KR20200010294A - 치료용 항-cd40 리간드 항체 - Google Patents
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Abstract
항-CD40L 항체 및 이의 항원 결합 단편, 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물, 효과기 기능이 감소된 항-CD40L 항체, 및 CD40L 관련 질환 또는 장애의 치료를 위해 이를 사용하는 방법.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 PCT 출원은 하기 가출원의 이익을 청구하며, 미국 가출원 번호 62/510,471(2017년 5월 24일 출원됨), 이것의 개시내용은 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 100 KB인 2018년 5월 23일 오후 2:40에 생성된 "224823-431206_ST25.txt"라는 명칭의 서열 목록을 전체적으로 참조로 포함하며, 이는 본원과 함께 전자 제출된다.
기술분야
항-CD40L 항체, 항체를 포함하는 조성물, 및 CD40L-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 그의 사용 방법.
CD40과 그의 리간드 CD40L의 상호작용은 면역 반응 조절에 있어 중요한 역할을 한다. CD40에 대한 CD40L의 결합은 CD80 및 CD86과 같은 공동자극 분자를 상향조절하는 CD40 경로의 활성화를 촉발시킨다. 모노클로날 항체에 의한 CD40과 CD40L 사이의 상호작용의 차단은 다양한 전임상 모델에서 자가면역 및 이식 거부로부터의 보호를 제공하는 것으로 나타났다. 최근, 근위축성 측삭 경화증의 마우스 모델에서, CD40L을 지향하는 항체가 질환 발병을 지연시키고 질환 발병에서 생존을 연장시키는 것으로 나타났다. (미국 특허 번호 8,435,514, 본원에 참조로 포함됨). 조기 임상 연구에서, 인간화된 항-CD40L 항체 hu5c8은 루푸스를 갖는 환자에서, 또한 면역 저혈소판 자반증을 갖는 환자에서 효능을 나타내었다. 그러나, hu5c8로 치료된 환자에서 혈전색전증의 발생은 추가 시험을 중단시켰다. 또한 시험관내 및 전임상 동물 연구는, Fc와 Fc 수용체 FcγRIIa의 상호작용이 혈소판 활성화, 및 응집을 야기하고, 이는 혈전색전증을 초래함을 확립하였다. 추가로, 보체에 대한 Fc의 결합은 면역 관용의 유도를 감소 또는 막을 수 있음이 보고되었다. 면역글로불린 Fc 영역과 FcγRIIa의 상호작용을 감소시키거나 제거하기 위한, 및/또는 보체와의 상호작용을 감소시키거나 제거하기 위한 다양한 접근이 이루어졌고, 이는 Fc 영역에서 점 돌연변이(들)를 도입하여 Fc 효과기 기능이 없는 항-CD40L 항체를 형성하는 것을 포함한다. 다른 접근은 Fc 영역이 없는 항체 또는 Fc 영역에서 다수의 아미노산 치환을 함유하는 항체의 단편을 사용하는 것이다. 항-CD40L 항체, hu5c8이, 인간 환자에서 효능을 나타내었지만, 시판 중인 항-CD40L 항체는 없다.
따라서, 효과적이고 혈소판 활성화 또는 응집을 야기하지 않거나 보체에 대한 결합이 또한 안정적이고 CD40L에 결합하는, 인간에 대한 투여를 위한 개선된 항-CD40L 항체에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 신규한 항체 폴리펩티드 및 그의 항원 결합 단편은 이러한 개선된 항-CD40L 항체를 제공한다. 하기 섹션은 단지 본 개시내용의 특정 양태를 요약하는 것이며, 사실상 제한되도록 의도되지 않는다. 이들 양태 및 다른 양태 및 구현예를 하기에서 보다 충분히 설명한다. 본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서의 명시적인 개시내용과 참조로 포함된 참조문헌 사이의 불일치의 경우, 본 명세서의 명시적인 개시내용이 우선될 것이다.
본 발명은, 인간 CD40L에 결합하고 CD40L에 대한 CD40의 결합을 차단하는, 단리된, 조작된, 비-자연 발생 항체 및 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 항체 및 그의 항원 결합 단편은, 요망되는 활성 및 결합을 갖도록 조작된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 일부 이전 항-CD40L 항체에 비해 감소된 Fc 효과기 기능을 갖도록 조작된다. 본 출원에 개시된 바와 같은 항체 및 그의 항원 결합 단편은, 신경변성 또는 신경근 질환 또는 장애, 염증성 또는 면역 질환 또는 장애 및 자가면역 질환을 포함한, CD40L 활성화 관련 질환의 치료에서 유용하다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 CD40L에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): i) 서열번호 9에 기재된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10, 11, 12, 13, 또는 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 기재된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16 또는 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18 또는 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인.
상기 양태의 일부 구현예에서, 본 개시내용은, 하기를 포함하는 CD40L에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): i) 서열번호 9에 기재된 서열로 이루어진 CDRH1 도메인: ii) 서열번호 10, 11, 12, 13, 또는 14에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 기재된 서열로 이루어진 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16 또는 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18 또는 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; 및 iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
본 개시내용은 또한, 하기를 포함하는 CD40L에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다: (a) 서열번호 1, 2, 3, 또는 4에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (b) 서열번호 5, 6, 7, 또는 8에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함하고, Fc 영역은 하나 이상의 Fc 효과기 기능을 감소시키거나 제거하도록 조작되어 있다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 IgG1 이소타입의 것이고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 21에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또한 다른 구현예에서, 항체는 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또한 다른 구현예에서, 항체는 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 23에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 24에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는, CD40L-관련 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 면역 반응의 억제 방법을 제공한다.
도 1a는 16개 항체 클론 대 항-CD40L 항체 5c8의 등급화된 효능을 나타내는 막대 그래프이다. 등급화된 효능은 IC50 클론 / 5c8의 IC50 x 100이다.
도 1b는 16개 항체 클론 대 항-CD40L 항체 AT-1501의 등급화된 효능을 나타내는 막대 그래프이다. 등급화된 효능은 IC50 클론 / AT-1501의 IC50 x 100이다.
도 2a-2g 및 2i-2q는 각각의 클론으로부터의 항체의 결합 곡선과 5c8에 대한 결합 곡선을 나타낸다. 도 2h는 AT-1501 및 5c8의 결합 곡선을 나타낸다.
도 3a-3g 및 3i-3q는 각각의 클론으로부터의 항체의 결합 곡선과 AT-1501에 대한 결합 곡선을 나타낸다. 도 3h는 AT-1501 및 5c8의 결합 곡선을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 각각 FcγRI에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체이다.
도 5a 및 5b는 각각 FcγRIIa에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체이다.
