KR20200014565A - 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 함유하는 간질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 함유하는 간질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써, 약물중독, 비알콜성 지방간, 간 섬유화, 간경화, 급성 간손상 및 급성 간염과 관련된 각종 질환에 효과가 우수하며, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있어 장기적으로 일상생활의 식이 및 생활습관을 통하여 간질환의 개선, 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
간 질환의 다양한 패턴과 병의 진행에 있어서 임상적으로 환자의 경과에 가장 중요한 단계는 간 섬유화(fibrosis)나 간경화(cirrhosis)의 발생을 억제하거나, 간경화가 이미 시작된 경우에는 그 진행을 억제하는 것이다. 따라서 간장 질환의 치료를 연구하는 수많은 연구자들은 간경변의 예방 또는 치료제의 개발에 노력을 기울여 왔다.
비알콜성 지방간염(non-alcholic steatohepatitis; NASH)은 만성적인 질환으로 지속적으로 간염을 일으키고, 조기에 진단되기 어려우며, 환자의 약 20%가 20년 후 간 섬유화 또는 간경화로 진행되는 특징이 있는 등, 종래의 간질환과는 패턴 양상의 차이가 있으며, 다양한 병리원인에 의하여 유병율이 증가하고 있는 추세이다.
다양한 원인에 의해 간세포가 손상을 받아 간조직을 구성하고 있는 간세포의 숫자가 줄어들게 되면, 비타민 A를 저장하고 있는 간성상세포(Hepatic stellate cells)가 섬유질을 만드는 섬유아세포(fibroblasts)로 형질전환(transformation) 되면서 간조직 내에 섬유질의 양이 증가하게 된다. 그 이외에도, 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 과도한 발생과 이를 제거하는 방어기전인 글루타티온 시스템(glutathione system), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase, SOD), 카탈라아제(catalase)의 부족 등은 간 섬유화를 유발하는 원인이 된다.
대한민국 등록특허 제0626724호는 인진, 창출, 후박, 진피, 저령, 택사, 백출, 복령, 나복자, 생강, 반하, 대복피, 삼릉, 봉출, 청피 및 감초를 포함하는 혼합 생약재로부터 열탕 추출한 간섬유화 억제 추출물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 등록특허 제0604354호는 인진, 백출, 운지, 와송 및 저령 추출물을 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 및 개선용 생약조성물을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제0682045호는 위모 3 내지 5 중량부, 모려분 3 내지 5 중량부, 백렴 3 내지 5 중량부, 제조 3 내지 5 중량부, 인진 1 내지 3 중량부, 택사 1 내지 3 중량부, 섬수 1 내지 3 중량부, 사간 1 내지 3 중량부, 편축 0.5 내지 1.5 중량부, 나복자 0.5 내지 1.5 중량부, 울금 0.5 내지 1.5 중량부, 승마 0.5 내지 1.5 중량부, 백복령 0.5 내지 1.5 중량부, 비파엽 0.5 내지 1.5 중량부, 감초 0.5 내지 1.5 중량부, 정력자 0.1 내지 1 중량부 및 고백반 0.1 내지 1 중량부의 17종의 복합 생약 분말을 용매로 추출하여 제조되는 간섬유화의 예방 및 개선용 한약 추출물을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제0867320호는 별갑 5 중량부, 나복자 5 중량부, 인진 5 중량부, 백출 3 중량부, 백복령 3 중량부, 택사 3 중량부, 창출 3 중량부, 단삼 3 중량부, 저령 2 중량부, 사인 2 중량부, 지실 2 중량부, 감초 1 중량부 및 목향 1 중량부의 13종의 복합 생약을 수추출하여 제조되는 간보호, 간섬유화와 간경화의 예방 또는 개선용 한약 조성물을 개시하고 있다.
그러나 상기와 같은 조성물은 다양한 한약재를 함께 사용하기 때문에 취급 및 제조가 용이하지 않을뿐더러, 비알콜성 지방간, 간보호, 간섬유화 및 간경화와 같은 간질환에 효과적인 성분의 함량이 낮다는 문제가 있다. 따라서, 간질환에 특히 효과적인 성분의 함량이 높은 생약추출물의 연구 개발이 여전히 요구되는 바이다.
본 발명의 목적은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 간질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 엉겅퀴와 민들레는 1 : 0.05 내지 0.5의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 엉겅퀴와 민들레의 혼합물은 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물일 수 있다.
상기 엉겅퀴와 민들레의 혼합물은 상기 각 물질들을 혼합하여 분쇄한 분쇄물을 물과 혼합하여 반죽한 반죽물일 수 있다.
상기 간질환은 약물중독, 비알콜성 지방간, 간 섬유화, 간경화, 급성 간손상 및 급성 간염 중에서 선택될 수 있다.
상기 약물중독은 사염화탄소에 의한 것일 수 있다.
상기 엉겅퀴는 엉겅퀴의 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리가 1 : 14-25 : 0.1-0.9의 중량비로 혼합된 혼합 추출물일 수 있다.
