-F 입체형태로 수득되거나, 분리되거나, 유지될 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 입체형태의 보존을 유리하게 하는 하나 이상의 온도에서 수득되거나, 분리되거나, 유지될 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 입체형태가 상실되는 정도를 감소시키는 기간에 걸쳐 수득되거나, 분리되거나, 유지될 수 있다.
일부 구현예들에서, pre-F 입체형태와 같은 요망되는 입체형태가 돌연변이 RSV F 분자에서 형성되고/형성되거나 유지되었음을 확인하기 위해 분석이 수행될 수 있다. 그러한 분석은 가교결합 전, 가교결합 공정 동안, 가교결합 공정 후, 또는 그러한 단계들의 임의의 조합에서 수행될 수 있다. 그러한 분석은, 기능 분석, 결정학적 분석 등을 포함하는, 단백질 또는 단백질 복합체의 3차원 구조를 평가하기 위해 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 그러한 분석은, 5C4, AM22, 및 D25 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은, pre-F 입체형태에 특이적인 항체 및/또는 Ø 부위에 결합하는 것으로 알려진 항체와 같은 특정 항체으로의 돌연변이 RSV F 분자의 결합을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 제조 공정에서 하나 이상의 단계 전, 그러한 단계 동안, 또는 그러한 단계 후에 정제될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 모든 제조 단계의 완료 후에 정제될 수 있다. 일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자는 가교결합 공정을 개시하기 전, 또는 공정에서 하나 이상의 중간 방법 단계 후, 예를 들어, 돌연변이 RSV F 분자의 발현 후, 돌연변이 RSV F 분자의 성숙 삼량체로의 어셈블리 후, 돌연변이 RSV F 분자를 그의 pre-F 입체형태로 수득한 후, 또는 DT 가교결합 반응을 수행하는 동안 또는 그러한 반응을 수행한 후에 정제될 수 있다. 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 이용하여 분리되거나 정제될 수 있다. 그러한 방법은 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 및/또는 사이징(sizing) 컬럼 크로마토그래피), 황산암모늄 침전, 원심분리, 차별적 용해도, 또는 당업자에게 알려진 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 기법에 의한 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예들에서, DT 가교결합된 성숙 삼량체 돌연변이 RSV F 분자를, 충분히 가교결합되지 않은 것 또는 pre-F 입체형태가 충분히 안정화되지 않은 것로부터 분리하는 것이 필요할 수 있다. 이는 당업계에 알려진 임의의 적합한 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, pre-F 입체형태로 존재하는 돌연변이 RSV F 분자는 pre-F 또는 post-F 특이적 항체를 사용하는 항체-기반 분리 방법을 이용하여 pre-F 입체형태로 존재하지 않는 것로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 이를 생성하는 데 사용된 임의의 공급원으로부터 정제될 수 있다. 순도의 정도는 다양할 수 있지만, 다양한 구현예에서, 본 발명의 정제된 돌연변이 RSV F 분자는 최종 조성에서 총 단백질의 약 10%, 20%, 50%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.9% 초과를 포함하는 형태로 제공된다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는, 크로마토그래피, 글리세롤 구배, 친화성 크로마토그래피, 원심분리, 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 및 친화성 크로마토그래피를 포함하지만 이로 제한되지 않는 표준 방법에 의해, 또는 당업계에 알려진 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기법에 의해, 다른 단백질, 또는 임의의 다른 바람직하지 않은 생성물(예컨대, 가교결합되지 않는 또는 비-pre-F RSV F)로부터 분리되고 정제될 수 있다. 분리될 돌연변이 RSV F 분자는 고이온성 또는 저이온성 배지에서 발현되거나, 고이온성 또는 저이온성 완충액 또는 용액에서 분리될 수 있다. 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 또한 요망되는 입체형태의 보존을 유리하게 하는 하나 이상의 온도에서 분리될 수 있다. 그러한 분자는 또한 제조물이 요망되는 입체형태를 상실했을 것인 정도를 감소시키는 기간에 걸쳐 분리될 수 있다. 단백질의 제조물이 하나 이상의 요망되는 입체형태(예컨대 pre-F 입체형태)를 보유하는 정도는, 예를 들어, 생화학적 분석, 생물물리학적 분석, 면역학적 분석, 및 바이러스학적 분석을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 검정될 수 있다. 그러한 검정은, 예를 들어, 면역침전, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 또는 효소-결합 면역흡착 스폿(ELISPOT) 검정, 결정학적 분석(항체와의 공-결정화를 포함함), 침강, 분석용 초원심분리, 동적 광 산란(DLS), 전자 현미경법(EM), cryo-EM 단층촬영, 열량 측정법, 표면 플라즈몬 공명(SPR), 형광 공명 에너지 전달(FRET), 원편광 이색성 분석, 및 소각 x-선 산란, 중화 검정, 항체-의존성 세포성 세포독성 검정, 및/또는 생체내 바이러스학적 공격 연구를 포함하지만 이로 제한되지 않는다
본 발명의 돌연변이 RSV F 분자의 수율은 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해, 예를 들어, 출발 물질의 양과 비교하여, 또는 제조 방법의 임의의 선행 단계에 존재하는 물질의 양과 비교하여 최종 조작된 단백질의 양(예컨대 가교결합된 pre-F RSV)의 양을 비교함으로써 결정될 수 있다. 단백질 농도는, 예를 들어, 브래드포드(Bradford) 또는 로우리(Lowrie) 단백질 검정과 같은 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 브래드포드 검정은 환원제 및 변성제와 상용 가능하다(문헌[Bradford, M, 1976. Anal. Biochem. 72: 248]). 로우리 검정은 세제와의 상용성이 더 우수하며, 반응은 단백질 농도 및 판독과 관련하여 더 선형적이다(문헌 Lowry, O J, 1951. Biol. Chem. 193: 265]).
특성에 대한 검정
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자 또는 그의 제조시의 임의의 중간체는, 이들이 상기 열거되거나 본 특허 명세서의 다른 곳에서 확인된 하나 이상의 특성과 같은 요망되는 특성을 갖는지 확인하기 위해 분석될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 시험관내 또는 생체내 검정은 RSV F 단백질의 입체형태 구조, 안정성(예를 들어, 열 안정성), (예를 들어, 대상체의 체내) 반감기, 용액 상태에서의 응집, 항체(예컨대 중화 항체, 광범위 중화 항체; pre-F-특이적 항체; 부위 Ø를 인식하는 항체, 입체형태-특이적 항체, 준안정성 에피토프를 인식하는 항체, D25, AM22, 5C4, 101F 또는 팔리비주맙)로의 결합, B 세포 수용체로의 결합, B 세포 수용체의 활성화, 항원성, 면역원성, 항체 반응을 유도하는 능력, 방어 항체/면역 반응을 유도하는 능력, 중화 항체의 생성을 유도하는 능력, 또는 광범위 중화 항체의 생성을 유도하는 능력을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자가 동물 생체내에서 시험되는 구현예들에서, 동물은 포유 동물(예컨대 설치류 종(예를 들어, 마우스 또는 래트), 토끼, 흰족제비(ferret), 돼지 종, 소 종, 말 종, 양 종, 또는 영장류 종(예를 들어, 인간 또는 비-인간 영장류), 또는 조류 종(예컨대 닭)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 동물 종일 수 있다.
단백질의 입체형태 구조를 평가하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 결정학적 분석(예를 들어, X-선 결정학 또는 전자 결정학), 침강 분석, 분석용 초원심분리, 전자 현미경법(EM), cryo-전자 현미경법(cryo-EM), cryo-EM 단층촬영, 핵 자기 공명(NMR), 소각 x-선 산란, 형광 공명 에너지 전달(FRET) 검정 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다.
단백질의 안정성을 평가하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 변성 및 비-변성 전기영동, 등온 적정 열량 측정법, 및 다양한 단백질 농도, 온도, pH 또는 산화 환원 조건에서 시간이 지남에 따라 단백질이 인큐베이션되고 분석되는 시간-경과 실험을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다. 단백질은 또한 단백질분해성 분해에 대한 감수성에 대해 분석될 수 있다.
항체로의 단백질의 결합을 평가하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 면역침전 검정, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 효소-결합 면역흡착 스폿 검정(ELISPOT), 결정학적 검정(항체와의 공-결정화를 포함함), 표면 플라즈몬 공명(SPR) 검정, 형광 공명 에너지 전달(FRET) 검정 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다.
중화 활성을 평가하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체에 의한 동물의 백신접종/면역화에 의해 생성된 항체 또는 항혈청의 중화 활성을 결정하기 위한 검정이 수행될 수 있다. 당업계에 알려진 중화 검정은 문헌[Dey et al. 2007 (Dey et al., 2007, Characterization of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monomeric and Trimeric gp120 Glycoproteins Stabilized in the CD4-Bound State: Antigenicity, Biophysics, and Immunogenicity. J Virol 81(11): 5579-5593)] 및 문헌[Beddows et al., 2006 (Beddows et al., 2007, A comparative immunogenicity study in rabbits of disulfide-stabilized proteolytically cleaved, soluble trimeric human immunodeficiency virus type 1 gp140, trimeric cleavage-defective gp140 and momomeric gp120. Virol 360: 329-340)]에 기술된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
백신 면역원이 면역 반응을 유도할 수 있는지 및/또는 방어 면역을 입증할 수 있는지를 평가하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있으며, 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체에 의한 동물의 백신접종/면역화가 RSV에 의한 감염에 대해 면역 반응 및/또는 방어 면역을 제공하는지 여부를 결정하기 위한 검정이 수행될 수 있다. 일부 구현예들에서, 감염율 또는 혈청-전환율 또는 바이러스 부하와 관련하여 위약 그룹과 시험 백신접종 그룹 사이에 비교가 이루어질 수 있다.
단백질의 약동학 및 생체-분포를 평가하기 위한 검정은 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체의 이러한 특성을 평가하기 위해 임의의 적합한 검정이 이용될 수 있다.
