KR20200033928A - 항-cd39 항체, 항-cd39 항체를 포함하는 조성물 및 항-cd39 항체를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에는 CD39 및 이의 이소형 및 상동체에 선택적으로 결합하는 항체, 및 항체를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 치료 및 진단 방법과 같은 항체를 사용하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허원 제62/539,527호에 대한 우선권을 청구하며, 이것은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
분야
CD39에 대한 결합 특이성을 갖는 항체, 및 약제학적 조성물, 진단 조성물 및 키트를 포함하여, 항체를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 또한 치료 및 진단 목적으로 항-CD39 항체를 사용하는 방법이 제공된다.
CD39는 ATP를 인산가수분해하여 ADP 및 AMP를 생성하는 내재성 막 단백질이다. 인간 CD39는 7개의 잠재적인 N-연결된 글리코실화 부위, 11개의 시스테인 잔기, 및 2개의 막관통 영역을 갖는 510-아미노산 단백질이다. 구조적으로, 이것은 두 개의 막관통 도메인, NH2- 및 COOH-말단 세그먼트를 포함하는 작은 세포질 도메인, 및 아피라아제 보존 영역 (ACR) 1-5로 알려진 5개의 고도로 보존된 도메인으로 구성된 큰 세포외 소수성 도메인을 특징으로 하며, 이는 효소의 이화 활성에 중추적이다. CD39는 세포 표면에서의 이의 국지화에 따라 촉매적으로 활성화되며, 이의 글리코실화가 단백질 폴딩, 막 표적화, 및 효소 활성에 중요하다.
CD39는 비장, 흉선, 폐 및 태반에서 구성적으로 발현되며 이들 조직에서 이것은 주로 내피 세포 및 면역 세포 집단, 예를 들어 B 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 단핵구, 대식세포, 혈관사이세포, 호중구 및 조절 T 세포 (Treg)와 관련이 있다. CD39가 다른 효소와 함께 ATP, ADP 및 AMP를 아데노신으로 분해한다는 점을 고려하면, CD39는 ATP-유도된 전염증성 면역 세포 활성을 아데노신에 의해 매개되는 항-염증 상태로 바꾸는 면역학적 스위치로 볼 수 있다.
종양 환경 내에서, 암 및 면역 세포는 종양 성장을 지지하는 면역조절 인자를 방출함으로써 면역억제 환경을 생성하기 위해 밀접하게 상호작용할 수 있다. CD39의 발현은 다수의 고형 종양 (예를 들면, 특히 결장직장암, 두경부암, 췌장암 (Kunzli et al., Am J Physiol , 2006, 292: 223-230), 방광암, 뇌암, 유방암, 위암, 간세포 암종, 폐암, 비-소세포 폐암 (Li et al., Oncoimmunology, 2017, 6: 6), 만성 림프구성 백혈병 (Pulte et al., Clin Lymphoma Myeloma Leuk , 2011, 11(4): 367-372) 및 림프종, 흑색종 (Dzhandzhugazyan et al., FEBS Letters, 1998, 430: 227-230), 난소암 및 전립선암)에서 증가되며, 이것은 이 효소가 악성 종양의 발달과 진행에 관여한다는 것을 시사한다. CD39의 조절제는 이러한 유형의 암에 대한 잠재적인 치료법을 제공할 수 있다.
종양 세포와 이들의 미세환경 사이의 상호작용은 종양 형성에 중요하다. CD39는 종양-특이 T 세포의 활성화, 클론 확장, 및 귀소를 억제함으로써 종양 면역탈출(immunoescape)에 참여할 수 있어, 효과기 T 림프구에 의한 종양 세포 사멸을 손상시킨다. 이러한 면역조절 역할 이외에도, CD39는 암 세포 성장, 분화, 침입, 이동, 전이 및 혈관형성의 조절에 직접 기여할 수 있다. CD39는 혈관형성의 개시 및 신혈관형성의 진행 둘 다에 중요하다. 혈관구조 상의 CD39는 흑색종, 폐 및 간 악성 종양의 마우스 모델에서 혈관형성 과정을 매개한다.
CD39 활성의 조절제는 또한 자가면역 질환 및 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 CD39 병태의 치료를 위한 잠재적인 치료제를 제공할 수 있다. 특히, CD39 활성의 조절제는, 예를 들면, 제한함이 없이, 셀리악병(Celiac disease) (Cook et al., American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, 2017, Article in Press), 결장염(colitis) (Longhi et al., JCI Insight. 2017, 2(9)), 혈전성 질환(thrombotic disease) (Marcus et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1: 9-16), HIV 감염 (zur Wiesch et al., Journal of Virology, 2011, Feb: 1287-1297), HBV 감염, HCV 감염, 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) (Friedman et al. PNAS, 2009, 106, 39: 16788-16793) 및 크론병(Crohn's disease) (Bai et al., J Immunol, 2014, 3366-3377)과 같은 질환에 대한 잠재적인 치료제를 제공할 수 있다.
CD39에 선택적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 CD39에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 또한 인간 CD39의 상동체에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 컨센서스 서열(consensus sequence)에 의해 정의된 적어도 하나의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR, VH, 또는 VL 서열, 본 개시내용에 제공된 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 측면에서, 변이체는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 변이체이다.
또한 항체를 포함하는 조성물 및 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다. 임의의 적합한 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여용 조성물이다.
본 개시내용은 또한 본원에 제공된 항-CD39 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 방법이다. 일부 실시양태에서, 방법은 진단 방법이다. 일부 실시양태에서, 방법은 분석 방법이다. 일부 실시양태에서, 방법은 CD39를 정제 및/또는 정량화하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 항체는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용된다. 일부 측면에서, 질환 또는 병태는 암, 자가면역 질환, 및 감염으로부터 선택된다.
도 1은 재조합 인간 CD39 세포외 도메인에 대한 항-huCD39 항체의 1가 친화도를 보여주는 표를 제공한다. 표는 생물층 간섭법 (ForteBio Octet)에 의해 가용성 재조합 인간 CD39 (ENTDP1) 세포외 도메인 (ECD)과 상호작용하는 항-CD39 항체의 결합 동역학을 제공한다. 항-CD39 항체를 항-인간 Fc 센서에 포획하고 10-300 나노몰 범위의 농도의 재조합 인간 CD39 ECD에 노출시켰다. 동역학적 데이터를 단순 1:1 Langmuir 결합 모델과 전체적으로 피팅시켜 온-속도(on-rate) (kon) 및 오프-속도(off-rate) (koff) 값을 산출하였다. 평형 해리 상수 (KD)는 kon 및 koff 값으로부터 계산하였다.
도 2 a-e는 인간 CD39 세포외 도메인 (ECD)에 의한 ATP 및 ADP의 Pi로의 효소적 이화작용의 억제를 보여준다. 10 나노몰 (a-d) 또는 5 나노몰 (e)의 최종 농도의 재조합 인간 CD39를 25 mM Tris, 5 mM CaCl2, pH 7.5에서 1 마이크로몰 (a-d) 또는 0.25 마이크로몰 (e)의 최종 농도의 항-CD39 IgG와 실온에서 2시간 동안 배양하였다. ATP (500 마이크로몰)를 반응물에 첨가하고 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응에서의 잔류 ATP 수준을 CellTiter-Glo 분석을 사용하여 측정하였다. 데이터 값은 두 번의 반복실험의 평균이다.
도 2f는 인간 또는 cyno CD39를 발현하는 CHO 세포에 결합하는 항체를 보여준다.
도 3은 MEL-28 (a) 및 721 (b) 세포에 대한 항체 결합의 평가를 보여준다. 항-CD39 항체 (각 항체 클론 번호는 도면에 표시됨)는 15 내지 0.001 μg/ml로 적정되었다. EC50은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도면은 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4는 단기 ATP 분석에서 MEL-28 세포상에서 CD39의 ATP 가수분해의 항체 유도된 억제의 평가를 제공한다. 도 4a는 항-CD39 항체를 비특이 소분자 억제제 POM-1 및 ARL과 비교했을 때의 결과를 보여준다. 억제는 감소된 포스페이트 방출 (Pi)에 의해 결정된다. 데이터는 적어도 10회의 독립적인 실험을 나타낸다. 항-CD39 항체 (각 항체 클론 번호는 도면에 표시됨)는 15 내지 0.001 μg/ml로 적정되었다. IC50 값은 도 4b에서 알 수 있는 바와 같이 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 세 가지 독립적인 실험이 수행되었다.
도 5는 MEL-28 세포를 CD39 효소 억제제로 처리할 때의 정량화의 예시를 제공한다. 도 5a는 효소 활성을 억제하는 항-CD39 항체의 용량 적정으로 MEL-28 세포를 배양한 후 ATP 수준의 평가를 보여준다. 도 5b는 GrapPad Prism을 사용하여 계산된 IC50 값을 제공한다. 적어도 세 가지 독립적인 실험이 수행되었다.
도 6은 항체가 MEL-28 세포에 대해 밤새 CD39 효소 활성을 억제하는 것으로 평가되었음을 보여준다. 도 6a는 항-CD39 항체 (각 번호는 도면에 나타낸 고유 클론을 나타냄)가 100nM 내지 0.000610 nM로 적정되었음을 보여준다. 도 6b는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산된 IC50 값을 제공한다. 세 가지 독립적인 실험이 나타내어져 있다.
도 7은 인간 및 cyno 일차 B 세포에서 CD39에의 결합에 대해 항체를 시험한 결과를 보여준다. 도 7a에서, 항-CD39 항체를 건강한 공여자로부터의 정제된 B 세포 상에서 적정하고 항-인간 IgG-PE 이차 항체로 검출하였다. EC50은 GrapPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도 7b에서, 항-CD39 항체를 cyno PBMC에 대해 적정하고 a-인간 IgG PE 이차 항체를 사용하여 검출하였다. B 세포를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 게이팅하고 EC50을 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다.
도 8은 일차 인간 B 세포에 대한 CD39 활성의 억제에 대해 평가된 항체를 제시한다. 항-CD39 항체 (나타낸 각각의 고유 항체 클론 번호가 도면에 있다)는 100 내지 0.00013 nM로 적정되었다.
도 9는 일차 인간 (a) 및 cyno (b) 단핵구에 대한 CD39 활성의 억제의 평가를 제공한다. 항-CD39 항체 (각 숫자는 도면에 나타낸 바와 같은 고유 항체 클론 번호를 나타낸다)를 100 내지 0.00013 nM로 적정하고 ATP의 존재하에서 단핵구와 배양하였다. ATP의 CD39 처리에 의한 포스페이트 방출을 말라카이트 그린(Malachite Green) 분석을 사용하여 정량화하였다.
도 10은 FACS에 의한 정제된 인간 CD4+CD25+CD127dim Treg 세포에 대한 항-CD39 항체의 결합을 보여준다. 항-CD39 항체를 건강한 공여자로부터의 정제된 Treg 상에서 적정하고 항-인간 IgG 이차 항체로 검출하였다. EC50은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
도 11은 일차 Treg CD39 활성을 억제하는 항체 능력에 대한 결과를 보여준다. CD24+CD25+CD127dim T 조절 세포를 연속 희석된 항-CD39 항체와 함께 배양하고 외인성 ATP의 첨가 후 ATPase 활성에 대해 시험하였다. 유리 포스페이트 (Pi)를 CD39 활성의 판독치로서 사용하였다.
도 12는 항-CD39 항체로의 처리가 항원 리콜 반응 분석에서 CMV 펩티드에 반응하는 CD8+ T 세포를 생성하는 IFN 감마의 퍼센트를 증가시킴을 보여준다.
도 13은 Innate/Orega (BY-40v9) 및 Igenica (9-8B) 및 이의 변이체에 기초하여 생성된 항-CD39 항체와 비교하여 MEL-28 (도 13a) 및 인간 단핵구 (도 13b)에 대한 CD39 활성의 억제에 대한 항체의 평가를 보여준다. 항-CD39 항체를 제시된 바와 같이 적정하고 ATP의 존재하에서 배양하였다. ATP의 CD39 처리에 의한 포스페이트 방출을 말라카이트 그린 분석을 사용하여 정량화하였다.
도 14 a-g는 항체의 예를 제공한다. 도 14a는 가용성 재조합 CD39 ECD 및 세포 CD39에 결합하지만 ATPase 활성을 억제하지 않고 ECD 억제제에 결합하기 위해 세포 억제제와 경쟁하지 않는 항체의 예를 제공한다. 도 14b는 가용성 재조합 및 세포 CD39 둘 다의 ATPase 활성을 억제하는 제한된 능력을 갖는 항체 및 다른 세포 CD39 억제제와는 별도의 빈(bin)의 예를 제공한다. 도 14c는 가용성 재조합 CD39 ECD의 ATPase 활성을 억제하지만 세포 CD39를 억제하지 않는 항체 및 다른 CD39 ECD 억제제와는 별도의 빈의 예를 제공한다. 도 14d는 ECD 및 세포 CD39의 ATPase 활성을 억제하는 항체 및 다른 CD39 ECD 및/또는 세포 억제제와는 별도의 빈의 예를 제공한다. 도 14e는 CD39와 뚜렷이 접촉하는 억제 항체의 예를 제공한다. 도 14e는 두 개의 표, 표 1 및 표 2를 갖는다. 표 1은 CD39와 뚜렷이 접촉하는 억제 항체의 예를 제공한다. 표 2는 중요하지만 뚜렷한 접촉 잔기를 CD39와 결합시키는 억제 항체의 예를 제공한다. 도 14f 및 도 14g는 특정 인간 CD39 잔기의 중요성을 강조하는 FACS 플롯을 제공한다.
도 15는 항-CD39 항체가 CD39를 75-90%까지 억제함을 보여준다. 항-CD39 항체 (100 나노몰), 이소타입 대조 항체 (100 나노몰), 또는 ARL (200 마이크로몰)을 인간 CD39를 내인성으로 발현하는 MEL-28 세포와 2시간 동안 배양하였다. 그후 ATP를 첨가하고 CD39에 의한 Pi로의 ATP 가수분해의 속도를 EnzChek 역학 Pi 검출 분석을 사용하여 모니터링하였다. 초기 효소 속도, ν0는 ATP 첨가후 처음 15분에 걸친 Pi 대 시간 곡선의 선형 영역으로부터 결정되었다. 각 값은 3회 반복실험의 평균이다.
도 16a-b는 CD39 억제제 29872가 Vmax 억제의 억제로 인해 경쟁적 억제제가 아님을 보여준다.
도 17은 항-CD39 항체가 cyno 단핵구에 대해 CD39의 내재화를 유도할 수 있음을 보여준다.
도 18은 CDR-H1에 대한 Kabat 및 Chothia 번호매김 시스템의 비교를 제공한다. 문헌[Martin A.C.R. (2010). Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In R. Kontermann & S. Dωbel (Eds.), Antibody Engineering vol. 2 (pp. 33-51). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg]로부터 채택됨.
도 19는 항-CD39 항체가 자극된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시킴을 보여준다.
도 20은 항-CD39 항체가 INF-γ, TNF-α 및 IL-2의 자극된 PBMC 분비를 증가시킴을 보여준다.
도 21은 항-CD39 항체가 INF-γ, TNF-α, IL-2 및 IL-1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킴을 보여준다.
도 22는 CD39 억제가 ATP의 축적을 야기하고 아데노신의 생성을 차단함을 보여준다.
도 2 a-e는 인간 CD39 세포외 도메인 (ECD)에 의한 ATP 및 ADP의 Pi로의 효소적 이화작용의 억제를 보여준다. 10 나노몰 (a-d) 또는 5 나노몰 (e)의 최종 농도의 재조합 인간 CD39를 25 mM Tris, 5 mM CaCl2, pH 7.5에서 1 마이크로몰 (a-d) 또는 0.25 마이크로몰 (e)의 최종 농도의 항-CD39 IgG와 실온에서 2시간 동안 배양하였다. ATP (500 마이크로몰)를 반응물에 첨가하고 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응에서의 잔류 ATP 수준을 CellTiter-Glo 분석을 사용하여 측정하였다. 데이터 값은 두 번의 반복실험의 평균이다.
도 2f는 인간 또는 cyno CD39를 발현하는 CHO 세포에 결합하는 항체를 보여준다.
도 3은 MEL-28 (a) 및 721 (b) 세포에 대한 항체 결합의 평가를 보여준다. 항-CD39 항체 (각 항체 클론 번호는 도면에 표시됨)는 15 내지 0.001 μg/ml로 적정되었다. EC50은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도면은 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 4는 단기 ATP 분석에서 MEL-28 세포상에서 CD39의 ATP 가수분해의 항체 유도된 억제의 평가를 제공한다. 도 4a는 항-CD39 항체를 비특이 소분자 억제제 POM-1 및 ARL과 비교했을 때의 결과를 보여준다. 억제는 감소된 포스페이트 방출 (Pi)에 의해 결정된다. 데이터는 적어도 10회의 독립적인 실험을 나타낸다. 항-CD39 항체 (각 항체 클론 번호는 도면에 표시됨)는 15 내지 0.001 μg/ml로 적정되었다. IC50 값은 도 4b에서 알 수 있는 바와 같이 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 세 가지 독립적인 실험이 수행되었다.
도 5는 MEL-28 세포를 CD39 효소 억제제로 처리할 때의 정량화의 예시를 제공한다. 도 5a는 효소 활성을 억제하는 항-CD39 항체의 용량 적정으로 MEL-28 세포를 배양한 후 ATP 수준의 평가를 보여준다. 도 5b는 GrapPad Prism을 사용하여 계산된 IC50 값을 제공한다. 적어도 세 가지 독립적인 실험이 수행되었다.
도 6은 항체가 MEL-28 세포에 대해 밤새 CD39 효소 활성을 억제하는 것으로 평가되었음을 보여준다. 도 6a는 항-CD39 항체 (각 번호는 도면에 나타낸 고유 클론을 나타냄)가 100nM 내지 0.000610 nM로 적정되었음을 보여준다. 도 6b는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산된 IC50 값을 제공한다. 세 가지 독립적인 실험이 나타내어져 있다.
도 7은 인간 및 cyno 일차 B 세포에서 CD39에의 결합에 대해 항체를 시험한 결과를 보여준다. 도 7a에서, 항-CD39 항체를 건강한 공여자로부터의 정제된 B 세포 상에서 적정하고 항-인간 IgG-PE 이차 항체로 검출하였다. EC50은 GrapPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도 7b에서, 항-CD39 항체를 cyno PBMC에 대해 적정하고 a-인간 IgG PE 이차 항체를 사용하여 검출하였다. B 세포를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 게이팅하고 EC50을 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다.
도 8은 일차 인간 B 세포에 대한 CD39 활성의 억제에 대해 평가된 항체를 제시한다. 항-CD39 항체 (나타낸 각각의 고유 항체 클론 번호가 도면에 있다)는 100 내지 0.00013 nM로 적정되었다.
도 9는 일차 인간 (a) 및 cyno (b) 단핵구에 대한 CD39 활성의 억제의 평가를 제공한다. 항-CD39 항체 (각 숫자는 도면에 나타낸 바와 같은 고유 항체 클론 번호를 나타낸다)를 100 내지 0.00013 nM로 적정하고 ATP의 존재하에서 단핵구와 배양하였다. ATP의 CD39 처리에 의한 포스페이트 방출을 말라카이트 그린(Malachite Green) 분석을 사용하여 정량화하였다.
도 10은 FACS에 의한 정제된 인간 CD4+CD25+CD127dim Treg 세포에 대한 항-CD39 항체의 결합을 보여준다. 항-CD39 항체를 건강한 공여자로부터의 정제된 Treg 상에서 적정하고 항-인간 IgG 이차 항체로 검출하였다. EC50은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
도 11은 일차 Treg CD39 활성을 억제하는 항체 능력에 대한 결과를 보여준다. CD24+CD25+CD127dim T 조절 세포를 연속 희석된 항-CD39 항체와 함께 배양하고 외인성 ATP의 첨가 후 ATPase 활성에 대해 시험하였다. 유리 포스페이트 (Pi)를 CD39 활성의 판독치로서 사용하였다.
도 12는 항-CD39 항체로의 처리가 항원 리콜 반응 분석에서 CMV 펩티드에 반응하는 CD8+ T 세포를 생성하는 IFN 감마의 퍼센트를 증가시킴을 보여준다.
도 13은 Innate/Orega (BY-40v9) 및 Igenica (9-8B) 및 이의 변이체에 기초하여 생성된 항-CD39 항체와 비교하여 MEL-28 (도 13a) 및 인간 단핵구 (도 13b)에 대한 CD39 활성의 억제에 대한 항체의 평가를 보여준다. 항-CD39 항체를 제시된 바와 같이 적정하고 ATP의 존재하에서 배양하였다. ATP의 CD39 처리에 의한 포스페이트 방출을 말라카이트 그린 분석을 사용하여 정량화하였다.
도 14 a-g는 항체의 예를 제공한다. 도 14a는 가용성 재조합 CD39 ECD 및 세포 CD39에 결합하지만 ATPase 활성을 억제하지 않고 ECD 억제제에 결합하기 위해 세포 억제제와 경쟁하지 않는 항체의 예를 제공한다. 도 14b는 가용성 재조합 및 세포 CD39 둘 다의 ATPase 활성을 억제하는 제한된 능력을 갖는 항체 및 다른 세포 CD39 억제제와는 별도의 빈(bin)의 예를 제공한다. 도 14c는 가용성 재조합 CD39 ECD의 ATPase 활성을 억제하지만 세포 CD39를 억제하지 않는 항체 및 다른 CD39 ECD 억제제와는 별도의 빈의 예를 제공한다. 도 14d는 ECD 및 세포 CD39의 ATPase 활성을 억제하는 항체 및 다른 CD39 ECD 및/또는 세포 억제제와는 별도의 빈의 예를 제공한다. 도 14e는 CD39와 뚜렷이 접촉하는 억제 항체의 예를 제공한다. 도 14e는 두 개의 표, 표 1 및 표 2를 갖는다. 표 1은 CD39와 뚜렷이 접촉하는 억제 항체의 예를 제공한다. 표 2는 중요하지만 뚜렷한 접촉 잔기를 CD39와 결합시키는 억제 항체의 예를 제공한다. 도 14f 및 도 14g는 특정 인간 CD39 잔기의 중요성을 강조하는 FACS 플롯을 제공한다.
도 15는 항-CD39 항체가 CD39를 75-90%까지 억제함을 보여준다. 항-CD39 항체 (100 나노몰), 이소타입 대조 항체 (100 나노몰), 또는 ARL (200 마이크로몰)을 인간 CD39를 내인성으로 발현하는 MEL-28 세포와 2시간 동안 배양하였다. 그후 ATP를 첨가하고 CD39에 의한 Pi로의 ATP 가수분해의 속도를 EnzChek 역학 Pi 검출 분석을 사용하여 모니터링하였다. 초기 효소 속도, ν0는 ATP 첨가후 처음 15분에 걸친 Pi 대 시간 곡선의 선형 영역으로부터 결정되었다. 각 값은 3회 반복실험의 평균이다.
도 16a-b는 CD39 억제제 29872가 Vmax 억제의 억제로 인해 경쟁적 억제제가 아님을 보여준다.
도 17은 항-CD39 항체가 cyno 단핵구에 대해 CD39의 내재화를 유도할 수 있음을 보여준다.
도 18은 CDR-H1에 대한 Kabat 및 Chothia 번호매김 시스템의 비교를 제공한다. 문헌[Martin A.C.R. (2010). Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In R. Kontermann & S. Dωbel (Eds.), Antibody Engineering vol. 2 (pp. 33-51). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg]로부터 채택됨.
도 19는 항-CD39 항체가 자극된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시킴을 보여준다.
도 20은 항-CD39 항체가 INF-γ, TNF-α 및 IL-2의 자극된 PBMC 분비를 증가시킴을 보여준다.
도 21은 항-CD39 항체가 INF-γ, TNF-α, IL-2 및 IL-1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킴을 보여준다.
도 22는 CD39 억제가 ATP의 축적을 야기하고 아데노신의 생성을 차단함을 보여준다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 즉시 참조를 위해 본원에 정의되며, 본원에의 이러한 정의의 포함이 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과의 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 널리 이해되고, 예를 들면, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]에 기술된 널리 이용되는 분자 클로닝 방법과 같은 당업계의 숙련가들에 의해 통상적인 방법을 사용하여 일반적으로 이용된다. 적절한 경우, 상업적으로 이용 가능한 키트 및 시약의 사용을 포함한 절차가 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 제조업체 정의된 프로토콜 및/또는 매개변수에 따라 수행된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "약"은 지시된 값 및 그 값의 위 및 아래의 범위를 나타내고 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값 ± 10%, ± 5%, 또는 ± 1%를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값 ± 그 값의 표준 편차를 나타낸다.
용어 "이의 조합"은 용어가 지칭하는 모든 가능한 요소의 조합을 포함한다.
용어 "CD39" 및 "CD39 항원" 및 "분화 클러스터 39"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. CD39는 또한 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제-1로도 알려져 있다 (유전자: ENTPD1; 단백질: NTPDase1, www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/953 참조). CD39를 ATPDase 및 SPG64라고도 하였다. 제시된 각각의 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어는 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 CD39 유전자로 형질감염된 세포에 의해 발현되는 인간 CD39의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD39 단백질은 뮤린 CD39를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD39 단백질은 시노몰구스 CD39를 포함한다.
용어 "면역글로불린"은 일반적으로 2쌍의 폴리펩티드 쇄: 1쌍의 경쇄 (L) 및 1쌍의 중쇄 (H)를 포함하는 구조적으로 관련된 부류의 단백질을 지칭한다. "온전한 면역글로불린"에서, 이들 4개의 쇄 모두는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된다. 면역글로불린의 구조는 잘 특성화되어 있다. 예를 들어, 문헌[Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 참고한다. 간략하게, 각 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (VH) 및 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 세 개의 도메인, CH1, CH2, 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 CL로 약칭되는 하나의 도메인을 포함한다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 유형을 설명하며 본원에서는 가장 넓은 의미로 사용된다. 항체는 구체적으로 온전한 항체 (예를 들어, 온전한 면역글로불린) 및 항체 단편을 포함한다. 항체는 적어도 하나의 항원-결합 도메인을 포함한다. 항원-결합 도메인의 한 가지 예는 VH-VL 이량체에 의해 형성된 항원 결합 도메인이다. "CD39 항체", "항-CD39 항체", "CD39 Ab," "CD39-특이 항체" 또는 "항-CD39 Ab"는 항원 CD39에 특이적으로 결합하는, 본원에 기술된 바와 같은 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 CD39의 세포외 도메인에 결합한다.
VH 및 VL 영역은 보다 보존된 영역에 산재된 초가변성의 영역 ("초가변 영역 (HVR); "상보성 결정 영역"(CDR)으로도 불림)으로 더욱 세분될 수 있다. 보다 보존된 영역을 프레임워크 영역 (FR)이라고 한다. 각각의 VH 및 VL은 일반적으로 다음의 순서로 (N-말단에서 C-말단으로) 정렬된 세 개의 CDR 및 네 개의 FR을 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR은 항원 결합에 관여하고, 항체에 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여한다. 전문이 참고로 포함된 문헌[See Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]을 참조한다.
임의의 척추동물 종으로부터의 경쇄는 불변 도메인의 서열에 기초하여 카파 및 람다로 불리는 두 가지 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 중쇄는 5가지 상이한 부류 (또는 이소타입) 중 하나에 할당될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. 이러한 부류는 또한 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명시된다. IgG 및 IgA 부류는 서열 및 기능의 차이에 기초하여 하위부류로 세분된다. 인간은 다음의 하위부류를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2.
CDR의 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al., supra ("Kabat" 번호매김 체계); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol . Biol ., 273:927-948 ("Chothia" 번호매김 체계); MacCallum et al., 1996, J. Mol . Biol . 262:732-745 ("Contact" 번호매김 체계); Lefranc et al., Dev . Comp. Immunol ., 2003, 27:55-77 ("IMGT" 번호매김 체계); and Honegge and Pluckthun, J. Mol . Biol ., 2001, 309:657-70 ("AHo" 번호매김 체계)]에 기술된 것들을 포함한 다수의 공지된 번호매김 체계 중의 어느 것을 사용하여 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 참고로 포함된다.
표 1은 Kabat 및 Chothia 체계에 의해 확인된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3의 위치를 제공한다. CDR-H1의 경우, 잔기 번호매김은 Kabat 및 Chothia 번호매김 체계 둘 다를 사용하여 제공된다. 도 1은 CDR-H1에 대한 Kabat 및 Chothia 번호매김 체계의 비교를 제공한다. 상기 Martin (2010) 참조.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 특정 CDR의 식별에 사용되는 번호매김 체계는 Kabat/Chothia 번호매김 체계이다. 이러한 두 가지 번호매김 체계에 포함된 잔기가 분기되는 경우, 번호매김 체계는 Kabat 또는 Chothia로서 명시된다.
[표 1] Kabat 및 Chothia 번호매김 체계에 따르는 CDR의 잔기.