상기 줄기와 잎의 혼합물은 줄기와 잎이 1 : 1-4의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 엉겅퀴 혼합 추출물은 엉겅퀴의 꽃, 및 줄기와 잎의 혼합물을 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물과, 별도로 뿌리를 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물을 혼합한 것일 수 있다.
상기 엉겅퀴 혼합 추출물에 뿌리를 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 후 남은 잔사를 건조 및 분쇄하여 수득한 분말을 추가할 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 간질환을 예방 또는 개선할 수 있는 식품 조성물은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 간질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물은 약물중독, 비알콜성 지방간, 간 섬유화, 간경화, 급성 간손상 및 급성 간염 중에서 선택되는 질환을 완화시키므로 간질환의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있다.
본 발명은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물은 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유한다.
엉겅퀴
본 발명에 사용되는 상기 엉겅퀴는 흰무늬 엉겅퀴(Silybum marianum (L.) Gaertn.), 가시 엉겅퀴(Cirsium japonicum Fisch ex DC. var. spinossimum Kitam.) 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 흰무늬 엉겅퀴 단독을 이용하는 것이다.
상기 흰무늬 엉겅퀴(Silybum marianum (L.) Gaertn.)는 우유같이 하얀 잎맥과 함께 깊고 반짝이는 녹색의 식물이며, 가장자리에는 물결무늬가 있고 가시도 있는 뿌리-잎사귀로 분할되는 가늘고 긴 식물이다. 이것은 제방 울타리와 버려진 땅에서 주로 발견된다. 식물의 유용한 부분은 허브 전체, 뿌리, 잎사귀, 씨, 그리고 겉껍질이며, 엉겅퀴 씨는 실리마린으로 알려진 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 함유하고 있다. 엉겅퀴 씨 추출물에는 70~80%의 실리마린이 함유되어 있다.
본 발명에 따른 엉겅퀴는 엉겅퀴의 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리가 혼합된 혼합 추출물이다.
상기 엉겅퀴의 꽃은 꽃부리가 자주색 또는 적색이며 길이가 19-24 mm로서, 길이가 10 내지 15 mm인 것만 사용하고 그 이상 길이가 긴 것은 사용하지 않는 것이 독성에 바람직하다.
또한, 상기 엉겅퀴 줄기와 잎은 1 : 1-4의 중량비, 바람직하게는 1 : 2-3의 중량비로 혼합하여 사용한다. 줄기를 기준으로 잎의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 쓴맛이 강할 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 바람직하지 않다.
또한, 상기 엉겅퀴 뿌리는 1년에 2번 수확하는 꽃, 줄기 및 잎과 달리 3년에 1번 수확하므로 건조하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 엉겅퀴의 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리는 1 : 14-25 : 0.1-0.9의 중량비, 바람직하게는 1 : 16-19 : 0.4-0.8의 중량비로 혼합된다. 꽃을 기준으로 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 대한 효과가 우수하지 못할 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 쓴맛이 강하고 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 대한 효과가 저하될 수 있다.
본 발명의 상기 혼합 추출물은 80 내지 100 ℃에서 20 내지 30시간, 바람직하게는 24 내지 28시간 동안 중탕 추출한 추출물이다. 중탕 추출 온도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 유효성분이 추출되지 않을 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 탄맛이 강하고 영양성분이 파괴될 수 있다. 또한, 물을 사용하는 중탕 추출 외에 유기 용매 추출 등의 다른 방식으로 추출을 수행하는 경우에는 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 대한 효과가 미미하며 쓴맛이 강하게 발생할 수 있다.
구체적으로, 상기 혼합 추출물은 꽃, 및 줄기와 잎의 혼합물을 혼합하여 중탕 추출하고, 별도로 뿌리를 중탕 추출하여 추후에 혼합한다. 본 발명과 달리, 꽃, 줄기와 잎의 혼합물 및 뿌리를 모두 혼합하여 중탕 추출하는 경우에는 쓴맛이 강하고 오히려 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 대한 효과가 저하될 수 있다.
이러한 엉겅퀴 혼합 추출물을 제조하는 방법은 구체적으로 (A) 엉겅퀴의 꽃, 및 줄기와 잎의 혼합물을 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출하여 추출물을 수득하는 단계; (B) 엉겅퀴의 뿌리를 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출하여 추출물을 수득하는 단계; 및 (C) 상기 (A)단계 및 (B)단계에서 수득된 추출물을 각각 동결건조하여 분말화하여 혼합하는 단계;를 포함할 수 있다. 또한, 상기 (C)단계 이후에, (D) 상기 (B)단계에서 추출하고 남은 잔사를 건조하여 분쇄하는 단계; 및 (E) 상기 (C)단계에서 혼합된 분말 100 중량부와 (D)단계의 분말 0.1 내지 3 중량부를 혼합하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 (A) 및 (B)단계와 달리, 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리를 모두 혼합하여 중탕 추출하는 경우에는 쓴맛이 강하고 오히려 간질환의 예방, 치료 또는 개선에 대한 효과가 저하될 수 있으며; 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리를 모두 각각 중탕 추출하는 경우에는 수율이 저하될 수 있다.