조성물
일부 구현예들에서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 그러한 조성물은 약학 조성물 - 즉, 살아있는 대상체에게 투여하기에 적합한 성분을 포함함 -일 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 하나 이상의 추가의 백신 면역원 또는 치료제와 같은 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 면역자극제, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 방부제, 및/또는 조성물의 의도된 사용에 적합한 임의의 다른 성분을 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 약학 조성물과 같은 조성물로 제공될 수 있다. 그러한 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등의 형태를 취할 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"란 용어는, 다양한 희석제, 부형제 및/또는 비히클로서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자가 그 안에 또는 그와 함께 제공될 수 있는, 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 포함하며, 인간 및/또는 기타 동물 대상체로 전달하기에 안전한 것으로 알려져 있고/있거나 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있고/있거나, 미국 약전 및/또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 기록되어 있고/있거나, 인간 및/또는 다른 동물에서 사용하기 위해 하나 이상의 일반적으로 인정된 규제 기관으로부터 특정 또는 개별 승인을 받은 담체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 그러한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 수성 용액(예컨대 식염수, 완충액 등), (땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름과 같은, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는, 특정 알코올 및 오일과 같은) 유기 용매를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 애쥬번트를 포함한다. 예시적인 애쥬번트에는 명반 애쥬번트, 무기 또는 유기 애쥬번트, 유성 애쥬번트, 바이로솜, 리포솜, 리포폴리사카라이드(LPS), 항원에 대한 분자 케이지(molecular cage)(예컨대 면역-자극 복합체("ISCOMS")), 배출 림프절로 운반되는 안정적인 케이지-유사 구조를 형성하는 Ag-변형 사포닌/콜레스테롤 미셀, 세균 세포벽의 성분, 엔도사이토시스된(endocytosed) 핵산(예컨대 이중-가닥 RNA(dsRNA), 단일-가닥 DNA(ssDNA), 및 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드-함유 DNA), AUM, 인산알루미늄, 수산화알루미늄, 및 스쿠알렌을 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 바이로솜이 애쥬번트로서 사용된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가의 상업적으로 이용 가능한 애쥬번트는 Ribi Ajuvant System(RAS, 2% 스쿠알렌 중 해독된 내독소(MPL) 및 미코박테리아 세포벽 성분을 함유하는 수중유 에멀젼(Sigma M6536)), TiterMax(안정하고 대사 가능한 유중수 애쥬번트(미국 30092 조지아주 테크놀로지 파크/애틀랜타 노크로스 테크놀로지 파크웨이 150 소재의 CytRx Corporation)), Syntex Adjuvant Formulation(SAF, 트윈 80 및 플루로닉 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 L121에 의해 안정화된 수중유 에멀젼)(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재의 Chiron Corporation)), 프로인트 완전 애쥬번트, 프로인트 불완전 애쥬번트, ALUM - 수산화 알루미늄, Al(OH)3(Alhydrogel로 입수 가능함, 미국 뉴욕주 웨스트베리 소재의 Accurate Chemical & Scientific Co), SuperCarrier(미국 94303 캘리포니아주 팔로 알토 피.오. 박스 10850 힐뷰 애비뉴 3401 소재의 Syntex Research), Elvax 40W1,2(에틸렌-비닐 아세테이트 공중 합체(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 DuPont Chemical Co.)), 항원과 공-침전된 L-티로신(많은 화학 회사로부터 입수 가능함); Montanide(만니드-올레에이트(Mannide-oleate), 미국 뉴저지주 페이필드 소재의 ISA Seppic), AdjuPrime(탄수화물 중합체), 니트로셀룰로오스-흡수 단백질, Gerbu 애쥬번트(미국 캘리포니아주 파웨이 소재의 C-C Biotech) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 당을 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 약 5% 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 약 10% 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 약 15% 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 약 20% 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체는 약 25% 수크로스를 포함하는 조성물로 제공될 수 있다. 중요하게도, 수크로스의 포함은 본 발명의 RSV F 폴리펩티드, 단백질, 및/또는 단백질 복합체의 조성물에서 응집체의 형성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 "유효량"의 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 유사하게, 일부 구현예들에서, 본 발명은 "유효량"의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 돌연변이 RSV F를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. "유효량"은 요망되는 최종 결과를 달성하는 데 필요한 양이다. 요망되는 최종 결과의 예에는 RSV에 대한 체액성 면역 반응의 생성, RSV에 대한 중화 항체 반응의 생성, RSV에 대한 광범위 중화 항체 반응의 생성, RSV에 대한 방어 면역의 생성, RSV 바이러스 복제의 억제, 및 RSV 감염의 하나 이상의 증상 개선을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 요망되는 최종 결과를 달성하는 데 효과적인, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 그러한 분자를 포함하는 조성물의 양은 RSV 바이러스의 타입, 서브타입 및 균주, 대상체의 종(예를 들어, 인간 또는 다른 동물 종인지의 여부), 대상체의 연령, 대상체의 성별, 대상체의 체중, 계획된 투여 경로, 계획된 투여 요법, 임의의 진행 중인 RSV 감염의 중증도(예를 들어, 치료적 용도의 경우) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 유효량 - 유효량의 범위일 수 있음 -은, 예를 들어, 의도된 대상체 종 또는 임의의 적합한 동물 모델 종에서의 시험관내 검정 및/또는 생체내 검정을 이용하여, 임의의 과도한 실험없이 표준 기법에 의해 결정될 수 있다. 적합한 검정은 용량-반응 곡선으로부터의 외삽 및/또는 시험관내 및/또는 생체내 모델 시스템으로부터 유래된 다른 데이터를 수반하는 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 유효량은 특정 상황에 기초하여 의사 또는 수의사의 판단에 따라 결정될 수 있다.
돌연변이 RSV F 분자의 용도
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 연구 도구, 진단 도구, 치료제, 항체 시약 또는 치료용 항체의 생산을 위한 표적, 및/또는 백신 또는 백신 조성물의 성분으로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 인간을 비롯한 포유 동물 대상체와 같은 동물 대상체에서 백신 면역원으로서 유용하다. 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자의 이들 및 다른 용도는 이하에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 당업자는 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자가 다양한 다른 적용에도 유용할 수 있음을 인식할 것이며, 그러한 모든 적용 및 용도는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
RSV F 항체 연구를 위한 도구
일 구현예에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는, 예를 들어, ELISA 검정, Biacore/SPR 결합 검정, 및/또는 당업계에 알려진 항체 결합에 대한 임의의 다른 검정에서, 항-RSV F 항체의 결합 및/또는 역가를 검정하고/검정하거나 측정하기 위한 분석물로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 항-RSV F 항체의 효능을 분석하고/분석하거나 비교하는 데 사용될 수 있다.
항체 생성을 위한 도구
본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 치료용 항체 및/또는 연구 도구로서 또는 임의의 다른 요망되는 용도를 위해 사용될 수 있는 항체의 생성에 또한 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는 연구 도구 및/또는 치료제로서 사용하기 위한 RSV F 단백질에 대한 항체를 수득하기 위해 면역화에 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는, 항체를 생성하기 위해, 마우스, 래트, 기니피그, 토끼, 염소, 비-인간 영장류 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 척추 동물과 같은 비-인간 동물을 면역화하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있는 그러한 항체, 및/또는 그러한 항체를 생산하는 세포가 동물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는, 마우스를 면역화하고, 모노클로날 항체, 및/또는 그러한 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성하고 수득하는 데 사용될 수 있다. 그러한 방법은, 하이브리도마 생성을 위한 표준 방법을 포함하는, 마우스 모노클로날 항체의 생산을 위해 당업계에 알려진 표준 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자는, 예를 들어, CDR 그래프팅 방법, 파지-디스플레이 방법, (예를 들어, 제노마우스(Xenomouse)와 같은, 완전 인간 항체의 생산을 가능하게 하도록 유전자 변형된 마우스를 사용하는) 트랜스제닉 마우스 방법 및/또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 방법을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간 항체의 생산을 위해 당업계에 현재 알려진 임의의 방법을 이용하여, 키메라(예를 들어, 부분-인간) 항체, 인간화 항체, 또는 완전-인간 항체의 생산에 사용될 수 있다. 그러한 시스템을 사용하여 제조된 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자에 대한 항체는, 바람직하게는 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자 자체를 포함하는, 하나의 항원 또는 일련의 여러 항원을 사용하여 항원적으로 특성 규명될 수 있다. 그러한 항체의 추가 특성 규명은, ELISA-기반 방법, SPR-기반 방법, (등전점 결정과 같은 그러나 이로 제한되지 않는) 생화학적 방법, 및 - 예를 들어, 전임상 연구 및 임상 연구에서 - 항체의 생체분포, 안전성, 및 효능을 연구하기 위해 당업계에 알려진 방법을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 임의의 표준 방법에 의해 수행될 수 있다.
대상체로의 투여
일부 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 RSV를 갖는 개체를 치료하는 방법(즉, 치료 방법) 및/또는 장래의 RSV 감염에 대해 개체를 방어하는 방법(즉, 예방 방법)을 포함할 수 있다.
(예를 들어, 치료 방법 또는 백신접종 방법 도중에) 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 그러한 RSV F 폴리펩티드, 단백질 및/또는 단백질 복합체를 포함하는 조성물이 투여될 수 있는 대상체는, 특히, RSV 감염에 취약하거나 RSV 감염의 연구를 위한 모델 동물 시스템을 제공할 수 있는 것들을 포함하는, 임의의 및 모든 동물 종을 포함한다. 일부 구현예들에서, 대상체는 포유 동물 종이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 조류 종이다. 포유 동물 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 설치류, 토끼, 및 흰족제비를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 조류 대상체는 닭, 예컨대 가금류 농장에 있는 닭을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물이 투여되는 대상체는 RSV를 갖거나 RSV 감염의 위험이 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 면역-저하되어 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 심장 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 구현예들에서, 대상체는 약 50세 초과, 또는 약 55세 초과, 또는 약 60세 초과, 또는 약 65세 초과, 또는 약 70세 초과, 또는 약 75세 초과, 또는 약 80세 초과, 또는 약 85세 초과, 또는 약 90세 초과의 인간이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 연령이 약 1개월 미만, 또는 약 2개월 미만, 또는 약 3개월 미만, 또는 약 4개월 미만, 또는 약 5개월 미만, 또는 약 6개월 미만, 또는 약 7개월 미만, 또는 약 8개월 미만, 또는 약 9개월 미만, 또는 약 10개월 미만, 또는 약 11개월 미만, 또는 약 12개월 미만, 또는 약 13개월 미만, 또는 약 14개월 미만, 또는 약 15개월 미만, 또는 약 16개월 미만, 또는 약 17개월 미만, 또는 약 18개월 미만, 또는 약 19개월 미만, 또는 약 20개월 미만, 또는 약 21개월 미만, 또는 약 22개월 미만, 또는 약 23개월 미만, 또는 약 24개월 미만의 인간이다.