* CDR-H1의 C-말단은, Kabat 번호매김 관례를 사용하여 번호매겨지는 경우, 도 1에 예시된 바와 같이 CDR의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변한다.
"EU 번호매김 체계"는 항체 중쇄 불변 영역 (예를 들어, 상기 Kabat 등에 보고된 바와 같음)의 잔기를 가리키는 경우 일반적으로 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, EU 번호매김 체계가 본원에 기술된 항체 중쇄 불변 영역의 잔기를 가리키는데 사용된다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역과 같은 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편은, 예를 들면, Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv (sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편을 포함한다.
"Fv" 단편은 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 비-공유결합된 이량체를 포함한다.
"Fab" 단편은, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 이외에, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들면, 전장 항체의 파파인 소화에 의해 생성될 수 있다.
"F(ab')2" 단편은 디설파이드 결합에 의해 힌지 영역 근처에 연결된 2개의 Fab' 단편을 함유한다. F(ab')2 단편은, 예를 들면, 온전한 항체의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있다. F(ab') 단편은, 예를 들면, β-머캅토에탄올로의 처리에 의해 해리될 수 있다.
"단일 쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄에 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. VH 및 VL은 일반적으로 펩티드 링커에 의해 연결된다. 전문이 참고로 포함된 문헌[Pluckthun A. (1994). Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York]을 참조한다. "scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들면, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv에서 가변 도메인의 배향 (즉, VH-VL 또는 VL-VH)에 따라 VH 또는 VL을 뒤따를 수 있다. 당업계에 공지되거나 본원에 기술된 임의의 적합한 Fc 도메인이 사용될 수 있다.
용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적으로 동종 항체의 집단은, 단클론 항체의 생산 동안 정상적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고는, 실질적으로 유사하고, 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 소량만 존재한다. 단클론 항체는 전형적으로 복수의 항체로부터의 단일 항체의 선택을 포함하는 공정에 의해 수득된다. 예를 들면, 선택 과정은 복수의 클론, 예를 들어 하이브리도마 클론, 파지 클론, 효모 클론, 박테리아 클론 또는 다른 재조합 DNA 클론의 혼주물로부터의 고유 클론의 선택일 수 있다. 선택된 항체는, 예를 들면, 표적에 대한 친화도("친화도 성숙")를 개선시키고, 항체를 인간화하고, 세포 배양물에서의 이의 생산을 개선하고/하거나 대상체에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해 추가로 변경될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되는 반면 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
"인간화된" 형태의 비-인간 항체는 비-인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 일반적으로 하나 이상의 CDR로부터의 잔기가 비-인간 항체(공여자 항체)의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 공여자 항체는 원하는 특이성, 친화성, 또는 생물학적 효과를 갖는 마우스, 랫트, 토끼, 닭 또는 비-인간 영장류 항체와 같은 임의의 적합한 비-인간 항체일 수 있다. 일부 경우에, 수용자 항체의 선택된 프레임워크 영역 잔기는 공여자 항체로부터의 상응하는 프레임워크 영역 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 또한 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 기능을 추가로 개선하기 위해 이루어질 수 있다. 추가의 상세한 설명을 위해서는, 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329; and Presta, Curr. Op. Struct . Biol ., 1992, 2:593-596]을 참조하며, 이들 각각은 전문이 참고로 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 상응하거나, 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체-암호화 서열을 이용하는 비-인간 공급원으로부터 유래된 (예를 들어, 인간 공급원으로부터 수득되거나 또는 드 보노(de novo) 설계된) 아미노산 서열을 갖는 것이다. 인간 항체는 특히 인간화 항체를 배제한다.
"단리된 항체"는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리 및/또는 회수된 것이다. 자연 환경의 성분은 효소, 호르몬, 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 항체는, 예를 들면, 스피닝 컵 서열분석장치의 사용에 의해, 적어도 15개의 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로 정제된다. 일부 실시양태에서, 단리된 항체는 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 은 염색에 의한 검출로 환원 또는 비환원 조건하에서 겔 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE)에 의해 동질화되도록 정제된다. 단리된 항체는 재조합 세포 내의 원위치에 항체를 포함하는데, 그 이유는 항체의 자연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않기 때문이다. 일부 측면에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 단리된 항체는 적어도 80중량%, 85중량%, 90중량%, 95중량%, 또는 99중량%로 정제된다. 일부 실시양태에서, 단리된 항체는 적어도 85중량%, 90중량%, 95중량%, 98중량%, 99중량% 내지 100중량%의 항체를 포함하는 용액으로서 제공되며, 나머지 중량은 용매에 용해된 다른 용질의 중량을 포함한다.
"친화도"는 분자의 단일 결합 부위 (예를 들어, 항체)와 이의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍 (예를 들어, 항체 및 항원)의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화도를 지칭한다. 이의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도는, 예를 들면, Biacore® 기기와 같은 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, 특정 항원 (예를 들어, 폴리펩티드 표적) 또는 특정 항원상의 에피토프에 "특이 결합", "특이적으로 결합하는", "특이적인", "선택적으로 결합하는" 및 "선택적인"이라는 용어는 비특이적 또는 비선택적 상호작용과는 어느 정도 상이한 결합을 의미한다. 특이 결합은, 예를 들면, 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 특이 결합은 또한 과량의 비-표지된 표적과 같은 표적과 유사한 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 그러한 경우에, 프로브에의 표지된 표적의 결합이 과량의 비-표지된 표적에 의해 경쟁적으로 억제되는 경우 특이 결합이 지시된다.
본원에서 사용되는 용어 "kd" (sec- 1)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 이 값을 koff 값이라고도 한다.
본원에서 사용되는 용어 "ka" (M-1Хsec- 1)는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도 상수를 지칭한다. 이 값을 kon 값이라고도 한다.
본원에서 사용되는 용어 "KD" (M)은 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD = kd/ka.
본원에서 사용되는 용어 "KA" (M- 1)는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
"친화도 성숙된" 항체는 변형(들)을 갖지 않는 모 항체와 비교하여 이의 항원에 대한 항체의 친화도의 개선을 야기하는 하나 이상의 CDR 또는 FR에 하나 이상의 변형을 갖는 것이다. 하나의 실시양태에서, 친화도 성숙된 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화도 성숙된 항체는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 마크스 등(Marks et al.) (Bio/Technology, 1992, 10:779-783, 전문이 참고로 포함됨)은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 설명한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은, 예를 들면, 바바스 등(Barbas et al., Proc . Nat. Acad . Sci. U.S.A ., 1994, 91:3809-3813); 쉬어 등(Schier et al., Gene, 1995, 169:147-155; Yelton et al., J. Immunol ., 1995, 155:1994-2004); 잭슨 등(Jackson et al., J. Immunol ., 1995, 154:3310-33199; and Hawkins et al, J. Mol . Biol ., 1992, 226:889-896)에 의해 기술되며, 이들 각각은 전문이 참고로 포함된다.
둘 이상의 항체와 관련하여 본원에서 사용될 때, 용어 "와 경쟁하다" 또는 "와 교차-경쟁하다"는 둘 이상의 항체가 항원 (예를 들어, CD39)에 결합하기 위해 경쟁한다는 것을 나타낸다. 하나의 예시적인 검정에서, CD39를 플레이트 상에 코팅하고 제1 항체에 결합시킨 후 제2 표지된 항체를 첨가한다. 제1 항체의 존재가 제2 항체의 결합을 감소시킨다면, 항체들은 경쟁한다. 용어 "와 경쟁하다"는 또한 하나의 항체가 다른 항체의 결합을 감소시키는 경우 항체의 조합을 포함하지만, 항체가 역순으로 첨가될 때 경쟁이 관찰되지 않는 경우는 포함하지 않는다. 그러나, 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항체는 이들이 첨가되는 순서에 관계없이 서로의 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, 하나의 항체는 이의 항원에 대한 다른 항체의 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 감소시킨다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 일부를 의미한다. 에피토프는 종종 표면-접근 가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 구성되며 특정한 전하 특성 뿐만 아니라 특정한 3차원 구조적 특성을 가질 수 있다. 구조적 및 비구조적 에피토프는 변성 용매의 존재하에 전자에 대한 결합은 상실되지만 후자에 대한 결합은 상실되지 않는다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기 및 결합에 직접적으로 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들면, 상이한 점-돌연변이를 갖는 CD39 변이체에 대한 항체 결합을 시험하는 것과 같은 에피토프 결정을 위한 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
폴리펩티드 서열과 기준 서열(reference sequence) 사이의 "동일성" 퍼센트는 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요한 경우에 갭을 도입한 후 기준 서열의 아미노산 잔기와 동일한 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, 또는 CLUSTAL OMEGA 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기량 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 하나 이상의 아미노산이 하나 이상의 화학적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환됨을 지칭한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 치환을 갖는 폴리펩티드 서열은 "보존적으로 변형된 변이체"로 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 추가되고 이를 배제하지 않는다. 예로서, 하기 아미노산 그룹은 서로에 대한 보존적 치환으로 간주된다.
추가의 보존적 치환은, 예를 들면, 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY]에서 찾아볼 수 있다. 모 항체에서 아미노산 잔기의 하나 이상의 보존적 치환을 수행함으로써 생성된 항체를 "보존적으로 변형된 변이체"라고 한다.
용어 "아미노산"은 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 알라닌 (Ala; A), 아르기닌 (Arg; R), 아스파라긴 (Asn; N), 아스파르트산 (Asp; D), 시스테인 (Cys; C); 글루탐산 (Glu; E), 글루타민 (Gln; Q), 글리신 (Gly; G); 히스티딘 (His; H), 이소류신 (Ile; I), 류신 (Leu; L), 리신 (Lys; K), 메티오닌 (Met; M), 페닐알라닌 (Phe; F), 프롤린 (Pro; P), 세린 (Ser; S), 트레오닌 (Thr; T), 트립토판 (Trp; W), 티로신 (Tyr; Y), 및 발린 (Val; V)을 포함한다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 특정 실시양태에서, 대상체에 존재하는 질환 또는 장애를 개선시킴을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 식별할 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시킴을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들면, 식별 가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조절함을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 지연시키거나 방지함을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여될 때 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 항체 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 말, 낙타, 조류, 염소, 및 양을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 항체로 치료될 수 있는 암, 자가면역 질환 또는 병태, 및/또는 감염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암, 자가면역 질환 또는 병태, 및/또는 감염을 갖는 것으로 의심되는 인간이다.
2. 항체
인간 CD39에 선택적으로 결합하는 항체 뿐만 아니라 항체를 암호화하는 핵산이 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 항체는 인간 CD39의 세포외 도메인에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 CD39의 상동체에 결합한다. 일부 측면에서, 항체는 원숭이, 마우스, 개, 고양이, 랫트, 소, 말, 염소 및 양으로부터 선택된 종으로부터의 인간 CD39의 상동체에 결합한다. 일부 측면에서, 상동체는 시노몰구스 원숭이 상동체이다. 일부 측면에서, 상동체는 뮤린 상동체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 아미노산 잔기의 수와 관련하여 특정 길이를 갖는 하나 이상의 CDR을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체의 Chothia CDR-H1은 6, 7, 8 또는 9개 잔기의 길이이다. 일부 실시양태에서, 항체의 Kabat CDR-H1은 4, 5, 6, 또는 7개 잔기의 길이이다. 일부 실시양태에서, 항체의 Chothia CDR-H2는 5, 6, 또는 7개 잔기의 길이이다. 일부 실시양태에서, 항체의 Kabat CDR-H2는 15, 16, 17, 또는 18개 잔기의 길이이다. 일부 실시양태에서, 항체의 Kabat/Chothia CDR-H3은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 잔기의 길이이다.
일부 측면에서, 항체의 Kabat/Chothia CDR-L1은 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 잔기의 길이이다. 일부 측면에서, 항체의 Kabat/Chothia CDR-L2는 6, 7, 또는 8개 잔기의 길이이다. 일부 측면에서, 항체의 Kabat/Chothia CDR-L3은 8, 9, 10, 11, 또는 12개 잔기의 길이이다.
일부 실시양태에서, 항체는 경쇄를 포함한다. 일부 측면에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 측면에서, 경쇄는 람다 경쇄이다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시양태에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv (sFv) 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다.
일부 실시양태에서, 항체는 단클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 다클론 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 친화도 성숙 항체이다. 일부 측면에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 예시적인 서열로부터 유래된 친화도 성숙 항체이다.
일부 측면에서, 항체는 ATP에서 ADP로 및/또는 ADP에서 AMP로의 CD39에 의한 전환을 억제한다. 일부 측면에서, 항체는 포스페이트, ADP, AMP, 및/또는 아데노신의 수준을 감소시키고/시키거나 ATP의 수준을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항체는 자극된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 INF-γ, TNF-α, IL-2, 및/또는 IL-1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항체는 T 효과기 세포 기능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 조직에서 또는 순환에서 조절 T 세포의 수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 조절성 또는 T 세포 활성을 저해한다. 일부 실시양태에서, 항체는 B 세포 기능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원 제시 세포 기능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 MAIT 세포 및 감마 델타 T 세포로부터 선택된 인 항원(phospho-antigen) 특이 T 세포의 활성화를 감소 또는 방지한다.
일부 측면에서, 감소는 약 10% 또는 그 미만의 감소, 약 20% 또는 그 미만의 감소, 약 30% 또는 그 미만의 감소, 약 40% 또는 그 미만의 감소, 약 50% 또는 그 미만의 감소, 약 60% 또는 그 미만의 감소, 약 70% 또는 그 미만의 감소, 약 80% 또는 그 미만의 감소, 약 90% 또는 그 미만의 감소, 또는 완전 감소이다. 일부 측면에서, 증가는 약 10% 또는 그 이상의 증가, 약 20% 또는 그 이상의 증가, 약 30% 또는 그 이상의 증가, 약 40% 또는 그 이상의 증가, 약 50% 또는 그 이상의 증가, 약 60% 또는 그 이상의 증가, 약 70% 또는 그 이상의 증가, 약 80% 또는 그 이상의 증가, 약 90% 또는 그 이상의 증가, 또는 완전 증가이다.
CD39가 ATP 및 ADP를 아데노신으로 분해하는 것을 고려하면, CD39는 ATP-유도된 전염증성 면역 세포 활성을 아데노신에 의해 매개되는 항염증 상태로 바꾸는 면역학적 스위치로 간주될 수 있다. CD39는 림프구, 호중구, 단핵구/대식세포, 수지상 세포, 및 내피 세포를 포함한 여러 면역 세포 유형의 기능을 조절하는 역할을 하며, 스위치를 바꾸면 질환에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, CD39를 통한 아데노신의 생성이 조절 T 세포 (Treg) 면역억제 기능의 주요 메커니즘으로 인식된다.
본원에 제공된 항체는 암, 자가면역 질환, 및 감염을 포함한 다양한 질환 및 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 종양 세포에 대한 CD39 기능을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항체는 혈관형성을 억제한다.
CD39+ Treg의 빈도 및 세포 표면에서의 발현은 일부 인간 암에서 증가되며, 종양 성장 및 전이를 촉진시키는데 있어서의 CD39+ Treg의 중요성은 몇몇 생체내 모델을 사용하여 입증되었다. 정상 및 종양 조직의 면역조직화학 염색에서는 CD39 발현이 정상 조직에서보다 몇몇 유형의 인간 암에서 유의적으로 더 높은 것으로 밝혀졌다. 암 표본에서, CD39는 림프구, 종양 기질 및/또는 종양 세포에 침윤하여 발현된다. 암 세포에서 CD39는 ATPase 활성을 나타내고 아데노신을 생성한다. CD39+ 암 세포는 CD39- 및 아데노신-의존적 방식으로 CD4 및 CD8 T 세포의 증식 및 세포독성 효과기 CD8 T 세포 (CTL)의 생성을 억제하였다.
2.1. CDR-H3 서열
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 82를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 83을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 84를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 85를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 86을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 87을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 88을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 89를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 90을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 91을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 92를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 93을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 94를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 95를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 96을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 97을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 98을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 99를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 100을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 101을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 102를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 103을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 104를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 105를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 106을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 107을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 108을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 109를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.2. 예시적인 CDR을 포함하는 V
H
서열
일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 하나 이상의 예시적인 CDR-H 서열, 및 이의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 하나 이상의 CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1. 예시적인 Kabat CDR을 포함하는 V
H
서열
일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 하나 이상의 예시적인 Kabat CDR-H 서열, 및 이의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 하나 이상의 Kabat CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1.1. Kabat CDR-H3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 82를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 83을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 84를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 85를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 86을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 87을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 88을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 89를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 90을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 91을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 92를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 93을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 94를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 95를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 96을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 97을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 98을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 99를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 100을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 101을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 102를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 103을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 104를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 105를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 106을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 107을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 108을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 109를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1.2. Kabat CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 63-81로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 63을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 64를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 65를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 66을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 67을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 68을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 69를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 70을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 71을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 72를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 73을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 74를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 75를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 76을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 77을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 78을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 79를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 80을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 81을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1.3. Kabat CDR-H1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 25-45로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 25를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 28을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 29를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 31을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 32를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 34를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 35를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 36을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 37을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 40을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 42를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 43을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 44를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 45를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1.4. Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열, 및 서열 번호 63-81로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 서열 및 Kabat CDR-H2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 및 Kabat CDR-H2는 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.1.5. Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열, 및 서열 번호 25-45로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 서열 및 Kabat CDR-H1 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 및 Kabat CDR-H1은 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.1.6. Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 25-45로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열 및 서열 번호 63-81로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H1 서열 및 Kabat CDR-H2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Kabat CDR-H1 및 Kabat CDR-H2는 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.1.7. Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2 + Kabat CDR-H3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 25-45로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 63-81로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H1 서열, Kabat CDR-H2 서열, 및 Kabat CDR-H3 서열은 모두 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Kabat CDR-H1, Kabat CDR-H2, 및 Kabat CDR-H3은 모두 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 25을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 63을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 25를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 66을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 28을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 67을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 29를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 68을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 31을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 88을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 32를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 89를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 34를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 91을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 35를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 36을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 73을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 37을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 74를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 95를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 40을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 96을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 97을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 98을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 99를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 100을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 101을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 42를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 78을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 102를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 43을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 79를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 104를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 106을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 107을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 44를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 80을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 108을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 45를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 81을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 109를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 73을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 31을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 31을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 32를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 34를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 35를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 35를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.1.8. 예시적인 Kabat CDR을 포함하는 V
H
서열의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H3, CDR-H2, 및/또는 CDR-H1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 측면에서, Kabat CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존된 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, Kabat CDR-H2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H2 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H2 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존된 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, Kabat CDR-H1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H1 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Kabat CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Kabat CDR-H1 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.2.2. 예시적인 Chothia CDR을 포함하는 V
H
서열
일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 하나 이상의 예시적인 Chothia CDR-H 서열, 및 이의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 하나 이상의 Chothia CDR-H 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.2.1. Chothia CDR-H3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 82를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 83을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 84를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 85를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 86을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 87을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 88을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 89를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 90을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 91을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 92를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 93을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 94를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 95를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 96을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 97을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 98을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 99를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 100을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 101을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 102를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 103을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 104를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 105를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 106을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 107을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 108을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 109를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.2.2. Chothia CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 46-62로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 46을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 47을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 48을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 49를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 50을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 51을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 52를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 53을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 54를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 55를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 56을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 57을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 58을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 59를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 60을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 61을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 62를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.2.3. Chothia CDR-H1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1-24로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 3을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 4를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 5를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 6을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 7을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 8을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 9를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 11을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 12를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 13을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 14를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 15를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 16을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 18을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 19를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 20을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 21을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 23을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 24를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.2.4. Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열, 및 서열 번호 46-62로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 서열 및 Chothia CDR-H2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 및 Chothia CDR-H2는 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.2.5. Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열, 및 서열 번호 1-24로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 서열 및 Chothia CDR-H1 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 및 Chothia CDR-H1은 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.2.6. Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1-24로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열 및 서열 번호 46-62로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H1 서열 및 Chothia CDR-H2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Chothia CDR-H1 및 Chothia CDR-H2는 둘 다 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
2.2.2.7. Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2 + Chothia CDR-H3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1-24로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46-62로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82-109로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H1 서열, Chothia CDR-H2 서열, 및 Chothia CDR-H3 서열은 모두 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, Chothia CDR-H1, Chothia CDR-H2, 및 Chothia CDR-H3은 모두 서열 번호 179-218로부터 선택된 단일 예시적인 VH 서열로부터 유래한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 3을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 4를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 5를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 49를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 6을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 50을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 7을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 8을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 88을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 9를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 89를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 11을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 91을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 12를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 13을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 14를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 15를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 55를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 16을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 56을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 18을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 95를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 19를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 96을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 21을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 97을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 98을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 99를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 100을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 101을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 59를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 102를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 23을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 60을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 104를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 105를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 106을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 107을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 61을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 108을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 62를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 109를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 55를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 8을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 8을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 9를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 11을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 12를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 13을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 13을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 15를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 18을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열을 포함한다.
2.2.2.8. 예시적인 Chothia CDR을 포함하는 V
H
서열의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H3, CDR-H2, 및/또는 CDR-H1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 측면에서, Chothia CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, Chothia CDR-H2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H2 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H2 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H2 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H2 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, Chothia CDR-H1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H1 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H1 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, Chothia CDR-H1 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 Chothia CDR-H1 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.3. V
H
서열
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 179-218로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 179를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 180을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 181을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 182를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 183을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 184를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 185를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 186을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 187을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 188을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 189를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 190을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 191을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 192를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 193을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 194를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 195를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 196을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 197을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 198을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 199를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 200을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 201을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 202를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 203을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 204를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 205를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 206을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 207을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 208을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 209를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 210을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 211을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 212를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 213을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 214를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 215를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 216을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 217을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 서열 번호 218을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열을 포함한다.
2.3.1. V
H
서열의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 측면에서, VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열 중의 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, VH 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.4. CDR-L3 서열
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 141-166으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 141을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 142를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 143을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 144를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 145를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 146을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 147을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 148을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 149를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 150을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 151을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 152를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 153을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 154를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 155를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 156을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 157을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 158을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 159를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 160을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 161을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 162를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 163을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 164를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 165를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 166을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함한다.
일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.5. 예시적인 CDR을 포함하는 V
L
서열
일부 실시양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 하나 이상의 예시적인 CDR-L 서열, 및 이의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 하나 이상의 CDR-L 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.5.1. CDR-L3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 141-166으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 141을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 142를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 143을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 144를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 145를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 146을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 147을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 148을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 149를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 150을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 151을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 152를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 153을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 154를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 155를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 156을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 157을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 158을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 159를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 160을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 161을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 162를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 163을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 164를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 165를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 166을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.5.2. CDR-L2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 125-140으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 125를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 126을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 127을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 128을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 129를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 130을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 131을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 132를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 133을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 134를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 135를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 136을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 137을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 138을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 139를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 140을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.5.3. CDR-L1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 110-124로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 111을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 112를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 113을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 114를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 116을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 117을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 118을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 119를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 120을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 122를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 123을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 항체는 서열 번호 124를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.5.4. CDR-L3 + CDR-L2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 141-166으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열 및 서열 번호 125-140으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열 및 CDR-L2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, CDR-L3 및 CDR-L2는 둘 다 서열 번호 219-248로부터 선택된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다.
2.5.5. CDR-L3 + CDR-L1
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 141-166으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열 및 서열 번호 110-124로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열 및 CDR-L1 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, CDR-L3 및 CDR-L1은 둘 다 서열 번호 219-248로부터 선택된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다.
2.5.6. CDR-L1 + CDR-L2
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 110-124로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열 및 서열 번호 125-140으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, CDR-L1 서열 및 CDR-L2 서열은 둘 다 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, CDR-L1 및 CDR-L2는 둘 다 서열 번호 219-248로부터 선택된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다.
2.5.7. CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 110-124로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L1 서열, 서열 번호 125-140으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141-166으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, CDR-L1 서열, CDR-L2 서열, 및 CDR-L3 서열은 모두 본 개시내용에 제공된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다. 예를 들면, 일부 측면에서, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3은 모두 서열 번호 219-248로부터 선택된 단일 예시적인 VL 서열로부터 유래한다.
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 127을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 143을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 112를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 128을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 145를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 113을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 129를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 146을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 114를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 130을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 147을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 116을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 132를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 117을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 133을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 150을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 134를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 151을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 136을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 153을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 119를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 154를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 155를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 156을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 157을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 122를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 158을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 159를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 160을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 161을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 123을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 140을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 162를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 163을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 164를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 165를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 124를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 166을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 128을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 116을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 150을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 117을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 134를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 150을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.5.8. 예시적인 CDR-L을 포함하는 V
L
서열의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3, CDR-L2, 및/또는 CDR-L1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L2 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L2 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L2 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L2 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L2 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L1 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L1 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L1 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L1 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L1 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.6. V
L
서열
일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호 219-248로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 219를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 220을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 221를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 222를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 223을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 224를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 225를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 226을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 227을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 228을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 229를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 230을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 231을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 232를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 233을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 234를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 235를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 236을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 237을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 238을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 239를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 240을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 241을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 242를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 243을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 244를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 245를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 246을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 247을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 248을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열을 포함한다.
2.6.1. VL 서열의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 측면에서, VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열 중의 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.05% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, VL 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.7. 쌍
2.7.1.
CDR
-H3 -
CDR
-L3 쌍
일부 실시양태에서, 항체는 CDR-H3 서열 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 측면에서, CDR-H3 서열은 VH의 일부이고 CDR-L3 서열은 VL의 일부이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 82-109를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-H3 서열이고, CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 CDR-L3 서열이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 82이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 83이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 84이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 85이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 86이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 87이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 88이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 89이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 90이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 91이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 92이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 93이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 94이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 95이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 96이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 97이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 98이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 99이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 100이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 101이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 102이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 103이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 104이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 105이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 106이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 107이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 108이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 서열 번호 109이고 CDR-L3 서열은 서열 번호 141-166으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 141이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 142이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 143이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 144이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 145이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 146이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 147이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 148이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 149이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 150이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 151이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 152이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 153이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 154이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 155이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 156이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 157이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 158이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 159이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 160이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 161이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 162이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 163이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 164이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 165이다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 서열 번호 166이다.
2.7.1.1. CDR-H3 - CDR-L3 쌍의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CDR-H3 - CDR-L3 쌍은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 및/또는 CDR-L1 서열의 변이체를 포함한다.
일부 측면에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-H3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-H3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-H3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, CDR-L3 서열은 1, 2, 또는 3개 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 CDR-L3 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.7.2. V
H
- V
L
쌍
일부 실시양태에서, 항체는 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 179-218을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VH 서열이고 VL 서열은 서열 번호 219-248을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 VL 서열이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 179이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 180이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 181이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 182이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 183이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 184이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 185이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 186이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 187이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 188이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 189이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 190이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 191이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 192이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 193이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 194이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 195이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 196이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 197이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 198이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 199이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 200이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 201이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 202이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 203이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 204이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 205이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 206이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 207이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 208이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 209이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 210이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 211이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 212이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 213이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 214이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 215이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 216이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 217이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
일부 측면에서, VH 서열은 서열 번호 218이고 VL 서열은 서열 번호 219-248로부터 선택된다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 219이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 220이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 221이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 222이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 223이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 224이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 225이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 226이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 227이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 228이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 229이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 230이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 231이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 232이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 233이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 234이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 235이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 236이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 237이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 238이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 239이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 240이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 241이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 242이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 243이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 244이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 245이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 246이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 247이다. 일부 측면에서, VL 서열은 서열 번호 248이다.
2.7.3. CDR-H1 + CDR-H2 + CDR-H3 + CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 25를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 63을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 127을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 25를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 66을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 143을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 112를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 128를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 27을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 65를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 145를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 28을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 67을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 113을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 129를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 146을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 29를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 68을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 114를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 130을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 147을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 26을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 64를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 31을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 88을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 116을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 32를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 89를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 132를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 34를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 91을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 71을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 35를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 117을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 133을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 150을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 33을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 70을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 134를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 36을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 72를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 30을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 73을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 37을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 74를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 151을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 95를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 40을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 96을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 136을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 39를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 76을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 97을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 153을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 98을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 119를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 154를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 99를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 155를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 41을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 100을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 156을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 101을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 157을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 42를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 78을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 102를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 122를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 158을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 159를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 43을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 79를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 104를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 160을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 75를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 161을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 105를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 123을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 140을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 162를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 106을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 163을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 38을 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 69를 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 107을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 164를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 44를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 80을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 108을 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 165를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 45를 포함하는 Kabat CDR-H1 서열, 서열 번호 81을 포함하는 Kabat CDR-H2 서열, 및 서열 번호 109를 포함하는 Kabat CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 124를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 166을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 83을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 84를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 85를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 3을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 86을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 127을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 142를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 4를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 143을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 112를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 128를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 144를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 1을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 46을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 111을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 126을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 145를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 5를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 49를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 113을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 129를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 146을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 6을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 50을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 114를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 130을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 147을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 2를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 47을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 82를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 110을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 141을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 7을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 8을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 88을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 116을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 9을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 89를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 90을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 132를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 149를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 11을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 91을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 12를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 53을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 13을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 93을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 117을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 133을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 150을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 10을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 92를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 134를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 14를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 54를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 15를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 55를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 16를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 56을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 87을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 148을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 151을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 18을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 95를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 19를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 96을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 136을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 21을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 57을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 94를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 152를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 97을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 115를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 153을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 52를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 98을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 119를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 131을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 154를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 99를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 155를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 22를 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 100을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 156을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 101을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 157을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 59를 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 102를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 122를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 158을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 159를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 23을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 60을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 104를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 118을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 135를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 160을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 103을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 161을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 105를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 123을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 140을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 162를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 106을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 138을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 163을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 51을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 107을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 121을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 139를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 164를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 61을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 108을 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 120을 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 137을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 165를 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 항체는 서열 번호 17을 포함하는 Chothia CDR-H1 서열, 서열 번호 62을 포함하는 Chothia CDR-H2 서열, 및 서열 번호 109를 포함하는 Chothia CDR-H3 서열을 포함하는 VH 서열 및 서열 번호 124를 포함하는 CDR-L1 서열, 서열 번호 125를 포함하는 CDR-L2 서열, 및 서열 번호 166을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
2.7.3.1. V
H
- V
L
쌍의 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 VH - VL 쌍은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 및/또는 VL 서열의 변이체를 포함한다.
