KR20200018044A - 국소마취제 및 폴리아크릴산나트륨을 포함하는 조성물 - Google Patents

국소마취제 및 폴리아크릴산나트륨을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리도카인 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 나트륨 치환도가 55 몰 퍼센트 이상인 폴리아크릴산 나트륨을 포함하고, 소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 발명의 경피흡수제제는 리도카인의 경피투과도, 용출률이 우수하고 제제의 성상 안정성이 개선되고, 포장상태로 실온에서 숙성 가능함에 따라 고온에서 제제를 숙성시키는 대규모의 설비가 불필요하여 제제의 대량생산에 소모되는 시간과 비용을 현저히 감소시킬 수 있는 장점이 있다.

Description

국소마취제 및 폴리아크릴산나트륨을 포함하는 조성물{A composition comprising local anesthetics and sodium polyacrylate}
본 발명은 리도카인을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다. 구체적으로, 리도카인 및 폴리아크릴산 나트륨을 포함하고 경피투과도, 용출률 및 성상 안정성이 우수하면서도 포장상태로 실온에서 숙성 가능한 경피흡수제제에 관한 것이다.
이상적인 국소마취/진통제는 유효농도에서 전신독성이 없고 작용의 발현이 빠르며 약리작용이 일정시간 동안 지속되어야 한다. 또한 국소마취/진통제는 수용성이고 용액 중 안정하며 멸균소독이 가능하며 주사 또는 점막 적용시 효과적이고 가역적이어야 한다. 그러나 이상적인 국소마취/진통제의 특성을 모두 구비한 화합물의 합성은 매우 어려워서 적어도 어느 한 부분에서는 단점을 가지고 있으므로, 특정 상황에서 요구되는 국소마취/진통제를 적절하게 선택하여 효과적이고 안전하게 응용해야 한다.
국소마취/진통제를 임상에서 적용하기 위한 약제학적 제제로서, 주사제와 크림제 등이 상용화되어 있다. 하지만 주사제의 경우 약물을 타겟 부위에 전달하기 위해 주사 바늘이 피부를 투과해야 하는데 이는 또 다른 환자의 고통을 유발할 수 있는 여지가 있어 환자의 순응도를 떨어뜨릴 수 있을 뿐만 아니라 반드시 의료인의 도움을 받아서 투여 받아야 하는 불편한 점이 있다. 한편 크림제의 경우 정확한 투여 용량을 조절하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 투여 초기에 정확한 용량을 투여할지라도 옷이나 땀 등에 의해 쉽게 제거가 되기 때문에 정확한 용량을 유지하기 쉽지 않다.
한편, 하기의 화학식 I의 구조를 갖는 아미드류의 국소마취/진통제인 리도카인을 포함하는 외용제가 시장에서 판매되고 있다.
[화학식 I]
Figure pat00001
리도카인을 포함하는 통상적인 경피흡수제제는 약물의 도포, 절단, 숙성 및 포장의 공정을 거쳐 생산된다. 해당 숙성과정에서는 장시간동안 제제에 고온을 가해야 하므로, 대규모의 설비 및 비용이 필요한 단점이 있다.
이를 극복하기 위하여 본 발명자들은, 리도카인의 충분한 용출 및 경피투과도를 나타내고, 장기간 보관시 성상안정성이 뛰어나면서도, 포장상태로 실온(1~30℃)에서 숙성 가능함에 따라 고온에서 제제를 숙성시키는 대규모의 설비가 불필요하여 제제의 대량생산에 소모되는 시간과 비용을 현저히 감소시킬 수 있는 제제를 개발하여 본 발명에 이르렀다.
리도카인을 함유하는 경피흡수제제는 설계된 경피투과도 및 용출률을 나타내야 하며, 장기 보관시에도 성상의 안정성이 유지되어야 한다.
본 발명의 목적은, 우수한 경피투과도, 용출률 및 보관안정성을 확보하면서도, 제조과정에서 제제를 고온으로 장시간 숙성시키는 대규모의 설비 없이, 포장상태로 실온에서 숙성 가능한 리도카인 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 우수한 경피투과도, 용출률 및 보관안정성을 확보하면서도, 포장상태로 실온(1~30℃)에서 숙성 가능한 리도카인 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 리도카인(Lidocaine) 및 점착제로서 폴리아크릴산 나트륨(sodium polyacrylate)을 포함하고, 상기 폴리아크릴산 나트륨의 나트륨 치환도는 55 몰 퍼센트 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 경피흡수제제에서 폴리아크릴산 나트륨의 나트륨 치환도는 70 몰 퍼센트 이상 일 수 있다.