다양한 전달 시스템이 당업계에 알려져 있으며, 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하기 위해 임의의 적합한 전달 시스템이 사용될 수 있다. 그러한 전달 시스템은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 및 경구 전달 시스템을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 분무기의 사용에 의해, 그리고 에어로졸화제를 사용한 제형화에 의해, 폐 투여가 또한 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 돌연변이 RSV F 분자가 바람직한 결과를 생성하는 데 가장 효과적일 수 있는 조직에 국소적으로 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 국소 주입, 주사, 카테터를 사용한 전달에 의해, 또는 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 임플란트와 같은 임플란트 또는 하나 이상의 막(예를 들어, 실라스틱 막(silastic membrane))을 포함하는 임플란트, 또는 섬유로서, 그로부터 또는 그를 통해 단백질 또는 단백질 복합체가 국소적으로 방출될 수 있는, 섬유에 의해 달성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 제어 방출 시스템이 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 펌프가 사용될 수 있다([Langer, supra; Sefton, 1987. CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201]; 문헌[Buchwald et al., 1980. Surgery 88: 507]; 문헌[Saudek et al., 1989. N. Engl. J. Med. 321: 574] 참조). 일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자의 방출을 촉진하고/촉진하거나 제어하기 위해 중합체 물질이 사용될 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974. CRC Pres., Boca Raton, Florida]; 문헌[Controlled Drug Bioavailability, 1984. Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York]; 문헌[Ranger & Peppas, 1983 Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61] 참조; 또한 문헌[Levy et al., 1985. Science 228:190]; 문헌[During et al, 1989. Ann. Neurol. 25: 351]; 문헌[Howard et al., 1989. J. Neurosurg 71:105] 참조). 일부 구현예들에서, 제어 방출 시스템은 RSV 융합전 F 단백질 또는 폴리펩티드가 전달될 조직/기관에 근접하여 배치될 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984. Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2: 115-138] 참조). 본 발명과 함께 사용될 수 있는 일부 적합한 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science; vol. 249: pp. 527-1533]에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물의 투여는 하나 이상의 면역자극제의 투여와 함께 수행될 수 있다. 그러한 면역자극제의 비-제한적 예에는 면역자극, 면역-증강, 및 염증유발 활성을 갖는 다양한 사이토카인, 림포카인 및 케모카인, 예컨대 인터루킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, IL-13); 성장 인자(예를 들어, 과립구-대식세포(GM)-콜로니 자극 인자(CSF)); 및 다른 면역자극제, 예컨대 대식세포 염증 인자, Flt3 리간드, B7.1; B7.2가 포함된다. 면역자극제는 돌연변이 RSV F 분자와 동일한 제형으로 투여될 수 있거나, 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자, 또는 이를 포함하는 조성물은 다양한 상이한 RSV 백신접종 방법 또는 요법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 그러한 일부 구현예들에서, 단일 용량의 투여가 수행된다. 그러나, 다른 구현예들에서, 요망되는 예방 효과를 달성하기 위해 추가의 투여량이 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 신생아 및 영아의 경우, 충분한 수준의 면역을 유도하기 위해 다수의 투여가 필요할 수 있다. RSV 감염에 대한 충분한 수준의 방어를 유지하기 위해 필요에 따라 아동기 내내 간격을 두고 투여가 계속될 수 있다. 유사하게, 예를 들어, 노인 및 면역저하된 개체와 같은 RSV 감염에 특히 취약한 성인은 방어 면역 반응을 확립하고/확립하거나 유지하기 위해 다수의 면역화를 필요로 할 수 있다. 유도된 면역의 수준은, 예를 들어, 중화 분비 및 혈청 항체의 양을 측정하고, 요망되는 수준의 방어를 유도하고 유지하기 위해 필요에 따라 조정되는 투여량 또는 반복되는 백신접종 횟수를 측정함으로써 모니터링될 수 있다.
일부 구현예들에서, 투여 요법은 단일 투여/면역화를 포함할 수 있다. 다른 구현예들에서, 투여 요법은 다수의 투여/면역화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 백신은 1차 면역화에 이어 하나 이상의 부스터(booster)로 주어질 수 있다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 그러한 "프라임-부스트" 백신접종 요법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 그러한 프라임-부스트 요법에서, 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물은 시간 간격을 둔 다수의 시기(예컨대 2회, 3회, 또는 심지어 더 많은 시기)에 개체에게 투여될 수 있으며, 이때 제1 투여는 "프라이밍" 투여이고, 후속 투여는 "부스터" 투여이다. 다른 그러한 프라임-부스트 요법에서, 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 조성물은, 먼저 "프라이밍" 투여로서 RSV 폴리펩티드, 단백질 또는 단백질 복합체를 인코딩하는 바이러스 또는 DNA 벡터를 포함하는 조성물을 투여한 후의 개체에게, 본원에 기재된 바와 같은 RSV F 폴리펩티드, 단백질 또는 단백질 복합체를 포함하는 조성물의 1회 이상의 후속 "부스터" 투여로 투여될 수 있다. 부스터는 1차 면역화와 동일한 경로 및/또는 상이한 경로를 통해 전달될 수 있다. 부스터는 일반적으로 1차 면역화 또는 이전에 투여된 부스터 후 일정 기간이 지나 투여된다. 예를 들어, 1차 면역화 후 약 2주 이상이 지나 부스터가 주어질 수 있고/있거나, 제1 부스터 후 약 2주 이상이 지나 제2 부스터가 주어질 수 있다. 부스터는 일정 기간을 두고, 예를 들어, 대상체의 생애 전체에 걸쳐 약 2주 이상을 두고 반복적으로 주어질 수 있다. 부스터는, 예를 들어, 1차 면역화 후 또는 이전 부스터 후 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 1년, 약 1년 반, 약 2년, 약 2년 반, 약 3년, 약 3년 반, 약 4년, 약 4년 반, 약 5년, 또는 그 초과의 간격을 둘 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 단위 투여 형태는 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자의 단일 용량 또는 단위(예를 들어, 유효량), 또는 그의 적절한 분율을 함유하는 것이다. 단위 투여 형태는 단일-용량 또는 다회-용량 용기로 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 밀봉된 앰풀 또는 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체(예를 들어, 물)의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결 건조된) 상태로 보관될 수 있다.
키트
본 발명은 본 발명의 돌연변이 RSV F 분자를 포함하는 키트, 또는 그러한 돌연변이 RSV F 분자를 함유하는 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 방법 및 조성물의 사용을 용이하게 하기 위해, 본원에 기재된 임의의 성분 및/또는 조성물, 및 실험 또는 치료 또는 백신 목적에 유용한 추가 성분이 키트 형태로 패키징될 수 있다. 전형적으로, 키트는, 상기 구성 요소 이외에, 예를 들어, 구성 요소, 패키징 재료, 용기, 및/또는 전달 장치를 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있는 추가의 재료를 함유한다.
표 1 - 예시적인 아미노산 서열
Figure pct00002
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Figure pct00018
Figure pct00019
표 1에서, SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO: 91은 예시적인 WT 및 돌연변이 RSV F 아미노산 서열이고, SEQ ID NO. 92 내지 SEQ ID NO: 96은 RSV F 분자의 C-말단에 도입될 수 있는 예시적인 인공 서열이다. SEQ ID NO. 1 내지 SEQ ID NO: 91의 경우, 밑줄 친 잔기는 F1 및 F2 폴리펩티드이고, 굵은 글꼴로 된 잔기는 도입된 돌연변이이고, 이탤릭체로 된 잔기는 일부 구현예들에서 제거되거나 대체될 수 있는 잔기이고, 이중 밑줄 친 잔기는 인공적으로 도입된 C-말단 서열이다.
표 2 - 예시적인 RSV F 아미노산 서열의 요약
Figure pct00020
본 발명의 다양한 구현예는 또한 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가로 설명될 수 있다 :
실시예 1
선택된 재료 및 방법
하기 기술된 바와 같이, 돌연변이 RSV F 단백질을 인간 세포에서 발현시키고, 디-티로신 결합의 도입에 의해 변형시켰다.
돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 cDNA를, 표준 방법을 이용하여 5' BamHI 및 3' XhoI 제한 엔도뉴클레아제 부위를 통해 pCDNA3.1/zeo+ 발현 벡터(Invitrogen) 내로 클로닝하였다(도 1 참조).
HEK 293 세포(ATCC)를 10% 소태아 혈청 및 50 μg/ml의 젠타마이신이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modification of Eagle's Medium, Invitrogen)에서 성장시켰다. 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트(Corning)에 시딩하고, 80% 컨플루언트(confluent)(약 24시간)까지 성장시켰다. 1:4 비(M/V)의 DNA 대 폴리에틸렌이민(25 kDa, 선형)을 사용하여 웰당 2 μg(마이크로그램)의 각 RSV F 발현 플라스미드로 세포를 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션시킨지 16시간 후, 배지를 제거하고, 2 ml/웰의 무혈청 Freestyle-293 발현 배지(Invitrogen)로 교체하였다. 수집 및 분석 전에 세포를 5% CO2에서 추가 48시간 내지 72시간 동안 37℃에서 배양하였다.
ELISA에 의한 세포 상청액에서의 RSV-F의 검출. 수집 후, 총 RSV F 단백질을 EIA/RIA 고-결합 96-웰 플레이트(Corning)에서 실온에서 1시간 동안 세포 상청액으로부터 직접 포획하였다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 단백질-함유 및 대조 웰을 PBS-트윈 20(0.05%) 중 4% 무지방 우유로 차단하였다. 플레이트를 PBS-T(400 μl/웰)로 3회 세척하였다. RSV F의 융합전 형태 및 융합후 형태 둘 모두를 인식하는 고-친화성 인간 항-hRSV 항체(PBS 중 100 ng/ml)를 사용하여 1시간 동안 총 RSV F를 검출하였다. 부위 Ø 를 인식하는 pre-F 특이적 인간 모노클로날 항체(PBS 중 2 μg/ml)을 사용하여 융합전 F를 검출하였다. 웰을 다시 PBS-T로 3회 세척한 다음, PBS 중 1:5000 희석율에서 HRP-접합 염소 항-인간 F(ab)2(Jackson Immunoresearch)과 함께 1시간 실온 인큐베이션하였다. 웰을 PBS-T로 6회 세척하고, 100 μl의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 사용하여 총 RSV-F를 검출하고 정량하여, 비색 신호를 생성하였다. 동일한 부피의 4 N 황산을 첨가하여 비색 반응을 정지시켰다. BioRad Benchmark Plus 마이크로플레이트 흡광도 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 최종 광학 밀도 판독값을 측정하였다. 각 상청액에 대한 2배 연속 희석 시리즈를 사용하여 각 샘플에 대해 검출 가능한 신호의 선형 범위를 결정함으로써, 샘플 간 RSV-F의 상대적인 양의 정확한 비교를 가능하게 하였다.
세포 상청액에서의 디-티로신 가교결합. 수집 직후, 100 μl의 트랜스펙션된 세포 및 대조 세포 상청액을 흑색의 넓적 바닥 비-결합 96-웰 FIA 플레이트(Greiner bio-one)의 웰로 옮겼다. 300 ng의 Arthromyces ramosus 퍼옥시다제를 각 샘플에 첨가하여 가교결합시켰다. 이어서, 120 μM H202의 최종 반응 농도를 위해 1 μl의 1.2 mM H202를 대조표준 및 DT 반응 모두에 첨가하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 진행시킨 후, 동일한 부피의 pH 10의 인산나트륨 완충액를 첨가하여 반응을 알칼리화시켰다. Thermo Scientific Fluoroskan Ascent FL을 사용하여 320 nm의 여기 파장 및 405 nm의 방출 파장에서 디-티로신 특이적 형광을 판독하였다.
트랜스펙션 후 72시간째에, 상청액을 가교결합(DT)시키거나 가교결합되지 않은 상태로 유지하고, RSV-F의 융합전 형태와 융합후 형태 모두를 인식하는 고-친화성 인간 항-hRSV 항체(PBS 중 100 ng/ml)를 사용하여 ELISA에 의해 총 단백질을 측정하였다. 일부 실험에서, 16일 동안 4℃에서 보관한 후, 부위 Ø를 인식하는 preF 특이적 인간 모노클로날 항체(PBS 중 2 μg/ml)를 사용하여 ELISA에 의해 부위 Ø의 제공을 측정하였다.