일부 측면에서, VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, VH 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열 중의 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.1% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, VH 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 VH 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
일부 측면에서, VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열의 변이체를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, VL 서열은 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열 중의 어느 것과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.05% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, VL 서열은 20개 이하, 19개 이하, 18개 이하, 17개 이하, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 치환을 갖는 본 개시내용에 제공된 예시적인 VL 서열 중의 어느 것을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 측면에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
2.7.4 HC + LC
일부 실시양태에서, 항체는 HC 서열로 이루어진 하나 이상의 중쇄 및 LC 서열로 이루어진 하나 이상의 경쇄를 포함하거나 이들로 구성된다. 일부 실시양태에서, 항체는 HC 서열로 이루어진 두 개의 동일한 중쇄 및 LC 서열로 이루어진 두 개의 동일한 경쇄를 포함하거나 이들로 구성된다.
일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 255, 서열 번호 257, 서열 번호 259, 서열 번호 261, 서열 번호 263, 서열 번호 265, 서열 번호 267, 서열 번호 269, 서열 번호 271, 서열 번호 273, 서열 번호 275, 서열 번호 277, 서열 번호 279, 서열 번호 281, 서열 번호 283, 서열 번호 285, 서열 번호 287, 서열 번호 289, 서열 번호 291, 서열 번호 293, 서열 번호 295, 또는 서열 번호 297을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 256, 서열 번호 258, 서열 번호 260, 서열 번호 262, 서열 번호 264, 서열 번호 266, 서열 번호 268, 서열 번호 270, 서열 번호 272, 서열 번호 274, 서열 번호 276, 서열 번호 278, 서열 번호 280, 서열 번호 282, 서열 번호 284, 서열 번호 286, 서열 번호 288, 서열 번호 290, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 296, 또는 서열 번호 298을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 255, 서열 번호 257, 서열 번호 259, 서열 번호 261, 서열 번호 263, 서열 번호 265, 서열 번호 267, 서열 번호 269, 서열 번호 271, 서열 번호 273, 서열 번호 275, 서열 번호 277, 서열 번호 279, 서열 번호 281, 서열 번호 283, 서열 번호 285, 서열 번호 287, 서열 번호 289, 서열 번호 291, 서열 번호 293, 서열 번호 295, 또는 서열 번호 297로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 256, 서열 번호 258, 서열 번호 260, 서열 번호 262, 서열 번호 264, 서열 번호 266, 서열 번호 268, 서열 번호 270, 서열 번호 272, 서열 번호 274, 서열 번호 276, 서열 번호 278, 서열 번호 280, 서열 번호 282, 서열 번호 284, 서열 번호 286, 서열 번호 288, 서열 번호 290, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 서열 번호 296, 또는 서열 번호 298로 이루어진 LC 서열이다.
일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 255로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 256으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 257로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 258로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 259로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 260으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 261로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 262로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 263으로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 264로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 265로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 266으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 267로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 268로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 269로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 270으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 271로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 272로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 273으로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 274로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 275로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 276으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 277로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 278로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 279로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 280으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 281로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 282로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 283으로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 284로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 285로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 286으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 287로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 288로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 289로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 290으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 291로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 292로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 293으로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 294로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 295로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 296으로 이루어진 LC 서열이다. 일부 실시양태에서, HC 서열은 서열 번호 297로 이루어진 HC 서열이고 LC 서열은 서열 번호 298로 이루어진 LC 서열이다.
2.8. 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 본원에는 컨센서스 서열에 의해 정의된 하나 이상의 서열을 포함하는 항-CD39 항체가 제공된다. 각각의 컨센서스 서열은, 적어도 부분적으로, 본 개시내용에 제공된 둘 이상의 유용한 항-CD39 CDR 서열의 하나 이상의 정렬을 기반으로 한다. 이러한 서열에 기반하여, 당업계의 숙련가는 상이한 아미노산 잔기가 CDR의 특정 위치에 유용할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 각각의 컨센서스 서열은 둘 이상의 유용한 항-CD39 CDR 서열을 포함한다.
2.8.1. CDR-H3 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 
(서열 번호 82-86)에 의해 정의된 CDR-H3 서열을 포함하며, 여기서 
는 H, K, S, N, 또는 V이다.
일부 측면에서, 
는 H이다. 일부 측면에서, 
는 K이다. 일부 측면에서, 
는 S이다. 일부 측면에서, 
는 N이다. 일부 측면에서, 
는 V이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 E-S-G-Φ4-Y-R-D-H-R-L-Φ11-V (서열 번호 94-96)에 의해 정의된 CDR-H3 서열을 포함하며, 여기서 Φ4는 G 또는 T이고 Φ11은 D 또는 G이다.
일부 측면에서, Φ11이 D 또는 G인 경우 Φ4는 G이다. 일부 측면에서, Φ4가 G 또는 T인 경우 Φ11은 D이다.
일부 측면에서, Φ4는 G이고 Φ11은 D이다. 일부 측면에서, Φ4는 T이고 Φ11은 D이다. 일부 측면에서, Φ4는 G이고 Φ11은 G이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 
(서열 번호 87-93)에 의해 정의된 CDR-H3 서열을 포함하고, 여기서 
은 S, V, G, 또는 R이고; 
은 T, Q, K, G, 또는 R이고; 
는 Y, H, L, 또는 W이다.
일부 측면에서, 
이 T, Q, 또는 K이고 
가 Y, H, L, 또는 W인 경우 
은 S이다. 일부 측면에서, 
이 S 또는 R이고 
가 Y 또는 H인 경우 
은 T이다. 일부 측면에서, 
이 S, V, G, 또는 R이고 
이 T, G, 또는 R인 경우 
는 Y이다.
일부 측면에서, 
이 T이고 
가 Y인 경우 
은 S이다. 일부 측면에서, 
이 T이고 
가 H인 경우 
은 S이다. 일부 측면에서, 
이 Q이고 
가 L인 경우 
은 S이다. 일부 측면에서, 
이 K이고 
가 W인 경우 
은 S이다. 일부 측면에서, 
이 G이고 
가 Y인 경우 
은 V이다. 일부 측면에서, 
이 R이고 
가 Y인 경우 
은 G이다. 일부 측면에서, 
이 T이고 
가 Y인 경우 
은 R이다.
2.8.2. Chothia CDR-H2 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 N-P-ε5 -ε6-G-S-T (서열 번호 46-48)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 ε5는 L, R, 또는 S이고 ε6은 G 또는 V이다.
일부 측면에서, ε5가 S인 경우, ε6은 G 또는 V이다. 일부 측면에서, ε6이 G인 경우, ε5는 S, L, 또는 R이다.
일부 측면에서, ε5가 L인 경우, ε6은 G이다. 일부 측면에서, ε5가 S인 경우, ε6은 G이다. 일부 측면에서, ε5가 S인 경우, ε6은 V이다. 일부 측면에서, ε5가 R인 경우, ε6은 G이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 α3-α4-α5-α6-G-T-A (서열 번호 51-54)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 α3은 I 또는 L이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하며; α5는 I, G, 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다.
일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 I 또는 R이고; α6은 F 또는 G이다. 일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 A 또는 G이다. 일부 측면에서, α4가 P인 경우, α3은 I 또는 L이고; α5는 I 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다. 일부 측면에서, α5가 I인 경우, α3은 I 또는 L이고; α4는 P이고; α6은 A, F, 또는 G이다. 일부 측면에서, α6이 F인 경우, α3은 I이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하며; α5는 I 또는 G이다. 일부 측면에서, α6이 G인 경우, α3은 I 또는 L이고; α4는 P이고; α5는 I 또는 R이다.
일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 A이다. 일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 F이다. 일부 측면에서, α3이 부재하는 경우, α4는 부재하고; α5는 G이고; α6은 F이다. 일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 G이다. 일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 R이고; α6은 G이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 I-P-β5-β6-G-β8-A (서열 번호 56-60)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 β5는 I, E, S, 또는 T이고; β6은 F, I, 또는 S이고; β8은 I 또는 T이다.
일부 측면에서, β5가 I인 경우, β6은 F 또는 S이고 β8은 T이다. 일부 측면에서, β6이 F인 겨우, β5는 E, I, 또는 T이고 β8은 I 또는 T이다. 일부 측면에서, β8이 T인 경우, β5는 I, S, 또는 T이고 β6은 F, I, 또는 S이다.
일부 측면에서, β5가 I인 경우, β6은 F이고 β8은 T이다. 일부 측면에서, β5가 E인 경우, β6은 F이고 β8은 I이다. 일부 측면에서, β5가 S인 경우, β6은 I이고 β8은 T이다. 일부 측면에서, β5가 I인 경우, β6은 S이고 β8은 T이다. 일부 측면에서, β5가 T인 경우, β6은 S이고 β8은 T이다.
2.8.3. Chothia CDR-H1 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 G-Y-T-F-Ω5-S-Y (서열 번호 1-2 및 4-6)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 Ω5는 T, K, Q, F, 또는 V이다.
일부 측면에서, Ω5는 T이다. 일부 측면에서, Ω5는 K이다. 일부 측면에서, Ω5는 Q이다. 일부 측면에서, Ω5는 F이다. 일부 측면에서, Ω5는 V이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 G-G-T-F-ν5-ν6-Y (서열 번호 17-22 및 24)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 ν5는 S, G, 또는 E이고 ν6은 S, K, R, 또는 S이다.
일부 측면에서, ν6이 S 또는 K인 경우 ν5는 S이다. 일부 측면에서, ν5가 S 또는 E인 경우 ν6은 S이다.
일부 측면에서, ν6이 S인 경우 ν5는 S이다. 일부 실시양태에서, ν6이 K인 경우 ν5는 S이다. 일부 측면에서, ν6이 R인 경우 ν5는 G이다. 일부 측면에서 ν6이 S인 경우 ν5는 E이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 G-G-T-F-κ5-κ6-κ7 (서열 번호 7-16)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 κ5는 S, Q, P, 또는 A이고; κ6은 S, K, H, L, A, 또는 W이고; κ7은 Y, L, T, N, 또는 M이다.
일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 S, K, H, L, A, 또는 W이고 κ7은 Y, L, T, 또는 M이다. 일부 측면에서, κ6이 S인 경우, κ5는 S, Q, P, 또는 A이고 κ7은 Y, L, 또는 N이다. 일부 측면에서, κ7이 L인 경우, κ5는 S, Q, 또는 A이고 κ6은 S, K, L, 또는 W이다.
일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 S이고 κ7은 Y이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 S이고 κ7은 L이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 K이고 κ7은 L이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 H이고 κ7은 T이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 L이고 κ7은 L이다. 일부 측면에서, κ5가 Q인 경우, κ6은 S이고 κ7은 L이다. 일부 측면에서, κ5가 P인 경우, κ6은 S이고 κ7은 N이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 A이고 κ7은 M이다. 일부 측면에서, κ5가 A인 경우, κ6은 S이고 κ7은 L이다. 일부 측면에서, κ5가 S인 경우, κ6은 W이고 κ7은 L이다.
2.8.4. Kabat CDR-H2 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 ε1-I-N-P-ε5 -ε6-G-S-T-ε10-Y-A-Q-K-F-Q-G (서열 번호 63-66 및 68)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 ε1은 K, S, R, 또는 V이고; ε5는 L, R, 또는 S이고; ε6은 G 또는 V이고; ε10은 S 또는 W이다.
일부 측면에서, ε1이 V인 경우; ε5는 L 또는 S이고; ε6은 G이고; ε10은 S이다. 일부 측면에서, ε1이 R인 경우; ε5는 S이고; ε6은 V 또는 G이고; ε10은 W이다. 일부 측면에서, ε5가 S인 경우; ε1은 R 또는 V이고; ε6은 G 또는 V이고; ε10은 S 또는 W이다. 일부 측면에서, ε6이 G인 경우; ε1은 R 또는 V이고; ε5는 S이고; ε10은 S 또는 W이다. 일부 측면에서, ε10이 S인 경우; ε1은 V 또는 S이고; ε5는 L, R, 또는 S이고; ε6은 G이다. 일부 측면에서, ε10이 W인 경우; ε1은 K 또는 R이고; ε5는 S이고; ε6은 G 또는 V이다.
일부 측면에서, ε1이 V인 경우; ε5는 L이고; ε6은 G이고; ε10은 S이다. 일부 측면에서, ε1이 V인 경우; ε5는 S이고; ε6은 G이고; ε10은 S이다. 일부 측면에서, ε1이 R인 경우; ε5는 S이고; ε6은 V이고; ε10은 W이다. 일부 측면에서, ε1이 R인 경우; ε5는 S이고; ε6은 G이고; ε10은 W이다. 일부 측면에서, ε1이 K인 경우; ε5는 S이고; ε6은 G이고; ε10은 W이다. 일부 측면에서, ε1이 S인 경우; ε5는 R이고; ε6은 G이고; ε10은 S이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 G-I-α3-α4-α5-α6-G-T-A-N-Y-A-Q-K-F-Q-G (서열 번호 69-72)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 α3은 I 또는 L이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하고; α5는 I, G, 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다.
일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 I 또는 R이고; α6은 F 또는 G이다. 일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 A 또는 G이다. 일부 측면에서, α4가 P인 경우, α3은 I 또는 L이고; α5는 I 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다. 일부 측면에서, α5가 I인 경우, α3은 I 또는 L이고; α4는 P이고; α6은 A, F, 또는 G이다. 일부 측면에서, α6이 F인 경우, α3은 I이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하고; α5는 I 또는 G이다. 일부 측면에서, α6이 G인 경우, α3은 I 또는 L이고; α4는 P이고; α5는 I 또는 R이다.
일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 A이다. 일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 F이다. 일부 측면에서, α3이 부재하는 경우, α4는 부재하고; α5는 G이고; α6은 F이다. 일부 측면에서, α3이 L인 경우, α4는 P이고; α5는 I이고; α6은 G이다. 일부 측면에서, α3이 I인 경우, α4는 P이고; α5는 R이고; α6은 G이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 β1-I-I-P-β5-β6-G-β8-A-N-Y-A-Q-K-F-G-Q (서열 번호 74 및 76-79)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열을 포함하며, 여기서 β1은 S 또는 G이고; β5는 I, E, S, 또는 T이고; β6은 F, I, 또는 S이고; β8은 I 또는 T이다.
일부 측면에서, β1이 S인 경우 β5는 E, I, 또는 S이고; β6은 I 또는 F이고; β8은 I 또는 T이다. 일부 측면에서, β1이 G인 경우, β5는 I 또는 T이고; β6은 F 또는 S이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β5가 I인 경우, β1은 G 또는 S이고; β6은 F 또는 S이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β6이 F인 경우, β1은 G 또는 S이고; β5는 E, I, 또는 T이고; β8은 I 또는 T이다. 일부 측면에서, β8이 T인 경우, β1은 G 또는 S이고; β5는 I, S, 또는 T이고; β6은 F, I, 또는 S이다.
일부 측면에서, β1이 S인 경우, β5는 I이고; β5는 F이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β1이 S인 경우, β5는 E이고; β5는 F이고; β8은 I이다. 일부 측면에서, β1이 S인 경우, β5는 S이고; β5는 I이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β1이 G인 경우, β5는 I이고; β5는 F이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β1이 G인 경우, β5는 I이고; β5는 S이고; β8은 T이다. 일부 측면에서, β1이 G인 경우, β5는 T이고; β5는 F이고; β8은 T이다.
2.8.5. Kabat CDR-H1 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 S-Y-Δ3-M-Δ5 (서열 번호 25-29 및 44-45)에 의해 정의된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 Δ3은 E, F, Q, 또는 Y이고 Δ5는 H 또는 Y이다.
일부 측면에서, Δ3이 Y인 경우, Δ5는 H 또는 Y이다. 일부 측면에서, Δ5가 H인 경우, Δ3은 E, F, Q, 또는 Y이다.
일부 측면에서, Δ5가 H인 경우 Δ3은 Y이다. 일부 측면에서, Δ5가 Y인 경우 Δ3은 Y이다. 일부 측면에서, Δ5가 H인 경우 Δ3은 E이다. 일부 측면에서, Δ5가 H인 경우 Δ3은 Q이다. 일부 측면에서, Δ5가 H인 경우 Δ3은 F이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 θ1-θ2-θ3-I-S (서열 번호 30-37)에 의해 정의된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 θ1은 A, H, K, L, S, 또는 W이고; θ2는 L, M, N, 또는 T이고; θ3은 A 또는 P이다.
일부 측면에서, θ1이 S인 경우, θ2는 L 또는 N이고 θ3은 A 또는 P이다. 일부 측면에서, θ2가 L인 경우, θ1은 K, L, S, 또는 W이고 θ3은 A 또는 P이다. 일부 측면에서, θ3이 A인 경우, θ1은 A, H, K, L, S, 또는 W이고 θ2는 L, M, N, 또는 T이다.
일부 측면에서, θ2가 L이고 θ3이 A인 경우 θ1은 S이다. 일부 측면에서, θ2가 L이고 θ3이 A인 경우 θ1은 K이다. 일부 측면에서, θ2가 T이고 θ3이 A인 경우 θ1은 H이다. 일부 측면에서, θ2가 L이고 θ3이 P인 경우 θ1은 S이다. 일부 측면에서, θ2가 L이고 θ3이 A인 경우 θ1은 L이다. 일부 측면에서, θ2가 N이고 θ3이 A인 경우 θ1은 S이다. 일부 측면에서, θ2가 M이고 θ3이 A인 경우 θ1은 A이다. 일부 측면에서, θ2가 L이고 θ3이 A인 경우 θ1은 W이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 η1-Y-η3-I-S (서열 번호 38-41)에 의해 정의된 Kabat CDR-H1 서열을 포함하며, 여기서 η1은 S, K, N, 또는 R이고 η3은 A 또는 G이다.
일부 측면에서, η3이 A 또는 G인 경우 η1은 S이다. 일부 측면에서, η1이 N 또는 S인 경우 η3은 A이다. 일부 측면에서, η1이 K, R, 또는 S인 경우 η3은 G이다.
일부 측면에서, η1이 S인 경우, η3은 A이다. 일부 측면에서, η1이 S인 경우, η3은 G이다. 일부 측면에서, η1이 K인 경우, η3은 G이다. 일부 측면에서, η1이 R인 경우, η3은 G이다. 일부 측면에서, η1이 N인 경우, η3은 A이다.
2.8.6. CDR-L3 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 Q-Q-Y-π4-π5-π6-π7-T (서열 번호 141-147)에 의해 정의된 CDR-L3 서열을 포함하며, 여기서 π4는 G, H, 또는 Y이고; π5는 S, N, F, G, 또는 R이고; π6은 S, Y, A, G, 또는 R이고; π7은 P, I, 또는 L이다.
일부 측면에서, π5가 S, N, G, 또는 R이고; π6이 Y, A, G, 또는 R이고; π7이 I 또는 L인 경우 π4는 H이다. 일부 측면에서, π4가 G 또는 H이고; π6이 S, Y, 또는 A이고; π7이 P, I 또는 L인 경우 π5는 S이다. 일부 측면에서, π4가 H 또는 Y이고; π5가 S 또는 F이고; π7이 I인 경우 π6은 Y이다. 일부 측면에서, π4가 H이고; π5가 N 또는 S이고; π7이 I 또는 L인 경우 π6은 A이다. 일부 측면에서, π4가 H 또는 Y이고; π5가 S, N, F, G, 또는 R이고; π6이 Y, A, G, 또는 R인 경우 π7은 I이다.
일부 측면에서, π5가 S이고; π6이 S이고; π7이 P인 경우 π4는 G이다. 일부 측면에서, π5가 S이고; π6이 Y이고; π7이 I인 경우 π4는 H이다. 일부 측면에서, π5가 N이고; π6이 I이고; π7이 A인 경우 π4는 H이다. 일부 측면에서, π5가 F이고; π6이 Y이고; π7이 I인 경우 π4는 Y이다. 일부 측면에서, π5가 S이고; π6이 A이고; π7이 L인 경우 π4는 H이다. 일부 측면에서, π5가 G이고; π6이 G이고; π7이 I인 경우 π4는 H이다. 일부 측면에서, π5가 R이고; π6이 R이고; π7이 I인 경우 π4는 H이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 Q-Q-λ3-λ4-λ5-λ6-P-T (서열 번호 148-150)에 의해 정의된 CDR-L3 서열을 포함하며, 여기서 λ3은 R, F, H, S, L, D, Y, 또는 V이고; λ4는 S, V, T, G, L, Y, 또는 N이고; λ5는 N, L, F, K, 또는 V이고; λ6은 W, F, Y, 또는 L이다.
일부 측면에서, λ4가 S 또는 N이고; λ5가 N 또는 F이고; λ6이 W 또는 Y인 경우, λ3은 R이다. 일부 측면에서, λ4가 V 또는 T이고; λ5가 N 또는 V이고; λ6이 F 또는 W인 경우, λ3은 H이다. 일부 측면에서, λ4가 V 또는 Y이고; λ5가 F이고; λ6이 W 또는 L인 경우, λ3은 S이다. 일부 측면에서, λ3이 F, H, S, 또는 D이고; λ5가 L, N, 또는 F이고; λ6이 W 또는 F인 경우, λ4는 V이다. 일부 측면에서, λ3이 L 또는 H이고; λ5가 K 또는 V이고; λ6이 W인 경우, λ4는 T이다. 일부 측면에서, λ3이 R, H, 또는 V이고; λ4가 S, V, 또는 L이고; λ6이 W, F, 또는 Y인 경우, λ5는 N이다. 일부 측면에서, λ3이 F, D, 또는 Y이고; λ4가 V 또는 G이고; λ6이 W 또는 F인 경우, λ5는 L이다. 일부 측면에서, λ3이 S 또는 R이고; λ4가 V, Y, 또는 N이고; λ6이 W, L, 또는 Y인 경우, λ5는 F이다. 일부 측면에서, λ3이 R, F, S, L, D, 또는 H이고; λ4가 S, V, 또는 T이고; λ5가 N, L, F, K, 또는 V인 경우, λ6은 W이다. 일부 측면에서, λ3이 H 또는 Y이고; λ4가 V 또는 G이고; λ5가 N 또는 L인 경우, λ6은 F이다. 일부 측면에서, λ3이 V 또는 R이고; λ4가 L 또는 N이고; λ5가 N 또는 F인 경우, λ6은 Y이다.
일부 측면에서, λ4가 S이고; λ5가 N이고; λ6이 W인 경우 λ3은 R이다. 일부 측면에서, λ4가 V이고; λ5가 L이고; λ6이 W인 경우 λ3은 F이다. 일부 측면에서, λ4가 V이고; λ5가 N이고; λ6이 F인 경우 λ3은 H이다. 일부 측면에서, λ4가 V이고; λ5가 F이고; λ6이 W인 경우 λ3은 S이다. 일부 측면에서, λ4가 T이고; λ5가 K이고; λ6이 W인 경우 λ3은 L이다. 일부 측면에서, λ4가 V이고; λ5가 L이고; λ6이 W인 경우 λ3은 D이다. 일부 측면에서, λ4가 G이고; λ5가 L이고; λ6이 F인 경우 λ3은 Y이다. 일부 측면에서, λ4가 T이고; λ5가 V이고; λ6이 W인 경우 λ3은 H이다. 일부 측면에서, λ4가 L이고; λ5가 N이고; λ6이 Y인 경우 λ3은 V이다. 일부 측면에서, λ4가 Y이고; λ5가 F이고; λ6이 L인 경우 λ3은 S이다. 일부 측면에서, λ4가 N이고; λ5가 F이고; λ6이 Y인 경우 λ3은 R이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 Q-Q-Y-ρ3-ρ4-W-P-L-T (서열 번호 151 및 152)에 의해 정의된 CDR-L3 서열을 포함하며, 여기서 ρ3 은 N 또는 L이고 ρ4는 N 또는 L이다.
일부 측면에서, ρ4가 L인 경우 ρ3은 N이다. 일부 측면에서, ρ4가 L인 경우 ρ3은 L이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 Q-Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-ω8-T (서열 번호 153-156)에 의해 정의된 CDR-L3 서열을 포함하며, 여기서 ω3은 Y 또는 F이고; ω4는 Y 또는 W이고; ω5는 S, L, T, 또는 F이고; ω6은 T, Y, 또는 F이고; ω8은 L 또는 P이다.
일부 측면에서, ω4가 Y 또는 W이고; ω5가 S, L, 또는 T이고; ω6이 T 또는 Y이고; ω8이 L인 경우 ω3은 Y이다. 일부 측면에서, ω3이 Y 또는 F이고; ω5가 S, L, 또는 F이고; ω6이 T 또는 Y이고; ω8이 L 또는 P인 경우 ω4는 Y이다. 일부 측면에서, ω3이 Y이고; ω4가 Y 또는 W이고; ω5가 L 또는 T이고; ω8이 L인 경우 ω6은 Y이다. 일부 측면에서, ω3이 Y이고; ω4가 Y 또는 W이고; ω5가 S, L, 또는 T이고; ω6이 T 또는 Y인 경우 ω8은 L이다.
일부 측면에서, ω4가 Y이고; ω5가 S이고; ω6이 T이고; ω8이 L인 경우 ω3은 Y이다. 일부 측면에서, ω4가 Y이고; ω5가 L이고; ω6이 Y이고; ω8이 L인 경우 ω3은 Y이다. 일부 측면에서, ω4가 W이고; ω5가 T이고; ω6이 Y이고; ω8이 L인 경우 ω3은 Y이다. 일부 측면에서, ω4가 Y이고; ω5가 F이고; ω6이 F이고; ω8이 P인 경우 ω3은 F이다.
2.8.7. CDR-L2 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 ψ1-A-S-ψ4-R-ψ6-ψ7 (서열 번호 125-136)에 의해 정의된 CDR-L2 서열을 포함하며, 여기서 ψ1은 G 또는 Y이고, ψ4는 S 또는 N이고; ψ6은 A 또는 H이고; ψ7은 T, Y, 또는 N이다.
일부 측면에서, ψ4가 S 또는 N이고; ψ6이 A 또는 H이고; ψ7이 T 또는 N인 경우 ψ1은 G이다. 일부 측면에서, ψ4가 S 또는 N이고; ψ6이 A이고; ψ7이 Y 또는 T인 경우 ψ1은 Y이다. 일부 측면에서, ψ1이 G 또는 Y이고; ψ6이 A이고; ψ7이 T, Y, 또는 N인 경우 ψ4는 S이다. 일부 측면에서, ψ1이 G 또는 Y이고; ψ6이 H 또는 A이고; ψ7이 T인 경우 ψ4는 N이다. 일부 측면에서, ψ1이 G 또는 Y이고; ψ4가 S 또는 N이고; ψ7이 T, Y, 또는 N인 경우 ψ6은 A이다. 일부 측면에서, ψ1이 G 또는 Y이고; ψ4가 S 또는 N이고; ψ6이 A 또는 H인 경우 ψ7은 T이다.
일부 측면에서, ψ4가 S이고; ψ6이 A이고; ψ7이 T인 경우 ψ1은 G이다. 일부 측면에서, ψ4가 N이고; ψ6이 H이고; ψ7이 T인 경우 ψ1은 G이다. 일부 측면에서, ψ4가 S이고; ψ6이 A이고; ψ7이 Y인 경우 ψ1은 Y이다. 일부 측면에서, ψ4가 S이고; ψ6이 A이고; ψ7이 N인 경우 ψ1은 G이다. 일부 측면에서, ψ4가 N이고; ψ6이 A이고; ψ7이 T인 경우 ψ1은 Y이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 D-A-S-χ4-R-A-T (서열 번호 138 및 139)에 의해 정의된 CDR-L2 서열을 포함하며, 여기서 χ4는 N 또는 K이다.