상기 (D)단계에서 제조된 뿌리 잔사 분말을 첨가하는 경우에는 상기 뿌리 잔사 분말을 첨가하지 않는 경우에 비하여 질환에 대한 효과가 월등히 향상될 수 있다.
민들레
상기 민들레(Taraxacum platycarpum Dahlst. ; Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz)는 금잠초, 지정, 포공영, 포공초, 안질방이라고도 하며 앉은뱅이라는 별명도 있다. 잎 또는 줄기에는 단백질, 탄수화물, 지방, 회분, 무기질, 비타민 등이 골고루 함유되어 있다. 어린순은 나물이나 국거리로 쓴다. 한방에서는 뿌리와 꽃피기 전의 전초를 해열, 소염, 이뇨, 건위의 효능이 있다고 하여, 감모발열, 인후염, 기관지염, 임파선염, 안질, 유선염, 간염, 담낭염, 소화불량, 소변불리, 변비의 치료제로 이용한다.
이러한 엉겅퀴와 민들레는 1 : 0.05 내지 0.5의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 0.4의 중량비로 혼합된다.
엉겅퀴를 기준으로 민들레의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 간질환의 예방, 치료 또는 개선하는 효과가 각 물질을 단독으로 사용하는 경우보다도 낮을 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 간질환의 예방, 치료 또는 개선하는 효과가 저하될 수 있다.
상기 엉겅퀴 및 민들레를 단독으로 사용하는 경우에는 엉겅퀴 및 민들레를 함께 사용하는 경우에 비하여 1.5 내지 20배로 낮은 효능을 보인다.
본 발명 조성물의 형태는 과립, 환, 분말, 즙, 티백 등의 형태로 제조될 수 있다.
일예로, 과립 또는 환으로 제조하는 경우에는 상기 엉겅퀴 추출물을 동결건조한 분말과 분쇄한 민들레 분말을 물과 혼합하여 반죽물을 제조하고, 상기 제조된 반죽물을 이용하여 과립 또는 환의 형태로 성형한다.
다른 예로, 과립, 분말, 환 및 즙으로 제조하는 경우에는 상기 엉겅퀴 및 민들레를 본 발명의 비율로 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물을 여과한 후 동결건조시켜 분말화한 다음 상기 수득된 분말을 성형하여 과립 또는 환을 얻을 수 있다.
또 다른 예로, 과립, 분말, 환 및 청으로 경우에는 상기 엉겅퀴 및 민들레를 본 발명의 비율로 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 20 내지 30시간 동안 중탕 추출한 추출물과 상기 엉겅퀴 및 민들레를 본 발명의 비율로 혼합하여 분쇄한 분말을 4-5 : 1의 중량비로 혼합한 후 상기 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 40 내지 55시간 동안 중탕 추출하고 농축하여 청을 얻을 수 있다. 또한, 상기 농축한 농축물을 건조시켜 분말을 얻을 수 있으며, 상기 농축물을 일부만 건조시켜 과립 또는 환의 모양으로 성형한 후 다시 건조시켜 완전한 과립 또는 환을 얻을 수 있다.
이러한 방법을 사용하면, 원재료 분말을 사용하므로 부형제 등의 물질을 사용하지 않아도 되고 유효성분이 더욱 다량으로 수득될 수 있다.
또 다른 예로, 티백으로 제조하는 경우에는 상기 엉겅퀴 및 민들레의 추출물을 동결건조한 분말을 80 내지 120 ℃에서 로스팅한 분말을 티백에 포장한다.
본 발명의 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물은 광의로는 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 엉겅퀴 및 민들레의 혼합 가공물, 예컨대, 엉겅퀴 및 민들레의 혼합 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 엉겅퀴 및 민들레의 혼합물로 실험을 진행하긴 하였으나, 엉겅퀴 및 민들레의 혼합 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 엉겅퀴 및 민들레의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 엉겅퀴 및 민들레는 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 엉겅퀴 및 민들레는 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 엉겅퀴 및 민들레의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 엉겅퀴 및 민들레를 유효성분으로 함유하는 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 엉겅퀴 및 민들레뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 엉겅퀴 및 우슬 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 엉겅퀴 및 민들레를 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 엉겅퀴 및 민들레를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 엉겅퀴 및 밀들레의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 의약 또는 식품의 제조를 위한 엉겅퀴 및 민들레의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 엉겅퀴 및 민들레는 간 보호를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 엉겅퀴 및 민들레를 투여하는 것을 포함하는 간질환의 개선, 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 엉겅퀴 및 민들레를 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 엉겅퀴 및 민들레를 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 중탕 추출물
엉겅퀴의 제조
엉겅퀴의 꽃 1 중량부, 줄기와 잎의 혼합물(줄기:잎=1:2 중량비) 18.6 중량부 및 물 45 중량부를 혼합하여 95 ℃에서 24시간 동안 중탕 추출하여 A 추출물을 수득한 후 엉겅퀴 뿌리 0.4 중량부 및 물 45 중량부를 95 ℃에서 24시간 동안 중탕 추출하여 B 추출물을 수득한 다음 각각 동결건조시켜 A 분말과 B 분말을 제조하여 혼합함으로써 혼합 추출물 분말을 제조하였다.