실시예 2
428Y, 185Y, 226Y 돌연변이 RSV F 분자의 생성 및 시험관내 특성 규명
도 2는 3개의 티로신으로의 돌연변이 - 428Y 돌연변이, 185Y 돌연변이, 및 226Y 돌연변이 -를 포함하는 예시적인 돌연변이 RSV F 분자의 개략도를 제공한다. 이 예시적인 돌연변이 RSV F 분자는 "AVR02"로 지칭된다. AVR02의 F0 전구체 형태는 SEQ ID NO. 81의 아미노산 서열을 가진다. (SEQ ID NO. 81을 인코딩하는 핵산 분자의 세포에서의 트랜스펙션 및 발현 후 형성되는) 성숙 AVR02 분자는 SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-568 - 여기서 아미노산 잔기 26-109는 RSV F F2 잔기이고, 아미노산 잔기 137-513은 RSV F F1 잔기이고, 아미노산 잔기 514-568은 이종성 서열임 -을 포함하고, 폴돈 도메인, His 태그, StrepII 태그, 및 트롬빈 절단 부위를 포함한다. 아미노산 1-25의 신호 펩티드 및 아미노산 100-136의 pep27 펩티드는 최종 성숙 삼량체 AVR02 분자에 존재하지 않는다.
도 4는 DT 가교결합된 AVR02("DT-AVR02"로 지칭됨)의 제조 방법의 개략도를 제공한다. 가교결합되지 않은 AVR02를, PEI를 사용하는 표준 방법에 의해 293 Freestyle 세포(Invitrogen) 내로 일시적으로 트랜스펙션시키고, 5일 동안 분비/가용성 형태로 발현시킨다. 5일째에, 세포를 스윙 버켓 로터(1000×g × 10분)에서 저속 원심분리 스핀에 의해 수거하여 펠릿화하고, 제2 튜브 내로 붓고, 더 빠른 속도로 회전시켜 정화하고(3000×g × 15분), 다시 옮기고, 70 uM 세포 스트레이너(strainer)를 통과시킨 후, 정제한다. 제조업체의 지시에 따라 스트렙탁틴 수지(IBA Lifesciences)를 사용하여 AVR02를 정제한다. 1 mM EDTA 및 2.5 mM 데스티오바이오틴(Desthiobiotin)을 함유하는 PBS-기반 용리 완충액을 사용하여 AVR02를 용출시키고, 접선 유동 여과(Pall Corporation)를 사용하여 농축시키고, 최종 원심 분리 단계(4℃에서 20,000×g 미만 × 5분)에 의해 정화하였다.
20 내지 40 ug/mL의 arthromyces ramosus로부터의 퍼옥시다제 효소 및 10 내지 20 ug/mL의 농도의 AVR02를 사용하여 150 mM NaCl을 포함하는 포스페이트 함유 완충액에서 가교결합 반응을 수행한다. 39℃에서 20분 동안 300 내지 600 uM H2O2의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 아스코르브산(80 ng/mL 내지 50 ug/mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 이때 이미다졸을 20 mM까지 첨가한다. 이어서, 퍼옥시다제를 제거하기 위해 IMAC 크로마토그래피 컬럼(Ni-NTA) 상에서 FPLC를 사용하여 AVR02 단백질을 정제한 다음, 용리액으로서 PBS를 사용하여 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200 pg)를 수행한다. 이어서, AVR02를 함유하는 분획을 풀링(pooling)하고, 500 ug/m까지 농축시키고, 2 단위/mL 바이오티닐화 트롬빈(Millipore)을 사용하여 4℃에서 밤새 절단하였다(20시간). 이어서, 트롬빈을 제조업체의 지시에 따라 제거하고, 임의의 절단되지 않은 AVR02 단백질을 배치 포맷(batch format)으로 RT에서 스트렙타틴 비드와 함께 30분 인큐베이션함으로써 제거한다. 이어서, 단백질을 스핀 필터에 통과시켜 비드를 제거하고, 4℃에서 최종 시간 동안 회전시킨 후, 단백질 정량을 위한 최종 검정을 수행한다. 최종 단백질 검정은 스타처, 비.(Starcher, B.)의 방법(문헌[Analytical Biochemistry 292:125-129 (2001)])에 따른 닌히드린-기반 단백질 검정이다. 단백질을 액체 N2에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 보관한 후, 사용한다.
도 3은 AVR02 내로 통합된 2가지 "디자인" 각각이 디-티로신 결합을 형성함을 나타내는 데이터를 제공한다. 도 3a - 가교결합 반응을 적용한 후, 198Y와 226Y 사이의 분자내 가교 결합(디자인 1)에 의해 도입된 안정성을 4℃에서 2주에 걸쳐 부위 Ø에 결합하는 융합전-특이적 mAb인 D25를 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 도 3b - 185Y와 428Y 사이의 분자간 DT 결합 형성(디자인 2)을 WT와 비교하여 웨스턴 블롯팅에 의해 검정하였다(모타비주맙은 1차 Ab임). F1 단백질은 삼량체(TM)의 크기로 이동한다.
도 5a 내지 도 5b는, 부위 IV/V 항체(도 5a) 및 부위 Ø 항체(도 5b)의 결합에 기초하여 결정된 바와 같은, DS-Cav1(문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재되어 있으며, S155C, S290C, S190F 및 V207L 돌연변이를 포함함)으로 지칭되는 RSV 돌연변이체와 비교하여 AVR02 및 DT-가교결합된 AVR02의 입체형태 완전성을 나타내는 데이터를 제공한다.
도 6a 내지 도 6b는 DT-AVR02의 온도 안정성을 나타내는 데이터를 제공한다. 도 6c는 4℃에서 5주 동안 보관 후 AVR02가 Ø 특이적 mAb(5C4)로의 결합에 있어서 손실을 나타내지 않는 데이터를 제공한다.
실시예 3
마우스에서 428Y, 185Y, 226Y 돌연변이 RSV F 분자의 생체내 시험
DS-Cav1과 비교하여 DT 가교결합된 AVR02(DT-AVR02)의 면역원성을 시험하기 위한 연구를 수행하였다. AVR02 및 DT-AVR02 분자의 세부 사항은 상기에 기재되어 있다. DS-Cav1 돌연변이체는 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재되어 있으며, S155C, S290C, S190F 및 V207L 돌연변이를 포함한다. 10마리의 6 내지 8주령인 병원체가 없는 암컷 balb/c 마우스(Jackson Labs) 두 그룹을 프라임(0일)-부스트(21일) 요법으로 근육내 주사에 의해 면역화시켰다: 그룹 1에는 용량당 동물당 10 ug(마이크로그램)의 명반-애쥬번트 처리된 DT-AVR02를 주사하였고, 그룹 2에는 용량당 동물당 10 ug(마이크로그램)의 명반-애쥬번트 처리된 DS-Cav1이 주사하였다. 혈청은 제2 면역화(부스트) 후 2주가 지난 35일째에 채취하였다.
열 비활성화된 혈청을 글루타맥스(glutamax), 5% FBS, 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 페놀 비함유 MEM에서 1:800으로 희석하고, 4배 시리즈로 연속 희석하였다(50 uL의 최종 부피). 이어서, RSV-레닐라 루시퍼라제 바이러스를 상기와 동일한 배지에서 2×104 pfu/mL로 희석하고, 50 uL을 바이러스 단독 및 모타비주맙 대조표준으로 각 웰(10,000 pfu/웰)에 첨가하였다. 바이러스 및 혈청을 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, Hep-2 세포(ATCC)를 트립신 처리하고, 카운팅하고, 동일한 배지에서 1 × 106 세포/mL로 희석하고, 25 uL를 각 웰에 첨가하였다(2.5 × 104 세포/웰). 이어서, 세포를 60 시간 내지 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하고, 루시퍼라제 활성을 제조업체의 지시에 따라 레닐라-글로(Renila-glo) 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하여 정량하였다. 각 혈청 희석물의 IC50 농도를 계산하기 위해 비선형 회귀를 사용하여 데이터를 분석하였다(Graphpad Prism).
도 7은 이 연구의 결과 - 명반 상의 DS-Cav1 또는 DT-AVR02로 백신접종된 동물로부터의 RSV-RenillaLuc 중화 역가를 나타냄 -를 제공한다.
실시예 4
코튼 래트에서의 428Y, 185Y, 226Y 돌연변이 RSV F 분자의 생체내 시험
본 실시예 및 첨부 도면에 사용되는 바와 같이, 용어 "DT-preF"는 이전 실시예에서 "DT-AVR02"로 지칭된 분자를 지칭하고, 용어 DT-preF는 용어 DT-AVR02와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. DT-AVR02 분자의 구조 및 이의 생성에 대한 세부 사항은 상기에 제공되어 있다.
요약/개요
이 실험의 목표는 코튼 래트(CR)에서 RSV에 대한 방어를 위한 DT-AVR02의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다. 애쥬번트(4 mg/CR의 2% Alhydrogel(ALH))를 첨가한 효과를 또한 평가하였다. 프라임-부스트 전략을 이용하였고, 근육내 주사에 의해 백신을 투여하였다. RSV/A/트레이시 공격(+35일째) 후 +39일째에, 우측 폐의 큰 엽(lobe)들 중 2개로부터의 폐 세척액 및 코 세척액을 수득하고, 플라크 검정에 의해 RSV 역가를 결정하였다. 우측 폐의 1개의 엽을 액체 N2에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 실험 전반에 걸쳐 혈청 샘플을 수득하고, RSV/A/트레이시 및 RSV/B/18537에 대한 중화 항체 활성을 측정하는 데 사용하였다.
코튼 래트당 DT-AVR02 단백질 2μg 용량과 10 μg 용량은 모두 RSV/A/트레이시를 감소시키는 데 있어서 매우 효과적이었는데, 식염수 대조표준과 비교하여 폐에서는 폐 g당 대략 4 log10 PFU만큼 그리고 코에서는 대략 1.5 log10 총 PFU만큼 감소시켰다. 모든 백신은 이러한 나이브(na
Figure pct00021
ve) 코튼 래트에서 제2(부스트) 백신접종 후 RSV/A/트레이시-특이적 중화 항체 반응을 생성하였고, 이는 0일째에 생 RSV/A/트레이시 감염에 의해 생성된 것보다 더 컸다.
2-용량 요법을 이용하여 2 μg 용량 또는 10 μg 용량으로 투여된 DT-AVR02(DT-preF) 애쥬번트 처리된 백신은 RSV 나이브 코튼 래트에서 강력한 면역 반응을 제공하였다. 2 μg 용량과 10 μg 용량 모두는 폐에서는 RSV/A/트레이시 복제에 대해 탁월한 방어를 그리고 코에서는 유의하지만 중간 정도의 감소를 제공하였고, RSV/A/Tracy-특이적 및 RSV/B/18537-특이적 혈청 중화 항체를 유도했다. 데이터는 이들 백신이, 예를 들어, 노인 성인 집단과 같은 RSV 면역전 집단에서 특히 효과적일 수 있음을 시사한다.