일부 측면에서, χ4는 N이다. 일부 측면에서, χ4는 K이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 W-A-S-T-R-σ6-S (서열 번호 131 및 133-134)에 의해 정의되는 CDR-L2 서열을 포함하며, 여기서 σ6은 A, E, 또는 Q이다.
일부 측면에서, σ6은 A이다. 일부 측면에서, σ6은 E이다. 일부 측면에서, σ6은 Q이다.
2.8.8. CDR-L1 컨센서스 서열
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 φ1-A-S-φ4-φ5-V-φ7-φ8-φ9-Y-L-A (서열 번호 1101-114)에 의해 정의된 CDR-L1 서열을 포함하며, 여기서 φ1은 E, K, 또는 R이고; φ4는 Q 또는 E이고; φ5는 S 또는 Y이고; φ7은 S 또는 A이고; φ8은 S 또는 Y이고; φ9는 D 또는 S이다.
일부 측면에서, φ4가 Q 또는 E이고; φ5가 S 또는 Y이고; φ7이 S 또는 A이고; φ8이 S 또는 Y이고; φ9가 S 또는 D인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ1이 K 또는 R이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ4는 E이다. 일부 측면에서, φ1이 E 또는 R이고; φ5가 S 또는 Y이고; φ7이 S 또는 A이고; φ8이 S 또는 Y이고; φ9가 S 또는 D인 경우 φ4는 Q이다. 일부 측면에서, φ1이 E, K, 또는 R이고; φ4가 E 또는 Q이고; φ7이 S 또는 A이고; φ8이 S 또는 Y이고; φ9가 S 또는 D인 경우 φ5는 S이다. 일부 측면에서, φ1이 E, K, 또는 R이고; φ4가 E 또는 Q이고; φ5가 S 또는 Y이고; φ8이 S 또는 Y이고; φ9가 S 또는 D인 경우 φ7은 S이다. 일부 측면에서, φ1이 K 또는 R이고; φ4가 E 또는 Q이고; φ5가 S 또는 5이고; φ7이 A 또는 S이고; φ9가 S 또는 D인 경우 φ8은 S이다. 일부 측면에서, φ1이 E 또는 R이고; φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ9가 S인 경우 φ8은 R이다. 일부 측면에서, φ1이 E, K, 또는 R이고; φ4가 E 또는 Q이고; φ5가 S 또는 Y이고; φ7이 A 또는 S이고; φ8이 S 또는 Y인 경우 φ9는 S이다.
일부 측면에서, φ4가 E이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ1은 K이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 Y이고; φ9가 S인 경우 φ1은 E이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 D인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 A이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 Y이고; φ9가 S인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ4가 E이고; φ5가 S이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ1은 R이다. 일부 측면에서, φ4가 Q이고; φ5가 Y이고; φ7이 S이고; φ8이 S이고; φ9가 S인 경우 φ1은 R이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열
(서열 번호 118 및 120-123)에 의해 정의된 CDR-L1 서열을 포함하며, 여기서
은 Q 또는 Rl이고;
는 D 또는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 G 또는 S이고; 
은 N, R, 또는 S이고; 
는 N, Y, 또는 W이고; 
은 A 또는 N이다.
일부 측면에서, 
이 R인 경우, 
는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 G 또는 S이고; 
은 R 또는 S이고; 
는 N, Y, 또는 W이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
가 S인 경우, 
은 R이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 G 또는 S이고; 
은 R 또는 S이고; 
는 N, Y, 또는 W이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
이 I인 경우, 
은 Q 또는 R이고; 
는 D 또는 S이고; 
은 S이고; 
은 N 또는 S이고; 
는 Y 또는 W이고; 
은 A 또는 N이다. 일부 측면에서, 
이 V인 경우, 
은 R이고; 
는 S이고; 
은 G 또는 S이고; 
은 R 또는 S이고; 
는 N 또는 W이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
이 S인 경우, 
은 Q 또는 R이고; 
는 D 또는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 N, S, 또는 R이고; 
는 Y 또는 W이고; 
은 A 또는 N이다. 일부 측면에서, 
이 S인 경우, 
은 R이고; 
는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 S이고; 
는 N, Y, 또는 W이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
가 Y인 경우, 
은 Q 또는 R이고; 
는 D 또는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 S이고; 
은 N, S, 또는 R이고; 
은 A 또는 N이다. 일부 측면에서, 
이 A인 경우, 
은 R이고; 
는 S이고; 
은 I 또는 V이고; 
은 S 또는 G이고; 
은 S, 또는 R이고; 
는 N, W, 또는 Y이다.
일부 측면에서, 
이 R인 경우, 
는 S이고; 
은 V이고; 
은 S이고; 
은 S이고; 
는 Y이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
이 Q인 경우, 
는 D이고; 
은 I이고; 
은 S이고; 
은 N이고; 
는 Y이고; 
은 N이다. 일부 측면에서, 
이 R인 경우, 
는 S이고; 
은 V이고; 
은 S이고; 
은 R이고; 
는 Y이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
이 R인 경우, 
는 S이고; 
은 V이고; 
은 G이고; 
은 S이고; 
는 N이고; 
은 A이다. 일부 측면에서, 
이 R인 경우, 
는 S이고; 
은 I이고; 
은 S이고; 
은 S이고; 
는 W이고; 
은 A이다.
일부 실시양태에서, 항체는 컨센서스 서열 K-S-S-Γ4-S-V-L-Γ8-S-Γ10-N-N-K-N-Y-L-A (서열 번호 115-117)에 의해 정의된 CDR-L1 서열을 포함하며, 여기서 Γ4는 Q, R 또는 K이고; Γ8은 F 또는 Y이고; Γ10은 S 또는 N이다.
일부 측면에서, Γ8이 F 또는 Y이고 Γ10이 S인 경우 Γ4 는 Q이다. 일부 측면에서, Γ4가 Q 또는 R이고 Γ10이 S인 경우 Γ8은 F이다. 일부 측면에서, Γ4가 K 또는 Q이고 Γ10이 S 또는 N인 경우 Γ8은 Y이다. 일부 측면에서, Γ4가 R 또는 Q이고 Γ8이 F 또는 Y인 경우 Γ10은 S이다.
일부 측면에서, Γ8이 Y이고 Γ10이 S인 경우 Γ4 는 Q이다. 일부 측면에서, Γ8이 Y이고 Γ10이 N인 경우 Γ4 는 K이다. 일부 측면에서, Γ8이 F이고 Γ10이 S인 경우 Γ4 는 Q이다. 일부 측면에서, Γ8이 F이고 Γ10이 S인 경우 Γ4 는 R이다.
3. 생식계열
일부 실시양태에서, CD39에 특이적으로 결합하는 항체는 특정 생식계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 본원에 제공된 예시적인 항체는 중쇄 가변 영역 생식계열 유전자 VH1-46, VH1-69, 1-69, 및 VH1-46, 또는 이의 변이체; 및 경쇄 가변 영역 생식계열 유전자 VK3-20, VK3-11, VK4-01, VK3, 및 VK3-15, 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역을 포함한다. 당업계의 숙련가는 본원에 제공된 CDR 서열이 다른 가변 영역 생식계열 유전자, 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역과 조합될 때에도 유용할 수 있음을 인지할 것이다. 특히, 본원에 제공된 CDR 서열은 상기 언급된 가변 영역 생식계열 유전자와 구조적으로 유사한 가변 영역 생식계열 유전자, 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역과 조합될 때 유용할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CDR-H 서열은 VH1 또는 VH3 계열로부터 선택된 가변 영역 생식계열 유전자, 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CDR-L 서열은 Vλ3, Vκ1, Vκ3, 및 Vκ4 계열로부터 선택된 가변 영역 생식계열 유전자, 또는 이의 변이체에 의해 암호화되는 가변 영역과 조합될 수 있다.
4. 친화도
일부 실시양태에서, CD39에 대한 항체의 친화도는, KD에 의해 나타내어지는 바와 같이, 약 10-5 M 미만, 약 10-6 M 미만, 약 10-7 M 미만, 약 10-8 M 미만, 약 10-9 M 미만, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 또는 약 10-12 M 미만이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-10 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-9 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-7 M 내지 10-8 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-8 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-8 M 내지 10-10 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-9 M 내지 10-11 M이다. 일부 실시양태에서, 항체의 친화도는 약 10-10 M 내지 10-11 M이다.
일부 실시양태에서, 인간 CD39에 대한 항체의 친화도는 약 4.09Х10-7 M 내지 7.31Х10-11 M이다. 일부 실시양태에서, 인간 CD39에 대한 항체의 친화도는 약 1.14Х10-7 M, 약 1.31Х10-7 M, 약 1.67Х10-7 M, 약 1.43Х10-7 M, 약 1.30Х10-8 M, 약 1.27Х10-8 M, 약 1.13Х10-8 M, 약 1.60Х10-8 M, 약 1.34Х10-9 M, 약 1.16Х10-9 M, 약 7.31Х10-11 M, 약 7.60Х10-10 M, 약 2.66Х10-10 M, 약 9.22Х10-10 M, 약 6.72Х10-10 M, 약 9.24Х10-10 M, 약 5.58Х10-10 M, 약 5.48Х10-8 M, 약 3.37Х10-8 M, 약 3.11Х10-8 M, 약 1.88Х10-8 M, 약 1.63Х10-8 M 약 1.64Х10-8 M, 약 1.01Х10-8 M, 약 2.44Х10-7 M, 약 4.09Х10-7 M, 약 3.35Х10-8 M, 약 1.91Х10-8 M, 약 1.73Х10-8 M, 또는 약 2.39Х10-8 M이다.
일부 실시양태에서 항체는 인간 CD39와 결합되는 경우 약 1.93Х104 M-1Хsec-1 내지 약 1.72Х106 M-1Хsec-1의 kon을 갖는다. 일부 실시양태에서 항체는 인간 CD39와 결합되는 경우 약 6.59Х104 M-1Хsec-1, 약 1.93Х104 M-1Хsec-1, 약 4.44Х105 M-1Хsec-1, 약 2.72Х105 M-1Хsec-1, 약 6.39Х105 M-1Хsec-1, 약 8.93Х105 M-1Хsec-1, 약 9.55Х105 M-1Хsec-1, 약 2.11Х105 M-1Хsec-1, 약 1.17Х105 M-1Хsec-1, 약 2.02Х105 M-1Хsec-1, 약 1.76Х105 M-1Хsec-1, 약 1.72Х105 M-1Хsec-1, 약 2.73Х105 M-1Хsec-1, 약 1.43Х105 M-1Хsec-1, 약 9.01Х105 M-1Хsec-1, 약 3.13Х105 M-1Хsec-1, 약 5.03Х105 M-1Хsec-1, 약 3.02Х105 M-1Хsec-1, 약 2.73Х105 M-1Хsec-1, 약 1.78Х105 M-1Хsec-1, 약 2.98Х105 M-1Хsec-1, 약 4.31Х105 M-1Хsec-1, 약 2.27Х105 M-1Хsec-1, 약 3.14Х105 M-1Хsec-1, 약 2.81Х105 M-1Хsec-1, 약 4.73Х105 M-1Хsec-1, 약 3.26Х105 M-1Хsec-1, 약 1.73Х105 M-1Хsec-1, 약 2.68Х105 M-1Хsec-1, 약 2.63Х105 M-1Хsec-1, 약 3.82Х105 M-1Хsec-1, 약 2.46Х105 M-1Хsec-1, 약 3.11Х105 M-1Хsec-1, 약 4.53Х105 M-1Хsec-1, 약 4.63Х105 M-1Хsec-1, 약 9.01Х105 M-1Хsec-1, 약 1.03Х106 M-1Хsec-1, 약 1.52Х106 M-1Хsec-1, 또는 약 3.53Х105 M-1Хsec-1의 ka를 갖는다.
일부 실시양태에서 항체는 약 7.51Х10-3 sec-1, 약 6.33Х10-2 sec-1, 약 4.70Х10-2 sec-1, 약 7.82Х10-4 sec-1, 약 4.70Х10-2 sec-1, 약 1.05Х10-2 sec-1, 약 3.65Х10-1 sec-1, 약 1.60Х10-1 sec-1, 약 7.11Х10-3 sec-1, 약 6.44Х10-3 sec-1, 약 3.85Х10-2 sec-1, 약 2.30Х10-2 sec-1, 약 5.33Х10-2 sec-1, 약 9.14Х10-2 sec-1, 약 1.80Х10-3 sec-1, 약 8.15Х10-3 sec-1, 약 3.85Х10-4 sec-1, 약 1.34Х10-4 sec-1, 약 2.29Х10-4 sec-1, 약 4.37Х10-3 sec-1, 약 3.71Х10-3 sec-1, 약 4.06Х10-3 sec-1, 약 6.66Х10-2 sec- 1, 약 2.02Х10-3 sec-1, 약 2.00Х10-4 sec-1, 약 5.26Х10-3 sec-1, 약 1.13Х10-2 sec-1, 약 3.28Х10-3 sec-1, 약 2.76Х10-3 sec-1, 약 2.86Х10-4 sec-1, 약 2.43Х10-4 sec-1, 약 2.13Х10-4 sec-1, 약 6.09Х10-4 sec-1, 약 8.39Х10-4 sec-1, 약 8.15Х10-3 sec-1, 약 1.32Х10-4 sec-1, 약 1.11Х10-4 sec-1, 약 2.43Х10-4 sec-1, 약 2.13Х10-4 sec-1, 약 6.09Х10-4 sec-1, 약 8.15Х10-3 sec-1, 약 1.32Х10-4 sec-1, 또는 약 1.11Х10-4 sec-1의 koff를 갖는다.
일부 측면에서, KD , ka, 및 kd는 25℃에서 결정된다. 일부 실시양태에서, KD, ka, 및 kd는 표면 플라스몬 공명에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, KD, ka, 및 kd는 실시예에 기술된 방법에 따라 결정된다.
5. CD39의 억제
일부 측면에서, 항체는 이의 기질에 대한 CD39의 친화도를 감소시킨다. 일부 측면에서, 항체는 종양 세포에 대한 CD39 기능을 억제한다. 일부 측면에서, 항체는 CD39로부터의 ADP 또는 AMP의 방출을 억제하거나 방해한다. 일부 측면에서, 항체는 CD39 진행도(processivity)를 억제하거나 방해한다.
일부 측면에서, 항체는 CD39에 결합하지만 ATPase를 억제하지 않는다. 일부 측면에서, 항체는 CD39에 결합하고 세포외 CD39 활성을 억제하지만 세포성 ATPase 활성을 억제하지는 않는다. 일부 측면에서, 항체는 CD39의 세포외 도메인과 세포성 CD39 둘 다에 결합하며 CD39의 세포외 도메인과 세포성 CD39 둘 다를 억제할 수 있다. 일부 측면에서, 항체는 세포외 도메인에 결합하는데 있어서 A1 및/또는 다른 것과 경쟁하지 않는다.
6. CD39 분석
일부 실시양태에서, 항체는 CD39의 에피토프에 결합한다. 일부 측면에서, CD39는 서열 번호 249에 제시된 아미노산 서열과 동일한 서열을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249에 제시된 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 CD39의 세포외 도메인에 있다. 일부 측면에서, 세포외 도메인은 서열 번호 249의 아미노산 38-478의 전부 또는 적어도 일부에 상응한다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249에 제시된 서열 또는 세포외 도메인의 전부 또는 일부와 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249의 잔기 143-158 및/또는 잔기 274-277과 동일하거나 이에 상응하는 서열을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249에 제시된 서열을 갖는 인간 CD39 폴리펩티드 상의 E143 내지 N158의 영역에 있다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249에 제시된 서열의 잔기 143-158 또는 274-277과 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 갖는 서열을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249에 제시된 서열의 잔기 143-158로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개 치환을 갖는다. 일부 측면에서, 에피토프는 서열 번호 249의 잔기 274-277로부터 1, 2 또는 3개 치환을 갖는다. 일부 측면에서, 항체는 도 14e, 표 1에 제시된 잔기 중의 어느 것과 접촉한다. 일부 측면에서, 항체는 도 14e, 표 2에 제시된 잔기 중의 어느 것과 접촉한다. 일부 측면에서, 항체는 D150, E153, 및/또는 R154에 결합하거나 N99와 D150, E153, 및 R154 중의 0, 1, 2, 또는 3개와 결합하거나 상기 중의 어느 것에 단독으로 또는 조합하여 결합한다.
일부 측면에서, 항체는 도 14a에 제시된 바와 같이 항체 27536, 27571, 28347, 27579, 또는 27597 중의 1, 2, 3, 4, 또는 5개와 경쟁한다. 일부 측면에서, 항체는 도 14a에 제시된 바와 같이 항체 27536, 27571, 28347, 27579, 또는 27597 중의 1, 2, 3, 4, 또는 5개와 경쟁한다. 일부 측면에서, 항체는 도 14c에 제시된 바와 같이 항체 25571, 27536, 또는 27549 중의 1, 2, 또는 3개와 경쟁한다. 일부 측면에서, 항체는 도 14c에 제시된 항체 25571, 27536, 또는 27549 중의 1, 2, 또는 3개와 경쟁한다.
일부 측면에서, 항체는 ATP에서 ADP로 및/또는 ADP에서 AMP로의 CD39에 의한 전환을 억제한다. 일부 측면에서, 항체는 혈소판 응집을 억제한다. 일부 측면에서, 항체는 MAIT 세포 및 γδ T 세포로부터 선택된 인 항원 특이 T 세포의 활성화를 감소시키거나 방지한다. 일부 측면에서, 항체는 혈관형성을 억제한다. 일부 측면에서, 항체는 포스페이트, ADP, AMP, 및/또는 아데노신의 수준을 감소시키고/시키거나 ATP의 수준을 증가시킨다. 일부 측면에서, 항체는 T 효과기 세포 기능을 증가시킨다. 일부 측면에서, 항체는 조직에서 또는 순환에서 조절 T 세포의 수를 감소시킨다. 일부 측면에서, 항체는 조절 T 세포 또는 조절 T 세포 활성을 감소시킨다. 일부 측면에서, 항체는 B 세포 기능을 증가시킨다. 일부 측면에서, 항체는 항원 제시 세포 기능을 증가시킨다. 일부 측면에서, 항체는 인산화 이소프레노이드, 인산화 비타민 B 대사산물, 및/또는 인산화 리보플라빈으로부터의 인-항원 중의 적어도 하나의 가공을 억제한다.
일부 측면에서, 항체는 가용성 또는 세포외 도메인의 ATPase를 제한하는 제한된 능력을 갖는다. 일부 측면에서, 항체는 CD39의 세포성 및/또는 세포외 도메인의 ATPase를 억제하는 제한된 능력을 갖는다.
7. 글리코실화 변이체
특정 실시양태에서, 항체는 글리코실화되는 정도를 증가, 감소 또는 제거하도록 변경될 수 있다. 폴리펩티드의 글리코실화는 전형적으로 "N-연결"되거나 "O-연결"된다.
"N-연결된" 글리코실화는 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다)은 아스파라긴 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서의 이들 트리펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 생성한다.
"O-연결된" 글리코실화는 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌에의 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신이 또한 사용될 수 있다.
항체에의 N-연결된 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 하나 이상의 상기 기술된 트리펩티드 서열이 생성 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 달성될 수 있다. O-연결된 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 (경우에 따라) 항체의 서열 내에 또는 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가, 결실 또는 치환에 의해 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체는 글리코실화된다. 특정 실시양태에서, 항체는 탈글리코실화된다. 탄수화물은 표준 기술에 의해 제거될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는, 예를 들어, 글리코실화하지 않는 시스템에서의 발현에 의해 비글리코실화된다.
8. Fc 변이체
특정 실시양태에서, 아미노산 변형은 본원에 제공된 항체의 Fc 영역에 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, Fc 영역 변이체는 전부는 아니지만 일부 효과기 기능을 보유한다. 이러한 항체는, 예를 들면, 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능은 불필요하거나 유해한 용도에서 유용할 수 있다. 효과기 기능의 예는 보체-의존적 세포독성 (CDC) 및 항체-지시된 보체-매개된 세포독성 (ADCC)을 포함한다. 다수의 치환 또는 변경된 효과기 기능을 갖는 치환 또는 결실은 당업계에 공지되어 있다.
CDC 및/또는 ADCC 활성의 변경은 시험관내 및/또는 생체내 분석을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석을 수행하여 FcγR 결합을 측정할 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol ., 1991, 9:457-492]에 요약되어 있다.
관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적인 예가 미국 특허 제5,500,362호와 제5,821,337호; 문헌[Hellstrom et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A ., 1986, 83:7059-7063; Hellstrom et al., Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A ., 1985, 82:1499-1502; and Bruggemann et al., J. Exp . Med ., 1987, 166:1351-1361]에 제공되어 있다. 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성은 문헌[Clynes et al. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 1998, 95:652-656]에 개시된 것과 같은 동물 모델을 사용하여 생체내에서 평가될 수 있다.
C1q 결합 분석은 또한 항체가 C1q에 결합할 수 없고 따라서 CDC 활성이 결여되어 있음을 확인하기 위해 수행될 수 있다. C1q 결합 분석의 예는 제WO 2006/029879호 및 제WO 2005/100402호에 기술된 것을 포함한다.
보체 활성화 분석은, 예를 들면, 문헌[Gazzano-Santoro et al., J. Immunol . Methods, 1996, 202:163-171; Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052; and Cragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743]에 기술된 것들을 포함한다.
FcRn 결합 및 생체내 클리어런스 (반감기 결정)는 또한, 예를 들면, 문헌[Petkova et al., Intl . Immunol ., 2006, 18:1759-1769]에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
9. 항체의 제조
9.1. 항원 제조
항체의 생산에 사용되는 CD39 항원은 온전한 CD39 또는 CD39의 단편일 수 있다. 온전한 CD39, 또는 CD39의 단편은 단리된 단백질 형태일 수 있거나 세포에 의해 발현될 수 있다. 항체를 생성하는데 유용한 다른 형태의 CD39는 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다.
9.2. 단클론 항체
단클론 항체는, 예를 들면, 코흘러 등에 의해 처음 기술된 하이드리도마 방법(Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497)을 사용하여, 및/또는 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조)에 의해 수득될 수 있다. 단클론 항체는 또한, 예를 들면, 파지 또는 효모-기반 라이브러리를 사용하여 수득될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 제8,258,082호 및 제8,691,730호를 참고한다.
하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물을 면역화에 사용되는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유도하기 위해 면역화시킨다. 대안적으로, 림프구를 시험관내에서 면역시킬 수 있다. 그후, 림프구를 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 융합제를 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다. 문헌[Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA]을 참고한다.
하이브리도마 세포를 융합되지 않은 모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 함유하는 적합한 배양 배지에 시딩시키고 성장시킨다. 예를 들면, 모 골수종 세포에 효소 하이포크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HGPRT 또는 HPRT)가 결여된 경우, 하이브리도마의 배양 배지는 전형적으로 하이포크산틴, 아미노프테린 및 티미딘 (HAT 배지)을 포함할 것이며, 이 물질들은 HGPRT-결핍 세포의 성장을 방지한다.
유용한 골수종 세포는 효율적으로 융합하고, 선택된 항체-생산 세포에 의한 안정적인 고수준의 항체 생산을 지원하며, HAT 배지의 존재 또는 부재와 같은 민감한 배지 조건인 세포이다. 이들 중에서, 바람직한 골수종 세포주는 MOP-21 및 MC-11 마우스 종양 (캘리포니아주 샌디에이고에 소재하는 Salk Institute Cell Distribution Center로부터 이용 가능함), 및 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포 (매릴랜드주 록빌에 소재하는 American Type Culture Collection로부터 이용 가능함)로부터 유래된 것과 같은 뮤린 골수종 계통이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종 골수종 세포주가 또한 인간 단클론 항체의 생산을 위해 기술되었다. 예를 들어, 문헌[Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001]을 참고한다.
원하는 특이성, 친화성 및/또는 생물학적 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포의 동정 후, 선택된 클론을 제한 희석 절차에 의해 서브클로닝하고 표준 방법에 의해 성장시킬 수 있다. 상기 Goding 문헌을 참고한다. 이러한 목적에 적합한 배양 배지는, 예를 들면, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양(ascites tumor)으로서 생체내에서 성장될 수 있다.
단클론 항체를 암호화하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여 (예를 들어, 단클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고 서열분석될 수 있다. 따라서, 하이브리도마 세포는 원하는 특성을 갖는 항체를 암호화하는 DNA의 유용한 공급원으로서 작용할 수 있다. 일단 단리되면, DNA는 발현 벡터에 위치될 수 있으며, 이것은 그후 박테리아 (예를 들어, 대장균(E. coli)), 효모 (예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces) 또는 피키아(Pichia) 종), COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 달리 항체를 생산하지 않는 골수종 세포와 같은 숙주 세포로 형질감염되어 단클론 항체를 생산할 수 있다.
9.3. 인간화 항체
인간화 항체는 단클론 항체의 구조적 부분의 대부분 또는 전부를 상응하는 인간 항체 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 결과적으로, 항원-특이 가변 영역, 또는 CDR만이 비-인간 서열로 구성된 하이브리드 분자가 생성된다. 인간화 항체를 수득하는 방법은, 예를 들면, 문헌[Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc . Nat. Acad . Sci . U.S.A ., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol . Chem ., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl . Acad . Sci . U.S.A ., 1989, 86:10029-10033]; 및 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,762호, 및 제6,180,370호에 기술된 것들을 포함한다.
9.4. 인간 항체
인간 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술에 의해, 예를 들면, 유전자이식 동물 (예를 들어, 인간화된 마우스)을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33]; 및 미국 특허 제5,591,669호, 제5,589,369호 및 제5,545,807호를 참고한다. 인간 항체는 또한 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유도될 수 있다 (예를 들어, 참조; Hoogenboom et al., J. Mol . Biol ., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol . Biol ., 1991, 222:581-597; 및 미국 특허 제5,565,332호 및 제5,573,905호). 인간 항체는 또한 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호 참조). 인간 항체는 또한 효모-기반 라이브러리로부터 유도될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제8,691,730호 참조).
10. 벡터, 숙주 세포, 및 재조합 방법
본 발명은 또한 항-CD39 항체를 암호화하는 단리된 핵산, 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항체의 생산을 위한 재조합 기술을 제공한다.
항체의 재조합 생산을 위해, 이를 암호화하는 핵산을 단리하고 추가 클로닝 (즉, DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능한 벡터에 삽입할 수 있다. 일부 측면에서, 핵산은, 예를 들면, 미국 특허 제5,204,244호에 기술된 바와 같은 상동 재조합에 의해 생산될 수 있다.
다수의 상이한 벡터가 당업계에 공지되어 있다. 벡터 성분은 일반적으로 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 예를 들면, 미국 특허 제5,534,615호에 기술된 바와 같이 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열.
적합한 숙주 세포의 예시적인 예가 아래에 제공된다. 이들 숙주 세포는 제한적인 것을 의미하지 않는다.
적합한 숙주 세포는 임의의 원핵생물 (예를 들어, 박테리아), 하등 진핵생물 (예를 들어, 효모) 또는 고등 진핵생물 (예를 들어, 포유류) 세포를 포함한다. 적합한 원핵생물은 그람-음성 또는 그람-양성 유기체와 같은 진정세균(eubacteria), 예를 들면, 에스케리키아(Escherichia) (E. coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella)(살모넬라 티피무리움(S. typhimurium)), 세라티아(Serratia)(세라티아 마르세스칸스(S. marcescans)), 쉬겔라(Shigella), 바실러스(Bacilli)(바실러스 서브틸리스(B. subtilis) 및 바실러스 리케니포르미스(B. licheniformis)), 슈도모나스(Pseudomonas)(슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa)), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 한 가지 유용한 대장균 클로닝 숙주는 대장균 294이지만, 대장균 B, 대장균 X1776, 및 대장균 W3110과 같은 다른 균주가 적합하다.
원핵생물에 더하여, 사상성 진균 또는 효모와 같은 진핵생물 미생물이 또한 항-CD39 항체-암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반적인 빵 효모가 일반적으로 사용되는 하등 진핵 숙주 미생물이다. 그러나, 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로마이세스(Kluyveromyces)(클루이베로마이세스 락티스(K. lactis), 클루이베로마이세스 프라길리스(K. fragilis), 클루이베로마이세스 불가리쿠스(K. bulgaricus), 클루이베로마이세스 위케라미(K. wickeramii), 클루이베로마이세스 왈티(K. waltii), 클루이베로마이세스 드로소필라룸(K. drosophilarum), 클루이베로마이세스 써모톨레란스(K. thermotolerans), 및 클루이베로마이세스 막시아누스(K. marxianus)), 야로위아(Yarrowia), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 칸디다(Candida)(칸디다 알비칸스(C. albicans)), 트리코데르마 레에시아(Trichoderma reesia), 뉴로스포라 크라싸(Neurospora crassa), 슈와니오마이세스(Schwanniomyces)(슈와니오마이세스 옥시덴탈리스(S. occidentalis)), 및 사상성 진균, 예를 들면 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스퍼길러스(Aspergillus)(아스퍼길러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼길러스 니거(A. niger))와 같은 다수의 다른 속, 종 및 균주가 이용 가능하고 유용하다.
