KR20200029539A - 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법 - Google Patents

혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법 Download PDF

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milled
powder
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애슐리 돔브코우스키
크리스토퍼 코닌
알베르트 이. 주니어 로즈베어
올리비아 엠. 웨이
코스민 엠. 벨리시우
알렉산드라 에프. 러셀
앙뚜아네트 데 세나
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비포어 브랜즈, 인크.
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Abstract

혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법 및 생성된 알레르겐 조성물이 제공된다.

Description

혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/533,826 및 2017년 8월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/551,395의 출원일의 이익을 주장한다. 이들 출원 각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
알레르기는 통상 무해한 환경 물질에 대해 알레르기 반응이 발생하는 것을 특징으로 하는 면역계의 장애이다. 알레르기는 알레르겐에 의해 유발되며, 이는 화분 또는 다른 식물 성분, 먼지, 곰팡이 또는 진균, 식품, 첨가제, 라텍스, 수혈 반응, 동물 또는 새의 비듬, 곤충 독, 방사선조영제, 의약 또는 화학물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 매우 다양한 공급원에 존재할 수 있다. 흔한 알레르기 반응은 습진, 심마진, 고초열, 천식, 및 독에 대한 반응을 포함한다. 고초열과 같은 경도 알레르기는 인간 집단에서 매우 보편적이고 알레르기성 결막염, 가려움 및 콧물과 같은 증상을 유발한다. 일부 사람들에서, 환경성 또는 식이성 알레르겐에 대한 또는 의약에 대한 중증 알레르기는 생명을 위협하는 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있고 만약 치료하지 않은채 두면 잠재적으로 사망에 이를 수 있다.
식품 알레르기는 식품 알레르겐, 예를 들어 식품 단백질에 대한 유해 면역 반응이다. 흔한 식품 알레르겐은 패류, 땅콩, 나무 견과, 어류, 우유, 달걀, 대두 및 신선한 과일, 예컨대 딸기, 망고, 바나나 및 사과에서 발견된다. 이뮤노글로불린 E (IgE)-매개된 식품 알레르기는 유형-I 즉시형 과민성 반응으로 분류된다. 이들 알레르기 반응은 급성 발병하고 (수초 내지 1시간) 동반 증상은 혈관부종 (안검, 안면, 입술, 혀, 후두 및 기관의 연부 조직 종창), 심마진, 구강, 인후, 눈 또는 피부의 가려움증, 위장 증상, 예컨대 오심, 구토, 설사, 위 경련 또는 복통, 비루 또는 비강 울혈, 천명, 숨가쁨, 또는 삼킴 곤란, 및 심지어 사망에 이를 수 있는 중증의 전신 알레르기 반응인 아나필락시스를 포함할 수 있다. 21세 미만의 소아 12명 중 1명이 의사에게 진단받은 식품 알레르기를 갖는 것으로 추정되고, 미국에서는 식품으로 유발된 아나필락시스 증상으로 인해 많게는 1년에 약 90,000명이 ER을 방문하기 때문에, 식품 알레르기 반응에 대한 건강 관리 비용으로 1년에 $240억이 넘게 소모된다. 게다가, 여전히 치명적인 식품 알레르기로 인해 매년 사망이 발생한다.
따라서, 알레르기를 예방하고/거나 치료할 수 있는 알레르겐 조성물, 및 알레르기를 예방하고/거나 치료하는 알레르겐 조성물의 제조 방법에 대한 필요성이 관련 기술분야에 존재한다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용은 6종 이상의 알레르겐, 예를 들어 6 내지 20종의 알레르겐, 및 벌킹제를 포함하는 혼합 알레르겐 조성물을 제공하는 단계이며, 여기서 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 6% 지방 함량을 포함하는 것인 단계; 혼합 알레르겐 조성물을 원추형 밀에서 밀링하여 실질적으로 일관된 입자 크기를 갖는 밀링된 조성물을 수득하는 단계; 및 밀링된 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하여 밀링된 조성물이 적어도 30분 동안 적어도 190℉로 가열되도록 하는 단계를 포함하며, 이에 의해 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물을 수득하는 것인, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 12% 지방 함량을 포함한다.
고려된 방법의 일부로서, 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 단계는 약 9000 RPM의 로터 속도를 사용하고/거나 약 0.033 인치의 개구 크기를 갖는 스크린에 혼합 알레르겐 조성물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 고려된 방법의 일부로서, 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 단계는 원추형 밀을 통해 진공 흡인을 적용하는 것을 포함할 수 있다.
고려된 방법은 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 밀링된 조성물을, 예를 들어 약 6% 내지 약 9%, 예를 들어 약 9%의 수분 함량, 및/또는 약 0.65 내지 약 0.8, 예를 들어 약 0.75 내지 약 0.8의 수분 활성으로 습윤시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 고려된 방법은 밀링된 조성물을, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 30 psi로 가압하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀링된 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하는 단계 및 밀링된 조성물을 가압하는 단계는 동시에 수행된다.
고려된 방법의 일부로서, 밀링된 조성물은 적어도 60분 동안 적어도 200℉로, 예를 들어 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열될 수 있다. 고려된 방법의 일부로서, 밀링된 조성물은 250℉ 이하로 및/또는 2, 5, 10, 30, 60, 120 또는 1000분 이하 동안 가열될 수 있다. 고려된 방법의 일부로서, 밀링된 조성물은 마이크로웨이브 블렌더에서, 예를 들어 75,000 와트 마이크로웨이브 전송기를 포함하는 마이크로웨이브 블렌더에서 가열될 수 있다.
특정 실시양태에서, 고려된 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 약 4.5, 약 4, 약 3.5, 약 3, 약 2.5, 약 2 또는 약 1.5 log CFU/g 미만의 총 호기성 유기체를 갖고/거나, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 약 1 log CFU/g 미만의 총 대장균을 갖는다.
특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 혼합 알레르겐 조성물보다 적어도 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5 또는 약 4 log CFU/g 더 적은 호기성 유기체를 갖는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 SDS-PAGE에 의해 측정시 혼합 알레르겐 조성물과 실질적으로 유사한 단백질 구조 및/또는 환자에서의 면역 반응에 의해 측정시 혼합 알레르겐 조성물과 실질적으로 유사한 알레르겐 효과를 갖는다.
벌킹제는 당을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 혼합 알레르겐 조성물은, 예를 들어 적어도 1종의 견과 가루; 적어도 1종의 어류 분말; 밀; 및 분말화된 계란 또는 난백을 동일한 단백질 질량부로 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 견과 가루는 땅콩 가루, 아몬드 가루, 호두 가루, 캐슈넛 가루, 헤이즐넛 가루, 피칸 가루 및 피스타치오 가루로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 어류 분말은 대구 분말 및 연어 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 고려된다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 1종의 추가의 알레르겐 성분, 예를 들어 대두 및/또는 귀리 가루, 참깨씨 가루 및 새우 가루로부터 선택된 추가의 알레르겐 성분을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 단백질 중량 기준 30 mg의 새우 분말; 단백질 중량 기준 30 mg의 아몬드 분말; 단백질 중량 기준 30 mg의 밀; 단백질 중량 기준 30 mg의 대구 분말; 단백질 중량 기준 30 mg의 분말화된 계란; 및 400 IU 비타민 D를 포함한다.
또한, 개시된 방법에 의해 제조된 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물, 및 개시된 방법에 의해 제조된 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물을 포함하는 식제품이 본원에서 고려된다.
도 1은 웨이브믹스(WaveMix) 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 혼합 알레르겐 조성물 (생성물 A)을 나타내는 SDS-PAGE 겔이다.
도 2는 나타낸 벌킹제와 함께 제제화된 나타낸 조성물에 대한 수분과 수분 활성 (aw) 사이의 관계를 도시하는 선 그래프이다.
도 3은 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 동안 여러 샘플링 시점에서 혼합 알레르겐 조성물 (생성물 A) 내의 배경 미생물총의 수준을 도시하는 막대 그래프이다. 수직선은 표준 편차를 나타낸다 (n=3). 파선은 검출 한계를 나타낸다.
도 4는 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 동안 여러 샘플링 시점에서 인공-접종된 혼합 알레르겐 조성물 (생성물 A) 내의 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) NRRL B-2354의 수준을 도시하는 막대 그래프이다. 수직선은 표준 편차를 나타낸다 (비처리, 물 없음; 비처리, 물; 및 가열: n=3; 건조: n=10). 파선은 검출 한계를 나타낸다.
도 5는 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 동안 여러 샘플링 시점에서 인공 접종된 이. 파에시움을 갖는 및 갖지 않는 혼합 알레르겐 조성물 (생성물 A)의 수분 활성을 도시하는 막대 그래프이다. 수직선은 표준 편차를 나타낸다 (n=3). 동일한 문자 쌍 내의 샘플은 통계적으로 상이하지 않았다 (α=0.05).
혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법은, 예를 들어 하기 단계 중 1개 이상을 포함할 수 있다: 6종 이상의 알레르겐, 예를 들어 6 내지 20종의 알레르겐, 및 벌킹제를 포함하는 혼합 알레르겐 조성물을 제공하는 단계이며, 여기서 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 6% 지방 함량을 포함하는 것인 단계; 혼합 알레르겐 조성물을 원추형 밀에서 밀링하여 실질적으로 일관된 입자 크기를 갖는 밀링된 조성물을 수득하는 단계; 및 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하여 조성물이 적어도 30분 동안 적어도 190℉로 가열되도록 하는 단계. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 12% 지방 함량을 포함한다.
혼합 알레르겐 조성물은 본원에 기재된 임의의 알레르겐 또는 알레르겐 조성물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알레르겐의 혼합물은 본원의 실시예에 개시된 알레르겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2종 또는 그 초과의 알레르겐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 조성물은 땅콩, 대두, 아몬드, 캐슈넛, 헤이즐넛, 피칸, 피스타치오, 호두, 밀, 귀리, 우유, 달걀, 대구, 연어, 새우 및 참깨로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2종 또는 그 초과의 알레르겐을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알레르겐의 건조 혼합물은 각각 약 30 mg의 땅콩, 대두, 아몬드, 캐슈넛, 헤이즐넛, 피칸, 피스타치오, 호두, 밀, 귀리, 우유, 달걀, 대구, 연어, 새우 및 참깨를 포함한다. 본원에서 고려된 알레르겐은 각각 밀, 가루, 분말 및/또는 단백질 농축물로서 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
고려된 벌킹제는 본원에 기재된 임의의 벌킹제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벌킹제는 당, 예를 들어 수크로스, 말토덱스트린 또는 그의 조합을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 벌킹제는 알레르겐 혼합물의 지방 함량을 감소시켜 하류 가공, 예를 들어 밀링에 도움이 되는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 혼합 알레르겐 조성물을, 예를 들어 원추형 밀에서 밀링하는 단계를 포함한다. 밀링은, 예를 들어 약 9000 RPM의 로터 속도를 사용하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 예를 들어 원추형 밀을 통해 진공 흡인을 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 밀링은, 예를 들어 약 0.033 인치의 개구 크기를 갖는 스크린에 혼합 알레르겐 조성물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 밀링은 껄끄러움 및 큰 입자 크기를 감소시키고 블렌드 균질성을 증가시키는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하여, 조성물이 적어도 30분 동안 적어도 190℉로, 예를 들어 적어도 60분 동안 적어도 200℉로, 또는 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열되도록 하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 밀링된 혼합 알레르겐 조성물은 250℉ 이하로 및/또는 360 또는 1000분 이하 동안 가열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 마이크로웨이브 블렌더, 예를 들어 75,000 와트 마이크로웨이브 전송기를 포함하는 마이크로웨이브 블렌더에서 가열된다. 특정 실시양태에서, 개시된 방법은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 밀링된 혼합 알레르겐 조성물을, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 30 psi로 압력을 가하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하는 단계 및 조성물을 가압하는 단계는 동시에 수행된다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 밀링된 혼합 알레르겐 조성물을 습윤시키는 단계를 포함한다. 조성물은 조성물을 가열하기 위해 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 예를 들어 습윤될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 6% 내지 약 9%, 예를 들어 9%의 수분 함량, 및/또는 약 0.65 내지 약 0.8, 예를 들어 약 0.75 내지 약 0.8의 수분 활성으로 습윤된다.
특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 약 4.5, 약 4, 약 3.5, 약 3, 약 2.5, 약 2 또는 약 1.5 log CFU/g 미만의 총 호기성 유기체를 갖는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 약 1 log CFU/g 미만의 총 대장균을 갖는다.
특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 개시된 방법에 의해 제조되지 않은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭에 의해, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 190℉, 적어도 60분 동안 적어도 200℉, 또는 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열되지 않은 혼합 알레르겐 조성물보다 더 적은 호기성 유기체를 갖는 것으로 고려된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 개시된 방법에 의해 제조되지 않은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭에 의해, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 190℉, 적어도 60분 동안 적어도 200℉, 또는 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열되지 않은 혼합 알레르겐 조성물보다 적어도 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5 또는 약 4 log CFU/g 더 적은 총 호기성 유기체를 갖는다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법은 혼합 알레르겐 조성물의 구조 및/또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 고려된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 개시된 방법에 의해 제조되지 않은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭에 의해, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 190℉ 또는 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열되지 않은 혼합 알레르겐 조성물과, SDS-PAGE에 의해 측정시 실질적으로 유사한 단백질 구조를 갖는다. 유사하게, 특정 실시양태에서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물은 개시된 방법에 의해 제조되지 않은 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭에 의해, 예를 들어 적어도 30분 동안 적어도 190℉ 또는 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열되지 않은 혼합 알레르겐 조성물과, 환자에서의 면역 반응에 의해 측정시 실질적으로 유사한 알레르겐 효과를 갖는다.
본원에 사용된 "알레르겐성 조성물"은 1종 이상의 상이한 알레르겐 또는 알레르겐성 성분을 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 이해된다. 알레르겐성 조성물은 2종 이상의 상이한 알레르겐을 포함하는 "혼합 알레르겐 조성물"을 포함하는 것으로 이해되며, 여기서 임의의 2종의 소정의 알레르겐은 서로 구별되는 경우 상이하고, 예를 들어 이들은 상이한 화학식으로 기재되는 화합물 또는 상이한 성분 및/또는 그의 양으로 기재되는 조성물이다. 조성물 내의 상이한 알레르겐의 수는 목적하는 바에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 2종 이상의 상이한 알레르겐, 예컨대 3종 이상의 상이한 알레르겐, 4종 이상의 상이한 알레르겐, 5종 이상의 상이한 알레르겐, 6종 이상의 상이한 알레르겐, 7종 이상의 상이한 알레르겐, 8종 이상의 상이한 알레르겐, 9종 이상의 상이한 알레르겐, 10종 이상의 상이한 알레르겐, 15종 이상의 상이한 알레르겐, 20종 이상의 상이한 알레르겐, 25종 이상의 상이한 알레르겐, 30종 이상의 상이한 알레르겐, 40종 이상의 상이한 알레르겐, 50종 이상의 상이한 알레르겐, 75종 이상의 상이한 알레르겐, 또는 100종 이상의 상이한 알레르겐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 조성물은 100종 이하의 상이한 알레르겐, 예컨대 75종 이하의 상이한 알레르겐, 50종 이하의 상이한 알레르겐, 25종 이하의 상이한 알레르겐, 15종 이하의 상이한 알레르겐, 또는 10종 이하의 상이한 알레르겐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 2 내지 20종의 상이한 알레르겐, 2 내지 100종의 상이한 알레르겐, 또는 2 내지 1000종의 상이한 알레르겐을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 조성물은 6 내지 20종의 상이한 알레르겐을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 6 내지 20종의 상이한 단백질 알레르겐으로 본질적으로 이루어질 수 있다.
알레르겐성 조성물 내에 존재하는 알레르겐은 달라질 수 있으며, 여기서 일부 경우에 조성물 내에 존재하는 알레르겐은 감수성 대상체에서 알레르기를 유도하는 것이다. 알레르겐은 특이적 IgE 반응을 도출하는 임의의 항원 또는 그의 활성 유도체를 포함한다. 항원은 항체의 생산을 자극할 수 있고 이들과 특이적으로 조합될 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 알레르겐은 그 자체로 고유 독성을 거의 또는 전혀 가질 수 없지만, IgE-연관 면역 반응을 도출하는 그의 능력, 및 후속 노출시에 IgE- 및/또는 T 세포-의존성 과민 반응을 도출하는 그의 능력으로 인해, 병리학적 상태를 유발한다. 이에 따라, 알레르겐은 아토피 대상체에서 전형적인 과민 반응을 자극할 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 소정의 알레르겐성 조성물 내에 존재할 수 있는 알레르겐은 다양한 상이한 공급원, 예를 들어 식품, 약물, 퍼퓸, 식물, 환경 또는 생물학적 시스템 (예를 들어 원핵 또는 진핵 세포 또는 바이러스)에서 발견되는 임의의 물질, 뿐만 아니라 화학적 알레르겐을 포함한다.
알레르겐 또는 알레르겐성 조성물에 대한 언급은 자연 발생 알레르겐 (미가공 또는 조리된 것)에서 발견되는 다수의 상이한 단백질을 각각 포함할 수 있는 것으로 인지된다. 예를 들어, 제공된 식제품은 땅콩 알레르겐 조성물 (예를 들어 탈지 땅콩, 분쇄 땅콩 등에 존재하는 실질적으로 모든 땅콩 단백질을 포함할 것임)을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "완전 알레르겐"은 소정의 식제품의 모든 가능한 항원성 성분을 지칭한다.