실험 디자인, 결과 및 결론의 세부 사항
본 발명자들은, RSV F 단백질을 그의 융합전 입체형태로 입체형태적으로 로킹하도록 표적화된 디티로신(DT) 가교 결합의 도입을 가능하게 하는, 티로신 치환을 갖는 일련의 RSV F 돌연변이체를 디자인하고, 시험하였다. 그러한 하나의 분자는 본원에서 DT-AVR02로 지칭된다(본원에서 DT-preF로도 지칭됨). 이 분자의 구조 및 생성에 대한 세부 사항은 다른 실시예에 상술되어 있다. 마우스에서의 예비 연구(이전 실시예 참조)는 DT-AVR02가 - 현격하게 개선된 열 안정성을 가지면서 - 현재 두 가지 "베스트-인-브리드(best-in-breed)"이며 부분적으로 안정화된 preF 디자인들(DS-Cav1 및 SC-DM) 중 하나인 DS-Cav1와 면역원적으로 적어도 동등함을 나타냈다. DS-Cav1 및 SC-DM이 preF 항원으로서의 전망을 나타냈지만, 단백질들은 여전히 비교적 불안정하고 4℃에서 단지 몇 주 후에 항원성을 상실한다. 본 발명자들의 시험관내 안정성 검정은 DT-AVR02가 DS-Cav1 및 SC-DM보다 더 열에 안정하고, 37℃에서 적어도 100시간 동안 preF 항원성을 유지함을 나타낸다. 이는 DT-AVR02가 임상 개발을 위해 충분히 안정적일 가능성이 있고, 그의 개선된 안정성은 백신 노출 및 생체내 효능을 또한 개선시킬 수 있음을 모두 나타낸다.
본 실시예에 기술된 실험의 목표는 2가지 용량(2 또는 10 μg/CR)으로 코튼 래트 생체내에서 DT-AVR02/DT-preF RSV 융합전 F 단백질 백신을 평가하는 것이었다. 제형에 애쥬번트인 2% Alhydrogel(ALH)을 첨가하는 효과를 또한 평가하였다. 프라임-부스트 전략을 사용하였고, 백신을 근육내 주사에 의해 투여하였다. RSV/A/트레이시 공격(+35일째) 후 +39일째에, 우측 폐의 큰 엽들 중 2개로부터의 폐 세척액 및 코 세척액을 수득하고, 플라크 검정에 의해 RSV 역가를 결정하였다. 실험 전반에 걸쳐 혈청 샘플을 수득하고, RSV/A/트레이시 및 RSV/B/18537에 대한 중화 항체 활성을 측정하는 데 사용하였다.
백신접종(IM)을 도 8에 예시된 백신접종 일정 - 백신접종을 0일째에 수행하고, 부스트를 21일째에 그리고 바이러스 공격을 14일 후에 수행함 -을 사용하여 수행하였다.
모든 동물을 +35일째에 생 RSV/A/트레이시로 공격하였다. 그룹 1은 (양성 바이러스 감염 대조표준으로서) 식염수로 IM 주사된 5마리의 코튼 래트(CR)를 가졌다. 그룹 2는 0일째에 생 RSV/A/트레이시로 감염된 5마리의 CR을 가졌다("골드 스탠다드(gold standard)". 그룹 3은 2 μg DT-preF로 IM 주사되고 100 μg의 2% ALH/CR로 애쥬번트 처리된 5마리의 CR를 가졌다. 그룹 4 내지 그룹 5는 10 μg DT-preF로 IM 주사되고 100 μg의 2% ALH/CR로 애쥬번트 처리된 CR을 가졌다.
사용된 코튼 래트의 체중은 (시작시 연령에 의해 결정된 바와 같이) 약 75 g 내지 150 g 범위였다. 실험 종료시 또한 체중을 측정하였다. 동물 체중, 연령 및 성별 분포는 시작시 모든 그룹에 걸쳐 유사하였다. NIH 및 미국 농무부 지침, 실험실 동물의 인도적인 관리 및 사용에 관한 공중 보건 서비스 정책(The Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals)을 활용하여 실험을 수행하였으며, 실험 프로토콜은 IACUC(Investigational Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았다.
이소플루란으로 약하게 마취시킨 코튼 래트에 1.21 × 105 PFU의 RSV/A/트레이시(RSV/A/트레이시)(P3 w.p. 3/13/2015)를 비내 투여하였다(100 μL). 0일째(그룹 2) 및 35일째(모든 그룹) 접종 후, 바이러스 접종물을 역적정하여 초기 농도(log10 TCID50/mL)를 확인하였다.
Alhydrogel(수산화알루미늄 겔; ALH)을 RT[21℃]에서 보관하였다. DT-AVR02 스톡(stock) 단백질 농도는 PBS 중 160μg/mL이었다(-80℃에서 보관됨). 모든 단계를 멸균 후드 하에서 수행하였다. Alhydrogel 2% 제형을 동물당 100 μL의 용량으로 7회 용량(총 700 μL)으로 사용하였다.
단백질 샘플을 젖은 얼음 상에서 해동시켰다. 10 μg 용량의 경우, 단백질을 PBS 중 105.26 μg/mL의 농도로 희석하였다(총 665 μL, 437 μL의 DT-PreF, 228 μL의 PBS). 2 μg 용량의 경우, 단백질을 PBS 중 21.05 μg/mL의 농도로 희석하였다(총 665 μL, 87.4 μL의 DT-PreF, 577.6 μL의 PBS). 단백질 샘플을 거꾸로 하여 혼합하였다. Alhydrogel(2%, Brenntag)을 거꾸로 하여 철저히 혼합하였다. Alhydrogel 병을 열고, 35 μL를 각 용량으로 피펫팅하고, 손으로 철저히 혼합하여 균질한 현탁액을 만들었다. 백신접종 전에, 제형화된 용액을 여러 번 혼합하고, 균질한 용액을 보장하기 위해 모든 주사 전에 혼합을 반복하였다.
DT-AVR02 + 애쥬번트(100 μL의 DT-AVR02 + ALH(그룹 3, 4))를 좌측 경골 전방(TA) 근육의 영역(IM)에 주사하였다(투베르쿨린(tuberculin) 주사기). 제2 백신접종(+21일째의 부스트)을 위해 얼터네이트 레그(alternate leg)를 사용하였다.
0일째에, 각 그룹에서 1마리의 코트 래트의 안와 정맥총으로부터 혈액을 얻었다. 지시된 모든 다른 날에, 모든 코튼 래트(5마리 CR/그룹; 4개 그룹)로부터 혈액을 얻었다.
CO2로 안락사시킨 후, 우측 폐를 묶었다. 우측 폐로부터의 2개의 엽을 분리하고, 멸균수로 헹구어 외부 혈액 오염을 제거하고, 칭량하였다. 동일한 2개의 우측 엽을, 26G3/8 바늘이 있는 3 mL 주사기로 2% FBS-MEM과 혼합된 15% 글리세린(1:1, v:v)을 갖는 3 mL의 이스코브(Iscove) 배지를 사용하여 흉막을 통해 세척하였고, 엽을 완전히 팽창시키기 위해 여러 부위에서 주사가 이루어졌다. 하나의 팽창된 엽을 평평하게 가볍게 눌러 세척액을 회수하고, 동일한 기법에 따라 다른 엽을 흉막을 통해 세척하는 데 사용하였다. 세척액을 수집하고, 역가 측정될 때까지 얼음 상에 보관하였다. 상기도의 코 세척을 위해, 턱을 탈구시켰다. 머리를 분리하고, 2% FBS-MEM과 혼합된 15% 글리세린(1:1, v:v)을 갖는 1 mL의 이스코브 배지를 각각의 비공(총 2mL)을 통해 밀어 넣었다. 유출액을 팔레트의 후방 개구로부터 수집하고, 역가 측정될 때까지 얼음 상에 보관하였다. 역가 측정 전에 샘플을 동결시키지 않았고, 역가 측정은 샘플 수집의 종료시에 수행하였다. 혈청 샘플의 분취량을 항체 분석을 위해 남겨 두었다.
RSV 트레이시 폐 세척 역가(PFU/g 폐) 및 코 세척 역가(총 PFU)를 다음과 같이 결정하였다. 검정 시작 24시간 전에 10% FBS 중에 준비된 HEp-2 세포의 거의 컨플루언트한 단층(약 2 × 105 세포/웰)을 함유하는 24-웰 조직 배양 플레이트를 사용하여 플라크 검정을 수행하였다. 각 검정의 시작시, 시험 샘플로 희석물(일반적으로 연속 log10)을 만들었다. 이어서, 각각의 0.2 mL 샘플을 웰에 이중으로 첨가하고, 이따금씩 부드럽게 교반하면서 90분 동안 흡착시켰다. 접종물을 제거한 후, 이어서 단층을 항생제, 비타민 및 다른 영양소를 함유하는 MEM 중의 0.75% 메틸셀룰로스로 오버레잉(overlaying)하였다. 조직 배양물 및 양성 바이러스 대조표준을 각 검정에 포함시켰다. 플레이트를 36℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣었다. 6일(+/- 1일)째에, 플레이트를 0.01% 크리스탈 바이올렛/10% 포르말린 용액(약 1.5mL/웰)으로 염색하고, 실온에서 24 시간 내지 48시간 동안 정치시켰다. 웰을 물로 헹구었다. 존재하는 경우 플라크는 쉽게 알아볼 수 있었다(매우 진한 청색 배경 상의 선명한 원). 약 20개 내지 100개의 플라크를 함유하는 웰 내의 모든 플라크를 계수하고, 평균을 구하고, 바이러스 역가를 코 세척액의 경우에는 총 log10 PFU로 또는 폐 또는 다른 기관의 경우에는 log10 PFU/조직 g으로 계산하였다. 이 방법에 의한 검출의 하한은 각각 0.70 log10 총 PFU 또는 대략 1.4 log10 PFU/g 폐 조직이다.
0일, 21일, 35일, 및 39일째에 항-RSV 중화 항체에 대한 시험을 다음과 같이 수행하였다. RSV/A/트레이시 및 RSV/B/18537에 대한 혈청 중화 항체에 대한 시험을 HEp-2 세포가 있는 96-웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 플라크 정제된 RSV 바이러스를 미세중화(Nt) 검정에 사용하였다. 샘플을 56℃에서 30분 동안 열 비활성화시켰다. 3 log2에서 시작하여 이중으로 연속 2배 희석을 수행하여, 각각의 샘플에 대한 중화 항체(Ab) 역가를 결정하였다. 중화 항체 역가는 바이러스 세포변성 효과(CPE)의 50% 이상 감소가 관찰된 혈청 희석율로 정의되었다. CPE는 조직 파괴로 정의되었고, 웰을 10% 중성 완충 포르말린으로 고정하고 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후 시각적으로 결정하였다. 중화 항체(NtAb) 역가는 연속적인 값이 아닌 범주형 log 수로 제공되었다. 검출 가능한 가장 낮은 NtAb 역가는 2.5 log2였다. 검출 불가능한 Nt Ab 역가를 갖는 샘플에는 2 log2의 값을 할당하였다. Nt Ab 역가를 0.5 log2의 배수(예를 들어, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0 등)로 보고하였다. 샘플의 NtAb 역가가 시험의 상한 이상(14 log2 이상)인 경우, 희석율을 26 log2까지 확장하여 NtAb 역가가 결정될 수 있도록 그 샘플을 재시험하였다. 내부 표준으로서 팔리비주맙을 40 μg/mL로 포함시켰다.