유용한 포유동물 숙주 세포는 COS-7 세포, HEK293 세포; 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포; 중극 햄스터 난소 (CHO); 마우스 세르톨리 세포; 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76) 등을 포함한다.
본 발명의 항-CD39 항체를 생산하는데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 예를 들면, Ham's F10, 최소 필수 배지 (MEM), RPMI-1640, 및 둘베코 개질된 이글 배지 (DMEM)와 같은 상업적으로 이용 가능한 배지가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth . Enz ., 1979, 58:44; Barnes et al., Anal. Biochem ., 1980, 102:255]; 및 미국 특허 제4,767,704호, 제4,657,866호, 제4,927,762호, 제4,560,655호, 및 제5,122,469호, 또는 제WO 90/03430호 및 제WO 87/00195호에 기술된 배지 중의 어느 것이 사용될 수 있다.
이들 배지 중의 어느 것에는 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예를 들어, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 인산염), 완충제 (예를 들어, HEPES), 뉴클레오티드 (예를 들어, 아데노신 및 티미딘), 항생제, 미량 원소 (일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨) 및 글루코스 또는 등가 에너지원이 보충될 수 있다. 당업계의 숙련가들에게 공지된 임의의 다른 필요한 보충제가 또한 적절한 농도로 포함될 수 있다.
온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 당업계의 통상의 숙련가에게 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내, 주변세포질 공간에서 생성되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생산된다면, 제1 단계로서, 숙주 세포 또는 용해된 단편인 미립자 파편을, 예를 들면, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거한다. 예를 들면, 카터 등(Carter et al.) (Bio/Technology, 1992, 10:163-167)은 대장균의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 절차를 기술한다. 간략하게, 세포 페이스트를 약 30분에 걸쳐 아세트산 나트륨 (pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재하에 해동시켰다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 무-세포 시스템(cell-free system)에서 생산된다. 일부 측면에서, 무-세포 시스템은 전문이 참고로 포함된 문헌[Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225]에 기술된 바와 같은 시험관내 전사 및 번역 시스템이다. 일부 측면에서, 무-세포 시스템은 진핵 세포 또는 원핵 세포로부터의 무-세포 추출물을 사용한다. 일부 측면에서, 원핵 세포는 대장균이다. 항체의 무-세포 발현은, 예를 들면, 항체가 불용성 응집체로서 세포에 축적되는 경우 또는 주변세포질 발현으로부터의 수율이 낮은 경우에 유용할 수 있다.
항체가 배지 내로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 단백질 농도 필터, 예를 들면, Amicon® 또는 Millipore® Pellcon® 한외여과 유닛을 사용하여 먼저 농축시킨다. PMSF와 같은 프로테아제 억제제가 단백질 분해를 억제하기 위해 상기 단계 중의 어느 것에 포함될 수 있고, 항생제가 우발적인 오염물질의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은, 예를 들면, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 특히 유용한 정제 기술이다. 친화성 리간드로서의 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소타입에 의존한다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 기반으로 하는 항체를 정제하는데 사용될 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol . Meth ., 1983, 62:1-13). 단백질 G는 모든 마우스 이소타입 및 인간 γ3에 유용하다 (Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575).
친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 빈번하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용 가능하다. 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스는 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 빠른 유속과 짧은 처리 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, BakerBond ABX® 수지가 정제에 유용하다.
이온-교환 컬럼에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카상의 크로마토그래피, 헤파린 세파로스® 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전과 같은 단백질 정제를 위한 다른 기술들이 또한 이용 가능하며, 당업계의 숙련가에 의해 적용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들)에 이어서, 관심 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물을 일반적으로 저염 농도(예를 들어, 약 0 내지 약 0.25 M 염)에서 수행되는 약 2.5 내지 약 4.5의 pH에서 용리 완충액을 사용하여 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용할 수 있다.
11. 약제학적 조성물 및 투여의 방법
본원에 제공된 임의의 항체는 임의의 적절한 약제학적 조성물로서 제공될 수 있고 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 흡입, 동맥내, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 코, 비경구, 폐, 및 피하 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적 부형제가 사용될 수 있으며, 당업계의 통상의 숙련가는 적합한 약제학적 부형제를 선택할 수 있다. 따라서, 하기 제공된 약제학적 부형제는 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 추가의 약제학적 부형제는, 예를 들면, 전문이 참고로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)]에 기술된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 소포제를 포함한다. 임의의 적합한 소포제가 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 소포제는 알콜, 에테르, 오일, 왁스, 실리콘, 계면활성제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 소포제는 광유, 식물유, 에틸렌 비스 스테아르아미드, 파라핀 왁스, 에스테르 왁스, 지방 알콜 왁스, 장쇄 지방 알콜, 지방산 비누, 지방산 에스테르, 실리콘 글리콜, 플루오로실리콘, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리디메틸실록산-이산화규소, 에테르, 옥틸 알콜, 카프릴 알콜, 소르비탄 트리올레에이트, 에틸 알콜, 2-에틸-헥산올, 디메티콘, 올레일 알콜, 시메티콘, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 공용매를 포함한다. 공용매의 예시적인 예는 에탄올, 폴리(에탄올) 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디메틸아세트아미드, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 예시적인 예는 아세테이트, 보레이트, 카보네이트, 락테이트, 말레이트, 포스페이트, 시트레이트, 하이드록사이드, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 글리신, 메티오닌, 구아 검, 및 모노나트륨 글루타메이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 담체 또는 충전제를 포함한다. 담체 또는 충전제의 예시적인 예는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 키토산, 스테아르산, 크산탄 검, 및 구아 검을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시적인 예는 d-알파 토코페롤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 라우르산, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 미리스틸 알콜, 인지질, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실글리세라이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르, 및 비타민 E 폴리에틸렌(글리콜) 석시네이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 케이킹방지제를 포함한다. 케이킹방지제의 예시적인 예는 인산칼슘 (삼염기성), 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 산화마그네슘을 포함한다.
약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 다른 부형제는, 예를 들면, 알부민, 항산화제, 항균제, 항진균제, 생체흡수성 중합체, 킬레이트제, 제어 방출제, 희석제, 분산제, 용해 증강제, 유화제, 겔화제, 연고 기재, 침투 증강제, 보존제, 가용화제, 용매, 안정화제, 및 당을 포함한다. 이들 제제 각각의 구체적인 예는, 예를 들면, 전문이 참고로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Press]에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 측면에서, 용매는 염수 용액, 예를 들어 멸균 등장성 염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 측면에서, 용매는 주사용수이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 마이크로입자 또는 나노입자와 같은 미립자 형태이다. 마이크로입자 및 나노입자는 중합체 또는 지질과 같은 임의의 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 측면에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 미셀, 리포좀 또는 폴리머좀이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방학적 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 예방적 또는 치료적 항체를 포함한다.
물이 일부 항체의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 항체를 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 포함된다.
본원에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수일 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
11.1. 비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (농축괴 주사를 포함함), 근육내, 및 동맥내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염 물질에 대한 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로, 피험자에게 투여하기 전에 멸균되거나 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사 준비가 된 용액, 주사용 약제학적으로 허용되는 비히클에 용해되거나 현탁될 준비가 된 건조 제품, 주사 준비가 된 현탁액, 및 에멀젼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있다. 예는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로스 주사제, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트 링거 주사제와 같지만 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같지만 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같지만 이에 제한되지 않는 비-수성 비히클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 하나 이상의 항체의 용해도를 증가시키는 부형제가 또한 비경구 투여 형태에 포함될 수 있다.
11.2. 투여량 및 단위 투여 형태
인간 치료법에서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라 그리고 치료하고자 하는 대상체에 특이적인 연령, 체중, 상태 및 다른 요인들에 따라 가장 적절하다고 간주되는 약용량(posology)을 결정할 것이다.
장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 효과적인 항체 또는 조성물의 양은 질환 또는 병태의 성질 및 중증도, 및 항체가 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량은 또한 투여되는 특정 요법 (예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 경로 뿐만 아니라 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응, 및 과거 병력에 따라 좌우되는 각 대상체에 특이적인 요인에 따라 달라질 것이다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 유효량을 추정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 예시적인 용량은 대상체 또는 샘플 중량의 킬로그램 당 밀리그램 또는 마이크로그램 양의 항체를 포함한다 (예를 들어, 킬로그램 당 약 10 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 50 밀리그램, 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 25 밀리그램, 또는 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 10 밀리그램). 특정 실시양태에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선하기 위해 투여되는, 항체의 중량을 기준으로 한, 본원에 제공된 항체의 투여량은 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 15 mg/kg 대상체의 체중 또는 그 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선하기 위해 투여되는 조성물 또는 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.25 mg 내지 2.5 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 12 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 7.5 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg이다.
용량은 적합한 스케줄에 따라, 예를 들면, 매주 1회, 2회, 3회 또는 수회 투여될 수 있다. 당업계의 통상의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 본원에 개시된 범위 밖의 항체의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 대상체 반응과 관련하여 치료를 중단, 조정 또는 종료하는 방법과 시기를 알고 있을 것이다.
당업계의 통상의 숙련가들에 의해 용이하게 알려진 바와 같이, 상이한 치료학적 유효량이 상이한 질환 및 병태에 적용 가능할 수 있다. 유사하게, 이러한 장애를 예방, 관리, 치료 또는 개선하기에 충분하지만 본원에 제공된 항체와 관련된 부작용을 야기하기에는 불충분하거나 또는 감소시키기에 충분한 양도 본원에 기술된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해 포함된다. 또한, 대상체에게 다중 용량의 본원에 제공된 조성물을 투여할 때, 모든 용량이 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방적 또는 치료적 효과를 향상시키기 위해 증가될 수 있거나, 특정 대상체가 겪고 있는 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해 감소될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방은 하나 이상의 부하 용량의 본원에 제공된 항체 또는 조성물에 이어 하나 이상의 유지 용량으로 개시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 용량의 항체 또는 조성물은 대상체의 혈액 또는 혈청에서 정상 상태의 항체 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 정상 상태 농도는 당업자에게 이용 가능한 기술에 따른 측정에 의해 결정될 수 있거나 또는 키, 체중 및 연령과 같은 대상체의 신체적 특성에 기초할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동일한 조성물의 투여가 반복될 수 있으며 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월까지 간격을 둘 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여가 반복될 수 있으며 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월까지 간격을 둘 수 있다.
12. 치료적 용도
치료 용도를 위해, 본 발명의 항체는 당업계에 공지된 것들 및 상기 논의된 것들과 같은 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 포유동물, 일반적으로 인간에게 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 농축괴로서 정맥내로 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척수강내 또는 종양내 경로에 의해 인간에게 투여될 수 있다. 항체는 또한 국소 및 전신 치료 효과를 발휘하기 위해 종양주위, 병변내 또는 병변주위 경로에 의해 적절하게 투여된다. 복강내 경로가, 예를 들면, 난소 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본원에 제공된 항체는 암, 자가면역 질환, 및 감염과 같은 CD39를 포함하는 임의의 질환 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
임의의 적합한 암이 본원에 제공된 항체로 치료될 수 있다. 예시적인 적합한 암은, 예를 들면, 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia) (ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) (AML), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 항문암(anal cancer), 충수암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 뇌종양(brain tumor), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 유방암(breast cancer), 기관지 종양(bronchial tumor), 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 알려지지 않은 일차 기원의 암종(carcinoma of unknown primary origin), 심장 종양(cardiac tumor), 자궁 경부암(cervical cancer), 척색종(chordoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia) (CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) (CML), 만성 골수증식성 신생물(chronic myeloproliferative neoplasm), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 두개인두종(craniopharyngioma), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 관 암종(ductal carcinoma), 배아 종양(embryonal tumor), 자궁 내막암(endometrial cancer), 뇌실막종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 섬유성 조직구종(fibrous histiocytoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 안암(eye cancer), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 담낭암(gallbladder cancer), 위암(gastric cancer), 위장 암종 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 임신성 영양막 질환(gestational trophoblastic disease), 신경교종(glioma), 두경부암(head and neck cancer), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 간세포 암(hepatocellular cancer), 조직구증(histiocytosis), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 도세포 종양(islet cell tumor), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(leukemia), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 소엽 제자리 암종(lobular carcinoma in situ), 폐암(lung cancer), 림프종(lymphoma), 거대글로불린혈증(macroglobulinemia), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), NUT 유전자를 수반한 초자연적인 일차 중선관 암종이 있는 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary, midline tract carcinoma involving NUT gene), 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 용상 진균증(mycosis fungoides), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm), 비강 및 비강 부비동 암(nasal cavity and par nasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부갑상선종(paraganglioma), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 크롬친화성세포종(pheochromocytomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumor), 흉막 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 원발성 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 신우 및 요관 암(renal pelvis and ureter cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문 종양(rhabdoid tumor), 침샘 암(salivary gland cancer), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암(skin cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 척수 종양(spinal cord tumor), 위암(stomach cancer), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 기형모양 종양(teratoid tumor), 고환암(testicular cancer), 인후암(throat cancer), 흉선종 및 흉선 암종(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 요도암(urethral cancer), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer) 및 빌름스 종양(Wilms tumor)을 포함한다.
임의의 적합한 자가면역 질환이 본원에 제공된 항체로 치료될 수 있다. 자가면역 성분을 갖는 예시적인 적합한 자가면역 질환, 또는 질환들은, 예를 들면, 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis) (ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백혈구염(acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis), 애디슨병(Addison's disease), 감마글로불린혈증(amagmaglobulinemia), 원형 탈모증(alopecia areata), 아밀로이드증(amyloidosis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항-GBM/항-TBM 신염(nephritis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) (APS), 자가면역 혈관부종(autoimmune angioedema), 자가면역 무형성 빈혈(autoimmune aplastic anemia), 자가면역 자율신경기능이상(autoimmune dysautonomia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 고지혈증(autoimmune hyperlipidemia), 자가면역 면역결핍증(autoimmune immunodeficiency), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease) (AIED), 자가면역 심근염(autoimmune myocarditis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 자가면역 췌장염(autoimmune pancreatitis), 자가면역 망막병증(autoimmune retinopathy), 자가면역 혈소판감소성 자반증(autoimmune thrombocytopenic purpura) (ATP), 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease), 자가면역 두드러기(autoimmune urticarial), 축삭 및 뉴런 신경병증(axonal & neuronal neuropathies), 발로병(Balo disease), 베체트병(Behcet's disease), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid), 심근병증(cardiomyopathy), 캐슬맨병(Castleman disease), 셀리악병(Celiac disease), 샤가스병(Chagas disease), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발신경 병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) (CIDP), 만성 순환성 다초점 골수염(chronic recurrent multifocal ostomyelitis) (CRMO), 추르크스트라우쓰 증후군(Churg-Strauss syndrome), 흉터 유천포창(cicatricial pemphigoid)/양성 점막 유천포창(benign mucosal pemphigoid), 크론병(Crohn's disease), 코간 증후군(Cogans syndrome), 저온 응집소 증후군(cold agglutinin disease), 대장염(colitis), 선천성 심장 차단(congenital heart block), 콕사키 심근염(coxsackie myocarditis), CREST 질환, 필수 혼합 한랭글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 탈수초성 신경병증(demyelinating neuropathies), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부근염(dermatomyositis), 데빅병(Devic's disease) (시속신경수염)(neuromyelitis optica), 원판성 루푸스(discoid lupus), 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 자궁내막증(endometriosis), 호산성 식도염(eosinophilic esophagitis), 호산성 근막염(eosinophilic fasciitis), 결절성 홍반(erythema nodosum), 실험적 알레르기성 뇌척수염(experimental allergic encephalomyelitis), 에반스 증후군(Evans syndrome), 섬유근육통(fibromyalgia), 섬유성 폐포염(fibrosing alveolitis), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis) (측두 동맥염)(temporal arteritis), 거대세포 심근염(giant cell myocarditis), 사구체신염(glomerulonephritis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 다발성 혈관염이 있는 육아종증(granulomatosis with polyangiitis)(GPA)(이전에는 베게너 육아종증(Wegener's Granulomatosis)이라고 부름), 그레이브스병(Graves' disease), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌염(Hashimoto's encephalitis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 임신성 포진(herpes gestationis), 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura) (ITP), IgA 신증, IgG4-관련 경화성 질환(IgG4-related sclerosing disease), 면역조절 지단백질(immunoregulatory lipoproteins), 봉입체 근염(inclusion body myositis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease). 간질성 방광염(interstitial cystitis), 연소성 관절염(juvenile arthritis), 소아 당뇨병(juvenile diabetes) (1형 당뇨병), 소아 근염(juvenile myositis), 가와사키 증후군(Kawasaki syndrome), 램버트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 백혈구파쇄성 맥관염(leukocytoclastic vasculitis), 편평 태선(lichen planus), 경화 태선(lichen sclerosus), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis), 선형 IgA 질환(linear IgA disease) (LAD), 낭창(lupus) (SLE), 라임병(Lyme disease) (만성), 메니에르병(Meniere's disease), 현미경 다발맥관염(microscopic polyangiitis), 혼합 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease) (MCTD), 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 무하-하베르만 질환(Mucha-Habermann disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근염(myositis), 기면증(narcolepsy), 시속 첨수염(neuromyelitis optica)(Devic's), 호중구감소증(neutropenia), 안구 반흔성 유천포창(ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염(optic neuritis), 재발 류마티즘(palindromic rheumatism), PANDAS (스트렙토코커스와 관련된 소아 자가면역 신경정신 장애), 부신생물 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration), 발작성 야간 혈색뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) (PNH), 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파소나이지-터너 증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 평면부염(pars planitis) (말초 포도막염), 수포창(pemphigus), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 정맥주위 뇌척수염(perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈(pernicious anemia), POEMS 증후군, 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 타입 I, II, & III 자가면역 다선성 증후군(polyglandular syndromes), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatic), 다발근육염(polymyositis), 심근경색후 증후군(postmyocardial infarction syndrome), 심막절개술후 증후군(postpericardiotomy syndrome), 프로게스테론 피부염(progesterone dermatitis), 원발성 담즙성 경변증(primary biliary cirrhosis), 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 진성 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia), 레이노 현상(Raynauds phenomenon), 반응성 관절염(reactive arthritis), 반사 교감신경 이상증(reflex sympathetic dystrophy), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 재발성 다발연골염(relapsing polychondritis), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 류마티스 열(rheumatic fever), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 유육종증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt syndrome), 공막염(scleritis), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 정자 & 고환 자가면역(sperm & testicular autoimmunity), 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 아급성 세균 심내막염(subacute bacterial endocarditis)(SBE), 스삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염(temporal arteritis)/거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 혈전성 질환(thrombotic disease), 혈소판감소성 자반증(thrombocytopenic purpura)(TTP), 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 횡단 척수염(transverse myelitis), 1형 당뇨병(type 1 diabetes), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 미분화 결합 조직 질환(undifferentiated connective tissue disease)(UCTD), 포도막염(uveitis), 혈관염(vasculitis), 대소수포성 피부병(vesiculobullous dermatosis), 백반증(vitiligo), 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)(현재 다발성 혈관염이 있는 육아종증(GPA)이라고 함)을 포함한다.
임의의 적합한 감염이 본원에 제공된 항체로 치료될 수 있다. 예시적인 적합한 감염은, 예를 들면, A형 간염 바이러스(hepatitis A virus), B형 간염 바이러스(hepatitis B virus), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus)(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus)(HIV), 및 기타 바이러스 감염을 포함한다.
13. 진단 용도
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 진단 용도에 사용된다. 예를 들면, 항-CD39 항체는 CD39 단백질에 대한 분석에서 유용할 수 있다. 일부 측면에서, 항체는 다양한 세포 및 조직에서 CD39의 발현을 검출하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석은, 예를 들면, 암 및 자가면역 질환을 평가하는데 유용할 수 있다.
일부 진단 용도에서, 항체는 검출 가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 적합한 검출 가능한 모이어티는 방사성 동위원소, 형광 표지, 및 효소-기질 표지를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 항-CD39 항체는 표지될 필요없으며, 이의 존재는 항-CD39 항체에 특이적으로 결합하는 표지된 항체를 사용하여 검출될 수 있다.
14. 친화성 정제 시약
본 발명의 항체는 친화성 정제 제제로서 사용될 수 있다. 이 공정에서, 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수지 또는 여과지와 같은 고체상에 고정될 수 있다. 고정화된 항체를 정제하고자 하는 CD39 단백질 (또는 이의 단편)을 함유하는 샘플과 접촉시키고, 이후 지지체를 고정화된 항체에 결합되는 CD39 단백질을 제외한 샘플 중의 실질적으로 모든 물질을 제거할 적합한 용매로 세척한다. 마지막으로, 지지체를 항체로부터 CD39 단백질을 방출할 다른 적합한 용매, 예를 들어 글리신 완충액, pH 5.0으로 세척한다.
15.
키트
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CD39 항체는 키트 형태, 즉 절차를 수행하기 위한 지침서와 미리 결정된 양의 시약의 패키지된 조합물 형태로 제공된다. 일부 실시양태에서, 절차는 진단 분석이다. 또 다른 실시양태에서, 절차는 치료 절차이다.
일부 실시양태에서, 키트는 항-CD39 항체의 재구성을 위한 용매를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD39 항체는 약제학적 조성물의 형태로 제공된다.
실시예
실시예 1: CD39 항원-결합 단백질의 선택
CD39 ABP는, 예를 들어, 제WO2009036379호; 제WO2010105256호; 제WO2012009568호; 및 문헌[Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670] (각각은 전문이 참고로 포함됨)에 일반적으로 기술된 바와 같이 그리고 보다 구체적으로 아래에 제공된 바와 같이 IgG 포맷으로 효모 세포의 표면에 제시된 인간 항체의 합성 라이브러리로부터 선택하였다. 재조합 라이브러리로부터 단리된 ABP의 서열 및 특성은 표 S에 제공되어 있다.
~10E+09 다양성의 8개의 나이브(naive) 인간 합성 효모 라이브러리 각각을 제WO2009036379호; 제WO2010105256호; 제WO2012009568호; 및 문헌[Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670]에 기술된 바와 같이 번식시켰으며; 상기 문헌 각각은 전문이 참고로 포함된다. 처음 두 라운드의 선택을 위해, 문헌[Siegel et al., J. Immunol. Meth., 2004, 286:141-153]에 기술된 바와 같이 Miltenyi MACS® 시스템을 이용한 자기 비드 분류 기술을 수행하였다. 다음 라운드의 선택은 유세포 분석에 기초한 분류를 사용하여 수행하였다. 모든 라운드의 선택을 위해, 항원은 비오티닐화된 인간 CD39 세포외 도메인 (이하 "ECD")이고, 감소하는 농도의 항원을 각각의 후속 라운드의 선택에 사용하였다. 항원에 대한 선택에 더하여, 일부 라운드의 선택은 CHO 세포로부터의 가용성 막 단백질을 이용하는 비특이 결합제의 수를 감소시키기 위해 사용되었다 (제WO2014179363호 및 문헌[Xu et al., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670] 참조, 이들 각각은 전문이 참고로 포함됨). 최종 라운드의 분류 후, 효모를 플레이팅하고, 특성화 및 친화도 성숙을 위한 클론의 지명을 위해 개별 콜로니를 선택하였다.
숙주 세포에서 일시적 발현을 최대화하기 위한 코돈 최적화를 갖는 관심 항체 가변 도메인을 합성하였다. 가변 영역을 인간 면역글로불린 불변 도메인을 함유하는 발현 벡터에 클로닝하고 이들의 서열을 확인하였다. 항체 중쇄 및 경쇄 벡터 쌍을 Expifectamine 시스템 (Invitrogen)을 사용하여 Expi293 세포로 형질감염시켰다. 일시적 배양물을 4일째에 수확하고, 정화된 세포 배양 상청액 IgG 역가를 표준과 함께 Octet (ForteBio)를 사용한 생물층 간섭법 (BLI)을 사용하여 추정하였다. 이어서, 항체를 단백질 A 컬럼 상에서 정제하고 저 pH 글리신을 사용하여 용리시켰다. 그후, 정제된 항체 샘플을 완충액-교환하거나 다운스트림 분석-호환 완충액으로 투석하였다.
항체 순도는 SDS-PAGE 및 분석용 크기 배제 크로마토그래피 컬럼에서 샘플을 실행함으로써 평가하였다.
경쇄 셔플링: 중쇄 플라스미드를 (본원에 기술된) 나이브 산출물로부터 추출하고 10E+06의 다양성을 갖는 미리-만들어진 나이브 경쇄 라이브러리로 형질전환시켰다. 각각의 라운드에 대해 감소하는 양의 비오티닐화된 ECD 항원을 사용하여 한 라운드의 MACS 분류 및 세 라운드의 FACS 분류로 상기 기술한 바와 같이 선택을 수행하였다. 일차 발견 과정으로부터의 선택된 개별 중쇄를 또한 10E+06의 다양성을 갖는 별도의 미리-만들어진 경쇄 라이브러리에 독립적으로 형질전환시켰으며, 각 라운드에 대해 감소하는 양의 비오티닐화된 ECD 항원을 사용하여 한 라운드의 MACS 분류 및 세 라운드의 FACS 분류로 상기 기술한 바와 같이 선택을 수행하였다.
실시예 2: 친화도 성숙
나이브 클론의 최적화는 3가지 성숙 전략을 이용하여 수행하였다; CDR-H1 및 CDR-H2의 다양화; CDR-H3의 다양화; CDR-L1, L2 및 L3의 다양화; 다양화된 중쇄 및 경쇄의 셔플링.
CDR-H1 및 CDR-H2 선택: 각각의 경쇄 배치 다양화, 경쇄 다양화 및 순진한 발견 노력으로부터 선택된 클론으로부터의 CDR-H3을 >10E+8의 다양성의 CDR-H1 및 CDR-H2 변이체를 갖는 미리 만들어진 라이브러리로 독립적으로 재조합하였으며 선택은 ECD 항원을 사용하여 수행하였다. 친화성 압력은 감소하는 농도의 항원을 사용하여 적용하였다.
CDR-H3 선택: CDR-H1 및 CDR-H2 선택 절차로부터 수득된 클론을 중쇄의 워킹 이량체 돌연변이유발을 통해 추가 라운드의 친화도 성숙에 적용하였다. 선택은 일반적으로 상기 기술된 바와 같이 ECD를 항원으로 사용하지만 모든 선택 라운드에 대해 FACS 분류를 사용함을 추가하여 수행하였다.
CDR-L1, L2, L3 선택: CDR-H1 및 CDR-H2 선택 절차로부터 수득된 클론을 경쇄의 돌연변이유발을 통해 추가 라운드의 친화도 성숙에 적용하였다. CDR-L1 및 CDR-L2 다양성은 미리-만들어진 라이브러리에서 유래한 반면 CDR-L3 다양성은 워킹 이량체 돌연변이유발에서 유래하였다. 선택은 일반적으로 상기한 바와 같이 ECD를 항원으로서 사용하지만 모든 선택 라운드에 대해 FACS 분류를 사용하고, 여기에 기술된 CDR-L1, L2, L3 공정에서 한 라운드의 MACS에 이어 세 라운드의 FACS를 사용함을 추가하여 수행하였다.
다양화된 중쇄 및 경쇄 셔플링: 상기 기술된 중쇄 다양화 및 경쇄 다양화로부터의 산출물을 재조합하였으며, 선택은 일반적으로 상기 기술된 바와 같이 ECD를 항원으로서 사용하지만 모든 선택 라운드에 대해 FACS 분류를 사용함을 추가하여 수행하였다.
실시예 3: 재조합 CD39 세포외 도메인에 대한 항-hCD39 항체의 1가 친화도
결합 동역학을 실행 완충액 (PBS 또는 Tris pH 7.4로 희석된 1x Pall ForteBio Kinetics 완충액) 중에서 25℃에서 Octet Red96 시스템 (ForteBio)을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 1.25 mg/ml의 비표지된 항-hCD39 항체를 항-인간 Fc 센서에 고정시켰다. 실행 완충액에서의 짧은 베이스라인 단계 후, 센서를 결합 단계를 위해 다양한 농도 (10-300 nM)의 rhCD39-ECD-His (R&D Systems)에 노출시켰다. 센서가 실행 완충액에 다시 한번 노출되면 복합체의 해리를 모니터링하였다. 베이스라인 차감, 전체적 적합 및 1:1 결합 모델을 갖는 ForteBio Octet 소프트웨어를 사용하여 데이터를 처리하여 결합 및 해리 속도를 수득하였다. kd 대 ka의 비로부터 KD를 계산하였다.
도 1에 나타낸 데이터는 R2 >0.980을 가졌다. PF= poor fit(적합도 불량). 결합 및 해리 시간 경과 데이터는 단순 1:1 랭뮤어 결합 모델과 전반적으로 적합하여 온-속도 (kon) 및 오프-속도 (koff) 값을 산출하였다. 평형 해리 상수 (KD)는 kon 및 koff 값으로부터 계산하였다. kon 값은 1.93E+04 내지 1.72E+06 M-1s-1에 이르고 오프 속도 값은 3.65E-01 내지 1.11E-04 s-1에 이르렀다. KD 값은 4.09E-07 내지 7.31E-011 몰에 이르렀으며, 이는 모든 항체가 인간 CD39 ECD에 중간 정도 또는 높은 친화도로 결합됨을 나타낸다.