중탕 추출물
상기 제조된 엉겅퀴 100 중량부, 민들레 40 중량부 및 물 860 중량부를 혼합한 후 90 ℃에서 24시간 동안 중탕한 후 중탕한 액과 부유물을 압착하여 얻은 압착액을 혼합하여 100 ℃에서 5분 동안 살균한 다음 여과하여 중탕 추출물을 수득하였다.
실시예 2. 중탕 추출물+분말->중탕 추출
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 상기 제조된 엉겅퀴 100 중량부, 민들레 40 중량부 및 물 860 중량부를 혼합한 후 90 ℃에서 24시간 동안 중탕한 후 중탕한 액과; 상기 제조된 엉겅퀴 100 중량부 및 민들레 40 중량부를 혼합한 후 분쇄한 분말;을 4 : 1의 중량비로 혼합한 다음 상기 혼합물을 60 ℃에서 48시간 동안 중탕 추출하여 추출물을 수득하였다.
실시예 3. 엉겅퀴_뿌리 잔사 첨가
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 상기 엉겅퀴 분말을 제조 시 엉겅퀴 뿌리를 중탕 추출하고 남은 잔사를 건조하고 분쇄하여 C 분말(뿌리 잔사 분말)을 수득한 후 상기 A 분말, B 분말 및 C 분말을 혼합(A 분말+B 분말 100 중량부에 대하여 C 분말 0.3 중량부)하여 엉겅퀴 혼합 추출물 분말을 제조한 다음 이를 이용하여 중탕 추출물을 수득하였다.
실시예 4. 반죽물
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 중탕 추출물을 제조하는 대신 상기 제조된 엉겅퀴 100 중량부 및 민들레 40 중량부를 혼합하여 분쇄한 후 분쇄한 분쇄물과 물을 혼합하여 반죽물로 제조하였다.
비교예 1. 엉겅퀴 생략
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 엉겅퀴를 생략하고 민들레만 사용하여 중탕 추출물을 수득하였다.
비교예 2. 민들레 생략
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 민들레를 생략하고 엉겅퀴만 사용하여 중탕 추출물을 수득하였다.
<시험예>
시험예 1. 사염화탄소에 의해 유도된 간 독성에 대한 간 보호 효과
실험동물은 SD(Sprague Dawley)계 랫트 6~7 주령(180~210 g)의 수컷 102마리를 사용하였다. 투여 개시 전에 체중을 측정하여 평균체중이 일정하도록 군당 6 마리씩 나누었다. 간 독성 물질로서는 사염화탄소를 올리브 오일과 1:3(v/v) 비율로 혼합하여 사염화탄소 용량 500 ㎕/㎏으로 단회 투여하였다. 시험약물은 1 일 1 회, 3 일간 연속하여 경구투여하고 마지막 약물 투여 3 시간 후에 사염화탄소를 복강내 투여하였다.
투여군은 대조군(제1군), 사염화탄소 투여군(제2군), 실시예 1 70 ㎎/㎏ 투여군(제3군), 비교예 1 70 ㎎/㎏ 투여군(제4군), 비교예 2 70 ㎎/㎏ 투여군(제5군), 비교예 3 70 ㎎/㎏ 투여군(제6군), 비교예 4 70 ㎎/㎏ 투여군(제7군), 비교예 5 70 ㎎/㎏ 투여군(제8군), 비교예 6 70 ㎎/㎏ 투여군(제9군)으로 경구투여하였다.
실험동물은 마지막 약물투여 24시간 후 치사시켜 혈청을 얻고, 아산제약의 GOT, GPT 키트(kit)을 이용하여 농도를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
| 구분 | GPT(IU/L) | GOT(IU/L) |
| 대조군 | 20.9±4.8 | 52.0±7.9 |
| 사염화탄소 투여군 | 99.5±5.1 | 134.±26.5 |
| 실시예 1 | 62.5±3.5 | 100.1±3.3 |
| 실시예 2 | 55.1±1.8 | 90.3±2.1 |
| 실시예 3 | 59.8±2.9 | 96.1±2.4 |
| 실시예 4 | 65.9±1.5 | 102.5±4.1 |
| 비교예 1 | 75.4±2.7 | 110.7±3.9 |
| 비교예 2 | 67.1±4.0 | 103.8±6.8 |
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 혼합 추출물은 사염화탄소(carbon tetrachloride; CCl4)에 의해 유도된 간 독성에 대하여 간 보호 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2. 비알콜성 지방간에 대한 효능 검증
튜니카마이신(Tunicamycin)을 투여하여 비알콜성 지방간을 유도시킨 동물모델을 이용하여 실시예 및 비교예에 따른 추출물의 비알콜성 지방간에 대한 효능을 검증하였다.