이 때, 본 발명의 경피흡수제제는 리도카인의 우수한 용출률 및 경피투과도의 확보가 가능하다.
또한, 본 발명의 경피흡수제제는 소르비톨 및 폴리아크릴산 수용액을 포함하지 않는 제제로 제조될 수 있다.
이 때, 상기 경피흡수제제는 장기간, 구체적으로 40 ℃ 의 온도 및 75 % 의 습도 조건에서 3개월간 보관하더라도 약물층의 색상이 변색되지 않으며, 포장상태로도 실온에서 14일 이내에 숙성이 완료되어 별도의 숙성공정, 대규모 설비가 없이도 대량생산이 가능하다.
또한 본 발명의 경피흡수제제는 에데트산나트륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 리도카인의 경피투과도, 용출률이 우수하고 제제의 성상 안정성이 개선되고, 포장상태로 실온에서 숙성 가능함에 따라 고온에서 제제를 숙성시키는 대규모의 설비가 불필요하여 제제의 대량생산에 소모되는 시간과 비용을 현저히 감소시킬 수 있는 장점을 갖는다.
도 1은 실시예 1 내지 4의 제제 및 대조약들(Lidoderm patch, Endo Pharmaceuticals 및 Lidotop patch, SK 케미칼)의 경피투과도를 시험한 결과이다.
도 2는 실시예 1의 제제 및 대조약(Lidoderm patch)의 비교용출시험 결과이다.
도 3은 실시예 1의 제제를 가혹조건에서 장기보관시 성상의 변화를 나타낸 결과이다.
도 4는 비교예 1의 제제를 가혹조건에서 장기보관시 성상의 변화를 나타낸 결과이다.
도 5는 실온에서 보관한 실시예 1 제제의 숙성정도를 확인한 것이다.
도 6은 40℃의 온도에서 보관한 비교예 1 및 2 제제의 숙성정도를 확인한 것이다.
도 7은 50℃의 온도에서 보관한 비교예 1 및 2 제제의 숙성정도를 확인한 것이다.
본 발명은 활성성분으로 리도카인(Lidocaine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 점착제로서 폴리아크릴산 나트륨(sodium polyacrylate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "리도카인(lidocaine)"은 자일로카인(xylocaine) 및 리그노카인(lignocaine)과 호환적으로 사용되고, 리도카인의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 리도카인은 IUPAC 명명법에 따라 2-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아마이드로 표시될 수 있다.
본 발명에 사용된 폴리아크릴산 나트륨은 경피흡수제제의 매트릭스를 구성하고 점착제의 역할을 한다. 본 발명의 실시예에서, 폴리아크릴산 나트륨은 Viscomate®(제조: 쇼와덴코, 일본) 제품의 NP-600, NP-700, NP-800 및 F480SS를 사용하였다.
NP-600은 하기와 같이 폴리아크릴산 나트륨에서 나트륨 치환도가 70 몰 퍼센트에 해당한다.
Figure pat00002
NP-700은 하기와 같이 폴리아크릴산 나트륨에서 나트륨 치환도가 50 몰 퍼센트에 해당한다.
Figure pat00003
NP-800은 하기와 같이 폴리아크릴산 나트륨에서 나트륨 치환도가 35 몰 퍼센트에 해당한다.
Figure pat00004
F480SS은 하기와 같이 폴리아크릴산 나트륨에서 나트륨 치환도가 100 몰 퍼센트에 해당한다.
Figure pat00005
상기 폴리아크릴산 나트륨은 나트륨 치환도가 55 몰 퍼센트 이상인 것이 바람직하며, 70 몰 퍼센트 이상인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 활성성분으로 리도카인(Lidocaine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 점착제로서 폴리아크릴산 나트륨(sodium polyacrylate)을 포함하고, 소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 경피흡수제제는 젤라틴, 에데트산나트륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 40℃ 의 온도 및 75 % 의 습도 조건에서 3개월 간 보관시 약물의 색상이 변색되지 않으며, 더욱 바람직하게는 6개월 보관시 약물의 색상이 거의 변색되지 않는다.