관심 알레르겐은 견과 알레르겐을 포함한다. 견과 알레르겐은 견과, 예를 들어 나무 또는 가죽 껍질에 밀봉된 식용 알맹이 또는 과육을 포함하는 건조 과실에서 발견되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 알레르겐이다. 관심 견과 알레르겐은, 예를 들어 땅콩 알레르겐, (예를 들어 rAra h 1, rAra h 2, rAra h 3, rAra h 8 PR-10, rAra h 9 LTP, 또는 땅콩 완전 알레르겐), 브라질넛 알레르겐 (예를 들어 rBer e 1 또는 브라질넛 완전 알레르겐), 헤이즐넛 또는 개암 알레르겐 (예를 들어 rCor a 1 PR-10, rCor a 8 LTP, nCor a 9, rCor a 14, 또는 헤이즐넛 완전 알레르겐), 호두 알레르겐 (예를 들어 rJug r 1, rJug r 3 LTP, 또는 호두 완전 알레르겐), 캐슈넛 알레르겐 (예를 들어 캐슈넛 성분 알레르겐 또는 캐슈넛 완전 알레르겐), 피스타치오 알레르겐 (예를 들어 피스타치오 성분 알레르겐 또는 피스타치오 완전 알레르겐), 피칸 알레르겐 (예를 들어 피칸 성분 알레르겐 또는 피칸 완전 알레르겐), 아몬드 알레르겐 (예를 들어 아몬드 성분 알레르겐 또는 아몬드 완전 알레르겐), 또는 나무 견과 성분 패키지 알레르겐 (예를 들어 예컨대 캐슈넛, 호두, 헤이즐넛 또는 브라질넛으로부터의 1종 이상의 알레르겐)을 포함한다.
관심 알레르겐은 동물 알레르겐을 포함한다. 동물 알레르겐은 척추동물 및 무척추동물을 둘 다 포함한 동물에서 발견되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 알레르겐이다. 알레르겐성 조성물 내에 존재할 수 있는 척추 동물 알레르겐은 조류 알레르겐 (예를 들어 달걀 알레르겐, 예를 들어 nGal d 1 오보뮤코이드, n Gal d 2 오브알부민, nGal d 3 콘알부민, 또는 난백 완전 알레르겐), 포유동물 알레르겐 (예를 들어 우유 알레르겐, 예를 들어 nBos d 4 알파-락트알부민, nBos d 5 베타-락토글로불린, nBos d 8 카세인, nBos d 락토페린, 또는 우유 완전 알레르겐), 또는 어류 알레르겐 (예를 들어 rCyp c 1, rGad c 1, 대구 완전 알레르겐, 흰살 생선 알레르겐, 또는 분홍살 생선 알레르겐)을 포함한다. 알레르겐성 조성물 내에 존재할 수 있는 무척추 동물 알레르겐은 갑각류 알레르겐 (예를 들어 새우 알레르겐, 예를 들어 rPen a 1 트로포미오신, 또는 새우 완전 알레르겐), 또는 곤충 알레르겐 (예를 들어 벌 침 독 알레르겐, 말벌 침 독 알레르겐, 또는 모기 물림 알레르겐)을 포함한다.
관심 알레르겐은 비-견과 식물 알레르겐, 즉 견과 알레르겐이 아닌 식물 알레르겐을 포함한다. 식물 알레르겐은 식물에서 발견되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 알레르겐이다. 관심 식물 알레르겐은 밀 알레르겐 (예를 들어 rTri a 19 오메가-5 글리아딘, 글리아딘 밀, rTri a 14 LTP, 또는 밀 완전 알레르겐), 과일 알레르겐 (예를 들어 키위 알레르겐, 예를 들어 rAct d 8 PR-10, 또는 키위 완전 알레르겐), 채소 알레르겐 (예를 들어 당근 알레르겐, 또는 샐러리 알레르겐, 예를 들어 rApi g 1.01 PR-10, rPhl p 12, 또는 샐러리 완전 알레르겐), 브로멜라인의 CCD MUXF3, 콩과식물 알레르겐 (예를 들어 대두 알레르겐 또는 병아리콩 알레르겐, 예를 들어 rGly m 4 PR-10, nGly m 5 베타-콘글리시닌, nGly m 6 글리시닌, 또는 대두 완전 알레르겐), 핵과 알레르겐 (예를 들어 f419, f420, f421, f95, f242, o214 rPru p 1 PR-10, rPru p 3 LTP, 또는 핵과 1차 완전 알레르겐), 귀리 알레르겐 (예를 들어 귀리 성분 알레르겐, 또는 귀리 완전 알레르겐), 또는 종자 알레르겐 (예를 들어 참깨 알레르겐, 예를 들어 참깨씨 성분 알레르겐, 또는 참깨씨 완전 알레르겐)을 포함한다.
알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물 내에 존재할 수 있는 추가의 유형의 알레르겐은, 예를 들어 비-식품 동물 알레르겐 (예를 들어 고양이 또는 개 털 및 비듬, 바퀴벌레 신배, 집먼지 진드기 배설물), 약물 알레르겐 (페니실린, 술폰아미드, 살리실레이트, 국부 마취제), 곰팡이 포자 알레르겐, 라텍스 알레르겐, 금속 알레르겐, 또는 식물 화분 알레르겐 (예를 들어 잔디, 예를 들어 라이그래스 또는 티모시-그래스로부터, 잡초, 예를 들어 돼지풀, 질경이, 쐐기풀, 아르테미시아, 불가리스, 흰명아주, 괭이밥으로부터, 또는 예를 들어 나무, 예를 들어 자작나무과 오리나무, 개암나무, 서어나무, 침엽수, 버드나무, 포플러, 플라타너스, 피나무 또는 올리브나무로부터)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알레르겐성 조성물은 캐슈넛, 피스타치오, 호두, 피칸, 흰살 생선, 분홍살 생선, 새우, 땅콩, 대두, 헤이즐넛, 아몬드, 우유, 달걀, 게, 밀 및 참깨로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2종 또는 그 초과의 알레르겐을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 알레르겐성 조성물은 땅콩, 대두, 아몬드, 캐슈넛, 헤이즐넛, 피칸, 피스타치오, 호두, 밀, 귀리, 우유, 달걀, 대구, 연어, 새우 및 참깨로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2종 또는 그 초과의 알레르겐을 포함할 수 있다.
알레르겐성 조성물 내의 소정의 알레르겐의 양은 목적하는 바에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 소정의 알레르겐의 양은 약 1 내지 약 15,000 mg, 약 5 내지 약 15,000 mg, 약 10 내지 약 10,000 mg, 약 15 내지 약 5,000 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 또는 약 15 내지 약 100 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 소정의 알레르겐의 양은 약 30 mg이다. 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물 내의 소정의 알레르겐의 중량 백분율은 목적하는 바에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물 내의 소정의 알레르겐의 중량 백분율은 약 0.1 내지 약 99.9 중량%, 약 0.1 내지 약 15 중량%, 약 15 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 25 내지 약 65 중량%의 범위이다. 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물 내의 소정의 알레르겐의 양은 총 질량에 의해 또는 단백질 질량에 의해 표시될 수 있고, 이는 소정의 알레르겐에 대해 그 알레르겐 내의 단백질의 중량 백분율에 따라 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 알레르겐성 조성물, 예를 들어 혼합 알레르겐 조성물 내에 1종 초과의 알레르겐이 존재하는 경우, 혼합 알레르겐 중 임의의 2종 또는 혼합 알레르겐 모두는 동일한 부, 예를 들어 1:1 비로 존재하여, 각각의 알레르겐이 조성물 내에 동일한 중량으로 존재한다.
개시된 알레르겐성 조성물은 목적하는 바에 따라 1종 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 존재할 수 있는 비타민은, 예를 들어 비타민 A (예를 들어 1 내지 35,000 IU 범위의 양으로), 비타민 C (예를 들어 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로), 비타민 D (예를 들어 약 1 내지 약 4,000 IU 범위, 즉 약 0.025 내지 약 100 mcg의 양으로), 비타민 E (예를 들어 약 1 내지 약 450 IU 범위의 양으로), 비타민 K (예를 들어 약 1 내지 약 250 mcg 범위의 양으로), 비타민 B-1 (티아민; 예를 들어 약 1 내지 약 15 mg 범위의 양으로), 비타민 B-2 (리보플라민; 예를 들어 약 1 내지 약 17 mg 범위의 양으로), 비타민 B-3 (니아신; 예를 들어 약 1 내지 약 200 mg 범위의 양으로), 비타민 B-5 (판토텐산; 예를 들어 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양으로), 비타민 B-6 (피리독신; 예를 들어 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양으로), 비타민 B-9 (엽산; 예를 들어 약 1 내지 약 4,000 mcg 범위의 양으로), 비타민 B-12 (코발라민; 예를 들어 약 1 내지 약 250 mcg 범위의 양으로), 비타민 H (비오틴; 예를 들어 약 1 내지 약 1,000 mcg 범위의 양으로) 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 비타민 D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 약 400 IU, 즉 약 10 mcg의 비타민 D를 포함한다.
개시된 알레르겐 또는 단백질은 가루, 분말, 밀, 페이스트 등의 형태일 수 있는 것으로 인지된다. 일부 실시양태에서, 개시된 단위 또는 조성물은 그 안에 함유된 각각의 특정 단백질 또는 알레르겐을 단백질 중량 기준으로 약 30 mg, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 땅콩, 나무 견과, 우유, 대두, 달걀, 어류 및 패류로부터 각각 선택된 알레르겐성 성분을 단백질 중량 기준으로 약 30 mg 포함한다.
개시된 알레르겐성 조성물 및 생리학상 허용되는 전달 비히클을 포함하는 생리학상 허용되는 조성물이 또한 제공된다. 개시된 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 대상체에게 투여하기 위해 다양한 제제 내로 혼입될 수 있다. 보다 특히, 개시된 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 적절한 생리학상 허용되는 담체 또는 희석제, 예를 들어 식물성 오일과의 조합에 의해 생리학상 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 경구 투여를 위해, 예를 들어 식품, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르, 검 등으로서 설계된다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위한 임의의 편리한 프로토콜에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
식제품인 알레르겐성 조성물이 또한 제공된다. 관심 식제품은 개시된 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물을 식품 전달 비히클과 조합하여 포함한다. 식품 전달 비히클은 생명을 지속하고, 에너지를 제공하고, 성장을 촉진하는 것 등을 위해 먹거나, 마시거나 또는 다른 방식으로 신체 내로 섭취하는 영양 물질인 전달 비히클을 의미한다. 관심 식품 전달 비히클 또는 식제품의 예는 영아용 또는 유아용 조제식, 이유식 (예를 들어 유아나 걸음마를 배우는 아이가 섭취하기에 적합한 퓨레 식품), 칩, 쿠키, 빵, 스프레드, 크림, 요거트, 액상 드링크, 초콜렛 함유 제품, 캔디, 아이스크림, 씨리얼, 커피, 퓨레 식제품 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 식품 보충제이다.
특정 실시양태에서, 개시된 알레르겐성 조성물은 벌킹제를 포함할 수 있다. 예시적인 벌킹제는 말토덱스트린, 수크로스, 트레할로스, 트레할로스 2수화물, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 프룩토스, 라피노스 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 벌킹제는 말토덱스트린 또는 수크로스 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 벌킹제는 말토덱스트린과 수크로스를 약 3:1의 중량 비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 알레르겐성 단위, 성분 또는 조성물은 부형제, 예를 들어 식품 안전 오일, 폴리사카라이드 (예를 들어 젤란 검), 향미제, 및 식품 안전 염 (예를 들어 인산이칼륨)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서 알레르겐성 조성물은 개시된 알레르겐성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 수성 현탁액이다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸-셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 또한 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 알레르겐성 조성물은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 중에 현탁된 알레르겐성 조성물을 함유하는 유성 현탁액이다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것 및 향미제는 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
개시된 알레르겐성 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 개시된 조성물은 멸균 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 제제는 또한 비-독성의 비경구로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
상세한 설명을 통해 기기, 장치 및 시스템이 특정 성분을 가지거나, 내포하거나 또는 포함하는 것으로 기재되거나, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 가지거나, 내포하거나 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 기기, 장치 및 시스템이 존재하고, 언급된 가공 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
하기 실시예는 본원에서 예시적인 목적으로만 제시되고, 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
본 실시예는 16종의 알레르겐성 성분 (아몬드, 캐슈넛, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀)을 함유하는 예시적인 건조 분말 알레르겐 조성물에 포함시키기 위한 성분의 선택을 기재한다.
성분은 국제적으로만 입수가능한 성분의 경우를 제외하면, 국내의 상업적 실행가능성에 우선적으로 중점을 두고 공급하였다. 각각의 알레르겐성 성분에 대한 다수 옵션을 성공적으로 상업적으로 공급하여, 시험할 최고의 상업적 성분을 선택하기 위한 선택 기준을 개발하기에 이르렀다. 스크리닝되는 속성은 최대 단백질 함량 및 최소 벌킹 물질, 전체적인 맛을 포함한 감각수용성 속성, 오프-노트의 존재, 껄끄러움, 및 성분 용해도를 포함한다. 단백질 함량이 상당히 낮거나 또는 벌킹 성분의 비율이 큰 성분은 논쟁으로부터 제외하였다. 성분을 건조한 채로 맛을 보아 이취의 존재를 결정하였을 뿐만 아니라 성분의 껄끄러움을 평가하였다.
선택된 성분의 알레르겐성을 또한 확인하였다. 초기에 선택된 2종의 성분인 연어 단백질 및 밀 단백질은 알레르겐 확인을 위한 단백질 겔이 되지 못하였다. 이들 단백질이 그의 성분 가공에서 부분 또는 완전 가수분해를 겪기 때문에 아미노산 구조가 파괴되어 폴리펩티드 프로파일이 알레르겐성을 생성하지 않는 것으로 가설화된다. 이들 성분의 가공성 및 감각수용성 이점에도 불구하고, 상이한 공급원으로부터의 연어 분말 및 밀 글루텐 분말이 혼합 알레르겐 조성물 내의 상기 밀 및 연어 성분을 대체하였다.
실시예 2
본 실시예는 16종의 알레르겐성 성분 (아몬드, 캐슈넛, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀)을 함유하는 예시적인 건조 분말 혼합 알레르겐 조성물의 제조를 위한 건조 밀링 공정의 결정을 기재한다.
건조 밀링의 한계는 건조 블렌드의 지방 함량에 있다. 6% 초과의 지방 함량을 갖는 건조 블렌드는, 지방이 초기 성분으로부터 스며나와 밀링 체를 막고, 그에 따라 건조 밀링 공정을 전체적으로 중단시키므로, 상당한 가공 문제를 동반하지 않고는 밀링되기 어렵다. 16종의 알레르겐성 성분의 블렌드는 단독으로 지방이 38%를 초과하였으므로, 블렌드를 실행가능하게 밀링하기 위해 다량의 벌킹제를 첨가하였다.
30 mg의 각각의 단백질을 전달하기 위해 16종의 단백질 성분을 비례해서 칭량하였다. 쿼드로 래보러토리 스케일 드라이 밀(Quadro Laboratory Scale Dry Mill) (피츠밀(FitzMill) L1A)을 5,000 내지 9,000 RPM 범위의 로터 속도 및 0.020", 0.033" 또는 0.065"의 스크린 크기로 사용하고 벌킹제로서 당과 말토덱스트린의 블렌드를 사용하여 16종의 알레르겐성 성분 블렌드를 밀링하는 것이 6% 이하의 지방 함량에서의 성공적인 밀링을 가능하게 하였다.
밀링 공정 동안 보다 높은 지방 함량을 허용하여 건조 분말 혼합 알레르겐 조성물에 대한 감소된 제공 크기를 가능하게 하는 밀링 변수를 조사하였다. 보다 높은 팁 속도를 갖고 따라서 보다 효율적인 밀링 공정을 달성할 수 있는 쿼드로 L1A SLS 원추형 밀을 사용하였다. 벤치탑 진공 (크래프츠맨(Craftsman))을 원추형 밀에 부착하여 밀링된 분말이 스크린을 통과하기 위한 흡인을 제공함으로써, 지방 용융 및 체 막힘을 유도할 수 있는 스크린 상에서의 연장된 체류 시간을 방지하였다. 말토덱스트린과 달리 밀링 공정에 도움이 되는 연마 결정질 구조를 갖는 당을 벌킹제로서 사용하였다. 종합하면, 쿼드로 L1A SLS 원추형 밀을 9,000 RPM의 로터 속도 및 0.033"의 스크린 크기로 사용하고 당을 벌킹제로서 사용하여 16종의 알레르겐성 성분 블렌드를 밀링하고 진공 흡인을 적용하는 것이 12% 이하의 지방 함량에서의 성공적인 밀링을 가능하게 하였다.
다른 밀링 공정은 목적하는 지방 함량을 갖는 혼합 알레르겐 조성물을 성공적으로 밀링할 수 없었다. 풀보크론(Pulvocron) 및 앵글드 디스인티그레이터(Angled Disintegrator)에 의해 0.5mm 스크린 상에서 15% 지방 함량의 벌킹제 함유 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 것은 물질이 스크린에 결합하도록 하였다. 물질을 보다 취성이 되게 하고 지방 용융 및 도말에 대해 저항성을 갖도록 하기 위한 노력으로 로터 속도를 조정하거나 물질을 동결시키는 것은 공정에 영향을 미치지 않았다. RMS 롤러 그라인더에서 12% 지방 함량의 벌킹제 함유 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 것은 지방 용융, 롤에의 점착 및 롤러간 갭 차단을 유발하였다. 제트 미분쇄기에 의해 단백질 블렌드 대 당 벌킹제의 다양한 비 (1:4 - 1:1.18, 6.8%-12% 지방 함량에 상응함)의 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 것은 밀링 챔버에 유의한 축적을 유발하였다. 마지막으로, 제트 밀 유형 밀링 기술인 파우더사이즈(PowderSize)에 의해 20% 지방 함량의 벌킹제 함유 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 것은 블렌드가 밀에서 매우 빠르게 압착되게 하여 밀링을 불가능하게 만들었다.
실시예 3
본 실시예는 16종의 알레르겐성 성분 (아몬드, 캐슈넛, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀)을 함유하는 예시적인 건조 분말 혼합 알레르겐 조성물의 제조에서의 견과 밀 또는 가루에 대한 체질 공정의 결정을 기재한다.
보다 크고 보다 가시적인 입자를 함유하는 4종의 견과 가루 (피칸, 피스타치오, 아몬드 및 캐슈넛)를 #14 및 #18 메쉬 체에 통과시켜 보다 큰 입자를 제거하였다. 듀마스(Dumas) 방법을 사용하여 각각의 분획을 단백질 함량에 대해 시험하였다. 표 1에 도시된 결과는 시험된 각각의 견과에 대한 각각의 체질 단계 후 단백질 함량의 최소 손실을 나타낸다. 각각의 견과에 대한 체질 후 관찰된 단백질 함량은 블렌드에 대한 허용가능한 범위 내에 속하였고, 상이한 메쉬 크기 전반에 걸쳐 발견된 단백질 양의 변동은 배치마다 정상적인 농업상 변화와 일치한다. 이들 결과는 #14 및/또는 #18 메쉬 체를 통한 체질이 단백질 함량에 영향을 미치지 않으면서 피칸, 피스타치오, 아몬드 또는 캐슈넛 가루 중 어느 것에 대해서도 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
표 1
Figure pct00001
4종의 견과 가루 중 3종 (피칸, 피스타치오 및 아몬드)은 체질로 인해 유의한 이익, 예를 들어 감소된 입자 크기를 나타냈다. 따라서, 피칸 및 아몬드 가루를 #14 메쉬를 통해 체질하고, 피스타치오를 #18 메쉬를 통해 체질하였다. 보다 미세한 체를 사용하는 것은 보다 미세한 메쉬의 막힘을 초래하는 견과의 높은 지방 함량으로 인해 실용적이지 않았다. 체질이 캐슈넛 가루에는 유의하게 유익하지 않았지만, 캐슈넛 가루는 충분히 미세하고 충분히 밝은 색상이었고, 이미 미세 입자 크기 분포를 가졌으며, 따라서 체질 없이 알레르겐 블렌드 내로 혼입시키기에 적합한 것으로 결정되었다.
실시예 4
본 실시예는 일반적으로 비타민 D 함량 및 블렌드 균질성에 대한 다양한 예시적인 가공 단계의 영향을 결정하기 위해 이들 단계에 걸쳐 16종의 알레르겐성 성분 (아몬드, 캐슈넛, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀)을 함유하는 예시적인 건조 분말 혼합 알레르겐 조성물의 비타민 D 함량의 평가를 기재한다.
먼저, 충전 동안 스틱 포장 기계 호퍼에서 발생할 수 있는 기계적 응력 및 극도의 진동을 시뮬레이션하기 위해 로-탭(Ro-Tap) 시험을 설계하였다. 16종의 알레르겐성 성분을 함유하는 예시적인 건조 혼합 알레르겐 조성물의 배치를 비타민 D, 향미제 및 당과 블렌딩하고, 혼합하고, 실린더에 로딩하고, 로-탭 상에 고정시키고, 30분 동안 진탕시켰다. 로-탭 공정 전, 뿐만 아니라 로-탭 공정 후에, 제품의 실린더의 상단 및 하단에서의 샘플링 지점으로부터 비타민 D 함량을 시험하였다. 비타민 D 함량을 LCMS에 의해 검정하였다. 로-탭 공정 전 혼합 알레르겐 제제 중 초기 비타민 D 함량은 10.5mcg/5g 조성물이었다. 로-탭 공정 후에, 상단 층 샘플은 9.45mcg 비타민 D /5g 조성물을 함유하였고, 한편 하단 층은 10.3mcg 비타민 D /5g 조성물로 시험되었다. 본 실험의 결과는 일부 비타민 D 함량 차이가 로-탭 제품에서 측정가능하였지만 임의의 구분 정도는 낮으며: 상단 층에서 비타민 D는 진탕 처리의 결과로서 ~10%만큼 고갈된 반면 하단 층은 비타민 D 농도의 어떠한 유의한 증가도 나타내지 않았다는 것을 시사한다.
혼합 알레르겐 조성물에 대한 대체제로서의 아마씨 밀, 뿐만 아니라 당, 향미제 및 비타민 D을 함유하는 위약 제제를 사용하여 파일럿 플랜트 규모에서 제2 실험을 수행하였다. 제조 및 포장 공정을 수행하였다. 간략하게, 성분들을 마이크로웨이브 가열 없이 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 사전-블렌딩하고, 이어서 블렌딩된 성분을 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 230℉까지 1시간 동안 가열하고, 생성물을 폴리-라이닝된 페일 내로 배출시키고, 냉각시킨 다음, 생성물을 개별 5g 스틱 팩 내로 포장하였다.
블렌드 균질성 및 비타민 D 함량을 제조 및 포장 공정을 통해 평가하였다. 건조 블렌딩된 제제의 유동 특징으로 인해, 스틱 팩 충전기 내로 공급되는 호퍼에 진동 구성요소를 추가하였으며, 이는 호퍼에서 비타민 D가 침강되는 것에 대한 우려를 야기하였다. 2일의 별도 날짜에서 스틱-팩 충전을 수행하고, 매일 실행 시작, 중간 및 종료시에 샘플링을 수행하였다. 각각의 샘플링 시점에 대해, 샘플링을 위해 3개의 스틱 팩의 세트를 통합하였고, 시험을 3중으로 수행하였다. 결과는 포장 제1일의 경우 평균적으로 시작시에 9.78mcg/5g, 중간에 9.32mcg/5g 및 종료시에 9.57mcg/5g을 나타냈고, 포장 제2일의 경우 평균적으로 시작시에 9.73mcg/5g, 중간에 9.67mcg/5g 및 종료시에 10.02mcg/5g을 나타냈다. 데이터의 통계적 분석은 전형적인 플랜트 작동 조건 (진동 호퍼, 스틱 팩 충전기 등) 하에서 수행된 위약 제제 제조에 대해 유의한 또는 시스템상의 비타민 D 침강이 관찰되지 않은 것으로 나타냈다. 그러나, 이들 결과가 초기 조성물에 존재하는 10mcg/5g의 표적 용량보다 약간 더 낮은 비타민 D 함량을 일관되게 나타냈기 때문에, 각각의 제공량이 10mcg/5g의 최소 표적 용량에 도달하도록 보장하기 위해 20% 비타민 D 과잉량을 사용하였다 (나타낸 경우).
16종의 알레르겐성 성분, 당, 향미제, 유동제 및 비타민 D를 함유하는 혼합 알레르겐 조성물을 사용하여 파일럿 플랜트 규모에서 제3 실험을 수행하였다. 간략하게, 성분들을 마이크로웨이브 가열 없이 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 사전-블렌딩하고, 이어서 블렌딩된 성분을 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 230℉까지 1시간 동안 가열하고, 생성물을 폴리-라이닝된 페일 내로 배출시키고, 냉각시킨 다음, 생성물을 개별 5g 스틱 팩 내로 포장하였다.
블렌드 균질성 및 비타민 D 함량을 제조 및 포장 공정을 통해 평가하였다. 스틱-팩 충전 실행의 시작, 중간 및 종료시에 샘플링을 수행하였다. 통계적 분석의 검정력을 증가시키기 위해, 각각의 샘플링 시점에 비타민 D 시험을 6회 반복으로 수행하였다. 결과는 포장 실행에서 평균적으로 시작시에 10.51 mcg/5g, 중간에 11.36 mcg/5g 및 종료시에 11.08 mcg/5g을 나타냈다. 데이터 분석은 전형적인 플랜트 작동 조건 (진동 호퍼, 스틱 팩 충전기 등) 하에서 수행된 전체 혼합 알레르겐 제제 제조 전반에 걸쳐 비타민 D 농도의 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타냈다. 이들 결과는 전체 제조 및 포장 공정 전반에 걸쳐 최종 혼합 알레르겐 제제에서 비타민 D의 침강이 없다는 것을 입증한다.
혼합 알레르겐 조성물에서 비타민 D 균질성을 추가로 보장하기 위해, 하기 공정을 개발하였다. 16종의 알레르겐성 성분 (아몬드, 캐슈넛, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀)을 함께 건조 블렌딩하여 높은 전체 지방 함량 블렌드를 생성하였다. 비타민 D를 첨가하고 16종의 알레르겐성 성분 블렌드와 건조 블렌딩하여, 비타민 D 성분 입자가 고급 지방인 유성 견과 밀 입자에 점착할 수 있도록 하여, 최종 생성물 매트릭스에 비타민 D가 분산되도록 도왔다. 이 공정은 최종 생성물에서의 비타민 D의 분리 또는 침강을 추가로 방지한다.
실시예 5
실시예 1-2에 기재된 공정으로부터 생성된 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 2에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 A로 지칭된다.
표 2
Figure pct00002
갈색 아마씨, 금색 아마씨, 캐러멜 착색제, 천연 차폐 향미제, 당 (벌킹제), 쌀 농축물 (유동 보조제 성분) 및 비타민 D를 포함한 추가의 예시적인 건조 분말화 조성물의 제제가 표 3에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 B로 지칭된다.
표 3
Figure pct00003
실시예 1-2에 기재된 공정으로부터 생성된 추가의 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 4에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 C로 지칭된다. 생성물 C는 생성물 A의 제제를 기초로 하였으며, 건조 분말 생성물의 유동을 개선시키는 것과 관련된 개선을 포함한다.
표 4
Figure pct00004
실시예 1-2에 기재된 공정으로부터 생성된 추가의 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 5에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 D로 지칭된다.
표 5
Figure pct00005
실시예 1-3에 기재된 공정으로부터 생성된 추가의 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 6에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 E로 지칭된다. 생성물 E는 혼합 알레르겐 조성물 중의 당 함량을 감소시킬 목적으로 개질된 생성물 A의 제제를 기초로 하였다. 75%의 초미립자 당을 응집된 말토덱스트린으로 대체하여 최종 생성물의 시각적 특징을 개선시키고, 감미제를 첨가하여 당을 말토덱스트린으로 대체함에 따라 소실된 감미를 제공하였다. 표백 아몬드 가루, 피칸 및 피스타치오 밀을 체질하여 최종 생성물로부터 큰 입자를 제거하고, 따라서 생성물을 시각적으로 개선시켰다.
표 6
Figure pct00006
실시예 1-4에 기재된 공정으로부터 생성된 추가의 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 7에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 F로 지칭된다. 생성물 F는 생성물 C의 제제를 기초로 하였다. 생성물 F는 가공 문제로 인해 말토덱스트린을 제거하도록 개질하였다. 감미제는 제제에 포함시키지 않았다. 추가적으로, 가공 후 최종 조성물이 표적 비타민 D 용량을 함유하도록 보장하기 위해, 실시예 4에 기재된 결과에 기초하여 20% 비타민 D 과잉량을 포함시켰다.
표 7
Figure pct00007
실시예 1-2에 기재된 공정으로부터 생성된 예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물의 제제가 표 8에 도시된다. 이 조성물은 이하에서 생성물 G로 지칭된다.
표 8
Figure pct00008
실시예 6
본 실시예는 마이크로웨이브 블렌더를 사용하는 건조 분말화 생성물에 대한 예시적인 미생물 감소 처리를 기재한다.
생성물 B (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 60분 동안 230℉/110℃의 처리에 적용하고, 처리 전 및 후에 총 호기성 유기체를 측정하였다. 추가적으로, 마이크로웨이브 블렌더에서 처리를 받기 전에, 생성물 B에 지표 영양 유기체 집단인 엔테로코쿠스 파에시움 NRRL B-2354를 접종하고, 접종 생성물 B에 대한 열 처리 전 및 후에, 총 이. 파에시움을 측정하였다. 이. 파에시움은 보다 낮은 수분 활성에서 비교적 내열성이기 때문에 건조 생성물에 대해 수행되는 열 치사성 연구를 위해 비-병원성 살모넬라(Salmonella) 대용물로서 사용되어 왔다. 본원의 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 사용된 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더는 75,000 와트 마이크로웨이브 전송기가 구비된 모델 번호 SPU-2436이었다.
샘플을 희석하고, 일반적 회복 배지의 페트리 디쉬 상에 스프레딩하여 생성물 그램당 콜로니-형성 단위 (CFU/g)를 측정하였다. 비접종 생성물의 경우, 방법에 대한 검출 한계는 1:10 희석률에 대해 1 CFU/g이었다. 접종 생성물의 경우, 검출 한계는 비접종 샘플에서 배경 미생물총 성장이 관찰되지 않은 처음 연속 희석률로 설정하였다.
웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 전 및 후 비접종 생성물 B에 대한 총 호기성 유기체 및 처리로 인한 로그 감소가 표 9에 도시된다. 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 전 및 후 비접종 생성물 B에 대한 총 이. 파에시움 및 처리로 인한 로그 감소가 표 10에 도시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, Avg ± SD는 평균 ± 표준 편차를 나타낸다. 처리 전 평균 카운트로부터 처리 후 각각의 반복실험으로부터의 카운트를 차감함으로써 로그 감소를 계산하였다.
표 9
Figure pct00009
표 10
Figure pct00010
14.0 log CFU/g의 검출 한계 미만
비접종 생성물 B는 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 배경 미생물총의 1-2 로그 감소를 나타냈고, 반면에 접종 생성물 B는 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리로 인해 이. 파에시움의 3.5 초과의 로그 감소를 나타냈다.
생성물 A (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 60분 동안 230℉/110℃의 처리에 적용하고, 처리 전 및 후에 총 호기성 유기체를 측정하였다. 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 전 및 후 카운트 및 처리로 인한 로그 감소가 표 11에 도시된다. 처리 전 평균 카운트로부터 처리 후 각각의 반복실험으로부터의 카운트를 차감함으로써 로그 감소를 계산하였다.
표 11
Figure pct00011
웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 생성물 A에서 총 호기성 유기체의 감소는 관찰되지 않았다.
처리 후, 생성물 A의 SDS-PAGE 시험을 하기와 같이 수행하였다. 생성물 A를 환원성 램리 완충제 중에 1 mg 단백질/ml의 농도로 가용화시켰다. 샘플을 혼합하고, 95℃-100℃에서 가열하고, 원심분리하고, SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 겔을 100 V에서 80 내지 90분 동안 실행시켰다. 완료 후, 겔을 고정시키고, 염색하고, 탈염색하고, 영상화하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, SDS-PAGE 시험은 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 생성물 A 성분의 단백질 구조에 대한 손상을 나타내지 않았다.
요약하면, 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 미생물 감소 처리는 생성물 B에 대해 배경 미생물총의 1-2 로그 감소를 유발하였고, 처리 전 생성물 B에 이. 파에시움을 접종한 경우에는 이. 파에시움의 > 3.5 로그 감소를 유발하였다. 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 생성물 A의 배경 미생물총에서 총 미생물 함량의 감소는 관찰되지 않았다. 이들 결과는, 특정 조건 하에서, 마이크로웨이브 블렌더 처리가 건조 분말화 조성물 내의 영양 세포의 집단 수준을 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 7
본 실시예는 습윤 생성물을 처리하기 위해 마이크로웨이브 블렌더를 사용하는 건조 분말화 생성물의 예시적인 미생물 감소 처리를 기재한다.
수분 활성 (aw)이 표적 미생물의 열적 감소에 필요한 시간에 영향을 줄 수 있으므로, 예시적인 건조 분말화 생성물에 대해 수분과 수분 활성 사이의 관계를 결정하였다. 생성물 A 및 B를 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하되, 예외로 벌킹제를 하기 기재된 바와 같이 달리하였다. 생성물 B를 벌킹제로서 분말화 당을 사용하여 15% 총 지방 함량으로 제제화하고, 생성물 A를 벌킹제로서 각각 과립화 당, 말토덱스트린 및 분말화 당을 사용하여 15% 총 지방 함량으로 제제화하였다. 700g의 각각의 생성물을 5 쿼트 키친에이드(KitchenAid) 믹서 보울에서 휘스크를 사용하여 5분 동안 혼합하였다. 물을 키친에이드 믹서에서 추가로 8분 동안 교반 하에 단계적으로 첨가하고, 이 때 수분을 135℃에서 컴퓨트랙(Computrac) 1000XL을 사용하여 측정하고, 수분 활성 (aw)을 로트로닉(Rotronic) 히그로랩(HygroLab)을 사용하여 측정하였다. 나타낸 제제에 대한 수분과 수분 활성 사이의 관계가 도 2에 도시된다.
분말화 당과 함께 제제화된 생성물 B는 생성물 A보다 시스템상 더 높은 aw 값을 나타냈고, 수분 수준 ≥7.5%에서 aw >0.8을 일관되게 달성하였다.
생성물 A의 경우, 말토덱스트린과 함께 제제화된 생성물 A가 등가의 aw > 0.7에 도달하기 위해 분말화 당의 경우보다 3배 초과의 수분 수준을 필요로 하였으므로, 과립화 당 및 분말화 당이 말토덱스트린보다 더 효과적인 벌킹제였다. 과립화 및 분말화 당 벌킹제를 갖는 제제가 유사하게 거동하였으므로, 실험에서 사용된 당의 입자 크기는 수분-aw 관계에 유의한 영향을 미치지 않았다.
요약하면, 시험된 생성물의 경우, 당은 최저 수분 함량 값 (7.5-10%)에서 높은 수분 활성을 갖는 시스템의 제제화를 허용함으로써 최상으로 기능하는 벌킹제였으며, 이는 마이크로웨이브 블렌더 가공 동안 보다 높은 치사성을 유도할 수 있다. 종합하면, 이들 결과는 마이크로웨이브 블렌더를 사용하는 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 생성물 A에 대한 미생물 감소 처리가 6-9% 최종 수분 함량 (0.65-0.8의 aw에 상응함)으로의 습윤 및 벌킹제로서의 분말화 당 사용에 의해 증진될 수 있다는 것을 시사한다.
이들 결과에 기초하여, 마이크로웨이브 블렌더를 사용하는 미생물 감소 처리를 습윤 분말화 생성물에서 시험하였다. 생성물 G (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 습윤시키고, 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 60분 동안 200℉/93℃의 처리에 적용하고, 이어서 블렌더에서 건조시켰다. 총 호기성 유기체를 물 첨가 및 열 처리 전에, 물 첨가 후 및 열 처리 전에, 열 처리 후 및 건조 전에, 및 최종적으로 건조 후에 측정하였다. 추가적으로, 습윤 및 열 처리 전에, 생성물 G에 지표 영양 유기체 집단인 이. 파에시움을 접종하고, 접종 생성물 G에 대해 각각의 샘플링 시점에서 총 이. 파에시움을 측정하였다.
샘플을 희석하고, 일반적 회복 배지의 페트리 디쉬 상에 스프레딩하여 생성물 그램당 콜로니-형성 단위 (CFU/g)를 측정하였다. 비접종 생성물의 경우, 방법에 대한 검출 한계는 1:10 희석률에 대해 1 CFU/g이었다. 접종 생성물의 경우, 검출 한계는 비접종 샘플에서 배경 미생물총 성장이 관찰되지 않은 처음 연속 희석률로 설정하였다.
나타낸 시간에서의 비접종 생성물 G에 대한 총 호기성 유기체 및 열 처리로 인한 로그 감소가 표 12 및 도 3에 도시된다. 나타낸 시간에서의 접종 생성물 G에 대한 총 이. 파에시움 및 열 처리로 인한 로그 감소가 표 13 및 도 4에 도시된다. 처리 전 평균 카운트로부터 처리 후 각각의 반복실험으로부터의 카운트를 차감함으로써 로그 감소를 계산하였다.
표 12
Figure pct00012
표 13
Figure pct00013
웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 비접종 생성물 G의 배경 미생물총 수준의 감소는 관찰되지 않았고, 반면에 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 접종 생성물 G에 대해 이. 파에시움의 3-4 로그 감소가 관찰되었다.
또한 처리 공정 전반에 걸쳐 각각 로트로닉 히그로랩 또는 아쿠아랩(AquaLab) 4TE 및 컴퓨트랙 1000XL을 사용하여 수분 활성 및 수분 함량을 측정하였다. 나타낸 시점에서의 접종 및 비접종 생성물 G에 대한 수분 활성이 도 5에 도시되고, 나타낸 시점에서의 접종 및 비접종 생성물 G의 수분 활성 및 수분 함량이 표 14에 도시된다.
표 14
Figure pct00014
요약하면, 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 미생물 감소 처리는 예시적인 혼합 알레르겐 조성물에 대해 배경 미생물총의 감소를 유발하지 않았지만; 처리 전 이. 파에시움을 접종한 혼합 알레르겐 조성물에서는 처리가 이. 파에시움의 3-4 로그 감소를 유발하였다. 이들 결과는, 특정 조건 하에서, 마이크로웨이브 블렌더 처리가 혼합 알레르겐 조성물 내의 영양 세포의 집단 수준을 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 8
본 실시예는 가압 열 처리를 사용하는 건조 분말화 생성물에 대한 예시적인 미생물 감소 처리를 기재한다.
생성물 A 및 B를 벌킹제로서 분말화 당을 사용하여 12% 지방 및 6-9% 최종 수분 함량을 갖도록 제제화하고, 마이크로웨이브 블렌더에서 240℉, 30 psi에서 30분 동안 및 200℉, 대기압에서 60분 동안 처리한다. 가압 처리는 비등수 없이 보다 높은 온도를 가능하게 한다. 가열 공정 동안 수분 손실 및 aw의 큰 이동을 방지하기 위해 각각의 공정을 폐쇄 시스템 환경에서 수행한다.
실시예 9
본 실시예는 고주파 간섭 (RFI)을 사용하는 건조 분말화 생성물에 대한 예시적인 미생물 감소 처리를 기재한다.
고주파 (RF)는 전기 에너지의 장파장, 비-이온화 형태이다. RF의 장파장 에너지는 마이크로웨이브에 비해 우수한 침투 깊이를 가져, 전체 두께에 걸쳐 동시에 생성물의 신속, 균일 및 체적 가열을 가능하게 한다. 고주파는 또한 벌크 물질에서 뿐만 아니라, 포장이 호일 성분 또는 카본 블랙 마킹을 함유하지 않는다면 포장된 물질에서도 둘 다 수행될 수 있다.
예시적인 건조 분말화 혼합 알레르겐 조성물 (실시예 5에 기재된 바와 같은 생성물 A)에서 RFI 미생물 감소 처리를 수행하였다.
마크로웨이브™ 고주파 저온살균 유닛에서 250℉, 225℉, 215℉, 205℉, 195℉ 및 190℉에서 벌크량의 생성물 A (대략 2 파운드)를 처리하였다.
RFI 처리 전, 최저 열 처리 온도 (190℉) 후 및 최고 온도 처리 (250℉) 후에 미생물학적 시험을 수행하였다. 희석된 샘플을 회복 배지의 페트리 디쉬 상에 스프레딩하여 생성물 그램당 콜로니-형성 단위 (CFU/g)를 측정함으로써 총 대장균 및 총 호기성 유기체를 결정하였다. 결과가 표 15에 도시된다. RFI 공정은 호기성 플레이트 카운트를 감소시켰으며, 여기서 190℉ 처리는 0.7 로그 감소를 유발하였고, 250℉ 처리는 1.8 로그 감소를 유발하였다. RFI 공정은 또한 총 대장균을 감소시켰으며, 여기서 190℉ 처리는 0.5 로그 감소를 유발하였고, 250℉ 처리는 >1.2 로그 감소를 유발하였다. 250℉ 처리는 대장균 집단이 검출 한계값 미만이도록 하였다.
표 15
Figure pct00015
이들 결과는, 특정 조건 하에서, RFI 처리가 혼합 알레르겐 조성물 내의 미생물 집단을 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 10
본 실시예는 건조 분말화 생성물에 대한 예시적인 열 처리를 기재한다.
생성물 D (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 유도 가열 시스템이 장착된 켄우드(Kenwood) 믹서에 넣고, 연속 혼합 하에 230℉에서 60분 동안 열 처리하였다. 유도 가열 시스템이 장착된 켄우드 믹서는 벤치 규모에서 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더와 같은 마이크로웨이브 블렌더의 작용을 모방한다. 플라스틱 스플래시-가드를 커버로서 사용하였지만, 시스템은 폐쇄되지 않았고, 그 결과 수분이 처리 전반에 걸쳐 증발할 수 있었다.
열 처리된 생성물 대 비-가열 대조군의 특성 비교를 수행하였다. 열 처리된 생성물을 분말로서 뿐만 아니라 애플소스에 혼합된 분말로서 둘 다로 시험하였다. 감미, 향미 및 아로마는 열 처리에 의해 영향을 받지 않은 반면 열 처리된 샘플은 약간 더 어두워졌다. 건조 분말로서, 열 처리된 샘플은 비처리 샘플보다 입에서 약간 더 뭉쳐졌다. 열 처리된 생성물은 또한 애플소스에 혼합되었을 때 약간 뭉쳐졌지만, 2-3분 후 덩어리는 사라졌고, 블렌드는 균질한 것으로 보였다.
이들 결과는 혼합 알레르겐 조성물, 예를 들어 생성물 D의 열 처리가 혼합 알레르겐 조성물의 맛, 색상 또는 뭉침에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 11
본 실시예는 마이크로웨이브 블렌더를 사용하는 건조 분말화 생성물에 대한 예시적인 미생물 감소 처리를 기재한다.
생성물 C (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 하기 공정을 사용하여 파일럿 플랜트 설정에서 가공하였다. 모든 성분을 칭량하고, 5분 동안 10 세제곱 피트 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 사전-블렌딩하였다. 비타민 D를 첨가하고, 조성물을 5분 동안 추가로 블렌딩하여 미세 분말을 완전히 분산시키고, 이를 16종의 단백질 성분 블렌드 내의 지방 견과 입자에 부착시켰다. 당 및 천연 차폐 향미제를 첨가하고, 조성물을 균질해질 때까지 5분 동안 추가로 블렌딩하였다. 균질 블렌드를 제조한 후, 마이크로웨이브 블렌더에서 2 단계로 열 처리를 수행하였다. 제1 가열 단계에서, 생성물 온도를 230℉로 증가시킬 목적으로, 마이크로웨이브 전력을 35kW로 설정하고 블렌더를 30rpm으로 설정하였다. 이 단계에 전형적인 지속기간은 18-21분이었다. 제2 보유 단계에서, 국부 과열을 방지하기 위해 30 rpm의 일정한 교반 하에 230℉에서 60분 동안 생성물을 유지시켰다. 웨이브믹스 공정의 종료시에, 생성물을 고온 상태로 라이닝된 페일 내로 배출시키고, 48시간 이하 동안 실온으로 냉각되도록 하였다. 냉각 후, 생성물을 스틱-팩당 5-5.4g의 표적 중량으로 스틱-팩에 충전하였다.
생성물 C (실시예 5에 기재된 바와 같음)를 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서 60분 동안 230℉/110℃의 처리에 적용하고, 처리 전 및 후에 총 호기성 유기체를 측정하였다. 추가적으로, 마이크로웨이브 블렌더에서 처리를 받기 전에, 제품 C에 이. 파에시움 NRRL B-2354를 접종하고, 접종 생성물 C에 대한 열 처리 전 및 후에, 총 이. 파에시움을 측정하였다.
샘플을 희석하고, 일반적 회복 배지의 페트리 디쉬 상에 스프레딩하여 생성물 그램당 콜로니-형성 단위 (CFU/g)를 측정하였다. 비접종 및 접종 생성물 C의 경우, 방법에 대한 검출 한계는 1:10 희석률에 대해 1 CFU/g이었다.
웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 전 및 후 비접종 생성물 C에 대한 총 호기성 유기체 및 처리로 인한 로그 감소가 표 16에 도시된다. 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 전 및 후 접종 생성물 C에 대한 총 이. 파에시움 및 처리로 인한 로그 감소가 표 17에 도시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, n/d는 결정되지 않았음을 나타낸다. 처리 전 평균 카운트로부터 처리 후 각각의 반복실험으로부터의 카운트를 차감함으로써 로그 감소를 계산하였다.
표 16
Figure pct00016
1검출 한계 미만
표 17
Figure pct00017
1검출 한계 미만
웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 비접종 생성물 C의 배경 미생물총 수준의 1-2 로그 감소가 관찰되었고, 반면에 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 처리 후 접종 생성물 C에 대해 이. 파에시움의 5 로그 감소가 관찰되었다.
또한 처리 공정 직전 및 직후 및 계수 전에 실험실에서 아쿠아랩 4TE를 사용하여 생성물 C의 수분 활성을 현장 측정하였다. 나타낸 시점에서의 접종 및 비접종 생성물 C에 대한 수분 활성이 표 18에 도시된다.
표 18
Figure pct00018
요약하면, 웨이브믹스 마이크로웨이브 블렌더에서의 미생물 감소 처리는 예시적인 혼합 알레르겐 조성물에 대해 배경 미생물총의 1-2 로그 감소를 유발하였지만; 처리 전 이. 파에시움을 접종한 혼합 알레르겐 조성물에서는 처리가 이. 파에시움의 5-로그 감소를 유발하였다. 이들 결과는, 특정 조건 하에서, 마이크로웨이브 블렌더 처리가 혼합 알레르겐 조성물 내의 영양 세포의 집단 수준을 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
참조로 포함
하기 열거된 항목을 포함한 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서의 검토시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 있어서 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (30)

  1. 6 내지 20종의 알레르겐 및 벌킹제를 포함하는 혼합 알레르겐 조성물을 제공하는 단계이며, 여기서 혼합 알레르겐 조성물은 적어도 6% 지방 함량을 포함하는 것인 단계;
    혼합 알레르겐 조성물을 원추형 밀에서 밀링하여 실질적으로 일관된 입자 크기를 갖는 밀링된 조성물을 수득하는 단계; 및
    밀링된 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하여 밀링된 조성물이 적어도 30분 동안 적어도 190℉로 가열되도록 하는 단계
    를 포함하며, 이에 의해 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물을 수득하는 것인,
    실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이 적어도 12% 지방 함량을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 단계가 약 9000 RPM의 로터 속도를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 단계가 약 0.033 인치의 개구 크기를 갖는 스크린에 혼합 알레르겐 조성물을 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물을 밀링하는 단계가 원추형 밀을 통해 진공 흡인을 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 밀링된 조성물을 약 6% 내지 약 9%의 수분 함량으로 습윤시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 밀링된 조성물을 약 9%의 수분 함량으로 습윤시키는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 밀링된 조성물을 약 0.65 내지 약 0.8의 수분 활성으로 습윤시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 밀링된 혼합 알레르겐 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하기 전에, 밀링된 조성물을 약 0.75 내지 약 0.8의 수분 활성으로 습윤시키는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 조성물을 적어도 60분 동안 적어도 200℉로 가열하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 밀링된 조성물을 적어도 60분 동안 적어도 230℉로 가열하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 조성물을 250℉ 이하로 가열하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 조성물을 360분 이하 동안 가열하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 조성물을 마이크로웨이브 블렌더에서 가열하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 마이크로웨이브 블렌더가 75,000 와트 마이크로웨이브 전송기를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링된 조성물을 적어도 30분 동안 적어도 30 psi로 가압하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 밀링된 조성물에 마이크로웨이브 또는 고주파 간섭을 적용하는 단계 및 밀링된 조성물을 가압하는 단계를 동시에 수행하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물이 약 4.5, 약 4, 약 3.5, 약 3, 약 2.5, 약 2 또는 약 1.5 log CFU/g 미만의 총 호기성 유기체를 갖는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물이 혼합 알레르겐 조성물보다 적어도 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5 또는 약 4 log CFU/g 더 적은 총 호기성 유기체를 갖는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물이 약 1 log CFU/g 미만의 총 대장균을 갖는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물이 SDS-PAGE에 의해 측정시 혼합 알레르겐 조성물과 실질적으로 유사한 단백질 구조를 갖는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물이 환자에서의 면역 반응에 의해 측정시 혼합 알레르겐 조성물과 실질적으로 유사한 알레르겐 효과를 갖는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 벌킹제가 당을 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이 적어도 1종의 견과 가루; 적어도 1종의 어류 분말; 밀; 및 분말화된 계란 또는 난백을 동일한 단백질 질량부로 포함하며, 여기서 각각의 견과 가루는 땅콩 가루, 아몬드 가루, 호두 가루, 캐슈넛 가루, 헤이즐넛 가루, 피칸 가루 및 피스타치오 가루로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 어류 분말은 대구 분말 및 연어 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이 귀리 가루, 참깨씨 가루 및 새우 가루로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 적어도 1종의 추가의 알레르겐 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이 대두를 추가로 포함하는 것인 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이 비타민 D를 추가로 포함하는 것인 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 조성물이
    단백질 중량 기준 30 mg의 새우 분말;
    단백질 중량 기준 30 mg의 아몬드 분말;
    단백질 중량 기준 30 mg의 밀;
    단백질 중량 기준 30 mg의 대구 분말;
    단백질 중량 기준 30 mg의 분말화된 계란; 및
    400 IU 비타민 D
    를 포함하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물.
  30. 제29항의 실질적으로 호기성 유기체가 없는 혼합 알레르겐 조성물을 포함하는 식제품.
KR1020207004257A 2017-07-18 2018-07-18 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법 KR20200029539A (ko)

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