12-22g 무게의 6주령된 수컷 C57/BL6 마우스를 대한바이오링크(충청북도)로부터 구입하여 1주간 적응기간을 두고 22±2℃, 55±10% 상대습도 및 12시간 명암주기에서 고형사료(대한바이오링크, 충청도)와 수돗물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 쥐를 무작위로 그룹당 8-10마리로 하여 하기 그룹으로 나누었다. 대조군 및 약물투여군은 마우스 몸무게 kg당 튜니카마이신 1 mg의 농도로 복강 내 주사하여 약물 유인성 ER 스트레스 매개로 인한 비알콜성 지방간(NASH)을 유도하였다. 실시예 및 비교예에 따른 추출물을 하기 조건으로 경구투여하였다. 마지막 투여 후, 18시간 동안 절식을 실시한 뒤, 튜니카마이신을 단회 주사하고, 30 시간 이후에 동물을 희생시켜 부검을 실시하였다. 부검 실시 전 18시간 동안은 공복상태를 유지하였다.
간 조직에서 지방함량(중성지방, 총콜레스테롤)과 염증성 사이토카인 농도를 평가하였으며, 부검 시, 복대정맥으로부터 획득한 혈액을 이용하여 혈청을 분리하여 간염지표인 간전이 효소와 저밀도 콜레스테롤(LDH)의 레벨을 오토 케미스트리 애널라이저(Chiron Ltd)로 측정하였다.
정상군(Normal): 무처리군
음성대조군(Control): 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 증류수 투여군
양성대조군(DDB): 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 1일 1회 대표적 간질환 치료제인 디메틸디페닐 디카복실레이트(DDB) 50 mg/kg 투여군
실시예 1: 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 일 1회 실시예 1의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 투여군
실시예 2: 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 일 1회 실시예 2의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 투여군
실시예 3: 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 일 1회 실시예 3의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 투여군
비교예 1: 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 일 1회 비교예 1의 추출물을 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 투여군
비교예 2: 튜니카마이신 투여로 NASH 유도 후, 7일간 일 1회 비교예 2의 추출물을 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 투여군
시험예
2-1.
지방함량 평가
| 구분 | 트리글리세라이드(mg/g조직) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 2.0 | - | - | - |
| 음성대조군 | 4.8 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 3.6 | - | - |
| 실시예 1 | - | 3.5 | 2.8 | 2.3 |
| 실시예 2 | - | 3.0 | 2.3 | 1.7 |
| 실시예 3 | - | 3.3 | 2.5 | 2.0 |
| 실시예 4 | - | 3.9 | 3.0 | 2.6 |
| 비교예 1 | - | 4.3 | 3.9 | 3.4 |
| 비교예 2 | - | 4.1 | 3.5 | 3.1 |
| 구분 | 총 콜레스테롤(mg/g조직) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 6.3 | - | - | - |
| 음성대조군 | 9.2 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 10.4 | - | - |
| 실시예 1 | - | 9.4 | 7.1 | 6.8 |
| 실시예 2 | - | 8.6 | 6.1 | 6.0 |
| 실시예 3 | - | 9.0 | 6.4 | 6.4 |
| 실시예 4 | - | 9.7 | 7.9 | 8.9 |
| 비교예 1 | - | 10.5 | 8.5 | 9.4 |
| 비교예 2 | - | 9.9 | 8.2 | 9.3 |
위 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 추출물은 비교예 1 및 2에 비하여 비알콜성 지방간 동물모델의 간 조직에서 동맥경화를 일으키는 지방성분인 중성지방(트리글리세라이드)과 콜레스테롤 총량을 더욱 감소시키는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1 내지 3에서 200 mg/kg (마우스무게)의 농도로 처리 시 상기 중성지방은 정상군과 유사한 수준으로 감소되었으며, 콜레스테롤 총량은 100 mg/kg 및 200 mg/kg 농도의 처리 시 정상군과 유사한 수준을 나타내었다.
이에 반해 대표적인 간염치료제인 디메틸 디페닐 디카복실레이트(DDB)를 토여한 양성대조군은 간 조직에서의 중성지방 감소가 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물과 유사한 수준의 효과를 나타내었으나, 콜레스테롤 총량이 음성대조군보다 오히려 증가한 것으로 나타났다. 또한, 비교예 1 및 2는 약물을 100 mg/kg 및 200 mg/kg 농도로 과량 투여하였음에도 불구하고, 실시예 1 내지 3의 약물을 50 mg/kg의 농도로 투여한 수준의 효과가 나타났다.
상기한 결과를 통해, 본 발명에 따른 추출물이 비알콜성 지방간의 개선에 보다 효과적임을 입증하였다.
시험예
2-2.