또한, 본 발명의 경피흡수제제는 포장 상태에서 실온 숙성가능하며, 특히 실온에서 14일 이내에 숙성이 완료되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 젤라틴, 에데트산나트륨 및 글리세린을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합액, 및 리도카인(Lidocaine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 최종 혼합액을 제조하는 단계를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기의 제조방법에서 최종 혼합액을 도포, 절단 및 포장한 후, 실온에서 숙성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
[실시예 1 내지 4]
리도카인을 포함하는 경피흡수제제의 제조
리도카인 및 하기 표 1의 폴리아크릴산 나트륨을 포함하는 실시예 1 내지 4의 경피흡수제제를 제조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
폴리아크릴산
나트륨		 NP-600 NP-700 NP-800 F480SS
상기 표 1의 폴리아크릴산 나트륨은 나트륨의 치환도에 따라, NP-600, NP-700, NP-800, F480SS으로 구분되는, 제품명 Viscomate® (제조사 SHOWA DENKO)의 제품을 구입하여 사용하였다.
실시예 1 내지 4의 제제는 소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 사용하지 않고 하기의 방법으로 제조하였다.
조제 용기에 정제수를 넣고, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 요소, 주석산을 순차적으로 넣고 용해하여 젤라틴 용액(1차 용액)을 제조하였다. 그 후 일부 정제수를 따로 담아 에데트산나트륨을 넣고 용해시켜 에데트산나트륨 용액(2차 용액)을 제조하였다. 리도카인, 프로필렌글리콜, 메칠파라벤, 프로필파라벤, 트윈80을 넣고 용해시켜 주성분 용액(3차 용액)을 제조하였다.
별도의 조제용기에 농글리세린을 첨가하고. 분산제, 폴리아크릴산나트륨, 증점제, 가교제를 투입하고 혼합한 후, 농글리세린 혼합액을 제조하였다.
최종교반탱크에 상기 젤라틴 용액(1차 용액) 및 에데트산나트륨 용액(2차 용액)을 넣고 교반하였다. 이후, 최종교반탱크에 상기 농글리세린 혼합액 및 주성분 용액(3차 용액)을 첨가하여 최종교반하였다.
상기 혼합액을 일정 두께(100 ~ 1100um) 가 되도록 도포한 후, 일정한 크기 (50~140 cm2)로 절단한 후, 1포씩 포장하였다. 포장 후 실온 보관하여 숙성하였다.
[비교예 1 내지 4]
리도카인을 포함하는 경피흡수제제의 제조
리도카인, D-소르비톨, 폴리아크릴산 수용액, 및 하기 표 2의 폴리아크릴산 나트륨을 포함하는 비교예 1 내지 4의 경피흡수제제를 제조하였다.
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
폴리아크릴산
나트륨		 NP-600 NP-700 NP-800 F480SS
조제 용기에 정제수를 넣고, 젤라틴, 폴리비닐알콜, D-소르비톨액, 요소, 주석산을 첨가한 후 50 ℃에서 용해하여 젤라틴 용액(1차 용액)을 제조하였다. 이와 별도의 조제 용기에서 리도카인, 프로필렌글리콜을 50℃에서 용해시켜 주성분 용액(2차 용액)을 제조하였다. 또한 정제수에 폴리아크릴산 수용액을 용해시켜 폴리아크릴산 수용액(3차 용액)을 제조하였다.
다른 조제 용기에 농글리세린을 넣고. 분산제, 폴리아크릴산나트륨, 증점제, 가교제를 투입하고 혼합하여 농글리세린 혼합액을 제조하였다.
교반탱크에서 상기 젤라틴 용액(1차 용액)과 에데트산나트륨을 넣고 용해시까지 교반한 후 상기 주성분 용액(2차 용액)을 넣고 교반하였다. 이 후 상기 폴리아크릴산 수용액(3차 용액)을 투입하여 교반한 후, 상기 농글리세린 혼합액을 넣고 최종 교반하였다.
상기 혼합액을 일정 두께(100 ~ 1100um) 가 되도록 도포한 후, 일정한 크기 (50~140 cm2)로 절단한 후, 1포씩 포장하였다. 포장 후 실온 보관하여 숙성하였다.
[시험예 1]
경피투과도 비교시험
실시예 1 내지 4의 제제, 및 대조약들(Lidoderm patch, Endo Pharmaceuticals 및 Lidotop patch, SK 케미칼)을 대상으로 하여, 경피투과도를 시험하였다.
