BR112020002012A2 - anticorpos anti-cd39, composições que compreendem anticorpos anti-cd39 e métodos de utilização de anticorpos anti-cd39 - Google Patents

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Abstract

  São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos que se ligam seletivamente ao CD39 e suas isoformas e homólogos, e composições que compreendem os anticorpos. Também são fornecidos métodos de utilização dos anticorpos, por exemplo, métodos terapêuticos e diagnósticos.

Description

ANTICORPOS ANTI-CD39, COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM ANTICORPOS ANTI-CD39 E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-CD39
PEDIDO RELACIONADO
[001] Esse pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório Número 62/539.527, depositado em 31 de julho de 2017, que é incorporado por referência nesse relatório descritivo em sua totalidade.
CAMPO
[002] São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos com especificidade de ligação para CD39 e composições que compreendem os anticorpos, incluindo composições farmacêuticas, composições e kits diagnósticos. Também são fornecidos métodos de utilização de anticorpos anti-CD39 para fins terapêuticos e diagnósticos.
FUNDAMENTOS
[003] CD39 é uma proteína integral da membrana que fosfohidrolisa ATP para gerar ADP e AMP. CD39 humano é uma proteína de 510 aminoácidos com sete sítios de glicosilação N-ligada potenciais, 11 resíduos de cisteína, e duas regiões transmembrana. Estruturalmente, ele é caracterizado por dois domínios transmembrana, um pequeno domínio citoplasmático que compreende os segmentos dos terminais NH2 e COOH, e um domínio extracelular hidrofóbico grande que consiste em cinco domínios altamente conservados, conhecidos como regiões conservadas de apirase (ACR) 1–5, que são cruciais para a atividade catabólica da enzima. CD39 se torna cataliticamente ativo mediante sua localização na superfície da célula, e sua glicosilação é importante para enovelamento de proteína, direcionamento à membrana e atividade enzimática.
[004] CD39 é expresso constitutivamente no baço, timo, pulmão e placenta e, nesses tecidos, está associado primariamente com células endoteliais e populações de células imunes, por exemplo, células B, células natural killer (NK), células dendríticas, células de Langerhans, monócitos, macrófagos, células mesangiais, neutrófilos e células T reguladoras (Tregs). Considerando que CD39, juntamente com outras enzimas, degrada ATP, ADP e AMP em adenosina, CD39 pode ser considerado um interruptor imunológico que muda a atividade de célula imune pró- inflamatória dirigida por ATP em direção a um estado antiinflamatório mediado por adenosina.
[005] Dentro de um fundo neoplásico, câncer e células imunes podem interagir intimamente para gerar um ambiente imunossupressivo por liberação de fatores imunomoduladores, que dão suporte ao crescimento neoplásico. A expressão de CD39 está aumentada em muitos tumores sólidos (por exemplo, câncer cólon-retal, câncer da cabeça e pescoço, câncer pancreático (Kunzli e cols., Am. J. Physiol., 2006, 292: 223-230), câncer da bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de pulmão não pequenas células (Li e cols., Oncoimmunology, 2017, 6: 6), leucemia linfocítica crônica (Pulte e cols., Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2011, 11 (4): 367-372) e linfoma, melanoma (Dzhandzhugazyan e cols., FEBS Letters, 1998, 430: 227-230), câncer ovariano e câncer de próstata, entre outros), sugerindo que essa enzima está envolvida no desenvolvimento e progressão de malignidades. Moduladores de CD39 podem fornecer terapias potenciais para esses tipos de cânceres.
[006] Interações entre células tumorais e seu microambiente são importantes para a tumorigênese. CD39 pode participar no escape imunológico do tumor por inibição da ativação, expansão clonal e orientação de células T tumor- específicas, prejudicando a morte da célula tumoral por linfócitos T efetores. Além desses papéis imunorreguladores, CD39 pode contribuir diretamente para a modulação do crescimento, diferenciação, invasão, migração, metástase e angiogênese da célula de câncer. CD39 é importante tanto para a iniciação da angiogênese quanto para a progressão de neovascularização. CD39 na vasculatura medeia o processo angiogênico em modelos em camundongo de melanoma, malignidade pulmonar e hepática.
[007] Moduladores da atividade de CD39 também podem fornecer terapêuticas potenciais para o tratamento de condições de CD39 que incluem, sem limitação, doenças autoimunes e infecções. Em particular, moduladores da atividade de CD39 podem fornecer terapêuticas potenciais para doenças como, por exemplo, por exemplo, sem limitação, doença celíaca (Cook e cols., American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, 2017, Artigo em impressão), colite (Longhi e cols., JCI Insight. 2017, 2 (9)), doença trombótica (Marcus e cols., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1: 9-16), infecção por HIV (zur Wiesch e cols., Journal of Virology, 2011, Fevereiro: 1.287-
1.297), infecção por HBV, infecção por HCV e doença inflamatória do intestino (Friedman e cols. PNAS, 2009, 106, 39: 16788-16793) e doença de Crohn (Bai e cols., J. Immunol., 2014, 3.366-3.377).
SUMÁRIO
[008] São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos que se ligam seletivamente ao CD39. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam ao CD39 humano. Em algumas modalidades, os anticorpos também se ligam a homólogos de CD39 humano.
[009] Em algumas modalidades, os anticorpos compreendem pelo menos uma seqüência de CDR definida por uma seqüência de consenso fornecida nessa revelação. Em algumas modalidades, os anticorpos compreendem uma seqüência de CDR, VH ou VL ilustrativa fornecida nessa revelação, cadeia pesada ou cadeia leve fornecida na revelação, ou uma variante destas. Em alguns aspectos, a variante é uma variante com uma ou mais substituições de aminoácidos conservativas.
[010] Também são fornecidos composições e kits que compreendem os anticorpos. Em algumas modalidades, as composições são composições farmacêuticas. Qualquer composição farmacêutica adequada pode ser usada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição para administração parenteral.
[011] Essa revelação também fornece métodos de utilização dos anticorpos anti-CD39 fornecidos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o método é um método de tratamento. Em algumas modalidades, o método é um método diagnóstico. Em algumas modalidades, o método é um método analítico. Em algumas modalidades, o método é um método de purificação e/ou quantificação de CD39.
[012] Em algumas modalidades, os anticorpos são usados para tratar uma doença ou condição. Em alguns aspectos, a doença ou condição é selecionada de um câncer, doença autoimune e infecção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[013] A FIG. 1 fornece uma tabela que mostra afinidade monovalente de anticorpos anti-huCD39 para domínio extracelular de CD39 humano recombinante. A tabela fornece a cinética de ligação de anticorpos anti-CD39 que interagem com domínio extracelular (ECD) solúvel de CD39 humano recombinante (ENTDP1) por interferometria de biocamada (ForteBio Octet). Anticorpos anti-CD39 foram capturados em um sensor anti-Fc humano e expostos ao ECD de CD39 humano recombinante em concentração que varia de 10-300 nanomolar. Os dados cinéticos foram ajustados globalmente com um modelo de ligação de Langmuir 1:1 simples para gerar valores on- rate (kon) e off-rate (koff). As constantes de dissociação de equilíbrio (KD) foram calculadas a partir dos valores de kon e koff.
[014] As FIGS. 2 A-E mostram a inibição de catabolismo enzimático de ATP e ADP em Pi por domínio extracelular de CD39 humano (ECD). CD39 humano recombinante em uma concentração final de 10 nanomolar (A-D) ou 5 nanomolar (E) foi incubado com IgGs anti-CD39 em uma concentração final de 1 micromolar (A-D) ou 0,25 micromolar (E) em 25 mM de Tris, 5 mM de CaCl2, pH 7,5 em temperatura ambiente por 2 horas. ATP (500 micromolar) foi adicionado à reação e incubado a 37°C por 60 minutos. Os níveis residuais de ATP na reação foram medidos usando o ensaio CellTiter-Glo. Os valores de dados são a média de duas réplicas.
[015] A FIG. 2 F mostra anticorpos que se ligam às células CHO que expressam CD39 humano ou de Cynomolgus.
[016] A FIG. 3 mostra avaliação de ligação de anticorpo às células MEL-28 (A) e 721 (B). Anticorpos anti-CD39 (cada anticorpo número de clone indicado na figura) foram titulados de 15 a 0,001 μg/ml. EC50s foram calculadas usando o Software GraphPad Prism. A figura representa três experimentos independentes.
[017] A FIG. 4 fornece avaliação da inibição dirigida por anticorpo da hidrólise de ATP de CD39 em células MEL-28 em um ensaio de ATP de curto prazo. A FIG. 4A mostra os resultados quando anticorpos anti-CD39 foram comparados com os inibidores de pequena molécula não específicos POM-1 e ARL. A inibição é determinada por liberação de fosfato diminuída (Pi). Os dados são representativos de pelo menos 10 experimentos independentes. Anticorpos anti-CD39 (cada número de clone de anticorpo está indicado na figura) foram titulados de 15 a 0,001 μg/ml. Os valores da IC50 foram calculados usando o Software GraphPad Prism, como pode ser observado na FIG. 4B. Três experimentos independentes foram realizados.
[018] A FIG. 5 fornece uma ilustração de quantificação quando células MEL-28 são tratadas com inibidores enzimáticos de CD39. A FIG. 5A mostra a avaliação de níveis de ATP após incubação de células MEL-28 com uma titulação de dose de anticorpos anti-CD39 que inibem a atividade enzimática. A FIG. 5B fornece valores da IC50 calculados usando GrapPad Prism. Pelo menos três experimentos independentes foram realizados.
[019] A FIG. 6 mostra que anticorpos foram avaliados quanto à inibição da atividade enzimática de CD39 de um dia para o outro para células MEL-28. A FIG. 6A mostra anticorpos anti-CD39 (cada número representa um clone único indicado na figura) foram titulados de 100 nM a 0,000610 nM. A FIG. 6B fornece valores da IC50 calculados usando o Software GraphPad Prism. São representados três experimentos independentes.
[020] A FIG. 7 mostra resultados da testagem de anticorpos pela ligação ao CD39 em células B primárias humanas e de Cynomolgus. Na FIG. 7A, anticorpos anti-CD39 foram titulados em células B purificadas de doador saudável e detectados com anticorpo secundário anti-IgG humana-PE. EC50 foi calculada usando o software GrapPad Prism. Na FIG. 7B, anticorpos anti-CD39 foram titulados em PBMCs de Cynomolgus e detectados usando anticorpo secundário a-IgG humana-PE. Células B foram separadas usando o software FlowJo e EC50s foram calculadas usando GraphPad Prism.
[021] A FIG. 8 apresenta anticorpos que foram avaliados quanto à inibição da atividade de CD39 on células B primárias humanas. Anticorpos anti-CD39 (cada número de clone de anticorpo único está indicado na figura) foram titulados de 100 a 0,00013 nM.
[022] A FIG. 9 fornece avaliação de inibição da atividade de CD39 em monócitos primários humanos (a) e de Cynomolgus (b). Anticorpos anti-CD39 (cada número representa um número de clone de anticorpo único como indicado na figura) foram titulados de 100 a 0,00013 nM e incubados com monócitos na presença de ATP. A liberação de fosfato por processamento por CD39 de ATP foi quantificada usando o ensaio de Verde Malaquita.
[023] A FIG. 10 mostra a ligação de anticorpos anti-CD39 em células Treg humanas purificadas CD4+CD25+CD127dim por FACS. Anticorpos anti-CD39 foram titulados em Treg purificada de doador saudável e detectadas com anticorpo secundário anti-IgG humana. EC50s foram calculadas usando o software GraphPad Prism.
[024] A FIG. 11 mostra resultados para habilidade do anticorpo para inibir atividade de CD39 de Treg primária. Células T reguladoras CD24+CD25+CD127dim foram incubadas com anticorpos anti-CD39 diluídos serialmente e testadas quanto à atividade de ATPase após adição de ATP exógeno. Fosfato livre (Pi) foi usado como uma leitura da atividade de CD39.
[025] A FIG. 12 mostra que o tratamento com anticorpos anti-CD39 aumenta o percentual de células T CD8+ produtoras de IFN-gama que respondem aos peptídeos de CMV em um ensaio de resposta de memória de antígeno.
[026] A FIG. 13 mostra avaliação de anticorpos quanto à inibição da atividade de CD39 em MEL-28 (FIG. 13A.) e monócitos humanos (FIG. 13B), comparados com os anticorpos anti-CD39 gerados com base em Innate/Orega (BY-40v9) e Igenica (9-8B) e variantes destes. Anticorpos anti-CD39 foram titulados como indicado e incubados na presença de ATP. A liberação de fosfato por processamento por CD39 de ATP foi quantificada usando o ensaio de Verde Malaquita.
[027] As FIGS. 14 A-G fornecem exemplos de anticorpos. A FIG. 14A fornece exemplos de anticorpos que se ligam ao ECD de CD39 recombinante solúvel e CD39 celular, mas não inibem a atividade de ATPase e não competem com inibidores celulares pela ligação aos inibidores de ECD. A FIG. 14B fornece exemplos de anticorpos que possuem habilidade limitada para inibir a atividade de ATPase de CD39 tanto recombinante solúvel quanto celular e se agrupam separadamente de outros inibidores celulares de CD39. A FIG. 14C fornece um exemplo de anticorpos que inibem a atividade de ATPase de ECD de CD39 recombinante solúvel, mas não inibem CD39 celular e se agrupam separadamente de outros inibidores de ECD de CD39. A FIG. 14D fornece exemplos de anticorpos que inibem a atividade de ATPase de ECD e CD39 celular e se agrupam separadamente de outros inibidores de ECD e/ou CD39 celular. A FIG. 14E fornece exemplos de anticorpos inibidores que fazem contatos distintos com CD39. A FIG. 14E possui duas tabelas, Tabela 1 e Tabela 2. A Tabela 1 fornece exemplos de anticorpos inibidores que fazem contatos distintos com CD39. A Tabela 2 fornece exemplos de anticorpos inibidores que se ligam a resíduos de contatos cruciais, embora distintos, com CD39. A FIG. 14F e a FIG. 14G fornecem gráficos de FACS que ressaltam a importância de certos resíduos de CD39 humano.
[028] A FIG. 15 mostra que anticorpos anti-CD39 inibem CD39 por 75-90%. Anticorpos anti-CD39 (100 nanomolar), anticorpo de controle de isótipo (100 nanomolar) ou ARL (200 micromolar) foram incubados com células MEL-28 que expressam endogenamente CD39 humano por 2 horas. ATP foi então adicionado e a taxa de hidrólise de ATP em Pi por CD39 foi monitorada usando o ensaio de detecção cinética de Pi EnzChek. A velocidade da enzima inicial, ν0, foi determinada a partir da região linear da curva de Pi vs. tempo ao longo dos primeiros 15 minutos pós-adição de ATP. Cada valor é a média de 3 réplicas.
[029] As FIGS. 16A-B mostram que o inibidor de CD39 29872 não é um inibidor competitivo em função da supressão de supressão de Vmax.
[030] A FIG. 17 mostra que anticorpos anti-CD39 pode induzir internalização de CD39 em monócitos de Cynomolgus.
[031] A FIG. 18 fornece uma comparação dos sistemas de numeração de Kabat e Chothia para CDR-H1. Adaptado de Martin A.C.R. (2010). “Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains”. Em R. Kontermann & S. Dübel (Eds.), “Antibody Engineering”, vol. 2 (páginas 33-51). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg.
[032] A FIG. 19 mostra que um anticorpo anti-CD39 aumenta a proliferação de células T CD4+ e CD8+ estimuladas.
[033] A FIG. 20 mostra que anticorpo anti-CD39 aumenta a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α e IL-2.
[034] A FIG. 21 mostra que anticorpo anti-CD39 aumenta a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α, IL-2 e IL- 1β.
[035] A FIG. 22 mostra que a inibição de CD39 leva ao acúmulo de ATP e bloqueia a geração de adenosina.
DESCRIÇÃO DETALHADA
1. Definições
[036] Salvo definição em contrário, todos os termos da técnica, anotações e outra terminologia científica usada nesse relatório descritivo visam ter os significados comumente subentendidos por aqueles habilitados na técnica à qual essa invenção pertence. Em alguns casos, termos com significados comumente subentendidos são definidos nesse relatório descritivo por clareza e/ou para pronta referência, e a inclusão dessas definições nesse relatório descritivo não deve ser considerada necessariamente como representando uma diferença em relação ao que é geralmente subentendido na técnica. As técnicas e procedimentos descritos ou citados nesse relatório descritivo são geralmente bem compreendidos e comumente empregados com o uso de metodologias convencionais por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, as metodologias de clonagem molecular amplamente utilizadas descritas em Sambrook e cols., “Molecular Cloning: A Laboratory Manual” 2ª Edição, (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. Como apropriado, procedimentos que envolvem o uso de kits e reagentes comercialmente disponíveis são geralmente realizados de acordo com protocolos e/ou parâmetros definidos pelo fabricante, salvo observação em contrário.
[037] Como usadas nesse relatório descritivo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem os referentes no plural, salvo indicação claramente ao contrário pelo contexto.
[038] O termo “cerca de” indica e engloba um valor indicado e uma faixa acima e abaixo daquele valor. Em certas modalidades, o termo “cerca de” indica o valor designado ± 10%, ± 5% ou ± 1%. Em certas modalidades, o termo “cerca de” indica o valor designado ± um desvio-padrão daquele valor.
[039] O termo “combinações destes” inclui todas as combinações possíveis de elementos aos quais o termo se refere.
[040] Os termos “CD39” e “antígeno de CD39” e “Agrupamento de Diferenciação 39” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo. CD39 também é conhecido como ectonucleosídeo trifosfato difosfohidrolase- 1 (gene: ENTPD1; proteína: NTPDase1, Veja www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/953). CD39 também foi referido como ATPDase e SPG64. Cada um dos termos apresentados pode ser usado de forma intercambiável. Salvo especificação em contrário, os termos incluem quaisquer variantes, isoformas e homólogos de espécie de CD39 humano que são expressos naturalmente por células, ou que são expressos por células transfectadas com um gene de CD39. Em algumas modalidades, proteínas CD39 incluem CD39 murídeo. Em algumas modalidades, proteínas CD39 incluem CD39 de Cynomolgus.
[041] O termo “imunoglobulina” se refere a uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas que geralmente compreendem dois pares de cadeias polipeptídicas: um par de cadeias leves (L) e um par de cadeias pesadas (H). Em uma “imunoglobulina intacta”, todas essas quatro cadeias estão interconectadas por ligações dissulfeto. A estrutura de imunoglobulinas foi bem caracterizada. Veja, por exemplo, Paul, “Fundamental Immunology”, 7ª Edição, Capítulo 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Resumidamente, cada cadeia pesada tipicamente compreende uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região constante da cadeia pesada (CH). A região constante da cadeia pesada tipicamente compreende três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve tipicamente compreende uma região variável da cadeia leve (VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve tipicamente compreende um domínio, abreviado CL.
[042] O termo “anticorpo” descreve um tipo de molécula de imunoglobulina e é usado nesse relatório descritivo em seu sentido mais amplo. Um anticorpo especificamente inclui anticorpos intactos (por exemplo, imunoglobulinas intactas), e fragmentos de anticorpo. Anticorpos compreendem pelo menos um domínio de ligação ao antígeno. Um exemplo de um domínio de ligação ao antígeno é um domínio de ligação ao antígeno formado por um dímero VH-VL. um “anticorpo contra CD39”, “anticorpo anti-CD39”, “CD39 Ab”, “anticorpo CD39- específico” ou “Ab anti-CD39” é um anticorpo, como descrito nesse relatório descritivo, que se liga especificamente ao antígeno de CD39. Em algumas modalidades, o anticorpo se liga ao domínio extracelular de CD39.
[043] As regiões VH e VL podem ainda ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade (“regiões hipervariáveis (HVRs)”, também denominadas “regiões determinantes de complementaridade” (CDRs)) espaçadas com regiões que são mais conservadas. As regiões mais conservadas são denominadas regiões framework (FRs). Cada VH e VL geralmente compreende três CDRs e quatro FRs, dispostas na seguinte ordem do terminal-N para o terminal-C): FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. As CDRs estão envolvidas na ligação ao antígeno, e conferem especificidade de antígeno e afinidade de ligação ao anticorpo. Veja Kabat e cols., “Sequences of Proteins of Immunological Interest” 5ª Edição (1991) “Public Health Service, National Institutes of Health”, Bethesda, MD, incorporado por referência em sua totalidade.
[044] A cadeia leve de qualquer espécie de vertebrado pode ser designada para um de dois tipos, denominados kappa e lambda, com base na seqüência do domínio constante.
[045] A cadeia pesada de qualquer espécie de vertebrado pode ser designada para uma de cinco classes (ou isótipos) diferentes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Essas classes também são designadas α, δ, ε, γ e µ, respectivamente. As classes IgG e IgA são ainda divididas em subclasses com base nas diferenças em seqüência e função. Humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[046] Os limites da seqüência de aminoácidos de uma CDR podem ser determinados por aqueles habilitados na técnica usando qualquer um de diversos esquemas de numeração conhecidos, incluindo aqueles descritos por Kabat e cols., supra (esquema de numeração “Kabat”); Al-Lazikani e cols., 1997, J. Mol. Biol., 273: 927-948 (esquema de numeração “Chothia”); MacCallum e cols., 1996, J. Mol. Biol. 262: 732- 745 (esquema de numeração “Contact”); Lefranc e cols., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27: 55-77 (esquema de numeração “IMGT”); e Honegge e Plückthun, J. Mol. Biol., 2001, 309: 657-70 (esquema de numeração “AHo”), cada um deles incorporado por referência em sua totalidade.
[047] A Tabela 1 fornece as posições de CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 como identificadas pelos esquemas de Kabat e Chothia. Para CDR-H1, a numeração de resíduos é fornecida usando os esquemas de numeração tanto de Kabat quanto de Chothia. A FIG. 1 fornece uma comparação dos esquemas de numeração de Kabat e Chothia para CDR-H1. Veja Martin (2010), supra.
[048] Salvo especificação em contrário, o esquema de numeração usado para identificação de uma CDR particular nesse relatório descritivo é o esquema de numeração de Kabat/Chothia. Quando os resíduos englobados por esses dois esquemas de numeração divergem, o esquema de numeração é especificado como Kabat ou Chothia. Tabela 1. Resíduos em CDRs de acordo com os esquemas de numeração de Kabat e Chothia.
CDR Kabat Chothia L1 L24-L34 L24-L34 L2 L50-L56 L50-L56 L3 L89-L97 L89-L97 H1 (Numeração de H31-H35B H26-H32 ou H34* Kabat) H1 (Numeração de H31-H35 H26-H32 Chothia) H2 H50-H65 H52-H56 H3 H95-H102 H95-H102 * O terminal-C de CDR-H1, quando numerado usando a Kabat convenção de numeração, varia entre H32 e H34, dependendo do comprimento da CDR, como ilustrado na FIG. 1.
[049] O “esquema de numeração EU” geralmente é usado quando se refere a um resíduo em uma região constante da cadeia pesada de anticorpo (por exemplo, como relatado em Kabat e cols., supra). A menos que seja afirmado o contrário, o esquema de numeração EU é usado para se referir aos resíduos em regiões constantes da cadeia pesada de anticorpo descritas nesse relatório descritivo.
[050] Um “fragmento de anticorpo” compreende uma porção de um anticorpo intacto, por exemplo, a região de ligação ao antígeno ou variável de um anticorpo intacto. Fragmentos de anticorpo incluem, por exemplo, fragmentos Fv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab′)2, fragmentos Fab′, fragmentos scFv (sFv) e fragmentos scFv-Fc.
[051] Fragmentos “Fv” compreendem um dímero ligado não covalentemente de um domínio variável da cadeia pesada e um domínio variável da cadeia leve.
[052] Fragmentos “Fab” compreendem, além dos domínios variáveis da cadeia pesada e leve, o domínio constante da cadeia leve e o primeiro domínio constante (CH1) da cadeia pesada. Fragmentos Fab podem ser gerados, por exemplo, por digestão com papaína de um anticorpo de comprimento total.
[053] Fragmentos “F(ab′)2” contêm dois fragmentos Fab′ unidos, perto da região de dobradiça, por ligações dissulfeto. Fragmentos F(ab′)2 podem ser gerados, por exemplo, por digestão com pepsina de um anticorpo intacto. Os fragmentos F(ab′) podem ser dissociados, por exemplo, por tratamento com ß-mercaptoetanol.
[054] Fragmentos de anticorpo “Fv de cadeia única” ou “sFv” ou “scFv” compreendem um domínio VH e um domínio VL em uma única cadeia polipeptídica. A VH e VL estão geralmente ligadas por um ligante peptídico. Veja Plückthun A. (1994). “Antibodies from Escherichia coli.” Em Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), “The Pharmacology of Monoclonal Antibodies”, vol. 113 (páginas 269-315). Springer-Verlag, Nova York, incorporado por referência em sua totalidade. Fragmentos “scFv-Fc” compreendem um scFv anexado a um domínio Fc. Por exemplo, um domínio Fc pode ser anexado ao terminal-C do scFv. O domínio Fc pode seguir a VH ou VL, dependendo da orientação dos domínios variáveis no scFv (ou seja, VH-VL ou VL-VH). Qualquer domínio Fc adequado conhecido na técnica ou descrito nesse relatório descritivo pode ser usado.
[055] O termo “anticorpo monoclonal” se refere a um anticorpo de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos. Uma população de anticorpos substancialmente homogêneos compreende anticorpos que são substancialmente similares e que se ligam ao(s) mesmo(s) epitopo(s), exceto para variantes que podem surgir normalmente durante a produção do anticorpo monoclonal. Essas variantes estão geralmente presentes somente em quantidades menores. Um anticorpo monoclonal é tipicamente obtido por um processo que inclui a seleção de um único anticorpo de diversos anticorpos. Por exemplo, o processo de seleção pode ser a seleção de um clone único de diversos clones, por exemplo, um pool de clones de hibridoma, clones de fago, clones de levedura, clones bacterianos ou outros clones de DNA recombinante. O anticorpo selecionado pode ainda ser alterado, por exemplo, para aumentar a afinidade pelo alvo (“maturação de afinidade”), para humanizar o anticorpo, para aumentar sua produção em cultura de células, e/ou para reduzir sua imunogenicidade em um indivíduo.
[056] O termo “anticorpo quimérico” se refere a um anticorpo no qual uma porção da cadeia pesada e/ou leve é derivada de uma fonte ou espécie particular, enquanto o restante da cadeia pesada e/ou leve é derivada de uma fonte ou espécie diferente.
[057] Formas “humanizadas” de anticorpos não humanos são anticorpos quiméricos que contêm seqüência mínima derivada do anticorpo não humano. Um anticorpo humanizado é geralmente uma imunoglobulina humana (anticorpo receptor) na qual resíduos de uma ou mais CDRs são substituídos por resíduos de uma ou mais CDRs de um anticorpo não humano (anticorpo doador). O anticorpo doador pode ser qualquer anticorpo não humano adequado, por exemplo, um anticorpo de camundongo, rato, coelho, galinha ou primata não humano que possui uma especificidade, afinidade ou efeito biológico desejado. Em alguns casos, resíduos da região framework selecionados do anticorpo receptor são substituídos pelos resíduos da região framework correspondentes do anticorpo doador. Anticorpos humanizados também podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo receptor nem no anticorpo doador. Essas modificações podem ser feitas para refinar ainda mais a função do anticorpo. Para mais detalhes, veja Jones e cols., Nature, 1986, 321: 522-525; Riechmann e cols., Nature, 1988, 332:323-329; e Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2: 593-596, cada um deles incorporado por referência em sua totalidade.
[058] Um “anticorpo humano” é aquele que possui uma seqüência de aminoácidos que corresponde àquela de um anticorpo produzido por um humano ou uma célula humana, ou derivado de uma fonte não humana que utiliza um repertório de anticorpos humanos ou seqüências que codificam anticorpo humano (por exemplo, obtidas de fontes humanas ou projetadas de novo). Anticorpos humanos especificamente excluem anticorpos humanizados.
[059] Um “anticorpo isolado” é aquele que foi separado e/ou recuperado de um componente de seu ambiente natural. Componentes do ambiente natural podem incluir enzimas, hormônios, e outros materiais proteináceos ou não proteináceos. Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é purificado até um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos do terminal-N ou seqüência de aminoácidos interna, por exemplo, por uso de um “Spinning Cup Sequenator”. Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é purificado até a homogeneidade por eletroforese em gel (por exemplo, SDS- PAGE) sob condições redutoras ou não redutoras, com detecção por coloração com Azul Coomassie ou prata. Um anticorpo isolado inclui um anticorpo in situ dentro de células recombinantes, já que pelo menos um componente do ambiente natural do anticorpo não está presente. Em alguns aspectos, um anticorpo isolado é preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[060] Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é purificado até pelo menos 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% por peso. Em algumas modalidades, um anticorpo isolado é fornecido como uma solução que compreende pelo menos 85%, 90%, 95%, 98%, 99% até 100% por peso de um anticorpo, o restante do peso compreendendo os outros solutos dissolvidos no solvente.
[061] O termo “afinidade” se refere à força do total da soma de interações não covalentes entre um único sítio de ligação de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de ligação (por exemplo, um antígeno). Salvo indicação em contrário, como usado nesse relatório descritivo, o termo “afinidade de ligação” se refere à afinidade de ligação intrínseca, que reflete uma interação de 1:1 entre membros de um par de ligação (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade de uma molécula X por seu parceiro Y pode geralmente ser representada pela constante de dissociação (KD). A afinidade pode ser medida por métodos comuns conhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos nesse relatório descritivo. A afinidade pode ser determinada, por exemplo, com o uso da tecnologia de ressonância de plásmon de superfície (SPR), por exemplo, um instrumento Biacore®.
[062] Com relação à ligação de um anticorpo a uma molécula-alvo, os termos “ligação específica”, “se liga especificamente a”, “específico para”, “se liga seletivamente” e “seletivo para” um antígeno particular (por exemplo, um alvo de polipeptídeo) ou um epitopo em um antígeno particular significam ligação que é diferente de forma mensurável de uma interação não específica ou não seletiva. A ligação específica pode ser medida, por exemplo, por determinação da ligação de uma molécula comparada com a ligação de uma molécula de controle. A ligação específica também pode ser determinada por competição com uma molécula de controle que é similar ao alvo, por exemplo, um excesso de alvo não marcado. Naquele caso, a ligação específica é indicada se a ligação ao alvo marcado a uma sonda é competitivamente inibida pelo alvo não marcado em excesso.
[063] O termo “kd” (s−1), como usado nesse relatório descritivo, se refere à constante da taxa de dissociação de uma interação anticorpo-antígeno particular. Esse valor também é citado como o valor koff.
[064] O termo “ka” (M−1 x s−1), como usado nesse relatório descritivo, se refere à constante da taxa de associação de uma interação anticorpo-antígeno particular. Esse valor também é citado como o valor kon.
[065] O termo “KD” (M), como usado nesse relatório descritivo, se refere à constante de equilíbrio de dissociação de uma interação anticorpo-antígeno particular. KD = kd/ka.
[066] O termo “KA” (M−1), como usado nesse relatório descritivo, se refere à constante de equilíbrio de associação de uma interação anticorpo-antígeno particular. KA = ka/kd.