염증성 사이토카인 평가
| 구분 | lL-1β(mg/g단백질) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 20.0 | - | - | - |
| 음성대조군 | 38.4 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 25.7 | - | - |
| 실시예 1 | - | 25.8 | 24.1 | 22.4 |
| 실시예 2 | - | 23.1 | 21.0 | 20.1 |
| 실시예 3 | - | 24.0 | 22.3 | 20.8 |
| 실시예 4 | - | 31.8 | 29.1 | 28.9 |
| 비교예 1 | - | 37.1 | 35.6 | 34.5 |
| 비교예 2 | - | 35.2 | 33.7 | 31.2 |
| 구분 | TNF-α(mg/g단백질) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 18.4 | - | - | - |
| 음성대조군 | 59.1 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 12.9 | - | - |
| 실시예 1 | - | 10.2 | 12.5 | 21.8 |
| 실시예 2 | - | 8.4 | 9.0 | 16.8 |
| 실시예 3 | - | 9.0 | 10.1 | 18.5 |
| 실시예 4 | - | 23.7 | 25.0 | 30.6 |
| 비교예 1 | - | 48.2 | 51.4 | 57.5 |
| 비교예 2 | - | 35.9 | 39.6 | 45.1 |
| 구분 | lL-6(mg/g단백질) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 3.9 | - | - | - |
| 음성대조군 | 7.2 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 5.9 | - | - |
| 실시예 1 | - | 4.5 | 4.1 | 5.4 |
| 실시예 2 | - | 3.9 | 3.8 | 4.3 |
| 실시예 3 | - | 4.1 | 3.9 | 4.9 |
| 실시예 4 | - | 5.3 | 5.0 | 6.2 |
| 비교예 1 | - | 6.2 | 5.8 | 7.0 |
| 비교예 2 | - | 6.0 | 5.5 | 6.8 |
위 표 4 내지 표 6에 나타낸 바와 같이, DDB의 처리는 염증성 사이토카인 인자 IL-1β 및 IL-6 레벨을 두배 이상 증가시켰으며, TNF-α 레벨을 3배 이상 증가시켰다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물 투여는 비알콜성 지방간 동물모델의 간 조직에서 염증성 사이토카인 인자인 IL-1β, TNF-α 및 IL-6를 DDB가 첨가되기 전(normal) 수준으로 우수하게 감소하였으며, 특히, 100 mg/kg 농도로 투약한 구간의 효과가 가장 우수하였다.
한편, 실시예 4 및 비교예 1 내지 2의 추추물 역시 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 레벨을 낮추는 효과가 있었으나, 복구 수준이 실시예 1 내지 3의 추출물에 비하여 낮은 것을 확인하였다. 즉, 단일 추출물(비교예 1-2)보다는 복합추출물(실시예 1-3)의 추출물이 유의적인 수준에서 염증성 사이토카인 레벨을 감소시켰다.
시험예
2-3. 혈청 내
간전이
효소 및
LDH
레벨 평가
| 구분 | AST(IU/dL) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 51.4 | - | - | - |
| 음성대조군 | 77.2 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 51.8 | - | - |
| 실시예 1 | - | 60.7 | 52.1 | 53.9 |
| 실시예 2 | - | 54.1 | 48.8 | 51.9 |
| 실시예 3 | - | 55.5 | 50.1 | 52.4 |
| 실시예 4 | - | 63.9 | 60.8 | 52.1 |
| 비교예 1 | - | 75.5 | 70.0 | 73.8 |
| 비교예 2 | - | 66.8 | 65.5 | 67.2 |
| 구분 | ALT(IU/dL) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 38.4 | - | - | - |
| 음성대조군 | 57.1 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 39.9 | - | - |
| 실시예 1 | - | 43.5 | 40.6 | 43.1 |
| 실시예 2 | - | 41.1 | 38.6 | 41.2 |
| 실시예 3 | - | 42.8 | 39.2 | 41.6 |
| 실시예 4 | - | 48.7 | 46.5 | 49.2 |
| 비교예 1 | - | 55.8 | 54.6 | 55.0 |
| 비교예 2 | - | 52.1 | 50.7 | 53.8 |
| 구분 | LDH(IU/dL) | |||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 200 mg/kg | |
| 정상군 | 200.4 | - | - | - |
| 음성대조군 | 397.8 | - | - | - |
| 양성대조군 | - | 198.5 | - | - |
| 실시예 1 | - | 210.6 | 201.4 | 208.7 |
| 실시예 2 | - | 199.4 | 197.5 | 198.1 |
| 실시예 3 | - | 200.1 | 198.6 | 199.4 |
| 실시예 4 | - | 280.2 | 271.4 | 274.5 |
| 비교예 1 | - | 350.6 | 340.5 | 341.8 |
| 비교예 2 | - | 300.1 | 294.7 | 309.6 |
위 표 7 내지 9에 나타낸 바와 같이, 튜니카마이신의 처리는 aspartate transaminase(AST) 및 alamine transaminase(ALT)의 상승과 함께 지방간의 생성 및 간 기능 부전을 유도하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물 투여는 비알콜성 지방간 동물모델의 혈청 내에서 AST, ALT와 저밀도 콜레스테롤(LDH)의 농도를 효과적으로 감소시켰으며, 정상상태(정상군 레벨) 수준으로 회복시켰다.