RSV-특이적 항체 역가를 ELISA에 의해 결정하였다. 혈청 샘플을 -20℃에 보관한 후, ELISA 검정을 수행하였다. 초기에, 대조표준과 백신 그룹 사이의 바이러스 부하 또는 RSV-특이적 중화 항체 수준을, 엑셀(Excel) 스튜던트 t 시험, 양측(Microsoft Office 2013)을 사용하여 log10-변환 바이러스 역가 또는 log2-변환 항체 역가로 분석하였다. 사후 Tukey 비교와 함께 InStat3(GraphPad)를 사용하여 ANOVA에 의해 추가의 비교를 분석할 수 있다.
실험 디자인에 대한 추가의 세부 사항이 표 A에 나타나 있다. 결과는 위에 요약되어 있다. 결과에 대한 추가의 세부 사항은 표 B 내지 표 L을 포함하여 하기에 제공되어 있다.
표 A
Figure pct00022
약어: ALH, 2% Brenntag Alhydrogel; PFU, 플라크 형성 단위; Nt, 중화. 1N = 5마리 동물/그룹; 총 30마리. 2IM 투여 경로. 3모든 동물이 RSV/A/트레이시로 i.n.(100 mL) 공격됨.
표 B : +39일째의 그룹 폐 및 체중
Figure pct00023
1그룹 간 통계적으로 유의한 차이는 없었음(스튜던트 t 시험, 양측). 2그룹 간 통계적으로 유의한 차이는 없었음(스튜던트 t 시험, 양측).
표 C : +39일째의 코 세척액 중의 RSV/A/트레이시 역가
Figure pct00024
*최소 검출 = 0.70 log10 총 PFU. d, 사망. 통계 분석(스튜던트 t 시험, 양측)의 경우, 희석되지 않은 샘플 중의 0개 플라크는 0.40 log10 총 PFU로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값이 존재하였음: 그룹 3, 4에 대한 그룹 2; 각각 P = 0.00004, 0.00024(스튜던트 t 시험, 양측).
표 D: +39일째의 폐 세척액 중의 RSV/A/트레이시 역가
Figure pct00025
*최소 검출 약 1.4 log10 PFU/g 폐. d, 사망. 통계 분석(스튜던트 t 시험, 양측)의 경우, 희석되지 않은 샘플 중의 0개 플라크는 0.90 내지 1.04 log10 PFU/g 폐 범위에 있었음. 추가의 유의한 P 값은 없었음(스튜던트 t 시험, 양측).
표 E : 0일째의 RSV/A/트레이시 혈청 중화 역가
Figure pct00026
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음.
표 F: +21일째의 RSV/A/트레이시 혈청 중화 역가
Figure pct00027
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값(스튜던트 t 시험, 양측): 그룹 3, 4에 대한 그룹 2, P≤0.0036. d, 사망.
표 G : +35일째의 RSV/A/트레이시 혈청 중화 역가
Figure pct00028
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값(스튜던트 t 시험, 양측): 그룹 3, 4에 대한 그룹 2, P<0.044; d, 사망.
표 H : +39일째의 RSV/A/트레이시 혈청 중화 역가
Figure pct00029
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값(스튜던트 t 시험, 양측): 그룹 3, 4에 대한 그룹 2, P≤0.0045; d, 사망.
표 I: 0일째의 RSV/B/18537 혈청 중화 역가
Figure pct00030
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음.
표 J : +21일째의 RSV/B/18537 혈청 중화 역가
Figure pct00031
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값은 없었음(스튜던트 t 시험, 양측).
표 K: +35일째의 RSV/B/18537 혈청 중화 역가
Figure pct00032
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값(스튜던트 t 시험, 양측): 그룹 3, 4에 대한 그룹 2, P≤0.015.
표 L: +39일째의 RSV/B/18537 혈청 중화 역가
Figure pct00033
*스튜던트 t 시험, 양측. 최소 검출 = 2.5; 통계 분석의 경우, 2.5 미만의 값은 2로 카운팅되었음. 추가의 유의한 P 값(스튜던트 t 시험, 양측): 그룹 3, 4에 대한 그룹 2, P<0.013.
코튼 래트 2B는 9일째에 케이지에서 사망한 것으로 밝혀졌다. 사망 원인은 알려져 있지 않다.
Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT-preF/DT-AVR02가 비내 세척액 중의 RSV/A/트레이시 역가에 미치는 영향: 식염수 대조표준(그룹 1)과 비교하여, 0일째의 생 RSV/A/트레이시를 사용한 감염(그룹 2)은 역가를 4.42 log10 총 PFU(P<0.00001; 스튜던트 t 시험, 양측)만큼 감소시켰다(도 9, 표 B). 모든 백신 조합은 바이러스 역가를 1.37 내지 1.77 log10 총 PFU(P≤0.00024; 스튜던트 t 시험, 양측)만큼 감소시켰다. 백신 조합들 간에 통계적 차이는 없었다.
Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT-preF/DT-AVR02가 폐 세척액 중의 RSV/A/트레이시 역가에 미치는 영향: 식염수 대조표준(그룹 1)과 비교하여, 0일째의 생 RSV/A/트레이시를 사용한 감염(그룹 2)은 역가를 검출 한계(4.03 log10 PFU/g 폐; P<0.00001; 스튜던트 t 시험, 양측) 미만으로 감소시켰다(도 10, 표 C). 그룹 3 및 4에 대한 백신 조합은 RSV 역가를 검출 한계(4.04 내지 4.13 log10 PFU/g 폐; P<0.00001; 스튜던트 t 시험, 양측) 미만으로 감소시켰다. 백신 조합들 간에 통계적 차이는 없었다.
Alhydrogel 2%로 애쥬번트 처리된 DT-preF/DT-AVR02가 RSV/A/트레이시- 또는 RSV/B/18537-특이적 중화 항체 생성에 미치는 영향: RSV/A/트레이시-특이적 중화 항체(NtAb)의 경우, 생 RSV/A/트레이시를 사용한 자연 감염(그룹 2)은 21일째까지 NtAb를 생성하였고(약 5.5 log2/0.05 mL), 39일째까지 그 수준으로 유지되었다(도 11; 표 D 내지 표 G). 이는 21일째의 DT-AVR02 백신들 중 임의의 것과 통계적으로 상이하였다(P≤0.0036; 스튜던트 t 시험, 양측). 그러나, 21일째의 제2 백신접종 후, 생 RSV/A/트레이시 감염보다 큰 강력한 NtAb 반응이 모든 백신과 관련하여 존재하였다.
RSV/B/1853 가교-반응 NtAb가 생 RSV/A/트레이시 감염 및 2개의 백신에 의해 생성되었다(도 12; 표 H 내지 표 L). 2개의 백신에 대한 NtAb 반응의 패턴은 RSV/A/트레이시에 대한 것과 유사하였지만, 1 내지 2 log2 수준만큼 낮았다.
실시예 5
시험관내 및 생체내에서의 428Y 및 427Y 돌연변이 RSV F 분자의 비교
pre-F 입체형태로 안정화된 2개의 DT 가교결합된 돌연변이 RSV F 분자를 - 이전 실시예에 기술된 방법을 이용하여 - 생성하였다. 두 돌연변이체는, 하나는 아미노산 428에서의 티로신으로의 점 돌연변이(428Y 돌연변이)를 갖고, 다른 하나는 아미노산 427에서의 티로신으로의 점 돌연변이(427Y 돌연변이)를 갖는다는 점에서만 달랐다. 두 분자는 S190F 및 V207L 돌연변이(즉, "Cav1"돌연변이) 및 아미노산 잔기 185 및 226에서의 티로신으로의 돌연변이(즉, 185Y 돌연변이 및 226Y 돌연변이)를 포함하였다.
428Y 돌연변이체(V185Y, K428Y, K226Y, S190F 및 V207L 돌연변이를 포함함)는 본원에서 "428Y 돌연변이체" 또는 "DT-AVR02"로 상호 교환적으로 지칭된다. 428Y 돌연변이체의 F0 전구체 형태는 SEQ ID NO. 81의 아미노산 서열을 가진다. 성숙 428Y 돌연변이체 분자(SEQ ID NO. 81을 인코딩하는 핵산 분자의 세포에서의 트랜스펙션 및 발현 후에 형성됨)는 SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-568 - 여기서 아미노산 잔기 26-109는 RSV F F2 잔기이고, 아미노산 잔기 137-513은 RSV F F1 잔기이고, 아미노산 잔기 514-568은 이종성 서열임 -을 포함하고, 폴돈 도메인, His 태그, StrepII 태그, 및 트롬빈 절단 부위를 포함한다. 아미노산 1-25의 신호 펩티드 및 아미노산 100-136의 pep27 펩티드는 최종 성숙 삼량체 428Y 돌연변이체 분자에 존재하지 않는다.
427Y 돌연변이체(V185Y, K427Y, K226Y, S190F 및 V207L 돌연변이를 포함함)는 본원에서 "427Y 돌연변이체" 또는 "DT-CAV1"로 상호 교환적으로 지칭된다. 428Y 돌연변이체의 F0 전구체 형태는, 아미노산 위치 428에 라이신(K) 잔기를 포함하고 아미노산 위치 427에 티로신을 포함하는 것을 제외하고는, SEQ ID NO. 81의 아미노산 서열을 가진다. 성숙 427Y 돌연변이체 분자(이 SEQ ID NO. 81의 변형된 버전을 인코딩하는 핵산 분자의 세포에서의 트랜스펙션 및 발현 후에 형성됨)는 그 변형된 서열의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-568 - 여기서 아미노산 잔기 26-109는 RSV F F2 잔기이고, 아미노산 잔기 137-513은 RSV F F1 잔기이고, 아미노산 잔기 514-568은 이종성 서열임 -을 포함하고, 폴돈 도메인, His 태그, StrepII 태그, 및 트롬빈 절단 부위를 포함한다. 아미노산 1-25의 신호 펩티드 및 아미노산 100-136의 pep27 펩티드는 최종 성숙 삼량체 427Y 돌연변이체 분자에 존재하지 않는다.