도 6a 및 6b는 각각 FcγRIIIa에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 항체 어느 것도 FcγRIIIa에 대한 현저한 결합을 나타내지 않는다. 도 6c 및 6d는 각각 FcγRIIIb에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 항체 어느 것도 FcγRIIIb에 대한 현저한 결합을 나타내지 않는다.
도 7a 및 7b는 각각 C1q에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. C1q에 대한 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체였다.
도 1b는 16개 항체 클론 대 항-CD40L 항체 AT-1501의 등급화된 효능을 나타내는 막대 그래프이다. 등급화된 효능은 IC50 클론 / AT-1501의 IC50 x 100이다.
도 2a-2g 및 2i-2q는 각각의 클론으로부터의 항체의 결합 곡선과 5c8에 대한 결합 곡선을 나타낸다. 도 2h는 AT-1501 및 5c8의 결합 곡선을 나타낸다.
도 3a-3g 및 3i-3q는 각각의 클론으로부터의 항체의 결합 곡선과 AT-1501에 대한 결합 곡선을 나타낸다. 도 3h는 AT-1501 및 5c8의 결합 곡선을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 각각 FcγRI에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체이다.
도 5a 및 5b는 각각 FcγRIIa에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체이다.
도 6a 및 6b는 각각 FcγRIIIa에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 항체 어느 것도 FcγRIIIa에 대한 현저한 결합을 나타내지 않는다. 도 6c 및 6d는 각각 FcγRIIIb에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. 항체 어느 것도 FcγRIIIb에 대한 현저한 결합을 나타내지 않는다.
도 7a 및 7b는 각각 C1q에 대한 8개의 항체 클론, 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합을 나타내는 그래프이다. C1q에 대한 현저한 결합을 갖는 유일한 항체는 5c8 항체였다.
정의
편의상, 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어 및 어구의 의미를 하기에 제공한다.
"포함하다", "포함되는", "포함하는", "함유하다", "함유하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 주어진 의미를 가지며; 이들 용어는 포함적 또는 개방적 용어이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. "본질적으로 ~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어지다"와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에 주어진 의미를 가지며; 이들 용어는 청구 발명의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 추가의 성분 또는 단계의 포함을 허용한다. 용어 "~로 이루어지다" 및 "~로 이루어진"은 미국 특허법에서 이들에 주어진 의미를 가지며; 이들 용어는 폐쇄적 용어이다.
TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘의 약어이다.
본원에서 사용되는 "CDR 도메인"은 플랭킹 서열을 갖거나 갖지 않는 항체 상보성 결정 영역을 의미한다.
적합하게 본원에서 예시적으로 기재된 본 발명은, 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실행될 수 있다.
"효과기 기능"은 항체 이소타입에 따라 달라지는 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체)의 하향조절; 및 B 세포 활성화. 하나의 효과기 기능은, 항체의 Fc 또는 불변 영역이 하기의 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질에 결합하는 능력이다: Fc 수용체 (FcR) (예를 들어, IgG 수용체 Ia (FCγRIa)의 고친화력 Fc 영역 (CD64) (서열번호 34), 저친화력 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 IIa (FCγRIIa) (CD32) (서열번호 35), 저친화력 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 IIIa (FCγRIIIA) (CD16a) (서열번호 36), 저친화력 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 IIIb (FCγRIIIb) (CD16b)) (서열번호 37). 항체 및 그의 항원 결합 단편이 Fc 도메인을 갖는 본 발명의 구현예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 효과기 기능을 감소시키거나 제거하도록 조작되어 있다. 바람직한 구현예에서, Fc 도메인은 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집 및 수반되는 혈전색전증의 위험을 감소시키거나 제거하도록 조작되어 있다.
본원에서 사용되는 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함한" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함된"의 사용은 비제한적이다.
접속사 "또는"의 사용은 "~ 중 적어도 하나"와 상호교환가능하게 사용된다. 예는 하기와 같다: 조성물이 A 또는 B를 포함하는 경우, 방법은 A 및 B 중 적어도 하나를 포함하여야 하지만 A 및 B 둘 다를 포함할 수도 있다. 마찬가지로 "A, B, C 또는 D"를 포함하는 조성물은 A, B, C 및 D의 군 중 적어도 하나를 포함하여야 하지만 A, B, C 및 D 모두 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수도 있다.
용어 "약"은, 언급된 수치가 약간의 부정확성을 허용함을 나타낸다 (값의 정확성에 대한 일부 접근으로; 대략 또는 값에 합리적으로 근접함; 거의). "약"에 의해 제공되는 부정확성이 이 통상적인 의미로 당업계에서 달리 이해되지 않는다면, 본원에서 사용되는 "약"은 특정된 값으로부터 ± 10%까지의 변동을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 성분, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수치는 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
CD40L은 또한 CD154, gp39, T-BAM, 5c8 항원, 또는 TNF 관련 활성화 단백질 (TRAP)로서 공지되어 있다.
용어 "치료하다", "치료" 등은 치료적 치료 및 예방적 치료를 포함한다. 치료적 치료는 치료할 질환, 병태 또는 장애의 징후 또는 증상을 갖는 대상체의 치료이다. 예방적 치료는 질환, 병태 또는 장애의 명시적인 징후를 나타내지 않는 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있는 대상체의 치료를 지칭한다. 따라서, 치료는 질병의 정체, 부분적 또는 전체적 완화, 또는 징후 또는 증상의 감소를 제공할 수 있으며, 구체적으로 생존의 연장 및 치유를 포함하나 제한적인 것은 아니다.
작용제, 예를 들어, 제약 제제의 "유효량"은, 요망되는 치료적 또는 예방적 치료를 달성하기 위한, 필수적인 기간 동안 투여량으로, 효과적인 양을 지칭한다.
"친화력"은 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 자리와 그의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합계 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "결합 친화력"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화력을 지칭한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화력은 일반적으로 항체와 그의 항원 사이의 koff/kon의 비율인 평형 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. KD 및 친화력은 반비례 관계에 있다. KD 값은 항체의 농도 (특정 실험을 위해 필요한 항체의 양)와 관련되고, 따라서 KD 값이 작으면 (농도가 낮으면) 그에 따라 항체의 친화력이 높다. 친화력은, 본원에 기재된 것들을 포함한 당업계에 공지된 통상적 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화력의 측정에 대한 구체적인 예시적 구현예는, 분석물로서 사용되는 인간 CD40 리간드 폴리펩티드로 단백질-A 커플링된 CM5 연구 등급 센서 칩 (GE Healthcare Europe GmbH, 스위스 글래트브루그; BR-1000-14) 상에서 항체를 포착함으로써 BIAcore® 기기 (GE Healthcare Europe GmbH, 스위스 글래트브루그) 상에서 방사면역검정 (RIA), 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 측정될 수 있다. 다른 방법은 방사면역검정, 및 동적 배제 검정을 포함할 수 있다. 동적 배제 검정은 항원/항체 상호작용에 대한 평형 해리 상수, 및 회합 및 해리 속도 상수를 측정할 수 있는 범용 면역검정 플랫폼이다.