이에 반해, 비교예 1 및 2는 혈청 내 AST 및 ALT의 농도가 낮은 수준으로 복구되었다.
시험예 2-4. 지질 괴산화 평가
간 조직에서 지질괴산화를 티오바비튜르산 반응성 물질(thiobarbituric acid reactive substances, TBARS) 방법을 이용하여 측정하였다. TBARS의 농도를 표진물질로서 1,1,3,3-테트라에톡시프로판(TEF)을 이용하여 간 조직 g당 말론디알데히드(MDA)의 μM로 나타내었다. 200 mg 간 조직 2 ㎖의 11.5 g/ℓ KCl에서 균질하고 0.13 ㎖의 균질물을 0.08 ㎖ 인산 및 0.26 ㎖의 0.67% 티오바비튜르산(TBA)과 혼합하였다. 혼합물을 100 ℃에서 45 분간 가열한 후, 1.03 ㎖ n-부탄올을 가하여 교반하고 15분간 원심분리하였다. 상층액을 분광광도계로 535 및 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
DDB의 처리는 지질괴산화를 현저하게 발생시켰다. 이에 대하여, 실시예 1 내지 3의 추출물 투여는 지질괴산화를 현저하게 저하시켰다. 반면, 비교예 1 내지 2는 지질괴산화 저하에 효과를 나타내었으나, 그 효과가 실시예 2의 30 내지 50% 수준에 불과하였다.
시험예 2. 간 섬유화에 대한 효과 검증
디메틸니트로사민(dimethylnitrosamine, DMN)을 투여하여 간 섬유화를 유도시킨 동물모델을 이용하여 실시예 및 비교예에 따른 추출물의 간 섬유화에 대한 효능을 검증하였다.
190-210g 무게의 SPF(Specific Pathogene Free)급 6 주령 웅성 SD(Sprague-Dawley) 랫트 30 마리를 대한바이오링크(충청북도)로부터 구입하여 1주간 적응기간을 두고 22±2 ℃, 55±10% 상대습도 및 12시간 명암주기에서 고형사료(대한바이오링크, 충청도)와 수돗물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 무작위로 그룹당 8마리씩으로 나누었다. 랫트 몸무게 kg당 DMN 10 mg의 농도로 3회 연속 복강 내 주사하여 총 12회에 걸쳐서 간 섬유화를 유도하였다. 실시예 및 비교예의 추출물을 하기 조건으로 경구투여하였다. 마지막 투여 후, 18시간 동안 절식을 실시하여 공복상태를 유지한 후, 동물을 희생시켜 부검을 실시하였다.
간 조직에서 섬유화조직염색 기법으로 간 조직에서 콜라겐 함량을 측정하였으며, 산화적 손상 및 프리피브로제닉 사이토카인의 농도 변화를 확인하였다. 부검 시, 복대동맥으로부터 획득한 혈액을 이용하여 혈소판 수치를 확인하였으며, 혈청을 분리하여 간염지표인 간전이 효소 레벨을 오토 캐미스트리 애널라이저(AU400, Olympus, Japan)로 확인하였다.
정상군(Normal): 무처리군
음성대조군(Control): DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 증류수 투여군
양성대조군(DDB): DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 대표적 간질환 치료제인 디메틸디페닐 디카복실레이트(DDB) 50 mg/kg 투여군
실시예 1: DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 실시예 1의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg 투여군
실시예 2: DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 실시예 2의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg 투여군
실시예 3: DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 실시예 3의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg 투여군
비교예 1: DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 비교예 1의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg 투여군
비교예 2: DMN 투여로 간 섬유화 유도 후, 28일간 일 1회 비교예 2의 추출물 50 mg/kg, 100 mg/kg 투여군
시험예
3-1.