427Y 및 428Y 돌연변이체를 상기 기술된 방법에 따라 발현 및 정제하였고, 총 단백질의 정규화를 위한 모타비주맙, 및 입체형태 5C4(부위 Ø, 융합전-특이적) 항체, 및 항원성 부위 IV 및 V 사이의 영역에 결합하는 융합전 특이적 모노클로날 항체를 사용하여 ELISA를 통해 입체형태 완전성에 대해 분석하였다. Ni-NTA 코팅된 플레이트(Qiagen)를 사용하였고, 원-스텝(one-step) TMB 시약(Pierce)으로 검정을 발색시켰다. 도 13에 나타낸 바와 같이, K427Y 대신 이루어진 치환 N428Y는 부위 IV-V 항체로의 결합을 현저하게 개선시키고(도 13b 및 도 13d), 또한 부위 Ø 항체로의 결합을 개선시킨다(도 13a 및 도 13c).
K427Y 대신 N428Y의 치환은 또한 가교결합 반응 후 분자의 응집 상태에 영향을 미친다. 단백질을 본원의 다른 곳에 기술된 방법에 따라 정제하였고, 두 단백질모두를 동일한 조건 하에서 가교결합시키고, 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 처리하였다. PBS를 용리액으로 사용하는 Superdex 200 26/60 pg 컬럼을 사용한 크기 배제 크로마토그래피 동안, 가교결합된 물질의 크로마토그램은 유의하게 다르다. 도 14a에 도시된 바와 같이, 가교결합 반응 후, 427Y 돌연변이체(DT-CAV1)는, 도 14에 나타낸 바와 같이, 그리고 최종 생성물의 상응하는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 분석에서(도 14c, 좌측의 2개의 겔 패널) 주로 고차 응집 종을 생성한다. 428Y 돌연변이체(DT-AVR02)가 동일한 공정에 의해 생성될 때, 대부분의 단백질은, 최종 생성물의 크로마토그램(도 14b) 및 상응하는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 겔(도 14c, 우측 겔 패널)에 의해 명백한 바와 같이 삼량체 분획으로 존재한다.
(S155C, S290C, S190F, 및 V207L 돌연변이를 포함하는) 문헌[McLellan et al. (2013) Science 342:592-598]에 기재된 427Y 돌연변이체(DT-CAV1), 427Y 돌연변이체(DT-AVR02), 및 DS-Cav1 돌연변이체의 면역원성을 시험하기 위한 연구를 또한 수행하였다. 10마리의 6 내지 8주령인 병원체가 없는 암컷 CB6/F1J 마우스(Jackson Labs) 두 그룹을 프라임(0일)-부스트(21일) 요법으로 면역화시켰다: 두 연구 모두에서, 그룹 1에는 10 ug(마이크로그램)의 명반-애쥬번트 처리된 DT-Cav1을 백신접종하는 한편, 제1 연구의 그룹 2에는 용량당 동물당 10 ug(마이크로그램)의 명반-애쥬번트 처리된 427Y 돌연변이체(DT-CAV1)를 백신접종하였고, 제2 연구에서는 용량당 동물당 10 ug(마이크로그램)의 명반-애쥬번트 처리된 428Y 돌연변이체(DT-AVR02)를 백신접종하였다. 혈청은 제2 백신접종(부스트) 후 2주가 지난 35일째의 시점에 수집하였다. 결과는 도 15a 내지 도 15b - 이는 428Y 돌연변이체(DT-AVR02)(도 15b)로 백신접종된 동물의 혈청 중화 역가가 427Y 돌연변이체(DT-Cav1)(도 15a)로 백신접종된 것보다 현격하게 높음을 나타냄 -에 도시되어 있다.
실시예 6
수크로스를 사용한 제형은 RSV F 응집체의 형성을 감소시킴
본 발명의 돌연변이 RSV F 분자의 제형으로의 수크로스의 포함은 바람직하지 않은 응집체의 형성을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 전술한 예시적인 DT-가교결합된 428Y 돌연변이체(DT-AVR02)를 사용하여 실험을 수행하였다. 최종 농축 후, 분석용 크기-배제 크로마토그래피(SEC)는 요망되는 DT-AVR02 삼량체(도 16a의 피크 C) 및 또한 응집체(도 16a의 피크 A 및 피크 B)의 존재를 입증하였다. 정제 단계의 용리 동안 10% 수크로스를 사용한 DT-AVR02 분자의 제형화는 응집체의 형성을 제거하는 것으로 나타났다. 도 16b에 도시된 바와 같이, 수크로스로 제형화된 샘플에서 피크 C(삼량체)는 남아 있었지만 피크 A 및 피크 B(응집체)는 명백하지 않았다.
실시예 7
비-인간 영장류에서의 AVR02의 생체내 시험
5마리의 비-인간 영장류 6개 그룹을 프라임(0일)-부스트(28일) 요법으로 근육내 주사를 통해 면역화시킨다. 그룹 1 및 그룹 2는 애쥬번트와 함께(그룹 1) 및 애쥬번트없이(그룹 2) 고용량(50 mg/동물/주사)의 DT-AVR02로 백신접종하고; 그룹 3 및 그룹 4는 애쥬번트와 함께(그룹 3) 및 애쥬번트없이(그룹 4) 저용량(10 mg/동물/주사)의 DT-AVR02로 백신접종하고; 그룹 5 및 그룹 6은 애쥬번트와 함께(그룹 1) 그리고 애쥬번트없이(그룹 2) 고용량(50 mg/동물/주사)의 비교물질인 DS-Cav1로 백신접종한다.
모든 그룹의 동물에게 0일째 및 28일째에 2회 주사하였다. 혈액은 프라임 전인 0일째에 및 제2 면역화 전인 28일째에 모든 동물로부터 채취한다. 42일째 및 49일째에 혈액을 다시 채취/수집한다. 표준 방법에 의해 말초 혈액 단핵 세포를 분리하여, RSV-특이적 T 세포 반응의 빈도 및 표현형(Th1/Th2)을 특성 규명하고; 혈청을 분석하여, NHP 항-F 반응(IgM, 총 IgG, IgG1, IgG2, IgG3)을 정량하고, 표준 방법에 의해 수행되는 경쟁 분석(부위 Ø 및 부위 II)에 의해 에피토프 분석을 수행하고, 또한 표준 방법에 의해 수행되는 중화 역가를 정량한다.
실시예 8
AVR02의 1상 인간 임상 시험
건강한(임신하지 않은) 성인(18세 내지 50세)에서의 안정화된 융합전 RSV F 서브유닛 단백질 백신인 DT-AVR02 단독 또는 DT-AVR02와 명반 애쥬번트의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하기 위한 무작위, 위약-대조, 관찰자-맹검, 용량 증가-범위 연구.
150명의 대상체를 7개의 코호트에 걸쳐 분포시키고, 6개의 제형 및 위약을 시험한다. 대상체를 4:1 비로 백신 처리 또는 식염수 위약에 무작위로 배정함으로써, 각 코호트는 활성 백신을 투여받는 20명의 대상체(그룹 A, B, C, D, E 및 F) 및 위약을 투여받는 5명의 대상체(그룹 G)를 포함한다. 20명(활성 백신)의 대상체 및 5명(위약)의 대상체 6개 그룹을 시험한다. 6 × 25 = 150명의 대상체. 저용량, 중간 용량, 및 고용량(주사당 50 mcg, 150 mcg, 및 500 mcg)으로서, 각 용량은 애쥬번트로서 명반과 함께 및 명반없이 제형화된다.
대상체에게 2회 IM 주사하였다: 0일째 및 90일째(+/- 5일). 각각의 백신접종(0일 및 90일) 시점으로부터 백신접종 후 30일까지 심각한(Serious) 유해 사건(AE)(SAE) 및 심각하지 않은 AE를 포함하는 모든 유해 사건(AE)에 대해 대상체를 추적한다. 또한, 60일, 150일, 180일, 210일, 및 310일째에 대상체와 전화로 연락하여 SAE의 발생 및 유의한 새로운 의학적 상태에 관해 질문한다.
1차 목표는, 44주에 걸쳐 모니터링하여, 건강한 성인에게 IM 투여될 때 3가지 용량의 DT-AVR02 단독 또는 DT-AVR02와 명반의 안전성, 반응원성, 및 내약성을 평가하는 것이다. 2차 목표는, 다음과 같이 측정되는 바와 같은, 3가지 용량의 애쥬번트 처리되지 않은 DT-AVR02 및 애쥬번트 처리된 DT-AVR02에 대한 시험 대상체에서의 항체 반응을 평가하는 것이다: 총 Ab 반응을 평가하기 위한 ELISA(Ab 서브타입 분석을 포함함), 각각의 주사 후 2주 및 4주째의 에피토프-특이적 반응을 평가하기 위한 경쟁 ELISA, 및 각각의 주사 후 2주 및 4주째의 중화 검정.
전술한 발명은 명확함 및 이해를 목적으로 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음은 본 개시를 읽은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 또한 하기 청구범위에 의해 추가로 규정될 수 있다.
<110> AVATAR MEDICAL, LLC <120> CONFORMATIONALLY STABILIZED RSV PRE-FUSION F PROTEINS <130> AVATAR.009.WO1 <150> 62/674,791 <151> 2018-05-22 <150> 62/640,467 <151> 2018-03-08 <150> 62/629,685 <151> 2018-02-12 <150> 62/542,247 <151> 2017-08-07 <160> 96 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 574 <212> PRT <213> Respiratory syncytial virus <400> 1 Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe 20 25 30 Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu 35 40 45 Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile 50 55 60 Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys 65 70 75 80 Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu 85 90 95 Met Gln Ser Thr Pro Pro Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro 100 105 110 Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr 115 120 125 Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu 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545 550 555 560 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 565 <210> 89 <211> 574 <212> PRT <213> Respiratory syncytial virus <400> 89 Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe 20 25 30 Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu 35 40 45 Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile 50 55 60 Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys 65 70 75 80 Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu 85 90 95 Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro 100 105 110 Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr 115 120 125 Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val 130 135 140 Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys 165 170 175 Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu 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Ser Lys Thr 385 390 395 400 Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys 405 410 415 Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile 420 425 430 Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp 435 440 445 Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly 450 455 460 Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro 465 470 475 480 Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn 485 490 495 Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu 500 505 510 Leu His Asn Val Asn Thr Gly Lys Ser Thr Thr Asn Ile Met Ile Thr 515 520 525 Thr Ile Ile Ile Val Ile Ile Val Val Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ile 530 535 540 Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Val Thr Leu Ser 545 550 555 560 Lys Asp Gln Leu Ser Gly Ile Asn Asn Ile Ala Phe Ser Lys 565 570 <210> 90 <211> 568 <212> PRT <213> Respiratory syncytial virus <400> 90 Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe 20 25 30 Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu 35 40 45 Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile 50 55 60 Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys 65 70 75 80 Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu 85 90 95 Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro 100 105 110 Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr 115 120 125 Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val 130 135 140 Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Cys Lys Val Leu His Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys 165 170 175 Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val 180 185 190 Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn 195 200 205 Lys Gln Ser Cys Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln 210 215 220 Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn 225 230 235 240 Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu 245 250 255 Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys 260 265 270 Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile 275 280 285 Met Cys Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro 290 295 300 Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro 305 310 315 320 Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg 325 330 335 Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe 340 345 350 Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp 355 360 365 Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val 370 375 380 Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr 385 390 395 400 Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys 405 410 415 Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile 420 425 430 Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp 435 440 445 Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly 450 455 460 Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro 465 470 475 480 Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn 485 490 495 Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu 500 505 510 Leu Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln 515 520 525 Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu 530 535 540 Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Ser Ala 545 550 555 560 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 565 <210> 91 <211> 574 <212> PRT <213> Respiratory syncytial virus <400> 91 Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe 20 25 30 Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu 35 40 45 Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile 50 55 60 Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys 65 70 75 80 Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu 85 90 95 Met Gln Ser Thr Pro Ala Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro 100 105 110 Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr 115 120 125 Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val 130 135 140 Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Cys Lys Val Leu His Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys 165 170 175 Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val 180 185 190 Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn 195 200 205 Lys Gln Ser Cys Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln 210 215 220 Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn 225 230 235 240 Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu 245 250 255 Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys 260 265 270 Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile 275 280 285 Met Cys Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro 290 295 300 Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro 305 310 315 320 Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg 325 330 335 Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe 340 345 350 Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp 355 360 365 Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val 370 375 380 Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr 385 390 395 400 Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys 405 410 415 Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile 420 425 430 Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp 435 440 445 Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly 450 455 460 Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro 465 470 475 480 Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn 485 490 495 Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu 500 505 510 Leu His Asn Val Asn Thr Gly Lys Ser Thr Thr Asn Ile Met Ile Thr 515 520 525 Thr Ile Ile Ile Val Ile Ile Val Val Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ile 530 535 540 Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Lys Ala Lys Asn Thr Pro Val Thr Leu Ser 545 550 555 560 Lys Asp Gln Leu Ser Gly Ile Asn Asn Ile Ala Phe Ser Lys 565 570 <210> 92 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Ser Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala 1 5 10 15 Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu Gly 20 25 30 Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Ser Ala Trp 35 40 45 Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 50 55 <210> 93 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 93 Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys 1 5 10 15 Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu 20 25 <210> 94 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 94 Leu Val Pro Arg Gly Ser 1 5 <210> 95 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 95 His His His His His His 1 5 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 96 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 1 5

Claims (65)

  1. 아미노산 잔기 428, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 잔기 428에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  2. 제1항에 있어서, 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 잔기 185에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  3. 제1항에 있어서, 아미노산 잔기 226, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 잔기 226에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  4. 제1항에 있어서, (a) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 잔기 185에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이, 및 (b) 아미노산 잔기 226, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 잔기 226에 상응하는 아미노산에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 막관통 도메인 또는 세포질 도메인을 포함하지 않는, 돌연변이 RSV F 분자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 RSV 타입 A 또는 RSV 타입 B 분자인, 돌연변이 RSV F 분자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 융합전 특이적 항체에 결합하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 항원 부위 Ø를 인식하는 항체에 결합하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 D25, 5C4, AM22 및 AM14로 이루어진 군으로부터 선택된 항체에 결합하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 F2 폴리펩티드 및 F1 폴리펩티드를 포함하고, 상기 F2 폴리펩티드의 C-말단은 이황화물 결합에 의해 상기 F1 폴리펩티드의 N-말단에 연결되는, 돌연변이 RSV F 분자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 F2 폴리펩티드 및 F1 폴리펩티드를 포함하고, 상기 F2 폴리펩티드의 C-말단은 인공적으로 도입된 펩티드 링커에 의해 상기 F1 폴리펩티드의 N-말단에 연결되는, 돌연변이 RSV F 분자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 84개 아미노산 잔기의 F2 폴리펩티드 및 대략 375개 아미노산 잔기의 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 74개 내지 84개 아미노산 잔기의 F2 폴리펩티드 및 대략 365개 내지 375개 아미노산 잔기의 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (a) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 어느 하나의 아미노산 잔기 26-109를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 어느 하나의 아미노산 잔기 137-513을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (a) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 어느 하나의 아미노산 잔기 26-109로부터의 대략 74개 내지 84개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 21 내지 SEQ ID NO. 81 중 어느 하나의 아미노산 잔기 137-513으로부터의 대략 365개 내지 375개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (a) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109를 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 137-513을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (a) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 중 대략 74개 내지 84개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F2 폴리펩티드, 및 (b) SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 137-513 중 대략 365개 내지 375개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 F1 폴리펩티드를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 디-티로신 가교 결합에 의해 융합전 입체형태로 안정화되는, 돌연변이 RSV F 분자.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 성숙 RSV F 삼량체인, 돌연변이 RSV F 분자.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 3개 이상의 디-티로신 가교 결합에 의해 융합전 입체형태로 안정화된 성숙 RSV F 삼량체인, 돌연변이 RSV F 분자.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 (a) 아미노산 잔기 428, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신, 및 (b) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 (a) 아미노산 잔기 198, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신, 및 (b) 아미노산 잔기 226, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 (i) 아미노산 잔기 198 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, 아미노산 잔기 226 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합, 및 (ii) 아미노산 잔기 428 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, 아미노산 잔기 185 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이의 디-티로신 가교 결합 모두를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 3개의 디-티로신 가교 결합 - 이들 각각은 (a) 아미노산 잔기 428, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, (b) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이에 존재함 -을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체인, 돌연변이 RSV F 분자.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 3개의 디-티로신 가교 결합 - 이들 각각은 (a) 아미노산 잔기 198, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, (b) 아미노산 잔기 226, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이에 존재함 -을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체인, 돌연변이 RSV F 분자.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 6개의 디-티로신 가교 결합을 포함하는 성숙 RSV F 삼량체이며, 상기 6개의 디-티로신 가교 결합 중 (i) 3개는 아미노산 잔기 198, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, 아미노산 잔기 226, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이에 존재하고, (ii) 3개는 아미노산 잔기 428, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신과, 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에 있는 티로신 사이에 존재하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 인공적으로 도입된 비-DT 가교 결합을 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 인공적으로 도입된 이황화물 결합을 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 시스테인으로의 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  31. 제29항에 있어서, 상기 이황화물 결합은 2개의 시스테인 - 이들 중 하나 또는 둘 모두는 점 돌연변이에 의해 도입됨 - 사이에 형성되는, 돌연변이 RSV F 분자.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 아미노산 잔기 155, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 시스테인으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 아미노산 잔기 290, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 시스테인으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 (a) 아미노산 잔기 155, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 시스테인으로의 점 돌연변이, 및 (b) 아미노산 잔기 290, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 시스테인으로의 점 돌연변이 모두를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 인공적으로 도입된 빈 곳-채움(cavity-filling) 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  36. 제35항에 있어서, 상기 분자는 아미노산 잔기 190, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 페닐알라닌으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  37. 제35항에 있어서, 상기 분자는 아미노산 잔기 207, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 류신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  38. 제35항에 있어서, 상기 분자는 (a) 아미노산 잔기 190, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 페닐알라닌으로의 점 돌연변이, 및 (b) 아미노산 잔기 207, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 류신으로의 점 돌연변이 모두를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  39. 제35항에 있어서, 상기 분자는 58W, 83W, 87F, 90L, 153W, 190F, 203W, 207L, 220L, 260W, 296F, 및 298L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 빈 곳-채움 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 이종성 올리고머화 도메인을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  41. 제40항에 있어서, 상기 이종성 올리고머화 도메인은 삼량체화 도메인인, 돌연변이 RSV F 분자.
  42. 제41항에 있어서, 상기 삼량체화 도메인은 폴돈(foldon) 도메인, GCN4 도메인, 또는 T4 피브리니틴 도메인인, 돌연변이 RSV F 분자.
  43. 제41항에 있어서, 상기 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO. 93을 포함하는 폴돈 도메인인, 돌연변이 RSV F 분자.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 상기 RSV F 분자의 검출에 유용한 하나 이상의 태그를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 상기 RSV F 분자의 정제에 유용한 하나 이상의 태그를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 태그는 Strep 태그, Strep II 태그, FLAG 태그, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그, 녹색 형광 단백질(GFP) 태그, 헤마글루티닌 A(HA) 태그, 히스티딘(His) 태그, 루시퍼라제 태그, 말토스-결합 단백질(MBP) 태그, c-Myc 태그, 단백질 A 태그, 및 단백질 G 태그로 이루어진 군으로부터 선택되는, 돌연변이 RSV F 분자.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 태그는 SEQ ID NO. 95를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  48. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 태그는 SEQ ID NO. 96을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태그는 단백질분해적으로 절단 가능한 태그인, 돌연변이 RSV F 분자.
  50. (a) 아미노산 잔기 428, (b) 아미노산 잔기 226, 및 (c) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO.1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이들 중 어느 하나에 상응하는 아미노산 각각에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  51. 제50항에 있어서, SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  52. (i) (a) 아미노산 잔기 428, (b) 아미노산 잔기 226, 및 (c) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO.1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이들 중 어느 하나에 상응하는 아미노산 각각에서의 티로신으로의 점 돌연변이, (ii) 아미노산 잔기 190, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 페닐알라닌으로의 점 돌연변이, 및 (iii) 아미노산 잔기 207, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 류신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  53. 제52항에 있어서, SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513을 포함하는, 돌연변이 RSV F 분자.
  54. (a) 아미노산 잔기 428, (b) 아미노산 잔기 226, 및 (c) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO.1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이들 중 어느 하나에 상응하는 아미노산 각각에서의 티로신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 가용성 성숙 삼량체 RSV F 분자.
  55. 제54항에 있어서, SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513을 포함하는, 가용성 성숙 삼량체 RSV F 분자.
  56. (i) (a) 아미노산 잔기 428, (b) 아미노산 잔기 226, 및 (c) 아미노산 잔기 185, 또는 SEQ ID NO.1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이들 중 어느 하나에 상응하는 아미노산 각각에서의 티로신으로의 점 돌연변이, (ii) 아미노산 잔기 190, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 페닐알라닌으로의 점 돌연변이, 및 (iii) 아미노산 잔기 207, 또는 SEQ ID NO. 1에 대한 정렬에 의해 결정된 바와 같은 이에 상응하는 아미노산 잔기에서의 류신으로의 점 돌연변이를 포함하는, 가용성 성숙 삼량체 RSV F 분자.
  57. 제56항에 있어서, SEQ ID NO. 81의 아미노산 잔기 26-109 및 아미노산 잔기 137-513을 포함하는, 가용성 성숙 삼량체 RSV F 분자.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 하나 이상의 DT 가교 결합을 포함하고, pre-F 입체형태로 안정화되는, RSV F 분자.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 돌연변이 RSV F 분자를 인코딩하는 핵산.
  60. 제59항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  61. 제59항의 핵산 분자를 포함하는 세포.
  62. 제60항의 벡터를 포함하는 세포.
  63. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 돌연변이 RSV 분자를 포함하는 약학 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 애쥬번트를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  65. 유효량의 제64항의 약학 조성물을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV에 대해 백신접종하는 방법.
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