항-CD39 항체의 파라로그 특이성은 가용성 재조합 인간 ENTDP2 및 가용성 재조합 인간 ENTDP3 (둘 모두 R&D Systems)을 사용하는 생물층 간섭법에 의해 평가하였다. ENTDP2 및 ENTDP3은 CD39와 유사한 기능을 가진 효소이다. 항체 중 어느 것도 ENTDP2 또는 ENTDP3에 대한 검출 가능한 결합을 나타내지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). 따라서 모든 항체는 인간 CD39에 특이적인 결합을 나타낸다.
실시예 4: 재조합 인간 CD39 세포외 도메인의 억제
항-CD39 항체에 의한 재조합 인간 CD39 ECD의 억제는 다음과 같이 측정하였다. 재조합 인간 CD39/ENTPD1 (R&D systems으로부터의 4397-EN) (5 또는 10 nM 최종 농도)을 96-웰 플레이트에서 25 mM Tris, 5 mM CaCl2, pH 7.5 중에서 항-CD39 IgG (0.25 또는 1 마이크로몰 최종 농도)와 조합하고 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 그후 ATP (Sigma A1852-1VL)를 500 마이크로몰의 최종 농도로 첨가하고 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 그후 플레이트를 실온에 배치하고 CellTiter-Glo 발광 세포 생존율 분석 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 혼합하고 "CellTiter-Glo luminescent" 프리셋을 사용하여 마이크로플레이트 판독기에서 판독하였다. 음성 대조군 IgG, IgG 단독 (ATP 없음), ATP 단독 (CD39 없음)으로 구성된 대조 반응을 동일한 방법을 사용하여 실행하였다. 데이터 값은 2회 반복실험의 평균이다.
항-CD39 항체에 의한 인간 CD39 ECD 효소 활성의 억제는 CellTiter-Glo 분석을 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 결정하였다 (도 2a-e). CD39 ECD에 의한 ATP의 효소적 이화작용은 38 내지 857에 이르는 평균 RLU 값을 갖는 이소타입 대조 항체의 존재 또는 IgG의 부재하에서 관찰하였다. 모든 항-CD39 항체는 이소타입 대조 항체보다 훨씬 더 높은 평균 RLU 값(평균 RLU 값 범위 4890 내지 20329)을 갖는, CD39에 의한 현저한 억제 ATP 이화작용을 보였다. 대조적으로, 이소타입 대조 항체와 유사한 RLU 값(평균 RLU 값 11 및 415)을 갖는 벤치마크 항체 BY40va는 이 분석에서 CC39 ECD의 유의한 억제를 보이지 않았다.
실시예 5: 항체는 인간 및 Cyno CD39를 발현하는 CHO 세포에 결합한다
중국 햄스터 난소 K1 (CHO) CD39 세포에의 항-CD39 IgG의 결합. 100 나노몰 IgG (각 항체는 도면에서 고유 클론 번호로 표시됨)를 인산염 완충 염수 (PBS) 중에서 빙상에서 25℃에서 30분 동안 부모 CHO 세포 또는 인간 또는 시노몰구스 마카크(필리핀 원숭이) CD39를 발현하도록 조작된 CHO 세포(CHO CD39 세포)와 함께 배양하였다. 그후, 세포를 빙냉 PBS로 세척하고, 빙상에서 20분 동안 형광 표지된 염소-항-인간 IgG와 배양하였다. 유세포 분석법에 의한 분석 전에 세포를 세척하고 빙냉 PBS에 재현탁시켰다. 배경 결합 수준에 대한 폴드 오버(fold over)는 CHO CD39에 대한 항-CD39 항체 결합에 대한 중간 형광 강도 (MFI) 값 대 부모 CHO 세포에 대한 항-CD39 항체 결합에 대한 MFI 값의 비를 나타낸다.
항-CD39 항체는 세포성 인간 CD39를 발현하는 CHO 세포 (CHO CD39 세포)에 결합하였으며 부모 CHO 세포에 대해 유의적인 결합을 나타내지 않았다 (도 2f-j). CHO CD39 세포에 대한 이들 항체의 결합은 배경에 비해 10 내지 2033배에 이르렀다. 항체 28337 및 27575는 CHO CD39 세포에 유의적인 결합을 보이지 않았으며 (배경에 비해 단지 2 내지 4배) (도 2f-j), 이것은 이들 항체가 인간 CD39의 세포 형태에 대해 낮은 친화성을 갖지 않음을 나타낸다.
항-CD39 항체의 오르소로그 특이성을 시노몰구스 마카크 또는 마우스 CD39를 발현하도록 조작된 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법으로 평가하였다. 항-CD39 항체는 인간 CD39와 유사한 정도로 시노몰구스 마카크 CD39에 결합하였다 (도 2f-j). 항-CD39 항체 중 어느 것도 마우스 CD39에 대한 검출 가능한 결합을 보이지 않았다. 따라서, 항-CD39 항체는 시노몰구스 마카크 CD39에 대해 교차 반응성이지만 마우스 CD39에 대해서는 교차 반응하지 않는다.
실시예
6:
MEL
-28 또는 721 세포에서 세포 표면 CD39에 대한 항체의 결합 및 MEL-28 세포 단기 ATPAse 검정에서 CD39를 억제하는 항체
세포를 연속 희석된 항-CD39 항체와 함께 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 FACS 완충액 (PS, 2% FBS, 및 2 mM EDTA)에서 3회 세척한 다음 4℃에서 30분 동안 이차 항체 (염소 항-인간 IgG Southern Biotech)와 1:100으로 배양하였다. 세포를 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시키고, BD Celesta 상에서 유세포 분석에 의해 결합에 대해 분석하였다.
3.5x104 MEL-28 세포/웰을 Tris 완충액으로 세척하고 연속 희석된 (100-0.00013nM) 항체와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 50 μM ATP를 각 웰에 첨가하고 세포를 15분 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고 제조자의 프로토콜에 따라 말라카이트 그린 검정(R&D)으로 분석하였다. ATP의 CD39 가공으로부터 방출된 포스페이트를 효소 활성의 판독치로서 사용하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, CD39의 비특이 소분자 억제제인 ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)을 100 μm에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
모든 항체는 MEL-28에서 0.05-0.28 μg/ml의 EC50 범위 (도 3a 참조) 및 721.22 세포주에서 0.2-7.5 μg/ml의 EC50 범위(도 3b 참조)를 갖는 유사한 친화도로 두 세포주 모두에서 내인성 발현된 CD39에 결합하였다. EC50 값이 유사한 경우에도 시험된 항체간에 최대 신호 (MFI)는 상이하였다 (도 3a-b).
세포 결합을 확인한 후, 항-CD39 항체를 단기 30분 말라카이트 그린(Malachite Green) 포스페이트 판독 분석에서 MEL-28 세포에 대한 ATPase 활성의 억제에 대해 평가하였다. 이소타입 대조군을 MEL-28 세포에서 ATP 가공으로부터의 가능한 최대 신호를 확립하기 위해 사용하였으며-세포에의 50 μm ATP 첨가는 전형적으로 이 분석에서 55-60 μM 포스페이트 신호를 야기하였다 (도 4a 및 b 참조). 항-CD39 항체는 시험된 항체의 최고 농도 (100nM)에서 MEL-28 세포에서 ATPase 활성을 60-80%까지 억제하였으며-이러한 수준의 억제는 비특이 ATPase 억제제인 ARL 및 POM1과 유사하였다 (도 4a 참조). MEL-28 말라카이트 그린 분석에서 항-CD39 항체의 IC50 값은 모두 나노몰 이하의 범위에 있었다 (도 4b 참조).
실시예 7: MEL-28 세포가 CD39 효소 억제제로 처리될 때 정량화된 ATP 보존
3.5x104 MEL-28 세포를 37℃에서 밤새 플레이팅하였다. 세포를 Tris 검정 완충액으로 세척하여 인산염을 제거하였다. 0.005pM 내지 100nM로 적정된 단클론 항체를 37℃에서 30분 동안 세포와 함께 배양하였다. 50 μM ATP를 첨가하고 15분 동안 배양하였다. 상청액을 수확하고 동결시켰다. 상청액을 해동시키고 EnzyLight (EnzyLight ATP Assay Kit, BioAssay Systems)를 사용하여 ATP에 대해 평가하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, 100 μM의 농도로 사용된 ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)은 양성 대조군으로서 CD39의 비특이 소분자 억제제이다.
비처리된 및/또는 이소타입 처리된 샘플에서 세포에 ATP를 첨가한지 30분 후에 ATP는 거의 검출되지 않은 반면 (도 5a 참조), 시험된 모든 항-CD39 항체는 ATP의 가공을 용량 의존적 방식으로 방지하였다 (도 5a, b 참조). 이 분석에서 시험된 항-CD39 항체의 대부분은 ARL과 유사한 정도로 CD39에 의한 ATP 가공을 방지하였다 (도 5a 참조). ATP 보존 분석에서 항-CD39 항체의 IC50은 0.02-0.1nM에 이르렀다. 이 분석에서 항체의 전체 효능은 말라카이트 그린 포스페이트 판독 분석에서 관찰된 것과 일치하였다.
실시예
8: 항체는 밤샘 분석(Overnight Assay)에서
MEL
-28에 대한 CD39 활성을 억제한다
3.5x104 MEL-28 세포/웰을 플레이팅하고 37℃에서 밤새 항체와 함께 배양하였다. 세포를 세척하여 FBS를 제거하였다. 다음으로 세포를 X-VIVO 15 FBS 비함유 배지에서 37℃에서 밤새 항체로 전처리하였다. 그후 ATP를 15분 동안 50 μM에서 스파이킹하였다. 상청액을 수집하고 제조자의 지침 (Promega)에 따라 AMP-Glo 키트를 사용하여 분석하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, CD39의 비특이 소분자 억제제인 POM-1 (Alpha Aesar)을 100 μM에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
MEL-28 세포에서 밤샘 AMPGlo 분석으로 시험한 항-CD39 항체는 상청액에 존재하는 감소된 AMP 수준에 의해 나타내어지는 바와 같이 ATPase 활성의 지속적인 억제를 입증하였다 (도 6a 참조). 항체에 의한 CD39 활성의 억제는 POM-1 처리에 비해 동등하거나 더 강력하였다. 데이터는 MEL-28의 CD39 단기 말라카이트 그린 분석에서 수득된 결과와 일치한다 (도 4 참조). 밤샘 분석에서 시험된 항체는 AMPGlo CD39 억제 분석에서 0.01 내지 0.3nM 범위의 IC50 값을 가졌다. (도 6b 참조)
실시예 9: 항-CD 39 항체는 일차 인간 및 Cyno B 세포에 결합한다
B 세포를 EasySep B 세포 단리 키트 (STEMCELL Technologies)를 사용하여 인간 공여자 류코팩으로부터 단리하였다. cyno 단핵구를 NHP CD14 양성 선택 키트 (Miltenyi)를 사용하여 신선한 cyno 혈액으로부터 정제하고, 통과액 (flow through)을 수집하고 CD4, CD8, CD20, CD16 및 CD3 항체 (BD)로 염색하였다. 인간 B 세포 또는 cyno 세포를 연속 희석된 항-CD39 항체 (15 μg/ml 7.5배 연속 희석, 8-포인트)와 함께 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 FACS 완충액 (PS, 2% FBS 및 2 mM EDTA)에서 3회 세척하고, 4℃에서 30분 동안 이차 항체 (마우스 항-인간 IgG southern biotech)와 1:100으로 배양하였다. 세포를 FACS 완충액에서 2회 세척하고 FACS 완충액에 재현탁시키고 BD Celesta 상에서 분석하였다.
항체 결합의 검출은 도 7에 기술된 바와 같으며, 여기서는 B 세포를 연속 희석된 항체와 함께 배양하고 형광 태그된 항체를 사용하여 검출하고 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 결과는 도 7에 나타내어져 있으며, 항체가 0.02 μg/ml 내지 3.18 μg/ml (인간) 및 .03 μg/ml 내지 .17 μg/ml (cyno) 범위의 EC50으로 인간 및 cyno B 세포 둘 다에 특이적으로 결합함을 나타내는 것으로 보인다. 유사한 결합이 인간 종양 세포주에서 관찰되었으며 (도 3), 여기서 항체의 하위세트는 낮은 최대 MFI를 갖고 하위세트는 인간 및 cyno B 세포 둘 다에 대해 높은 MFI를 갖는다.
실시예 10: 항체는 인간 B 세포에서 CD39 활성을 억제한다
B 세포를 EasySep B 세포 단리 키트 (STEMCELL Technologies)를 사용하여 인간 류코팩으로부터 단리하였다. 5x104 B 세포/웰을 Tris 완충액으로 세척하고 연속 희석된 (100-0.00013nM) 항체와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 50 μM ATP를 각 웰에 첨가하고 세포와 함께 2시간 동안 배양하였다. 상청액을 수집하고 제조자의 지침에 따라 말라카이트 그린 분석 (R&D)으로 분석하였다. ATP의 CD39 가공으로부터 방출된 포스페이트를 효소 활성의 판독치로서 사용하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, CD39의 비특이 소분자 억제제인 ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)을 100 μm에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
항체는 일차 인간 및 cyno B 세포에 결합하는 것으로 입증되었으며 (도 7 참조), 다음 단계는 말라카이트 그린 분석을 사용한 유리 포스페이트 (Pi)의 검출에 의한 ATP 가수분해의 억제를 평가하는 것이었다. 결과는 도 8에 나타내어져 있으며 항-CD39 항체가 일차 인간 B 세포에 의한 ATP의 효소적 억제/탈인산화를 억제함을 나타낸다. 효소 활성을 억제하는 항체의 능력은 인간 B 세포에 대한 결합에서 검출된 높은 vs. 낮은 최대 MFI에 관계없이 필적하였다 (도 7).
실시예
11: 항-CD39 항체는 인간 및
Cyano
단핵구에서
ATPAse
활성을
억제한다
인간 단핵구를 EasySep 인간 단핵구 단리 키트 (STEMCELL)를 사용하여 류코팩으로부터 정제하였다. cyno 단핵구를 NHP CD14 양성 선택 키트 (Miltenyi)를 사용하여 cyno 전혈로부터 단리하였다. 5x104 세포/웰의 단핵구를 Tris 완충액으로 세척하고, 연속 희석된 (100-0.00013nM) 항-CD39 항체와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 50 μM ATP를 37℃에서 15분 동안 세포에 첨가하고 상청액을 수확하고 포스페이트 수준에 대해 말라카이트 그린 분석 (R&D)으로 분석하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, CD39의 비특이 소분자 억제제인 ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)을 100 μm에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
CD39 발현이 인간 백혈구에서 검출되었고 단핵구에서 가장 높은 발현이 검출되었다 (Thromb Res. 2007;121(3):309-17). 이 정보 때문에, 항-CD39 항체가 세포 표면에서 ATPase 활성을 억제하는 능력을 평가하는 것이 중요하였다. 도 7에 입증된 바와 같이, 항-CD39 항체는 인간 및 cyno B 세포 둘 다에 결합한다. 인간 및 cyno 단핵구에 대한 효소 활성의 억제를 평가하는 것이 적절하다. 결과는 모든 항체가 유사한 효능으로 인간 및 cyno 단핵구에서 CD39의 ATPase 활성을 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예
12: 항-CD39 항체는 일차 인간
TReg에
결합하며 CD39 효소 활성을 억제한다
Treg 세포를 CD4+CD25+CD127dim 조절 T 세포 단리 키트 II (Miltenyi)를 사용하여 인간 공여자 류코팩으로부터 단리하였다. 인간 Treg 세포를 연속 희석된 항-CD39 항체 (100nM-0.00064nM)와 함께 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 FACS 완충액 (PS, 2% FBS, 및 2 mM EDTA)에서 3회 세척하고 4℃에서 30분 동안 이차 항체 (마우스 항-인간 IgG southern biotech)와 1:100으로 배양하였다. 세포를 FACS 완충액에서 2회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시키고 BD Fortessa 상에서 분석하였다.
CD4+CD25+CD127dim 인간 Treg 세포를 Tris 완충액으로 3x 세척하였다. 세포를 항-CD39 항체 (100nM-0.00064nM)와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 50 μM ATP와 스파이킹하고 37℃에서 배양한지 15분 후 상청액을 수집하였다. 상청액을 말라카이트 그린 분석 키트 (R&D)에서 포스페이트 수준에 대해 분석하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로서 사용하였으며, CD39의 비특이 소분자 억제제인 ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)을 100 μM에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
CD39는 인간 조절 T 세포 (Treg)에서 발현되고 면역 억제 아데노신으로의 ATP의 가수분해에 의한 이들의 억제 기능에 중요한 것으로 나타났다. (Blood. 2007 Aug 15;110(4):1225-32, Cellular & Molecular Immunology (2017) 14, 521-528; doi:10.1038/cmi.2016.30). 항-CD39 항체가 CD39 효소 활성을 억제할 수 있는지를 결정하기 위해, 인간 Treg에 대한 결합을 평가하는 것이 중요하였다. Treg를 인간 PBMC로부터 단리하고 Treg를 정제하고 항체를 유세포 분석법에 의해 결합에 대해 평가하였다. 결과는 항-CD39 항체가 인간 Treg에 결합한다는 것을 나타낸다 (도 10). 주목할 만하게, 높은 최대 MFI 및 낮은 MFI 프로파일 둘 다는 인간 B 세포 염색과 유사하게 관찰되었다 (도 8 참조). 인간 Treg에서 ATPase 활성을 억제하는 항체의 능력을 또한 평가하였다. 모든 항체는 관찰된 최대 MFI 염색과 관계없이 Treg CD39 효소 활성을 동일하게 잘 억제한다 (도 11 참조).
실시예
13: 항-CD39 항체는
CMV
리콜 응답 분석에서 CD8
+
T 세포 반응을
증가시킨다
냉동된 PBMC를 해동하고 3x106/ml로 재현탁시키고 완전 (10% FBS) 배지에서 37℃에서 3일 동안 CMV 펩티드 (Miltenyi, PeptTivator CMV pp65)의 존재하에 배양하였다. 그후 T 세포를 정제하고 (STEMCELL, EasyStep) 37℃에서 24시간 동안 휴지시켰다. 동일 공여자로부터의 PBMC로부터 CD2 양성 세포 (STEMCELL, Easystep)를 고갈시켜 APC를 생성하고 37℃에서 밤새 5x104/웰로 플레이팅하였다. 다음날 5x104 휴지된 T 세포를 APC에 첨가하였다. 항체를 25 μg/ml + 100 μM ATP + 1 μM EHNA 및 골지 플러그/스톱 (CMV 펩티드)에서 CMV 펩티드와 함께 첨가하고 37℃에서 5시간 동안 배양하였다. T 세포를 염색하고 Fortessa (Becton Dickinson) 유세포 분석기에서 세포내 IFN 감마에 대해 분석하였다.
아데노신은 T 세포 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. (Int J Oncol. 2008 Mar;32(3):527-35). ATP/ADP-AMP-아데노신 경로에서 속도-제한 효소로서, CD39를 억제하는 것은 면역억제 아데노신의 수준을 감소시키고 면역 활성화 ATP를 증가시켜 T 세포 활성을 향상시킬 것이다. ATP/ADP-AMP 가수분해를 억제하는 항-CD39 항체의 역할을 평가하여, T 세포 반응을 증가시킬 수 있는 아데노신의 생성을 방지하기 위해, CMV 리콜 분석을 사용하였다. PBMC를 CMV 펩티드 풀의 존재하에 3일 동안 배양한 다음 T 세포를 자가유래 PBMC 플러스 CMV 펩티드 및 ATP + EHNA로 정제 배양하였다. 5시간 후 T 세포를 IFN 감마의 생성에 대해 평가하였다. 결과는 항-CD39 항체의 일부가 CMV 리콜 반응 분석에서 CD8+ T 세포 활성을 증가시킬 수 있었음을 나타낸다. 이것은 CD39의 효소 활성을 억제하는 것이 아데노신의 생성을 방지하고 ATP 수준을 보존하여 펩티드:MHC 복합체에 대한 강력한 T 세포 반응을 가능하게 한다는 것을 입증한다. 또한, CD39에 결합하고 세포 표면 효소 활성을 억제하는 모든 항체가 T 세포 반응을 증가시킬 수 있는 것은 아니며 CD39에 대한 항체의 특이 상호작용이 중요하다.
실시예
14:
Mel
-28 및 인간 단핵구에서 CD39 활성의 억제에 대한 항체의 평가
3.5x104 MEL-28 세포/웰을 100nM 내지 0.32pM의 단클론 항체와 함께 30분 동안 배양하였다. 50 μM ATP를 첨가하고 15분 동안 배양하였다. 상청액을 말라카이트 그린 포스페이트 검출 키트 (R&D Systems cat#DY996)를 사용하여 유리 포스페이트 (Pi)에 대해 평가하였다. 팔리비주맙을 이소타입 대조군으로 사용하였으며, ARL (Tocris) 및 POM-1 (Alpha Aesar)을 양성 대조군으로서 CD39의 비특이 소분자 억제제로서 100 μM의 농도로 사용하였다. Cyno 단핵구를 NHP CD14 양성 선택 키트 (Miltenyi)를 사용하여 cyno 전액으로부터 단리하였다. 5x104 세포/웰의 단핵구를 Tris 완충액으로 세척하고 상기한 바와 같이 배양하였다.
단기 분석에서 효소 억제에 대해 항-CD39 항체들을 비교할 경우, 차이가 관찰되었다. 일부는 말라카이트 그린 분석에서 측정된 유리 포스페이트 (Pi)의 방출을 차단할 수 있었고 다른 것들은 매우 적은 활성을 입증하였다. 예를 들면, BY40v9 및 9-8B는 낮은 nM 농도에서 ATPase 활성을 억제할 수 있는 다른 항-CD39 항체 (예를 들어, 29579 및 28347)와 비교하여 MEL-28 세포 또는 일차 인간 단핵구 둘 다를 사용하여 100 nM의 농도에서 효소 억제가 거의 없거나 전혀 없다.
9-8B는 hIgG4로서 서열 번호 22 및 23을 사용하여 제US 2017/0335007 A1호에 기술된 바와 같이 제조하였다. BY40v9는 제WO 2009/095478 A1호 서열 번호 1 및 5에 기술된 항체 BY40의 조작된 변이체이다. 본 발명자들은 인간 IgG4로서 기술된 바와 같이 BY40을 발현시키려고 시도했지만 반복 시도는 실패하였다. 서열 번호 1에 기술된 VH는 생식계열 VH에 비해 수 개의 N-말단 잔기를 누락하는 것으로 보이며, 그래서 본 발명자들은 누락된 잔기에서 IMGT (http://imgt.org/)로부터 가장 가까운 생식계열 서열로 조작하여 BY40-v9를 생성하고 이를 발현시켰으며 rhCD39-ECD 및 세포 ECD에 특이적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 15: 키메라 및 뚜렷한 결합 영역의 설계
(
a) 가용성
재조합 CD39
ECD
및 세포 CD39에 결합하지만
ATPase
활성을 억제하지 않고 ECD 억제제에 결합하기 위해 세포 억제제와 경쟁하지 않는 항체의 예
0.04-3.3 nM rhCD39-ECD (R&D Systems)를 ATP (Sigma)가 10 μM의 최종 농도로 스파이킹된 시점에서 분석 완충액 (25 mM Tris pH 7.5, 5 mM CaCl2) 중에서 37℃에서 1시간 동안 완충액, 50 μg/ml 항체 또는 100 μM POM-1 (Alpha Aesar)와 함께 배양하였으며, 반응물을 37℃에서 30분 동안 추가로 배양하였다. 이어서, 유리 포스페이트 (Pi)의 생성을 말라카이트 그린 포스페이트 검출 키트 (R&D Systems)를 사용하여 측정하였다.
지시된 세포를 37℃ 5% CO2에서 30분 동안 10-25 μg/ml 항체, 100 μM POM-1 또는 100 μM ARL과 함께 분석 완충액 중에서 배양하였다. ATP를 50 μM의 최종 농도로 첨가하고 15분 동안 배양을 계속하였다. 상청액을 말라카이트 그린 포스페이트 검출 키트를 사용하여 유리 포스페이트 (Pi)에 대해 평가하였다. 팔리비주맙이 이소타입 대조군으로서 사용되며 POM-1 및 ARL은 CD39의 비특이 소분자 억제제이다.
A1 항체를 항-마우스 IgG Fc 캡처 (AMC) 바이오센서 (ForteBio)에 고정시켰다. 그후 hCD39-ECD의 결합을 Octet 시스템 (ForteBio)을 사용하여 생물층 간섭법 (BLI)을 통해 180초 동안 모니터링하였고, 이 시점에서 바이오센서를 경쟁자 항체에 침지시키고 또 다른 180 초 동안 모니터링하였다. 이차 항체의 결합을 간섭 패턴의 상향 이동으로서 기록하였으며, 항체가 CD39 상의 상이한 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 간섭 패턴의 변화 없음은 A1이 이차 항체가 CD39에 결합하는 것을 차단한다는 것을 나타내었다.
A1은 hCD39 ECD에 결합하지만 (도 1), ATPase 활성을 억제하지는 않는다. A1은 세포 CD39에 결합하지만 (도 2), OAW42 상에서 발현된 CD39의 ATPase 활성을 눈에 띄게 직접적으로 억제하지는 않는다. A1에 의한 hCD39 ECD의 포획은 A1에 의한 후속 결합을 차단하지만 (도 14a, 우측 하단 센서그램), 27536, 27571, 27579, 27597 또는 38347과 같은 억제 항체의 결합을 차단하지는 않는다.
상업적으로 이용 가능한 A1 항체는 CD39의 ATPase 활성을 직접적으로 억제하지 않고 본원에 기술된 다른 항-CD39 항체 중 어느 것과 빈을 형성하지 않는 항-인간 CD39 단클론 항체의 그룹을 나타낸다. ECD ATPase 활성을 억제하지 않고, 세포 CD39 ATPase 활성을 억제하지 않지만, ECD에 결합하기 위해 A1과 경쟁하는 30개 이상의 항체가 발견되었다. 이들 항체는 항-hCD39 항체 A1과 빈을 형성하는 것으로 간주될 수 있다.
(b) 가용성 재조합 및 세포 CD39 둘 다의
ATPase
활성을 억제하는 제한된 능력을 갖는 항체 및 다른 세포 CD39 억제제와는 별도의 빈의 예
방법은 A1 대신에 대표적인 항체를 항-인간 IgG Fc 캡처 (AHC) 바이오센서를 사용하여 고정화한 것을 제외하고는 상기 제시된 바와 동일하다.
27536 및 28337로 예시된 항-hCD39 항체는 가용성 ECD 및 세포 CD39 둘 다에 결합하고 이들의 ATPase 활성을 억제하는 능력을 갖지만 CD39 결합을 위해 다른 억제제와 경쟁하지 않는 항체의 그룹을 나타낸다. 27536 및 28337 둘 다는 본원에 기술된 바와 같이 μM Pi에 의해 나타낸 바와 같이 이소타입 또는 완충액 대조군과 비교하여 hCD39 ECD에 의한 ATP의 가수분해를 억제할 수 있다 (좌측 상부 패널). 27536 및 28337은 이소타입 대조군과 비교하여, 나타낸 바와 같이, MEL-28 및 OAW42 세포 상에서 발현된 CD39의 가수분해를 억제한다. 항체 27536 및 28337은 27571, 27579, 27597 또는 38347과 같은 다른 억제 항체를 차단하지 않는 또 다른 빈 구성원에 의해 CD39 ECD에 결합하는 것이 차단되어 있기 때문에 항-hCD39 억제 항체의 별개의 빈 그룹을 나타낸다 (도 14b의 하단의 삽입물 (c) 참조).
(c) 가용성 재조합
CD39ECD의
ATPase
활성을 억제하지만 세포 CD39를 억제하지 않는 항체 및 다른 CD39 ECD 억제제와는 별도의 빈의 예
방법은 상기 제공된 바와 같되 50 μg/ml 항체에 의한 0.37 nM CD39의 억제가 3 내지 100 μM의 ATP 농도에 의해 시험되는 실험 설계를 추가하였다. 또한, 18시간 배양을 항체 또는 이소타입 대조군과 함께 사용하였다. 마지막으로, 항원 포획과 300초 동안의 이차 경쟁자 항체에의 침지 사이에 완충액에서의 추가의 30초 기준선 침지를 사용하였다.