6 주령의 암컷 무모 쥐의 피부를 3 ㎝ Х 3 ㎝ 크기로 적출한 후 피하지방을 제거한 피부를 구입하였다. 적출한 피부의 표피층에 1.767 ㎠ 크기의 원으로 절단한 실시예 1 내지 4, 및 대조약의 검체를 부착하였다. 피부의 내피층은 프란츠 확산 셀을 향하도록 부착시켰다. 프란츠 확산 셀의 리셉터 층에 pH 7.4의 PBS(Phosphate buffered saline) 완충용액을 기포가 발생되지 않도록 조심스럽게 채우고, 프란츠 확산 장치의 온도를 32±0.5℃로 유지시키면서 600 rpm으로 교반하였다. 시료는 2, 4, 6, 8, 12시간에 200 ㎕를 취한 후, 동일량의 새로운 완충용액을 채워 넣어주었다. pH 7.4 PBS 완충용액 200 ㎕로 희석한 후 HPLC 분석법을 사용하여 리도카인의 함량을 분석하고 동일한 양의 완충용액을 리셉터 층에 채웠다. 프란츠 확산 셀에 부착한 무모 쥐의 유효 피부 면적은 1.767㎠이고, 리셉터 부피는 12.5 ㎖이며, 싱크 조건(sink condition)에서 피부투과시험을 실시하였다.
HPLC 분석조건은 다음과 같다. 이동상으로 pH 8.0 완충액 (1L에 4.85g의 KH2PO4를 넣고 용해한 후 10N NaOH 액으로 pH 8.0조절)과 아세토니트릴을 50:50 (v/v)으로 혼합한 용액을 사용하였고, 주입량은 10㎕, 유속은 1㎖/분, 검출파장은 230㎚, 컬럼은 Agilent Zorbox XDB C18을 사용하였고, 분석시 컬럼온도는 40℃가 유지되도록 하였다.
경피투과도 실험결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
시간 (hr) ㎍/㎠
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 리도덤 리토톱
2 39.3 0.0 7.6 55 46.0 10.4
4 107.7 19.4 16.9 173.6 105.0 56.0
6 171.2 36.5 35.1 249.6 168.0 106.8
8 233.6 50.4 50.7 333.0 226.9 131.9
12 342.7 122.1 106.0 488.7 347.7 277.5
상기 표 3 및 도 1에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 및 4의 제제는 대조약에 비하여 동등 이상의 우수한 경피투과도를 나타내는 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 1 및 4의 제제가 다른 제제들과 비교하여 더 우수한 경피투과도를 나타내었다.
[시험예 2]
비교용출시험
실시예 1, 3의 제제 및 대조약(Lidoderm patch, Endo Pharmaceuticals)을 대상으로 하여, 하기와 같은 방법으로 비교용출시험을 수행하였다.
실시예 1, 3의 제제 및 대조약(Lidoderm patch, Endo Pharmaceuticals)을 각각 6매(13.33㎠/1매)씩 취하여 양면 접착 테이프를 붙인 디스크 어셈블리에 약물층이 위로 향하도록 부착하였다. 500 ㎖의 물을 용출 용기에 넣고, 용출 온도 32±0.5℃, 패들 회전 속도 50 rpm의 조건에서 10분, 20분, 30분, 60분, 120분, 180분, 240분에 용출액 1㎖을 채취하였다. 동일량의 새로운 완충용액을 채워 넣어주었다. 채취한 용출액에 함유되어 있는 리도카인을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석조건은 다음과 같다.
이동상으로 pH 8.0 완충액 (1L에 4.85g의 KH2PO4를 넣고 용해한 후 10N NaOH 액으로 pH 8.0조절)과 아세토니트릴을 50:50 (v/v)으로 혼합한 용액을 사용하였고, 주입량은 10 ㎕, 유속은 1 ㎖/분, 검출파장은 230 ㎚, 컬럼은 Agilent Zorbox XDB C18을 사용하였고, 분석시 컬럼온도는 40℃가 유지되도록 하였다.
USP(United States Pharmacopia) 경피흡수제제의 패들 오버 디스크(paddle over disk)법에 따라 유사성을 판단하였다.
비교용출 실험결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
시간 (분) %, Dissolution
실시예 1 실시예 3 리도덤 리토톱
10 17.5 17.0 13.7 13.1
20 28.5 28.0 23.3 21.0
30 37.9 36.9 31.0 27.4
60 59.3 56.9 61.3 44.3
120 81.6 78.6 84.5 70.2
180 91.4 89.0 90.5 85.9
240 96.2 95.4 96.5 92.6
상기 표 4에서 보는 바와 같이 실시예 1 및 3의 제제는 대조약들에 비하여 동등이상의 우수한 용출패턴을 나타내었다.