[067] Um anticorpo com “afinidade maturada” é um com uma ou mais alterações em uma ou mais CDRs ou FRs que resultam em um aumento na afinidade do anticorpo por seu antígeno,
comparado com um anticorpo parental que não possui a alteração (ou alterações). Em uma modalidade, um anticorpo com afinidade maturada possui afinidade nanomolar ou picomolar pelo antígeno-alvo. Anticorpos com afinidade maturada podem ser produzidos com o uso de diversos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, Marks e cols. (Bio/Technology, 1992, 10: 779-783, incorporado por referência em sua totalidade) descrevem a maturação de afinidade por embaralhamento de domínios VH e VL. A mutagênese aleatória de resíduos de CDR e/ou framework é descrita, por exemplo, por Barbas e cols. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91: 3.809-3.813); Schier e cols., Gene, 1995, 169: 147-155; Yelton e cols., J. Immunol., 1995, 155:
1.994-2.004; Jackson e cols., J. Immunol., 1995, 154: 3.310-
3.319; e Hawkins e cols., J. Mol. Biol., 1992, 226: 889-896, cada um deles incorporado por referência em sua totalidade.
[068] Quando usado nesse relatório descritivo no contexto de dois ou mais anticorpos, o termo “compete com” ou “compete de forma cruzada com” indica que os dois ou mais anticorpos competem pela ligação a um antígeno (por exemplo, CD39). Em um ensaio exemplar, CD39 é revestido em uma placa e é permitido que se ligue a um primeiro anticorpo, e depois um segundo anticorpo, marcado, é adicionado. Se a presença do primeiro anticorpo reduz a ligação do segundo anticorpo, então os anticorpos competem. O termo “compete com” também inclui combinações de anticorpos nas quais um anticorpo reduz a ligação do outro anticorpo, mas nenhuma competição é observada quando os anticorpos são adicionados na ordem reversa. No entanto, em algumas modalidades, o primeiro e segundo anticorpos inibem a ligação um do outro,
independentemente na ordem na qual são adicionados. Em algumas modalidades, um anticorpo reduz ligação de outro anticorpo para seu antígeno por pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[069] O termo “epitopo” significa uma porção de um antígeno capaz de ligação específica a um anticorpo. Epitopos freqüentemente consistem em resíduos de aminoácidos e/ou cadeias laterais de açúcar acessíveis na superfície e podem ter característica estruturais tridimensionais específicas, bem como característica de carga específica. Epitopos conformacionais e não conformacionais são distinguidos pelo fato de que a ligação ao primeiro, mas não ao último, é perdida na presença de solventes desnaturantes. Um epitopo pode compreender resíduos de aminoácidos que estão diretamente envolvidos na ligação, e outros resíduos de aminoácidos que não estão envolvidos diretamente na ligação. O epitopo ao qual um anticorpo se liga pode ser determinado com o uso de técnicas conhecidas para determinação de epitopo como, por exemplo, testagem para ligação de anticorpo às variantes de CD39 com mutações pontuais diferentes.
[070] O percentual de “identidade” entre uma seqüência polipeptídica e uma seqüência de referência é definido como a percentagem de resíduos de aminoácidos na seqüência polipeptídica que são idênticos aos resíduos de aminoácidos na seqüência de referência, após alinhamento das seqüências e introdução de lacunas (“gaps”), se necessário, para obter o percentual de identidade de seqüência máximo. O alinhamento, para fins de determinação do percentual de identidade de seqüência de aminoácidos, pode ser obtido de várias formas que fazem parte dos conhecimentos da técnica,
por exemplo, com o uso de software de computador disponível publicamente como, por exemplo, os softwares BLAST, BLAST- 2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, ou CLUSTAL OMEGA. Aqueles habilitados na técnica podem determinar parâmetros apropriados para o alinhamento de seqüências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para obter alinhamento máximo sobre o comprimento total das seqüências que estão sendo comparadas.
[071] Uma “substituição conservativa” ou uma “substituição de aminoácido conservativa”, se refere à substituição de um ou mais aminoácidos com um ou mais aminoácidos quimicamente ou funcionalmente similares. Tabelas de substituição conservativa que fornece aminoácidos similares são bem conhecidas na técnica. Seqüências polipeptídicas que possuem essas substituições são conhecidas como “variantes modificadas conservativamente”. Essas variantes modificadas conservativamente são em adição e não excluem variantes polimórficas, homólogos interespécies e alelos. Como exemplo, os seguintes grupos de aminoácidos são considerados substituições conservativas uns para os outros.
Resíduos ácidos D e E Resíduos básicos K, R e H Resíduos sem carga S, T, N e Q hidrofílicos Resíduos sem carga alifáticos G, A, V, L e I Resíduos sem carga não C, M e P polares Resíduos aromáticos F, Y e W
Resíduos que contêm grupo S e T álcool
Resíduos alifáticos I, L, V e M
Resíduos associados com F, H, W e Y cicloalquenil
Resíduos hidrofóbicos A, C, F, G, H, I, L, M, R, T, V, W e Y
Resíduos carregados D e E negativamente
Resíduos polares C, D, E, H, K, N, Q, R, S e T Resíduos carregados H, K e R positivamente
Resíduos pequenos A, C, D, G, N, P, S, T e V
Resíduos muito pequenos A, G e S
Resíduos envolvidos na A, C, D, E, G, H, K, N, Q, R, formação de voltas S, P e T
Resíduos flexíveis Q, T, K, S, G, P, D, E e R
Grupo 1 A, S e T
Grupo 2 D e E
Grupo 3 N e Q Grupo 4 R e K
Grupo 5 I, L e M Grupo 6 F, Y e W
Grupo A A e G
Grupo B D e E Grupo C N e Q
Grupo D R, K e H
Grupo E I, L, M, V Grupo F F, Y e W Grupo G S e T Grupo H C e M
[072] Substituições conservativas adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Creighton, “Proteins: Structures and Molecular Properties”, 2ª Edição (1993) W.H. Freeman & Co., Nova York, NY. Um anticorpo gerado por produção de uma ou mais substituições conservativas de resíduos de aminoácidos em um anticorpo parental é citado como uma “variante modificada conservativamente”.
[073] O termo “aminoácido” se refere aos vinte aminoácidos comuns de ocorrência natural. Aminoácidos de ocorrência natural incluem alanina (Ala; A), arginina (Arg; R), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D), cisteína (Cys; C); ácido glutâmico (Glu; E), glutamina (Gln; Q), Glicina (Gly; G); histidina (His; H), isoleucina (Ile; I), leucina (Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe; F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T), triptofano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y) e valina (Val; V).
[074] O termo “que trata” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere, em certas modalidades, à melhora de uma doença ou distúrbio que existe em um indivíduo. Em outra modalidade, “que trata” ou “tratamento” inclui a melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode ser indiscernível pelo indivíduo. Ainda em outra modalidade, “que trata” ou “tratamento” inclui a modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível) ou fisiologicamente (por exemplo,
estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Ainda em outra modalidade, “que trata” ou “tratamento” inclui o retardo ou prevenção do surgimento da doença ou distúrbio.
[075] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de um anticorpo ou composição que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para tratar uma doença ou distúrbio.
[076] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “indivíduo” significa um indivíduo mamífero. Indivíduos exemplares incluem, sem limitação, humanos, macacos, cães, gatos, camundongos, ratos, vacas, cavalos, camelos, aves, cabras e carneiros. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo possui câncer, uma doença ou condição autoimune, e/ou uma infecção que pode ser tratada com um anticorpo fornecido nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano suspeito de ter câncer, uma doença ou condição autoimune e/ou uma infecção.
2. Anticorpos
[077] São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos que se ligam seletivamente ao CD39 humano, bem como os ácidos nucleicos que codificam os anticorpos. Em alguns aspectos, o anticorpo se liga seletivamente ao domínio extracelular de CD39 humano.
[078] Em algumas modalidades, o anticorpo se liga a homólogos de CD39 humano. Em alguns aspectos, o anticorpo se liga a um homólogo de CD39 humano de uma espécie selecionada de macacos, camundongos, cães, gatos, ratos, vacas, cavalos, cabras e carneiros. Em alguns aspectos, o homólogo é um homólogo de macaco Cynomolgus. Em alguns aspectos, o homólogo é um homólogo murídeo.
[079] Em algumas modalidades, o anticorpo possui uma ou mais CDRs que possuem comprimentos particulares, em termos do número de resíduos de aminoácidos. Em algumas modalidades, a CDR-H1 de Chothia do anticorpo tem 6, 7, 8 ou 9 resíduos de comprimento. Em algumas modalidades, a CDR-H1 de Kabat do anticorpo tem 4, 5, 6 ou 7 resíduos de comprimento. Em algumas modalidades, a CDR-H2 de Chothia do anticorpo tem 5, 6 ou 7 resíduos de comprimento. Em algumas modalidades, a CDR-H2 de Kabat do anticorpo tem 15, 16, 17 ou 18 resíduos de comprimento. Em algumas modalidades, a CDR-H3 de Kabat/Chothia do anticorpo tem 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 resíduos de comprimento.
[080] Em alguns aspectos, a CDR-L1 Kabat/Chothia do anticorpo tem 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 resíduos de comprimento. Em alguns aspectos, a CDR-L2 Kabat/Chothia do anticorpo tem 6, 7 ou 8 resíduos de comprimento. Em alguns aspectos, a CDR-L3 Kabat/Chothia do anticorpo tem 8, 9, 10, 11 ou 12 resíduos de comprimento.
[081] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia leve. Em alguns aspectos, a cadeia leve é uma cadeia leve kappa. Em alguns aspectos, a cadeia leve é uma cadeia leve lambda.
[082] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia pesada. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgA. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgD. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgE. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgM. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG1.
Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG2. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG3. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgG4. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgA1. Em alguns aspectos, a cadeia pesada é uma IgA2.
[083] Em algumas modalidades, o anticorpo é um fragmento de anticorpo. Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento Fv. Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento Fab. Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento F(ab′)2. Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento Fab′. Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento scFv (sFv). Em alguns aspectos, o fragmento de anticorpo é um fragmento scFv-Fc.
[084] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo policlonal.
[085] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo quimérico. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo humano.
[086] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo com afinidade maturada. Em alguns aspectos, o anticorpo é um anticorpo com afinidade maturada derivado de uma seqüência ilustrativa fornecida nessa revelação.
[087] Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a conversão por CD39 de ATP em ADP e/ou ADP em AMP. Em alguns aspectos, o anticorpo diminui os níveis de fosfato, ADP, AMP e/ou adenosina e/ou aumenta os níveis de ATP.
[088] Em algumas modalidades, o anticorpo aumenta a proliferação de células T CD4+ e CD8+ estimuladas. Em algumas modalidades, o anticorpo aumenta a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α, IL-2 e/ou IL-1β.
[089] Em algumas modalidades, o anticorpo aumenta uma função de célula T efetora. Em algumas modalidades, o anticorpo diminui o número de células T reguladoras em tecidos ou na circulação. Em algumas modalidades, o anticorpo suprime a atividade de uma célula reguladora ou T. Em algumas modalidades, o anticorpo aumenta a função de célula B. Em algumas modalidades, o anticorpo aumenta a função de célula apresentadora de antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo diminui ou evita a ativação de células T fosfo- antígeno-específicas selecionadas de células MAIT e células T gama-delta.
[090] Em alguns aspectos, a diminuição é de cerca de ou menor do que uma diminuição de 10%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 20%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 30%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 40%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 50%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 60%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 70%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 80%, de cerca de ou menor do que uma diminuição de 90%, ou aproximadamente uma diminuição completa. Em alguns aspectos, o aumento é de cerca de ou maior do que um aumento de 10%, de cerca de ou maior do que um aumento de 20%, de cerca de ou maior do que um aumento de 30%, de cerca de ou maior do que um aumento de 40%, de cerca de ou maior do que um aumento de 50%, de cerca de ou maior do que um aumento de 60%, de cerca de ou maior do que um aumento de 70%, de cerca de ou maior do que um aumento de 80%, de cerca de ou maior do que um aumento de 90%, ou um aumento completo.
[091] Considerando que CD39 degrada ATP e ADP em adenosina, CD39 pode ser considerado como um interruptor imunológico que muda a atividade de célula imune pró- inflamatória dirigida por ATP em direção a um estado antiinflamatório mediado por adenosina. CD39 possui um papel na regulação da função de vários tipos de células imunes, incluindo linfócitos, neutrófilos, monócitos/macrófagos, células dendríticas, e células endoteliais e a mudança do interruptor pode ter um impacto significante sobre a doença. Por exemplo, a geração de adenosina por meio de CD39 é reconhecida como um mecanismo importante da função imunossupressora da célula T reguladora (Treg).
[092] Os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser úteis para o tratamento de diversas doenças e condições, incluindo cânceres, doenças autoimunes e infecções. Em algumas modalidades, o anticorpo inibe a função de CD39 em células tumorais. Em algumas modalidades, o anticorpo inibe a angiogênese.
[093] A freqüência de Tregs CD39⁺ e a expressão na superfície da célula estão aumentadas em alguns cânceres humanos, e a importância de Tregs CD39⁺ na promoção de crescimento e metástase tumorais foi demonstrada com o uso de vários modelos in vivo. A coloração imunoistoquímica de tecidos normais e tumorais revelou que a expressão de CD39 está significantemente maior em vários tipos de câncer humano do que em tecidos normais. Em amostras de câncer, CD39 é expresso por linfócitos infiltrantes, pelo estroma do tumor e/ou por células tumorais. CD39 em células de câncer exibe atividade de ATPase e gera adenosina. Células de câncer CD39⁺ inibiam a proliferação de células T CD4 e CD8 e a geração de células T efetoras citotóxicas CD8 (CTL) de uma forma CD39- e adenosina-dependente.
2.1. Seqüências de CDR-H3
[094] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 102. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 104. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 105. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 106. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 107. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 108. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 109.
[095] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H3 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.2 Seqüências de VH que compreendem CDRs Ilustrativas
[096] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma ou mais seqüências de CDR- H que compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma ou mais seqüências de CDR-H ilustrativas fornecidas nessa revelação, e variantes destas.
2.2.1 Seqüências de VH que compreendem CDRs de Kabat ilustrativas
[097] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma ou mais seqüências de CDR- H de Kabat que compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma ou mais seqüências de CDR-H de Kabat ilustrativas fornecidas nessa revelação, e variantes destas.
2.2.1.1 CDR-H3 de Kabat
[098] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 102. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 104. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 105. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 106. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 107. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 108. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 109.
2.2.1.2 CDR-H2 de Kabat
[099] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 63-81. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 63. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 64. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 65. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 66. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 67. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 68. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 69. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 70. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 71. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 72. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 73. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no
ID. DE SEQ. Nº: 74. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 75. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 76. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 77. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 78. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 79. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 80. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 81.
2.2.1.3 CDR-H1 de Kabat
[100] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 25-45. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 25. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 26. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 27. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 28. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 29. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 30. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 31. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 32. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 33. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 34. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 35. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 36. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 37. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 38. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 39. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 40. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 41. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 42. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 43. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 44. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 45.
2.2.1.4 CDR-H3 de Kabat + CDR-H2 de Kabat
[101] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109 e uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 63-81. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- H3 de Kabat e a seqüência de CDR-H1 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 de Kabat e CDR-H2 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.1.5 CDR-H3 de Kabat + CDR-H1 de Kabat
[102] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109 e uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 25-45. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- H3 de Kabat e a seqüência de CDR-H1 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 de Kabat e a CDR-H1 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.1.6 CDR-H1 de Kabat + CDR-H2 de Kabat
[103] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 25-45 e uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 63-81. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- H1 de Kabat e a seqüência de CDR-H1 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 de Kabat e a CDR-H2 de Kabat são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.1.7 CDR-H1 de Kabat + CDR-H2 de Kabat + CDR-H3 de Kabat
[104] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 25-45, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 63-81 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat, a seqüência de CDR-H1 de Kabat e a seqüência de CDR-H3 de Kabat são, todas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 de
Kabat, a CDR-H2 de Kabat e a CDR-H3 de Kabat são, todas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
[105] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 25, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 63 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 25, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 66 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 28, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 67 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 29, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 68 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 31, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 32, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 34, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 35, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 36, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 73 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 37, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 74 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 39, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 40, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 39, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 42, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 78 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 102. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 43, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 79 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 104. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 106. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 107. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 44, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 80 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 108. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 45, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 81 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 109.
[106] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 73 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 31, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 31, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 32, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 34, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 35, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 35, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 39, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 94.
2.2.1.8 Variantes de seqüências de VH que compreendem CDRs de Kabat ilustrativas
[107] Em algumas modalidades, as seqüências de VH fornecidas nesse relatório descritivo compreendem uma variante de uma seqüência de CDR-H3, CDR-H2 e/ou CDR-H1 de Kabat ilustrativa fornecida nessa revelação.
[108] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H3 ilustrativa de Kabat fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[109] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H1 ilustrativa de Kabat fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H2 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de
CDR-H2 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[110] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H1 ilustrativa de Kabat fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H1 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Kabat compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H1 ilustrativas de Kabat fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.2.2. Seqüências de VH que compreendem CDRs de Chothia ilustrativas
[111] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma ou mais seqüências de CDR- H de Chothia que compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma ou mais seqüências de CDR-H de Chothia ilustrativas fornecidas nessa revelação, e variantes destas.
2.2.2.1 CDR-H3 de Chothia
[112] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 83. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 84. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 85. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 88. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 89. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 90. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 91. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 95. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 96. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 97. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 98. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 99. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 100. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 101. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 102. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 104. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 105. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 106. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 107. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 108. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 109.
2.2.2.2 CDR-H2 de Chothia
[113] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 46-62. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 46. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 47. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 48. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 49. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 50. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 51. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 52. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 53. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 54. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 55. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 56. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 57. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 58. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 59. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 60. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 61. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 62.
2.2.2.3 CDR-H1 de Chothia
[114] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 1-24. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 1. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 2. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 3. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 4. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 5. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 6. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 7. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no
ID. DE SEQ.
Nº: 8. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 9. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 10. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 11. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 12. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 13. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 14. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 15. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 16. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 17. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 18. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 19. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 20. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 21. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 22. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 23. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 24.
2.2.2.4 CDR-H3 de Chothia + CDR-H2 de Chothia
[115] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109 e uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 46-62. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-
H3 de Chothia e a seqüência de CDR-H2 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 de Chothia e a CDR-H2 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.2.5 CDR-H3 de Chothia + CDR-H1 de Chothia
[116] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109 e uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 1-24. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Chothia e a seqüência de CDR-H1 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H3 de Chothia e a CDR-H1 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.2.6 CDR-H1 de Chothia + CDR-H2 de Chothia
[117] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 1-24 e uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 46-62. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- H1 de Chothia e a seqüência de CDR-H2 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 de Chothia e a CDR-H2 de Chothia são, ambas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
2.2.2.7 CDR-H1 de Chothia + CDR-H2 de Chothia + CDR-H3 de Chothia
[118] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 1-24, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 46-62 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Chothia, seqüência de CDR-H2 de Chothia e seqüência de CDR-H3 de Chothia são, todas, de uma única seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-H1 de Chothia, CDR-H2 de Chothia e CDR-H3 de Chothia são, todas, de uma única seqüência de VH ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
[119] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de
CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 83. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 84. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 85. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 3, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 4, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 5, uma seqüência de
CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 49 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 6, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 50 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 7, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 8, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 88. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 9, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 89. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 90. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 11, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 91. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 12, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 13, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 14, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 15, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 55 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 16, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 56 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 18, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 95. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 19, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 96. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 21, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 94. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 97. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 98. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 99. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 100. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 101. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 59 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 102. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 103. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 23, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 60 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 104. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 105. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 106. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 107. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 61 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 108. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 62 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 109.
[120] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 83. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 85. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 86. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de
Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 83. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 55 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 8, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 8, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 9, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 11, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 12, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 13, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 13, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 90. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 15, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 18, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 94.
2.2.2.8 Variantes de seqüências de VH que compreendem CDRs de Chothia ilustrativas
[121] Em algumas modalidades, as seqüências de VH fornecidas nesse relatório descritivo compreendem uma variante de uma seqüência de CDR-H3, CDR-H2 e/ou CDR-H1 de Chothia ilustrativa fornecida nessa revelação.
[122] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H3 ilustrativa de Chothia fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[123] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H2 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H2 ilustrativa de Chothia fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H2 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H2 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H2 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H2 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[124] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H1 ilustrativa de Chothia fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H1 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H1 de Chothia compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H1 ilustrativas de Chothia fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.3 Seqüências de VH
[125] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 179. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 180. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 181. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 182. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 183. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 184. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 185. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 186. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 187. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 188. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 189. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 190. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 191. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 192. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 193. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 194. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 195. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 196. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 197. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 198. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 199. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 200. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 201. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 202. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 203. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 204. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 205. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 206. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 207. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 208. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 209. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 210. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 211. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 212. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 213. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE
SEQ. Nº: 214. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 215. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 216. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 217. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 218.
2.3.1 Variantes de seqüências de VH
[126] Em algumas modalidades, as seqüências de VH fornecidas nesse relatório descritivo compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma variante de uma seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação.
[127] Em alguns aspectos, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% de identidade com qualquer uma das seqüências de VH ilustrativas fornecidas nessa revelação.
[128] Em algumas modalidades, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de VH ilustrativas fornecidas nessa revelação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.4 Seqüências de CDR-L3
[129] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 166.
[130] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-L3 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.5 Seqüências de VL que compreendem CDRs Ilustrativas
[131] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma ou mais seqüências de CDR- L que compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma ou mais seqüências de CDR-L ilustrativas fornecidas nessa revelação, e variantes destas.
2.5.1 CDR-L3
[132] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 166.
2.5.2 CDR-L2
[133] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende,
consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 125. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 126. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 127. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 128. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 129. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 130. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 131. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 132. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 133. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 134. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende,
consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 135. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 136. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 137. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 138. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 139. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 140.
2.5.3 CDR-L1
[134] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 110. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 111. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 112. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 113. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 114. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 115. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 116. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 117. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 118. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 119. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 120. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 121. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 122. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 123. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 124.
2.5.4 CDR-L3 + CDR-L2
[135] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166 e uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 e a seqüência de CDR-L2 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L3 e a CDR-L2 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248.
2.5.5 CDR-L3 + CDR-L1
[136] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166 e uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 e a seqüência de CDR-L1 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L3 e a CDR-L1 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248.
2.5.6 CDR-L1 + CDR-L2
[137] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124 e uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L1 e a seqüência de CDR-L2 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L1 e a CDR-L2 são, ambas, de uma única seqüência de VL ilustrativa selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248.
2.5.7 CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
[138] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124, uma seqüência de CDR-L2 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L1, a seqüência de CDR-L2 e a seqüência de CDR-L3 são, todas, de uma única seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Por exemplo, em alguns aspectos, a CDR-L1, a CDR-L2 e a CDR-L3 são, todas, de uma única seqüência de VL ilustrativa selecionada dos IDS.
DE SEQ. Nos: 219-248.
[139] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 111, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 127 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende uma seqüência selecionada do ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 112, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 128 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 111, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 113, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 129 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 146. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 114, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 130 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 147. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 116, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 132 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 117, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 133 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 134 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 136 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 119, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 122, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 123, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 140 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 124, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[140] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 128 e uma seqüência de CDR-
L3 ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende uma seqüência selecionada do ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 116, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 117, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 134 e uma seqüência de CDR-L3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 150.
2.5.8 Variantes de seqüências de VL que compreendem CDR- Ls ilustrativas
[141] Em algumas modalidades, as seqüências de VL fornecidas nesse relatório descritivo compreendem uma variante de uma seqüência de CDR-L3, CDR-L2 e/ou CDR-L1 ilustrativa fornecida nessa revelação.
[142] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-L3 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[143] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L2 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-L2 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L2 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-L2 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L2 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-L2 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[144] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L1 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-L1 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L1 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-L1 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L1 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-L1 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.6 Seqüências VL
[145] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 227. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 228. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 229. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 230. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 231. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 232. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 233. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 234. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 235. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 236. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 237. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 238. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE
SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 248.
2.6.1 Variantes de seqüências de VL
[146] Em algumas modalidades, as seqüências de VL fornecidas nesse relatório descritivo compreendem, consistem ou consistem basicamente em uma variante de uma seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação.
[147] Em alguns aspectos, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,05% de identidade com qualquer uma das seqüências de VL ilustrativas fornecidas nessa revelação.
[148] Em algumas modalidades, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de VL ilustrativas fornecidas nessa revelação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.7 Pares
2.7.1 Pares de CDR-H3 – CDR-L3
[149] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 e uma seqüência de CDR-L3. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é parte de uma VH e a seqüência de CDR-L3 é parte de uma VL.
[150] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é uma seqüência de CDR-H3 que compreende, consiste ou consiste basicamente nos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109, e a seqüência de CDR-L3 é uma seqüência de CDR-L3 que compreende, consiste ou consiste basicamente nos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166.
[151] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 82 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[152] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID.
DE SEQ. Nº: 83 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[153] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 84 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[154] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 85 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o
ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[155] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 86 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[156] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 87 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[157] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 88 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE
SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[158] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 89 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[159] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 90 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-
L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[160] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 91 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[161] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 92 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[162] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID.
DE SEQ. Nº: 93 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[163] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 94 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[164] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 95 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o
ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[165] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 96 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[166] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 97 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[167] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 98 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE
SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[168] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 99 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[169] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 100 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-
L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[170] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 101 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[171] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 102 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[172] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID.
DE SEQ. Nº: 103 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[173] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 104 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[174] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 105 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o
ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[175] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 106 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[176] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 107 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[177] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 108 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE
SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
[178] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 é o ID. DE SEQ. Nº: 109 e a seqüência de CDR-L3 é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 142. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 143. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
144. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 155. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 157. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
158. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR- L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 é o ID. DE SEQ. Nº: 166.
2.7.1.1 Variantes de pares de CDR-H3 – CDR-L3
[179] Em algumas modalidades, os pares de CDR-H3 – CDR- L3 fornecidos nesse relatório descritivo compreendem uma variante de uma seqüência de CDR-H3 e/ou CDR-L1 ilustrativa fornecida nessa revelação.
[180] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-H3 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-H3 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-H3 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[181] Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de CDR-L3 ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade com qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de CDR-L3 compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de CDR-L3 ilustrativas fornecidas nessa revelação, com 1, 2 ou 3 substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.7.2 Pares de VH – VL
[182] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de VH e uma seqüência de VL.
[183] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é uma seqüência de VH que compreende, consiste ou consiste basicamente nos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218 e a seqüência de VL é uma seqüência de VL que compreende, consiste ou consiste basicamente nos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248.
[184] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 179 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[185] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 180 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[186] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 181 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[187] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 182 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[188] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 183 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[189] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 184 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[190] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 185 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[191] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 186 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[192] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 187 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[193] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 188 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE
SEQ.
Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[194] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 189 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[195] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 190 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[196] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 191 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[197] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 192 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[198] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 193 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[199] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 194 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[200] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 195 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[201] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 196 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[202] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 197 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[203] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 198 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE
SEQ.
Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[204] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 199 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[205] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 200 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[206] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 201 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[207] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 202 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[208] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 203 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[209] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 204 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[210] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 205 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[211] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 206 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[212] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 207 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[213] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 208 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE
SEQ.
Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[214] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 209 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[215] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 210 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[216] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 211 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[217] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 212 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[218] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 213 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[219] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 214 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[220] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 215 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[221] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 216 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[222] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 217 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE SEQ. Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
[223] Em alguns aspectos, a seqüência de VH é o ID. DE SEQ. Nº: 218 e a seqüência de VL é selecionada dos IDS. DE
SEQ.
Nos: 219-248. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 219. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 220. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 221. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 222. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 223. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 224. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 225. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 226. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 227. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 228. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 229. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 230. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 231. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 232. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 233. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 234. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 235. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 236. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 237. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 238. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 239. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 240. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 241. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 242. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 243. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 244. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 245. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 246. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID.
DE SEQ.
Nº: 247. Em alguns aspectos, a seqüência de VL é o ID. DE SEQ. Nº: 248.
2.7.3 CDR-H1 + CDR-H2 + CDR-H3 + CDR-L1 + CDR-L2 + CDR- L3
[224] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 25, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 63 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 83 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 111, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 85 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 86 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 127 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 25, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 66 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE
SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 112, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 128 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 27, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 65 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 111, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 28, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 67 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 113, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 129 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 146. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 29, uma seqüência de
CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 68 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 114, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 130 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 147. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 26, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 64 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 31, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 88 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 116, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 32, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 71 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 89 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 90 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 132 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 34, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 91 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 71 e uma seqüência de
CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR- L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 35, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 93 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 117, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 133 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 33, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 70 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 92 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 134 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 36, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 72 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 30, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 73 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 37, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 74 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 94 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 39, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 95 e uma seqüência de
VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 40, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 96 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 136 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 39, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 76 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 94 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 97 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 98 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 119, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 99 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 41, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 100 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 101 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE
SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 42, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 78 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 102 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 122, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 103 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 43, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 79 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 104 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de
CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 75 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 103 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 105 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 123, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 140 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 106 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR- L3 ID. DE SEQ. Nº: 163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 38, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 69 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 107 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 44, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 80 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 108 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 45, uma seqüência de CDR-H1 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 81 e uma seqüência de CDR-H3 de Kabat que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 109 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 124, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 166.
[225] Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o
ID. DE SEQ. Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 83 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 111, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 84 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 85 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 3, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 86 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 110, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 127 e uma seqüência de
CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 142. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 4, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 143. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 112, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 128 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 144. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 46 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 111, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 126 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 145. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 5, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 49 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 113, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 129 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 146. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 6, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 50 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 114, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 130 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 147. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 2, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 47 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 82 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 110, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 141. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 7, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 8, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 88 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 116, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 9, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 89 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 115, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID.
DE SEQ.
Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 90 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 132 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
149. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 11, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 91 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 12, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 53 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 92 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 13, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 93 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 117, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 133 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 150. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 10, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 92 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 134 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 14, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 54 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 15, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 55 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 16, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 56 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 87 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 148. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 94 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
151. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 18, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 95 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 19, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 96 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 136 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 21, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 57 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 94 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 152. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 97 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 115, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
153. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 52 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 98 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 119, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 131 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 154. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 99 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
155. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 22, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 100 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 156. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 101 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
157. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 59 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 102 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 122, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 158. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 103 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
159. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 23, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 60 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 104 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 118, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 135 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 160. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 103 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
161. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 105 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 123, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 140 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 162. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 106 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 138 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
163. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 51 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 107 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 121, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 139 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 164. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 61 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 108 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 120, uma seqüência de CDR-L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 137 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº:
165. Em alguns aspectos, o anticorpo compreende uma seqüência de VH que compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 17, uma seqüência de CDR-H2 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 62 e uma seqüência de CDR-H3 de Chothia que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 109 e uma seqüência de VL que compreende uma seqüência de CDR-L1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 124, uma seqüência de CDR- L2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 125 e uma seqüência de CDR-L3 ID. DE SEQ. Nº: 166.
2.7.3.1 Variantes de pares de VH – VL
[226] Em algumas modalidades, os pares de VH – VL fornecidos nesse relatório descritivo compreendem uma variante de uma seqüência de VH e/ou VL ilustrativa fornecida nessa revelação.