혈액 및 혈청 내 혈소판 수 평가
| 구분 | 정상군 | 음성대조군 | 양성대조군 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |||
| 50 mg/kg | 100 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | ||||
| 체중(g) | 333.5 | 248.0 | 287.0 | 270.5 | 270.9 | 270.8 | 270.9 | 271.4 | 271.4 |
| 간 무게(g) | 10.5 | 9.8 | 11.4 | 9.4 | 10.6 | 9.7 | 10.7 | 9.6 | 10.7 |
| 비장 무게(g) | 0.9 | 1.7 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 |
| 총 빌리루빈(mg/dL) | 0.1 | 2.3 | 0.7 | 1.2 | 0.9 | 0.9 | 0.8 | 1.0 | 0.9 |
| 혈소판 (k/uL) |
935.4 | 226.1 | 298.1 | 249.8 | 256.7 | 328.9 | 361.8 | 287.9 | 307.5 |
| 구분 | 정상군 | 음성대조군 | 양성대조군 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | |||
| 50 mg/kg | 100 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | ||||
| 체중(g) | 333.5 | 248.0 | 287.0 | 271.1 | 271.8 | 272.0 | 272.3 | 271.4 | 271.8 |
| 간 무게(g) | 10.5 | 9.8 | 11.4 | 9.3 | 10.5 | 9.4 | 9.9 | 9.3 | 10.0 |
| 비장 무게(g) | 0.9 | 1.7 | 1.9 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 |
| 총 빌리루빈(mg/dL) | 0.1 | 2.3 | 0.7 | 1.5 | 1.3 | 2.1 | 1.8 | 1.9 | 1.6 |
| 혈소판(k/uL) | 935.4 | 226.1 | 298.1 | 235.4 | 246.1 | 231.8 | 240.5 | 236.2 | 241.4 |
위 표 10 및 표 11에 나타낸 바와 같이, DMN의 처리는 혈액 및 혈청에서 혈소판의 수를 크게 감소시켰다. 또한, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물을 투여하는 경우에는 낮아진 혈소판의 수치를 유의하게 증가시켰으며, 빌리루빈의 총량이 효과적으로 감소된 것을 확인하였다.
시험예
3-2. 간 섬유화 억제 평가
| 구분 | 염증도(X100) | ||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | |
| 정상군 | 0.81 | - | - |
| 음성대조군 | 2.46 | - | - |
| 양성대조군 | - | 1.25 | - |
| 실시예 1 | - | 1.73 | 1.37 |
| 실시예 2 | - | 1.51 | 1.22 |
| 실시예 3 | - | 1.69 | 1.30 |
| 실시예 4 | - | 1.81 | 1.46 |
| 비교예 1 | - | 2.19 | 1.88 |
| 비교예 2 | - | 2.09 | 1.76 |
| 구분 | 간섬유화(X100) | ||
| 0 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | |
| 정상군 | 0.25 | - | - |
| 음성대조군 | 2.81 | - | - |
| 양성대조군 | - | 2.34 | - |
| 실시예 1 | - | 2.05 | 1.49 |
| 실시예 2 | 1.70 | 1.01 | |
| 실시예 3 | - | 1.84 | 1.33 |
| 실시예 4 | - | 2.47 | 1.98 |
| 비교예 1 | - | 2.77 | 2.54 |
| 비교예 2 | - | 2.61 | 2.48 |
위 표 12 및 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물을 투여하면 비교예 1 및 2의 추출물을 투여한 경우에 비하여 염증도(inflammation score) 및 간섬유화(Metavir score)가 유의적으로 더욱 감소한 것을 확인하였다.
시험예 3-3. 간 조직에서 섬유질 정량
간 조직에서 섬유질 정량은 히드록시프롤린(Hydroxyproline) 농도를 측정하였다. -70 ℃에서 보관된 간 조직 200 mg을 6N 염산 2 ml으로 균질화시킨 후 110 ℃에서 24시간동안 인큐베이션하였다. 여과지를 이용하여 산 가수분해물을 여과한 후, 6N HCl 중 50 ㎕의 샘플과 표준 히드록시프롤린을 인큐베이션하여 HCL을 제거하고, 50 ㎕ 메탄올, 1.2 ml의 50% 이소프로판올 및 200 ml 클로라민 T 용액을 순차적을로 가한 후 실온에서 10 분간 인큐베이션 하였다. 그 후, 3 ml의 에를리히 용액을 혼합물에 가하고 50 ℃에서 90분간 더 인큐베이션 하였고, 반응 혼합물의 흡광도는 558 nm에서 측정하였다. 표준곡선은 0-1.0 mg/50㎕의 히드록시프롤린 용액을 이용하여 작성하였다.
그 결과, DMN의 처리는 히드록시프롤린을 급격하게 증가시켰으나, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 추출물을 투여하면 농도 의존적으로 현저하게 히드록시 프롤린을 억제시키는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 혼합 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (9)
- 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엉겅퀴와 민들레의 혼합물은 엉겅퀴와 민들레는 1 : 0.05 내지 0.5의 중량비로 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 간질환은 약물중독, 비알콜성 지방간, 간 섬유화, 간경화, 급성 간손상 및 급성 간염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약물중독은 사염화탄소에 의한 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엉겅퀴는 엉겅퀴의 꽃, 줄기와 잎의 혼합물, 및 뿌리가 1 : 14-25 : 0.1-0.9의 중량비로 혼합된 혼합 추출물인 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 줄기와 잎의 혼합물은 줄기와 잎이 1 : 1-4의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 엉겅퀴의 꽃, 및 줄기와 잎의 혼합물을 혼합하여 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물과, 별도로 뿌리를 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 추출물을 혼합한 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 혼합 추출물에 뿌리를 80 내지 100 ℃에서 중탕 추출한 후 남은 잔사를 건조 및 분쇄하여 수득한 분말을 추가하는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 엉겅퀴 및 민들레로 이루어진 혼합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |