KR20200002862A - 협착증 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 혈관 및/또는 동맥 합병증에 기여하는 하나 이상의 과정을 조절, 억제 및/또는 예방하는데 사용될 수 있는 열 및 열 기반 치료들을 제공한다.
Description
예를 들어 죽상 동맥 경화증, 스텐트 내 재협착증, 말초 동맥 질환 및 말초 혈관 질환을 포함하는 혈관 및/또는 동맥 합병증의 치료, 예방 및/또는 조절에 적용될 수 있는 방법, 장치(디바이스들) 및 용도가 본 명세서에서 설명된다.
죽상 경화증은 지질, 콜레스테롤 결정 및 석회화 플라크의 축적에 대한 혈관 (특히 동맥)의 염증 반응에 의해 주로 발생하는 증후군이다. 치료하지 않으면, 이들 혈관은 침착된 지질, 콜레스테롤 결정 및 플라크의 축적에 의해 또는 혈전의 형성 및 후속 파열을 통해 차단될 수 있다. 혈전 파열은 죽상 경화성 플라크 부위 또는 추가 다운 스트림에서 응고를 유발하여 경동맥인 경우에는 뇌경색(뇌졸중)을 또는 심장 동맥인 경우 일반적으로 심장 마비로 알려진 급성 심근 경색(MI)으로 유발할 수 있다.
죽상 경화증을 역전시키는 것으로 알려진 치료법은 없다. 진행 속도를 늦추고 개입하지 않는 방법을 통해 후속 사건의 위험을 줄이기 위해 개입할 수 있다. 혈압, 다이어트 및 생활양식 관리. 예를 들어, 콜레스테롤, 혈압 및 혈액 응고 위험을 감소시키기 위해 약리학적 개입이 이루어질 수 있으며; 이식 혈관을 사용하여 영향을 받는 부위를 우회하여 물리적 개입을 할 수 있다. 그러나 심장의 경우 복잡한 수술이다.
ST 세그먼트 상승이 관찰되는 심전도와 함께 심근 경색이 진단되는 경우, 이는 관상동맥 혈관성형술(PTCA)로 알려진 응급 상태를 나타낸다. 죽상 경화증으로 인한 협심증 환자의 경우 PTCA는 사타구니, 손목 또는 팔의 절개를 통해 동맥에 삽입된 카테터를 사용한다. 국소 마취 하에서 이는 실시간 X선 영상(imaging)을 사용하여 영향을 받는 관상 동맥으로 안내된다. 카테터가 제 위치에 있을 때, 영향을 받는 관상 동맥의 길이를 따라가는 와이어가 안내되어 영향을 받는 동맥 부분에 작은 풍선을 전달한다. 그런 다음 유체로 팽창시켜 동맥 내경을 넓히고 염증과 플라크를 평평하게 하여 병변 부위를 리모델링한다. 팽창 압력을 유지한 후, 1분 동안 풍선이 무너지고 내강의 내강 손실이 적은 병변 부위를 통해 혈액이 흐를 수 있다. PTCA가 약물 용출 표면 또는 절단 요소와 같은 특수한 기능이 없는 풍선을 사용하는 경우 "일반 풍선 성형술" 또는 POBA라고 한다.
자연적인 탄력 반동으로 인해 PTCA는 오래 지속되는 솔루션이 아니며 대부분의 경우 경험에 의한 폐색 개질 또는 흐름에 대한 저항력이 있다. 메쉬 금속 튜브 또는 스텐트를 사용한 물리적 지지대의 영구적인 추가는 종종 PTCA로 보강되며 일반적으로 경피 관상 동맥 중재술(PCI)이라고 한다. 스텐트의 재료는 코팅되지 않거나(소위 베어 메탈 스텐트 (BMS)) 표면에 약리학적 활성 중합체를 가질 수 있다(약물 용출 스텐트(DES)라고 함).
하지만, 혈관벽에 이물질을 삽입하면 자극이 생기고 염증 반응은 내강으로의 성장이 혈류를 제한하고 스텐트의 이점이 다른 기초가 되는 환경 요인에 따라 피팅 몇 개월 또는 몇 년 내에 손상된다는 점에서 초기 죽상 동맥 경화증과 유사할 수 있다. 이 루멘 손실은 스텐트 재 협착(ISR)이라고 한다. DES의 활성 코팅은 특정 세포 성장 유형을 억제하고 국소 면역 반응을 억제하여 ISR의 위험을 줄이도록 설계되었다.
심장에서 떨어진 다른 신체의 동맥 경화증도 같은 병인학을 따를 수 있다. 풍선 및 스텐트의 동일한 방법으로 치료된 부위에는 경동맥, 대동맥, 장골, 대퇴골, 대퇴골 및 경골 동맥이 있다. 동맥만 영향을 받는 경우 상태를 말초 동맥 질환 (PAD)이라고 하며 정맥이 영향을 받는 경우 상태를 말초 혈관 질환(PVD)이라고 한다. 협심증과 MI로 이어지는 심장의 경우 폐색의 하류 근육이 영향을 받는 것과 같은 방식으로 뇌나 다리가 산소가 없는 혈액으로 인해 손상되어 뇌졸중이나 괴저가 발생할 수 있다. 선진국에서는 75세 이상 인구의 20%가 영향을 받는다.
죽상 경화성 플라크 개시 및 수년에 걸친 후속 성장을 매개하는 과정은 평활근 세포, 내피 세포, 단핵구 유래 대식세포 및 분류에 존재하는 사이토카인 및 염증 매개체의 군 사이의 복잡한 상호 작용을 포함한다. 대식세포는 모든 단계의 죽상 경화증에 걸쳐 주요 구성 요소로 알려져 있다. 하지만, 활성화된 대식세포 집단은 기능적으로 별개의 서브 세트를 갖는 2가지 표현형으로 구성된다: 전 염증성인 것으로 알려진 M1(TLR 리간드 및 IFN-γ에 의해 자극됨); M2(IL-4 또는 IL-13에 의해 자극됨)는 IL-10 인자를 생성함으로써 항염증제이다. 병변 발생 과정에서 유형의 비율이 다양하며 전환도 발생하는 것으로 알려져 있다(Solanki, 2017).
포획된 콜레스테롤이 풍부한 지단백질로 인해 대식세포가 동맥벽으로 모집된다. 초기 병변은 대식세포 식균 작용 및 소량의 보유된 지단백질의 처리를 나타낸다. 하지만, 이러한 "포식 작용(efferocytosis)" 과정은 효율적이지 않으며 부적응적 대식세포 아폽토시스(apoptosis) 주기는 분류 및 후속 진행을 유지하는 핵심이다. 아폽토시스체의 축적은 대부분 2차 괴사, 거품 세포의 형성 및 추가의 염증 반응의 유도를 통해 괴사성 코어의 성장으로 이어지고, 이는 지질 단백질 또는 정지된 대식세포를 제거할 수 없는 복합된 능력을 다루지 못한다.
죽상 경화성 병변의 진행을 정지시키고/시키거나 심지어 퇴행을 유도하는 것이 매우 바람직한 목표이다. 임상 환경에서 분류를 제거하려는 시도는 PCTA 셋업을 이용한 드릴링 또는 스크레이핑의 기계적 방법에 초점을 맞추고 있다. 플라크 축적을 역전시키기 위해 많은 약리학적 경로가 연구되고 있다. 유리 순환 콜레스테롤 지질의 양을 줄이면 성장 속도가 감소하고 신체가 평형 상태로 돌아오고 면역계가 분류 내에서 지질 제거에 더 효과적이 됨에 따라 혈관의 플라크 부담 크기를 되돌릴 수 있다. 이 과정의 효능은 죽상 경화증 발병 단계에 영향을 받으며, 조기 치료가 더 효과적입니다.
열은 전염병, 환경 스트레스, 특정 약물, 악성 종양 등과 싸우기 위한 숙주 방어 메커니즘의 일부로서 신체의 면역계에 의해 유발되는 급성 염증 반응에 의해 발생한다. 열은 또한 자발적인 종양 퇴행과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 다양한 상태를 치료하기 위해 환자의 체온을 고의적으로 높이는 것은 18 세기부터 실제로 시행되어 왔다(Zhang Hua-Gang, 2008). 최근에, 고열(HT)은 이전에 또는 이후에 (방사선 및 화학 요법) 다른 확립된 기술과 함께 암을 치료하기 위해 수많은 대학 병원에서 광범위하게 사용되어 왔다. 기본적으로 HT는 능동적이거나 수동적 일 수 있다. 활성 HT에서 체온은 박테리아 독소를 사용하거나 사이토카인에 영향을 미침으로써 열이 증가한다. 대안적으로, 수동 HT(보다 일반적)는 에너지 소산을 통해 외부로 열을 도입하는 것을 포함한다. 또한, HT는 전신 HT, 표면 HT, 국소-영역 HT, 관류 HT 및 간질 HT로 분류될 수 있다(Celsius, 2017). 인체에 미치는 HT의 주요 영향은 선천성 및 적응 면역계에 집중된다.
열 충격 단백질(HSP)은 다양한 조직 스트레스 또는 물리적 또는 환경적 영향으로 인한 손상에 반응하여 생성된다. 열 충격 단백질은 세포가 고온 또는 다른 스트레스에 노출될 때 발현이 증가하는 기능적으로 관련된 단백질의 클래스이다. 열 충격 단백질은 손상된 단백질의 재접힘을 지원하여 다른 스트레스 요인으로부터 세포를 보호하거나 추가 손상으로부터 세포를 보호할 수 있다고 제안되었다(Fink, 1999; Jaattela, 1999). 열 충격 단백질은 또한 항원 제시, 스테로이드 수용체 기능, 세포 내 트래피킹, 핵 수용체 결합 및 아폽토시스에 관여한다. 일반적으로 41℃ 이상의 열 충격 온도에 세포를 노출시키면 열 충격 계수(HSF)가 일시적으로 활성화된다. DNA- 결합 활성은 증가하고, 정체되며, 소산되며, 그 동안 세포 내 수준의 HSP가 증가한다. HSP는 세포 내 단백질로 분류되지만 세포 외 환경에서도 발견되므로 이중 기능을 갖는다.
세포 내 HSP는 세포가 치명적인 조건에서 생존할 수 있게 하는 세포 보호 기능을 갖는다. 세포 내 HSP는 IL-10의 분비를 증가시키고 전 염증성 사이토카인 생성, 즉 항염증 효과를 억제할 수 있다. 세포 내 HSP는 수지상 세포(DC)와 같은 다른 세포의 활성화, 성숙 및 생존을 감소시킨다; HSP의 다른 항-아폽토시스 기능은 미토콘드리아로부터의 아폽토시스 유도 인자와 같은 아폽토시스 인자의 방출을 방지하는 것을 포함하여 보고되었다.
세포 외 HSP는 복잡한 방법으로 면역계와 상호 작용한다. 유리 형태의 세포 외 HSP는 예를 들어 혈장에 위치하거나 HSP 패밀리(질량) 및 세포 환경에 따라 면역학적 반응을 중재하고 면역 기능에 긍정적 또는 부정적인 영향을 갖는 막 결합 될 수 있다. 또한, HSP70은 항원을 결합시키고 면역계에 제시하는데 관여한다 (Multhoff, 2007; Vega 등, 2008).
전자기장의 생리적 가열 효과에 대한 연구에 따르면 고주파 마이크로파 에너지(500MHz ~ 200GHz)는 조직에서 높은 수준의 비열 충격 단백질을 열적으로 생성ㅎ한. 예를 들어 Ogura, British Journal of Sports Medicine 41, 453-455를 참조하라. (2007))는 HSP90, HSP72, HSP27 수준이 가열되지 않은 대조군 및 Tonomura 등. (J Orthop Res. 26 (1) : 34-41. (2008))은 토끼 연골에서의 생체 내 HSP70 발현이 적당한 수준의 마이크로파 전력 (20-40W)의 적용에 따라 증가한다는 것을 교시하고 있다.
고열은 또한 2차 림프 조직에서 주요 접착 분자의 발현을 증가시킨다. 또한 고열은 림프구에 직접 작용하여 접착 특성을 향상시킬 수 있다. 고열은 항상성 케모카인 및 혈관 내 HSP 전사 인자에 의한 조절에 기초하여 고전적인 HSP로 제안된 특정 염증성 케모카인의 혈관 내 디스플레이를 증가시킨다(Skitzki 2009).
본 발명은 열 및 열 기반 치료가 특정 혈관 및/또는 동맥 합병증에 기여하는 하나 이상의 과정을 조절, 억제 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다.
'혈관 및/또는 동맥 합병증'이라는 용어에는 예를 들어 동맥과 일반 혈관에 영향을 미치는 질병 및 상태가 포함될 수 있습니다. 이러한 유형의 질병 및/또는 상태는 일반적으로 '심혈관 질환 및/또는 상태'로 분류될 수 있습니다. 예를 들어, 용어 '혈관 및/또는 동맥 합병증'은 죽상 동맥 경화증, 협착증, 재협착증, 스텐트 재협착증, 혈관 폐색(플라크, 응고 또는 혈전의 존재를 통한)과 같은 질병, 상태 및/또는 합병증을 포함 할 수 있으며 등.
따라서, 본원에 기술된 장치, 방법 및 용도는 심혈관 질환 및/또는 상태, 예를 들어 죽상 동맥 경화증 또는 질병으로 고통받거나, 소인되고/되거나 /거나, 또는 이와 관련된 조건.
일부 경우에, 기존 치료(예를 들어, 혈관 성형술 및 스텐트 기반 치료)는 대안 적, 추가적 및/또는 추가 합병증 및/또는 부작용(재협착증 등)을 초래하고; 본 명세서에 기술된 기술은 이들 치료 중 임의의 것과 관련된 모든 합병증 및/또는 상태의 치료, 예방 및 조절에 동일하게 적용될 수있다.
예를 들어, 동맥/혈관 합병증(예를 들어 폐색 된 동맥 또는 혈관)의 효과 및/또는 증상은 예를 들어 풍선 혈관 성형술 및/또는 스텐트 유형 절차(베어 메탈 스텐트를 사용하는 절차 포함)로 치료할 수 있습니다 (BMS) 및 약물 용리 스텐트 (DES). 그러나, 얻는 이점과 완화는 종종 수명이 짧으며 치료는 재협착과 같은 다른 합병증을 유발할 수 있습니다. 재협착증은 흔한 현상이며 본질적으로 협착증의 재발로, 혈관이 좁아져 혈류가 제한됩니다. 따라서 스텐트는 좁거나 폐색된 혈관 재협착증의 루멘을 재모델화하거나 넓히는 데 사용될 수 있지만 빈번하고 실망스러운 부작용입니다.
스텐트 장착 후의 재협착은 종종 스텐트 재협착(ISR)이라고 한다. 풍선 혈관 성형술 후 재협착은 혈관 성형술 후 재건술(PARS)이라고 불릴 수 있다.
언급한 바와 같이, 이러한 유형의 절차는 폐색된 혈관의 내강의 확대를 강제하거나 동맥 경화성 플라크를 치료하는 데 사용되는 풍선 혈관 성형술의 경우 플라크를 찌그러뜨리거나 리모델링하여 넓히고 막힘을 줄인다. 그러나 이러한 모든 절차는 혈관벽에 자극, 손상 또는 외상을 초래할 수 있다. 결과적으로 자극, 출혈, 혈전증, 혈전 형성 및 부적절한 (또는 염증성) 면역 반응을 포함한 몇 가지 즉각적인 효과가 발생할 수 있다. 이러한 효과 중 일부 또는 전부는 추가 혈관 협착 또는 폐색으로 이어질 수 있다. 나중에, 때때로 언젠가는 평활근 세포(neointimal hyperplasia, NIHA)의 증식이 있을 수 있다. 다시 이것은 재협착으로 이어질 수 있다.
이와 같이, 많은 동맥 및/또는 혈관 합병증(협착증, 재협착증 및/또는 스텐트 재협착증 포함)을 뒷받침하는 생물학적 메커니즘은 다양하고 복잡하다. 그러나 이론에 구속되지 않고, 이러한 합병증은 면역 반응(염증 및 기타 사이토카인/세포 기반 반응 포함), 세포 증식 이벤트(평활근 세포의 성장 또는 신생 종 (증식) 포함)의 결과로 발생할 수 있다고 제안된다. 미디어 층의 평활근 세포), 외상(예를 들어, 일부 수술 절차에 의해 유발됨) 및/또는 질병.
본 개시 내용은 동맥과 관련되거나 동맥을 유발하거나 유발하는 이러한 사건, 과정 및 경로 중 하나 이상의 예방, 치료 및/또는 조절에서 응용을 찾을 수 있는 장치(또는 장치), 방법 및 용도를 제공한다. 및/또는 임의의 형태의 재협착증과 같은 혈관 합병증. 그럼에도 불구하고, 본원에 기술된 장치, 방법 및/또는 사용은 임의의 형태의 말초 동맥/혈관 질환(PA / VD) 및/또는 신체의 다른 부분(예를 포함하여)과 관련된 또는 관련된 상태에 적용될 수 있음에 유의해야 한다. 뇌, 신장, 간 및 눈과 같은 기관의 동맥 및/또는 혈관에서 발생하거나 근위에 있는 합병증). 예를 들어, 본원에 기술된 기술은 하나 이상의 경동맥에서의 외과적 개입 및/또는 치료로 인해 발생하는 질병 및/또는 상태, 증상 및/또는 그와 관련된 또는 합병증의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다. 대동맥, 장골, 대퇴골, 대퇴골 및 경골 동맥.
본 명세서에 기술된 장치, 방법 및 용도는 또한 심혈관 질환 및/또는 예를 들어 죽상 동맥 경화증의 치료를 위한 기존 절차를 개선, 향상 또는 보충하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 장치, 방법 및 용도는 기존의 치료 및 절차와 함께, 동시에 또는 병행하여 이용될 수 있다.
본 개시 내용은 동맥 및/또는 혈관 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 동맥 및/또는 혈관 조직에 열 처리를 적용하는 단계를 포함한다.
본 명세서 전체에서 "포함하는"이라는 용어는 본 발명의 실시예가 언급된 특징을 "포함"하고 그와 같이 다른 특징을 포함할 수도 있음을 나타내기 위해 사용된다. 그러나, 본 발명의 맥락에서, 용어 "포함하는"은 본 발명이 관련 특징을 "본질적으로 구성"하는 또는 관련 특징을 "구성하는" 구체적인 예를 포함할 수 있다.
동맥 및/또는 혈관 합병증은 임의의 형태의 심혈관 질환, 말초 동맥 질환 및/또는 말초 혈관 질환일 수 있다.
동맥 및/또는 혈관 조직은 질환 및/또는 손상된 동맥 및/또는 혈관 조직일 수 있다.
"동맥 및/또는 혈관 합병증"은 예를 들어 동맥 경화증, 협착증 및/또는 예를 들어 모든 형태의 재협착증을 포함하여 이를 위한 기존의 치료와 관련된 일부 합병증 또는 효과와 같은 질병 및/또는 상태의 형태를 취할 수 있다.
이를 필요로 하는 대상체는 혈관 또는 동맥 모음을 앓고 있거나 그 경향이 있고/있거나 취약한 인간 또는 동물 대상일 수 있다. 따라서, 대상체는 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 협착증 또는 동맥/혈관 폐색의 형태로 고통받을 수 있고/ 있거나 이를 겪을 것으로 예상된다. 대상체는 어떤 형태의 혈관 및/또는 동맥 합병증을 교정 또는 치료하기 위해 어떤 형태의 수술 절차를 겪었을 수 있다. 대상에 어떤 형태의 스텐트가 장착되었을 수 있다. 수술 절차는 본 개시의 방법 전에 언젠가 수행될 수 있고/있거나 본 명세서에 요약된 하나 이상의 방법과 동시에(또는 조합하여 또는 함께) 수행될 수 있다. 대안적으로, 수술 절차는 예를 들어 본 발명의 방법 직후에 수행되었을 수 있다.
본 개시 내용은 신생 종 및/또는 평활근 세포의 관련 증식을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 신생 종을 나타내거나 감수성 및/또는 소인된 혈관에 온도 및 충분한 시간 동안 열을 가하는 것을 포함한다. 평활근 세포의 신생 및/또는 관련된 증식을 치료 또는 예방하기 위해. 당업자는 혈관 내 평활근 세포의 증식 및 이동이 혈관 벽을 두껍게 하고(동맥 등을 포함하여) 루멘 공간을 감소시키거나 감소시킬 수 있음을 이해할 것이다. 신생물을 억제 또는 감소시킴으로써, 이와 관련된 임의의 후속 혈관 협착 또는 방해물을 감소시키는 것이 가능할 수 있다. 혈관 주위 조직 층 내 평활근 세포의 증식(및 혈관의 협착을 유발할 수 있음)을 신생 과형성이라고 할 수 있다.
이와 같이, 신생 과형성을 나타내거나, 감수성 및/또는 소인되는 혈관에 온도 및 충분한 시간 동안 열을 가하는 것을 포함하는, 신생 증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법이 제공된다. 신생 과형성증의 치료, 예방, 억제 및/또는 조절
본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "조절하다"는 본원에 기술된 방법, 장치 및/또는 용도가 특정 혈관 및/또는 동맥 합병증에 영향을 미친다는 것을 나타내는 데 사용된다는 점에 유의해야 한다. 용어 "조절하다"는 설명된 방법, 용도 및/또는 장치가 상기 합병증 및/또는 이와 관련된 임의의 과정 또는 경로를 강화, 자극 및/또는 억제 할 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 신생 과형성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 열처리 기반 방법의 경우, 상기 방법은 신생 과형성 및/또는 이와 관련된 임의의 과정 또는 경로를 억제, 감소 또는 억제할 수있다.
동맥 경화증 및/또는 이와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 및/또는 합병증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 관혈의 동맥 경화 조직에 열처리를 적용하는 것을 포함한다. 용어 "죽상 경화성 조직"은 예를 들어 분류 또는 죽상 경화성 병변/플라크를 포함하는 죽상 동맥 경화증의 증상을 나타내는 관혈의 임의의 영역 또는 부분을 포함할 수 있다. 용어 "죽상 경화성 조직"은 죽상 동맥 경화 부위의 상류 또는 하류에 위치한 무증상 조직을 포함할 수 있다. 열 처리는 이를 필요로 하는 대상체에서 죽상 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방에 적합한 온도 및 시간 동안 적용될 수 있다.
본 발명의 방법은 협착증 또는 재 협착증의 형태를 치료, 예방 또는 조절하는데 추가로 사용될 수 있으며, 상기 방법은 협착증 또는 재협착증으로 진단되고/되거나 감수성 및/또는 소인이 있는 동맥 또는 관혈에 열 처리를 하는 것을 포함한다. 동일하게. 당업자는 협착증 및/또는 재 협착증이 예를 들어 X선 기반 절차(예를 들어 CT 스캔 등), 초음파(초음파 심전도에 적용됨)를 포함하여 다양한 상이한 방식으로 검출 및/또는 진단될 수 있음을 이해할 것이다. 유형 절차), 자기 공명 영상(MRI : 선택적으로 조영제 사용(자기 공명 혈관 조영술)). 본원에 사용 된 용어 "재협착증"은 협착 협착증 (ISR)을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
이용될 열 처리는 혈관 및/또는 동맥 합병증을 치료 또는 예방하기에 적합한 온도 및 지속 시간 동안 열을 가하는 것을 포함할 수 있다.
열은 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 가해질 수 있다. 예를 들어, 열은 약 43℃ 내지 약 50℃의 임의의 온도에서 가해질 수 있다. 열은 약 31℃, 약 32℃, 약 33℃, 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃ 37℃, 38℃, 39℃ 40℃, 41℃, 42℃, 약 43℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃, 약 53℃, 약 54℃, 약 55℃, 약 56℃, 약 57℃, 약 58℃, 약 59℃의 온도에서 (±0.5℃)를 포함하는, 이들 범위들 중 임의의 것 사이의 임의의 온도에서 가해질 수 있다.
본원에 기재된 방법은 단일의 특정 온도를 사용할 수 있지만, 방법은 대안적으로 2개 이상의 상이한 온도를 사용하거나 이용할 수 있다. 실제로 열이 가해지는 기간 동안, 온도는 제1 온도로부터 하나 이상의 다른 온도로 변할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 2개 이상의 미리 결정된 온도의 전달을 포함하거나, 제1 온도와 제2 온도 사이에서 일정하거나 조절된 온도 상승을 포함할 수 있다.
온도는 약 1초 내지 5분(들)을 포함하는 임의의 적합한 시간 동안 적용될 수 있다. 예를 들어, 선택된 온도는 약 5초, 10초, 15초, 20초 및 30초 내지 약 1분, 2분, 3분 또는 4분 사이의 어느 곳에나 적용될 수 있다. 온도는 10초, 15초, 20초 또는 25초 동안 또는 약 1분, 1.5분(90초), 2분, 2.5분, 3분(180초), 3.5분, 4분 또는 4.5분 동안 더 오랫동안 적용될 수 있다. 일 실시예에서, 선택된 열은 약 15초 내지 약 180초의 임의의 기간 동안 인가될 수 있다.
마이크로파 에너지는 본 명세서에서 기술된 열처리를 적용하는데 사용될 수 있다.
본 개시물에 따라 사용하기 위한 마이크로파 에너지는 약 500MHz와 약 200GHz 사이의 주파수를 가질 수 있다. 다른 실시예들에서, 마이크로파 에너지의 주파수는 약 900MHz와 약 100GHz 사이의 범위에 있을 수 있다. 특히, 마이크로파 에너지의 주파수는 약 5GHz 내지 약 15GHz의 범위일 수 있고 특정 실시예에서는 약 6GHz, 약 7GHz, 약 7.5GHz, 약 8GHz, 약 8.5GHz(예를 들어 약 7.5GHz 내지 약 8.5GHz), 약 9GHz, 약 10GHz, 약 11GHz, 약 12GHz, 약 13GHz 또는 약 14GHz의 주파수를 갖는다.
마이크로파 에너지는 약 1W 내지 약 20W의 전력으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 전달될 수 있다. 마이크로파 에너지는 단일 고정된 전력 또는 다른 전력 범위로 전달될 수 있다.
마이크로파 에너지 기반의 열 치료의 사용과 연관된 장점은 그것이 신속하고 정밀하며, 부정적 차폐 영향이 없는 금속 스텐트를 포함하여 스텐트와 함께 사용될 수 있다는 것이다. 상이한 차원의 안테나 파라미터는 최적의 SAR을 위해 상이한 풍선 크기에 적합할 수 있거나 최적의 공통 설계가 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 마이크로파 에너지에 의해 유도된 열의 분포는 다른(예를 들면, 저항성 코일 기반) 방법을 사용하여 발생하는 것보다 좋다. 실제로 열은 조직을 빠르게 그리고 덜 열 구배로 침투하여 원치 않는 아폽토시스 및 세포 생존력의 손실을 피한다. 그럼에도 불구하고, 마이크로파 에너지가 신속하고 정확한 온도 상승에 영향을 줄 수있는 능력은 PTCA와 같은 동맥 폐색 시간을 최소화하는 것이 바람직한 임상 환경에서 유리하다(작업자가 절차를 행하는데 시간을 덜 보시하는 것을 허용하는 신속하고 정밀한 가열).
본 개시물의 중요한 양태는 조직의 온도를 유지하는 것이 올바른 생물학적 반응 및 후속 임상 결과를 달성하는데 도움을 주기 때문이다. 본 발명자들은 시험 관내 실험을 통해 저전력 마이크로파 에너지, 예를 들어 약 5W 이하로 전달된 에너지가 일정 시간 동안 주위의 온도를 유지하기에 충분하다는 것을 보여 주었다.
풍선 내의 유체를 가열하기 위해 저항성 코일을 사용한 가열과 같은 비-마이크로파 안테나 기반 가열과의 비교는 바이오히팅 방정식(bioheating equation)을 구현하는 Comsol 시뮬레이션 모델로 이루어졌다. 도 11a는 도 11b와 비교하여 관혈 벽으로의 열 분포의 열악한 분포를 나타내며, 여기서 마이크로파 안테나는 보다 신속하고 열 구배가 더 적어 원하지 않는 아폽토시스를 유발할 수 있다.
열처리는 관혈 또는 동맥의 조직에 직접적으로 또는 간접적으로 또는 유체, 예를 들어 풍선 카테터의 풍선 요소를 팽창시키는데 사용되는 유체를 통해 간접적으로 적용될 수 있다.
예를 들어, 방법들은 마이크로파 에너지를 제공하기 위한 마이크로파 소스(안테나) 및 처리될 대상체 또는 조직(동맥 또는 다른 혈관)에 마이크로파 에너지를 전달하기 위한 수단을 포함하는 장치를 이용할 수 있다. 이러한 장치는 본 명세서에에 기술된 임의의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법에 사용하기에 적합한 장치는 마이크로파 소스에 의해 생성된 마이크로파 에너지의 하나 이상의 특성을 제어하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 수단은 마이크로파 에너지의 전력, 주파수, 파장 및/또는 진폭을 제어 또는 변조할 수 있다. 마이크로파 에너지를 제어하기 위한 수단은 장치와 일체형이거나 별도로 형성되어 연결될 수 있다.
마이크로파 에너지 소스 또는 안테나는 단일 주파수에서 정확한 양의 마이크로파 에너지 및/또는 주파수 범위에 걸쳐 마이크로파 에너지를 생성하도록 구성될 수 있다. 마이크로파 에너지의 적어도 하나의 특성을 제어하기 위한 수단은 사용자가 장치 및/또는 마이크로파(들)의 특성에 의해 생성될 특정 마이크로파 또는 마이크로파를 선택하거나 설정할 수 있게 한다.
장치는 마이크로파 소스에 의해 생성되거나 생성된 마이크로파 에너지를 모니터링하기 위한 수단을 더 포함할 수있다. 예를 들어, 장치는 마이크로파 에너지의 하나 이상의 특성을 나타내는 디스플레이를 포함할 수 있다.
장치는 전달 카테터, 그 안에 포함된 풍선 카테터 및 마이크로파 소스(또는 안테나)가 수용된 풍선을 더 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한 장치는 변형된 풍선 카테터를 포함할 수 있고, 상기 변형된 풍선 카테터는 마이크로파 방출기, 예를 들어 안테나를 포함한다.
장치(예를 들어 수정 된 풍선 카테터)는 압력 감지 시스템을 더 포함할 수 있다. 압력 감지 시스템의 통합과 관련된 이점은 안테나 및/또는 장치를 둘러싸는 세포 및 조직으로의 정확한 열/투여량의 전달을 보장하기 위해 정확한 에너지의 선택을 돕는다는 것이다.
따라서, 본 개시물은 다양한 기술된 방법에 사용하기 위해 본원에 기술된 임의의 장치를 제공한다.
PTCA 유형 절차 동안 열 처리(예를 들어 마이크로파 에너지 기반 열 처리)가 하나 이상의 지점에 적용될 수 있다. 예를 들어, 열 치료는 혈관 또는 동맥 폐색을 감소시키거나 제거하는 것을 목표로 하는 임의의 수술 절차 전, 동안 및/또는 후에 혈관 또는 동맥 합병증의 부위에 적용될 수 있다. 예를 들면, 표준 PTCA 절차는 스텐트를 용기 또는 동맥 내의 특정 부위로 전달 및 전개하는 단계 전에 발생하는 팽창 전 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 열처리, 예를 들어 마이크로파 에너지 기반 열처리는 이러한 공정의 어느 시점에서나 사용될 수 있다. PTCA 공정 전반에 걸쳐 또는 규칙적으로 그리고 미리 결정된 지점에서 열처리가 연속적으로 적용될 수 있다. 각각의 열처리 적용은 동일하거나 상이한 처리 파라미터들(온도, 시간 등)를 포함할 수 있다. 예를 들면, PTCA 프로세스 동안 어떤 지점에서 적용되는 제1 열처리는 PTCA 프로세스 동안 다른 지점에서 적용되는 제2 및 후속 열처리에 대해 동일하거나 상이할 수 있다(온도 적용 및 온도 노출의 관점에서).
이와 같이, 본 개시에 따른 열 처리(예를 들면, 마이크로파 기반의 열 처리는 스텐트, 베어 메탈 스텐트, 약물 용리 스텐트, 생체 흡수성 스텐트, 평범한 풍선 풍선 성형술에 의해 또는 스텐트에 의해 또는 개입 후 적용될 수 있다) 및 약물 용리(또는 함침) 풍선.
스텐트 부위 영역의 초기 예비 팽창은 팽창 풍선에 의해 신장될 때 혈관벽에 외상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 팽창 전 단계 동안(팽창 시점에서) 혈관 조직이 본 개시물에 요약된 바와 같이 열 처리되는 경우, 이러한 외상의 효과는 감소 될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 본 개시물의 열 처리는 임의의 팽창 단계 및/또는 임의의 신장 관련 외상의 발생 후(예를 들어 또는 직후) 적용될 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 본 명세서에 기술된 마이크로파 에너지 기반 처리와 같은 열 기반 처리는 풍선에 의해 확장된 부위의 수리를 촉진하고 세포 보호 열 충격 단백질의 생산을 개시할 수 있는 것으로 제안된다.
따라서, 표준 PTCA 프로토콜은 본 명세서에 기술된 바와 같이 수정된 풍선 카테터(즉, 마이크로파 소스/안테나를 포함하는 풍선 카테터) 및 다수의 상이한 풍선 카테터(일부는 마이크로파 안테나를 갖거나 갖지 않는)를 사용하도록 변경될 수 있다.
또한, 임의의 PTCA 프로토콜에서, 열처리 단계는 하나 이상의 지점에서 도입 될 수 있다. 예를 들면(그리고 전술한 바와 같이) 사전-팽창 단계는 열 처리를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 열처리는 팽창 전 단계에서 생략되지만 임의의 스텐트가 방출 및/또는 주입된 후에 그리고 사용되기 전에 사용된다.
이들 방법 모두에서, 본 발명의 변형된 풍선 카테터, 즉 마이크로파 소스/안테나를 포함하는 풍선 카테터를 사용하여 열처리가 적용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에 따른 변형된 풍선 카테터는 "마이크로파 풍선"(MWB)으로 지칭될 수있다. 마찬가지로 표준 풍선 카테터는 '플레인 풍선(plain baloon)'(PB)이라고 한다. 스텐트를 방출 및/또는 이식하는 프로세스는 "스텐트 릴리스(stent release)"(SR)로 지칭될 수 있다. 따라서, 이 표기법을 사용하여, 다음은 PTCA 시퀀스("-"가 절차 시퀀스의 단계를 식별함)에서 본 개시물의 방법 또는 장치가 사용될 수 있는 몇몇 비배타적인 예를 제공한다:
1. 풍선 사전팽창(플레인 풍선, PB) - 마이크로파 풍선(MWB, 본 발명) - 스텐트 임플란트/릴리스
2. MWB - PB - SR
3. MWB - PB - MWB - SR
4. MWB - PB - MWB - SR - MWB
2, 3, 4 예에서는 동일한 MWB가 사용될 수 있거나 새로운 장치일 수 있다는 점이 주목되어야 한다.
실제로, 의사는 임의의 사전 팽창 풍선 단계를 수행하기 위해, 본 개시물의 MWB 유형의 장치를 사용하는 것이 편리할 수 있다 - 이것은 카테터로의 '교환' 횟수를 최소화하지만 열처리가 적용되는 시기에 따라, 마이크로파 소스는 활성화(필요한 경우)되고 요구되지 않을 때에는 비활성화될 수 있다.
또한, 선박의 모든 사전 조정은 외상을 최소화하는 방식으로 수행되어야 함을 고려해야 할 수도 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 카테터 장치(마이크로파 카테터 포함)의 풍선 요소는 혈관 벽과 만나지만 표면을 손상시키기에 충분한 압력을 가하지 않도록 팽창될 수 있다. 예를 들면, 풍선 압력이 혈관 루멘을 확대하기 위해 사용되는 팽창 과정 동안, 이는 혈관 내의 조직 손상을 초래할 수 있다. 이에 대응하기 위해, 필요한 열 처리를 적용하기 위해 풍선 압력이 정적 값으로 유지되고 마이크로파 안테나에 전력이 공급되거나 활성화될 수 있다.
스텐트가 해제 또는 이식된 후, 임의의 풍선 카테터 유형의 장치(본 명세서에 기술된 변형된 장치 포함)의 팽창 압력은 혈관 벽을 충족시키기에 충분하지만 혈과 확장 결과를 제공하지 않도록 다시 조절 및 제어될 수 있다. 그러한 경우 교정된 PTCA 시퀀스는 다음과 같이 된다(표기법 MWB 및 SR은 위와 같다):
1. MWB(전력 없음)를 사용하는 사전 팽창; 인플레이션이 유지된 후 MWB에 전력이 공급되고 컨디셔닝(conditioning)이 일정 기간 동안 제공된다 - MWB 수축 - SR
2. MWB(온(on), 저압) - MWB(오프(off), 고압) - SR
2. MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압) - MWB(온, 고압) - SR
4. MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압) - MWB(온, 고압) - SR - MWB(온, 저압)
언급된 바와 같이, 스텐트(예를 들어, 베어 메탈 스텐트(BMS)) 이식 후에 ISR이 주로 보인다(본 명세서에 기술된 다양한 방법 및 장치가 임의의 다른 유형의 스텐트 재료와 함께 사용될 수 있음). 내피 및 평활근 벽 세포 환경의 균형을 맞추기 위해, 고체온(hyperthermia)(HT : 또는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 열 처리)이 구현될 수 있다.
혈관벽 내로의 재협착 물질의 강제 팽창은, 예를 들면 플레인 풍선을 사용함으로써, PTCA와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 이 외상은 사전에, 사후에 또는 사전 및 사후에 치료될 수 있다. 약물 용리 풍선(DEB)을 통한 후속 약물 전달은 ISR 치료 표준의 일부로서 수행될 수 있다. 경우에 따라 추가 스텐트가 새로운 스텐트 절차와 동일한 PTCA 시퀀스를 사용하여 원래 스텐트를 오버레이하여 ISR 영역에 배치된다.
다음의 비-제한적인 예는 ISR에 대한 PTCA 시퀀스에서, 본 개시물에 따른 열 처리(또는 장치)가 사용될 수 있는 순열(permutation)들을 예시한다:
1. 플레인 풍선 팽창(PB) - 마이크로파 풍선(MWB, 본 발명)
2. MWB - PB
3. MWB - PB - MWB*
4. PB - MWB - DEB
5. MWB - PB - DEB
6. MWB - PB - MWB* - DEB
* 가능한 동일한 환자에서의 새로운 또는 다시 사용
표준 스텐트 구현 옵션들과 마찬가지로, 본 발명에 따른 변형된 풍선 카테터 장치(즉, 마이크로파 소스를 포함하는 풍선 카테터)는 팽창 동작(풍선 구성 요소가 팽창된 경우)인 경우 표준(또는 평범한) 풍선 카테터와 같이 사용될 수 있다. 고압 하에서)는 마이크로파 소스/안테나 전원을 켜거나 끈 상태에서 수행될 수 있다. 이러한 구성에 의해, 대안적인 PTCA 시퀀스는 다음과 같이 된다(주의, "오프" 및 "온"이라는 용어는 마이크로파 소스/안테나의 상태를 지칭한다):
1. MWB(오프, 고압) - MWB(온, 고압)
2. MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압)
3. MWB(온, 저압) - MWB(온, 고압)
4. MWB(오프, 고압) - MWB(온, 고압) - DEB
5. MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압) - DEB
6. MWB(온, 저압) - MWB(온, 고압) - DEB
종래 기술의 장치 및 치료 방법에 비해 본원에 기술된 기술의 특별한 이점은 유도된 고체온(HT: 또는 열 치료) 효과가 루멘 손실이 스텐트를 보증하지 않는 임의의 물리적 임플란트를 분리할 때 분류(atheroma)의 치료를 제공할 수 있다는 것이다. 본 개시물에 따른 치료는 플라크(분류)의 반전 또는 안정화가 필요한 병변에 사용될 수 있다. 이론에 구속됨이 없이, 본 개시물의 장치 및/또는 (마이크로파 기반) 열처리에 의해 유도된 면역 반응 캐스케이드(cascade)는 거품 세포를 제거할 수 있는 '신선한' 대식세포의 보충으로 이어질 수 있으며, 염증 종결 과정을 다시시작하고 평형 상태가 면역 주기(immune cycle)로 돌아오도록 허용한다.
이러한 분류 환경의 재설정에 대한 개선은 전신 또는 국부적으로 전달되는 약물과 함께 강화될 수있다. 이들 약학적 성분은 열처리에 의해 야기된 고온에 의해 활성화될 수 있다. 대안적으로; 열처리는 약제 학적 성분이 작용하는 경로를 활성화시킨다.
분류 치료의 구현은 병용 요법을 세포벽이 아닌 분류에 전달하기 위해 약제 성분이 로딩된 약물 용리 풍선(DEB)의 유무에 관계없이 ISR을 치료 또는 예방하는데 사용된 것과 동일한 PTCA 경로를 허용한다. DEB에 의해 전통적으로 제공되는 루멘. 명확화를 위해, 약물이 세포벽을 함침시키고 분류로 이동하도록 의도되기 때문에, 분류에 작용하기 위한 약물이 로딩된 표면을 갖는 풍선을 약물 함침 풍선 (DIB)으로 지칭할 수 있다. 루멘의 단면 또는 부피를 증가시키기 위해 풍선의 팽창이 필요한 경우, 본 개시물(그리고 본 명세서에 기술된 장치 및 방법)은 열처리의 사용을 허용한다(이는 보호 및 치유 특성을 유도하는 이점을 갖는다); 그러한 경우에 그리고 본 발명의 장치 또는 디바이스를 사용하여, 다음의 PTCA 시퀀스들이 가능하다:
1. MWB(오프, 고압) - MWB(온, 고압)
2. MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압)
3. MWB(온, 저압) - MWB(온, 고압)
4. MWB(오프, 고압) - DIB - MWB(온, 고압)
5. DIB - MWB(온, 저압) - MWB(오프, 고압)
6. DIB - MWB(온, 저압) - MWB(온, 고압)
이론에 구속되지 않으면서, 마이크로파 에너지는 동맥 또는 용기의 내부 표면(즉, 마이크로파 에너지가 인가되는 지점에 인접한 표면)에서 온도 상승을 유도한다. 온도 상승은 국소화될 수 있고/있거나 그것이 적용되는 직접 영역으로부터 및/또는 동맥 또는 용기의 구조 층을 통해 및/또는 주변 조직, 매트릭스 및/또는 구조로 퍼질 수 있다. 예를 들면, 혈관이 동맥인 경우, (마이크로파 기반) 열처리와 관련된 온도 상승은 내피 층(즉, 동맥 구조의 내부(안쪽) 층) 및/또는 관련된 임의의 질환 또는 합병증에 국한될 수 있다. 온도 상승은 내피 층에 국한될 수 있지만, 열처리가 적용되는 정확한 부위로부터 퍼질 수 있다. 또한 적용된 에너지는 다른 구조 층을 관통하여 보장될 수 있다. 열 처리와 관련된 임의의 온도 상승은 이들 다른 층들 중 하나 이상을 관통한다. 예를 들면, 온도 상승을 유도하는 데 사용되는 에너지(예: 마이크로파 에너지)는 즉각적인 내피 층뿐만 아니라 '튜니카 인티마(tunica intima)'층의 온도를 보장하기에 충분한 전력과 시간으로 적용될 수 있다. 내부 탄성 층, 기저막, 평활근(중막), 외부 탄성 얇은 조각 및 외막 층(외피)의 전부 또는 일부가 상승한다. 혈관이 정맥인 경우, 온도 상승을 유도하는 데 사용되는 에너지(예 : 마이크로파 에너지)는 인접한 내피 층('중막' 층)의 온도뿐만 아니라 정맥을 구성하는 다른 층들과 구조물들의 전부 또는 부분의 온도가 상승하는 것을 보장하기에 충분한 전력에서 그리고 시간의 길이 동안 적용될 수 있다.
당업자는 온도 상승의 정확한 파라미터(예를 들어 상승의 크기) 및 그 확산 및 침투의 정도가 마이크로파 에너지가 인가되는 시간 및 에너지에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다.
장치는 마이크로파 소스에 의해 생성된 마이크로파 에너지의 하나 이상의 특성을 제어하기 위한 수단을 더 포함할 수있다. 예를 들어, 수단은 마이크로파 에너지의 전력, 주파수, 파장 및/또는 진폭을 제어 또는 변조할 수 있다. 마이크로파 에너지를 제어하기 위한 수단은 장치와 일체형이거나 별도로 형성되어 연결될 수 있다.
일 실시예에서, 마이크로파 에너지 소스는 단일 주파수에서 마이크로파 에너지 및/또는 주파수 범위에 걸쳐 마이크로파 에너지를 생성할 수 있다. 마이크로파 에너지의 적어도 하나의 특성을 제어하기 위한 수단은 사용자가 장치 및/또는 마이크로파(들)의 특성에 의해 생성될 특정 마이크로파 또는 마이크로파들을 선택하거나 설정할 수 있게 한다.
장치는 마이크로파 소스에 의해 생성되거나 생성된 마이크로파 에너지를 모니터링하기 위한 수단을 더 포함할 수있다. 예를 들어, 장치는 마이크로파 에너지의 하나 이상의 특성을 나타내는 디스플레이를 포함할 수 있다.
마이크로파 에너지는 (본 명세서에 기술 된 장치를 사용하여) 인가될 수 있으며, 온도의 국소적인 상승만을 유도할 수 있다 - 국소(locality)는 특정 조직 부위에 한정되는 것 - 예를 들면 혈관 또는 동맥 합병증의 부위. 온도 상승은 피부의 표면 및/또는 표피, 피부 및/또는 그것의 피하층들(안에 있는 모든 작은 층들을 포함)에 국한될 수 있다.
그러므로 본 개시물은 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 동맥 및/또는 혈관 조직에 열 처리를 적용하는 단계를 포함하고, 여기서 열 처리는 약 1초와 5분 사이의 어느 곳에서나 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도에서 열을 인가하는 것을 포함한다.
이러한 열 처리는 에너지 소산을 통해 조직(예를 들어 동맥 및/또는 혈관 조직)에 열을 가하는 것을 포함하는 공정 및 기술을 사용하여 수동적으로 전달될 수있다. 또한, HT는 신체 HT, 표면 HT, 국소-영역(loco-regional) HT, 관류 HT 및 간질 HT로 분류될 수 있다(Celsius, 2017). HT가 사람 신체에 미치는 주된 효과들은 선천성 및 적응 면역계에 집중된다.
이론에 구속됨이 없이, 마이크로파 에너지 유도 열처리를 포함한 열처리는 다수의 생물학적 과정 및 경로를 유도할 것을 제안한다. 이들 과정 및 경로는 보호 및/또는 치유일 수 있다. 예를 들어, 동맥 및/또는 혈관 조직에 열의 인가는 열 충격 단백질(HSP)의 생성을 유도하고, 면역 자극 효과를 가질 수 있고/있거나 세포(예를 들면 (이상하거나 부적절한) 평활근 세포) 증식을 억제 할 수 있다.
열 충격 단백질의 생성을 유도하는 열 처리는 특정 동맥 및/또는 혈관 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방(또는 조절)에 유리할 수 있다. 열 충격 단백질(HSP)은 다양한 세포/조직 스트레스 및/또는 물리적 또는 환경적 영향으로 인한 손상에 반응하여 생성됩니다. 열 충격 단백질은 세포가 고온 또는 다른 스트레스에 노출될 때 발현이 증가하는 기능적으로 관련된 단백질의 부류이다. 이와 같이, 열 기반의 치료를 이용하는 본 개시물의 방법들은, 동맥 및/또는 혈관 조직들에서 열 충격 단백질들의 생산을 유도할 수 있다. 손상되거나 병든 동맥 및/또는 혈관을 둘러싸고 있는 조직들, 세포들 및 배지에서 HSP의 유도는 본 명세서에 기재된 동맥 및/또는 혈관 합병증에 의해 유발된 손상의 일부가 치료, 예방 및/또는 조절(억제 및/또는 억제)될 수 있는 수단이라는 것이 제안된다(재차 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않고).
본원에 기재된 임의의 열처리를 통한 HSP 반응의 활성화는 또한 숙주 면역 반응의 측면을 유도할 수 있다. 예를 들어, HSP는 면역 자극에 관여할 수 있으며, 예컨대 적응 또는 선천성 면역 반응과 같이, 따르는 경로에 따라 전 염증성 및 항 염증성 둘 모두일 수 있다. 따라서, HSP의 발현을 유도함으로써, 본 명세서에 기술된 열 처리는 전 염증성 또는 항 염증성인 국소적 면역 반응(즉, 열 처리 부위를 바로 둘러싸는 혈관 및/또는 동맥 조직 내의 면역 반응)을 추가로 조절할 수 있다 - 이것은 치유를 촉진하고 PTCA에 의한 외상과 협착 또는 재 협착의 효과들을 감소시킨다.
본 명세서에 요약된 바와 같은 (마이크로파 기반의) 열처리의 적용과 관련된 다른 효과는, 예를 들어 외과적 개입(surgical intervention) 및/또는 PTCA 유형 절차에 따른 대식세포 침윤 및/또는 보충 감소를 포함한다. 당업자는 대식세포 침윤이 염증 및/또는 다른 면역 병리학들 유발할 수 있고, 본 명세서에 기술된 열 처리 기반 방법을 이용하는 것이 이러한 현상을 감소 또는 억제하는 데 도움이 될 수 있고 재 협착증의 사례를 낮출 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 조직 및/또는 세포가 약 40℃의 온도에 노출될 때, 림프절의 배수(drainage)를 돕고, 림프구를 림프계 및 종양 조직으로 트래피킹(trafficking)하고, c-FLIP의 탈 조절에 의해 말초 조직에서의 림프구 생존 및 지속성을 조절하는 수지상 세포들의 이동이 강화됨이 주목된다. 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않고, 본 명세서에 기술된 유형의 열 처리(열 충격 단백질의 생성을 유도하고 다른 생물학적 시스템 및 경로를 활성화시키는)는 림프절의 분류 영역으로의 이동 및/또는 분류 영역 내의 미니-노드들의 형성을 조절하는 데 도움이 될 수 있다고 암시된다. 다시 말해, 본 명세서에 기술된 열 기반 처리는 분류 또는 플라크를 지지하는 국소 림프 반응을 재설정, 향상 및/또는 개선하는데 사용될 수 있다.
혈관 및 동맥 조직에 열을 가하는 것과 관련된 추가적인 영향은 약물의 스텐트 또는 풍선을 통한 약물의 전신 및/또는 국소 투여를 위한 세포의 프라이밍 (priming)이다. 이 '프라이밍' 효과는 2가지 관찰을 기반으로 한다. 첫째는, 종양에 대한 CT는 고체온으로 더 효과적이다(분류는 종양 및 CT 시나리오의 대용물로 사용될 수 있다). 그러므로, 일정한 상승된 온도는 세포를 손상시키기 시작하여 일부 약리학적 제제(약 용리 스텐트 및 풍선에 사용되는 것을 포함)에 의해 보다 쉽게 극복/치료될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 열 처리 기반 방법은 혈관 및/또는 동맥 합병증을 치료 또는 예방할뿐만 아니라 동맥 또는 혈관의 세포 및 조직(임의의 병들은 세포들 또는 조직들을 포함)을 스텐트 및 풍선 용리에 사용되는 약물에 대해 보다 민감하게 하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법 및 장치(디바이스들)는 동맥 및/또는 혈관 조직 내 및 주변에서 열 충격 단백질의 생성을 유도하기 위한 수단으로서 이용될 수 있다. 언급한 바와 같이, 열 충격 단백질은 보호 및/또는 치유 효과를 가질 수 있고, 따라서 이들의 생성은 상기 상세히 기술된 바와 같이 혈관 및/또는 동맥 합병증에 대한 표준 치료에 의해 부여되는 일부 손상 및 스트레스를 치료, 예방 및/또는 조절하는 데 도움을 줄 수 있다.
위의 내용 외에, 본 개시물은 본 명세서에 기재된 임의의 혈관 및/또는 동맥 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 열처리의 사용(use)을 제공한다. 또한, 본 개시물은 본 명세서에 기재된 혈관 및/또는 동맥 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 마이크로파 에너지의 사용을 제공한다. 또한, 본 개시물은 다양하게 기술된 질환, 상태 및 장애의 치료 및/또는 예방에서 본 명세서에 기술된 변형된 풍선 카테터의 사용을 제공한다. 본 개시물이 치료 방법과 장치 또는 디바이스를 참조하여 주로 설명되었지만, 다양한 정의 및 설명이 이들 모든 사용에 동일하게 적용된다는 점이 주목되어야 한다.
본 개시물은 혈관 및/또는 동맥 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트들을 추가로 제공하며, 상기 키트들은 본 명세서에 기재된 변형된 풍선 장치 및 사용을 위한 사용법(instruction)들을 포함한다. 이러한 키트들은 도 1에 도시된 바와 같은 시스템을 포함하고, 혈관 성형술 절차를 보조하기 위해 조영제를 포함하는 시약들을 임의로 또한 포함할 수 있다.
이제 본 발명은 후속하는 도면들을 참조하여 더 상세하게 설명된 것이다:
도 1은 마이크로파 전력 생성기와 풍선 안테나 시스템을 도시하는 도면.
도 2는 경피적 경내강 혈관 관상 혈관 성형술 디바이스를 통한 단면도.
도 3a 및 도 3b는 전형적인 동축 전송 라인의 단면도.
도 4는 본 개시물에 따른 마이크로파 풍선 카테터 디바이스를 통한 종단면도.
도 5는 마이크로파 처리 후 HUVEC- ATP 생존 능력 분석을 도시하는 도면.
도 6은 마이크로파 처리 후 VMSCs- ATP 생존 능력 분석을 도시하는 도면.
도 7은 마이크로파 처리 후 VSMC - BrdU 증식 분석을 도시하는 도면.
도 8은 마이크로파 후 대식세포 - BrdU 증식 분석을 도시하는 도면.
도 9a 일련의 길이에 대한 주파수에 대한 반사 손실을 나타내는 도면이고; 도 9b는 모노폴 치수 파라미터들인 S 및 T를 나타내는 도면.
도 10a는 7.5㎓로부터 8.5㎓까지의 범위에 걸치는 ㎓에서의 주파수에 대한 데시벨(decibel)들로 나타낸 반사 손실(S11)의 도면이고, 도 10b는 근육에 내장된 혈관에서 식염수 및 이오헥솔(iohexol) 300(1:1)로 풍선이 팽창된 안테나의 측면도 표현의 전자파 인체 흡수율(SAR)을 나타내는 도면이며, 도 10c는 금속성 스텐트의 영향을 보여주는 전자파 인체 흡수율(SAR)을 나타내는 도면
도 11a 및 도 11b는 풍선에서의 유체를 가열하기 위해 저항성 코일을 사용한 가열과 같은 비-마이크로파 안테나 기반의 가열을 비교하기 위해 바이오가열(bioheating) 방정식을 구현하는 Comsol 시뮬레이션 모델을 나타내는 것으로, 도 11a는 혈관 벽 내로의 저항성 코일 유도된 열의 분포를 나타내는 그림이고, 도 11b는 마이크로파 안테나 유도된 열의 분포를 나타내는 그림.
도 12는 절제된 소 심장에서 테스트중인 프로토타입를 도시하는 도면.
도 13은 상이한 위치들에서의 램프 파라미터를 나타내는 그림.
도 14는 상이한 혈관 위치들에서의 유지 온도를 나타내는 그림.
도 1은 마이크로파 전력 생성기와 풍선 안테나 시스템을 도시하는 도면.
도 2는 경피적 경내강 혈관 관상 혈관 성형술 디바이스를 통한 단면도.
도 3a 및 도 3b는 전형적인 동축 전송 라인의 단면도.
도 4는 본 개시물에 따른 마이크로파 풍선 카테터 디바이스를 통한 종단면도.
도 5는 마이크로파 처리 후 HUVEC- ATP 생존 능력 분석을 도시하는 도면.
도 6은 마이크로파 처리 후 VMSCs- ATP 생존 능력 분석을 도시하는 도면.
도 7은 마이크로파 처리 후 VSMC - BrdU 증식 분석을 도시하는 도면.
도 8은 마이크로파 후 대식세포 - BrdU 증식 분석을 도시하는 도면.
도 9a 일련의 길이에 대한 주파수에 대한 반사 손실을 나타내는 도면이고; 도 9b는 모노폴 치수 파라미터들인 S 및 T를 나타내는 도면.
도 10a는 7.5㎓로부터 8.5㎓까지의 범위에 걸치는 ㎓에서의 주파수에 대한 데시벨(decibel)들로 나타낸 반사 손실(S11)의 도면이고, 도 10b는 근육에 내장된 혈관에서 식염수 및 이오헥솔(iohexol) 300(1:1)로 풍선이 팽창된 안테나의 측면도 표현의 전자파 인체 흡수율(SAR)을 나타내는 도면이며, 도 10c는 금속성 스텐트의 영향을 보여주는 전자파 인체 흡수율(SAR)을 나타내는 도면
도 11a 및 도 11b는 풍선에서의 유체를 가열하기 위해 저항성 코일을 사용한 가열과 같은 비-마이크로파 안테나 기반의 가열을 비교하기 위해 바이오가열(bioheating) 방정식을 구현하는 Comsol 시뮬레이션 모델을 나타내는 것으로, 도 11a는 혈관 벽 내로의 저항성 코일 유도된 열의 분포를 나타내는 그림이고, 도 11b는 마이크로파 안테나 유도된 열의 분포를 나타내는 그림.
도 12는 절제된 소 심장에서 테스트중인 프로토타입를 도시하는 도면.
도 13은 상이한 위치들에서의 램프 파라미터를 나타내는 그림.
도 14는 상이한 혈관 위치들에서의 유지 온도를 나타내는 그림.
도 1에 도시된 바와 같이, 이러한 시스템은 마이크로파 에너지를 제공하기 위한 마이크로파 소스(1)를 포함한다. 소스(1)는 사용자가 소스(1)에 의해 제공된 마이크로파 방사선의 적어도 하나의 특성을 제어할 수 있게 하는 시스템 제어기(2)에 연결된다. 예를 들면, 시스템 제어기(2)는 사용자가 마이크로파 에너지의 전력, 주파수, 파장 및/또는 진폭을 조절하는 것을 허용할 수 있다. 이러한 시스템은 도 1에서 전달 카테터(6), 그 내부에 담긴 풍선 카테터(7) 및 안테나(9)가 수용되는 풍선(8)을 포함하는 풍선 카테터 디바이스 내로 공급하는 일련의 상호 연결부(interconnect)들(또는 전송 라인들(4, 5))과 에너지의 전달을 모니터링하기 위한 반사 모니터링 시스템(3)을 더 포함한다. 풍선 카테터(7)에는 풍선 구성 요소(8)의 부풀려짐(그리고 압력)을 감시, 제어 및 조절하기 위해 사용될 수 있는 압력 감지 시스템(20)이 연결된다. 안테나(9)는 단일 주파수에서 또는 주파수들의 범위에 걸쳐 소스(1)에 의해 제공되는 정확한 양의 마이크로파 에너지를 전달하도록 구성된다.
도 2는 본 개시물에 따른 경피경혈관심장동맥확장술 디바이스의 단면도를 보여준다. 언급한 바와 같이, 유용한 디바이스들은 마이크로파 소스 및 이를 전달하기위한 안테나를 포함하도록 변형될 수 있다. 이 도 2에서, 디바이스는 3가지 기본 요소들; 즉 가요성 가이딩 카테터(10), 가요성 풍선 카테터(11) 및 가요성 가이드와이어(guidewire)(12)를 포함하는 것으로 도시된다. 이러한 가이드와이어는 먼저 X-선 이미징을 사용하여 조작자에 의해 타겟 혈관 내에 삽입되고 조향된다. 알려진 바와 같이 모노레일 또는 빠른 교환 구성의 경우, 이중 루멘 카테터(dual lumen catheter)가 가이드 와이어를 따라 전달된다. 가이딩 카테터 섹션은 풍선 카테터 조립체(13)를 포함하고, 풍선 카테터 조립체(13)는 또한 채널에서 공존하기 위해 전송 라인(coax)(14)과 부풀림 액체 모두를 수용하 큰 제2 루멘을 포함한다. 추가로, 전송 라인(coax)과 부풀림 액체를 독립적으로 수용하기 위해, 가이드와이어 루멘 외에 2개의 추가적인 루멘들이 있을 수 있다.
카테터(10, 11)를 형성하기 위해 사용된 재료들은 통상적으로 그것들이 환자의 혈관들 안쪽에서 사용되어야 하기 때문에 생체적합성 재료들이다. 적합한 생체적합성 재료들은 가요성 폴리에테르 및 강성 폴리아미드 플루오로 중합체들, 폴리올레핀들, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 이들 재료들의 복합물로 제조된 의료용(medical grade) 열가소성 탄성중합체들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
도 3에 도시된 전형적인 전송 라인(coax)의 구성은 가요성 원통형 외부 도체 (17)와 동축인 가요성 중심 도체(16)를 포함하는 가요성 동축 전송 라인(coax)(14)을 포함한다. 절연 또는 유전체 재료(18)는 중심 도체(16)와 외부 도체(17)를 제자리에 유지하고 도체들을 서로 전기적으로 격리시키기 위해 중심 도체(16)와 외부 도체(17) 사이의 공간을 채운다. 외부 도체(17)는 이 도면에서 FEP(불화 에틸렌 프로필렌)와 같은 불활성 불침투성 및 저마찰 재료로 만들어진 가요성 재킷(20)에 의해 그것의 길이에 걸쳐 추가로 코팅되는 제2 가요성 전도성 시스(sheath) 또는 브레이드(braid)(19)로 보강될 수 있다. 적합한 유형의 동축 전송 라인은 HUBER+SUHNER(스위스)에서 제작되고 공칭 외경이 1.09mm인 SUCOFORM_43_FEP_MED 유형이다.
도 4에서는 안테나 구성 요소가 가요성 동축 전송 라인(coax)에 일체로 되어 있다. 모노폴 안테나의 제조는 소정의 길이에 걸쳐 그리고 전송 라인의 원위 단부로부터 오프셋되게 가요성 재킷(22), 외부 시스(23)(존재하는 경우) 및 외부 도체(24)를 제거함으로써 이루어진다(특징 24a: 안테나/방출 섹션을 참조하라). 중심 도체(30)는 전송 라인(31)의 원위 단부의 외부 도체(24) 및 외부 시스(23)에 전기적으로 연결된다. 절연 또는 유전체 재료(25)는 원주 방향으로 노출되어 마이크로파 에너지의 방출을 허용한다. 이러한 배열은 모노폴 안테나 주위에 균일한 전기장을 생성하고, 풍선(27)을 팽창시키는 주변 유체(26)와 용기 벽(28) 및 분류(29)에 결합된다. 그러한 풍선은 풍선 카테터 주위에서 접착되고 밀봉되어 방사 요소의 위치는 풍선 주축에 대해 동일 선상에 있는 카테터 축을 따라 최적으로 배치된다.
결과들
풍선 혈관 성형술 및 스텐트와 같은 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 절차들을 따르는 스텐트 내 재 협착(in-stent restenosis)은 풍선 손상 또는 스텐트 이식에 반응하여 동맥 벽 내의 보통은 무활동의 세포들이 과도하게 증식할 때 발생한다.
세포 생존 능력과 증식에 미치는 마이크로파 에너지의 영향
배양된 내피 세포들 - 구체적으로 인간 제대 정맥 세포(HUVEC) 및 혈관 평활근 세포(VMSC)들을 사용하여 실험을 수행하였다.
세포 생존 능력에 대한 영향을 평가하기 위해 세포들을 상이한 전력 및 지속 시간을 사용하여 마이크로파 가열에 노출시켰다. 세포들을 마이크로파 노출 전 및 후에 37℃에서 배양 및 유지하고 평평한 바닥 웰(flat bottomed well)들을 갖는 48 마이크로웰(microwell) 플레이트에서 유지시켰다.
마이크로파 에너지는 2개의 단계(stage)로 플레이트의 밑면으로부터 전달되었으며, 첫 번째 단계는 검사중인 37C로부터 3개의 치료 온도 구역(A, B 및 C로 지칭 됨)에서 42, 26 및 48C 세포 온도와 같은 온도를 상승시켰다. 각 램프 조건은 15W의 전력을 사용했지만 A, B 및 C에 해당하는 20, 30 및 40초 동안 사용되었다.
두 번째 단계는 30, 60 및 120 초 동안 3W의 공통 고정 전력을 사용하여 고온에서 유지되는 시간의 영향을 관찰했습니다. 다양한 마이크로파 조건 후 세포들의 생존 능력은 표준 프로토콜들을 사용하여 평가되었다(예를 들면, ATP 레벨들 결정에 의해 배양에서 포유 동물 세포들 및 세포 라인들의 세포 독성을 검출하기 위해 의도된 ViaLight+(스위스 론자(Lonza)) 평가 키트를 사용하는 프로토콜들을 포함하는). 당업자라면 ATP의 측정이 배양에서 살아있는 세포들의 수를 결정하는 가장 정확하고 효과적이며 직접적인 방법이라는 것을 이해할 것이다.
도 5 및 도 6에 제시된 데이터는 HUVEC들 및 VMSC들에 유해한 영향이 없고 아폽토시스가 검출되지 않았음을 보여준다. 이것은 마이크로파 주파수, 전력 또는 지속 시간 그 어느 것도 HUVEC들 및 VMSC들의 생존 능력에 악영향을 미치지 않음을 암시한다.
세포 증식에 미치는 영향을 평가하기 위해, 30, 60 및 120초 동안 3W의 후속 전력을 갖는 동일한 마이크로파 램프 조건들(A, B 및 C)을 J744 유형의 VSMC들 및 대식세포들에서 반복하였다. 세포가 증식하는 능력은 세포가 그들의 환경에 어떻게 적응되어 있는지를 반영한다.
세포 증식은 BrdU(Bromodeoxyuridine) 평가 키트(Calboichem)를 사용하여 측정되었다.
세포들은 48-평저(flat) 바닥 웰 플레이트들에서 시드(seed)되었고, 처리 전에 24시간동안 0.1%(v/v) FCS - 함유 배지에서 정지되었다(quiesced). 처리 후 VSMC들 및 대식세포를 10% FCS 함유 배지 및 BrdU의 첨가로 자극하였다. 제조사의 지시에 따른 평가가 수행되었고, 이중 파장들에서 흡광도의 분광 광도 측정을 사용하여 증식을 검출하였다.
그 결과들은 도 7에 도시되고, 다양한 유지 기간들에서 매개 변수 A, B 및 C를 사용하여 VSMC들의 확산에 무시할 만한 영향이 있었다.
더 높은 마이크로파 전력이 VSMC들의 증식을 손상시킬 수 있음을 강조하는 경우 D에서 120초 동안 20W의 마이크로파 전력이 투여되었다. 대식세포에 대한 지속 시간 및 전력 증가의 유해한 영향이 도 8에 도시된다.
안테나 설계(Antenna Design)
안테나 설계의 최적화에는 유한 요소법(Finite Element Method, FEM) 기반의 전파 전자기 솔버(full wave electromagnetic solver)인 HFSS(Ansoft사, PA USA) 모델링 소프트웨어가 사용되었다.
도 9b에 도시된 모노폴 치수 파라미터 S 및 T는 풍선에서의 배치와 관련하여 변화되었으며, 일련의 길이에 대한 주파수에 대한 반사 손실을 나타내는 플롯의 예가 도 9a에 도시되어 있다. 데시벨들로 모델링된 반사 손실 S11은 6GHz 내지 10GHz 범위의 GHz 주파수에 대해 표시된다. 재료 파라미터들은 PTCA들에서 공통인 식염수 및 조영제의 1:1 비율로 만들어진 액체를 추가한 설명 부분에서 상술한 재료들에서의 고유 특성들을 나타낸다(inhexol 300mgl/mL: 노르웨이의 Omnipaque 300, GE 의료 AS로도 알려진).
HFSS 분석으로부터 도출된 최적의 파라미터를 갖는 제조된 프로토타입을 벡터 네트워크 분석기(VNA)에 연결하여 반사 손실(S11)을 측정하였다.
도 10은 7.5GHz 내지 8.5GHz 범위에 걸치는 GHz 주파수에 대한 반사 손실(S11)을 데시벨로 나타낸 것이다. 시스템의 일 실시예의 동작은 테스트된 안테나가 효율적인 안테나로서 기술될 만큼 충분히 낮은 반사 손실을 나타내는 8GHz를 사용한다.
혈관에서 안테나 설계의 가열 효과를 추정하기 위해, 관련 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 관련 비 흡수율(SAR)은 유한 요소법 솔버(FEM solver: Finite Element Method solver)인 Comsol(COMSOL AB, Sweden) 모델링 소프트웨어로 계산될 수 있다.
SAR 도면(plot)의 일 예는 근육에 내장된 혈관에서 식염수 및 이오헥솔(iohexol) 300(1:1)로 팽창된 풍선 안테나의 도식적인 측면도 표현인 도 10a에서 주어진다.
전기장의 크기는 안테나와의 거리에 따라 달라지므로 특정 흡수율도 달라진다. SAR은 전기장의 크기의 함수이므로, 모노폴 안테나로부터의 거리가 증가할수록 SAR은 감소한다. 금속 스텐트가 또한 혈관 벽에 내장되어 있는 ISR 내에서 사용하기 위한 적용예가 주어진다면, 부정적인 차폐 영향이 없음을 보여주는 영향의 예도 제시된다(도 10b 참조). 상이한 치수의 안테나 파라미터는 최적의 SAR을 위해 상이한 풍선 크기에 적합하게 될 수 있거나 최적의 공통 설계가 사용될 수 있다.
풍선 내의 유체를 가열하기 위해 저항 코일을 사용한 가열과 같은 비-마이크로파 안테나 기반 가열과의 비교는 바이오히팅 방정식을 구현하는 Comsol 시뮬레이션 모델로 이루어졌다. 도 11a는 마이크로파 안테나가 보다 신속하게 침투하고 원치 않는 아폽토시스를 유발할 수 있는 열 구배가 덜한 도 11b와 비교하여 혈관 벽으로의 열의 빈약한 분포를 보여준다.
생체 외 검사(Ex vivo testing)
시험관 내 환경에서 마이크로파 강도 및 지속 시간에 대한 특정 세포 유형들의 반응을 확립한 후, 이전에 상술된 실시예의 원리들을 따르는 프로토타입(prototype)이 구성되었다(도 9b 참조).
사용된 프로토타입은 VNA로 테스트된 동일한 아이템(item)이었지만(도 10 참조), 이제는 절제된 소 심장에서 사용된다(도 12 참조).
카테터를 심장 동맥에 공급하고, 식염수 및 이오헥솔 300(1:1) 혼합물을 주사기로 가압함으로써 사람 심장에서의 PTCA 절차와 훨씬 동일한 방식으로 풍선을 팽창시켰다.
안테나는 8GHz에서 작동하는 마이크로파 발생기로 구동됩니다. 금속성 프로브와 같은 방식으로 마이크로파 방사에 영향을 받지 않는 광섬유 온도 프로브, NOMAD-Touch(Qualitrol Company LLC, NY, USA)를 사용하여 온도를 측정하였다.
온도들은 풍선의 외부, 심장 근육의 부분적으로 내장된 동맥의 외부 표면에서 취해졌다. 초기 37C로부터 47C 및 52C를 초과하는 온도로 상승하는 램프 파라미터들의 검증이 이루어졌으며 온도 변화율(도 13 참조)은 10W 전력에서 약 15C/s, 15W 전력에서 17C/s였다. 이러한 빠른 온도 상승은 예를 들어 PTCA로 동맥을 폐쇄하는 시간이 최소로 유지되는 것이 바람직한 임상 환경에서 유리하다. 온도가 급격히 상승하면 열 순환이 가능하여 열 충격 반응을 촉진하는 데 도움이 될 수 있다.
조직의 온도를 유지하면 올바른 생물학적 반응과 그에 따른 임상 결과가 보장된다. 다양한 세포 유형에 대한 시험관 내 실험에서 5W 이하의 저전력 마이크로파 에너지가 일정 시간 기간 동안 주변 온도를 유지하기에 충분하다는 것이 입증되었다.
동일한 생체 외 소 심장(도 12 참조)을 사용하여 램프 파라미터들을 테스트한 시뮬레이션된 PTCA 절차는 이제 도 13에 예시된 바와 같은 시스템으로 조직을 이미 높인 도 14에서는 4W 또는 5W의 마이크로파 전력을 사용하여 2C 창(window)에서 60초 동안 온도를 유지했다. 실제 온도 50C 및 43C는 원하는 치료 온도를 나타내지 않을 수 있지만, 허용 가능한 내성을 갖는 온도를 유지하는 능력이 추측될 수 있다.
Claims (64)
- 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법에 있어서,
이를 필요로 하는 대상체의 동맥 및/또는 혈관 조직에 열 치료를 하는 단계를 포함하는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법. - 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 열 치료(heat treatment)에 있어서,
상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 동맥 및/또는 혈관 조직에 열 치료를 하는 단계를 포함하는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
상기 동맥 및/또는 혈관 합병증은 심혈관 질환, 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease) 및/또는 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease)인, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동맥 및/또는 혈관 조직은 병든(diseased) 및/또는 손상된 동맥 및/또는 혈관 조직인, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동맥 및/또는 혈관 합병증은 죽상 동맥 경화증; 협착증, 및 재 협착증을 포함하는, 동일한 것(the same)에 대한 기존 치료법(existing treatment)과 연관되는 일부 합병증 또는 결과(effect)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환 및/또는 상태인, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
필요로 하는 상기 대상체는 혈관 또는 동맥 합병증을 앓고 있거나 그 경향이 있고/있거나 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 대상체인, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
필요로 하는 상기 대상체는:
(ⅰ) 심혈관계 질환;
(ⅱ) 죽상 동맥 경화증;
(ⅲ) 협착증;
(ⅳ) 동맥/혈관 폐색; 및
(ⅴ) (ⅰ) 내지 (ⅳ) 중 임의의 하나에 걸리기 쉽거나 그 경향이 있는 것으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 것을 앓고 있는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
필요로 하는 상기 대상체는 스텐트가 끼워진(fitted), 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열은 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도로 가해지는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 온도는 약 43℃와 약 50℃ 사이의 온도로 적용되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열 치료 또는 선택되는 온도는 약 1초(들)와 5분(들) 사이 동안 적용되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열 치료 또는 선택되는 온도는 약 15초와 약 180초 사이 동안 적용되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열 치료를 하기 위해 마이크로파 에너지가 사용되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제13 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 500㎒와 약 200㎓ 사이의 주파수를 가지는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제13 항 또는 제14 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 5㎓와 약 15㎓ 사이의 주파수를 가지는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제13 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 1W와 약 20W 사이의 전력으로 전달되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제12 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 전달되는, 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 신생혈관내막증(neointima) 및/또는 평활근 세포들(smooth muscle cells)의 연관되는 증식(associated proliferation)을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서,
상기 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 기간 동안 그리고 온도로 상기 신생혈관내막증을 나타내거나 상기 신생혈관내막증에 걸리기 쉽고/쉽거나 그 경향이 있는 혈관에 열을 가하는 단계를 포함하는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법. - 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료에 있어서,
상기 방법은 상기 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하기에 충분한 시간 기간 동안 그리고 선택된 온도로 신생혈관내막증을 나타내거나 상기 신생혈관내막증에 걸리기 쉽고/쉽거나 그 경향이 있는 혈관에 열 치료를 행하는 단계를 포함하는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제18 항 또는 제19 항에 있어서,
상기 열은 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도로 가해지는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제18 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 온도는 약 43℃와 약 50℃ 사이의 온도로 적용되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제18 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택되는 온도는 약 1초(들)와 5분(들) 사이 동안 적용되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제18 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택되는 온도는 약 15초와 약 180초 사이 동안 적용되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제18 항 내지 제23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열 치료를 하기 위해 마이크로파 에너지가 사용되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제24 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 500㎒와 약 200㎓ 사이의 주파수를 가지는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제24 항 또는 제25 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 5㎓와 약 15㎓ 사이의 주파수를 가지는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제24 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 1W와 약 20W 사이의 전력으로 전달되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제24 항 내지 제27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 전달되는, 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 신생내막증식(neointimal hyperplasia)을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법에 있어서,
상기 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하기에 충분한 시간 기간 동안 그리고 온도로 상기 신생내막증식을 나타내거나 상기 신생내막증식에 걸리기 쉽고/쉽거나 그 경향이 있는 혈관에 열을 가하는 단계를 포함하는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법. - 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 열 치료 방법에 있어서,
상기 방법은 상기 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하기에 충분한 시간 기간 동안 그리고 온도로 신생내막증식을 나타내거나 상기 신생내막증식에 걸리기 쉽고/쉽거나 그 경향이 있는 혈관에 열을 가하도록 행하는 단계를 포함하는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 열 치료 방법. - 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서,
혈관의 죽상경화 조직에 열 치료를 하는 단계를 포함하는, 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법. - 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료에 있어서,
상기 방법은 혈관의 죽상경화 조직에 열 치료를 하는 단계를 포함하는. 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제29 항 내지 제32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열은 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도로 가해지는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제29 항 내지 제32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 온도는 약 43℃와 약 50℃ 사이의 온도로 적용되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제29 항 내지 제34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택되는 온도는 약 1초(들)와 5분(들) 사이 동안 적용되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제29 항 내지 제35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택되는 온도는 약 15초와 약 180초 사이 동안 적용되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제29 항 내지 제36 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 열 치료를 하기 위해 마이크로파 에너지가 사용되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제37 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 500㎒와 약 200㎓ 사이의 주파수를 가지는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제37 항 또는 제38 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 5㎓와 약 15㎓ 사이의 주파수를 가지는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제37 항 내지 제39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 1W와 약 20W 사이의 전력으로 전달되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제37 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 전달되는, 신생내막증식을 치료, 예방, 억제 및/또는 조절하는 방법 또는 그 열 치료 방법 또는 죽상 동맥 경화증 및/또는 그것과 연관되는 하나 이상의 증상들, 결과들, 및/또는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 변형된 풍선 카테터(modified balloon catheter)에 있어서,
마이크로파 소스를 포함하는, 변형된 풍선 카테터. - 변형된 풍선 카테터에 있어서,
마이크로파 안테나를 포함하는, 변형된 풍선 카테터. - 분류(atheroma) 및/또는 죽상 경화성 플라크(atherosclerotic plaque) 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는(priming/preparation) 방법에 있어서, 상기 방법은 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크에 열 치료를 하는 단계를 포함하는, 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법.
- 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료에 있어서,
상기 방법은 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크에 열 치료를 하는 단계를 포함하는, 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제44 항 또는 제45 항에 있어서,
상기 열 치료에 노출되지 않는 분류, 죽상 경화성 플라크, 또는 세포 또는 세포들에 비해, 상기 면역 반응은 상기 분류, 죽상 경화성 플라크, 또는 세포 또는 세포들을 약학적 활성체의 작용에 더 민감하게 하는, 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제44 항 내지 제46 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 활성체는, 전신에 영향을 주는(systemic) 약학적 활성체인, 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제44 항 내지 제46 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 활성체는, 국소 작용을 갖는 작용제(agent)인, 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 활성화 및/또는 프라이밍/준비하는 방법 또는 그에 따른 방법에서 사용하기 위한 열 치료. - 제42 항 또는 제43 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 500㎒와 약 200㎓ 사이의 주파수를 갖는 마이크로파 에너지를 방출 또는 발생시키는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 5㎓와 약 15㎓ 사이의 주파수를 갖는 마이크로파 에너지를 방출 또는 발생시키는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항, 제49 항 및 제50 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 1W와 약 20W 사이에 있는 전력으로 방출 또는 발생되는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제51 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 방출 또는 발생되는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제52 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도로 조직에 열을 전달할 수 있는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제53 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 43℃와 약 50℃ 사이의 온도로 조직에 열을 전달할 수 있는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제54 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 연속 또는 펄스 마이크로파 에너지(continuous or pulsed microwave energy)를 방출하거나 발생시키는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제55 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 1초(들)와 5분(들) 사이에서 마이크로파 에너지를 방출하는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제56 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 소스는 약 15초와 약 180초 사이에서 마이크로파 에너지를 방출하는, 변형된 풍선 카테터. - 제42 항, 제43 항 및 제49 항 내지 제57 항 중 어느 한 항에 따른 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도에 있어서,
(ⅰ) 동맥 및/또는 혈관 합병증의 치료 또는 예방;
(ⅱ) 분류 및/또는 죽상 경화성 플라크 내 또는 근처에서 면역 반응을 프라이밍/준비하는 것;
(ⅲ) 죽상 동맥 경화증 및/또는 하나 이상의 증상들, 결과들 및/또는 그것과 연관되는 합병증들을 치료 및/또는 예방하는 것;
(ⅳ) 신생혈관내막증 및/또는 평활근 세포들의 연관되는 증식을 치료 또는 예방하는 것;
(ⅴ) 동맥 및/또는 혈관 합병증을 치료 또는 예방하는 것;
(ⅵ) 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 것;
(ⅶ) 죽상 동맥 경화증을 치료 또는 예방하는 것;
(ⅷ) 협착증을 치료 또는 예방하는 것; 및
(ⅸ) 동맥/혈관 폐색을 치료 또는 예방하는 것을 위한, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 상기 풍선 카테터의 마이크로파 소스가 방출 또는 생성하는 것이고, 약 500㎒와 약 200㎓ 사이의 주파수를 갖는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항 또는 제59 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 상기 풍선 카테터의 마이크로파 소스가 방출 또는 생성하는 것이고, 약 5㎓와 약 15㎓ 사이의 주파수를 갖는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항 내지 제60 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 상기 풍선 카테터의 마이크로파 소스가 방출 또는 생성하는 것이고, 약 1W와 약 20W 사이의 전력으로 방출 또는 발생되는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항 내지 제61 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지는 약 2W, 약 3W, 약 4W, 약 5W, 약 6W, 약 7W, 약 8W, 약 9W, 약 10W, 약 11W, 약 12W, 약 13W, 약 14W, 약 15W, 약 16W, 약 17W, 약 18W 또는 약 19W의 전력으로 사용, 방출 또는 발생되는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항 내지 제62 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지 또는 마이크로파 소스는 약 30℃와 약 60℃ 사이의 온도로 조직에 열을 전달하는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도. - 제58 항 내지 제63 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로파 에너지 또는 마이크로파 소스는 약 43℃와 약 50℃ 사이의 온도로 조직에 열을 전달하는, 마이크로파 에너지 또는 변형된 벌룬 카테터의 용도.
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