[227] Em alguns aspectos, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de VH ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,1% de identidade com qualquer uma das seqüências de VH ilustrativas fornecidas nessa revelação.
[228] Em algumas modalidades, a seqüência de VH compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de VH ilustrativas fornecidas nessa revelação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
[229] Em alguns aspectos, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em uma variante de uma seqüência de VL ilustrativa fornecida nessa revelação. Em alguns aspectos, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em uma seqüência que possui pelo menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,05% de identidade com qualquer uma das seqüências de VL ilustrativas fornecidas nessa revelação.
[230] Em algumas modalidades, a seqüência de VL compreende, consiste ou consiste basicamente em qualquer uma das seqüências de VL ilustrativas fornecidas nessa revelação, 20 ou menos, 19 ou menos, 18 ou menos, 17 ou menos, 16 ou menos, 15 ou menos, 14 ou menos, 13 ou menos, 12 ou menos, 11 ou menos, 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos ou 1 ou menos substituições de aminoácidos. Em alguns aspectos, as substituições de aminoácidos são substituições de aminoácidos conservativas.
2.7.4 HC + LC
[231] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende ou consiste em uma ou mais cadeias pesadas que consistem em uma seqüência de HC e uma ou mais cadeias leves que consistem em uma seqüência de LC. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende ou consiste em duas cadeias pesadas idênticas que consistem em uma seqüência de HC e duas cadeias leves idênticas que consistem em uma seqüência de LC.
[232] Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID. DE SEQ. Nº: 255, ID. DE SEQ. Nº: 257, ID. DE SEQ. Nº: 259, ID. DE SEQ. Nº: 261, ID. DE SEQ. Nº: 263,
ID. DE SEQ.
Nº: 265, ID.
DE SEQ.
Nº: 267, ID.
DE SEQ.
Nº: 269, ID.
DE SEQ.
Nº: 271, ID.
DE SEQ.
Nº: 273, ID.
DE SEQ.
Nº: 275, ID.
DE SEQ.
Nº: 277, ID.
DE SEQ.
Nº: 279, ID.
DE SEQ.
Nº: 281, ID.
DE SEQ.
Nº: 283, ID.
DE SEQ.
Nº: 285, ID.
DE SEQ.
Nº: 287, ID.
DE SEQ.
Nº: 289, ID.
DE SEQ.
Nº: 291, ID.
DE SEQ.
Nº: 293, ID.
DE SEQ.
Nº: 295, ou ID.
DE SEQ.
Nº: 297 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que compreende, consiste ou consiste basicamente no ID.
DE SEQ.
Nº: 256, ID.
DE SEQ.
Nº: 258, ID.
DE SEQ.
Nº: 260, ID.
DE SEQ.
Nº: 262, ID.
DE SEQ.
Nº: 264, ID.
DE SEQ.
Nº: 266, ID.
DE SEQ.
Nº: 268, ID.
DE SEQ.
Nº: 270, ID.
DE SEQ.
Nº: 272, ID.
DE SEQ.
Nº: 274, ID.
DE SEQ.
Nº: 276, ID.
DE SEQ.
Nº: 278, ID.
DE SEQ.
Nº: 280, ID.
DE SEQ.
Nº: 282, ID.
DE SEQ.
Nº: 284, ID.
DE SEQ.
Nº: 286, ID.
DE SEQ.
Nº: 288, ID.
DE SEQ.
Nº: 290, ID.
DE SEQ.
Nº: 292, ID.
DE SEQ.
Nº: 294, ID.
DE SEQ.
Nº: 296, ou ID.
DE SEQ.
Nº: 298. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 255, ID.
DE SEQ.
Nº: 257, ID.
DE SEQ.
Nº: 259, ID.
DE SEQ.
Nº: 261, ID.
DE SEQ.
Nº: 263, ID.
DE SEQ.
Nº: 265, ID.
DE SEQ.
Nº: 267, ID.
DE SEQ.
Nº: 269, ID.
DE SEQ.
Nº: 271, ID.
DE SEQ.
Nº: 273, ID.
DE SEQ.
Nº: 275, ID.
DE SEQ.
Nº: 277, ID.
DE SEQ.
Nº: 279, ID.
DE SEQ.
Nº: 281, ID.
DE SEQ.
Nº: 283, ID.
DE SEQ.
Nº: 285, ID.
DE SEQ.
Nº: 287, ID.
DE SEQ.
Nº: 289, ID.
DE SEQ.
Nº: 291, ID.
DE SEQ.
Nº: 293, ID.
DE SEQ.
Nº: 295, ou ID.
DE SEQ.
Nº: 297 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 256, ID.
DE SEQ.
Nº: 258, ID.
DE SEQ.
Nº: 260, ID.
DE SEQ.
Nº: 262, ID.
DE SEQ.
Nº: 264, ID.
DE SEQ.
Nº: 266, ID.
DE SEQ.
Nº: 268, ID.
DE SEQ.
Nº: 270, ID.
DE SEQ.
Nº: 272, ID.
DE SEQ.
Nº: 274, ID.
DE SEQ.
Nº: 276, ID.
DE SEQ.
Nº: 278, ID.
DE
SEQ. Nº: 280, ID. DE SEQ. Nº: 282, ID. DE SEQ. Nº: 284, ID. DE SEQ. Nº: 286, ID. DE SEQ. Nº: 288, ID. DE SEQ. Nº: 290, ID. DE SEQ. Nº: 292, ID. DE SEQ. Nº: 294, ID. DE SEQ. Nº: 296, ou ID. DE SEQ. Nº: 298.
[233] Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 255 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 256. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 257 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 258. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 259 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 260. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 261 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 262. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 263 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 264. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 265 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 266. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 267 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 268. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 269 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 270. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 271 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 272. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 273 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 274. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 275 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 276. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 277 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 278. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 279 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 280. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 281 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 282. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 283 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 284. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 285 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 286. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 287 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 288. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 289 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 290. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 291 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 292. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 293 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 294. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 295 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 296. Em algumas modalidades, a HC seqüência é uma seqüência de HC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 297 e a LC seqüência é uma seqüência de LC que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 298.
2.8 Seqüências de consenso
[234] Em algumas modalidades, são fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos anti-CD39 que compreendem uma ou mais seqüências definidas por seqüências de consenso. Cada seqüência de consenso se baseia, pelo menos em parte, em um ou mais alinhamentos de duas ou mais seqüências de CDR anti-CD39 úteis fornecidas nessa revelação. Com base nesses alinhamentos, aqueles habilitados na técnica reconheceriam que resíduos de aminoácidos diferentes podem ser úteis em certas posições das CDRs. Conseqüentemente, cada seqüência de consenso engloba duas ou mais seqüências de CDR anti-CD39 úteis.
2.8.1 Seqüências de consenso de CDR-H3
[235] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 definida pela seqüência de consenso G- K-R-E-G-G-T-E-Y-L-R-У12 (IDS. DE SEQ. Nos: 82-86), em que У12 é H, K, S, N ou V.
[236] Em alguns aspectos, У12 é H. Em alguns aspectos, У12 é K. Em alguns aspectos, У12 é S. Em alguns aspectos, У12 é N. Em alguns aspectos, У12 é V.
[237] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 definida pela seqüência de consenso E- S-G-Ф4-Y-R-D-H-R-L-Ф11-V (IDS. DE SEQ. Nos: 94-96), em que Ф4 é G ou T e Ф11 é D ou G.
[238] Em alguns aspectos, Ф4 é G quando Ф11 é D ou G. Em alguns aspectos, Ф11 é D quando Ф4 é G ou T.
[239] Em alguns aspectos, Ф4 é G e Ф11 é D. Em alguns aspectos, Ф4 é T e Ф11 é D. Em alguns aspectos, Ф4 é G e Ф11 é G.
[240] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H3 definida pela seqüência de consenso G- G-A-K-Y-A-Э7-Э8-Э9-G-M-D-V (IDS. DE SEQ. Nos: 87-93), em que Э7 é S, V, G ou R; Э8 é T, Q, K, G ou R; e Э9 é Y, H, L ou W.
[241] Em alguns aspectos, Э7 é S quando Э8 é T, Q, ou K e Э9 é Y, H, L ou W. Em alguns aspectos, Э8 é T quando Э7 é S ou R e Э9 é Y ou H. Em alguns aspectos, Э9 é Y quando Э7 é S, V, G ou R e Э8 é T, G ou R.
[242] Em alguns aspectos, Э7 é S quando Э8 é T e Э9 é Y. Em alguns aspectos, Э7 é S quando Э8 é T e Э9 é H. Em alguns aspectos, Э7 é S quando Э8 é Q e Э9 é L. Em alguns aspectos, Э7 é S quando Э8 é K e Э9 é W. Em alguns aspectos, Э7 é V quando Э8 é G e Э9 é Y. Em alguns aspectos, Э7 é G quando Э8 é R e Э9 é Y. Em alguns aspectos, Э7 é R quando Э8 é T e Э9 é Y.
2.8.2 Seqüências de consenso de CDR-H2 de Chothia
[243] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia definida pela seqüência de consenso N-P-ε5-ε6-G-S-T (IDS. DE SEQ. Nos: 46-48), em que ε5 é L, R ou S e ε6 é G ou V.
[244] Em alguns aspectos, quando ε5 é S, ε6 é G ou V. Em alguns aspectos, quando ε6 é G, ε5 é S, L ou R.
[245] Em alguns aspectos, quando ε5 é L, ε6 é G. Em alguns aspectos, quando ε5 é S, ε6 é G. Em alguns aspectos, quando ε5 é S, ε6 é V. Em alguns aspectos, quando ε5 é R, ε6 é G.
[246] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia definida pela seqüência de consenso α3-α4-α5-α6-G-T-A (IDS. DE SEQ. Nos: 51-54), em que α3 é I ou L ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I, G ou R; e α6 é A, F ou G.
[247] Em alguns aspectos, quando α3, é I, α4 é P; α5 é I ou R; e α6 é F ou G. Em alguns aspectos, quando α3, é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é A ou G. Em alguns aspectos, quando α4, é P, α3 é I ou L; α5 é I ou R; e α6 é A, F ou G. Em alguns aspectos, quando α5, é I, α3 é I ou L; α4 é P; e α6 é A, F ou G. Em alguns aspectos, quando α6, é F, α3 é I ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I ou G. Em alguns aspectos, quando α6, é G, α3 é I ou L; α4 é P; e α5 é I ou R.
[248] Em alguns aspectos, quando α3 é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é A. Em alguns aspectos, quando α3 é I, α4 é P; α5 é I; e α6 é F. Em alguns aspectos, quando α3 está ausente, α4 está ausente; α5 é G; e α6 é F. Em alguns aspectos, quando α3 é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é G. Em alguns aspectos, quando α3 é I, α4 é P; α5 é R; e α6 é G.
[249] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H2 de Chothia definida pela seqüência de consenso I-P-β5-β6-G-β8-A (IDS. DE SEQ. Nos: 56-60), em que β5 é I, E, S ou T; β6 é F, I ou S; e β8 é I ou T.
[250] Em alguns aspectos, quando β5 é I, β6 é F ou S e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β6 é F, β5 é E, I ou T e β8 é I ou T. Em alguns aspectos, quando β8 é T, β5 é I, S ou T e β6 é F, I ou S.
[251] Em alguns aspectos, quando β5 é I, β6 é F e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β5 é E, β6 é F e β8 é I. Em alguns aspectos, quando β5 é S, β6 é I e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β5 é I, β6 é S e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β5 é T, β6 é S e β8 é T.
2.8.3 Seqüências de consenso de CDR-H1 de Chothia
[252] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia definida pela seqüência de consenso G-Y-T-F-Ω5-S-Y (IDS. DE SEQ. Nos: 1-2 e 4-6), em que Ω5 é T, K, Q, F ou V.
[253] Em alguns aspectos, Ω5 é T. Em alguns aspectos, Ω5 é K. Em alguns aspectos, Ω5 é Q. Em alguns aspectos, Ω5 é F. Em alguns aspectos, Ω5 é V.
[254] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia definida pela seqüência de consenso G-G-T-F-ν5-ν6-Y (IDS. DE SEQ. Nos: 17-22 e 24), em que ν5 é S, G ou E e ν 6 é S, K, R ou S.
[255] Em alguns aspectos, ν5 é S quando ν6 é S ou K. Em alguns aspectos, ν6 é S quando ν5 é S ou E.
[256] Em alguns aspectos, ν5 é S quando ν6 é S. Em algumas modalidades, ν5 é S quando ν6 é K. Em alguns aspectos, ν5 é G quando ν6 é R. Em alguns aspectos ν5 é E quando ν6 é S.
[257] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Chothia definida pela seqüência de consenso G-G-T-F-κ5-κ6-κ7 (IDS. DE SEQ. Nos: 7-16), em que κ5 é S, Q, P ou A; κ6 é S, K, H, L, A ou W; e κ7 é Y, L, T, N ou M.
[258] Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é S, K, H,
L, A ou W e κ7 é Y, L, T ou M. Em alguns aspectos, quando κ6 é S, κ5 é S, Q, P ou A e κ7 é Y, L ou N. Em alguns aspectos, quando κ7 é L, κ5 é S, Q, ou A e κ6 é S, K, L ou W.
[259] Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é S e κ7 é Y. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é S e κ7 é L. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é K e κ7 é L. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é H e κ7 é T. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é L e κ7 é L. Em alguns aspectos, quando κ5 é Q, κ6 é S e κ7 é L. Em alguns aspectos, quando κ5 é P, κ6 é S e κ7 é N. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é A e κ7 é M. Em alguns aspectos, quando κ5 é A, κ6 é S e κ7 é L. Em alguns aspectos, quando κ5 é S, κ6 é W e κ7 é L.
2.8.4 Seqüências de consenso de CDR-H2 de Kabat
[260] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso ε1-I-N-P-ε5-ε6-G-S-T-ε10-Y-A-Q-K-F-Q-G (IDS. DE SEQ. Nos: 63-66 e 68), em que ε1 é K, S, R ou V; ε5 é L, R ou S; ε6 é G ou V; e ε10 é S ou W.
[261] Em alguns aspectos, quando ε1 é V; ε5 é L ou S; ε6 é G; e ε10 é S. Em alguns aspectos, quando ε1 é R; ε5 é S; ε6 é V ou G; e ε10 é W. Em alguns aspectos, quando ε5 é S; ε1 é R ou V; ε6 é G ou V; e ε10 é S ou W. Em alguns aspectos, quando ε6 é G; ε1 é R ou V; ε5 é S; e ε10 é S ou W. Em alguns aspectos, quando ε10 é S; ε1 é V ou S; ε5 é L, R ou S; e ε6 é G. Em alguns aspectos, quando ε10 é W; ε1 é K ou R; ε5 é S; e ε6 é G ou V.
[262] Em alguns aspectos, quando ε1 é V; ε5 é L; ε6 é G; e ε10 é S. Em alguns aspectos, quando ε1 é V; ε5 é S; ε6 é G; e ε10 é S. Em alguns aspectos, quando ε1 é R; ε5 é S; ε6 é V; e ε10 é W. Em alguns aspectos, quando ε1 é R; ε5 é S; ε6 é G;
e ε10 é W. Em alguns aspectos, quando ε1 é K; ε5 é S; ε6 é G; e ε10 é W. Em alguns aspectos, quando ε1 é S; ε5 é R; ε6 é G; e ε10 é S.
[263] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso G-I-α3-α4-α5-α6-G-T-A-N-Y-A-Q-K-F-Q-G (IDS. DE SEQ. Nos: 69-72), em que α3 é I ou L ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I, G ou R; e α6 é A, F ou G.
[264] Em alguns aspectos, quando α3, é I, α4 é P; α5 é I ou R; e α6 é F ou G. Em alguns aspectos, quando α3, é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é A ou G. Em alguns aspectos, quando α4, é P, α3 é I ou L; α5 é I ou R; e α6 é A, F ou G. Em alguns aspectos, quando α5, é I, α3 é I ou L; α4 é P; e α6 é A, F ou G. Em alguns aspectos, quando α6, é F, α3 é I ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I ou G. Em alguns aspectos, quando α6, é G, α3 é I ou L; α4 é P; e α5 é I ou R.
[265] Em alguns aspectos, quando α3 é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é A. Em alguns aspectos, quando α3 é I, α4 é P; α5 é I; e α6 é F. Em alguns aspectos, quando α3 está ausente, α4 está ausente; α5 é G; e α6 é F. Em alguns aspectos, quando α3 é L, α4 é P; α5 é I; e α6 é G. Em alguns aspectos, quando α3 é I, α4 é P; α5 é R; e α6 é G.
[266] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso β1-I-I-P-β5-β6-G-β8-A-N-Y-A-Q-K-F-G-Q (IDS. DE SEQ. Nos: 74 e 76-79), em que β1 é S ou G; β5 é I, E, S ou T; β6 é F, I ou S; e β8 é I ou T.
[267] Em alguns aspectos, quando β1 é S, β5 é E, I ou S; β6 é I ou F; e β8 é I ou T. Em alguns aspectos, quando β1 é G, β5 é I ou T; β6 é F ou S; e β8 é T. Em alguns aspectos,
quando β5 é I, β1 é G ou S; β6 é F ou S; e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β6 é F, β1 é G ou S; β5 é E, I ou T; e β8 é I ou T. Em alguns aspectos, quando β8 é T, β1 é G ou S; β5 é I, S ou T; e β6 é F, I ou S.
[268] Em alguns aspectos, quando β1 é S, β5 é I; β5 é F; e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β1 é S, β5 é E; β5 é F; e β8 é I. Em alguns aspectos, quando β1 é S, β5 é S; β5 é I; e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β1 é G, β5 é I; β5 é F; e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β1 é G, β5 é I; β5 é S; e β8 é T. Em alguns aspectos, quando β1 é G, β5 é T; β5 é F; e β8 é T.
2.8.5 Seqüências de consenso de CDR-H1 de Kabat
[269] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso S-Y-Δ3-M-Δ5 (IDS. DE SEQ. Nos: 25-29 e 44-45), em que Δ3 é E, F, Q ou Y e Δ5 é H ou Y.
[270] Em alguns aspectos, quando Δ3 é Y, Δ5 é H ou Y. Em alguns aspectos, quando Δ5 é H, Δ3 é E, F, Q ou Y.
[271] Em alguns aspectos, Δ3 é Y quando Δ5 H. Em alguns aspectos, Δ3 é Y quando Δ5 é Y. Em alguns aspectos, Δ3 é E quando Δ5 é H. Em alguns aspectos, Δ3 é Q quando Δ5 é H. Em alguns aspectos, Δ3 é F quando Δ5 é H.
[272] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso θ1-θ2-θ 3-I-S (IDS. DE SEQ. Nos: 30-37), em que θ1 é A, H, K, L, S ou W; θ2 é L, M, N ou T; e θ3 é A ou P.
[273] Em alguns aspectos, quando θ1 é S, θ2 é L ou N e θ3 é A ou P. Em alguns aspectos, quando θ2 é L, θ1 é K, L, S ou W e θ3 é A ou P. Em alguns aspectos, quando θ3 é A, θ1 é A, H, K, L, S ou W e θ2 é L, M, N ou T.
[274] Em alguns aspectos, θ1 é S, quando θ2 é L e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é K, quando θ2 é L e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é H quando θ2 é T e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é S quando θ2 é L e θ3 é P. Em alguns aspectos, θ1 é L quando θ2 é L e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é S quando θ2 é N e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é A quando θ2 é M e θ3 é A. Em alguns aspectos, θ1 é W quando θ2 é L e θ3 é A.
[275] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-H1 de Kabat definida pela seqüência de consenso η1-Y-η3-I-S IDS. DE SEQ. Nos: 38-41), em que η1 é S, K, N ou R e η3 é A ou G.
[276] Em alguns aspectos, η1 é S quando η3 é A ou G. Em alguns aspectos, η3 é A quando η1 é N ou S. Em alguns aspectos, η3 é G quando η1 é K, R ou S.
[277] Em alguns aspectos, quando η1 é S, η3 é A. Em alguns aspectos, quando η1 é S, η3 é G. Em alguns aspectos, quando η1 é K, η3 é G. Em alguns aspectos, quando η1 é R, η3 é G. Em alguns aspectos, quando η1 é N, η3 é A.
2.8.6 Seqüências de consenso de CDR-L3
[278] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 definida pela seqüência de consenso Q- Q-Y-π4- π5-π6-π7-T (IDS. DE SEQ. Nos: 141-147), em que π4 é G, H ou Y; π5 é S, N, F, G ou R; π6 é S, Y, A, G ou R; e π7 é P, I ou L.
[279] Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é S, N, G ou R; π6 é Y, A, G ou R; e π7 é I ou L. Em alguns aspectos, π5 é S, quando π4 é G ou H; π6 é S, Y ou A; e π7 é P, I ou L. Em alguns aspectos, π6 é Y, quando π4 é H ou Y; π5 é S ou F; e π7 é I. Em alguns aspectos, π6 é A quando π4 é H; π5 é N ou S; e π7 é I ou L. Em alguns aspectos, π7 é I quando π4 é H ou
Y; π5 é S, N, F, G ou R; e π6 é Y, A, G ou R.
[280] Em alguns aspectos, π4 é G quando π5 é S; π6 é S; e π7 é P. Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é S; π6 é Y; e π7 é I. Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é N; π6 é I; e π7 é A. Em alguns aspectos, π4 é Y quando π5 é F; π6 é Y; e π7 é I. Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é S; π6 é A; e π7 é L. Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é G; π6 é G; e π7 é I. Em alguns aspectos, π4 é H quando π5 é R; π6 é R; e π7 é I.
[281] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 definida pela seqüência de consenso Q- Q-λ3-λ4-λ5-λ6-P-T (IDS. DE SEQ. Nos: 148-150), em que λ3 é R, F, H, S, L, D, Y ou V; λ4 é S, V, T, G, L, Y ou N; λ5 é N, L, F, K ou V; e λ6 é W, F, Y ou L.
[282] Em alguns aspectos, λ3 é R, quando λ4 é S ou N; λ5 é N ou F; e λ6 é W ou Y. Em alguns aspectos, λ3 é H quando λ4 é V ou T; λ5 é N ou V; e λ6 é F ou W. Em alguns aspectos, λ3 é S quando λ4 é V ou Y; λ5 é F; e λ6 é W ou L. Em alguns aspectos, λ4 é V quando λ3 é F, H, S ou D; λ5 é L, N ou F; e λ6 é W ou F. Em alguns aspectos, λ4 é T quando λ3 é L ou H; λ5 é K ou V; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ5 é N quando λ3 é R, H ou V; λ4 é S, V, ou L; e λ6 é W, F ou Y. Em alguns aspectos, λ5 é L quando λ3 é F, D, ou Y; λ4 é V ou G; e λ6 é W ou F. Em alguns aspectos, λ5 é F quando λ3 é S ou R; λ4 é V, Y ou N; e λ6 é W, L ou Y. Em alguns aspectos, λ6 é W quando λ3 é R, F, S, L, D, ou H; λ4 é S, V, ou T; e λ5 é N, L, F, K ou V. Em alguns aspectos, λ6 é F quando λ3 é H ou Y; λ4 é V ou G; e λ5 é N ou L. Em alguns aspectos, λ6 é Y quando λ3 é V ou R; λ4 é L ou N; e λ5 é N ou F.
[283] Em alguns aspectos, λ3 é R quando λ4 é S; λ5 é N;
e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é F quando λ4 é V; λ5 é L; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é H quando λ4 é V; λ5 é N; e λ6 é F. Em alguns aspectos, λ3 é S quando λ4 é V; λ5 é F; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é L quando λ4 é T; λ5 é K; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é D quando λ4 é V; λ5 é L; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é Y quando λ4 é G; λ5 é L; e λ6 é F. Em alguns aspectos, λ3 é H quando λ4 é T; λ5 é V; e λ6 é W. Em alguns aspectos, λ3 é V quando λ4 é L; λ5 é N; e λ6 é Y. Em alguns aspectos, λ3 é S quando λ4 é Y; λ5 é F; e λ6 é L. Em alguns aspectos, λ3 é R quando λ4 é N; λ5 é F; e λ6 é Y.
[284] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 definida pela seqüência de consenso Q- Q-Y-ρ3-ρ4-W-P-L-T (IDS. DE SEQ. Nos: 151 e 152), em que ρ3 é N ou L e ρ4 é N ou L.
[285] Em alguns aspectos, ρ3 é N quando ρ4 é L. Em alguns aspectos, ρ3 é L quando ρ4 é L.
[286] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L3 definida pela seqüência de consenso Q- Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-ω8-T (IDS. DE SEQ. Nos: 153-156), em que ω3 é Y ou F; ω4 é Y ou W; ω5 é S, L, T ou F; ω6 é T, Y ou F; e ω8 é L ou P.
[287] Em alguns aspectos, ω3 é Y quando ω4 é Y ou W; ω5 é S, L ou T; ω6 é T ou Y; e ω8 é L. Em alguns aspectos, ω4 é Y quando ω3 é Y ou F; ω5 é S, L ou F; ω6 é T ou Y; e ω8 é L ou P. Em alguns aspectos, ω6 é Y quando ω3 é Y; ω4 é Y ou W; ω5 é L ou T; e ω8 é L. Em alguns aspectos, ω8 é L quando ω3 é Y; ω4 é Y ou W; ω5 é S, L ou T; e ω6 é T ou Y.
[288] Em alguns aspectos, ω3 é Y quando ω4 é Y; ω5 é S; ω6 é T; e ω8 é L. Em alguns aspectos, ω3 é Y quando ω4 é Y;
ω5 é L; ω6 é Y; e ω8 é L. Em alguns aspectos, ω3 é Y quando ω4 é W; ω5 é T; ω6 é Y; e ω8 é L. Em alguns aspectos, ω3 é F quando ω4 é Y; ω5 é F; ω6 é F; e ω8 é P.
2.8.7 Seqüências de consenso de CDR-L2
[289] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L2 definida pela seqüência de consenso ψ1- A-S-ψ4-R-ψ6-ψ7 (IDS. DE SEQ. Nos: 125-136), em que ψ1 é G ou Y, ψ4 é S ou N; ψ6 é A ou H; e ψ7 é T, Y ou N.
[290] Em alguns aspectos, ψ1 é G quando ψ4 é S ou N; ψ6 é A ou H; e ψ7 é T ou N. Em alguns aspectos, ψ1 é Y quando é S ou N; ψ6 é A; e ψ7 é Y ou T. Em alguns aspectos, ψ4 é S quando ψ1 é G ou Y; ψ6 é A; e ψ7 é T, Y ou N. Em alguns aspectos, ψ4 é N quando ψ1 é G ou Y; ψ6 é H ou A; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, ψ6 é A quando ψ1 é G ou Y; ψ4 é S ou N; e ψ7 é T, Y ou N. Em alguns aspectos, ψ7 é T quando ψ1 é G ou Y; ψ4 é S ou N; e ψ6 é A ou H.
[291] Em alguns aspectos, ψ1 é G quando ψ4 é S; ψ6 é A; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, ψ1 é G quando ψ4 é N; ψ6 é H; e ψ7 é T. Em alguns aspectos, ψ1 é Y quando ψ4 é S; ψ6 é A; e ψ7 é Y. Em alguns aspectos, ψ1 é G quando ψ4 é S; ψ6 é A; e ψ7 é N. Em alguns aspectos, ψ1 é Y quando ψ4 é N; ψ6 é A; e ψ7 é T.
[292] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L2 definida pela seqüência de consenso D- A-S-χ4-R-A-T (IDS. DE SEQ. Nos: 138 e 139), em que £4 é N ou K.
[293] Em alguns aspectos, χ4 é N. Em alguns aspectos, χ4 é K.
[294] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L2 definida pela seqüência de consenso W-
A-S-T-R-σ6-S (IDS. DE SEQ. Nos: 131 e 133-134), em que σ6 é A, E ou Q.
[295] Em alguns aspectos, σ6 é A. Em alguns aspectos, σ6 é E. Em alguns aspectos, σ6 é Q.
2.8.8 Seqüências de consenso de CDR-L1
[296] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L1 definida pela seqüência de consenso ϕ1- A-S-ϕ4-ϕ5-V-ϕ7-ϕ8-ϕ9-Y-L-A (IDS. DE SEQ. Nos: 1101-114), em que ϕ1 é E, K ou R; ϕ4 é Q ou E; ϕ5 é S ou Y; ϕ7 é S ou A; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é D ou S.
[297] Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q ou E; ϕ5 é S ou Y; ϕ7 é S ou A; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é S ou D. Em alguns aspectos, ϕ4 é E quando ϕ1 é K ou R; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ4 é Q quando ϕ1 é E ou R; ϕ5 é S ou Y; ϕ7 é S ou A; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é S ou D. Em alguns aspectos, ϕ5 é S quando ϕ1 é E, K ou R; ϕ4 é E ou Q; ϕ7 é S ou A; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é S ou D. Em alguns aspectos, ϕ7 é S quando ϕ1 é E, K ou R; ϕ4 é E ou Q; ϕ5 é S ou Y; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é S ou D. Em alguns aspectos, ϕ8 é S quando ϕ1 é K ou R; ϕ4 é E ou Q; ϕ5 é S ou 5; ϕ7 é A ou S; e ϕ9 é S ou D. Em alguns aspectos, ϕ8 é R quando ϕ1 é E ou R; ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ9 é S quando ϕ1 é E, K ou R; ϕ4 é E ou Q; ϕ5 é S ou Y; ϕ7 é A ou S; e ϕ8 é S ou Y.
[298] Em alguns aspectos, ϕ1 é K quando ϕ4 é E; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é E, quando ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é Y; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é D. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é A; ϕ8 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é Y; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é E; ϕ5 é S; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é S. Em alguns aspectos, ϕ1 é R quando ϕ4 é Q; ϕ5 é Y; ϕ7 é S; ϕ8 é S; e ϕ9 é S.
[299] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L1 definida pela seqüência de consenso Ϭ1- A-S-Q-Ϭ5-Ϭ6-Ϭ7-Ϭ8-Ϭ9-L-Ϭ11 (IDS. DE SEQ. Nos: 118 e 120-123), em que Ϭ1 é Q ou Rl; Ϭ5 é D ou S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é G ou S; Ϭ8 é N, R ou S; Ϭ9 é N, Y ou W; e Ϭ11 é A ou N.
[300] Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é R, Ϭ5 é S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é G ou S; Ϭ8 é R ou S; Ϭ9 é N, Y ou W; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ5 é S, Ϭ1 é R; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é G ou S; Ϭ8 é R ou S; Ϭ9 é N, Y ou W; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é I, Ϭ1 é Q ou R; Ϭ5 é D ou S; Ϭ7 é S; Ϭ8 é N ou S; Ϭ9 é Y ou W; e Ϭ11 é A ou N. Em alguns aspectos, quando Ϭ6 é V, Ϭ1 é R; Ϭ5 é S; Ϭ7 é G ou S; Ϭ8 é R ou S; Ϭ9 é N ou W; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ7 é S, Ϭ1 é Q ou R; Ϭ5 é D ou S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ8 é N, S ou R; Ϭ9 é Y ou W; e Ϭ11 é A ou N. Em alguns aspectos, quando Ϭ8 é S, Ϭ1 é R; Ϭ5 é S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é S; Ϭ9 é N, Y ou W; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ9 é Y, Ϭ1 é Q ou R; Ϭ5 é D ou S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é S; Ϭ8 é N, S ou R; e Ϭ11 é A ou N. Em alguns aspectos, quando Ϭ11 é A, Ϭ1 é R; Ϭ5 é S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é S ou G; Ϭ8 é S, ou R; e Ϭ9 é N, W ou Y.
[301] Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é R, Ϭ5 é S; Ϭ6 é V; Ϭ7 é S; Ϭ8 é S; Ϭ9 é Y; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é Q, Ϭ5 é D; Ϭ6 é I; Ϭ7 é S; Ϭ8 é N; Ϭ9 é Y; e Ϭ11 é N. Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é R, Ϭ5 é S; Ϭ6 é V; Ϭ7 é S; Ϭ8 é R; Ϭ9 é Y; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é R, Ϭ5 é S; Ϭ6 é V; Ϭ7 é G; Ϭ8 é S; Ϭ9 é N; e Ϭ11 é A. Em alguns aspectos, quando Ϭ1 é R, Ϭ5 é S; Ϭ6 é I; Ϭ7 é S; Ϭ8 é S; Ϭ9 é W; e Ϭ11 é A.
[302] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma seqüência de CDR-L1 definida pela seqüência de consenso K- S-S-Г4-S-V-L-Г8-S-Г10-N-N-K-N-Y-L-A (IDS. DE SEQ. Nos: 115- 117), em que Г4 é Q, R ou K; Г8 é F ou Y; e Г10 é S ou N.
[303] Em alguns aspectos, Г4 é Q quando Г8 é F ou Y e Г10 é S. Em alguns aspectos, Г8 é F quando Г4 é Q ou R e Г10 é S. Em alguns aspectos, Г8 é Y quando Г4 é K ou Q e Г10 é S ou N. Em alguns aspectos, Г10 é S quando Г4 é R ou Q e Г8 é F ou Y.
[304] Em alguns aspectos, Г4 é Q quando Г8 é Y e Г10 é S. Em alguns aspectos, Г4 é K quando Г8 é Y e Г10 é N. Em alguns aspectos, Г4 é Q quando Г8 é F e Г10 é S. Em alguns aspectos, Г4 é R quando Г8 é F e Г10 é S.
3. Linhagem germinativa
[305] Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga especificamente ao CD39 é um anticorpo que compreende uma região variável que é codificada por um gene de linhagem germinativa particular, ou uma variante deste. Os anticorpos ilustrativos fornecidos nesse relatório descritivo compreendem regiões variáveis que são codificadas pelos genes de linhagem germinativa da região variável da cadeia pesada VH1-46, VH1-69, 1-69 e VH1-46, ou variantes destes; e pelos genes de linhagem germinativa da região variável da cadeia leve VK3-20, VK3-11, VK4-01, VK3 e VK3-15, ou variantes destes. Aqueles habilitados na técnica reconheceriam que as seqüências de CDR fornecidas nesse relatório descritivo também podem ser úteis quando combinadas com regiões variáveis codificadas por outros genes de linhagem germinativa da região variável, ou variantes destes. Em particular, as seqüências de CDR fornecidas nesse relatório descritivo podem ser úteis quando combinadas com regiões variáveis codificadas por genes de linhagem germinativa da região variável, ou variantes destes, que são estruturalmente similares aos genes de linhagem germinativa da região variável citados acima. Por exemplo, em algumas modalidades, a seqüência de CDR-H fornecida nesse relatório descritivo pode ser combinada com uma região variável codificada por um gene de linhagem germinativa da região variável selecionado da família VH1 ou VH3, ou uma variante deste. Em algumas modalidades, a seqüência de CDR-L fornecida nesse relatório descritivo pode ser combinada com uma região variável codificada por um gene de linhagem germinativa da região variável selecionado das famílias Vλ3, Vκ1, Vκ3 e Vκ4, ou uma variante deste.
4. Afinidade
[306] Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo por CD39, como indicado por KD, é de menos do que cerca de 10-5 M, menos do que cerca de 10-6 M, menos do que cerca de 10-7 M, menos do que cerca de 10-8 M, menos do que cerca de 10-9 M, menos do que cerca de 10-10 M, menos do que cerca de 10-11 M, ou menos do que cerca de 10-12 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-11 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-10 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-9 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-7 M e 10-8 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-8 M e 10-11 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-8 M e 10-10 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-9 M e 10-11 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo está entre cerca de 10-10 M e 10-11 M.
[307] Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo por CD39 humano é entre cerca de 4,09 x 10-7 M e 7,31 x 10-11 M. Em algumas modalidades, a afinidade do anticorpo por CD39 humano é de cerca de 1,14 x 10-7 M, cerca de 1,31 x 10-7 M, cerca de 1,67 x 10-7 M, cerca de 1,43 x 10-7 M, cerca de 1,30 x 10-8 M, cerca de 1,27 x 10-8 M, cerca de 1,13 x 10-8 M, cerca de 1,60 x 10-8 M, cerca de 1,34 x 10-9 M, cerca de 1,16 x 10- 9 M, cerca de 7,31 x 10-11 M, cerca de 7,60 x 10-10 M, cerca de 2,66 x 10-10 M, cerca de 9,22 x 10-10 M, cerca de 6,72 x 10-10 M, cerca de 9,24 x 10-10 M, cerca de 5,58 x 10-10 M, cerca de 5,48 x 10-8 M, cerca de 3,37 x 10-8 M, cerca de 3,11 x 10- 8 M, cerca de 1,88 x 10-8 M, cerca de 1,63 x 10-8 M, cerca de 1,64 x 10-8 M, cerca de 1,01 x 10-8 M, cerca de 2,44 x 10-7 M, cerca de 4,09 x 10-7 M, cerca de 3,35 x 10-8 M, cerca de 1,91 x 10-8 M, cerca de 1,73 x 10-8 M ou cerca de 2,39 x 10-8 M.
[308] Em algumas modalidades, o anticorpo possui uma kon quando se associa com CD39 humano entre cerca de 1,93 x 104 M−1 x s−1 e cerca de 1,72 x 106 M−1 x s−1. Em algumas modalidades, o anticorpo possui uma ka quando se associa com CD39 humano de cerca de 6,59 x 104 M−1 x s−1, cerca de 1,93 x 104 M−1 x s−1, cerca de 4,44 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,72 x 105 M−1 x s−1, cerca de 6,39 x 105 M−1 x s−1, cerca de 8.93 x 105 M−1 x s−1, cerca de 9,55 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,11 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,17 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,02 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,76 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,72 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,73 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,43 x
105 M−1 x s−1, cerca de 9,01 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,13 x 105 M−1 x s−1, cerca de 5,03 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,02 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,73 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,78 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,98 x 105 M−1 x s−1, cerca de 4,31 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,27 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,14 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,81 x 105 M−1 x s−1, cerca de 4,73 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,26 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,73 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,68 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,63 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,82 x 105 M−1 x s−1, cerca de 2,46 x 105 M−1 x s−1, cerca de 3,11 x 105 M−1 x s−1, cerca de 4,53 x 105 M−1 x s−1, cerca de 4,63 x 105 M−1 x s−1, cerca de 9,01 x 105 M−1 x s−1, cerca de 1,03 x 106 M−1 x s−1, cerca de 1,52 x 106 M−1 x s−1 ou cerca de 3,53 x 105 M−1 x s−1.
[309] Em algumas modalidades, o anticorpo possui uma koff de cerca de 7,51 x 10-3 s-1, cerca de 6,33 x 10-2 s-1, cerca de 4,70 x 10-2 s-1, cerca de 7,82 x 10-4 s-1, cerca de 4,70 x 10- 2 s-1, cerca de 1,05 x 10-2 s-1, cerca de 3,65 x 10-1 s-1, cerca de 1,60 x 10-1 s-1, cerca de 7,11 x 10-3 s-1, cerca de 6,44 x 10-3 s-1, cerca de 3,85 x 10-2 s-1, cerca de 2,30 x 10-2 s-1, cerca de 5,33 x 10-2 s-1, cerca de 9,14 x 10-2 s-1, cerca de 1,80 x 10-3 s-1, cerca de 8.15 x 10-3 s-1, cerca de 3,85 x 10- 4 s-1, cerca de 1,34 x 10-4 s-1, cerca de 2,29 x 10-4 s-1, cerca de 4,37 x 10-3 s-1, cerca de 3,71 x 10-3 s-1, cerca de 4,06 x 10-3 s-1, cerca de 6,66 x 10-2 s-1, cerca de 2,02 x 10-3 s-1, cerca de 2,00 x 10-4 s-1, cerca de 5,26 x 10-3 s-1, cerca de 1,13 x 10-2 s-1, cerca de 3,28 x 10-3 s-1, cerca de 2,76 x 10- 3 s-1, cerca de 2,86 x 10-4 s-1, cerca de 2,43 x 10-4 s-1, cerca de 2,13 x 10-4 s-1, cerca de 6,09 x 10-4 s-1, cerca de 8.39 x 10-4 s-1, cerca de 8.15 x 10-3 s-1, cerca de 1,32 x 10-4 s-1, cerca de 1,11 x 10-4 s-1, cerca de 2,43 x 10-4 s-1, cerca de
2,13 x 10-4 s-1, cerca de 6,09 x 10-4 s-1, cerca de 8.15 x 10- 3 s-1, cerca de 1,32 x 10-4 s-1, ou cerca de 1,11 x 10-4 s-1.
[310] Em alguns aspectos, a KD, ka e kd são determinadas a 25°C. Em algumas modalidades, a KD, ka e kd são determinadas por ressonância de plásmon de superfície. Em algumas modalidades, a KD, ka e kd são determinadas de acordo com os métodos descritos nos exemplos.
5. Inibição de CD39
[311] Em alguns aspectos, o anticorpo diminui a afinidade de CD39 para seu substrato. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a função de CD39 em células tumorais. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe ou impede a liberação de ADP ou AMP por CD39. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe ou impede a processividade de CD39.
[312] Em alguns aspectos, o anticorpo se liga ao CD39, mas não inibe ATPase. Em alguns aspectos, o anticorpo se liga ao CD39 e inibe atividade de CD39 extracelular, mas não a atividade de ATPase celular. Em alguns aspectos, o anticorpo se liga tanto ao domínio extracelular de CD39 quanto ao CD39 celular e pode inibir tanto o domínio extracelular de CD39 quanto o CD39 celular. Em alguns aspectos, os anticorpos não competem com A1 e/ou outros na ligação ao domínio extracelular.
6. Ensaios de CD39
[313] Em algumas modalidades, o anticorpo se liga a um epitopo de CD39. Em alguns aspectos, CD39 possui uma seqüência idêntica à seqüência de aminoácidos apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo possui uma seqüência de aminoácidos que é idêntica à seqüência de aminoácidos apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo está em um domínio extracelular de CD39. Em alguns aspectos, o domínio extracelular corresponde a todos ou pelo menos a uma porção dos aminoácidos 38-478 do ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo possui uma seqüência de aminoácidos que é 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% idêntica à seqüência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249 ou todo ou uma porção do domínio extracelular. Em alguns aspectos, o epitopo possui uma seqüência que é idêntica ou corresponde aos resíduos 143-158 e/ou resíduos 274-277 do ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo está na região de E143 a N158 no polipeptídeo CD39 humano que possui a seqüência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo possui uma seqüência que possui 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% de identidade para os resíduos 143-158 ou 274-277 da seqüência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 substituições dos resíduos 143-158 da seqüência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o epitopo possui 1, 2 ou 3 substituições dos resíduos 274-277 do ID. DE SEQ. Nº: 249. Em alguns aspectos, o anticorpo faz contato com qualquer um dos resíduos apresentados na FIG. 14E, Tabela 1. Em alguns aspectos, o anticorpo faz contato com qualquer um dos resíduos apresentados na FIG. 14E, Tabela 2. Em alguns aspectos, o anticorpo se liga a D150, E153 e/ou R154 ou a N99 e nenhum, um, dois ou três de D150, E153 e R154 ou qualquer um dos citados acima isoladamente ou em combinação.
[314] Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2, 3, 4 ou 5 dos anticorpos 27536, 27571, 28347, 27579 ou 27597, como apresentados na FIG. 14A. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2, 3, 4 ou 5 anticorpos 27536, 27571, 28347, 27579 ou 27597, como apresentados na FIG. 14A. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2 ou 3 dos anticorpos 25571, 27536 ou 27549, como apresentados na FIG. 14C. Em alguns aspectos, o anticorpo compete com 1, 2 ou 3 dos anticorpos 25571, 27536 ou 27549, como apresentados na FIG. 14C.
[315] Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a conversão por CD39 de ATP em ADP e/ou ADP em AMP. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a agregação plaquetária. Em alguns aspectos, o anticorpo diminui ou evita a ativação de células T fosfo-antígeno-específicas selecionadas de células MAIT e células T γδ. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe a angiogênese. Em alguns aspectos, o anticorpo diminui os níveis de fosfato, ADP, AMP e/ou adenosina e/ou aumenta os níveis de ATP. Em alguns aspectos, o anticorpo aumenta a função de célula T efetora. Em alguns aspectos, o anticorpo diminui o número de células T reguladoras em tecidos ou na circulação. Em alguns aspectos, o anticorpo diminui as células T reguladoras ou a atividade de célula T reguladora. Em alguns aspectos, o anticorpo aumenta a função de célula B. Em alguns aspectos, o anticorpo aumenta a função de célula apresentadora de antígeno. Em alguns aspectos, o anticorpo inibe o processamento de pelo menos um de fosfo-antígeno de isoprenóide fosforilado, metabólito de vitamina B fosforilada e/ou riboflavina fosforilada.
[316] Em alguns aspectos, o anticorpo possui a habilidade limitada para limitar ATPase do domínio solúvel ou extracelular. Em alguns aspectos, o anticorpo possui a habilidade limitada para inibir ATPase do domínio celular e/ou extracelular de CD39.
7. Variantes de glicosilação
[317] Em certas modalidades, um anticorpo pode ser alterado para aumentar, diminuir ou eliminar a extensão até a qual ele é glicosilado. A glicosilação de polipeptídeos é tipicamente “N-ligada” ou “O-ligada”.
[318] Glicosilação “N-ligada” se refere à adesão de uma porção de carboidrato à cadeia lateral de um resíduo de asparagina. As seqüências de tripeptídeo asparagina-X-serina e asparagina-X-treonina, em que X é qualquer aminoácido, exceto prolina, são as seqüências de reconhecimento para a adesão enzimática da porção de carboidrato à cadeia lateral de asparagina. Dessa forma, a presença de qualquer uma dessas seqüências de tripeptídeo em um polipeptídeo cria um sítio de glicosilação potencial.
[319] Glicosilação “O-ligada” se refere à adesão de um dos açúcares N-acetilgalactosamina, galactose ou xilose a um hidroxiaminoácido, mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina também possam ser usadas.
[320] A adição ou deleção de sítios de glicosilação N- ligada ao anticorpo pode ser obtida por alteração da seqüência de aminoácidos, de modo que uma ou mais das seqüências de tripeptídeo descritas acima seja criada ou removida. A adição ou deleção de sítios de glicosilação O- ligada pode ser obtida por adição, deleção ou substituição de um ou mais resíduos de serina ou treonina em ou à (como for o caso) seqüência de um anticorpo.
[321] Em certas modalidades, o anticorpo é glicosilado. Em certas modalidades, o anticorpo é deglicosilado.
Carboidratos podem ser removidos por técnicas padronizadas. Em certas modalidades, o anticorpo é aglicosilado, por exemplo por expressão em um sistema que não faz glicosilação.
8. Variantes de Fc
[322] Em certas modalidades, podem ser introduzidas modificações de aminoácidos na região Fc de um anticorpo fornecido nesse relatório descritivo para gerar uma variante da região Fc. Em certas modalidades, a variante da região Fc possui algumas das funções efetoras, mas nem todas. Esses anticorpos podem ser úteis, por exemplo, em aplicações nas quais a meia-vida do anticorpo in vivo é importante, embora certas funções efetoras sejam desnecessárias ou deletérias. Exemplos de funções efetoras incluem citotoxicidade complemento-dependente (CDC) e citotoxicidade dirigida por anticorpo mediada por complemento (ADCC). Várias substituições ou substituições ou deleções com função efetora alterada são conhecidas na técnica.
[323] Uma alteração na atividade de CDC e/ou ADCC pode ser confirmada usando ensaios in vitro e/ou in vivo. Por exemplo, ensaios de ligação ao receptor Fc (FcR) podem ser realizados para medir a ligação ao FcγR. As células primárias para mediação de ADCC, células NK, expressam somente FcγRIII, enquanto monócitos expressam FcγRI, FcγRII e FcγRIII. A expressão de FcR em células hematopoiéticas é resumida em Ravetch e Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9: 457-492.
[324] Exemplos não limitantes de ensaios in vitro para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse são fornecidos nas Patentes U.S. Nos 5.500.362 e 5.821.337; Hellstrom e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:
7.059-7.063; Hellstrom e cols., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1985, 82: 1.499-1.502; e Bruggemann e cols., J. Exp. Med., 1987, 166: 1.351-1.361. Células efetoras úteis para esses ensaios incluem células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e células Natural Killer (NK). Alternativamente, ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, usando um modelo animal, por exemplo, aquele revelado em Clynes e cols. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95: 652-656.
[325] Ensaios de ligação a C1q também podem ser realizados para confirmar que o anticorpo é incapaz de se ligar a C1q e, dessa forma, não possui atividade de CDC. Exemplos de ensaios de ligação a C1q incluem aqueles descritos em WO 2006/029879 e WO 2005/100402.
[326] Ensaios de ativação de complemento incluem aqueles descritos, por exemplo, em Gazzano-Santoro e cols., J. Immunol. Methods, 1996, 202: 163-171; Cragg e cols., Blood, 2003, 101: 1.045-1.052; e Cragg e Glennie, Blood, 2004, 103:
2.738-2.743.
[327] A ligação ao FcRn e a depuração in vivo (determinação da meia-vida) também podem ser medidas, por exemplo, usando os métodos descritos em Petkova e cols., Intl. Immunol., 2006, 18: 1.759-1.769.
9. Preparação de anticorpos
9.1 Preparação de antígeno
[328] O antígeno de CD39 a ser usado para a produção de anticorpos pode ser CD39 intacto ou um fragmento de CD39. O CD39 intacto, ou fragmento de CD39, pode estar na forma de uma proteína isolada ou expresso por uma célula. Outras formas de CD39 úteis para a geração de anticorpos serão evidentes para aqueles habilitados na técnica.
9.2 Anticorpos monoclonais
[329] Anticorpos monoclonais podem ser obtidos, por exemplo, usando o método de hibridoma descrito primeiro por Kohler e cols., Nature, 1975, 256: 495-497, e/ou por métodos de DNA recombinante (veja, por exemplo, a Patente U.S. Nº
4.816.567). Anticorpos monoclonais também podem ser obtidos, por exemplo, com o uso de bibliotecas baseadas em fago ou levedura. Veja, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 8.258.082 e 8.691.730.
[330] No método de hibridoma, um camundongo ou outro animal hospedeiro apropriado é imunizado para produzir linfócitos que produzem ou são capazes de produzir anticorpos que se ligarão especificamente à proteína usada para imunização. Alternativamente, os linfócitos podem ser imunizados in vitro. Os linfócitos são então fundidos com células de mieloma usando um agente de fusão adequado, por exemplo, polietileno glicol, para formar uma célula de hibridoma. Veja Goding J.W., “Monoclonal Antibodies: Principles and Practice”, 3ª Edição (1986) Academic Press, San Diego, CA.
[331] As células de hibridoma são semeadas e desenvolvidas em um meio de cultura adequado que contém uma ou mais substâncias que inibem o crescimento ou sobrevida das células de mieloma parentais, não fundidas. Por exemplo, se as células de mieloma parentais não possuem a enzima hipoxantina guanina fosforribosil transferase (HGPRT ou HPRT), o meio de cultura para os hibridomas tipicamente incluirá hipoxantina, aminopterina e timidina (meio HAT), cujas substâncias evitam o crescimento de células deficientes em HGPRT.
[332] Células de mieloma úteis são aquelas que se fundem eficientemente, dão suporte à produção em nível alto estável de anticorpo pelas células produtoras de anticorpo selecionadas, e são sensíveis às condições dos meios, por exemplo, à presença ou ausência de meio HAT. Entre essas, linhagens de célula de mieloma preferidas são linhagens de mieloma murídeo, tais como aquelas derivadas de células de tumores de camundongo MOP-21 e MC-11 (disponíveis pelo “Salk Institute Cell Distribution Center”, San Diego, CA), e SP-2 ou X63-Ag8-653 (disponíveis pela “American Type Culture Collection”, Rockville, MD). Linhagens de célula de mieloma humano e de heteromieloma de camundongo-humano também foram descritas para a produção de anticorpos monoclonais humanos. Veja, por exemplo, Kozbor, J. Immunol., 1984, 133: 3.001.
[333] Após a identificação de células de hibridoma que produzem anticorpos da especificidade, afinidade e/ou atividade biológica desejadas, os clones selecionados podem ser subclonados por procedimentos de diluição limitante e desenvolvidos por métodos padronizados. Veja Goding, supra. Os meios de cultura adequados para essa finalidade incluem, por exemplo, meio D-MEM ou RPMI-1640. Além disso, as células de hibridoma podem ser desenvolvidas in vivo como tumores com ascite em um animal.
[334] O DNA que codifica os anticorpos monoclonais pode ser prontamente isolado e seqüenciado usando procedimentos convencionais (por exemplo, por utilização de sondas de oligonucleotídeos que são capazes de se ligar especificamente aos genes que codificam as cadeias pesadas e leves dos anticorpos monoclonais). Dessa forma, as células de hibridoma podem servir como uma fonte útil do DNA que codifica anticorpos com as propriedades desejadas. Uma vez isolado, o DNA pode ser colocado em vetores de expressão, que são então transfectados em células hospedeiras como, por exemplo, bactérias (por exemplo, E. coli), leveduras (por exemplo, Saccharomyces ou Pichia sp.), células COS, células de ovário de hamster chinês (CHO) ou células de mieloma que, de outro modo, não produzem anticorpo, para produzir os anticorpos monoclonais.
9.3 Anticorpos humanizados
[335] Anticorpos humanizados podem ser gerados por substituição da maioria, ou todas, as porções estruturais de um anticorpo monoclonal com seqüências de anticorpo humano correspondentes. Conseqüentemente, é gerada uma molécula híbrida na qual somente a variável antígeno-específica, ou CDR, é composta por seqüência não humana. Métodos para obter anticorpos humanizados incluem aqueles descritos, por exemplo, em Winter e Milstein, Nature, 1991, 349: 293-299; Rader e cols., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95: 8.910-
8.915; Steinberger e cols., J. Biol. Chem., 2000, 275:
36.073-36.078; Queen e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86: 10.029-10.033; e Patentes U.S. Nos 5.585.089,
5.693.761, 5.693.762 e 6.180.370.
9.4 Anticorpos humanos
[336] Anticorpos humanos podem ser gerados por diversas tecnologias conhecidas na técnica, por exemplo, por utilização de animais transgênicos (por exemplo, camundongos humanizados). Veja, por exemplo, Jakobovits e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90: 2.551; Jakobovits e cols., Nature, 1993, 362: 255-258; Bruggermann e cols., Year in Immuno., 1993, 7: 33; e Patentes U.S. Nos 5.591.669,
5.589.369 e 5.545.807. Anticorpos humanos também podem ser derivados de bibliotecas de exibição em fago (veja, por exemplo, Hoogenboom e cols., J. Mol. Biol., 1991, 227: 381- 388; Marks e cols., J. Mol. Biol., 1991, 222: 581-597; e Patentes U.S. Nos 5.565.332 e 5.573.905). Anticorpos humanos também podem ser gerados por células B ativadas in vitro (veja, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 5.567.610 e
5.229.275). Anticorpos humanos também podem ser derivados de bibliotecas baseadas em levedura (veja, por exemplo, Patente U.S. Nº 8.691.730).
10. Vetores, células hospedeiras e métodos recombinantes
[337] A invenção também fornece ácidos nucleicos isolados que codificam anticorpos anti-CD39, vetores e células hospedeiras que compreendem os ácidos nucleicos, e técnicas recombinantes para a produção dos anticorpos.
[338] Para a produção recombinante do anticorpo, o ácido nucleico que o codifica pode ser isolado e inserido em um vetor replicável para clonagem (ou seja, amplificação do DNA) ou expressão posterior. Em alguns aspectos, o ácido nucleico pode ser produzido por recombinação homóloga, por exemplo, como descrito na Patente U.S. Nº 5.204.244.
[339] Muitos vetores diferentes são conhecidos na técnica. Os componentes do vetor geralmente incluem, sem limitação, um ou mais dos seguintes: uma seqüência sinalizadora, uma origem de replicação, um ou mais genes marcadores, um elemento promotor, um promotor e uma seqüência de terminação da transcrição, por exemplo, como descrito na Patente U.S. Nº 5.534.615.
[340] Exemplos ilustrativos de células hospedeiras adequadas são fornecidos abaixo. Essas células hospedeiras não visam ser limitantes.
[341] Células hospedeiras adequadas incluem quaisquer células procarióticas (por exemplo, bacterianas), eucarióticas inferiores (por exemplo, leveduras) ou eucarióticas superiores (por exemplo, mamíferas). Procariotas adequados incluem eubactérias, por exemplo, organismos Gram-negativos ou Gram-positivos, por exemplo, Enterobacteriaceae como, por exemplo, Escherichia (E. coli), Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella (S. typhimurium), Serratia (S. marcescans), Shigella, Bacilli (B. subtilis e B. licheniformis), Pseudomonas (P. aeruginosa) e Streptomyces. Um hospedeiro de clonagem de E. coli útil é E. coli 294, embora outras cepas como, por exemplo, E. coli B, E. coli X1776 e E. coli W3110, sejam adequadas.
[342] Além de procariotas, micróbios eucarióticos como, por exemplo, fungos filamentosos ou leveduras, também são hospedeiros de clonagem ou expressão adequados para vetores que codificam anticorpo anti-CD39. Saccharomyces cerevisiae, ou fermento de padeiro comum, é um microorganismo hospedeiro eucariótico inferior comumente usado. No entanto, vários outros gêneros, espécies e cepas são disponíveis e úteis, por exemplo, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces (K. lactis, K. fragilis, K. bulgaricus K. wickeramii, K. waltii, K. drosophilarum, K. thermotolerans e K. marxianus), Ysetaia, Pichia pastoris, Candida (C. albicans), Trichoderma reesia, Neurospora crassa, Schwanniomyces (S. occidentalis), e fungos filamentosos como, por exemplo, Penicillium, Tolypocladium e Aspergillus (A. nidulans e A. niger).
[343] Células hospedeiras de mamíferos úteis incluem células COS-7, células HEK293; células de rim de filhote de hamster (BHK); células de ovário de hamster chinês (CHO); células de Sertoli de camundongo; células de rim de macaco verde africano (VERO-76) e semelhantes.
[344] As células hospedeiras usadas para produzir o anticorpo anti-CD39 dessa invenção podem ser cultivadas em diversos meios. Meios disponíveis comercialmente como, por exemplo, F10 de Ham, Meio Essencial Mínimo (MEM), RPMI-1640 e Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), são adequados para o cultivo das células hospedeiras. Além disso, qualquer um dos meios descritos em Ham e cols., Meth. Enz., 1979, 58: 44; Barnes e cols., Anal. Biochem., 1980, 102: 255; e Patentes U.S. Nos 4.767.704, 4.657.866, 4.927.762, 4.560.655 e 5.122.469, ou WO 90/03430 e WO 87/00195 pode ser usado.
[345] Qualquer um desses meios pode ser suplementado como necessário com hormônios e/ou outros fatores de crescimento (por exemplo, insulina, transferrina ou fator de crescimento epidérmico), sais (por exemplo, cloreto de sódio, cálcio, magnésio e fosfato), tampões (por exemplo, HEPES), nucleotídeos (por exemplo, adenosina e timidina), antibióticos, microelementos (definidos como compostos inorgânicos normalmente presentes em concentrações finais na faixa micromolar), e glicose ou uma fonte de energia equivalente. Quaisquer outros suplementos necessários também podem ser incluídos em concentrações apropriadas que seriam conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
[346] As condições de cultura, por exemplo, temperatura, pH e semelhantes, são aquelas previamente usadas com a célula hospedeira selecionada para expressão, e serão evidentes para aqueles habilitados na técnica.
[347] Quando se utilizam técnicas recombinantes, o anticorpo pode ser produzido intracelularmente, no espaço periplasmático, ou diretamente secretado no meio. Se o anticorpo é produzido intracelularmente, como uma primeira etapa, os restos particulados, de células hospedeiras ou fragmentos lisados, são removidos, por exemplo, por centrifugação ou ultrafiltração. Por exemplo, Carter e cols. (Bio/Technology, 1992, 10: 163-167) descrevem um procedimento para o isolamento de anticorpos que são secretados no espaço periplasmático de E. coli. Resumidamente, a pasta de células é descongelada na presença de acetato de sódio (pH 3,5), EDTA e fenilmetilsulfonilfluoreto (PMSF) ao longo de cerca de 30 minutos. Os restos de células podem ser removidos por centrifugação.
[348] Em algumas modalidades, o anticorpo é produzido em um sistema livre de células. Em alguns aspectos, o sistema livre de células é um sistema de transcrição e tradução in vitro, como descrito em Yin e cols., mAbs, 2012, 4: 217-225, incorporado por referência em sua totalidade. Em alguns aspectos, o sistema livre de células utiliza um extrato livre de células de uma célula eucariótica ou de uma célula procariótica. Em alguns aspectos, a célula procariótica é E. coli. A expressão do anticorpo livre de células pode ser útil, por exemplo, quando o anticorpo se acumula em uma célula como um agregado insolúvel, ou quando os rendimentos da expressão periplasmática são baixos.
[349] Quando o anticorpo é secretado no meio, os sobrenadantes desses sistemas de expressão geralmente primeiro são concentrados com o uso de um filtro de concentração de proteína disponível comercialmente, por exemplo, uma unidade de ultrafiltração Amicon® ou Millipore® Pellcon®. Um inibidor de protease como, por exemplo, PMSF, pode ser incluído em qualquer uma das etapas citadas anteriormente para inibir a proteólise e antibióticos podem ser incluídos para evitar o crescimento de contaminantes adventícios.
[350] A composição de anticorpo preparada pelas células pode ser purificada usando, por exemplo, cromatografia em hidroxiapatita, eletroforese em gel, diálise e cromatografia de afinidade, com cromatografia de afinidade sendo uma técnica de purificação particularmente útil. A adequabilidade de proteína A como um ligante de afinidade depende da espécie e isótipo de qualquer domínio Fc de imunoglobulina que esteja presente no anticorpo. Proteína A pode ser usada para purificar anticorpos que são baseados em cadeias pesadas humanas γ1, γ2 ou γ4 (Lindmark e cols., J. Immunol. Meth., 1983, 62: 1-13). Proteína G é útil para todos os isótipos de camundongo e para γ3 humana (Guss e cols., EMBO J., 1986, 5: 1.567-1.575).
[351] A matriz à qual o ligante de afinidade é anexado é mais freqüentemente agarose, mas outras matrizes estão disponíveis. Matrizes mecanicamente estáveis como, por exemplo, vidro com poro controlado ou poli(estirenodivinil)benzeno permitem taxas de fluxo mais rápidas e tempos de processamento mais curtos do que podem ser obtidos com agarose. Quando o anticorpo compreende um domínio CH3, a resina BakerBond ABX® é útil para purificação.
[352] Outras técnicas para purificação de proteína, por exemplo, fracionamento em coluna uma troca iônica, precipitação de etanol, HPLC de Fase Reversa, cromatografia em sílica, cromatografia em heparina Sefarose®, cromatofocalização, SDS-PAGE e precipitação de sulfato de amônio, também estão disponíveis, e podem ser aplicadas por aqueles habilitados na técnica.
[353] Após qualquer etapa (ou etapas) de purificação preliminar, a mistura que compreende o anticorpo de interesse e contaminantes pode ser submetida à cromatografia de interação hidrofóbica em pH baixo usando um tampão de eluição em um pH entre cerca de 2,5 até cerca de 4,5, geralmente realizada em concentrações de sal baixas (por exemplo, de cerca de 0 até cerca de 0,25 M de sal).
11. Composições farmacêuticas e métodos de administração
[354] Qualquer um dos anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo pode ser fornecido em qualquer composição farmacêutica apropriada e ser administrado por qualquer via de administração adequada. Vias de administração adequadas incluem, sem limitação, a via por inalação, intra-arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, nasal, parenteral, pulmonar e subcutânea.
[355] A composição farmacêutica pode compreender um ou mais excipientes farmacêuticos. Qualquer excipiente farmacêutico adequado pode ser usado, e aqueles habilitados na técnica são capazes de selecionar excipientes farmacêuticos adequados. Conseqüentemente, os excipientes farmacêuticos fornecidos abaixo visam ser ilustrativos, e não limitantes. Excipientes farmacêuticos adicionais incluem, por exemplo, aqueles descritos no “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe e cols. (Eds.) 6ª Edição (2009), incorporado por referência em sua totalidade.
[356] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente antiespumante. Qualquer agente antiespumante adequado pode ser usado. Em alguns aspectos, o agente antiespumante é selecionado de um álcool, um éter, um óleo, uma cera, um silicone, um tensoativo, e combinações destes. Em alguns aspectos, o agente antiespumante é selecionado de um óleo mineral, um óleo vegetal, etileno bis estearamida, uma cera de parafina, uma cera de éster, uma cera de álcool graxo, um álcool graxo de cadeia longa, um sabão de ácido graxo, um éster de ácido graxo, um silício glicol, um fluorsilicone, um copolímero de polietileno glicol-propileno glicol, dióxido de polidimetilsiloxano- silício, éter, álcool octílico, álcool caprílico, trioleato de sorbitano, álcool etílico, 2-etil-hexanol, dimeticona, álcool oleílico, simeticona, e combinações destes.
[357] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um co-solvente. Exemplos ilustrativos de co- solventes incluem etanol, poli(etileno)glicol, butileno glicol, dimetilacetamida, glicerina e propileno glicol.
[358] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um tampão. Exemplos ilustrativos de tampões incluem acetato, borato, carbonato, lactato, malato, fosfato, citrato, hidróxido, dietanolamina, monoetanolamina, glicina, metionina, goma guar e glutamato monossódico.
[359] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um carreador ou enchimento. Exemplos ilustrativos de carreadores ou enchimentos incluem lactose,
maltodextrina, manitol, sorbitol, quitosana, ácido esteárico, goma xantana e goma guar.
[360] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um tensoativo. Exemplos ilustrativos de tensoativos incluem d-alfa tocoferol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, docusato sódico, behenato de glicerila, monooleato de glicerila, ácido láurico, macrogol 15 hidroxiestearato, álcool miristílico, fosfolipídeos, polioxietileno alquil éteres, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, polioxietileno estearatos, polioxilglicerídeos, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano e vitamina E polietileno(glicol) succinato.
[361] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente antiaglomerante. Exemplos ilustrativos de agentes antiaglomerantes incluem fosfato de cálcio (tribásico), hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose e óxido de magnésio.
[362] Outros excipientes que podem ser usados com as composições farmacêuticas incluem, por exemplo, albumina, antioxidantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, polímeros bioabsorvíveis, agentes quelantes, agentes de liberação controlada, diluentes, agentes dispersantes, promotores de dissolução, agentes emulsificantes, agentes gelificantes, bases de pomada, promotores de penetração, conservantes, agentes solubilizantes, solventes, agentes estabilizantes e açúcares. Exemplos específicos de cada um desses agentes são descritos, por exemplo, no “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe e cols. (Eds.) 6ª Edição (2009), “The
Pharmaceutical Press”, incorporado por referência em sua totalidade.
[363] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um solvente. Em alguns aspectos, o solvente é solução salina, por exemplo, uma solução salina ou solução de dextrose isotônica estéril. Em alguns aspectos, o solvente é água para injeção.
[364] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas estão em uma forma particulada, por exemplo, uma micropartícula ou uma nanopartícula. Micropartículas e nanopartículas podem ser formadas por qualquer material adequado, por exemplo, um polímero ou um lipídeo. Em alguns aspectos, as micropartículas ou nanopartículas são micelas, lipossomos ou polimerossomos. Em certas modalidades, uma composição fornecida nesse relatório descritivo é uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem unitária única. Composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária únicas fornecidas nesse relatório descritivo compreendem uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um ou mais anticorpos profiláticos ou terapêuticos.
[365] São ainda englobadas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras que compreendem um anticorpo, na medida em que água pode facilitar a degradação de alguns anticorpos.
[366] As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras fornecidas nesse relatório descritivo podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou que contêm baixa umidade ou condições de baixa umidade. Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária podem ser anidras caso se espere contato substancial com umidade e/ou umidade durante fabricação, embalagem e/ou armazenamento.
[367] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de tal forma que sua natureza anidra seja mantida. Conseqüentemente, composições anidras podem ser embaladas com o uso de materiais que sabidamente evitam a exposição à água de modo que possam ser incluídos em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, sem limitação, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens em blister e cartelas.
11.1 Formas de dosagem parenterais
[368] Em certas modalidades, são fornecidas formas de dosagem parenterais. Formas de dosagem parenterais podem ser administradas aos indivíduos por diversas vias incluindo, sem limitação, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em bolo), intramuscular e intra-arterial. Como sua administração tipicamente ultrapassa as defesas naturais dos indivíduos contra contaminantes, as formas de dosagem parenterais são tipicamente estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes da administração a um indivíduo. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, sem limitação, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo para injeção farmaceuticamente aceitável, suspensões prontas para injeção, e emulsões.
[369] Veículos adequados que podem ser usados para fornecer formas de dosagem parenterais são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Exemplos incluem, sem limitação: Água para injeção USP; veículos aquosos como, por exemplo, sem limitação, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, dextrose e injeção de cloreto de sódio e injeção de Ringer lactato; veículos miscíveis em água como, por exemplo, sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol; e veículos não aquosos como, por exemplo, sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[370] Excipientes que aumentam a solubilidade de um ou mais dos anticorpos revelados nesse relatório descritivo também podem ser incorporados nas formas de dosagem parenterais.
11.2 Dosagem e formas de dosagem unitárias
[371] Em terapêuticas humana, o médico irá determinar a posologia que ele considera a mais apropriada de acordo com um tratamento preventivo ou curativo e de acordo com a idade, peso, condição e outros fatores específicos para o indivíduo a ser tratado.
[372] A quantidade do anticorpo ou composição que será eficaz na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou um ou mais sintomas deste irá variar com a natureza e severidade da doença ou condição, e da via pela qual o anticorpo é administrado. A freqüência e dosagem também irão variar de acordo com fatores específico para cada indivíduo, dependendo da terapia específica (por exemplo, agentes terapêuticos ou profiláticos) administrada, da severidade do distúrbio, doença ou condição, da via de administração, bem como da idade, corpo, peso, resposta e da história médica pregressa do indivíduo. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.
[373] Em certas modalidades, doses exemplares de uma composição incluem quantidades de miligrama ou micrograma do anticorpo por quilograma de peso do indivíduo ou amostra (por exemplo, cerca de 10 microgramas por quilograma até cerca de 50 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma até cerca de 25 miligramas por quilograma, ou cerca de 100 microgramas por quilograma até cerca de 10 miligramas por quilograma). Em certas modalidades, a dosagem do anticorpo fornecida nesse relatório descritivo, com base no peso do anticorpo, administrada para evitar, tratar, gerenciar ou melhorar um distúrbio, ou um ou mais sintomas deste em um indivíduo é de 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, ou 15 mg/kg ou mais de peso corporal de um indivíduo. Em outra modalidade, a dosagem da composição ou de uma composição fornecida nesse relatório descritivo administrada para evitar, tratar, gerenciar ou melhorar um distúrbio, ou um ou mais sintomas deste em um indivíduo é de 0,1 mg a 200 mg, 0,1 mg a 100 mg, 0,1 mg a 50 mg, 0,1 mg a 25 mg, 0,1 mg a 20 mg, 0,1 mg a 15 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 7,5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 a 2,5 mg, 0,25 mg a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 12 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 mg a 7,5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,25 mg a 2,5 mg, 0,5 mg a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 12 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 mg a 7,5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,5 mg a 2,5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 7,5 mg, 1 mg a 5 mg ou 1 mg a 2,5 mg.
[374] A dose pode ser administrada de acordo com um esquema adequado, por exemplo, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por semana. Pode ser necessário usar dosagens do anticorpo fora das faixas reveladas nesse relatório descritivo em alguns casos, como será evidente para aqueles habilitados na técnica na técnica. Além disso, observa-se que o clínico ou médico assistente saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunto com a resposta do indivíduo.
[375] Quantidades terapeuticamente eficazes diferentes podem ser aplicáveis para doenças e condições diferentes, como será prontamente conhecido por aqueles habilitados na técnica na técnica. Similarmente, quantidades suficientes para evitar, gerenciar, tratar ou melhorar esses distúrbios, mas insuficientes para causar, ou suficiente para reduzir efeitos adversos associados com os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo, também estão englobadas pelos esquemas de quantidades de dosagem e freqüência de dose nesse relatório descritivo. Além disso, quando um indivíduo recebe a administração de múltiplas dosagens de uma composição fornecida nesse relatório descritivo, nem todas as dosagens precisam ser as mesmas. Por exemplo, a dosagem administrada ao indivíduo pode ser aumentada para aumentar o efeito profilático ou terapêutico da composição ou ela pode ser diminuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um indivíduo particular está apresentando.
[376] Em certas modalidades, o tratamento ou prevenção pode ser iniciado com uma ou mais doses de carregamento de um anticorpo ou composição fornecida nesse relatório descritivo, seguidas por uma ou mais doses de manutenção.
[377] Em certas modalidades, uma dose de um anticorpo ou composição fornecida nesse relatório descritivo pode ser administrada para obter uma concentração no estado de equilíbrio do anticorpo no sangue ou soro do indivíduo. A concentração no estado de equilíbrio pode ser determinada por medição de acordo com metodologias disponíveis para aqueles habilitados na técnica ou pode ser baseada nas características físicas do indivíduo como, por exemplo, altura, peso e idade.
[378] Em certas modalidades, a administração da mesma composição pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou 6 meses. Em outras modalidades, a administração do mesmo agente profilático ou terapêutico pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.
12. Aplicações terapêuticas
[379] Para aplicações terapêuticas, os anticorpos da invenção são administrados a um mamífero, geralmente um humano, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, aquelas conhecidas na técnica e aquelas discutidas acima. Por exemplo, os anticorpos da invenção podem ser administrados a um humano por via intravenosa como um bolo ou por infusão contínua ao longo de um período de tempo, por via intramuscular, intraperitoneal, intracerebroespinhal, subcutânea, intra-articular, intra- sinovial, intratecal ou intratumoral. Os anticorpos também são adequadamente administrados por via peritumoral, intralesional ou perilesional, para exercer efeitos terapêuticos locais, bem como efeitos terapêuticos sistêmicos. A via intraperitoneal pode ser particularmente útil, por exemplo, no tratamento de tumores ovarianos.
[380] Os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser úteis para o tratamento de qualquer doença ou condição que envolva CD39, por exemplo, câncer, doença autoimune e infecção.
[381] Qualquer câncer adequado pode ser tratado com os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo. Cânceres adequados ilustrativos incluem, por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitoma, carcinoma de célula basal, tumor cerebral, câncer do ducto biliar, câncer da bexiga, câncer ósseo, câncer de mama, tumor brônquico, linfoma de Burkitt, carcinoma de origem primária desconhecida, tumor cardíaco, câncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), neoplasia mieloproliferativa crônica, câncer do cólon, câncer cólon- retal, craniofaringioma, linfoma de célula T cutâneo, carcinoma ductal, tumor embrionário, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, histiocitoma fibroso, sarcoma de Ewing, câncer ocular, tumor de célula germinativa, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinóide gastrintestinal, tumor estromal gastrintestinal, doença trofoblástica gestacional, glioma, câncer da cabeça e pescoço, leucemia de célula pilosa, câncer hepatocelular, histiocitose, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intra-ocular, tumor de célula da ilhota, sarcoma de Kaposi, câncer do rim, histiocitose de célula de Langerhans, câncer laríngeo, leucemia, câncer do lábio e cavidade oral, câncer do fígado, carcinoma lobular in situ, câncer de pulmão, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, melanoma, carcinoma de célula de Merkel, mesotelioma, câncer escamoso do pescoço metastático com carcinoma do trato da linha média primário oculto, que envolve o gene NUT, câncer da boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo, micose fungóide, síndrome mielodisplásica, neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, câncer da cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão não pequenas células, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer da paratireóide, câncer do pênis, câncer faríngeo, feocromocitomas, tumor da hipófise, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer retal, câncer de célula renal, câncer da pelve renal e ureter, retinoblastoma, tumor rabdóide, câncer da glândula salivar, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de pequena célula, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, tumor da medula espinhal, câncer do estômago, linfoma de célula T, tumor teratóide, câncer testicular, câncer da garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireóide, câncer uretral, câncer uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilms.
[382] Qualquer doença autoimune adequada pode ser tratada com os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo.
Doenças autoimunes adequadas ilustrativas, ou doenças com um componente autoimune incluem, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (ADEM), leucoencefalite hemorrágica necrotizante aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolipídeo (APS), angioedema autoimune, anemia aplásica autoimune, disautonomia autoimune, hepatite autoimune, autoimune hiperlipidemia, imunodeficiência autoimune, doença autoimune do ouvido interno (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune (ATP), doença autoimune da tireóide, urticária autoimune, neuropatias axonais e neuronais, doença de Balo, doença de Behcet, penfigóide bolhoso, cardiomiopatia, doença de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, síndrome de fadiga crônica, crônica polineuropatia inflamatória desmielinizante (CIDP), osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO), síndrome de Churg-Strauss, penfigóide cicatricial/penfigóide mucoso benigno, doença de Crohn, síndrome de Cogan, doença de aglutinina fria, colite, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por coxsackie, doença de CREST, crioglobulinemia mista essencial, neuropatias desmielinizantes, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discóide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica, fascite eosinofílica, eritema nodoso, experimental encefalomielite alérgica, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de célula gigante (arterite temporal), miocardite de célula gigante,
glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte (GPA) (anteriormente denominada granulomatose de Wegener), doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogamaglobulinemia, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgG4, lipoproteínas imunorreguladoras, miosite por corpo de inclusão, doença inflamatória do intestino, cistite intersticial, artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes Tipo 1), miosite juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen esclerosante, conjuntivite lenhosa, doença de IgA linear (LAD), lúpus (SLE), doença de Lyme (crônica), doença de Meniére, poliangeíte microscópica, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha- Habermann, esclerose múltipla, miastenia grave, miosite, narcolepsia, neuromielite óptica (de Devic), neutropenia, penfigóide ocular cicatricial, neurite óptica, reumatismo palindrômico, PANDAS (Transtornos Neuropsiquiátricos Pediátricos Autoimunes Associados com Streptococcus), degeneração cerebelar paraneoplásica, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planite (uveíte periférica), pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa, síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, tipo I, II e III síndromes poliglandulares autoimunes, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, dermatite por progesterona, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite psoriática, fibrose pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia de célula vermelha pura, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, síndrome de Reiter, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas, fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatóide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjögren, autoimunidade espermática e testicular, síndrome da pessoa rígida, endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática, arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de célula gigante, doença trombótica, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa, doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), uveíte, vasculite, dermatose vesiculobolhosa, vitiligo, e granulomatose de Wegener (agora denominada granulomatose com poliangeíte (GPA).
[383] Qualquer infecção adequada pode ser tratada com os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo. Infecções adequadas ilustrativas incluem, por exemplo, vírus da hepatite A, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), e outras infecções virais.
13. Aplicações diagnósticas
[384] Em algumas modalidades, os anticorpos fornecidos nesse relatório descritivo são usados em aplicações diagnósticas. Por exemplo, um anticorpo anti-CD39 pode ser útil em ensaios para proteína CD39. Em alguns aspectos, o anticorpo pode ser usado para detectar a expressão de CD39 em várias células e tecidos. Esses ensaios podem ser úteis, por exemplo, na avaliação de câncer e doença autoimune.
[385] Em algumas aplicações diagnósticas, o anticorpo pode ser marcado com uma porção detectável. Porções detectáveis adequadas incluem, sem limitação, radioisótopos, marcadores fluorescentes e marcadores de enzima-substrato. Em outra modalidade da invenção, o anticorpo anti-CD39 não precisa ser marcado, e sua presença pode ser detectada usando um anticorpo marcado que se especificamente liga ao anticorpo anti-CD39.
14. Reagentes de purificação por afinidade
[386] Os anticorpos da invenção podem ser usados como agentes de purificação por afinidade. Nesse processo, os anticorpos podem ser imobilizados em uma fase sólida como, por exemplo, uma resina ou papel de filtro, usando métodos bem conhecidos na técnica. O anticorpo imobilizado é colocado em contato com uma amostra que contém a proteína CD39 (ou fragmento desta) a ser purificada e, a seguir, o suporte é lavado com um solvente adequado que removerá substancialmente todo o material na amostra, exceto a proteína CD39, que está ligada ao anticorpo imobilizado. Finalmente, o suporte é lavado com outro solvente adequado, por exemplo, tampão de glicina, pH 5,0, que irá liberar a proteína CD39 do anticorpo.
15. Kits
[387] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CD39 fornecido nesse relatório descritivo é fornecido na forma de um kit, ou seja, uma combinação de reagentes embalada em quantidades predeterminadas com instruções para a realização de um procedimento. Em algumas modalidades, o procedimento é um ensaio diagnóstico. Em outras modalidades, o procedimento é um procedimento terapêutico.
[388] Em algumas modalidades, o kit ainda compreende um solvente para a reconstituição do anticorpo anti-CD39. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD39 é fornecido na forma de uma composição farmacêutica.
EXEMPLOS Exemplo 1: Seleção de proteínas de ligação ao antígeno de CD39
[389] ABPs de CD39 foram selecionados de uma biblioteca sintética de anticorpos humanos apresentada na superfície de células de levedura em formato de IgG, como descrito geralmente, por exemplo, em WO 2009036379; WO 2010105256; WO 2012009568; e Xu e cols., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26: 663-670 (cada um incorporado por referência em sua totalidade) e, mais especificamente, como fornecido abaixo. As seqüências e característica dos ABPs isolados da biblioteca recombinante são fornecidos na Tabela S.
[390] Oito bibliotecas sintéticas humanas de leveduras naïve, cada uma de aproximadamente 10E+09 de diversidade, foram propagadas como descrito em WO 2009036379; WO 2010105256; WO 2012009568; e Xu e cols., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26: 663-670; cada um incorporado por referência em sua totalidade. Para as primeiras duas rodadas de seleção, uma técnica de separação de partículas magnéticas que utiliza o sistema Miltenyi MACS® foi realizada, como descrito em Siegel e cols., J. Immunol. Meth., 2004, 286: 141-153. As rodadas de seleção seguintes foram realizadas com o uso de separação baseada em citometria de fluxo. Para todas as rodadas de seleção, o antígeno foi domínio extracelular biotinilado de CD39 humano (outrora “ECD”), e concentrações decrescentes de antígeno foram usadas em cada rodada de seleção subseqüente. Além da seleção em antígeno, algumas rodadas de seleção foram empregadas a fim de reduzir o número de ligantes não específicos utilizando proteínas solúveis da membrana de células CHO (veja WO 2014179363 e Xu e cols., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26: 663-670, cada um incorporado por referência em sua totalidade). Após a rodada de separação final, as leveduras foram plaqueadas e colônias individuais foram escolhidas para caracterização e para nominação de clones para maturação de afinidade.
[391] Domínios variáveis de anticorpo de interesse foram sintetizados, com otimização de códons para maximizar a expressão transitória em células hospedeiras. As regiões variáveis foram clonadas em vetores de expressão que contêm domínios constantes de imunoglobulina humana e sua seqüência confirmada. Pares vetores de cadeia pesada e leve de anticorpo foram transfectados em células Expi293 com o uso do sistema Expifectamine (Invitrogen). Culturas transitórias foram colhidas no dia 4 e a titulação de IgG do sobrenadante clarificado da cultura de células foi estimada usando Interferometria de Biocamada (BLI) usando Octet (ForteBio) ao lado de padrões. Os anticorpos foram subseqüentemente purificados em uma coluna de Proteína A e eluídos usando glicina em pH baixo. Amostras de anticorpo purificado tiveram então o tampão trocado ou foram dialisadas em tampões compatíveis com o ensaio a jusante
[392] A pureza do anticorpo foi avaliada por processamento das amostras em SDS-PAGE e em uma coluna de cromatografia analítica de exclusão de tamanho.
[393] Embaralhamento de cadeia leve: Plasmídeos de cadeia pesada foram extraídos de produções naïve (descritas nesse relatório descritivo) e transformados em uma biblioteca de cadeias leves naïve produzida previamente com uma diversidade de 10E+06. Seleções foram realizadas como descrito acima com uma rodada de separação por MACS e três rodadas de separação por FACS com o uso de quantidades decrescentes de antígeno de ECD biotinilado para as respectivas rodadas. Cadeias pesadas individuais selecionadas do processo de descoberta primária também foram transformadas independentemente em bibliotecas de cadeias leves produzidas previamente separadas com a diversidade de 10E+06 e seleções realizadas como descrito acima com uma rodada de separação por MACS e três rodadas de separação por FACS com o uso de uma quantidade decrescente de antígeno de ECD biotinilado para as respectivas rodadas. Exemplo 2: Maturação da atividade
[394] A otimização de clones naïve foi realizada utilizando três estratégias de maturação; diversificação de CDR-H1 e CDR-H2; diversificação de CDR-H3; diversificação de CDR-L1, L2 e L3; embaralhamento de cadeias pesadas e leves diversificadas.
[395] Seleção de CDR-H1 e CDR-H2: As CDR-H3s de clones selecionados de cada diversificação de batelada de cadeia leve, diversificação de cadeia leve e esforços de descoberta naïve foram recombinadas independentemente em bibliotecas produzidas previamente com variantes de CDR-H1 e CDR-H2 de uma diversidade de >10E+8 e foram realizadas seleções usando antígeno de ECD. Foram aplicadas pressões de afinidade por utilização de concentrações decrescentes de antígeno.
[396] Seleção de CDR-H3: Clones obtidos do procedimento de seleção de CDR-H1 e CDR-H2 foram submetidos a rodadas de maturação de afinidade adicionais por meio de mutagênese de dímero móvel da cadeia pesada. Foram realizadas seleções usando ECD como antígeno geralmente como descrito acima, mas com a adição do emprego de separação por FACS para todas as rodadas de seleção.
[397] Seleção de CDR-L1, L2, L3: Clones obtidos do procedimento de seleção de CDR-H1 e CDR-H2 foram submetidos a rodadas de maturação de afinidade adicionais por meio de mutagênese da cadeia leve. A diversidade de CDR-L1 e CDR-L2 foi derivada de uma biblioteca produzida previamente, enquanto a diversidade de CDR-L3 foi derivada de mutagênese de dímero móvel. Foram realizadas seleções usando ECD como antígeno geralmente como descrito acima, mas com a adição do emprego de separação por FACS para todas as rodadas de seleção, com uma rodada de MACS seguida por três rodadas de FACS no processo de CDR-L1, L2, L3 descrito nesse relatório descritivo.
[398] Embaralhamento de cadeia pesada e cadeia leve diversificadas: Resultados de diversificação de cadeia pesada e diversificação de cadeia leve descritas acima foram recombinados e foram realizadas seleções usando ECD como antígeno geralmente como descrito acima, mas com a adição do emprego de separação por FACS para todas as rodadas de seleção. Exemplo 3: Afinidade monovalente de anticorpos anti- hCD39 para domínio extracelular de CD39 recombinante
[399] A cinética de ligação foi medida usando o sistema Octet Red96 (ForteBio) a 25°C em tampão de corrida (1x “Pall
ForteBio Kinetics Buffer” diluído em PBS ou Tris pH 7,4). Em resumo, 1,25 mg/ml de anticorpos anti-hCD39 não marcados foi imobilizado em sensores anti-Fc humano. Após uma etapa basal curta em tampão de corrida, os sensores foram expostos a concentrações variáveis (10-300 nM) de rhCD39-ECD-His (R&D Systems) para a etapa de associação. A dissociação do complexo foi monitorada mediante exposição dos sensores ao tampão de corrida mais uma vez. Os dados foram processados usando o software ForteBio Octet com subtração do nível de base, ajuste global e modelo de ligação 1:1 para obter taxas de associação e dissociação. KD foi calculada a partir da proporção de kd a ka.
[400] Dados mostrados na FIG. 1 tinham R2 >0,980. PF = ajuste ruim. Os dados de evolução do tempo de associação e dissociação foram globalmente ajustados com um modelo de ligação de Langmuir 1:1 simples para gerar valores on-rate (kon) e off-rate (koff). As constantes de dissociação de equilíbrio (KD) foram calculadas a partir dos valores de kon e koff. Os valores de kon variaram de 1,93E+04 a 1,72E+06 M- 1s-1 e os valores da taxa off-rate variaram de 3,65E-01 a 1,11E-04 s-1. Os valores da KD variaram de 4,09E-07 a 7,31E- 011 molar, indicando que todos os anticorpos se ligaram com afinidade moderada ou elevada ao ECD de CD39 humano.
[401] A especificidade paráloga dos anticorpos anti-CD39 foi avaliada por interferometria de biocamada usando ENTDP2 humano recombinante solúvel e ENTDP3 humano recombinante solúvel (ambos de R&D Systems). ENTDP2 e ENTDP3 são enzimas com funções similares ao CD39. Nenhum dos anticorpos exibiu ligação detectável ao ENTDP2 ou ENTDP3 (dados não mostrados). Dessa forma, todos os anticorpos exibem ligação específica ao CD39 humano. Exemplo 4: Inibição de domínio extracelular de CD39 humano recombinante
[402] A inibição de ECD de CD39 humano recombinante por anticorpos anti-CD39 foi medida da seguinte forma: CD39 humano recombinante/ENTPD1 (4397-EN de R&D sistemas), (concentração final de 5 ou 10 nM) foi combinado com IgGs anti-CD39 (concentração final de 0,25 ou 1 micromolar) em 25 mM de Tris, 5 mM de CaCl2, pH 7,5, em uma placa de 96 poços e incubado em temperatura ambiente por 2 horas. ATP (Sigma A1852-1VL) foi então adicionado até uma concentração final de 500 micromolar e incubado a 37°C por 60 minutos. A placa foi então colocada em temperatura ambiente e solução do Ensaio de Viabilidade Celular “CellTiter-Glo Luminescent” foi adicionada a cada poço da placa de ensaio, misturada e lida em uma leitora de microplacas usando o “CellTiter-Glo Luminescent” predefinido. Reações de controle que consistem em controle negativo de IgG, IgG somente (sem ATP), ATP somente (sem CD39) foram processadas usando o mesmo método. Os valores de dados são a média de 2 réplicas.
[403] A atividade enzimática de inibição de ECD de CD39 humano por anticorpos anti-CD39 foi determinada por medição dos níveis de ATP usando o ensaio CellTiter-Glo (FIGS. 2 A- E). O catabolismo enzimático de ATP por ECD de CD39 foi observado na presença de um anticorpo de controle de isótipo ou nenhuma IgG com valores médios de RLU variando de 38 a
857. Todos os anticorpos anti-CD39 exibiram catabolismo de inibição de ATP por CD39 acentuado, tendo valores médios de RLU bem maiores do que o anticorpo de controle de isótipo (valores médios de RLU variam de 4890 a 20329). Em contraste,
o Anticorpo de referência BY40va não exibiu inibição significante de ECD de CD39 nesse ensaio, tendo valores de RLU similares ao anticorpo de controle de isótipo (valores médios de 11 e 415 RLU). Exemplo 5: Anticorpos se ligam às células CHO que expressam CD39 humano e de Cynomolgus
[404] Ligação de IgGs anti-CD39 às células de ovário de hamster chinês K1 (CHO) CD39. Cem nanomolar de IgGs (cada anticorpo é indicado como um número de clone único na FIG.) foram incubados a 25°C por 30 minutos em gelo em solução salina tamponada com fosfato (PBS) com células CHO parentais ou células CHO modificadas geneticamente para expressar CD39 humano ou de macaco Cynomolgus (Macaca fascicularis) (células CHO CD39). As células foram então lavadas com PBS gelado e incubadas com um anti-IgG humana de cabra marcado de forma fluorescente por 20 minutos em gelo. As células foram lavadas e ressuspensas em PBS gelado antes da análise por citometria de fluxo. A razão de aumento em relação aos níveis ligação de fundo representam a proporção dos valores da intensidade de fluorescência mediana (MFI) para ligação de anticorpos anti-CD39 ao CD39 de CHO para os valores da MFI para ligação de anticorpos anti-CD39 às células CHO parentais.
[405] Os anticorpos anti-CD39 se ligaram às células CHO que expressam CD39 celular humano (células CHO CD39) e não exibiram ligação significante às células CHO parentais (FIGS. 2F-J). A ligação desses anticorpos às células CHO CD39 variou de 10 a 2.033 vezes em relação ao nível de fundo. Os anticorpos 28337 e 27575 não exibiram ligação significante às células CHO CD39 (somente 2 a 4 vezes em relação ao nível de fundo) (FIGS. 2F-J), indicando que esses anticorpos não possuem afinidade baixa pela forma celular de CD39 humano.
[406] A especificidade ortóloga dos anticorpos anti-CD39 foi avaliada com citometria de fluxo com o uso de células CHO modificadas geneticamente para expressar CD39 de macaco Cynomolgus ou de camundongo. Os anticorpos anti-CD39 se ligaram ao CD39 de macaco Cynomolgus em uma extensão similar ao CD39 humano (FIGS. 2 F-J). Nenhum dos anticorpos anti- CD39 mostrou ligação detectável ao CD39 de camundongo. Dessa forma, os anticorpos anti-CD39 reagem de forma cruzada com CD39 de macaco Cynomolgus, mas não com o CD39 de camundongo. Exemplo 6: Ligação de anticorpos ao CD39 da superfície celular em células MEL-28 ou 721 e anticorpos que inibem CD39 em células MEL-28 – Um ensaio de ATPAse de curto prazo
[407] Células foram incubadas com anticorpos anti-CD39 diluídos serialmente por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas 3 vezes em tampão de FACS (PS, FBS 2% e 2 mM de EDTA) e a seguir incubadas com anticorpo secundário (anti-IgG humana de cabra Southern Biotech) a 1:100 por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas, ressuspensas em tampão de FACS, e analisadas quanto à ligação por análise por citometria de fluxo em BD Celesta.
[408] 3,5 x 104 células MEL-28/poço foram lavadas com tampão Tris e incubadas com anticorpo diluído serialmente (100-0,00013 nM) por 30 minutos a 37°C. Cinqüenta µM de ATP foram adicionados a cada poço e incubados com células por 15 minutos. Os sobrenadantes foram coletados e analisados no Ensaio de Verde Malaquita (R&D) de acordo com o protocolo do fabricante. Fosfato liberado pelo processamento por CD39 de ATP foi usado como uma leitura da atividade enzimática.
Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL (Tocris) e POM-1 (Alpha Aesar), inibidores de pequena molécula não específicos de CD39, foram usados como controles positivos a 100 µm.
[409] Todos os anticorpos se ligaram ao CD39 expresso endogenamente em ambas as linhagens de células com afinidade similar com faixas de EC50 de 0,05-0,28 µg/ml em linhagem de célula MEL-28 (veja a Fig. 3 A) e com faixas de EC50 de 0,2- 7,5 µg/ml na linhagem de célula 721.22 (veja a Fig. 3B). O sinal máximo (MFI) diferenciou entre anticorpos testados, até mesmo quando os valores da EC50 foram similares (FIGS. 3A-B).
[410] Após confirmação de ligação celular, anticorpos anti-CD39 foram avaliados quanto à inibição da atividade de ATPase em células MEL-28 no ensaio de leitura de fosfato de Verde Malaquita de curto prazo de 30 minutos. Controle de isótipo foi usado para estabelecer sinal máximo possível pelo processamento de ATP em células MEL - adição de 28–50 µm de ATP às células tipicamente resultou em um sinal de fosfato de 55-60 µM nesse ensaio (veja a Fig. 4A e B). Anticorpos anti-CD39 inibiram a atividade de ATPase em células MEL-28 por 60-80% na maior concentração de anticorpos testada (100 nM) – esse nível de inibição era similar aos inibidores de ATPase não específicos ARL e POM1 (veja a Fig. 4A). Os valores da IC50 para anticorpos anti-CD39 no ensaio de Verde Malaquita em MEL-28 estavam todos na faixa subnanomolar (veja a Fig. 4B). Exemplo 7: Preservação de ATP quantificada quando células MEL-28 são tratadas com inibidores enzimáticos de CD39
[411] 3,5 x 104 células MEL-28 foram plaqueadas de um dia para o outro a 37°C. As células foram lavadas com tampão de ensaio Tris para remover fosfato. Cem nM titulados até 0,005 pM de anticorpos monoclonais foram incubados com células por 30 minutos a 37°C. Cinqüenta µM de ATP foram adicionados e incubados por 15 minutos. Os sobrenadantes foram colhidos e congelados. Os sobrenadantes foram descongelados e avaliados quanto ao ATP usando o EnzyLight (“EnzyLight ATP Assay Kit”, BioAssay Systems). Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL (Tocris) e POM- 1 (Alpha Aesar) usados em uma concentração de 100 µM são inibidores de pequena molécula não específicos de CD39 como controles positivos.
[412] ATP estava quase indetectável após 30 minutos pós- adição de ATP às células em amostras não tratadas e/ou tratadas com isótipo (veja a Fig. 5 A), enquanto todos os anticorpos anti-CD39 testados evitaram o processamento de ATP de forma dose-dependente (veja a Fig. 5 A, B). A maioria dos anticorpos anti-CD39 testados nesse ensaio evitou o processamento de ATP por CD39 em uma extensão similar ao ARL (veja a Fig. 5A). IC50s de anticorpos anti-CD39 no ensaio de preservação de ATP variou de 0,02-0,1 nM. A potência global dos anticorpos nesse ensaio era consistente com aquela que foi observada no ensaio de leitura de fosfato de Verde Malaquita. Exemplo 8: Anticorpos inibem a atividade de CD39 em células MEL-28 em um ensaio de um dia para o outro
[413] 3,5 x 104 células MEL-28/poço foram plaqueadas e incubadas com anticorpos de um dia para o outro a 37°C. As células foram lavadas para remover FBS. A seguir, as células foram pré-tratadas com anticorpos em meio X-VIVO 15 livre de FBS de um dia para o outro a 37°C. ATP foi então salpicado a 50 µM por 15 minutos. Os sobrenadantes foram coletados e analisados usando o kit AMP-Glo de acordo com as instruções do fabricante (Promega). Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e POM-1 (Alpha Aesar), um inibidor não específico de pequena molécula de CD39, foi usado como controle positivo a 100 µM.
[414] Anticorpos anti-CD39 testados em um ensaio AMP-Glo de um dia para o outro em células MEL-28 demonstraram inibição sustentada da atividade de ATPase, como indicado por níveis diminuídos de AMP presentes nos sobrenadantes (veja a FIG. 6A). A inibição da atividade de CD39 por anticorpos foi equivalente ou mais potente, comparada com o tratamento com POM-1. Os dados são consistentes com resultados obtidos no ensaio de Verde Malaquita de curto prazo de CD39 em células MEL-28 (veja a FIG. 4). Anticorpos testados em um ensaio de um dia para o outro tiveram valores da IC50 em um ensaio de inibição de CD39 AMP-Glo variando de 0,01 a 0,3 nM (veja a Fig. 6 B). Exemplo 9: Anticorpos anti-CD39 se ligam às células B primárias humanas e de Cynomolgus
[415] Células B foram isoladas de Lleukopak de doador humano usando o kit de isolamento de célula B EasySep (STEMCELL Technologies). Monócitos de Cynomolgus foram purificados de sangue fresco de Cynomolgus usando kit de seleção NHP CD14-positivo (Miltenyi) e fluxo passante foi coletado e corado com anticorpos para CD4, CD8, CD20, CD16 e CD3 (BD). Células B humanas ou células de Cynomolgus foram incubadas com anticorpos anti-CD39 diluídos serialmente (15 µg/ml, diluição serial de 7,5 vezes, 8 pontos) por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas 3 vezes em tampão de FACS (PS, FBS 2% e 2 mM de EDTA) e incubadas com anticorpo secundário (anti-IgG humana de camundongo, Southern Biotech) a 1:100 por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas 2 vezes em tampão de FACS e ressuspensas em tampão de FACS e analisadas em BD Celesta.
[416] A detecção de ligação ao anticorpo é feita como descrita na FIG. 7, em que células B foram incubadas com anticorpos diluídos serialmente e detectadas usando um anticorpo marcado de forma fluorescente e analisadas por citometria de fluxo. Os resultados são mostrados na FIG. 7 e parecem indicar que os anticorpos se ligam especificamente tanto às células B humanas quanto às células B de Cynomolgus com EC50s que variam de 0,02 µg/ml a 3,18 µg/ml (humanas) e 0,03 µg/ml a 0,17 µg/ml (Cynomolgus). Ligação similar foi observada em linhagens de células tumorais humanas (FIG. 3), nas quais um subconjunto dos anticorpos teve uma MFI máxima baixa e um subconjunto teve uma MFI alta para as células B tanto humanas quanto de Cynomolgus. Exemplo 10: Anticorpos inibem a atividade de CD39 em células B humanas
[417] Células B foram isoladas de Leukopak humano usando o kit de isolamento de célula B EasySep (STEMCELL Technologies). 5 x 104 células B/poço foram lavadas com tampão Tris e incubadas com anticorpos diluídos serialmente (100-0,00013 nM) por 30 minutos a 37°C. Cinqüenta µM de ATP foram adicionados a cada poço e incubados com células por 2 horas. Os sobrenadantes foram coletados e analisados no Ensaio de Verde Malaquita (R&D) de acordo com o protocolo do fabricante. Fosfato liberado pelo processamento por CD39 de ATP foi usado como uma leitura da atividade enzimática. Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL (Tocris) e POM-1 (Alpha Aesar), inibidores de pequena molécula não específicos de CD39, foram usados como controles positivos a 100 µM.
[418] Foi demonstrado que os anticorpos se ligam às células B primárias humanas e de Cynomolgus (veja a FIG. 7) e a etapa seguinte foi avaliar a inibição da hidrólise de ATP por detecção de fosfato livre (Pi) usando um ensaio de Verde Malaquita. Os resultados são mostrados na FIG. 8 e indicam que os anticorpos anti-CD39 inibem a inibição enzimática/desfosforilação de TP por células B primárias humanas. A habilidade dos anticorpos para inibir a atividade enzimática foi comparável, independentemente da MFI máx. alta vs. baixa detectada na ligação às células B humanas (FIG. 7). Exemplo 11: Anticorpos anti-CD39 inibem a atividade de ATPAse em monócitos humanos de Cynomolgus
[419] Monócitos humanos foram purificados de Leukopak usando o kit de Isolamento Monócitos Humanos EasySep (STEMCELL). Monócitos de Cynomolgus foram isolados de sangue total de Cynomolgus usando o kit de seleção NHP CD14-positivo (Miltenyi). Monócitos a 5 x 104 células/poço foram lavados com tampão Tris e incubados com anticorpos anti-CD39 diluídos serialmente (100-0,00013 nM) por 30 minutos a 37°C. Cinqüenta µM de ATP foram adicionados às células por 15 minutos a 37°C e os sobrenadantes foram colhidos e analisados no Ensaio de Verde Malaquita (R&D) quanto aos níveis de fosfato. Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL
(Tocris) e POM-1 (Alpha Aesar), inibidores de pequena molécula não específicos de CD39, foram usados como controles positivos a 100 µM.
[420] A expressão de CD39 foi detectada em leucócitos humanos com a maior expressão detectada em monócitos (Thromb. Res. 2007; 121 (3): 309-17). Por causa dessa informação, era importante avaliar a habilidade dos anticorpos anti-CD39 para inibir a atividade de ATPase na superfície da célula. Como demonstrado na FIG. 7, anticorpos anti-CD39 se ligam às células B tanto humanas quanto de Cynomolgus. É adequado avaliar a inibição da atividade enzimática em monócitos humanos e de Cynomolgus. Os resultados indicam que todos os anticorpos são capazes de inibir a atividade de ATPase de CD39 em monócitos humanos e de Cynomolgus com potências similares. Exemplo 12: Anticorpos anti-CD39 se ligam às TRegs primárias humanas e inibem a atividade enzimática de CD39
[421] Células Treg foram isoladas de Leukopak de doador humano usando o kit de isolamento de célula T reguladora CD4+CD25+CD127dim II (Miltenyi). Células Treg humanas foram incubadas com anticorpos anti-CD39 diluídos serialmente (100 nM-0,000 64 nM) por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas 3 vezes em tampão de FACS (PS, FBS 2% e 2 mM de EDTA) e incubadas com anticorpo secundário (anti-IgG humana de camundongo, Southern Biotech) a 1:100 por 30 minutos a 4°C. As células foram lavadas 2 vezes em tampão de FACS, ressuspensas em tampão de FACS e analisadas em BD Fortessa.
[422] Células Treg humanas CD4+CD25+CD127dim foram lavadas 3x com tampão Tris. Células foram incubadas com anticorpos anti-CD39 (100 nM-0,00064 nM) por 30 minutos a
37°C. As células foram salpicadas com 50 µM de ATP e os sobrenadantes foram coletados após 15 minutos incubação a 37°C. Os sobrenadantes foram analisados quanto aos níveis de fosfato no Ensaio de Verde Malaquita kit (R&D). Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL (Tocris) e POM- 1 (Alpha Aesar), inibidores de pequena molécula não específicos de CD39, foram usados como controles positivos a 100 µM.
[423] Foi demonstrado que CD39 é expresso em células T reguladoras humanas (Treg) e é importante para sua função supressiva por hidrólise de ATP em adenosina supressiva imune (Blood, 15 de agosto de 2007; 110 (4): 1.225-32, Cellular & Molecular Immunology (2017) 14, 521–528; doi:
10.1038/cmi.2016.30). A fim de determinar se os anticorpos anti-CD39 eram capazes de inibir a atividade enzimática de CD39, era importante avaliar a ligação às Tregs humanas. Tregs foram isoladas de PBMCs humanas e as Tregs foram purificadas e os anticorpos foram avaliados quanto à ligação por citometria de fluxo. Os resultados indicam que os anticorpos anti-CD39 se ligam às Tregs humanas (FIG. 10). Vale ressaltar que foram observados tanto a MFI máxima alta quanto perfis de MFI baixa, similar à coloração de célula B humana (veja a FIG. 8). A habilidade dos anticorpos para inibir a atividade de ATPase on Tregs humanas também foi avaliada. Todos os anticorpos inibem a atividade enzimática de Treg de CD39 (veja a FIG. 11) igualmente bem, independentemente da coloração de MFI máxima observada. Exemplo 13: Anticorpos anti-CD39 aumentam a reposta de célula T CD8+ T em um ensaio de resposta de recall de CMV
[424] PBMCs congeladas foram descongeladas e ressuspensas a 3 x 106/ml e cultivadas na presença de peptídeos de CMV (Miltenyi, PeptTivator CMV pp65) por 3 dias em meio completo (FBS 10%) a 37°C. Células T foram então purificadas (STEMCELL, EasyStep) e ficaram em repouso por 24 horas a 37°C. APCs foram geradas por depleção de células CD2-positivas (STEMCELL, Easystep) de PBMCs do mesmo doador e plaqueadas a 5 x 104/poço de um dia para o outro a 37°C. No dia seguinte 5 x 104 células T em repouso foram adicionadas às APCs. Anticorpos foram adicionados a 25 µg/ml mais 100 µM de ATP + 1 µM de EHNA e plugue de Golgi/parada com peptídeos de CMV e incubados a 37°C por 5 horas. As células T foram coradas e analisadas quanto ao IFN-gama intracelular em um citômetro de fluxo Fortessa (Becton Dickinson).
[425] Foi demonstrado que adenosina inibe a ativação de células T (Int. J. Oncol., março de 2008; 32 (3): 527-35). Como a enzima limitante na via de ATP/ADP-AMP-adenosina, a inibição de CD39 diminuiria os níveis de adenosina imune supressiva e aumentaria a ativação imune de ATP resultando em atividade de célula T aumentada. A fim de avaliar o papel de anticorpos anti-CD39 que inibem a hidrólise de ATP/ADP- AMP, evitando a geração de adenosina que poderia resultar em uma resposta de célula T aumentada, foi usado um ensaio de recall de CMV. PBMCs foram cultivadas na presença de um pool de peptídeos de CMV por 3 dias e depois as células T foram cultivadas purificadas com PBMCs autólogas mais peptídeos de CMV e ATP + EHNA. Após 5 horas, as células T foram avaliadas quanto à produção de IFN-gama. Os resultados indicam que alguns dos anticorpos anti-CD39 eram capazes de aumentar a atividade de células T CD8+ em um ensaio de respostas de recall de CMV. Isso demonstra que a inibição da atividade enzimática de CD39 evita a geração de adenosina e preserva os níveis de ATP, permitindo uma resposta de célula T robusta a um complexo peptídeo:MHC. Além disso, nem todos os anticorpos que se ligam ao CD39 e inibem a atividade enzimática da superfície da célula são capazes de aumentar a resposta de célula T e a interação específica do anticorpo com CD39 é importante. Exemplo 14: Avaliação de anticorpos quanto à inibição de atividade de CD39 em células Mel-28 e monócitos humanos
[426] 3,5 x 104 células MEL-28/poço foram incubadas com 100 nM até 0,32 pM de anticorpos monoclonais por 30 minutos. Cinqüenta µM de ATP foram adicionados e incubados por 15 minutos. O sobrenadante foi avaliado quanto ao fosfato livre (Pi) usando o Kit de Detecção de Fosfato de Verde Malaquita (R&D Systems Nº de Catálogo DY996). Palivizumab foi usado como um controle de isótipo e ARL (Tocris) e POM-1 (Alpha Aesar) usados em uma concentração de 100 µM como inibidores de pequena molécula não específicos de CD39 como controles positivos. Monócitos de Cynomolgus foram isoladas de sangue total de Cynomolgus usando o kit de seleção NHP CD14-positivo (Miltenyi). Monócitos a 5 x 104 células/poço foram lavados com tampão Tris e incubados como descrito acima.
[427] Quando foram comparados anticorpos anti-CD39 quanto à inibição enzimática em ensaios de curto prazo, foram observadas diferenças. Alguns foram capazes de bloquear a liberação de fosfato livre (Pi) medida em um ensaio de Verde Malaquita e outros demonstraram muito pouca atividade. Por exemplo, BY40v9 e 9-8B têm pouca a nenhuma inibição enzimática em concentrações de 100 nM usando tanto a célula MEL-28 quanto monócito primário humano, comparados com outros anticorpos anti-CD39 (por exemplo, 29579 e 28347) que são capazes de inibir a atividade de ATPase em concentrações nM baixas.
[428] 9-8B foi produzido como descrito em US 2017/ 0335007 A1, usando os IDS. DE SEQ. Nos 22 e 23, como hIgG4. BY40v9 é uma variante modificada geneticamente do anticorpo BY40 descrita em WO 2009/095478 A1 IDS. DE SEQ. Nos 1 e 5. Tentamos expressar BY40 como descrito como uma IgG4 humana, mas tentativas repetidas falharam. A VH descrita no ID. DE SEQ. Nº 1 parece não possuir vários resíduos do terminal-N, comparada com VHs da linhagem germinativa e, portanto, criamos geneticamente os resíduos ausentes com a seqüência de linhagem germinativa mais próxima de IMGT (http://imgt.org/), resultando em BY40-v9, que expressava e que foi determinado que se liga especificamente a rhCD39-ECD e ECD celular. Exemplo 15: Design de quimera e região de ligação distinta (a) Exemplos de anticorpos que se ligam ao ECD de CD39 recombinante solúvel e CD39 celular, mas não inibem a atividade de ATPase e não competem com inibidores celulares pela ligação aos inibidores de ECD
[429] 0,04-3,3 nM de rhCD39-ECD (R&D Systems) foram incubados com tampão, 50 µg/ml de anticorpo ou 100 µM de POM-1 (Alpha Aesar) por 1 hora a 37°C em tampão de ensaio (25 mM de Tris pH 7,5, 5 mM de CaCl2), quando então ATP (Sigma) foi salpicado até uma concentração final de 10 µM, e a reação foi adicionalmente incubada por 30 min 37°C. A produção de fosfato livre (Pi) foi subseqüentemente medida usando o Kit de Detecção de Fosfato de Verde Malaquita (R&D
Systems).
[430] As células indicadas foram incubadas em tampão de ensaio com 10-25 µg/ml de anticorpo, 100 µM de POM-1 ou 100 µM de ARL por 30 min a 37°C, CO2 5%. ATP foi adicionado até uma concentração final de 50 µM e a incubação continuou por 15 min. O sobrenadante foi avaliado quanto ao fosfato livre (Pi) usando o Kit de Detecção de Fosfato de Verde Malaquita. Palivizumab é usado como um controle de isótipo e POM-1 e ARL são inibidores de pequena molécula não específicos de CD39.
[431] O anticorpo A1 foi imobilizado sobre um biossensor de Captura de anti-Fc de IgG de Camundongo (AMC) (ForteBio). A associação de hCD39-ECD foi então monitorada por 180 segundos por meio de Interferometria de Biocamada (BLI) usando o sistema Octet (ForteBio), quando então o biossensor foi imerso em anticorpo competidor e monitorado por mais 180 segundos. A associação do segundo anticorpo foi registrada como um deslocamento para cima no padrão de interferência e indica que os anticorpos se ligam a epitopos diferentes em CD39. Nenhuma alteração no padrão de interferência indicava que A1 bloqueia o segundo anticorpo da ligação ao CD39.
[432] Embora A1 se ligue ao ECD de hCD39 (FIG. 1), ele não inibe sua atividade de ATPase. Embora A1 se ligue ao CD39 celular (FIG. 2), ele não inibe diretamente de forma apreciável a atividade de ATPase de CD39 expresso em OAW42. A captura de ECD de hCD39 por A1 bloqueia a ligação subseqüente por A1 (FIG. 14A, sensorgrama inferior direito), mas não bloqueia a ligação de anticorpos inibidores como, por exemplo, 27536, 27571, 27579, 27597 ou 38347.
[433] O anticorpo A1 disponível comercialmente representa um grupo de anticorpos monoclonais anti-CD39 humano que não inibem diretamente a atividade de ATPase de CD39 e não se agrupam com nenhum dos outros anticorpos anti- CD39 descritos nesse relatório descritivo. Foram descobertos mais do que 30 anticorpos que não inibem a atividade de ATPase de ECD, não inibem a atividade de ATPase de CD39 celular, mas competem com A1 pela ligação ao ECD. Esses anticorpos podem ser considerados como agrupados com o anticorpo anti-hCD39 A1. (b) Exemplo de anticorpos que possuem habilidade limitada para inibir a atividade de ATPase de CD39 tanto recombinante solúvel quanto celular e se agrupam separadamente de outros inibidores celulares de CD39
[434] Os métodos são os mesmos como apresentados acima, exceto que, ao invés de A1, o anticorpo representativo foi imobilizado usando biossensor de Captura de anti-Fc de IgG humana (AHC).
[435] Anticorpos anti-hCD39 exemplificados por 27536 e 28337 representam um grupo de anticorpos que se ligam tanto ao ECD solúvel quanto ao CD39 celular e possuem a habilidade para inibir sua atividade de ATPase, embora não compitam com outros inibidores pela ligação ao CD39. Tanto 27536 quanto 28337 são capazes de inibir a hidrólise de ATP por ECD de hCD39, comparados com controles de isótipo ou de tampão, como mostrado por µM de Pi, como descrito nesse relatório descritivo (painel superior esquerdo). 27536 e 28337 inibem a hidrólise de CD39 expresso em células MEL-28 e OAW42, como mostrado, comparados com controle de isótipo. Anticorpos 27536 e 28337 representam um agrupamento distinto de anticorpos inibidores anti-hCD39, na medida em que são bloqueados da ligação ECD de CD39 por outro membro do agrupamento que não bloqueia outros anticorpos inibidores como, por exemplo, 27571, 27579, 27597 ou 38347 (veja a inserção (c) na parte inferior da FIG. 14B). (c) Exemplo de anticorpos que inibem a atividade de ATPase de ECD de CD39 solúvel recombinante, mas não inibem CD39 celular e se agrupam separadamente de outros inibidores de ECD de CD39
[436] Os métodos são como fornecidos acima, com a adição de um design experimental no qual a inibição de 0,37 nM de CD39 por 50 µg/ml de anticorpo foi confrontada por concentrações de ATP de 3-100 µM. Além disso, uma incubação de 18 horas foi usada com o anticorpo ou controle de isótipo. Finalmente, foi usada uma imersão basal adicional de 30 segundos em tampão entre a captura de antígeno e a imersão em um segundo anticorpo competidor por 300 segundos.
[437] Anticorpos anti-hCD39 exemplificados por 27549 representam um grupo de anticorpos que podem se ligar ao ECD e CD39 celular, mas só podem inibir a atividade de ATPase de ECD e não a atividade de ATPase de CD39 celular. Como pode ser observado na FIG. 14C (superior à esquerda), 27549 é capaz de inibir a hidrólise de ATP por ECD de hCD39, comparado com controles de isótipo ou de tampão. Também na FIG. 14C (superior à direita), 27549 é incapaz de inibir a hidrólise de CD39 expresso em células MEL-28, comparado com controle de isótipo. Os anticorpos 27536 e 28337 representam um agrupamento distinto de anticorpos inibidores anti-hCD39, na medida em que são bloqueados da ligação ECD de CD39 por outro membro do agrupamento que não bloqueia outros anticorpos inibidores como, por exemplo, 27571, 27579, 27597 ou 38347 (veja a FIG. 14C, inferior).
[438] O anticorpo 27549 representa um grupo de anticorpos monoclonais anti-CD39 humano que inibem diretamente a atividade de ATPase de ECD de CD39 solúvel, embora não inibam CD39 celular, apesar de serem capazes de se ligar ao CD39 expresso em células (Fig. 2). Ele não compete com A1 ou com qualquer um dos outros anticorpos inibidores anti-CD39 descritos nesse relatório descritivo pela ligação ao ECD e, portanto, 27549 representa outro agrupamento de anticorpos anti-hCD39 (veja a FIG. 14C). (d) Exemplo de anticorpos que inibem a atividade de ATPase de ECD e CD39 celular e se agrupam separadamente de outros inibidores de ECD e/ou CD39 celular
[439] Os métodos são como fornecidos acima.
[440] Anticorpos 27571, 27579 e 28347 representam um grupo de anticorpos anti-CD39 humano que inibem diretamente a atividade de ATPase de ECD de CD39 solúvel e inibem CD39 celular e, no entanto, não competem com A1, inibidores celulares 27536 ou 28337 ou inibidor de ECD 27549 (FIGS. 14A-C) pela ligação ao ECD. 27571, 27579 e 28347 são capazes de inibir a hidrólise de ATP por ECD de hCD39, comparados com controles de isótipo ou de tampão (veja a FIG. 14D, esquerda). 27571, 27579 e 28347 também inibem a hidrólise de CD39 expresso em células MEL-28, comparado com controle de isótipo (veja a FIG. 14D, direita). Esses inibidores celulares representam outro grupamento de anticorpos anti- hCD39 (veja a FIG. 14D). (e) Exemplos de anticorpos inibidores que fazem contatos distintos com CD39
[441] Foram geradas quimeras por substituição de CD39 humano com seqüência de CD39 de camundongo em vetores de expressão de mamíferos. As quimeras foram expressas em células CHO e a habilidade de anticorpos anti-CD39 humano para se ligar às quimeras testada por meio de FACS. Em resumo, as células foram lavadas e bloqueadas em tampão de FACS (PBS/ FBS 2%) por 30 min em gelo. Elas foram então incubadas com 15 µg/ml de anticorpos anti-CD39 humano diluídos em tampão de FACS x 1 hora em gelo. Após 2 lavagens, as células foram incubadas com anticorpos anti-Fc humano marcados de forma fluorescente, anticorpos anti-Fc de camundongo ou anticorpo anti-mCD39 (R&D Systems 495826) diluídos em tampão de FACS de acordo com as instruções dos fabricantes x 30 min em gelo. Após 2 lavagens, as células foram ressuspensas em tampão de FACS e analisadas em BD Fortessa. Os dados foram processados com FlowJo. A ligação positiva foi classificada como “sim” e a ausência de ligação foi classificada como “NÃO” e exemplos de gráficos de FACS usados para gerar essa tabela estão nas Figs. 14F e 14G.
[442] Quimeras formadas entre CD39 humano e de camundongo distinguem regiões críticas para contato do anticorpo que são únicas para os anticorpos inibidores como, por exemplo, 31414, 31895, 31873, 31901, 31905, anticorpos de referência como, por exemplo, BY40v9 e 9-8B, e anticorpos comerciais, por exemplo, A1 e 498403. As colunas 1 e 3 descrevem as seqüências de CD39 humano que flanqueiam a seqüência de CD39 de camundongo descrita na coluna 2. A coluna 4 lista a seqüência de aminoácidos de camundongo exata na quimera.
[443] Os anticorpos descritos até agora possuem reatividade cruzada mínima ou ausente para o CD39 de camundongo, que compartilha 78% de identidade percentual com CD39 humano no domínio extracelular. Foram feitas, portanto, quimeras entre CD39 humano e de camundongo a fim de identificar aquelas regiões críticas para o reconhecimento e ligação ao anticorpo. Para essa finalidade, foram geradas 8 quimeras com as trocas de seqüências escolhidas com base na diversidade de seqüência entre CD39 humano e de camundongo e potencial para exposição de superfície baseado nas estruturas cristais de ENTPD1 de rato e ENTPD2 de rato. Dessa forma, essas 8 quimeras não interrogam de modo abrangente todos os resíduos de contato potenciais. Todos os anticorpos testados foram capazes de se ligar às Quimeras # 1, 3, 5, 6, 7 e 8, sugerindo que essas quimeras mantinham a integridade estrutural global total. A1 e 498403 perderam a habilidade para se ligar à Quimera # 4, indicando que resíduos críticos para seu contato com CD39 humano foram perdidos. A1, 498403, BY40v9 e 9-8B foram capazes de se ligar à Quimera # 2, sugerindo que essa quimera mantinha a integridade estrutural global total. Em contraste, anticorpos inibidores 31414, 31895, 31901, 31905 e 31873 foram capazes de se ligar a todas as quimeras, exceto a Quimera # 2. Dessa forma, a Quimera # 2 perdeu resíduos críticos para a produção de contatos com esses anticorpos e, portanto, E143-N158 constituem parte ou todo o epitopo de CD39 humano para esses anticorpos. Notavelmente, esses anticorpos pertencem ao grupo compartimentalizado exemplificado por 27571, 27579 e 28347 na Fig. 14D, ou seja, eles não se agrupam com os grupos compartimentalizados de anticorpos anti-CD39 representados pelos anticorpos A1, 27536 ou 27549.
[444] Foram geradas quimeras por mutagênese da Quimera
# 2 ou vetores de expressão WT hCD39. Resíduos para mutagênese foram escolhidos com base na divergência entre CD39 humano e de camundongo. As quimeras foram expressas em células CHO e a habilidade de anticorpos anti-CD39 humano para se ligar às quimeras testada por meio de FACS, como descrito na Fig. 14E. Tabela 2. A ligação positiva foi classificada como “Sim” e ausência de ligação foi classificada como “Não” e exemplos de gráficos de FACS usados para gerar essa tabela estão nas Figs. 14F e 14G.
[445] Resíduos críticos específicos para contato com anticorpo podem distinguir os anticorpos inibidores 31414, 31418 e 31895 de 31901, 31905 e 31873. Aminoácidos individuais na seqüência de camundongo de Quimera humana- camundongo # 2, quando revertidos de volta ao respectivo resíduo humano (resultando nas Quimeras # 9, 10), restauram a habilidade dos anticorpos 31895, 31414, 31418 para se ligar ao CD39, mas não a habilidade de 31901, 31905 ou 31873 para se ligar ao CD39. A mutação de resíduos individuais no contexto de CD39 de outro modo totalmente humano (Quimeras # 11, 12) não prejudicou a habilidade de ligação de qualquer um dos anticorpos testados. A mutação associada de dois resíduos humanos para os resíduos de camundongo cognatos (Quimeras # 13, 14) não prejudicou a ligação por anticorpos 31414, 31418 ou 31895. Em nítido contraste, os anticorpos 31901, 31905 e 31873 perderam completamente sua habilidade para se ligar às Quimeras # 13 e 14. A habilidade dos anticorpos indicados para se ligar a certa quimera foi determinada por FACS. Em particular, a FIG. 14F e a FIG. 14G mostram gráficos de FACS representativos usados para popular essa tabela e a FIG. 14G mostra a importância dos resíduos de CD39 humano N99, R154 e/ou S153 no reconhecimento por anticorpos representados por 31901, 31905 e 31873.
[446] Como demonstrado na Fig. 14E, Tabela 1, anticorpos inibidores 31414, 31418, 31895, 31901, 31905 e 31873 podem ser distinguidos de outros anticorpos monoclonais anti-CD39 com base em sua incapacidade para reconhecer a Quimera # 2. Na Tabela 2, esses anticorpos são ainda distinguidos pelo ganho ou perda da habilidade para se ligar a mutantes pontuais específicos de hCD39 ou Quimera # 2. Dessa forma, esses anticorpos, embora se liguem à mesma região geral de CD39 humano, formam contatos distintos com resíduos críticos diferentes em hCD39. Na medida em que esses anticorpos compartilham a exigência dos resíduos E143-N158, eles podem compartilhar alguns resíduos de contato comuns, embora possam ser diferenciados com base nos pontos de contato únicos demonstrados. (f) Gráficos de FACS que ressaltam a importância do resíduo de CD39 humano D150 e/ou E153 no reconhecimento de anticorpos representados por 31414, 31418 e 31895, e gráficos de FACS que ressaltam a importância dos resíduos de CD39 humano N99, R154 e/ou E153 no reconhecimento por anticorpos representados por 31901, 31905 e 31873
[447] Os métodos são como fornecidos acima para os exemplos de anticorpos inibidores que fazem contatos distintos com CD39.
[448] A habilidade de anticorpos indicados para se ligar a certa quimera foi determinada por FACS.
[449] Embora os anticorpos 31414, 31418, 31895, 31873, 31901 e 31905 compartilhem uma exigência comum pelos resíduos de CD39 humano E143-N158, esses anticorpos formam contatos críticos diferentes com resíduos dentro e fora dessa região.
Dessa forma, anticorpos que pertencem ao grupo compartimentalizado representado pelos anticorpos 27571, 27579 e 28347 (FIG. 14D) podem ainda ser distinguidos em pelo menos mais dois grupos com base na sensibilidade a resíduos distintos.
Há pelo menos 5 grupos compartimentalizados: (1) Anticorpos do tipo A1 que competem entre eles pela ligação ao ECD, embora não inibam a atividade de ECD, mas não competem com anticorpos nos grupos compartimentalizados 2, 3, 4 ou 5 pela ligação ao ECD e formam contatos críticos com N275-I277, como evidenciado por perda de ligação à Quimera # 4; (2) Anticorpos do tipo 27536/28337 que competem entre eles pela ligação ao ECD e podem inibir tanto ECD quanto a atividade de ATPase de CD39 celular, mas não competem com anticorpos nos grupos compartimentalizados 1, 3, 4 ou 5 pela ligação ao ECD; (3) Anticorpos do tipo 27549 que competem entre eles pela ligação ao ECD e podem inibir ECD de CD39, mas não CD39 celular, e não competem com anticorpos nos grupos compartimentalizados 1, 2, 4 ou 5 pela ligação ao ECD; (4) Anticorpos do tipo 31414/31418/31895 que formam contatos críticos com E143-N158 em CD39 celular, incluindo (sem limitação) D150 e E153, inibem a atividade de ATPase tanto de ECD quanto de CD39 celular, competem entre eles pela ligação ao ECD, mas não competem com anticorpos nos agrupamentos 1, 2 ou 3 pela ligação ao ECD; e (5) Anticorpos do tipo 31873/31901/31905 que fazem contatos críticos com E143-N158 em CD39 celular incluindo (sem limitação) E153 e R154, bem como uma sensibilidade ao resíduo N99, inibem a atividade de ATPase tanto de ECD quanto de CD39 celular, competem entre eles pela ligação ao ECD, mas não competem com anticorpos nos agrupamentos 1, 2 ou 3 pela ligação ao ECD. Dessa forma, há anticorpos anti-CD39 humano que podem ser distinguidos com base em sua afinidade por ECD, afinidade por células, habilidade para inibir a atividade de ATPase de ECD, habilidade para inibir a atividade de ATPase celular, e pontos de contato com CD39. Por exemplo, 27549 se liga bem tanto ao ECD (FIG. 1) quanto às células (FIG. 2), embora possam só inibir a atividade de ATPase de ECD. 27579 se liga ao ECD fracamente, mas é um inibidor potente de CD39 celular. Exemplo 16: Anticorpos anti-CD39 são inibidores alostéricos reversíveis, não competitivos, em função da supressão de Vmax de Vmax
[450] Anticorpos anti-CD39 ou anticorpo de controle de isótipo (concentração final de 100 nanomolar) foram incubados com células MEL-28 (35.000 células MEL-28/poço) que expressam endogenamente CD39 humano a 37°C por 20 minutos na presença de reagentes EnzChek (PNP & MESG). Imediatamente após a adição de ATP (concentrações finais variando de 0-450 micromolar), a taxa de hidrólise de ATP em fosfato livre (Pi) por CD39 foi monitorada ao longo do tempo a Abs 360 nm usando uma leitora de placas SpectraMax i3x. A velocidade da enzima inicial, ν0, foi determinada a partir da região linear da curva de Pi vs. tempo para cada concentração de ATP. O gráfico de ν0 vs. [ATP] teve a curva ajustada com o uso de regressão não linear modelo cinético de Michaelis-Menten.
[451] A taxa de hidrólise de ATP por CD39 expresso em células MEL-28 pode ser acentuadamente reduzida pelos anticorpos anti-CD39 (veja a FIG. 15). A taxa de hidrólise de ATP na presença dos anticorpos anti-CD39 varia de 1,2 a
2,7 micromolar Pi por minuto, que é bem menos do que a taxa de hidrólise de ATP observada na presença de um anticorpo de controle de isótipo (7,7 micromolar Pi por minuto) e similar em magnitude à do paninibidor de ATPase ARL (1,2 micromolar Pi por minuto).
[452] O gráfico da velocidade inicial versus concentração de ATP para múltiplas concentrações do anticorpo anti-CD39 29872 indica que o mecanismo de inibição desse anticorpo IgG não é competitivo (veja a FIG. 16 A). A redução na velocidade inicial é constante para concentrações de ATP acima de 100 micromolar (100, 200, 300 e 500 micromolar) na presença de 5 nanomolar de 29872. 29872 poderia ser um inibidor não competitivo, um inibidor incompetitivo, ou um inibidor de CD39 misto (que possui propriedades de inibição tanto não competitiva quanto incompetitiva). A forma de Fab monovalente de anticorpo anti- CD39 29872 mostrou um perfil de inibição muito similar (veja a FIG. 16 B), indicando que a atividade de inibição de CD39 de 29872 não é dependente da estrutura bivalente da IgG e das propriedades potenciais que poderiam resultar da bivalência de IgG como, por exemplo, reticulação de CD39.
[453] Muitos dos outros anticorpos anti-CD39 testados nesse ensaio mostraram um perfil similar para inibição enzimática de CD39 (dados não mostrados), indicando que eles também podem ser inibidores não competitivos, inibidores incompetitivos, ou inibidores de CD39 mistos. O mecanismo da inibição enzimática desses anticorpos sugere que eles retêm sua inibição plena da inibição enzimática de CD39 em concentrações de ATP elevadas. Os anticorpos anti-CD39 parecem ser inibidores reversíveis.
Exemplo 17: Anti-CD39 pode induzir internalização de CD39 em monócitos de Cynomolgus
[454] Anticorpos anti-CD39 foram injetados em macacos Cynomolgus para testar a habilidade para infra-regular CD39 na superfície celular de monócitos de Cynomolgus. A internalização de CD39 foi avaliada por FACS de amostras de sangue total coletadas pré-dose, Dia 1, Dia 7 e Dia 14 após o tratamento com anticorpo. Anticorpo anti-CD39-PE não competitivo (clone A1) foi usado para medir os níveis de CD39 em monócitos CD14+ separados. Os dados são mostrados como MFI de A1-PE em monócitos separados de Cynomolgus na FIG. 17.
[455] Macacos Cynomolgus foram injetados com anticorpos anti-CD39 a 10 mg/kg. Amostras de sangue foram coletadas antes da injeção e no Dia 1, Dia 7 e Dia 14 após tratamento. Para cada ponto do tempo, 50 µl de sangue total de Cynomolgus foram incubados com 30 µl de tampão de coloração (PBS, FBS 2%, 2 mM de EDTA, soro de camundongo 3%, soro de cabra 5%) contendo anticorpos para CD14 e CD20 (eBioscience) e um reagente de bloqueio de Fc (BD) por 30 minutos a 4°C. Anticorpo para CD39 (clone eBioA1, eBioscience) foi adicionado à amostra e incubado por mais 40 minutos a 4°C. Após incubação, as amostras foram tratadas com ACK tampão de lise (ThermoFisher) por 10 minutos em temperatura ambiente para lisar células sangüíneas vermelhas. As amostras foram lavadas várias vezes com tampão de coloração e fixadas com PFA 1% (Sigma) antes de aquisição em um citômetro de fluxo BD Fortessa X-20. A expressão total do receptor de CD39 em monócitos CD14-positivos foi determinada por intensidade de fluorescência média.
[456] CD39 estava altamente expresso em monócitos de Cynomolgus antes do tratamento com anticorpo em todas as amostras de sangue testadas (pré-dose). Anticorpos anti-CD39 testados in vivo tiveram perfis de internalização distintos, em que o tratamento com anticorpo 1 levou à infra-regulação de CD39 na superfície celular de monócitos, e o anticorpo 2 não teve efeitos sobre os níveis globais de CD39. A diminuição aparente dos níveis de CD39 após tratamento com anticorpo 1 não foi decorrente da competição do anticorpo A1 com anticorpo 1 pela ligação ao CD39, na medida em que os epitopos para os anticorpos A1 e 1 são distintos uns dos outros. Exemplo 18: Anticorpo anti-CD39 aumenta células T humanas CD4+ e CD8+ T estimuladas na presença de ATP exógeno
[457] PBMCs anti-CD3 + anti-CD28 estimuladas foram tratadas com anticorpo anti-CD39 31895 ou controle de isótipo na presença de 50 µM de ATP por 96 horas. A proliferação de células T CD4+ e CD8+ foi medida por “Cell Trace Violet” por citometria de fluxo.
[458] A FIG. 19 mostra que o anticorpo anti-CD39 aumenta a proliferação de células T humanas CD4+ e CD8+ estimuladas na presença de ATP exógeno. O lado esquerdo mostra células T CD8+, com o eixo-x mostrando anticorpo (nM) e o eixo-y mostrando % de proliferação de células T CD8+. O lado direito mostra células T CD4+, com o eixo-x mostrando anticorpo (nM) e o eixo-y mostrando % de proliferação de células T CD4+. O inserto na direita mostra símbolos para os respectivos anticorpos e controles. Exemplo 19: Anticorpos anti-CD39 aumentam a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α e IL-2.
[459] PBMCs humanas foram tratadas com anti-CD3 + anti- CD28 e incubadas com anticorpo anti-CD39 31895 ou controle de isótipo na presença (B) ou ausência (A) de ATP exógeno (50 µM). Os sobrenadantes foram coletados após 96 horas e as citocinas foram medidas usando um kit de citocina humana “Meso Scale Discovery”.
[460] A FIG. 20 mostra que o anticorpo anti-CD39 31895 aumenta a secreção de citocina por PBMCs ativadas anti-CD3 + anti-CD28 na ausência (A) ou presença (B) de ATP exógeno de uma forma dose-dependente. A fileira superior mostra os resultados com ATP exógeno adicionado e a fileira de baixo mostra os resultados sem ATP exógeno. O eixo-x mostra anticorpo (nM) e o eixo-y mostra secreção de INF-γ, TNF-α e IL-2, respectivamente. Exemplo 20: Anticorpo anti-CD39 aumenta a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α, IL-2 e IL-1β.
[461] PBMCs humanas foram estimuladas com anti-CD3 + anti-CD28 e incubadas com anticorpos anti-CD39 31895, HAO- 391 (veja o ID. DE SEQ. 10/ID. DE SEQ. 11 de WO 2017/089334), HAO mAb4 (veja o ID. DE SEQ. 12/ ID. DE SEQ. 13 de WO 2017157948) ou controle de isótipo em uma concentração fixa de 50 µg/ml na presença de ATP. Os sobrenadantes foram coletados após 96 horas e analisados pelo kit de citocina humana “Meso Scale Discovery”.
[462] A FIG. 21 mostra que o anticorpo anti-CD39 31895 aumentou a liberação de citocina por PBMCs ativadas até um grau maior, comparado com os anticorpos anti-CD39 HAO-391 (VL ID. DE SEQ. N°: 10; VH ID. DE SEQ. N°: 11 de WO 2017/089334) e HAO mAb4 (VL ID. DE SEQ. N°: 12; VH ID. DE SEQ. N°: 13 de WO 2017157948). O eixo-x indica o anticorpo e/ou condições e o eixo-y mostra INF-γ, TNF-α, IL-2 e IL-1β, respectivamente. Exemplo 21: Anticorpos anti-CD39 31895 aumentam o acúmulo de ATP extracelular e reduzem a geração de adenosina por células SK-MEL-28 CD39+CD73+
[463] Células SK-MEL-28 foram tratadas com 31895, controle de isótipo ou inibidores de pequena molécula (EHNA, ARL ou POM-1) por 1 hora e 50 µM de ATP foram adicionados por 15 min antes da coleta dos sobrenadantes. Os sobrenadantes foram analisados quanto aos níveis de ATP usando o Kit AmpGlo (A) e quanto aos níveis de adenosina com o uso de análise por LC/MS (B). O % dos níveis de adenosina foi normalizado para o controle de isótipo (100%) e células SK-MEL-28 CD39 KO (0%).
[464] Os resultados são mostrados na FIG. 22. O gráfico da esquerda mostra o acúmulo de ATP e o gráfico da direita mostra a geração de adenosina (LC/MC). O eixo-x para cada gráfico mostra as condições. O eixo-y para o gráfico da esquerda mostra ATP (µM) e o eixo-y para o gráfico da direita mostra o % dos níveis de adenosina. Exemplo S: Seqüências A Tabela S fornece seqüências qui citadas.
Tabela S Seqüências.
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
1 CDR-H1 Chothia GYTFTSY
2 CDR-H1 Chothia GYTFKSY
3 CDR-H1 Chothia GYIFKSY
4 CDR-H1 Chothia GYTFQSY
5 CDR-H1 Chothia GYTFFSY
6 CDR-H1 Chothia GYTFVSY
7 CDR-H1 Chothia GGTFSSLAIS
8 CDR-H1 Chothia GGTFSKLAIS
9 CDR-H1 Chothia GGTFSHT
10 CDR-H1 Chothia GGTFSSL
11 CDR-H1 Chothia GGTFSLL
12 CDR-H1 Chothia GGTFQSL
13 CDR-H1 Chothia GGTFPSN
14 CDR-H1 Chothia GGTFSAM
15 CDR-H1 Chothia GGTFASL
16 CDR-H1 Chothia GGTFSWL
17 CDR-H1 Chothia GGTFSSY
18 CDR-H1 Chothia GGTFGSY
19 CDR-H1 Chothia GGTFSKY
20 CDR-H1 Chothia GGTFGRY
21 CDR-H1 Chothia GGTFESY
22 CDR-H1 Chothia GGTFSNY
23 CDR-H1 Chothia GGAFSSY
24 CDR-H1 Chothia GFTFSSY
25 CDR-H1 Kabat SYYMH
26 CDR-H1 Kabat SYEMH
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
27 CDR-H1 Kabat SYQMH
28 CDR-H1 Kabat SYYMY
29 CDR-H1 Kabat SYFMH
30 CDR-H1 Kabat SLAIS
31 CDR-H1 Kabat KLAIS
32 CDR-H1 Kabat HTAIS
33 CDR-H1 Kabat SLPIS
34 CDR-H1 Kabat LLAIS
35 CDR-H1 Kabat SNAIS
36 CDR-H1 Kabat AMAIS
37 CDR-H1 Kabat WLAIS
38 CDR-H1 Kabat SYAIS
39 CDR-H1 Kabat SYGIS
40 CDR-H1 Kabat KYGIS
41 CDR-H1 Kabat NYAIS
42 CDR-H1 Kabat SYATS
43 CDR-H1 Kabat SYAIG
44 CDR-H1 Kabat SYSMN
45 CDR-H1 Kabat SYGMN
46 CDR-H2 Chothia NPSGGST
47 CDR-H2 Chothia NPSVGS
48 CDR-H2 Chothia NPSGGS
49 CDR-H2 Chothia NPLGGG
50 CDR-H2 Chothia NPRGGS
51 CDR-H2 Chothia IPIFGT
52 CDR-H2 Chothia GFGT
53 CDR-H2 Chothia LPIGGT
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
54 CDR-H2 Chothia LPIAGT
55 CDR-H2 Chothia LPIFGE
56 CDR-H2 Chothia IPRGGT
57 CDR-H2 Chothia IPEFGI
58 CDR-H2 Chothia IPSIGT
59 CDR-H2 Chothia IPISGT
60 CDR-H2 Chothia IPTFGT
61 CDR-H2 Chothia SSSSSY
62 CDR-H2 Chothia WYDGSN
63 CDR-H2 Kabat VINPSGGSTSYAQKFQG
64 CDR-H2 Kabat RINPSVGSTWYAQKFQG
65 CDR-H2 Kabat RINPSGGSTWYAQKFQG
66 CDR-H2 Kabat KINPSGGSTWYAQKFQG
67 CDR-H2 Kabat VINPLGGGTSYAQKFQG
68 CDR-H2 Kabat SINPRGGSTSYAQKFQG
69 CDR-H2 Kabat GIIPIFGTANYAQKFQG
70 CDR-H2 Kabat GI--GFGTANYAQKFQG
71 CDR-H2 Kabat GILPIGGTANYAQKFQG
72 CDR-H2 Kabat GILPIAGTANYAQKFQG
73 CDR-H2 Kabat GILPIFGEANYAQKFQG
74 CDR-H2 Kabat GIIPRGGTANYAQKFQG
75 CDR-H2 Kabat SIIPIFGTANYAQKFRG
76 CDR-H2 Kabat SIIPEFGIANYAQKFQG
77 CDR-H2 Kabat SIIPIFGTANYAQKFQG
78 CDR-H2 Kabat GIIPISGTANYAQEFQG
79 CDR-H2 Kabat GIIPTFGTANYAQKFQG
80 CDR-H2 Kabat SISSSSSYIYYADSVKG
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
81 CDR-H2 Kabat VIWYDGSNKYYADSVKG
82 CDR-H3 GKREGGTEYLRH
83 CDR-H3 GKREGGTEYLRK
84 CDR-H3 GKREGGTEYLRS
85 CDR-H3 GKREGGTEYLRN
86 CDR-H3 GKREGGTEYLRV
87 CDR-H3 GGAKYASTYGMDV
88 CDR-H3 GGAKYASTHGMDV
89 CDR-H3 GGAKYASQLGMDV
90 CDR-H3 GGAKYASKWGMDV
91 CDR-H3 GGAKYAVGYGMDV
92 CDR-H3 GGAKYAGRYGMDV
93 CDR-H3 GGAKYARTYGMDV
94 CDR-H3 ESGGYRDHRLDV
95 CDR-H3 ESGTYRDHRLDV
96 CDR-H3 ESGGYRDHRLGV
97 CDR-H3 DFTDYSSGYSSGWTY
98 CDR-H3 DTLYSSGAYYGYNV
99 CDR-H3 AKRGYDSYGGVYFDY
100 CDR-H3 GPTVTATTSIGTHNWFDP
101 CDR-H3 EGRGYDSSRYYKFWFDPWGQGTLVTVSS
102 CDR-H3 DGGGYRHHYFDL
103 CDR-H3 ESGGYRDHKLDV
104 CDR-H3 DGGGYQHHYFDL
105 CDR-H3 DSGYHRHYSDY
106 CDR-H3 DPLGIRKHWFDP
107 CDR-H3 DTPRWRYHYFDY
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
108 CDR-H3 ERRGSLALGMDV
109 CDR-H3 DLGGYSYGEPYYYYYGMDV
110 CDR-L1 RASQSVSSSYLA
111 CDR-L1 RASQSVASSYLA
112 CDR-L1 EASQSVSYSYLA
113 CDR-L1 KASESVSSSYLA
114 CDR-L1 RASQYVSSSYLA
115 CDR-L1 KSSQSVLFSSNNKNYLA
116 CDR-L1 KSSRSVLFSSNNKNYLA
117 CDR-L1 KSSKSVLYSNNNKNYLA
118 CDR-L1 RASQSVGSNLA
119 CDR-L1 KSSQSVLYSSNNKNYLA
120 CDR-L1 QASQDISNYLN
121 CDR-L1 RASQSVSSYLA
122 CDR-L1 RASQSVSRYLA
123 CDR-L1 RASQSISSWLA
124 CDR-L1 RASQSVSSDYLA
125 CDR-L2 GASSRAT
126 CDR-L2 GASNRHT
127 CDR-L2 YASSRAY
128 CDR-L2 GASSRAN
129 CDR-L2 YASSRAT
130 CDR-L2 YASNRAT
131 CDR-L2 WASTRES
132 CDR-L2 WASSRES
133 CDR-L2 WASTRQS
134 CDR-L2 WASTRAS
ID. DE SEQ.
Região Esquema/ Seqüência
Nº: Clone
135 CDR-L2 GASTRAT
136 CDR-L2 GASTRAS
137 CDR-L2 DASNLET
138 CDR-L2 DASNRAT
139 CDR-L2 DASKRAT
140 CDR-L2 KASSLES
141 CDR-L3 QQYHSYIT
142 CDR-L3 QQYHNAIT
143 CDR-L3 QQYYFYIT
144 CDR-L3 QQYHSALT
145 CDR-L3 QQYHGGIT
146 CDR-L3 QQYHRRIT
147 CDR-L3 QQYHSGIT
148 CDR-L3 QQYYLYPLT
149 CDR-L3 QQYWTYPLT
150 CDR-L3 QQYLLYPLT
151 CDR-L3 QQYLIWPLT
152 CDR-L3 QQYLLWPLT
153 CDR-L3 QQFYFFPPT
154 CDR-L3 QQAYTFPPT
155 CDR-L3 QQYYIFPPT
156 CDR-L3 QQRNFYPPT
157 CDR-L3 QQFVLWPRT
158 CDR-L3 QQHVNFPLT
159 CDR-L3 QQSVFWPIT
160 CDR-L3 QQLTKWPLT
161 CDR-L3 QQDVLWPLT
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 162 CDR-L3 QQYGLFPIT 163 CDR-L3 QQHTVWPIT 164 CDR-L3 QQVLNYPLT 165 CDR-L3 QQSYFLPPT 166 CDR-L3 QQAHSSPYT 167 Líder para Líder MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMA scFV, scFv- Fc 168 Ligante Ligante GGGGSGGGGSGGGGS para scFV, scFV-FC 169 Etiqueta do Etiqueta do GPGGQHHHHHH terminal-C terminal-C para scFV, scFV-FC 170 Etiqueta do Etiqueta do PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP terminal-C terminal-C KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY for scFv, VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL scFV-FC HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 171 scFv 29872 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKEPGASVKVSCKAPGYTFTSYYMHWVRQA PGQGLEWMGVINPSGGSTSYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ
QYHSYITFGGGTKVEIKGPGGQHHHHHH 172 scFv 31895 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGASVKVSCKASGYTFKSYEMHWVRQA PGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRKWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VASSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRHTGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ
QYHNAITFGGGTKVEIK GPGGQHHHHHH 173 scFv 31414 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGASVKVSCKASGYTFKSYEMHWVRQA PGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRNWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ QYHSYITFGGGTKVEIKGPGGQHHHHHH
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 174 scFv 31905 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGSSVKVSCKASGGTFPSNAISWVRQA PGQGLEWMGGIGFGTANYAQKFQGRVTITAD ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGAKYA RTYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGG GSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSKSV LYSNNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTR QSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAV YYCQQYLLYPLTFGGGTKVEIKGPGGQHHHH
HH 175 scFv-Fc 29872 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKEPGASVKVSCKAPGYTFTSYYMHWVRQA PGQGLEWMGVINPSGGSTSYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ QYHSYITFGGGTKVEIKPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 176 scFv-Fc 31895 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGASVKVSCKASGYTFKSYEMHWVRQA PGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRKWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VASSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRHTGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ QYHNAITFGGGTKVEIKPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR
WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 177 scFv-Fc 31414 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGASVKVSCKASGYTFKSYEMHWVRQA PGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQKFQGRVTMT RDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGKRE GGTEYLRNWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGG GGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQS VSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQ QYHSYITFGGGTKVEIKPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR
WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 178 scFv-Fc 31905 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQVQLVQSGA
EVKKPGSSVKVSCKASGGTFPSNAISWVRQA PGQGLEWMGGIGFGTANYAQKFQGRVTITAD ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGAKYA RTYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGG GSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSKSV LYSNNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTR QSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAV YYCQQYLLYPLTFGGGTKVEIKPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK 179 VH 27579 QVQLVQSGAEVKEPGASVKVSCKAPGYTFTS
YYMHWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSTSYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 180 VH 31895 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRKWGQGTLVTVSS 181 VH 31415 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTS
YQMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRSWGQGTLVTVSS 182 VH 31414 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRNWGQGTLVTVSS 183 VH 31891 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRVWGQGTLVTVSS 184 VH 29871 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFQS
YYMHWVRQAPGQGLEWMGKINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS 185 VH 31418 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS 186 VH 31431 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTS
YQMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 187 VH 31421 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFFS
YYMYWVRQAPGQGLEWMGVINPLGGGTSYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS 188 VH 31429 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFVS
YFMHWVRQAPGQGLEWMGSINPRGGSTSYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS 189 VH 29872 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV
YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSS 190 VH 28347 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
LAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTNTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYASTYGMDVWGQGTTVTVSS 191 VH 31896 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSK
LAISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESASTAYMELSSLRSEDTAVYY
CARGGAKYASTHGMDVWGQGTTVTVSS 192 VH 31432 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSH
TAISWVRQAPGQGLEWMGGILPIGGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYASQLGMDVWGQGTTVTVSS 193 VH 31915 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
LPISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY CARGGAKYASKWGMDVWGQGTTVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 194 VH 31436 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSL
LAISWVRQAPGQGLEWMGGILPIAGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYAVGYGMDVWGQGTTVTVSS 195 VH 31437 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFQS
LAISWVRQAPGQGLEWMGGILPIGGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYAGRYGMDVWGQGTTVTVSS 196 VH 31905 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFPS
NAISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY
CARGGAKYARTYGMDVWGQGTTVTVSS 197 VH 31901 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
LPISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY
CARGGAKYAGRYGMDVWGQGTTVTVSS 198 VH 29852 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSA
MAISWVRQAPGQGLEWMGGILPIAGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYASTYGMDVWGQGTTVTVSS 199 VH 29851 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFAS
LAISWVRQAPGQGLEWMGGILPIFGEANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARGGAKYASTYGMDVWGQGTTVTVSS 200 VH 29857 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSW
LAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPRGGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARGGAKYASTYGMDVWGQGTTVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 201 VH 27571 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKASCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFRGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAV
YYCARESGGYRDHRLDVWGQGTMVTVSS 202 VH 31861 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFGS
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARESGTYRDHRLDVWGQGTMVTVSS 203 VH 31873 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSK
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARESGGYRDHRLGVWGQGTMVTVSS 204 VH 31393 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFES
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAV
YYCARESGGYRDHRLDVWGQGTMVTVSS 205 VH 27534 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDFTDYSSGYSSGWTYWGQGTLVTVSS 206 VH 27536 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSN
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDTLYSSGAYYGYNVWGQGTMVTVSS 207 VH 27588 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSN
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARAKRGYDSYGGVYFDYWGQGTLVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 208 VH 27590 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSN
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARGPTVTATTSIGTHNWFDPWGQGTLVT
VSS 209 VH 27597 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCAREGRGYDSSRYYKFWFDPWGQGTLVTV
SS 210 VH 27575 QVQLVQSGAEVKEPGSSVKVSCKASGGTFSS
YATSWVRQAPGQGLEWMGGIIPISGTANYAQ EFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDGGGYRHHYFDLWGRGTLVTVSS 211 VH 27568 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVPCKASGGTFSS
YAISWVRQAPEQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCAGESGGYRDHKLDVWGQGTVVTVSS 212 VH 27577 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGAFSS
YAIGWVRQAPGQGLEWMGGIIPTFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDGGGYQHHYFDLWGRGTLVTVSS 213 VH 27587 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARESGGYRDHKLDVWGQGTMVTVSS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 214 VH 27589 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDSGYHRHYSDYWGQGTLVTVSS 215 VH 27596 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDPLGIRKHWFDPWGQGTLVTVSS 216 VH 27535 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV
YYCARDTPRWRYHYFDYWGQGTLVTVSS 217 VH 27550 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSS
YSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYAD SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAV
YYCARERRGSLALGMDVWGQGTLVTVSS 218 VH 27549 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSS
YGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARDLGGYSYGEPYYYYYGMDVWGQGTTV
TVSS 219 VL 27579 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
SYITFGGGTKVEIK 220 VL 31895 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRHTGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
NAITFGGGTKVEIK 221 VL 31891 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASSRAYGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
NAITFGGGTKVEIK 222 VL 31418 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYY
FYITFGGGTKVEIK 223 VL 31430 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQSVSY
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRANGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
SALTFGGGTKVEIK 224 VL 31431 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRHTGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
GGITFGGGTKVEIK 225 VL 31421 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASESVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH
RRITFGGGTKVEIK 226 VL 31429 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQYVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASNRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH SGITFGGGTKVEIK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 227 VL 28347 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQYYLYPLTFGGGTKVEIK 228 VL 31896 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSRSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQYWTYPLTFGGGTKVEIK 229 VL 31915 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQYWTYPLTFGGGTKVEIK 230 VL 31905 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSKSVLY
SNNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRQS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQYLLYPLTFGGGTKVEIK 231 VL 31901 GIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQYYLYPLTFGGGTKVEIK 232 VL 27571 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLI
WPLTFGGGTKVEIK 233 VL 31861 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLL WPLTFGGGTKVEIK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 234 VL 31873 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRASGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLL
WPLTFGGGTKVEIK 235 VL 28337 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQFYFYPPTFGGGTKVEIK 236 VL 27536 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLY
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY
CQQAYTFPPTFGGGTKVEIK 237 VL 27588 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISN
YLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRF SGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYYI
FPPTFGGGTKVEIK 238 VL 27590 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRNF
YPPTFGGGTKVEIK 239 VL 27597 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFVL
WPRTFGGGTKVEIK 240 VL 27575 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSR
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHVN FPLTFGGGTKVEIK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 241 VL 27568 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSVF
WPITFGGGTKVEIK 242 VL 27577 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLTK
WPLTFGGGTKVEIK 243 VL 27587 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQDVL
WPLTFGGGTKVEIK 244 VL 27589 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISS
WLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRF SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYGL
FPITFGGGTKVEIK 245 VL 27596 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHTV
WPITFGGGTKVEIK 246 VL 27535 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQVLN
YPLTFGGGTKVEIK 247 VL 27550 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISN
YLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRF SGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSYF LPPTFGGGTKVEIK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 248 VL 27549 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
DYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQAH
SSPYTFGGGTKVEIK 249 hCD39 MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIA
LLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSL YIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISK FVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQET PVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERS LSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLL GKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGA STQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNV YTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILR DPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLP FQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYS QCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNL TSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAG VKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSW EHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAE QPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGL
LIFHKPSYFWKDMV 250 mCD39 MEDIKDSKVKRFCSKNILIILGFTSILAVIA
LIAVGLTQNKPLPENVKYGIVLDAGSSHTNL YIYKWPAEKENDTGVVQQLEECQVKGPGISK YAQKTDEIGAYLAECMELSTELIPTSKHHQT PVYLGATAGMRLLRMESEQSADEVLAAVSTS LKSYPFDFQGAKIITGQEEGAYGWITINYLL GRFTQEQSWLSLISDSQKQETFGALDLGGAS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
TQITFVPQNSTIESPENSLQFRLYGEDYTVY THSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVSSGGVLKD PCFNPGYEKVVNVSELYGTPCTKRFEKKLPF DQFRIQGTGDYEQCHQSILELFNNSHCPYSQ CAFNGVFLPPLHGSFGAFSAFYFVMDFFKKV AKNSVISQEKMTEITKNFCSKSWEETKTSYP SVKEKYLSEYCFSGAYILSLLQGYNFTDSSW EQIHFMGKIKDSNAGWTLGYMLNLTNMIPAE QPLSPPLPHSTYIGLMVLFSLLLVAVAITGL
FIYSKPSYFWKEAV 251 cCD39 de MLFDSILSTVGLSKLVSVVSSPAAALSKSNV Macaca KTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQN fascicularis KALPENIKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEK
ENDTGVVHQVEECRVKGPGISKYVQKVNEIG IYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAG MRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQ GARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRW FSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQITFVPQ NQTTESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYG KDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYK KVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGI GNYQQCHQSVLELFNTSYCPYSQCAFNGIFL PPLQGDFGAFSAFYFVMNFLNLTSEKVSQEK VTEMMKKFCSQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEY CFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKI QGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSH STYVFLMVLFSLVLVIVAIIGLLIFHKPSYF WKDMV
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 252 ECD de hCD39 TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWP
AEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVN EIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGA TAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPF DFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQK TRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTF VPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFL CYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHP GYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEI QGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNG IFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVS QEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYL SEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFI GKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTP LSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKP
SYFWKDMV 253 ECD de mCD39 TQNKPLPENVKYGIVLDAGSSHTNLYIYKWP
AEKENDTGVVQQLEECQVKGPGISKYAQKTD EIGAYLAECMELSTELIPTSKHHQTPVYLGA TAGMRLLRMESEQSADEVLAAVSTSLKSYPF DFQGAKIITGQEEGAYGWITINYLLGRFTQE QSWLSLISDSQKQETFGALDLGGASTQITFV PQNSTIESPENSLQFRLYGEDYTVYTHSFLC YGKDQALWQKLAKDIQVSSGGVLKDPCFNPG YEKVVNVSELYGTPCTKRFEKKLPFDQFRIQ GTGDYEQCHQSILELFNNSHCPYSQCAFNGV FLPPLHGSFGAFSAFYFVMDFFKKVAKNSVI SQEKMTEITKNFCSKSWEETKTSYPSVKEKY
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
LSEYCFSGAYILSLLQGYNFTDSSWEQIHFM GKIKDSNAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSPP LPHSTYIGLMVLFSLLLVAVAITGLFIYSKP
SYFWKEAV 254 cCD39 ECD TQNKALPENIKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWP
AEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKYVQKVN EIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGA TAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPF DFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQK TRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQITF VPQNQTTESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFL CYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHP GYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEI QGIGNYQQCHQSVLELFNTSYCPYSQCAFNG IFLPPLQGDFGAFSAFYFVMNFLNLTSEKVS QEKVTEMMKKFCSQPWEEIKTSYAGVKEKYL SEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFI GKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTP LSHSTYVFLMVLFSLVLVIVAIIGLLIFHKP
SYFWKDMV 255 HC 31895 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRKWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 256 LC 31895 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRHTGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH NAITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 257 HC 31415 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTS
YQMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRSWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 258 LC 31415 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH SYITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 259 HC 31891 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRVWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSLGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 260 LC 31891 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYYASSRAYGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH NAITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 261 HC 31418 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 262 LC 31418 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYY FYITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 263 HC 31430 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSGGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRHWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 264 LC 31430 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCEASQSVSY
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRANGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH SALTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 265 HC 31915 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
LPISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY CARGGAKYASKWGMDVWGQGTTVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGK 266 LC 31915 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY CQQYWTYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 267 HC 31905 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFPS
NAISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY CARGGAKYARTYGMDVWGQGTTVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGK 268 LC 31905 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSKSVLY
SNNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRQS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY CQQYLLYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 269 HC 31901 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
LPISWVRQAPGQGLEWMGGIGFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY CARGGAKYAGRYGMDVWGQGTTVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGK 270 LC 31901 GIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLF
SSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY CQQYYLYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 271 HC 31861 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFGS
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARESGTYRDHRLDVWGQGTMVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 272 LC 31861 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLL WPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 273 HC 31873 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSK
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARESGGYRDHRLGVWGQGTMVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 274 LC 31873 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRASGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLL WPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 275 HC 31393 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFES
YGISWVRQAPGQGLEWMGSIIPEFGIANYAQ KFQGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAV YYCARESGGYRDHRLDVWGQGTMVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 276 LC 31393 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYLL WPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 277 HC 27597 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCAREGRGYDSSRYYKFWFDPWGQGTLVTV SSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLV KDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSN TKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEV QFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKT ISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSLGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 278 LC 27597 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFVL WPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 279 HC 27575 QVQLVQSGAEVKEPGSSVKVSCKASGGTFSS
YATSWVRQAPGQGLEWMGGIIPISGTANYAQ EFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARDGGGYRHHYFDLWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSLGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 280 LC 27575 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSR
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHVN FPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 281 HC 27568 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVPCKASGGTFSS
YAISWVRQAPEQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCAGESGGYRDHKLDVWGQGTVVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 282 LC 27568 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSVF WPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 283 HC 27577 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGAFSS
YAIGWVRQAPGQGLEWMGGIIPTFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARDGGGYQHHYFDLWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 284 LC 27577 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGS
NLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQLTK WPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 285 HC 27587 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARESGGYRDHKLDVWGQGTMVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 286 LC 27587 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQDVL WPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 287 HC 27589 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARDSGYHRHYSDYWGQGTLVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
SVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSLGK 288 LC 27589 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISS
WLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRF SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYGL FPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 289 HC 27596 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARDPLGIRKHWFDPWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 290 LC 27596 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHTV WPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 291 HC 27535 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSS
YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARDTPRWRYHYFDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSLGK
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 292 LC 27535 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSS
YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQVLN YPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 293 HC 27550 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSS
YSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYAD SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAV YYCARERRGSLALGMDVWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 294 LC 27550 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISN
YLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRF SGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSYF LPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 295 HC 27549 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSS
YGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARDLGGYSYGEPYYYYYGMDVWGQGTTV TVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKP SNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 296 LC 27549 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
DYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQAH SSPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKAD YEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ID. DE SEQ. Região Esquema/ Seqüência Nº: Clone 297 HC 31414 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKS
YEMHWVRQAPGQGLEWMGRINPSVGSTWYAQ KFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARGKREGGTEYLRNWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK 298 LC 31414 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSS
SYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDR FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYH SYITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Equivalentes
[465] A revelação apresentada acima pode englobar múltiplas invenções distintas com utilidade independente. Embora cada uma dessas invenções tenha sido revelada em sua forma (ou formas) preferida, as modalidades específicas destas como reveladas e ilustradas nesse relatório descritivo não devem ser consideradas em um sentido limitante, pois são possíveis diversas variações.
O tema das invenções inclui todas as combinações e subcombinações inéditas e não óbvias dos vários elementos, características, funções e/ou propriedades reveladas nesse relatório descritivo.
As reivindicações seguintes ressaltam particularmente certas combinações e subcombinações como inéditas e não óbvias.
Invenções exemplificadas em outras combinações e subcombinações de características, funções, elementos e/ou propriedades podem ser incorporadas nesse pedido, em pedidos que reivindicam prioridade desse pedido, ou em pedidos relacionados.
Essas reivindicações, sejam elas dirigidas a uma invenção diferente ou à mesma invenção, e sejam elas mais amplas, mais estreitas, iguais ou diferentes em termos de escopo em comparação com as reivindicações originais, também são consideradas como incluídas dentro do tema das invenções da presente revelação.

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1. Proteína de ligação ao antígeno caracterizada por se ligar especificamente a um CD39 humano (hCD39) e ser capaz de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 dos seguintes: a) inibição da ligação de CD39 ao ATP; b) inibição da conversão por CD39 de ATP em ADP e/ou ADP em AMP; c) diminuição da afinidade de CD39 por ATP ou ADP; d) inibição ou impedimento da liberação de ADP ou AMP por CD39; e) impedimento ou inibição da processividade de CD39; f) inibição da agregação plaquetária; g) diminuição dos níveis de fosfato, ADP, AMP e/ou adenosina e/ou aumento dos níveis de ATP; h) aumento da função de célula T efetora; i) aumento do número de células T reguladoras em tecidos ou na circulação; j) supressão de células T reguladoras ou da atividade de célula T reguladora; k) aumento da função de célula B; l) aumento da função de célula apresentadora de antígeno; m) inibição da função de CD39 em células tumorais; n) inibição do processamento de pelo menos um de fosfo- antígeno de isoprenoide fosforilado, metabólito de vitamina B fosforilada e/ou riboflavina fosforilada; o) diminuição ou prevenção da ativação de células T fosfo-antígeno-específicas selecionadas de células MAIT e células T γδ;
p) inibição da angiogênese; q) aumento da proliferação de células T CD4+ e CD8+ estimuladas; r) aumento da secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α, IL-2 e/ou IL-1β.
2. Proteína de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno possui 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 das seguintes características: a) é um anticorpo monoclonal; b) é um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico; c) é um anticorpo biespecífico, um anticorpo multiespecífico, um diabody ou um anticorpo multivalente; d) é do tipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ou IgM; e) é um fragmento de anticorpo de ligação ao antígeno; f) é um fragmento Fab, um fragmento Fab’, um fragmento F(ab’)2 ou um fragmento Fv; e/ou g) é um anticorpo de cadeia única, um anticorpo de domínio único ou um nanobody.
3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade eficaz de um anticorpo que se liga ao hCD39 e possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 das seguintes características: a) bloqueia ou diminui a hidrólise de ATP em ADP e/ou de ADP em AMP, como determinado por pelo menos um de: (i) uma liberação de fosfato diminuída (Pi), (ii) um aumento nos níveis de ATP, e (iii) uma diminuição dos níveis de ADP, AMP e/ou adenosina, b) aumenta a atividade de célula T efetora;
c) suprime célula T reguladora ou diminui uma atividade de célula T reguladora; d) diminui o número de células T reguladoras em tecidos ou na circulação; e) aumenta a função de célula B; f) aumenta a função de célula apresentadora de antígeno; g) inibe a função de CD39 em células tumorais; h) bloqueia ou inibe o processamento de pelo menos um de fosfo-antígeno de um isoprenoide fosforilado, metabólito de vitamina B fosforilada e riboflavina fosforilada; i) diminui ou evita a ativação de células T fosfo- antígeno-específicas selecionadas de células MAIT e células T γδ; k) inibe a angiogênese; l) diminui a afinidade por ATP e/ou ADP; m) inibe a liberação de ADP ou AMP por CD39; n) impede ou inibe a processividade de CD39; o) inibe a agregação plaquetária; p) aumenta a proliferação de células T CD4+ e CD8+ estimuladas; r) aumenta a secreção por PBMCs estimuladas de INF-γ, TNF-α, IL-2 e/ou IL-1β.
4. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a proteína de ligação ao antígeno, como definida na reivindicação 1 ou 2.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um dos seguintes: a) um anticorpo anti-PD-1, b) um anticorpo anti-PD-L1,
c) um anticorpo anti-CD73, d) um anticorpo anti-CD38, e) um anticorpo antirreceptor A2A, f) um anticorpo antirreceptor A2B, g) um anticorpo antirreceptor duplo A2A/A2B, ou qualquer combinação destes, ou h) um inibidor de pequena molécula, ou uma combinação destes.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada por compreender ainda um ou ambos de: a) um anticorpo para um receptor ou ligante inibidor e/ou b) um anticorpo para a receptor ou ligante coestimulatório, ou uma combinação destes.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que: (i) o receptor ou ligante inibidor é pelo menos um de CTLA-4, PD-L2, LAG-3, Tim3, neuritin, BTLA, CECAM-1, CECAM- 5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-R, HHLA2, ILT2, ILT3, ILT4, HLA-G, HLA-C, e/ou o receptor de célula Killer do tipo imunoglobulina (KIR) e/ou (ii) o receptor ou ligante coestimulatório é pelo menos um de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1, ICOS (CD278), 4- 1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 e/ou CD83.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o receptor ou ligante coestimulatório LFA-1 ainda compreende uma cadeia-β de LFA-1 CD18 e/ou uma cadeia-α de LFA-1 CD11a.
9. Proteína de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno possui uma ou mais das seguintes características: a) se liga a um polipeptídeo CD39 humano ou uma variante deste com uma KD de menos do que cerca de 20 nM; b) se liga a um polipeptídeo CD39 de cino ou uma variante deste com uma KD de menos do que cerca de 200 nM; c) se liga a um polipeptídeo CD39 murídeo ou uma variante deste com uma KD de menos do que cerca de 200 nM; ou d) uma combinação de pelo menos 2 de a), b) e c).
10. Proteína de ligação ao antígeno caracterizada por competir ou ser capaz de competir pela ligação ao CD39 humano com uma proteína de ligação ao antígeno de referência, em que a proteína de ligação ao antígeno de referência é a proteína de ligação ao antígeno, como definida na reivindicação 1.
11. Proteína de ligação ao antígeno caracterizada por ser ligar ou ser capaz de competir pela ligação ao CD39 humano com uma proteína de ligação ao antígeno de referência, em que a proteína de ligação ao antígeno de referência se liga a um epitopo nas posições 143-158 ou 274-277 do ID. DE SEQ. Nº: 249 em um polipeptídeo CD39 humano, incluindo, sem limitação, D150, E153, R154 ou N99 isoladamente ou em combinação com D150, E153, R154 ou qualquer combinação destes.
12. Proteína de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno e o anticorpo de referência competem de forma cruzada ou são capazes de competir de forma cruzada pela ligação a um CD39 humano.
13. Proteína de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma região constante da cadeia pesada humana ou fragmento ou uma variante desta, em que a variante da região constante compreende até 20 substituições de aminoácidos conservadoramente modificados de qualquer sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 179-218.
14. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região variável da cadeia leve (VL), VH e/ou VL compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de: a) uma VHCDR1 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 1-45, b) uma VHCDR2 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 46-81, c) uma VHCDR3 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109, d) uma VLCDR1 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124, e) uma VLCDR2 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140, e f) uma VLCDR3 que possui a sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166.
15. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região variável da cadeia leve (VL), a VH compreendendo, a) uma VHCDR1 que possui uma sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 1-45, b) uma VHCDR2 que possui uma sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 46-81, e c) uma VHCDR3 que possui uma sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109; e a VL compreendendo, a) uma VLCDR1 que possui uma sequência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 110-124, b) uma VLCDR2 que possui uma sequência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 125-140, e c) uma VLCDR3 que possui uma sequência apresentada no ID. DE SEQ. Nº: 141-166.
16. Ácido nucleico isolado caracterizado por codificar uma proteína de ligação ao antígeno conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 14 ou 15.
17. Vetor de expressão caracterizado por compreender o ácido nucleico, como definido na reivindicação 16.
18. Célula hospedeira procariótica ou eucariótica caracterizada por compreender o vetor, como definido na reivindicação 17.
19. Vírus oncolítico caracterizado por codificar o ácido nucleico como definido na reivindicação 16 ou 17.
20. Método para a produção de uma proteína recombinante, caracterizado por compreender as etapas de expressão de um ácido nucleico, como definido na reivindicação 16, em uma célula hospedeira procariótica ou eucariótica e recuperação da proteína da célula ou do sobrenadante da cultura de células.
21. Método para o tratamento de um indivíduo que sofre de câncer, uma infecção crônica, ou de uma doença inflamatória, caracterizado por compreender a etapa de administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz da proteína de ligação ao antígeno, como definida na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 3.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer sólido.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico.
24. Método para modulação da função do sistema imune em um indivíduo necessitado, caracterizado por compreender a etapa de contato de uma população de células imunes do indivíduo com uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz da proteína de ligação ao antígeno, como definida na reivindicação 1, sob condições tais que o sistema imune é modulado.
25. Método para indução ou aumento de uma resposta imune em um indivíduo necessitado, caracterizado por compreender a etapa de administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende uma proteína de ligação ao antígeno, em que a resposta imune é gerada contra um antígeno tumoral.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo humano.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno compreende um anticorpo biespecífico ou uma proteína de ligação ao antígeno complexante.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno, o anticorpo biespecífico ou a proteína de ligação ao antígeno complexante é administrada em uma quantidade suficiente para obter 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dos seguintes no indivíduo: a) redução de atividade de CD39 ATPase em uma população de células-alvo; b) redução da atividade de supressão de células T reguladoras de células T efetoras; c) redução dos níveis de células T reguladoras; d) ativação de células T efetoras; e) indução ou aumento da proliferação de células T efetoras; f) inibição do crescimento tumoral; e/ou g) indução de regressão tumoral.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a população de células-alvo compreende células T, células B, monócitos, macrófagos, células dendríticas, células supressoras de derivação mieloide e/ou células tumorais.
30. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o método ainda compreende um ou mais dos seguintes: a) administração de quimioterapia; b) administração de radioterapia; e/ou c) administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais compreendem um ou mais agentes imunoestimulantes.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem um antagonista para um receptor inibidor de uma célula imune.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o receptor inibidor é pelo menos um de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, Tim3, neuritin, BTLA, CECAM-1, CECAM-5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, TGF-R e/ou um receptor de célula Killer do tipo imunoglobulina (KIR).
34. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem um agonista de um receptor coestimulatório de uma célula imune.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o receptor coestimulatório é OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD28, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou um ligante de CD83.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o receptor ou ligante coestimulatório LFA-1 ainda compreende uma cadeia-β de LFA- 1 CD18 e/ou uma cadeia-α de LFA-1 CD11a.
37. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem uma citocina.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a citocina é pelo menos uma de IL-2, IL-5, IL-7, IL-12, IL-15 e/ou IL-21.
39. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem um vírus oncolítico.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o vírus oncolítico é um vírus do Herpes simples, um vírus da estomatite Vesicular, um adenovírus, um vírus da doença de Newcastle, um vírus da vaccínia ou um vírus Marabá.
41. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem uma célula T modificada geneticamente com antígeno quimérico.
42. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes imunoestimulantes compreendem um anticorpo bi- ou multiespecífico direcionado à célula T.
43. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais compreendem pelo menos uma armadilha para um agente supressor imune.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a (pelo menos uma) armadilha para um agente supressor imune compreende pelo menos um de um anticorpo anti-TGF-beta, uma armadilha para receptor de TGFb, um anticorpo anti-IL-10 e/ou uma armadilha para o receptor anti-IL-10, e/ou uma armadilha para o anticorpo anti-IL-35 e/ou uma armadilha para o receptor anti-IL-35.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 44, caracterizado pelo fato de que a administração da composição farmacêutica resulta em indução ou aumento da proliferação de uma célula T efetora, ou modulação de I-kappa-B e/ou NF- κB na célula T, ou modulação da atividade de CD39 na célula T, ou sinalização induzida por receptor de célula T em uma célula T efetora, ou uma combinação destes.
46. Método de avaliação para um composto de teste, caracterizado por compreender uma proteína de ligação ao antígeno, como definida na reivindicação 1, capaz de inibir uma atividade de CD39, compreendendo as etapas de: contato de uma amostra de teste que contém CD39 com um composto de teste; comparação da atividade da amostra de teste com uma amostra de controle; em que uma diminuição na atividade de CD39 na amostra de teste comparada com a amostra de controle identifica o composto como um que inibe a atividade de CD39.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a amostra de controle compreende uma amostra não contactada com um composto de teste.
48. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região variável da cadeia leve (VL), A VH compreendendo pelo menos um de: a) uma VHCDR1 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos
IDS. DE SEQ. Nos: 1-45, b) uma VHCDR2 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 46-81, e c) uma VHCDR3 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 82-109; e A VL compreendendo pelo menos um de: a) uma VLCDR1 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124, b) uma VLCDR2 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140, e c) uma VLCDR3 que possui uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos 141-166.
49. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região variável da cadeia leve (VL), A VH compreendendo pelo menos um de: a) uma VHCDR1 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 1-45, b) uma VHCDR2 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 46-81, e c) uma VHCDR3 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos:
82-109; e A VL compreendendo pelo menos um de: a) uma VLCDR1 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 110-124, b) uma VLCDR2 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 125-140, e c) uma VLCDR3 que possui uma sequência de aminoácidos que é homóloga à sequência apresentada nos IDS. DE SEQ. Nos: 141-166.
50. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma cadeia pesada e uma cadeia leve, a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas que possuem uma sequência que consiste em um do ID. DE SEQ. Nº: 255, ID. DE SEQ. Nº: 257, ID. DE SEQ. Nº: 259, ID. DE SEQ. Nº: 261, ID. DE SEQ. Nº: 263, ID. DE SEQ. Nº: 265, ID. DE SEQ. Nº: 267, ID. DE SEQ. Nº: 269, ID. DE SEQ. Nº: 271, ID. DE SEQ. Nº: 273, ID. DE SEQ. Nº: 275, ID. DE SEQ. Nº: 277, ID. DE SEQ. Nº: 279, ID. DE SEQ. Nº: 281, ID. DE SEQ. Nº: 283, ID. DE SEQ. Nº: 285, ID. DE SEQ. Nº: 287, ID. DE SEQ. Nº: 289, ID. DE SEQ. Nº: 291, ID. DE SEQ. Nº: 293 ou ID. DE SEQ. Nº: 295 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas que possuem uma sequência que consiste em um do ID. DE SEQ. Nº: 256, ID. DE SEQ. Nº: 258, ID. DE SEQ. Nº: 260, ID. DE SEQ. Nº: 262, ID. DE SEQ. Nº: 264, ID. DE SEQ. Nº: 266, ID. DE SEQ. Nº: 268, ID. DE SEQ. Nº: 270, ID. DE SEQ. Nº: 272, ID. DE SEQ. Nº: 274, ID. DE SEQ. Nº: 276, ID. DE SEQ. Nº: 278, ID. DE SEQ. Nº: 280, ID. DE SEQ. Nº: 282, ID. DE SEQ. Nº: 284, ID.
DE SEQ. Nº: 286, ID. DE SEQ. Nº: 288, ID. DE SEQ. Nº: 290, ID. DE SEQ. Nº: 292, ID. DE SEQ. Nº: 294 ou ID. DE SEQ. Nº:
296.
51. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma cadeia pesada e uma cadeia leve, a) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 255 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 256; b) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 257 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 258; c) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 259 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 260; d) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 261 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 262; e) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 263 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 264; f) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 265 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 266; g) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 267 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 268; h) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 269 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 270; i) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 271 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 272; j) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 273 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 274; k) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 275 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 276; l) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 277 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 278; m) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 279 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 280; n) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 281 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 282; o) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 283 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 284; p) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 285 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 286; q) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID.
DE SEQ.
Nº: 287 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 288; r) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 289 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 290; s) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 291 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 292; t) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 293 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 294; ou u) a cadeia pesada compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 295 e a cadeia leve compreendendo uma ou mais moléculas, cada molécula possuindo uma sequência que consiste no ID. DE SEQ. Nº: 296.
52. Ácido nucleico isolado caracterizado por codificar uma proteína de ligação ao antígeno conforme definida em qualquer uma das reivindicações 48-51.
53. Molécula de anticorpo isolado capaz de se ligar ao CD39 humano (hCD39), caracterizada por compreender uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região variável da cadeia leve (VL), VH e/ou VL compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de: a) uma sequência de VHCDR1 que compreende:
(i) uma sequência de CDRH1 de Kabat definida pela sequência de consenso S-Y-Δ3-M-Δ5 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 25-29 e 44-45), em que Δ3 é E, F, Q ou Y e Δ5 é H ou Y; (ii) uma sequência de CDR-H1 de Kabat definida pela sequência de consenso θ1-θ2-θ 3-I-S (IDS.
DE SEQ.
Nos: 30-37), em que θ1 é A, H, K, L, S ou W; θ2 é L, M, N ou T; e θ3 é A ou P; (iii) uma sequência de CDR-H1 de Kabat definida pela sequência de consenso η1-Y-η3-I-S IDS.
DE SEQ.
Nos: 38-41), em que η1 é S, K, N ou R e η3 é A ou G; (iv) uma sequência de CDR-H1 de Chothia definida pela sequência de consenso G-Y-T-F-Ω5-S-Y (IDS.
DE SEQ.
Nos: 1-2 e 4-6), em que Ω5 é T, K, Q, F ou V; (v) uma sequência de CDR-H1 de Chothia definida pela sequência de consenso G-G-T-F-ν5-ν6-Y (IDS.
DE SEQ.
Nos: 17- 22 e 24), em que ν5 é S, G ou E e ν 6 é S, K, R ou S; ou (vi) uma sequência de consenso de CDR-H1 de Chothia definida pela sequência de consenso G-G-T-F-κ5-κ6-κ7 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 7-16), em que κ5 é S, Q, P ou A; κ6 é S, K, H, L, A ou W; e κ7 é Y, L, T, N ou M, b) uma sequência de VHCDR2 que compreende: (i) uma sequência de CDR-H1 de Kabat definida pela sequência de consenso ε1-I-N-P-ε5-ε6-G-S-T-ε10-Y-A-Q-K-F-Q-G (IDS.
DE SEQ.
Nos: 63-66 e 68), em que ε1 é K, S, R ou V; ε5 é L, R ou S; ε6 é G ou V; e ε10 é S ou W; (ii) uma sequência de CDR-H1 de Kabat definida pela sequência de consenso G-I-α3-α4-α5-α6-G-T-A-N-Y-A-Q-K-F-Q-G (IDS.
DE SEQ.
Nos: 69-72), em que α3 é I ou L ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I, G ou R; e α6 é A, F ou G; (iii) uma sequência de CDR-H1 de Kabat definida pela sequência de consenso β1-I-I-P-β5-β6-G-β8-A-N-Y-A-Q-K-F-G-Q (IDS.
DE SEQ.
Nos: 74 e 76-79), em que β1 é S ou G; β5 é I, E, S ou T; β6 é F, I ou S; e β8 é I ou T; (iv) uma sequência de CDR-H2 de Chothia definida pela sequência de consenso N-P-ε5-ε6-G-S-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 46- 48), em que ε5 é L, R ou S e ε6 é G ou V; (v) uma sequência de CDR-H2 de Chothia definida pela sequência de consenso α3-α4-α5-α6-G-T-A (IDS.
DE SEQ.
Nos: 51- 54), em que α3 é I ou L ou está ausente; α4 é P ou está ausente; e α5 é I, G ou R; e α6 é A, F ou G; ou (vi) uma sequência de CDR-H2 de Chothia definida pela sequência de consenso I-P-β5-β6-G-β8-A (IDS.
DE SEQ.
Nos: 56- 60), em que β5 é I, E, S ou T; β6 é F, I ou S; e β8 é I ou T, c) uma sequência de VHCDR3 que compreende: (i) uma sequência de CDR-H3 definida pela sequência de consenso G-K-R-E-G-G-T-E-Y-L-R-У12 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 82-86), em que У12 é H, K, S, N ou V; (ii) uma sequência de CDR-H3 definida pela sequência de consenso E-S-G-Ф4-Y-R-D-H-R-L-Ф11-V (IDS.
DE SEQ.
Nos: 94-96), em que Ф4 é G ou T e Ф11 é D ou G; ou (iii) uma sequência de CDR-H3 definida pela sequência de consenso G-G-A-K-Y-A-Э7-Э8-Э9-G-M-D-V (IDS.
DE SEQ.
Nos: 87-93), em que Э7 é S, V, G ou R; Э8 é T, Q, K, G ou R; e Э9 é Y, H, L ou W, d) uma sequência de VLCDR1 que compreende: (i) uma sequência de CDR-L1 definida pela sequência de consenso ϕ1-A-S-ϕ4-ϕ5-V-ϕ7-ϕ8-ϕ9-Y-L-A (IDS.
DE SEQ.
Nos: 1101- 114), em que ϕ1 é E, K ou R; ϕ4 é Q ou E; ϕ5 é S ou Y; ϕ7 é S ou A; ϕ8 é S ou Y; e ϕ9 é D ou S; (ii) uma sequência de CDR-L1 definida pela sequência de consenso Ϭ1-A-S-Q-Ϭ5-Ϭ6-Ϭ7-Ϭ8-Ϭ9-L-Ϭ11 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 118 e 120-123), em que Ϭ1 é Q ou Rl; Ϭ5 é D ou S; Ϭ6 é I ou V; Ϭ7 é G ou S; Ϭ8 é N, R ou S; Ϭ9 é N, Y ou W; e Ϭ11 é A ou N; ou (iii) uma sequência de CDR-L1 definida pela sequência de consenso K-S-S-Г4-S-V-L-Г8-S-Г10-N-N-K-N-Y-L-A (IDS.
DE SEQ.
Nos: 115-117), em que Г4 é Q, R ou K; Г8 é F ou Y; e Г10 é S ou N, e) uma VLCDR2 sequência que compreende: (i) uma sequência de CDR-L2 definida pela sequência de consenso ψ1-A-S-ψ4-R-ψ6-ψ7 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 125-136), em que ψ1 é G ou Y, ψ4 é S ou N; ψ6 é A ou H; e ψ7 é T, Y ou N; (ii) uma sequência de CDR-L2 definida pela sequência de consenso D-A-S-χ4-R-A-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 138 e 139), em que £4 é N ou K; ou (iii) uma sequência de CDR-L2 definida pela sequência de consenso W-A-S-T-R-σ6-S (IDS.
DE SEQ.
Nos: 131 e 133-134), em que σ6 é A, E ou Q, e f) uma sequência de VLCDR3 que compreende: (i) uma sequência de CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q-Q-Y-π4- π5-π6-π7-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 141-147), em que π4 é G, H ou Y; π5 é S, N, F, G ou R; π6 é S, Y, A, G ou R; e π7 é P, I ou L; (ii) uma sequência de CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q-Q-λ3-λ4-λ5-λ6-P-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 148-150), em que λ3 é R, F, H, S, L, D, Y ou V; λ4 é S, V, T, G, L, Y ou N; λ5 é N, L, F, K ou V; e λ6 é W, F, Y ou L; (iii) uma sequência de CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q-Q-Y-ρ3-ρ4-W-P-L-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 151 e 152), em que ρ3 é N ou L e ρ4 é N ou L; ou (iv) uma sequência de CDR-L3 definida pela sequência de consenso Q-Q-ω3-ω4-ω5-ω6-P-ω8-T (IDS.
DE SEQ.
Nos: 153-156), em que ω3 é Y ou F; ω4 é Y ou W; ω5 é S, L, T ou F; ω6 é T, Y ou F; e ω8 é L ou P.
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