27549로 예시된 항-hCD39 항체는 ECD 및 세포 CD39에 결합할 수 있지만 ECD ATPase 활성만 억제할 수 있지 세포 CD39 ATPase 활성을 억제할 수는 없는 항체의 그룹을 나타낸다. 도 14c (좌측 상단)에서 알 수 있는 바와 같이, 27549는 이소타입 또는 완충액 대조군과 비교하여 hCD39 ECD에 의한 ATP의 가수분해를 억제할 수 있다. 또한 도 14c (우측 상단)로부터, 27549는 이소타입 대조군과 비교하여 MEL-28 세포 상에서 발현된 CD39의 가수분해를 억제할 수 없다. 항체 27536 및 28337은 27571, 27579, 27597 또는 38347과 같은 다른 억제 항체를 차단하지 않는 다른 빈 구성원에 의해 CD39 ECD에 결합하는 것이 차단되기 때문에 항-hCD39 억제 항체의 별개의 빈 그룹을 나타낸다 (도 14c 하단 참조).
항체 27549는 sol CD39 ECD의 ATPase 활성을 직접적으로 억제하지만, 세포에서 발현된 CD39에 결합할 수 있음에도 불구하고 세포 CD39를 억제하는 항-인간 CD39 단클론 항체의 그룹을 나타낸다 (도 2). 27549는 A1, 또는 ECD에 결합하기 위해 여기에 설명된 다른 억제 항-CD39와 경쟁하지 않으므로 항-hCD39 항체의 또 다른 빈을 나타낸다 (도 14c 참조).
(d)
ECD와
세포 CD39의
ATPase
활성을 억제하는 항체 및 다른 CD39
ECD
및/또는 세포 억제제와는 별도의 빈의 예
방법은 상기 제공된 바와 같다.
항체 27571, 27579 및 28347은 가용성 CD39 ECD의 ATPase 활성을 직접적으로 억제하고 세포 CD39를 억제하지만 ECD에 결합하기 위해 A1, 세포 억제제 27536 또는 28337, 또는 ECD 억제제 27549 (도 14a-c)와 경쟁하지 않는 항-인간 CD39 항체의 그룹을 나타낸다. 27571, 27579, 및 28347은 이소타입 또는 완충액 대조군과 비교하여 hCD39 ECD에 의한 ATP의 가수분해를 억제할 수 있다 (도 14d, 좌측 참조). 27571, 27579, 및 28347은 또한 이소타입 대조군과 비교하여 MEL-28 세포 상에서 발현된 CD39의 가수분해를 억제한다 (도 14d, 우측 참조). 이들 세포 억제제는 항-hCD39 항체의 또 다른 빈을 나타낸다 (도 14d 참조).
(e) CD39와 뚜렷히 접촉하는 억제 항체의 예
키메라는 포유동물 발현 벡터에서 인간 CD39를 마우스 CD39 서열로 대체함으로써 생성하였다. 키메라를 CHO 세포에서 발현시키고 항-인간 CD39 항체가 키메라에 결합하는 능력을 FACS를 통해 시험하였다. 간단히 말해서, 세포를 빙상에서 30분 동안 FACS 완충액 (PBS/2% FBS)에서 세척하고 차단하였다. 그후 이들을 빙상에서 FACS 완충액 x 1시간으로 희석된 15 μg/ml 항-인간 CD39 항체와 함께 배양하였다. 2회 세척한 후, 세포를 제조자의 지침에 따라 빙상에서 30분간 FACS 완충액에 희석된 형광 표지된 항-인간 Fc 항체, 항-마우스 Fc 항체, 또는 항-mCD39 항체 (R&D Systems 495826)와 함께 배양하였다. 2회 세척 후, 세포를 FACS 완충액에 재현탁시키고 BD Fortessa 상에서 분석하였다. FlowJo로 데이터를 처리하였다. 양성 결합은 "yes"로 스코어링하고 결합 결여는 "NO"로 스코어링하였으며 이 표를 생성하는데 사용된 FACS 플롯의 예는 도 14f 및 14g에 있다.
인간과 마우스 CD39 사이에 형성된 키메라는 31414, 31895, 31873, 31901, 31905와 같은 억제 항체, BY40v9 및 9-8B와 같은 기준 항체, 및 A1 및 498403과 같은 시판 항체에 고유한 항체 접촉에 중요한 영역을 구별한다. 열 1 및 3은 열 2에 기술된 마우스 CD39 서열 옆에 있는 인간 CD39 서열을 기술한다. 열 4는 키메라에서의 정확한 마우스 아미노 서열을 열거한다.
지금까지 기술된 항체는 마우스 CD39에 대한 교차 반응성을 전혀/최소한으로 갖으며, 이것은 세포외 도메인에서 인간 CD39와 78% 동일성 퍼센트를 공유한다. 따라서 항체 인식 및 결합에 결정적인 이들 영역(들)을 확인하기 위해 인간과 마우스 CD39 사이에 키메라를 만들었다. 이를 위해, 인간과 마우스 CD39 사이의 서열 다양성 및 랫트 ENTPD1 및 랫트 ENTPD2 결정 구조에 기초한 표면 노출에 대한 가능성에 기초하여 선택된 서열 스왑(sequence swap)을 갖는 8개의 키메라를 생성하였다. 따라서, 이러한 8개 키메라는 모든 잠재적 접촉 잔기를 포괄적으로 조사하지는 않는다. 모든 시험된 항체는 키메라 #1,3,5,6,7 및 8에 결합할 수 있었으며, 이것은 이들 키메라가 전반적인 전체 구조 완전성을 유지하였음을 시사한다. A1 및 498403은 키메라 #4에 결합하는 능력을 상실하였으며, 이것은 인간 CD39와의 이들의 접촉에 중요한 잔기가 손실되었음을 나타낸다. A1, 498403, BY40v9 및 9-8B는 키메라 #2에 결합할 수 있었으며, 이것은 이 키메라가 전반적인 전체 구조 완전성을 유지하였음을 시사한다. 이와 달리, 억제 항체 31414, 31895, 31901, 31905 및 31873은 키메라 #2를 제외한 모든 키메라에 결합할 수 있었다. 따라서, 키메라 #2는 이들 항체와의 접촉에 중요한 잔기를 상실하였으며, 따라서 E143-N158은 이들 항체에 대한 인간 CD39 에피토프의 일부 또는 전부를 구성한다. 특히, 이들 항체는 도 14d에서 27571, 27579 및 28347로 예시된 빈 그룹에 속하며, 즉 이들은 항체 A1, 27536 또는 27549로 표시되는 항-CD39 항체 빈 그룹과 빈을 형성하지 않는다.
키메라는 키메라 #2 또는 WT hCD39 발현 벡터의 돌연변이유발에 의해 생성하였다. 돌연변이유발을 위한 잔기는 인간 및 마우스 CD39 사이의 차이에 기초하여 선택하였다. 키메라를 CHO 세포에서 발현시켰으며, 도 14e, 표 2에 기술된 바와 같이 키메라에 결합하는 항-인간 CD39 항체의 능력을 FACS를 통해 시험하였다. 양성 결합은 "yes"로 스코어링하고 결합 결여는 "NO"로 스코어링하였으며 이 표를 생성하는데 사용된 FACS 플롯의 예는 도 14f 및 14g에 있다.
항체 접촉에 중요한 특정 잔기는 억제 항체 31414, 31418 및 31895를 31901, 31905 및 31873과 구별할 수 있다. 인간-마우스 키메라 #2의 마우스 서열에서 개별 아미노산은, 각각의 인간 잔기로 복귀될 때 (키메라 #9,10을 야기함), 항체 31895, 31414, 31418이 CD39에 결합하는 능력은 회복하지만 31901, 31905 또는 31873이 CD39에 결합하는 능력은 회복하지 못한다. 완전 인간 CD39와 관련하여 개별 잔기의 돌연변이 (키메라 #11,12)는 시험된 항체 중 어느 것의 결합 능력을 손상시키지 않았다. 동족 마우스 잔기에 대한 두 개의 인간 잔기의 공동-돌연변이 (키메라 #13,14)는 항체 31414, 31418 또는 31895에 의한 결합을 손상시키지 않았다. 완전 대조적으로, 항체 31901, 31905 및 31873은 키메라 #13 및 14에 결합하는 이들의 능력을 완전히 상실하였다. 주어진 키메라에 결합하는 지시된 항체의 능력은 FACS에 의해 결정되었다. 특히, 도 14f 및 도 14g는 이 표를 작성하는데 사용된 대표적인 FACS 플롯을 보여주며 도 14g는 31901, 31905 및 31873으로 표시되는 항체에 의한 인식에서 인간 CD39 잔기 N99, R154 및/또는 S153의 중요성을 보여준다.
도 14e, 표 1에서 입증되는 바와 같이, 억제 항체 31414, 31418, 31895, 31901, 31905 및 31873은 키메라 #2를 인식할 수 없는 이들의 능력에 기초하여 다른 단클론 항-CD39 항체와 구별될 수 있다. 표 2에서, 이들 항체는 hCD39 또는 키메라 #2의 특정 점 돌연변이체에 결합하는 능력의 획득 또는 상실에 의해 더욱 구별된다. 따라서, 이들 항체는, 인간 CD39의 동일한 일반 영역에 결합하면서, hCD39에서 상이한 중요한 잔기와 뚜렷한 접촉을 형성한다. 이들 항체는 잔기 E143-N158에 대한 요건을 공유하기 때문에, 일부 공통 접촉 잔기를 공유할 수 있지만 입증된 고유 접촉점에 기초하여 구별될 수 있다.
(f) 31414, 31418 및 31895로 표시되는 항체의 인식에서 인간 CD39
잔기
D150 및/또는 E153의 중요성을 강조하는
FACS
플롯 및 31901, 31905 및 31873으로 표시되는 항체에 의한 인식에서 인간 CD39
잔기
N99, R154 및/또는 E153의 중요성을 강조하는 FACS 플롯
방법은 CD39와 뚜렷히 접촉하는 억제 항체의 예에 대해 상기 제공된 바와 같다.
주어진 키메라에 결합하는 지시된 항체의 능력은 FACS에 의해 결정하였다.
항체 31414, 31418, 31895, 31873, 31901 및 31905는 모두 인간 CD39 잔기 E143-N158에 대한 공통 요건을 공유하지만, 이들 항체는 이 영역 안팎의 잔기와 상이한 중요한 접촉을 한다. 따라서, 항체 27571, 27579 및 28347로 표시되는 빈 그룹에 속하는 항체 (도 14d)는 별개의 잔기에 대한 민감성에 기초하여 적어도 두 개 이상의 그룹으로 더욱 구별될 수 있다. 적어도 5개의 빈 그룹이 있다: (1) ECD 결합을 위해 서로 경쟁하나 ECD 활성을 억제하지는 않지만, ECD 결합을 위해 빈 그룹 2, 3, 4 또는 5의 항체와 경쟁하지 않고 키메라 #4에 대한 결합의 상실에 의해 입증되는 바와 같이 N275-I277과 중요한 접촉을 하는 A1-유사 항체; (2) ECD 결합을 위해 서로 경쟁하고 ECD 및 세포 CD39 ATPase 활성 둘 다를 억제할 수 있지만, ECD 결합을 위해 빈 그룹 1, 3, 4 또는 5의 항체와 경쟁하지 않는 27536/28337-유사 항체; (3) ECD 결합을 위해 서로 경쟁하고 CD39 ECD를 억제할 수 있지만 세포 CD39를 억제할 수는 없고, ECD 결합을 위해 빈 그룹 1, 2, 4 또는 5의 항체와 경쟁하지 않는 27549-유사 항체; (4) D150 및 E153을 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 세포 CD39에서 E143-N158과 중요한 접촉을 하고, ECD 및 세포 CD39 둘 다의 ATPase 활성을 억제하며, ECD 결합을 위해 서로 경쟁하지만 ECD 결합을 위해 빈 1, 2 또는 3의 항체와 경쟁하지는 않는 31414/31418/31895-유사 항체; 및 (5) 잔기 N99에 대한 민감성 뿐만 아니라 E153 및 R154를 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 세포 CD39에서 E143-N158과 중요한 접촉을 하고 ECD 및 세포 CD39 둘 다의 ATPase 활성을 억제하며, ECD 결합을 위해 서로 경쟁하지만, ECD 결합을 위해 빈 1, 2 또는 3의 항체와 경쟁하지는 않는 31873/31901/31905-유사 항체. 따라서, ECD에 대한 친화성, 세포에 대한 친화성, ECD ATPase 활성을 억제하는 능력, 세포 ATPase 활성을 억제하는 능력, 및 CD39와의 접촉점에 기초하여 구별될 수 있는 항-인간 CD39 항체들이 있다. 예를 들면, 27549는 ECD (도 1) 및 세포 벽 (도 2) 둘 다에 결합하지만 ECD ATPase 활성만을 억제할 수 있다. 27579는 ECD에 약하게 결합하지만 강력한 세포 CD39 억제제이다.
실시예
16: 항-CD39 항체는
V
max
의
V
max
억제로 인한 가역적
알로스테릭
,
비경쟁적
억제제이다
항-CD39 항체 또는 이소타입 대조 항체 (100 나노몰 최종 농도)를 EnzChek 시약 (PNP & MESG)의 존재하에 37℃에서 20분 동안 인간 CD39를 내인성으로 발현하는 MEL-28 세포 (35,000 MEL-28 세포/웰)와 함께 배양하였다. ATP (최종 농도 0-450 마이크로몰 범위)의 첨가 직후, CD39에 의한 유리 포스페이트 (Pi)로의 ATP 가수분해의 속도를 SpectraMax i3x 플레이트 판독기를 사용하여 Abs360nm에서 시간에 따라 모니터링하였다. 초기 효소 속도 ν0는 각 ATP 농도에 대한 Pi 대 시간 곡선의 선형 영역으로부터 결정되었다. ν0 대 [ATP]의 플롯은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 역학 모델의 비선형 회귀를 사용하여 곡선 맞춤하였다.
MEL-28 세포에서 발현된 CD39에 의한 ATP 가수분해 속도는 항-CD39 항체에 의해 현저하게 감소될 수 있다 (도 15 참조). 항-CD39 항체의 존재하에서의 ATP 가수분해 속도는 분당 1.2 내지 2.7 마이크로몰 Pi에 이르며, 이것은 이소타입 대조 항체의 존재하에서 관찰된 ATP 가수분해 속도 (분당 7.7 마이크로몰 Pi)보다 훨씬 낮고 pan ATPase 억제제 ARL과 유사한 크기 (분당 1.2 마이크로몰 Pi)이다.
항-CD39 항체 29872의 다중 농도에 대한 초기 속도 대 ATP 농도의 플롯은 이러한 IgG 항체의 억제 메커니즘이 경쟁적이지 않음을 나타낸다 (도 16a 참조). 초기 속도의 감소는 5 나노몰 29872의 존재하에서 100 마이크로몰 이상 (100, 200, 300 및 500 마이크로몰)의 ATP 농도에 대해 일정하다. 29872는 CD39의 비경쟁적 억제제, 무-경쟁적 억제제, 또는 (비-경쟁적 및 무-경쟁적 억제 둘 다의 특성을 갖는) 혼합 억제제일 수 있다. 항-CD39 항체 29872의 1가 Fab 형태는 매우 유사한 억제 프로파일을 보였으며 (도 16b 참조), 이것은 29872의 CD39 억제 활성이 IgG의 2가 구조, 및 CD39 가교결합과 같은 IgG 2가성(bivalency)으로부터 야기될 수 있는 잠재적 특성에 의존하지 않음을 나타낸다.
이 분석에서 시험된 다른 항-CD39 항체 중의 다수는 CD39 효소 억제에 대해 유사한 프로파일을 보였으며 (데이터는 나타내지 않음), 이것은 이들 또한 CD39의 비-경쟁적 억제제, 무-경쟁적 억제제, 또는 혼합 억제제일 수 있음을 나타낸다. 이들 항체의 효소 억제 메카니즘은 이들이 높은 ATP 농도에서 CD39 효소 억제의 완전한 억제를 유지한다는 것을 시사한다. 항-CD39 효소는 가역적 억제제인 것으로 보인다.
실시예 17: 항-CD39는 Cyno 단핵구에서 CD39의 내재화를 유도할 수 있다
항-CD39 항체를 시노몰구스 원숭이에 주사하여 cyno 단핵구의 세포 표면에서 CD39를 하향조절하는 능력에 대해 시험하였다. CD39 내재화는 투여 전, 항체 처리 후 1일, 7일 및 14일에 수집된 전혈 샘플의 FACS에 의해 평가하였다. 비경쟁 항-CD39-PE 항체 (클론 A1)를 사용하여 CD14+ 게이팅된 단핵구에서 CD39 수준을 측정하였다. 데이터는 도 17에 게이팅된 cyno 단핵구에서 A1-PE의 MFI로 나타내어져 있다.
시노몰구스 원숭이에게 10mg/kg의 항-CD39 항체를 주사하였다. 주사 전 및 처리 후 1일, 7일 및 14일에 혈액 샘플을 수집하였다. 각 시점에 대해, 50 uL의 시노몰구스 전혈을 CD14 및 CD20 항체 (eBioscience) 및 Fc 차단 시약 (BD)을 함유하는 30uL의 염색 완충액 (PBS, 2% FBS, 2mM EDTA, 3% 마우스 혈청, 5% 염소 혈청)과 4℃에서 30분 동안 배양하였다. CD39 항체 (클론 eBioA1, eBioscience)를 샘플에 첨가하고 4℃에서 추가 40분 동안 배양하였다. 배양 후, 샘플을 실온에서 10분 동안 ACK 용리 완충액 (ThermoFisher)으로 처리하여 적혈구를 용리시켰다. 샘플을 염색 완충액으로 수회 세척하고 BD Fortessa X-20 유세포 분석기에서 획득 전에 1% PFA (Sigma)로 고정시켰다. CD14 양성 단핵구에서의 총 CD39 수용체 발현은 평균 형광 강도에 의해 결정하였다.
CD39는 시험된 모든 혈액 샘플에서 항체 처리 전(투여 전)에 cyno 단핵구에서 높게 발현되었다. 생체내에서 시험된 항-CD39 항체는 항체 1 처리가 단핵구의 세포 표면에서 CD39의 하향조절을 야기하고 항체 2가 전체 CD39 수준에 영향을 미치지 않는 뚜렷한 내재화 프로파일을 가졌다. 항체 1 처리 후 CD39 수준의 명백한 감소는 A1 및 항체 1에 대한 에피토프가 서로 상이하므로 CD39에 결합하기 위해 항체 1과 경쟁하는 A1 항체에 기인하지 않았다.
실시예
18: 항-CD39 항체는 외인성 ATP의 존재하에서 자극된 인간 CD4
+
및 CD8
+
T 세포를 증가시킨다
항-CD3 + 항-CD28 자극된 PBMC를 50μM ATP의 존재하에 96시간 동안 항-CD39 항체 31895 또는 이소타입 대조군으로 처리하였다. CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 유세포 분석법에 의해 세포 추적 바이올렛(Cell Trace Violet)에 의해 측정하였다.
도 19는 항-CD39 항체가 외인성 ATP의 존재하에서 자극된 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시킴을 보여준다. 좌측은 CD8+ T 세포를 보여주고, 여기서 x-축은 항체 (nM)를 나타내고 y-축은 % CD8+ T 세포 증식을 나타낸다. 우측은 CD4+ T 세포를 보여주고, 여기서 x-축은 항체 (nM)를 나타내고 y-축은 % CD4+ T 세포 증식을 나타낸다. 우측의 삽입물은 각각의 항체 및 대조군에 대한 기호를 나타낸다.
실시예
19: 항-CD39 항체는
INF
-γ,
TNF
-α 및 IL-2의 자극된
PBMC
분비를 증가시킨다.
인간 PBMC를 항-CD3 + 항-CD28로 처리하고 외인성 ATP (50μM)의 존재 (B) 또는 부재 (A) 하에서 항-CD39 항체 31895 또는 이소타입 대조군과 함께 배양하였다. 상청액을 96시간 후에 수확하고 사이토킨을 Meso Scale Discovery 인간 사이토킨 키트를 사용하여 측정하였다.
도 20은 항-CD39 항체 31895가 용량 의존적 방식으로 외인성 ATP의 부재 (A) 또는 존재 (B) 하에서 항-CD3 + 항-CD28 활성화된 PBMC에 의한 사이토킨 분비를 증가시킴을 보여준다. 상단 행은 외인성 ATP가 첨가된 결과를 보여주고 하단 행은 외인성 ATP가 첨가되지 않은 결과를 보여준다. x-축은 항체 (nM)를 나타내고 y-축은 각각 INF-γ, TNF-α 및 IL-2의 분비를 나타낸다.
실시예 20: 항-CD39 항체는 INF-γ, TNF -α, IL-2 및 IL- 1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킨다.
인간 PBMC를 항-CD3 + 항-CD28로 자극하고 ATP의 존재하에서 50 ㎍/ml의 고정된 농도로 항-CD39 항체 31895, HAO-391 (제WO 2017/089334호로부터의 서열 번호 10/서열 번호 11 참조), HAO mAb4 (제WO2017157948호로부터의 서열 번호 12/서열 번호 13 참조)) 또는 이소타입 대조군과 함께 배양하였다. 상청액을 96시간 후에 수확하고 Meso Scale Discovery 인간 사이토킨 키트를 사용하여 분석하였다.
도 21은 항-CD39 항체 31895가 활성화된 PBMC에 의한 사이토킨 방출을 항-CD39 항체 HAO-391 (제WO 2017/089334호로부터의 VL 서열 번호 10; VH 서열 번호 11) 및 HAO mAb4 (제WO2017157948호로부터의 VL 서열 번호 12; VH 서열 번호 13)에 비해 보다 높은 정도로 증가시켰음을 보여준다. x-축은 항체 및/또는 조건을 나타내고 y-축은 각각 INF-γ, TNF-α, IL-2 및 IL-1β를 나타낸다.
실시예
21: 항-39 항체 31895는
세포외
ATP 축적을 증가시키고 CD39
+
CD73
+
SK-MEL-28 세포에 의한 아데노신 생성을 감소시킨다
SK-MEL-28 세포를 31895, 이소타입 대조군, 또는 소분자 억제제 (EHNA, ARL, 또는 POM-1)로 1시간 동안 처리하고 상청액의 수확 전에 50μM ATP를 15분 동안 첨가하였다. 상청액을 AmpGlo 키트 (A)를 사용하여 ATP 수준에 대해 분석하고 LC/MS 분석 (B)을 사용하여 아데노신 수준에 대해 분석하였다. % 아데노신 수준을 이소타입 대조군 (100%) 및 SK-MEL-28 CD39 KO 세포 (0%)로 표준화하였다.
결과가 도 22에 나타내어져 있다. 좌측 그래프는 ATP 축적을 나타내고 우측 그래프는 아데노신 생성 (LC/MC)을 나타낸다. 각 그래프에 대한 x-축은 조건을 나타낸다. 좌측 그래프의 y-축은 ATP (μM)를 나타내고 우측 그래프의 y-축은 아데노신 수준의 %를 나타낸다.
실시예 S: 서열
표 S는 본원에 언급된 서열을 제공한다.
[표 S] 서열.
등가물
전술한 개시내용은 독립적인 유용성을 갖는 다수의 별개의 발명을 포함할 수 있다. 이들 각각의 본 발명이 이의 바람직한 형태(들)로 개시되었지만, 본원에 개시되고 예시된 바와 같은 이의 구체적인 실시양태는 많은 변형이 가능하기 때문에 제한적인 의미로 간주되지 않아야 한다. 본 발명의 주제는 본원에 개시된 다양한 요소, 특징, 기능 및/또는 특성의 모든 신규하고 뻔하지 않은 조합 및 하위조합을 포함한다. 하기 청구범위는 특히 신규하고 뻔하지 않은 것으로 간주되는 특정 조합 및 하위조합을 가리킨다. 특징, 기능, 요소 및/또는 특성의 다른 조합 및 하위조합으로 구현된 발명은 본 출원에서, 본 출원의 우선권을 주장하는 출원에서 또는 관련 출원에서 청구될 수 있다. 이러한 청구범위는, 다른 발명 또는 동일한 발명에 관한 것이든, 그리고 원래의 청구범위와 비교하여 범위가 더 넓거나, 좁거나, 동일하거나, 다른든, 본 개시내용의 발명의 주제내에 포함되는 것으로 또한 간주된다.
SEQUENCE LISTING
<110> TIZONA THERAPEUTICS
<120> ANTI-CD39 ANTIBODIES, COMPOSITIONS COMPRISING ANTI-CD39
ANTIBODIES AND METHODS OF USING ANTI-CD39 ANTIBODIES
<130> IPA200096-US
<150> US 62/539,527
<151> 2017-07-31
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<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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Gly
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<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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Gly
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<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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Gly
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<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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<400> 72
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Gly
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Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat
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1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gly
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Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp Phe Asp
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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<211> 12
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<211> 12
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: CDR-H3
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala
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<212> PRT
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala
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<213> Artificial Sequence
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Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 117
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L1
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Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 123
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L1
<400> 124
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: CDR-L2
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 130
Tyr Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 131
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 132
Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser
1 5
<210> 133
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 133
Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser
1 5
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 134
Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 135
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 136
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 137
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 137
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1 5
<210> 138
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 138
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 139
Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr
1 5
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L2
<400> 140
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 141
Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr
1 5
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 142
Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile Thr
1 5
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 143
Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile Thr
1 5
<210> 144
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 144
Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu Thr
1 5
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 145
Gln Gln Tyr His Gly Gly Ile Thr
1 5
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 146
Gln Gln Tyr His Arg Arg Ile Thr
1 5
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 147
Gln Gln Tyr His Ser Gly Ile Thr
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 148
Gln Gln Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 149
Gln Gln Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 150
Gln Gln Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 151
Gln Gln Tyr Leu Ile Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 152
Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 153
Gln Gln Phe Tyr Phe Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 154
Gln Gln Ala Tyr Thr Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 155
Gln Gln Tyr Tyr Ile Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 156
Gln Gln Arg Asn Phe Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 157
Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 158
Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 159
Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 160
Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 161
Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 162
Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 163
Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 164
Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 165
Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CDR-L3
<400> 166
Gln Gln Ala His Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 167
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Leader for scFV, scFv-Fc, Leader
<400> 167
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala
20
<210> 168
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker for scFV, scFV-FC, Linker
<400> 168
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 169
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<212> PRT
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Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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100 105 110
Lys
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20 25 30
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35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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65 70 75 80
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20 25 30
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50 55 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 249
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys
35 40 45
Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile
50 55 60
Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala
100 105 110
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115 120 125
Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu
130 135 140
Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro
145 150 155 160
Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala
165 170 175
Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys
180 185 190
Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr
245 250 255
Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val
260 265 270
Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys
275 280 285
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290 295 300
Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly
305 310 315 320
Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser
325 330 335
Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro
340 345 350
Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys
355 360 365
Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu
370 375 380
Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser
385 390 395 400
Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly
405 410 415
Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp
420 425 430
Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala
435 440 445
Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala
450 455 460
Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu
465 470 475 480
Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu
485 490 495
Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val
500 505 510
<210> 250
<211> 510
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: mCD39
<400> 250
Met Glu Asp Ile Lys Asp Ser Lys Val Lys Arg Phe Cys Ser Lys Asn
1 5 10 15
Ile Leu Ile Ile Leu Gly Phe Thr Ser Ile Leu Ala Val Ile Ala Leu
20 25 30
Ile Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys
35 40 45
Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Glu Cys Gln Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln
85 90 95
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100 105 110
Thr Glu Leu Ile Pro Thr Ser Lys His His Gln Thr Pro Val Tyr Leu
115 120 125
Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Gln Ser
130 135 140
Ala Asp Glu Val Leu Ala Ala Val Ser Thr Ser Leu Lys Ser Tyr Pro
145 150 155 160
Phe Asp Phe Gln Gly Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala
165 170 175
Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu
180 185 190
Gln Ser Trp Leu Ser Leu Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Glu Thr Phe
195 200 205
Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Thr Ile Glu Ser Pro Glu Asn Ser Leu Gln Phe Arg Leu
225 230 235 240
Tyr Gly Glu Asp Tyr Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly
245 250 255
Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ser
260 265 270
Ser Gly Gly Val Leu Lys Asp Pro Cys Phe Asn Pro Gly Tyr Glu Lys
275 280 285
Val Val Asn Val Ser Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe
290 295 300
Glu Lys Lys Leu Pro Phe Asp Gln Phe Arg Ile Gln Gly Thr Gly Asp
305 310 315 320
Tyr Glu Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Asn Ser His
325 330 335
Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu
340 345 350
His Gly Ser Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe
355 360 365
Phe Lys Lys Val Ala Lys Asn Ser Val Ile Ser Gln Glu Lys Met Thr
370 375 380
Glu Ile Thr Lys Asn Phe Cys Ser Lys Ser Trp Glu Glu Thr Lys Thr
385 390 395 400
Ser Tyr Pro Ser Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser
405 410 415
Gly Ala Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Asp Ser
420 425 430
Ser Trp Glu Gln Ile His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn Ala
435 440 445
Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala
450 455 460
Glu Gln Pro Leu Ser Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Gly Leu
465 470 475 480
Met Val Leu Phe Ser Leu Leu Leu Val Ala Val Ala Ile Thr Gly Leu
485 490 495
Phe Ile Tyr Ser Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val
500 505 510
<210> 251
<211> 532
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(532)
<223> Macaca fascicularis cCD39
<400> 251
Met Leu Phe Asp Ser Ile Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Lys Leu Val
1 5 10 15
Ser Val Val Ser Ser Pro Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Asn Val Lys
20 25 30
Thr Phe Cys Ser Lys Asn Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile
35 40 45
Ile Ala Val Ile Ala Leu Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala
50 55 60
Leu Pro Glu Asn Ile Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser
65 70 75 80
His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp
85 90 95
Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly
100 105 110
Ile Ser Lys Tyr Val Gln Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr
115 120 125
Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln
130 135 140
Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg
145 150 155 160
Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg
165 170 175
Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr
180 185 190
Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu
195 200 205
Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu
210 215 220
Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser
225 230 235 240
Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln Thr Thr Glu Ser Pro Asp
245 250 255
Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr
260 265 270
His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu
275 280 285
Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys
290 295 300
Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys
305 310 315 320
Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe
325 330 335
Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Val Leu
340 345 350
Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn
355 360 365
Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala
370 375 380
Phe Tyr Phe Val Met Asn Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys Phe Cys Ser Gln Pro Trp
405 410 415
Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser
420 425 430
Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly
435 440 445
Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys
450 455 460
Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu
465 470 475 480
Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His
485 490 495
Ser Thr Tyr Val Phe Leu Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Val Ile
500 505 510
Val Ala Ile Ile Gly Leu Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp
515 520 525
Lys Asp Met Val
530
<210> 252
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hCD39 ECD
<400> 252
Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala
20 25 30
Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg
35 40 45
Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln Lys Val Asn Glu Ile
50 55 60
Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro
65 70 75 80
Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly
85 90 95
Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu
100 105 110
Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly
115 120 125
Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr
130 135 140
Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe Ser
145 150 155 160
Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp
165 170 175
Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln Thr
180 185 190
Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys Asp
195 200 205
Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala
210 215 220
Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu Ile
225 230 235 240
Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn Val
245 250 255
Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr Leu
260 265 270
Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln Cys
275 280 285
His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr Ser
290 295 300
Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp Phe
305 310 315 320
Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys Phe Leu Asn Leu Thr
325 330 335
Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys Phe
340 345 350
Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val Lys
355 360 365
Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu Ser
370 375 380
Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His Ile
385 390 395 400
His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu Gly
405 410 415
Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu Ser
420 425 430
Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu Met Val Leu Phe Ser
435 440 445
Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu Leu Ile Phe His Lys
450 455 460
Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val
465 470
<210> 253
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: mCD39 ECD
<400> 253
Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu
1 5 10 15
Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala
20 25 30
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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100 105 110
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 297
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: HC, 31414
<400> 297
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: LC, 31414
<400> 298
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (53)
- 인간 CD39 (hCD39)에 특이적으로 결합하고 다음 중의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18개를 할 수 있는 항원 결합 단백질:
a) ATP에 대한 CD39의 결합을 억제하고;
b) ATP에서 ADP로 및/또는 ADP에서 AMP로의 CD39에 의한 전환을 억제하며;
c) ATP 또는 ADP에 대한 CD39의 친화도를 감소시키고;
d) CD39로부터의 ADP 또는 AMP의 방출을 억제하거나 방해하고;
e) CD39 진행도(processivity)를 방해하거나 억제하고;
f) 혈소판 응집을 억제하고;
g) 포스페이트, ADP, AMP, 및/또는 아데노신의 수준을 감소시키고/시키거나 ATP의 수준을 증가시키고;
h) T 효과기 세포 기능을 증가시키고;
i) 조직에서 또는 순환에서 조절 T 세포의 수를 감소시키고;
j) 조절 T 세포 또는 조절 T 세포 활성을 저해시키고;
k) B 세포 기능을 증가시키고;
l) 항원 제시 세포 기능을 증가시키고;
m) 종양 세포에 대한 CD39 기능을 억제하고;
n) 인산화 이소프레노이드, 인산화 비타민 B 대사산물, 및/또는 인산화 리보플라빈으로부터의 적어도 하나의 인-항원(phospho-antigen)의 가공을 억제하고;
o) MAIT 세포 및 γδ T 세포로부터 선택된 인 항원 특이 T 세포의 활성화를 감소시키거나 방지하고;
p) 혈관형성을 억제하고;
q) 자극된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시키고;
r) INF-γ, TNF-α, IL-2 및/또는 IL-1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킨다. - 제1항에 있어서, 다음의 특징들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 갖는 항원 결합 단백질:
a) 단클론 항체이고;
b) 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체이고;
c) 이중특이 항체, 다중특이 항체, 디아바디(diabody), 또는 다가 항체이고;
d) IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 IgM 유형이고;
e) 항원-결합 항체 단편이고;
f) Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, 또는 Fv 단편이고/이거나;
g) 단일 쇄 항체, 단일 도메인 항체, 또는 나노바디이다. - hCD39에 결합하고 다음 특징들 중의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개를 갖는 유효량의 항체를 포함하는 약제학적 조성물:
a) (i) 감소된 포스페이트 방출 (Pi), (ii) ATP 수준의 증가, 및 (iii) ADP, AMP, 및/또는 아데노신 수준의 감소 중의 적어도 하나에 의해 결정되는 바와 같이 ATP에서 ADP로 및/또는 ADP에서 AMP로의 가수분해를 차단하거나 감소시키고;
b) T 효과기 세포 활성을 증가시키고;
c) 조절 T 세포를 저해하거나 조절 T 세포 활성을 감소시키고;
d) 조직에서 또는 순환에서 조절 T 세포의 수를 감소시키고;
e) B 세포 기능을 증가시키고;
f) 항원 제시 세포 기능을 증가시키고;
g) 종양 세포에 대한 CD39 기능을 억제하고;
h) 인산화 이소프레노이드, 인산화 비타민 B 대사산물, 및 인산화 리보플라빈으로부터의 적어도 하나의 인-항원의 가공을 차단하거나 억제하고;
i) MAIT 세포 및 γδ T 세포로부터 선택된 인 항원 특이 T 세포의 활성화를 감소시키거나 방지하고;
k) 혈관형성을 억제하고;
l) ATP 및/또는 ADP에 대한 친화성을 감소시키고;
m) CD39로부터의 ADP 또는 AMP의 방출을 억제하고;
n) CD39 진행도를 방해하거나 억제하고;
o) 혈소판 응집을 억제하고;
p) 자극된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증가시키고;
r) INF-γ, TNF-α, IL-2, 및/또는 IL-1β의 자극된 PBMC 분비를 증가시킨다. - 제1항 또는 제2항의 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 유효량의 다음 중의 적어도 하나를 추가로 포함하는 약제학적 조성물:
a) 항-PD-1 항체,
b) 항-PD-L1 항체,
c) 항-CD73 항체,
d) 항-CD38 항체,
e) 항-A2A 수용체 항체,
f) 항-A2B 수용체 항체,
g) 항-A2A/A2B 이중 수용체 항체, 또는 이의 임의의 조합, 또는
h) 소분자 억제제,
또는 이들의 조합. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 다음 중의 하나 또는 둘 다를 추가로 포함하는 약제학적 조성물:
a) 억제성 수용체 또는 리간드에 대한 항체 및/또는
b) 공동자극 수용체 또는 리간드에 대한 항체,
또는 이들의 조합. - 제6항에 있어서,
(i) 억제성 수용체 또는 리간드가 CTLA-4, PD-L2, LAG-3, Tim3, 신경단백(neuritin), BTLA, CECAM-1, CECAM-5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-R, HHLA2, ILT2, ILT3, ILT4, HLA-G, HLA-C, 및/또는 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) 중의 적어도 하나이고/이거나
(ii) 공동자극 수용체 또는 리간드가 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 및/또는 CD83 중의 적어도 하나인 약제학적 조성물. - 제7항에 있어서, 공동자극 수용체 또는 리간드 LFA-1이 LFA-1β-쇄 CD18 및/또는 LFA-1α-쇄 CD11a를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 다음 특징들 중의 하나 이상을 갖는 항원 결합 단백질:
a) 약 20 nM 미만의 KD로 인간 CD39 폴리펩티드 또는 이의 변이체에 결합하거나;
b) 약 200 nM 미만의 KD로 cyno CD39 폴리펩티드 또는 이의 변이체에 결합하거나;
c) 약 200 nM 미만의 KD로 뮤린 CD39 폴리펩티드 또는 이의 변이체에 결합하거나;
d) a), b), 및 c) 중의 적어도 2개의 조합. - 기준 항원 결합 단백질(여기서, 기준 항원 결합 단백질은 제1항의 항원 결합 단백질이다)과 인간 CD39에 결합하기 위해 경쟁하거나 경쟁할 수 있는 항원 결합 단백질.
- 인간 CD39에 결합하거나 기준 항원 결합 단백질(여기서, 기준 항원 결합 단백질은 D150, E153, R154 또는 N99를 단독으로 또는 D150, E153, R154 또는 이의 임의의 조합과 조합하여 포함하지만 이에 제한되지 않는 인간 CD39 폴리펩티드 상의 서열 번호 249의 위치 143-158 또는 274-277에서 에피토프에 결합한다)과 인간 CD39에 결합하기 위해 경쟁할 수 있는 항원 결합 단백질.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 항원 결합 단백질 및 기준 항체가 인간 CD39에 결합하기 위해 교차-경쟁하거나 교차-경쟁할 수 있는 항원 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 인간 중쇄 불변 영역 또는 단편 또는 이의 변이체를 포함하고, 여기서 불변 영역 변이체가 서열 번호 179-218에 제시된 임의의 서열로부터 최대 20개의 보존적으로 변형된 아미노산 치환을 포함하는 항원 결합 단백질.
- 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, VH 및/또는 VL이 다음 중의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자:
a) 서열 번호 1-45에 제시된 서열을 갖는 VHCDR1,
b) 서열 번호 46-81에 제시된 서열을 갖는 VHCDR2,
c) 서열 번호 82-109에 제시된 서열을 갖는 VHCDR3,
d) 서열 번호 110-124에 제시된 서열을 갖는 VLCDR1,
e) 서열 번호 125-140에 제시된 서열을 갖는 VLCDR2, 및
f) 서열 번호 141-166에 제시된 서열을 갖는 VLCDR3. - 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
VH가
a) 서열 번호 1-45에 제시된 서열을 갖는 VHCDR1,
b) 서열 번호 46-81에 제시된 서열을 갖는 VHCDR2, 및
c) 서열 번호 82-109에 제시된 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고;
VL이
a) 서열 번호 110-124에 제시된 서열을 갖는 VLCDR1,
b) 서열 번호 125-140에 제시된 서열을 갖는 VLCDR2, 및
c) 서열 번호 141-166에 제시된 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자. - 제1항, 제14항, 또는 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 항원 결합 단백질을 암호화하는 단리된 핵산.
- 제16항에 따르는 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제17항의 벡터를 포함하는 원핵 또는 진핵 숙주 세포.
- 제16항 또는 제17항의 핵산을 암호화하는 종양세포붕괴성(oncolytic) 바이러스.
- 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 제16항에 따르는 핵산을 발현시키는 단계 및 세포 또는 세포 배양물 상청액으로부터 단백질을 회수하는 단계를 포함하여, 재조합 단백질을 제조하는 방법.
- 유효량의 제1항의 항원 결합 단백질 또는 제3항의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암, 만성 감염, 또는 염증 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 암이 고형 암인 방법.
- 제21항에 있어서, 암이 혈액학적 암인 방법.
- 면역계가 조절되도록 하는 조건하에서, 이를 필요로 하는 대상체의 면역 세포 집단을 유효량의 제1항의 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 면역계 기능을 조절하는 방법.
- 이를 필요로 하는 대상체에게 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 면역 반응(여기서, 면역 반응은 종양 항원에 대해 생성된다)을 유도하거나 향상시키는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
- 제25항에 있어서, 항원 결합 단백질이 이중특이 항체 또는 복합 항원 결합 단백질을 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 항원 결합 단백질, 이중특이 항체, 또는 복합 항원 결합 단백질이 대상체에서 다음 중의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법:
a) 표적 세포 집단에서 CD39 ATPase 활성의 감소;
b) 효과기 T 세포의 활성의 조절 T 세포 저해의 감소;
c) 조절 T 세포의 수준의 감소;
d) 효과기 T 세포의 활성화;
e) 효과기 T 세포 증식의 유도 또는 향상;
f) 종양 성장의 억제; 및/또는
g) 종양 퇴행의 유도. - 제28항에 있어서, 표적 세포 집단이 T 세포, B 세포, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 골수-유래 억제 세포, 및/또는 종양 세포를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 다음 단계 중의 하나 이상을 추가로 포함하는 방법:
a) 화학요법을 투여하는 단계;
b) 방사선 요법을 투여하는 단계; 및/또는
c) 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계. - 제30항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 하나 이상의 면역자극제를 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 면역 세포의 억제 수용체에 대한 길항제를 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 억제 수용체가 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, Tim3, 신경단백, BTLA, CECAM-1, CECAM-5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-R, 및/또는 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) 중의 적어도 하나인 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 면역 세포의 공동-자극 수용체의 효능제를 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, 공동-자극 수용체가 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드인 방법.
- 제35항에 있어서, 공동자극 수용체 또는 리간드 LFA-1이 LFA-1β-쇄 CD18 및/또는 LFA-1α-쇄 CD11a를 추가로 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 사이토킨을 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 사이토킨이 IL-2, IL-5, IL-7, IL-12, IL-15, 및/또는 IL-21 중의 적어도 하나인 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 종양세포붕괴성 바이러스를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 종양세포붕괴성 바이러스가 단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 아데노바이러스(adenovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 또는 마라바 바이러스(maraba virus)인 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 키메라 항원 조작된 T 세포를 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, 하나 이상의 면역자극제가 이중특이 또는 다중특이 T 세포 지시된 항체를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 면역억제제에 대한 적어도 하나의 트랩(trap)을 포함하는 방법.
- 제43항에 있어서, 면역억제제에 대한 적어도 하나의 트랩이 항-TGF-베타 항체, TGFb 수용체 트랩, 항-IL-10 항체 및/또는 항-IL-10 수용체 트랩, 및/또는 항-IL-35 항체 트랩 및/또는 항-IL-35 수용체 트랩 중의 적어도 하나를 포함하는 방법.
- 제3항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 T-효과기 세포의 증식의 유도 또는 향상, 또는 T 세포에서 I-카파B 및/또는 NF-κB의 조절, 또는 T 세포에서 CD39 활성의 조절, 또는 T-효과기 세포에서 T 세포 수용체 유도된 신호전달, 또는 이들의 조합을 야기하는 방법.
- CD39를 함유하는 시험 샘플을 시험 화합물과 접촉시키는 단계;
시험 샘플의 활성을 대조 샘플과 비교하는 단계;
이에 의해 대조 샘플과 비교하여 시험 샘플에서의 CD39의 활성 감소가 화합물을 CD39의 활성을 억제하는 것으로 식별하는 단계를 포함하여, CD39의 활성을 억제할 수 있는 제1항의 항원 결합 단백질을 포함하는 시험 화합물을 스크리닝(screening)하는 방법. - 제46항에 있어서, 대조 샘플이 시험 화합물과 접촉하지 않은 샘플을 포함하는 방법.
- 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
VH가
a) 서열 번호 1-45에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1,
b) 서열 번호 46-81에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및
c) 서열 번호 82-109에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3 중의 적어도 하나를 포함하고;
VL이
a) 서열 번호 110-124에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1,
b) 서열 번호 125-140에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및
c) 서열 번호 141-166에 제시된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3 중의 적어도 하나를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자. - 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
VH가
a) 서열 번호 1-45에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1,
b) 서열 번호 46-81에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및
c) 서열 번호 82-109에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3 중의 적어도 하나를 포함하고;
VL이
a) 서열 번호 110-124에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1,
b) 서열 번호 125-140에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및
c) 서열 번호 141-166에 제시된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3 중의 적어도 하나를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자. - 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 중쇄가 서열 번호 255, 서열 번호 257, 서열 번호 259, 서열 번호 261, 서열 번호 263, 서열 번호 265, 서열 번호 267, 서열 번호 269, 서열 번호 271, 서열 번호 273, 서열 번호 275, 서열 번호 277, 서열 번호 279, 서열 번호 281, 서열 번호 283, 서열 번호 285, 서열 번호 287, 서열 번호 289, 서열 번호 291, 서열 번호 293, 또는 서열 번호 295 중의 하나로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하고, 경쇄가 서열 번호 256, 서열 번호 258, 서열 번호 260, 서열 번호 262, 서열 번호 264, 서열 번호 266, 서열 번호 268, 서열 번호 270, 서열 번호 272, 서열 번호 274, 서열 번호 276, 서열 번호 278, 서열 번호 280, 서열 번호 282, 서열 번호 284, 서열 번호 286, 서열 번호 288, 서열 번호 290, 서열 번호 292, 서열 번호 294, 또는 서열 번호 296 중의 하나로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자.
- 중쇄 및 경쇄
a) 각 분자가 서열 번호 255로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 256으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
b) 각 분자가 서열 번호 257로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 258로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
c) 각 분자가 서열 번호 259로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 260으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
d) 각 분자가 서열 번호 261로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 262로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
e) 각 분자가 서열 번호 263으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 264로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
f) 각 분자가 서열 번호 265로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 266으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
g) 각 분자가 서열 번호 267로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 268로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
h) 각 분자가 서열 번호 269로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 270으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
i) 각 분자가 서열 번호 271로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 272로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
j) 각 분자가 서열 번호 273으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 274로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
k) 각 분자가 서열 번호 275로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 276으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
l) 각 분자가 서열 번호 277로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 278로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
m) 각 분자가 서열 번호 279로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 280으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
n) 각 분자가 서열 번호 281로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 282로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
o) 각 분자가 서열 번호 283으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 284로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
p) 각 분자가 서열 번호 285로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 286으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
q) 각 분자가 서열 번호 287로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 288로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
r) 각 분자가 서열 번호 289로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 290으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
s) 각 분자가 서열 번호 291로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 292로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄;
t) 각 분자가 서열 번호 293으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 294로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄; 또는
u) 각 분자가 서열 번호 295로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 중쇄 및 각 분자가 서열 번호 296으로 구성된 서열을 갖는 하나 이상의 분자를 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자. - 제48항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 따르는 항원 결합 단백질을 암호화하는 단리된 핵산.
- 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, VH 및/또는 VL이 다음 중의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함하는, 인간 CD39 (hCD39)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자:
a) 다음을 포함하는 VHCDR1 서열:
(i) 컨센서스 서열(consensus sequence) S-Y-Δ3-M-Δ5 (서열 번호 25-29 및 44-45)에 의해 정의된 Kabat CDRH1 서열 (여기서, Δ3은 E, F, Q, 또는 Y이고 Δ5는 H 또는 Y이다);
(ii) 컨센서스 서열 θ1-θ2-θ3-I-S (서열 번호 30-37)에 의해 정의된 Kabat CDR-H1 서열 (여기서, θ1은 A, H, K, L, S, 또는 W이고; θ2는 L, M, N, 또는 T이고; θ3은 A 또는 P이다);
(iii) 컨센서스 서열 η1-Y-η3-I-S (서열 번호 38-41)에 의해 정의된 Kabat CDR-H1 서열 (여기서, η1은 S, K, N, 또는 R이고 η3은 A 또는 G이다);
(iv) 컨센서스 서열 G-Y-T-F-Ω5-S-Y (서열 번호 1-2 및 4-6)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 서열 (여기서, Ω5는 T, K, Q, F, 또는 V이다);
(v) 컨센서스 서열 G-G-T-F-ν5-ν6-Y (서열 번호 17-22 및 24)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 서열 (여기서, ν5는 S, G, 또는 E이고 ν6은 S, K, R, 또는 S이다); 또는
(vi) 컨센서스 서열 G-G-T-F-κ5-κ6-κ7 (서열 번호 7-16)에 의해 정의된 Chothia CDR-H1 컨센서스 서열 (여기서, κ5는 S, Q, P, 또는 A이고; κ6은 S, K, H, L, A, 또는 W이고; κ7은 Y, L, T, N, 또는 M이다),
b) 다음을 포함하는 VHCDR2 서열:
(i) 컨센서스 서열 ε1-I-N-P-ε5 -ε6-G-S-T-ε10-Y-A-Q-K-F-Q-G (서열 번호 63-66 및 68)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열 (여기서, ε1은 K, S, R, 또는 V이고; ε5는 L, R, 또는 S이고; ε6은 G 또는 V이고; ε10은 S 또는 W이다);
(ii) 컨센서스 서열 G-I-α3-α4-α5-α6-G-T-A-N-Y-A-Q-K-F-Q-G (서열 번호 69-72)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열 (여기서, α3은 I 또는 L이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하며; α5는 I, G, 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다);
(iii) 컨센서스 서열 β1-I-I-P-β5-β6-G-β8-A-N-Y-A-Q-K-F-G-Q (서열 번호 74 및 76-79)에 의해 정의된 Kabat CDR-H2 서열 (여기서, β1은 S 또는 G이고; β5는 I, E, S, 또는 T이고; β6은 F, I, 또는 S이고; β8은 I 또는 T이다);
(iv) 컨센서스 서열 N-P-ε5 -ε6-G-S-T (서열 번호 46-48)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열 (여기서, ε5는 L, R, 또는 S이고 ε6은 G 또는 V이다);
(v) 컨센서스 서열 α3-α4-α5-α6-G-T-A (서열 번호 51-54)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열 (여기서, α3은 I 또는 L이거나 부재하고; α4는 P이거나 부재하며; α5는 I, G, 또는 R이고; α6은 A, F, 또는 G이다); 또는
(vi) 컨센서스 서열 I-P-β5-β6-G-β8-A (서열 번호 56-60)에 의해 정의된 Chothia CDR-H2 서열 (여기서, β5는 I, E, S, 또는 T이고; β6은 F, I, 또는 S이고; β8은 I 또는 T이다),
c) 다음을 포함하는 VHCDR3 서열:
(i) 컨센서스 서열(서열 번호 82-86)에 의해 정의된 CDR-H3 서열 (여기서,
는 H, K, S, N, 또는 V이다);
(ii) 컨센서스 서열 E-S-G-Φ4-Y-R-D-H-R-L-Φ11-V (서열 번호 94-96)에 의해 정의된 CDR-H3 서열 (여기서, Φ4는 G 또는 T이고 Φ11은 D 또는 G이다); 또는
(iii) 컨센서스 서열(서열 번호 87-93)에 의해 정의된 CDR-H3 서열 (여기서,
은 S, V, G, 또는 R이고;
은 T, Q, K, G, 또는 R이고;
는 Y, H, L, 또는 W이다),
d) 다음을 포함하는 VLCDR1 서열:
(i) φ1-A-S-φ4-φ5-V-φ7-φ8-φ9-Y-L-A (서열 번호 1101-114)에 의해 정의된 CDR-L1 서열 (여기서, φ1은 E, K, 또는 R이고; φ4는 Q 또는 E이고; φ5는 S 또는 Y이고; φ7은 S 또는 A이고; φ8은 S 또는 Y이고; φ9는 D 또는 S이다);
(ii) 컨센서스 서열(서열 번호 118 및 120-123)에 의해 정의된 CDR-L1 서열 (여기서,
은 Q 또는 Rl이고;
는 D 또는 S이고;
은 I 또는 V이고;
은 G 또는 S이고;
은 N, R, 또는 S이고;
는 N, Y, 또는 W이고;
은 A 또는 N이다); 또는
(iii) 컨센서스 서열 K-S-S-Γ4-S-V-L-Γ8-S-Γ10-N-N-K-N-Y-L-A (서열 번호 115-117)에 의해 정의된 CDR-L1 서열 (여기서, Γ4는 Q, R 또는 K이고; Γ8은 F 또는 Y이고; Γ10은 S 또는 N이다),
e) 다음을 포함하는 VLCDR2 서열:
(i) 컨센서스 서열 ψ1-A-S-ψ4-R-ψ6-ψ7 (서열 번호 125-136)에 의해 정의된 CDR-L2 서열 (여기서, ψ1은 G 또는 Y이고, ψ4는 S 또는 N이고; ψ6은 A 또는 H이고; ψ7은 T, Y, 또는 N이다);
(ii) 컨센서스 서열 D-A-S-χ4-R-A-T (서열 번호 138 및 139)에 의해 정의된 CDR-L2 서열 (여기서, χ4는 N 또는 K이다); 또는
(iii) 컨센서스 서열 W-A-S-T-R-σ6-S (서열 번호 131 및 133-134)에 의해 정의된 CDR-L2 서열 (여기서, σ6은 A, E, 또는 Q이다), 및
f) 다음을 포함하는 VLCDR3 서열:
(i) 컨센서스 서열 Q-Q-Y-π4-π5-π6-π7-T (서열 번호 141-147)에 의해 정의된 CDR-L3 서열 (여기서, π4는 G, H, 또는 Y이고; π5는 S, N, F, G, 또는 R이고; π6은 S, Y, A, G, 또는 R이고; π7은 P, I, 또는 L이다);
(ii) 컨센서스 서열 Q-Q-λ3-λ4-λ5-λ6-P-T (서열 번호 148-150)에 의해 정의된 CDR-L3 서열 (여기서, λ3은 R, F, H, S, L, D, Y, 또는 V이고; λ4는 S, V, T, G, L, Y, 또는 N이고; λ5는 N, L, F, K, 또는 V이고; λ6은 W, F, Y, 또는 L이다);
(iii) 컨센서스 서열 Q-Q-Y-ρ3-ρ4-W-P-L-T (서열 번호 151 및 152)에 의해 정의된 CDR-L3 서열 (여기서, ρ3 은 N 또는 L이고, ρ4는 N 또는 L이다); 또는
(iv) 컨센서스 서열 Q-Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-ω8-T (서열 번호 153-156)에 의해 정의된 CDR-L3 서열 (여기서, ω3은 Y 또는 F이고; ω4는 Y 또는 W이고; ω5는 S, L, T, 또는 F이고; ω6은 T, Y, 또는 F이고; ω8은 L 또는 P이다).
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| WO2023138643A1 (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 上海华奥泰生物药业股份有限公司 | Cd39抗原结合蛋白及其应用 |
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| WO2023164872A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-cd39 antibodies and use thereof |
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Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6447771B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-09-10 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to novel CD39-like polypeptides |
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| US6476211B1 (en) | 1998-07-16 | 2002-11-05 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to CD39-like polypeptides |
| US6387645B1 (en) | 1998-07-16 | 2002-05-14 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to novel CD39-like polypeptides |
| US6780977B1 (en) | 1999-01-29 | 2004-08-24 | Nuvelo, Inc. | Methods and compositions relating to CD39-like polypeptides and nucleic acids |
| US6899875B1 (en) | 1999-01-29 | 2005-05-31 | Nuvelo, Inc. | Methods and compositions relating to CD39-like polypeptides and nucleic acids |
| US6350447B1 (en) | 1999-01-29 | 2002-02-26 | Hyseq, Inc. | Methods and compositions relating to CD39-like polypeptides and nucleic acids |
| US6335013B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-01-01 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to CD39-like polypeptides |
| AU2002361763A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Method of reducing angiogenesis |
| US20050037382A1 (en) | 2003-04-08 | 2005-02-17 | Robson Simon C. | Methods and compositions for treating and preventing autoimmune disorders |
| WO2006111986A1 (en) | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Fondazione Santa Lucia I.R.C.C.S. | Method for the detection and the isolation of immunosuppressive regulatory t cells and uses thereof |
| US9624309B2 (en) | 2007-08-15 | 2017-04-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
| EA201000921A1 (ru) * | 2007-11-30 | 2010-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Конъюгаты антител против rg-1 |
| US20100303828A1 (en) | 2008-01-31 | 2010-12-02 | INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale) | Antibodies Against Human CD39 and Use Thereof for Inhibiting T Regulatory Cells Activity |
| CA2742968C (en) * | 2008-11-07 | 2020-06-09 | Fabrus Llc | Combinatorial antibody libraries and uses thereof |
| DK2654789T3 (en) | 2010-12-22 | 2018-09-03 | Orega Biotech | ANTIBODIES AGAINST HUMAN CD39 AND USE THEREOF |
| BR112014019116B1 (pt) * | 2012-02-03 | 2024-01-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Kit, moléculas de anticorpo e uso de uma molécula de anticorpo |
| EP3125927B1 (en) * | 2014-04-01 | 2021-01-27 | Rubius Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
| EP3215538A4 (en) * | 2014-11-07 | 2018-07-04 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-cd39 antibodies and uses thereof |
| PE20170782A1 (es) | 2014-11-21 | 2017-07-04 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos frente a cd73 y usos de los mismos |
| US20180140724A1 (en) | 2015-05-27 | 2018-05-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor Deliverable Iron and Protein Synthesis Inhibitors as a New Class of Drugs for the Diagnosis and Treatment of Cancer |
| UA125062C2 (uk) * | 2015-10-01 | 2022-01-05 | Потенза Терапеутікс, Інк. | Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування |
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