폴리펩티드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성이 명세서에서 언급된다. 두 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는, 갭의 개수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 개수의 함수이다. 동일성은 "국소 동일성" 또는 "포괄 동일성"으로서 측정될 수 있다. 국소 동일성은 해당 서열의 스트링 사이의 일치에 의해 결정되는 폴리펩티드 사이의 서열 관련성의 정도를 지칭한다. 포괄 동일성은 참조 폴리펩티드의 전장과 비교되는 폴리펩티드의 서열 관련성의 정도를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 동일성은 포괄 동일성을 의미한다. 본 개시내용 및 청구범위의 목적상, 포괄 동일성에 대한 백분율은, 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임시프트 갭 페널티 5로, Blossum 62 스코어링 매트릭스를 사용하는 "Needleman 및 Wunsch" ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) 알고리즘을 사용하여 계산된다. "Needleman 및 Wunsch" 알고리즘을 도입한 공개적으로 이용가능한 다수의 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 GCG 소프트웨어 패키지에서의 GAP 프로그램이 존재한다.
당업자는, 구체적으로 예시된 것들 이외의 출발 물질, 생물 및 화학 물질, 생물 및 화학 시약, 합성 방법, 정제 방법, 분석 방법, 검정 방법, 및 생물학적 방법이 과도한 실험에 대한 의존 없이 본 발명의 실행에서 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 임의의 이러한 물질 및 방법에 대한 모든 당업계에 공지된 기능적 등가물이 본 개시내용에 포함되도록 의도된다.
아미노산 치환은, 원래의 아미노산, 특정된 서열에서의 아미노산의 위치 및 아미노산의 대체가 식별되는 관례에 의해 표시되며, 예를 들어, C11S는 폴리펩티드 서열의 11번 위치의 시스테인이 세린으로 대체됨을 나타낸다.
인간화된 항체는, 단백질 서열이 인간에서 자연적으로 생성되는 항체 변이체에 대한 그들의 유사성을 증가시키도록 변형된 비-인간 종으로부터 생성된 항체이다. "인간화"의 과정은 통상적으로 인간에 대한 투여를 위해 개발된 모노클로날 항체 (예를 들어, 항암제로서 개발된 항체)에 적용된다.
현재, 비-인간 동물에서 생성된 항체로부터의 관련 CDR을 인간 항체 "스캐폴드" 내로 삽입함으로써 비-인간 항체를 인간화하는 것이 통상적이다. 인간화된 항체의 "직접적" 생성은 적절한 CDR 코딩 세그먼트 (요망되는 결합 특성의 원인이 됨)를 인간 항체 "스캐폴드" 내로 삽입함으로써 달성될 수 있다. 이는 적절한 벡터 를 사용하는 재조합 DNA 방법 및 포유류 세포에서의 발현을 통해 달성될 수 있다. 즉, 항체를 마우스 (또는 다른 비-인간)에서 요망되는 특성을 갖도록 개발한 후, 그 항체에 대해 코딩하는 DNA를 단리하고, 벡터로 클로닝하고, 서열화할 수 있다. 이에 따라, 항체 CDR에 상응하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. 요망되는 CDR의 정확한 서열이 알려지면, 이들 서열을 인간 항체 변이체에 대한 DNA를 함유하는 구성물로 적절히 삽입하기 위한 전략이 고안될 수 있다. CDR은 또한, 스캐폴드 내로의 삽입 전에, 예를 들어, 특이성 증가를 위해, 변형될 수 있다.
용어 "인간" 항체는 인간에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖고/거나 인간 항체의 제조를 위한 임의의 기술을 사용하여 제조된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 특정적으로 배제한다.
"항원 결합 항체 단편"은, 온전 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전 항체의 부분을 포함하는 온전 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는, Fv, Fab, Fab', Fd 단편, dAb 단편, Fab'-SH, F(ab')2; 이중체; 삼중체; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체, 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩티드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 출원에 개시된 바와 같은 항원 결합 단편은 항원 CD40L에 결합한다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 인접한 또는 그와의 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체이며 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
단리된 항체는, 항체 또는 항원 결합 단편의 각각의 아암(arm)이 상이한 표적 또는 에피토프에 결합하는 이중특이적 항체를 포함한다.
용어 "전장 항체", "온전 항체", 및 "전체 항체"는 본원에서, Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 또는 본래 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 항체를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
"5c8"은 수탁 번호 HB10916을 갖는 ATCC로부터 입수가능한 하이브리도마에 의해 생성되며 CD40L에 결합하는 마우스 항-인간 항체를 지칭하며, 이는 하기 특허에 기재되어 있다: 미국특허 번호 5,474,771. "hu5c8"은 서열이 문헌 [Karpusas, et al., Structure vol. 9, pp 321-329, (2001)]에 개시되어 있는 5c8의 인간화 버전을 지칭한다.
용어 "대상체" 및 "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 인간 대상체, 개체 또는 환자를 지칭한다.
본원에서 언급되는 모든 조성 백분율은, 달리 특정되지 않는 한, 총 조성물의 중량을 기준으로 한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하다", 및 그의 변형어는, 목록의 항목 언급이 이 기술의 물질, 조성물, 장치, 및 방법에서 또한 유용할 수 있는 다른 유사 항목의 배제를 나타내지 않도록, 비제한적인 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "일 수 있다" 및 "포함할 수 있다" 및 이들의 변형어는, 구현예가 특정 요소 또는 특색을 포함할 수 있다는 언급이 이들 요소 또는 특색을 함유하지 않는 본 기술의 다른 구현예를 배제하지 않도록, 비제한적인 것으로 의도된다.
용어 "단리된 단백질" 또는 "단리된 폴리펩티드" (예를 들어, 단리된 항체 또는 단리된 항원 결합 단편)는 그의 기원 또는 유래원에 의해 그의 본래 상태에서 그를 동반하는 자연 회합 성분과 회합되지 않은; 동일한 종으로부터의 다른 단백질을 실질적으로 갖지 않는; 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되는; 또는 자연에서 나타나지 않는 단백질 또는 폴리펩티드이다. 따라서, 화학적으로 합성된 또는 그를 자연 발생시키는 세포와 상이한 세포 시스템에서 합성된 폴리펩티드는 그의 자연 회합 성분으로부터 "단리될" 것이다. 단백질은 또한, 당업계에 널리 공지된 단백질 정제 기술을 사용하여, 단리에 의해 자연 회합 성분을 실질적으로 갖지 않게 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체"는 야생형 서열의 변형된 또는 변경된 형태로서 정의되며, 예를 들어 여기서는 하나 이상의 아미노산이 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 다른 아미노산(들) 또는 비-아미노산(들)에 의해 대체될 수 있다. 일부 구현예에서, 변이체는 적어도 하나의 아미노산 잔기에 대한 변경된 측쇄를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항원"은 항체의 생성을 자극하고 이들과 특이적으로 조합될 수 있는 물질체(entity) 및/또는 면역계 반응을 유도하는 물질체로서 정의된다. 예를 들어, 세포 표면 단백질 또는 이들의 특정 선형 또는 비-선형 부분.본원에서 용어는 "Ag"로 약칭될 수 있다.
용어 "특이적으로 결합하다" 등은 항체 또는 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에 비교적 안정적인 항원과의 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적 결합은 약 3000 nM 이하 (즉, 보다 작은 KD는 보다 단단한 결합을 나타냄), 약 2000 nM 이하, 약 1000 nM 이하; 약 500 nM 이하; 약 300 nM 이하; 약 200 nM 이하; 약 100 nM 이하; 약 50 nM 이하; 약 1 nM 이하; 또는 약 0.5 nM의 평형 해리 상수 (KD)를 특징으로 할 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 적어도 약 1 x 10-4 M, 적어도 약 1 x 10-5 M, 적어도 약 1 x 10-6 M, 적어도 약 1 x 10-7 M, 적어도 약 1 x 10-8 M, 적어도 약 1 x 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 1 x 10-10 M, 적어도 약 1 x 10-11 M, 적어도 약 1 x 10-12 M, 또는 그 초과의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있고, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 대하여 대조군 분자에 비해 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000 배 또는 그 초과로 더 큰 KD를 가질 것이다. 또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 대조군에 비해 에피토프에 대하여 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000 배 또는 그 초과로 더 큰 항원 또는 에피토프에 대한 Ka를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있고, 여기서 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도를 지칭한다.
용어 "중화 항체"는, CD40L의 생물학적 활성을 억제하고/거나 중화시킬 수 있는 항체, 예를 들어 CD40에 대한 CD40L의 결합을 억제하거나 방지하거나 약화시키는, 또한 그에 따라 CD40L에 의해 촉발되는 신호전달 경로를 억제하거나 감소시키는 및/또는 CD40에 대한 CD40L의 결합을 억제하거나 감소시키는 항-CD40L 항체 또는 그의 항원 단편을 포함한다.
용어 "길항적 항체" 또는 "길항제 항체"는 본원에서 동등하게 사용되며, 상기에서 중화 항체에 대해 기재된 바와 같이, CD40L의 생물학적 신호전달 활성을 억제하고/거나 중화시킬 수 있는 항체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 제한적 용어가 아닌 설명적 용어로서 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어 나타내고 기재된 특색 또는 그의 일부의 임의의 등가물을 배제하도록 의도되지 않으며, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범위 내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 본 발명의 양태를 바람직한 구현예, 예시적 구현예 및 임의적 특색을 포함할 수 있는 다양한 구현예에 의해 구체적으로 개시하였지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 변형 및 변화는 기재된 바와 같은, 또한 첨부된 청구범위에 의해 정의될 수 있는 바와 같은 본 발명의 구현예의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
제약 조성물 및 투여 방법
본 개시내용의 방법에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래 방식으로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 부분적으로, 투여되는 특정 조성물에 의해, 뿐만 아니라 조성물 투여에 사용되는 특정 방법에 의해 결정된다. 따라서, 본 개시내용의 방법에서 유용한 화합물의 적합한 제제가 폭넓게 다양하게 존재한다 (예를 들어, 하기 문헌 참조: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams 및 Wilkins, 2000).
비경구 투여에 적합한 제제는, 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사액, 및 현탁화제, 가용화제, 농후화제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 예시적 주사 또는 주입 부형제는 만니톨, 시트르산 일수화물, 이염기성 인산나트륨 이수화물, 일염기성 인산나트륨 이수화물, 폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 시트르산나트륨 및 물을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 화합물을 임의의 적합한 수단에 의해 투여할 수 있고, 이는 치료되는 장애의 유형 및 화합물 자체의 성질에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 및 그의 항원 결합 단편에 대하여, 투여 방식은 바람직하게는 비경구, 예를 들어, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌척수내, 척수내, 경막외, 피하 또는 지속 방출 시스템 또는 임플란트에 의한 것을 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여는 주사, 가장 바람직하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항-CD40L 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제제화되고, 저장을 위해 동결건조되고 적합한 부형제 중에서 재구성된 후 당업계에 공지된 동결건조 및 재구성 기술에 따라 사용될 수 있다.
항-CD40L 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유하는 하나의 예시적 제약 조성물에서, 조성물은 정맥내 또는 피하 투여를 위한 항-CD40L 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 멸균, 무보존제 용액으로서 제제화된다. 제제는 단일-사용, 예비충전된 펜으로서, 단일-사용으로서 (예를 들어 약 1 mL 예비충전된 유리 시린지 함유), 또는 단일-사용 기관용 바이알로서 공급될 수 있다. 바람직하게는, 항-CD40L 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유하는 제약 조성물은 투명 및 무색이고, 약 5.0 내지 약 6.9의 pH, 바람직하게는 약 5.0 내지 약 6.5의 pH, 또한 더욱 더 바람직하게는 약 5.0 내지 약 6.0 범위의 pH를 갖는다. 다양한 구현예에서, 제약 조성물을 포함하는 제제는, 재구성되고 대상체에게 투여시, 용액 1 mL 당 약 500 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 30 mg 또는 약 200 mg 내지 약 50 mg의 항-CD40L 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유할 수 있다.
치료를 위한 투여 요법의 선택은, 물질체의 혈청 또는 조직 회전율, 증상의 수준, 물질체의 면역원성, 및 생물학적 매트릭스 내의 표적 세포의 접근성, 환자의 일반적 건강, 환자의 이전 병력 등을 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여 요법은 부작용의 허용가능한 수준과 일치되는 환자에게 전달되는 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 전달되는 생물학적 양은 부분적으로, 특정 물질체 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라진다. 적절한 투여 형태, 투여량, 및 투여 방식의 결정은 제약 및 의학 업계의 숙련자의 수준 내에 있음을 인지하여야 한다.
용량
본 개시내용의 제약 제제는 약 0.001 내지 약 200 mg/kg의 항-CD40L 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 함유할 수 있고, 예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항-CD40L 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 정맥내 주사제가 볼루스로서 제공될 수 있으며, 항체 용량의 나머지는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 소정 용량의 항-CD40L 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이, 예를 들어, 1시간 내지 2시간 내지 5시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
추가의 구현예에서는, 용량의 일부가 피하 주사 및/또는 볼루스 형태로 주입에 의해 투여되고, 나머지는 항체 제제의 주입에 의해 투여된다. 일부 예시적 용량에서, 항체 제제는 약 0.001 내지 약 200 mg/kg, 예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위의 용량으로 피하, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항-CD40L 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 볼루스로서 제공될 수 있고, 나머지 항체 용량은 피하 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 소정 용량의 항-CD40L 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이, 예를 들어, 1시간의 기간, 2시간의 기간, 또는 3시간의 기간, 또는 4시간의 기간 또는 5시간 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
조합 요법
본원에 기재된 항체 또는 그의 항체 단편은 단독으로 (단일요법) 또는 조합되어, 즉 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 조합 요법은 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조합 요법은, 추가의 치료제 (본질적으로 항체 또는 그의 항체 단편으로 이루어짐)를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 표준 치료법을 포함한다.
보조 또는 조합 투여 (공동-투여)는, 동일한 또는 상이한 투여 형태의, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 작용제의 동시 투여, 또는 폴리펩티드 및 하나 이상의 작용제의 별도 투여 (예를 들어, 순차 투여)를 포함한다. 이러한 동시 또는 순차 투여는 바람직하게는, 폴리펩티드 및 하나 이상의 작용제 둘 다가 치료 환자에서 동시에 존재하게 한다.
키트
및 제조 물품
본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 사용을 위한 지시를 함유하는 키트가 추가로 제공된다. 키트는 전형적으로 소정량의 시약과 키트의 내용물의 의도된 사용을 지시하는 지시 및 라벨의 패키징된 조합을 포함한다. 용어 라벨 또는 지시는, 키트 상에 또는 그와 함께 공급되는, 또는 다른 방식으로 그의 제조, 수송, 판매 또는 사용 동안 임의의 시점에 키트에 동반되는 임의의 서술 또는 기록 자료를 포함한다. 이는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태일 수 있고, 이러한 고지는 인간으로의 투여를 위한 또는 수의학적 사용을 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한다. 라벨 또는 지시는 또한 광고 전단 및 브로셔, 패키징 물질, 및 오디오 및 비디오 지시를 포함할 수 있다.
구현예
단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 모든 구현예는, CD40L에 결합하고 CD40L과 CD40의 결합을 억제 또는 차단한다. 본원에 사용된 "CD40L과 CD40의 결합 차단" 및 "CD40L과 CD40 간의 상호 작용 차단"은 호환적으로 사용된다. 결합을 억제 또는 차단하는 것은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 일반적으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD40L상의 동일한 결합 부위에 대한 CD40과의 직접적인 특이적 경쟁을 통해 또는 CD40L의 CD40L-결합 부위에 근접하여 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합에 의한 입체 장애를 통해 CD40L의 CD40에 대한 결합을 물리적으로 방해할 것이다. 다른 경우에, 효과는 간접적이며, 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD40L의 입체 구조의 알로스테릭한 변화를 유발하여 CD40에 대한 그의 결합을 억제 또는 제거한다.
한 구현예는 CD40L에 결합하고 경쇄 및 중쇄를 포함하는 단리된 항체이며, 경쇄는 하기를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다: 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 또는 서열번호 8을 갖는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96% 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성, 그리고 중쇄는 가변 중쇄 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 하기를 갖는 아미노산 서열을 포함한다: 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 또는 서열번호 4를 갖는 적어도 90%, 또는 적어도 91%, 또는 적어도 92%, 또는 적어도 93%, 또는 적어도 94%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 96%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 CD40L에 명확하게 결합되는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다: a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10, 11, 12, 13 또는 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16 또는 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18 또는 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인.
양태 A에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 CD40L에 명확하게 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다: a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10, 11, 12, 13 또는 14에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16 또는 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18 또는 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 일 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인 ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인 iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 10에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 11에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 12에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 13에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 16에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 18에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. 측면 A의 다른 구체예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): i) 서열번호 9에 제시된 서열로 구성되는 CDRH1 도메인; ii) 서열번호 14에 제시된 서열로 구성되는 CDRH2 도메인; iii) 서열번호 15에 제시된 서열로 구성되는 CDRH3 도메인; 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): i) 서열번호 17에 제시된 서열로 구성되는 CDRL1 도메인; ii) 서열번호 19에 제시된 서열로 구성되는 CDRL2 도메인; iii) 서열번호 20에 제시된 서열로 구성되는 CDRL3 도메인.
측면 B에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 CD40L에 명확하게 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다: (a) 서열번호 1, 2, 3, 또는 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (b) 서열번호 5, 6, 7, 또는 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 구현예는 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 측면 B의 다른 구현예는 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다: 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
측면 C는 항체가 Fc 영역을 포함하고 Fc 영역이 하나 이상의 Fc 효과기 기능을 감소시키거나 제거하도록 조작된 본원에 기재된 임의의 구현예의 단리된 항체를 제공한다.
측면 C의 일 구현예는 Fc 영역이 Fc 수용체 (FcR)에 대한 결합을 감소시키거나 제거하거나 또는 C1q에 결합을 감소시키거나 제거하도록 Fc 영역을 조작하는 것이다. 측면 C의 특정 구현예에서, FcR은 FCγRIa (CD64), FCγRIIa (CD32), FCγRIIIa (CD16a), 또는 FCγRIIIb (CD16b)이다. 측면 C의 다른 구현예에서, FcR은 FcγRIIa이다.
측면 C의 구현예는 본 발명의 구현예 중 어느 하나에 따른 단리된 항체이며, 여기서 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입 또는 이의 임의의 조합 또는 하이브리드 버전이다. 측면 C의 다른 구현예는 항체가 IgG1 이소타입이고, 중쇄 불변 영역이 서열번호 21에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는, 본 발명의 구현예 중 어느 하나에 따르는 단리된 항체이다.(P238S 및 N297G) 실험 3에 나타낸 바와 같이, FCγRIa, FCγRIIa, FCγRIIIa, 또는 FCγRIIIb에 결합된, 서열번호 21의 Fc로 조작된 본 발명에 제공된 항체 클론은 없다. 실험 4에 나타낸 바와 같이, C1q에 결합된 서열번호 21의 Fc로 조작된 본 발명에 제공된 항체 클론은 없다.
297번 위치에서의 IgG 백본 Fc의 돌연변이 (N297A)는 IgG 글리코실화 및 Fc 감마 수용체 결합을 제거하는 것으로 나타났다. 265번 위치에서의 IgG 백본 Fc의 돌연변이 (D265A)는 Fc 감마 수용체 결합을 제거하는 것으로 나타났다. 따라서, Fc 영역에서 이들 돌연변이를 포함하는 본 발명의 구현예가 제조되었다. 양태 C의 하나의 구현예는, 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 본 개시내용의 임의의 하나의 구현예에 따른 단리된 항체이다.(D265A 및 N297A)
미국 특허 출원 공개 번호 2014/0294834는 중쇄 불변 영역의 돌연변이를 개시한다. 따라서, 또 다른 구현예는, 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 23에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 본 출원에 개시된 Fc 영역을 갖는 임의의 하나의 구현예에 따른 단리된 항체이다.(T299K -MM131)
또 다른 구현예는, 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 불변 영역은 서열번호 24에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 본 출원에 개시된 Fc 영역을 갖는 임의의 하나의 구현예에 따른 단리된 항체이다.(N299K)
특정 구현예에서, 단리된 항체는 중쇄 불변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역이다. 하나의 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH1은 P238S 및 N297G를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 42에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH2는 P238S 및 N297G를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 43에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH3은 P238S 및 N297G를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 44에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH4는 P238S 및 N297G를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 45에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다.
하나의 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH1은 D265A/N297A를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 46에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH2는 D265A/N297A를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 47에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH3은 265A/N297A를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 48에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 V4는 265A/N297A를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 49에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다.
또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH1은 IgG1/IgG4 하이브리드를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 50에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH2는 IgG1/IgG4 하이브리드를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 51에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH3은 IgG1/IgG4 하이브리드를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 51에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH4는 IgG1/IgG4 하이브리드를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 53에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH1은 IgG4를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 54에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH2는 IgG4를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 55에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또한 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH3은 IgG4를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 56에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 VH4는 IgG4를 갖는 중쇄 불변 영역에 직접 연결되고, 단리된 항체 중쇄는 서열번호 57에 제공된 아미노산 서열로 이루어진다.
또한 또 다른 구현예는, 경쇄 불변 영역이 서열번호 25에 기재된 서열을 포함하는 것인, 가변 경쇄 및 경쇄 불변 영역을 갖는 임의의 하나의 구현예에 따른 단리된 항체이다. 또 다른 구현예는, 아미노산 서열이 서열번호 38에 제공된 것인, 불변 경쇄 영역을 갖는 가변 경쇄 1이다. 또한 또 다른 구현예는, 아미노산 서열이 서열번호 39에 제공된 것인, 불변 경쇄 영역을 갖는 가변 경쇄 2이다. 또한 또 다른 구현예는, 아미노산 서열이 서열번호 40에 제공된 것인, 불변 경쇄 영역을 갖는 가변 경쇄 3이다. 또한 또 다른 구현예는, 아미노산 서열이 서열번호 41에 제공된 것인, 불변 경쇄 영역을 갖는 가변 경쇄 4이다.
또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, CD40L-관련 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 44에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 45에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 44에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 45에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 44에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 45에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 42에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 44에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 45에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 서열.
또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 46에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 47에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 48에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 49에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 46에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 47에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 48에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 49에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 46에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 47에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 48에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 49에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 46에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 47에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 48에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 49에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열.
또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 50에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 50에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 50에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 50에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열.
또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 56에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 57에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열.또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 56에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 57에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 56에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 57에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 56에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열. 또 다른 구현예는, 하기를 갖는 단리된 항체이다: 서열번호 57에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄 아미노산 서열.
또한 또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 또는 신경근 질환 또는 장애; 염증성 또는 면역 질환 또는 장애; 또는 자가면역 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반 루푸스, 타입-1 당뇨병, 중증 근무력증, 건선, 애디슨병, 크론병, 포도막염, 다발성 경화증, 용혈성 빈혈, 염증성 장 질환, 면역 저혈소판 자반증, 그레이브스병, 및 류머티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이다.
또한 또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다초점성 운동신경병증, 일차성 측삭 경화증, 척수 근위축증, 케네디병, 및 척수소뇌실조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경변성 장애 또는 신경근 장애를 갖는 대상체의 치료 방법이다.
또한 또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증을 갖는 대상체의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 본 출원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 면역 반응의 억제 방법이다.
또 다른 구현예는, 대상체에게 치료 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 이식편 대 숙주 질환, 또는 장기 이식 거부인, 대상체에서의 면역 반응의 억제 방법이다.
또한 또 다른 구현예는, 항체 또는 항체 단편을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것인, 본 개시내용의 임의의 방법에 따른 방법이다. 하나의 구현예는, 항체 또는 항체 단편을 CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물과 조합하여 투여하는 것인, 본 개시내용의 임의의 방법에 따른 방법이다.
또한 또 다른 구현예는, 항체 또는 항체 단편을 CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물과 조합하여 투여하고, 이것이 CTLA4-Ig 융합 단백질인, 본 개시내용의 임의의 방법에 따른 방법이다.
또한 또 다른 구현예는, 항체 또는 항체 단편을 CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물과 조합하여 투여하고, 이것이 아바타셉트 또는 벨라타셉트 또는 갈릭시맙인, 본 개시내용의 임의의 방법에 따른 방법이다.
표 1. 서열
실시예
실시예
1 CD40L
결합 검정
모든 16개 클론으로부터의 항체 대 5c8 또는 AT-1501의 CD40L 결합을 비교하기 위해, 동일한 96-웰 검정 플레이트 상에서 진행되는 2개 클론과 5c8 및 AT-1501을 사용하여 결합 검정을 진행시켰다. 3 부분 샌드위치 ELISA 검정을 사용하여, 참조 항체 5c8-19 및 AT1501과 비교하여 본 개시내용의 항체의 결합 수준을 측정하였다. 96-웰 폴리스티렌 플레이트를 하기와 같이 코팅하고: 재조합 인간 CD40L로 코팅 (BioLegend Cat.# 591706), PBS 중 2 ug/ml 사용, 50 ul/웰을 Costar 96-웰 ½ 영역 고결합 검정 플레이트 (Corning 3690)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 (1X) PBS/1.0%BSA (140 ul/웰)로 블록킹하여 백그라운드 결합을 방지하였다. 5C8 또는 AT1501 (2 ug/ml로부터 연속 2배 희석)의 결합 곡선을 추가하고 (50 ul/웰), 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, HRP-(Fab2) 당나귀 항-인간 IgG (Fc 특이적) (Jackson Immuno.709-036-098)와 1:10,000 희석 (50 ul/웰)으로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, TMB 기질 (Surmodics BioFX TMBW-1000-01)을 첨가하였다 (50ul/웰). 25 ul 2NH2SO4로 실온에서 5분 후 발색이 중단된다. 플레이트를 SoftMax Pro 6.2.2 프로그램을 사용하여 Molecular Devices SpectraMax M5 플레이트 리더 상에서 판독하여 450 nm에서의 흡광도를 측정한다.
상대적 CD40L 결합 효능을 하기와 같이 계산하였다: [IC50 (클론) / IC50 (5c8 또는 AT-1501) X 100%]. 16개 클론 대 5c8의 등급화된 효능을 도 1a에 나타내었고, 이들 대 AT-1501의 등급화된 효능을 도 1b에 나타내었다. 생성된 결합 곡선을 도 2a-2q(16개 클론 대 5c8의 비교, 도 2h는 AT-1501과 5c8 사이의 비교를 나타냄) 및 도 3a-3q (16개 클론 대 AT-1501의 비교, 도 3h는 AT-1501과 5c8 사이의 비교를 나타냄)에 나타내었다. 각각의 클론에 대한 IC50, LCL, UCL 및 상대적 효능을 표 2 (5c8과 비교) 및 표 3 (AT-1501과 비교)에 나타내었다.
표 2
표 3
실시예 2 인간 FcγRI , FcγRIIa , FcγRIIIa 및 FcγRIIIb에 대한 결합 활성
16개 VH/VL 항체 클론은 2개의 돌연변이 P238S 및 N297G를 갖는 IgG1 Fc로 작제된다(서열번호 21). 이들 항체 클론을 인간 FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 결합에 있어서의 Fc 효과기 기능에 대하여 검정하였다.
항-CD40L 항체 (네가티브 대조군으로서 포함된 아바타셉트)를 (1X) PBS 중에 2ug/ml로 희석하고, 50 ul/웰을 Costar 96-웰 ½ 영역 고결합 검정 플레이트 (Corning 3690)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 (1X) PBS/1.0%BSA (140 ul/웰)로 블록킹하여 백그라운드 결합을 방지하였다. 재조합 인간 FcγRI, IIa, IIIa 및 IIIb (5 ug/ml로부터 연속 2배 희석)의 결합 곡선을 추가하고 (50 ul/웰), 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, 마우스 항-인간 CD16 (항-FcRIII); CD32 (항-FcRIIa) 또는 CD64 (항-FcRI) (eBioSciences/Invitrogen 14-0168-82; 16-0329-81; 14-0649-82)와 2 ug/ml (50 ul/웰)로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, HRP-(Fab2) 염소 항-마우스 IgG (Fc 특이적) (Jackson Immuno.116-036-071)와 1:10,000 희석 (50 ul/웰)으로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, TMB 기질 (Surmodics BioFX TMBW-1000-01)을 첨가하였다 (50 ul/웰). (25 ul/웰) 2NH2SO4로 실온에서 5분 후 발색이 중단되었다. 플레이트를 SoftMax Pro 6.2.2 프로그램을 사용하여 Molecular Devices SpectraMax M5 플레이트 리더 상에서 판독하여 450 nm에서의 흡광도를 측정한다.
도에서 알 수 있는 바와 같이, 본 출원에 개시된 클론은 3개 Fc 수용체에 대한 결합에 있어 네가티브였으며 5c8은 FcγRI, FcγRIIa에 대해 결합되었으나 FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb에 대해서는 그렇지 않았다. 도 4a 및 4b는 각각 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합 곡선과 비교한 8개 항체 클론에서의 FcγRIa에 대한 결합을 나타낸다. 도 5a 및 5b는 각각 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합 곡선과 비교한 8개 항체 클론에서의 FcγRIIa에 대한 결합을 나타낸다. 도 6a 및 6b는 각각 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합 곡선과 비교한 8개 항체 클론에서의 FcγRIIIa에 대한 결합을 나타낸다. 도 6c 및 6d는 각각 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합 곡선과 비교한 8개 항체 클론에서의 FcγRIIIb에 대한 결합을 나타낸다. (도 4a, 5a, 6a 및 6a는 항체 클론 4-4, 5-3, 6-6, 7-5, 8-3, 8-4, 10-1 및 10-4로부터의 결과를 나타내고, 도 4b, 5b, 6c 및 6d는 항체 클론 11-5, 12-4, 13-2, 15-1, 15-4, 16-3, 17-1 및 18-2로부터의 결과를 나타냄).
실시예
4 C1q에
대한 결합 활성
항-CD40L 항체 (네가티브 대조군으로서 포함된 아바타셉트)를 (1X) PBS 중에 2 ug/ml로 희석하고, 50 ul/웰을 Costar 96-웰 ½ 영역 고결합 검정 플레이트 (Corning 3690)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 (1X) PBS/1.0%BSA (140 ul/웰)로 블록킹하여 백그라운드 결합을 방지하였다. 자연 인간 C1q 단백질 (Abcam ab96363) (10ug/ml로부터 연속 2배 희석)의 결합 곡선을 실온에서 1시간 동안 추가하였다 (50 ul/웰). 플레이트를 세척하고, HRP-양 항-인간 C1q (Abcam ab46191)를 1:400 희석 (50 ul/웰)으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 세척하고, TMB 기질 (Surmodics BioFX TMBW-1000-01)을 첨가한다 (50 ul/웰). (25 ul/웰) 2NH2SO4로 실온에서 5분 후 발색이 중단되었다. 플레이트를 SoftMax Pro 6.2.2 프로그램을 사용하여 Molecular Devices SpectraMax M5 플레이트 리더 상에서 판독하여 450 nm에서의 흡광도를 측정한다.
도에서 알 수 있는 바와 같이, 본 출원에 개시된 모든 16개 항체 클론으로부터의 항체는 C1q에 대한 결합에 있어 네가티브였으며 5c8은 현저한 결합을 나타내었다. 도 7a 및 7b는 각각 5c8, AT-1501 및 아바타셉트의 결합 곡선과 비교한 8개 항체 클론에서의 C1q에 대한 결합을 나타낸다. 도 7a는 항체 클론 4-4, 5-3, 6-6, 7-5, 8-3, 8-4, 10-1 및 10-4로부터의 결과를 나타내고, 7b는 항체 클론 11-5, 12-4, 13-2, 15-1, 15-4, 16-3, 17-1 및 18-2로부터의 결과를 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> ALS Therapy Development Institute
<120> Therapeutic Anti-CD40 Ligand Antibodies
<130> 224823-431206
<150> 62/510,471
<151> 2017-05-24
<160> 57
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Phe Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 111
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Asp Glu Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
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<220>
<223> Synthetic
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Asp Glu Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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Gly
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<220>
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<220>
<223> Synthetic
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Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly Arg Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Gly
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<223> Synthetic
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Gly
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<223> Synthetic
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50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
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115 120 125
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<211> 329
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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65 70 75 80
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130 135 140
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Asn Ser Lys Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
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tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tcctactaca tgtactgggt gaggcaggcc 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
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<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
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tccctggagc cagaggactt cgccgtctac tactgccagc actcctggga gatcccacct 300
accttcggac aaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 31
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
gagatcgtgc tgacccagtc acctgccacc ctgtccctgt cacctggaga gagagccacc 60
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accttcggac aaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 32
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
gagatcgtgc tgacccagtc acctgccacc ctgtccctgt cacctggaga gagagccacc 60
ctctcctgca gagcctccca gagggtgtcc tcctccacct actcctacat gcactggtac 120
cagcagaagc ctggacaggc acctaggctg ctgatcaagt acgcctccaa cagggagacc 180
ggtataccag ccaggttctc aggctcaggc tcaggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240
tccctggagc cagaggactt cgccgtctac tactgccagc actcctggga gatcccacct 300
accttcggac aaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 33
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gagatcgtgc tgacccagtc acctgccacc ctgtccctgt cacctggaga gagagccacc 60
ctctcctgca gagccgatga gagggtgtcc tcctccacct actcctacat gcactggtac 120
cagcagaagc ctggacaggc acctaggctg ctgatcaagt acgcctccaa cagggagacc 180
ggtataccag ccaggttctc aggctcaggc tcaggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240
tccctggagc cagaggactt cgccgtctac tactgccagc actcctggga gatcccacct 300
accttcggac aaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 34
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln
1 5 10 15
Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser
20 25 30
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Lys Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 57
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asn Phe Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Asp Gly Arg Asn Asp Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Lys Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
Claims (25)
- 하기를 포함하는 CD40L에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 10, 11, 12, 13, 또는 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16 또는 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18 또는 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. - 제1항에 있어서, 하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인 ;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인 ;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인 ;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인 ;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 11에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인 ;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 12에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인 ;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 13에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii)서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인 ;
ii) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
i) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 CDRH1 도메인;
ii) 서열번호 14에 제시된 서열을 포함하는 CDRH2 도메인;
iii) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; 및
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
i) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 CDRL1 도메인;
ii) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 CDRL2 도메인;
iii) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 CDRL3 도메인. - 하기를 포함하는 CD40L에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호 1, 2, 3, 또는 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및
(b) 서열번호 5, 6, 7, 또는 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL). - 제3항에 있어서, 하기를 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(b) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(c) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(d) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(e) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(f) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(g) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(h) 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(i) 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(j) 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(k) 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(l) 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(m) 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(n) 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(o) 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(p) 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL). - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함하고 상기 Fc 영역은 하나 이상의 Fc 효과기 기능을 감소시키거나 제거하도록 조작되는, 단리된 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 Fc 효과기 기능은 FcR 결합 또는 상보 결합인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 이소타입의 것이고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 21에 제시된 상기 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하되, 상기 중쇄 불변 영역은 서열번호 22에 제시된 상기 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사슬 불변 영역은 서열번호 23에 제시된 상기 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하되, 상기 중쇄 불변 영역은 서열번호 24에 제시된 상기 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하되, 상기 경쇄 불변 영역은 서열번호 25에 제시된 상기 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
(a) 서열번호 42에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(b) 서열번호 42에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(c) 서열번호 42에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(d) 서열번호 42에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(e) 서열번호 43에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(f) 서열번호 43에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(g) 서열번호 43에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(h) 서열번호 43에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(i) 서열번호 44에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(j) 서열번호 44에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(k) 서열번호 44에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(l) 서열번호 44에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(m) 서열번호 45에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(n) 서열번호 45에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(o) 서열번호 45에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(p) 서열번호 45에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄. - 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
(a) 서열번호 46에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(b) 서열번호 46에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(c) 서열번호 46에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(d) 서열번호 46에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(e) 서열번호 47에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(f) 서열번호 47에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(g) 서열번호 47에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(h) 서열번호 47에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(i) 서열번호 48에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(j) 서열번호 48에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(k) 서열번호 48에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(l) 서열번호 48에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(m) 서열번호 49에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(n) 서열번호 49에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(o) 서열번호 49에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(p) 서열번호 49에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄. - 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
(a) 서열번호 50에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(b) 서열번호 50에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(c) 서열번호 50에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(d) 서열번호 50에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(e) 서열번호 51에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(f) 서열번호 51에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(g) 서열번호 51에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(h) 서열번호 51에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(i) 서열번호 52에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(j) 서열번호 52에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
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(l) 서열번호 52에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(m) 서열번호 53에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(n) 서열번호 53에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(o) 서열번호 53에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(p) 서열번호 53에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄. - 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
(a) 서열번호 54에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(b) 서열번호 54에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
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(e) 서열번호 55에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(f) 서열번호 55에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
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(i) 서열번호 56에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(j) 서열번호 56에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
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(m) 서열번호 57에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄; 또는
(n) 서열번호 57에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(o) 서열번호 57에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄: 또는
(p) 서열번호 57에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 상기 아미노산 서열을 갖는 상기 경쇄. - CD40L-관련 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 신경변성 또는 신경근 질환 또는 장애; 염증성 또는 면역 질환 또는 장애; 또는 자가면역 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 전신 홍반 루푸스, 타입-1 당뇨병, 중증 근무력증, 건선, 애디슨병, 크론병, 포도막염, 다발성 경화증, 용혈성 빈혈, 염증성 장 질환, 면역 저혈소판 자반증, 그레이브스병, 및 류머티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다초점성 운동신경병증, 일차성 측삭 경화증, 척수 근위축증, 케네디병, 및 척수소뇌실조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경변성 장애 또는 신경근 장애인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
- 대상체에서의 면역 반응의 억제 방법으로서, 대상체에게 치료적으로 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 면역 반응은 이식편 대 숙주 질환, 또는 장기 이식 거부인, 방법.
- 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 항체는 CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제24항에 있어서, CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물이 CTLA4-Ig 융합 단백질이거나, CD28과 CD86 사이 또는 CD28과 CD80 사이의 상호작용을 차단하는 화합물이 아바타셉트 또는 벨라타셉트 또는 갈릭시맙인, 방법.
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