[시험예 3]
장기보관 시 성상변화 시험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 제제를 대상으로 장기보관시 성상변화를 관찰하였다.
각 제제의 성상변화를 관찰하기 위해서, 40℃, 75%습도 조건에서 6개월 동안 보관하였으며, 3개월 마다 제제의 약물층의 성상변화를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 5, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
시간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
0 흰색 흰색 흰색 흰색 흰색
3개월 흰색 흰색 흰색 흰색 진한 노랑
(deep yellow)
6개월 약간의 변색
(yellowish)		 약간의 변색
(yellowish)		 약간의 변색
(yellowish)		 약간의 변색
(yellowish)		 갈색
(brown)
상기 표 5, 도 3 및 도 4에서 확인되는 바와 같이, 실시예 및 비교예의 제제 모두 처음에는 흰색(white)으로 관찰되었다. 3개월 후, 비교예 1의 약물층 색상은 진한 노랑(deep yellow)으로 변색되었으나, 실시예의 약물층은 변색되지 않고, 흰색을 유지하였다. 6개월 후, 비교예 1의 약물층은 갈색(brown)으로 완전히 변색되었으나, 실시예 제제들의 약물층은 약간의 변색(yellowish)이 관찰될 뿐 전반적으로 흰색을 유지하였다.
즉, D-소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 포함하지 않는 실시예의 제제들은 가혹조건에서 장기간 보관하더라도 약물층이 거의 변색되지 않는 바, 성상 안정성이 우수함을 알 수 있다.
[시험예 4]
제제의 숙성 확인
실시예 1, 비교예 1 및 2의 제제에 대하여 제제의 숙성을 확인하기 위하여, 스웰링 시험을 실시하였다.
실시예 1 및 비교예 1의 제제를 포장된 상태로 실온에서 2주간 숙성하였다. 숙성 도중에 제제들 중 일부를 4~5 cm × 4~5 cm 크기로 잘라 탈이온수(deionized water)에 1시간 동안 스웰링 하여 시간 별로 성상을 관찰하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 포함하지 않는 실시예 1의 제제는 포장된 상태로 실온에서도 14일 만에 숙성이 완료되는 것을 확인하였다. 그러나 비교예 1의 제제는 실온에서 숙성이 전혀 진행되지 않는 것을 확인하였다.
추가로, 비교예 1 및 2의 조성을 갖는 제제들을 실온, 40℃ 또는 50℃ 의 온도에서 숙성하였다. 숙성 도중에 제제들 중 일부를 4~5 cm × 4~5 cm 크기로 잘라 pH 4의 버퍼 용액(buffer solution)에 2시간 동안 스웰링 하여 시간 별로 성상을 관찰하였다
도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이, 비교예의 제제들은 40℃ 의 온도에서 적어도 36시간 후 숙성이 완료되었고, 50℃의 온도에서 24시간 후 숙성이 완료되는 것을 확인할 수 있었다.
결국, 실시예 1의 제제는 실제 제조 과정에 있어, 도포 및 절단 이후 즉시 포장한 상태로 실온에서 숙성 가능하므로, 고온에서 제제를 숙성시키는 대규모의 설비가 불필요하며, 제제의 대량생산에 소모되는 시간과 비용을 현저히 감소시킬 수 있는 장점을 가진다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로 리도카인(Lidocaine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 점착제로서 폴리아크릴산 나트륨(sodium polyacrylate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 나트륨의 나트륨 치환도는 55 몰 퍼센트 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 나트륨의 나트륨 치환도는 70 몰 퍼센트 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제1항에 있어서, 소르비톨 수용액 및 폴리아크릴산 수용액을 추가로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제1항에 있어서, 젤라틴, 에데트산나트륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제1항에 있어서, 40 ℃ 의 온도 및 75 % 의 습도 조건에서 3개월 간 보관시 약물의 색상이 변색되지 않는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제는 포장 상태에서 실온 숙성가능한 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제는 실온에서 14일 이내에 숙성이 완료되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  9. 젤라틴, 에데트산나트륨 및 글리세린을 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합액, 및 리도카인(Lidocaine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 최종 혼합액을 제조하는 단계를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 최종 혼합액을 도포, 절단 및 포장한 후, 실온에서 숙성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 제조방법.
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