BR112019020555A2 - tratamento de estenose - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece tratamentos térmicos e a base de calor que podem ser usados para modular, inibir e / ou prevenir um ou mais dos processos que contribuem para certas complicações vasculares e / ou arteriais.

Description

TRATAMENTO DE ESTENOSE

CAMPO DE INVENÇÃO [001]

Sao descritos aqui métodos aparelhos (dispositivos) e as utilizações que podem ser aplicados para o tratamento, prevenção e / ou modulação de complicações vasculares e / ou arterial, incluindo, por exemplo, aterosclerose, restenose in-stent, doença arterial periférica e doença vascular periférica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A aterosclerose é uma síndrome causada principalmente pela resposta inflamatória nos vasos sanguíneos (artérias, em particular) à acumulação de lipídeos, cristais de colesterol e placas calcifiçadas. Sem tratamento estes vasos podem tornar-se bloqueado, quer pela acumulação de lipídeos, cristais de colesterol e placas depositados ou por meio da formação e subsequente ruptura de, um trombo. A ruptura do trombo pode conduzir a um coágulo quer no local de uma placa aterosclerótica ou mais a jusante, causando um enfarte cerebral (acidente vascular cerebral), se na artéria carótida ou enfarte agudo do miocárdio (Ml) comumente conhecido como um ataque de coração se é as artérias cardíacas que são afetadas.

[003]

Nao existe terapia conhecida para inverter aterosclerose. As intervenções podem ser feitas para diminuir a taxa de progressão e reduzir o risco de eventos subsequentes através de métodos não-intervencionista, por exemplo, gerir a pressão arterial, dieta e estilo de vida. Por exemplo, as intervenções farmacológicas podem ser feitas para reduzir os níveis de colesterol, a pressão arterial e

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2/46 o risco de coagulação do sangue; intervenções físicas podem ser feitas por by-pass de áreas afetadas usando vasos de enxerto - no entanto, no caso do coração, esta é uma operação complexa.

[004] No caso do enfarte do miocárdio ser diagnosticado em conjunto com um eletrocardiograma em que uma elevação do segmento ST é observado, esta representa uma condição de emergência tratada por angioplastia coronária (também conhecida como angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA). O procedimento é também realizada por meio de cirurgia eletiva no caso de um paciente com angina de peito estável, também causada por aterosclerose. PTCA utiliza um cateter inserido em uma artéria através de uma incisão na virilha, pulso ou braço. Sob anestesia local, esta é guiada até à artéria coronária afetada usando em tempo imagiologia de raios-X em tempo real. Quando o cateter está no lugar, um arame fino é guiado ao longo do comprimento da artéria coronária afetada, entregando um pequeno balão para a seção da artéria afetada. Isto é, em seguida, insuflado com fluido para aumentar o diâmetro interno da artéria, remodelação o local da lesão por achatamento da inflamação e da placa. Depois de se manter a pressão de inflação, por um minuto, então, o balão é recolhido e sangue pode fluir através do local da lesão com menor perda de lúmen de diâmetro interno. Quando PTCA usa um balão que não tem características especiais, tais como uma droga superfície eluindo ou elementos, em seguida, é conhecido como um balão de angioplastia de plano velho ou POBA.

[005] Devido ao recolhimento elástico natural, PTCA

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3/46 não é uma solução de longa duração, com oclusões reformando ou resistência ao fluxo de experiência na maioria dos casos. Uma adição permanente de um suporte físico, com um tubo metálico de malha, ou stent é frequentemente aumentada com PTCA e, é, geralmente, referido como a intervenção coronária percutânea (PCI). 0 material do stent pode ser não revestido (um assim-chamada stent metálico (BMS)) ou têm polímeros farmacologicamente ativos sobre a superfície (referido como stents farmacológicos (DES)).

[006] No entanto, a incorporação de um objeto estranho para dentro da parede do vaso cria irritação e a resposta de inflamação pode ser semelhante à aterosclerose inicial, em que o crescimento para dentro do lúmen restringe o fluxo de sangue e o benefício de stent é minada dentro de meses ou anos de encaixe, dependendo dos outros subjacente Fatores Ambientais. Esta perda de lúmen é referida como restenose in-stent (ISR). Os revestimentos ativos em um DES são projetados para reduzir o risco de ISR por inibir certos tipos de crescimento celular e suprimindo a resposta imune local.

[007] Aterosclerose em outras artérias do corpo para fora do coração também pode seguir a mesma etiologia. As áreas tratadas com a mesma metodologia de balão e stent incluem carótida, aorta, ilíacas, femorais, poplítea e tibiais. Quando apenas as artérias são afetadas, a condição é referida como doença arterial periférica (DAP), mas se as veias são também afetadas, em seguida, o estado é referido como doença vascular periférica (PVD). Muito da mesma maneira como os músculos a jusante da oclusão são afetadas no caso

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4/46 cardíaca o que leva a angina e Ml, o cérebro ou perna pode ser danificado devido à falta de sangue oxigenado e causa acidente vascular cerebral ou gangrena respectivamente. Nos países desenvolvidos, 20% das pessoas com mais de 75 são afetados.

[008] O processo que medeia a iniciação da placa aterosclerótica e crescimento subsequente ao longo de muitos anos envolve uma interação complexa entre células de músculo liso, células endoteliais, macrófagos derivados de monócitos e grupos de citoquinas e de mediadores inflamatórios que existem no ateroma. Os macrófagos são conhecidos por serem componentes-chave em todas as fases da aterosclerose. No entanto, a população de macrófagos ativados é composto por 2 fenótipos com subconjuntos funcionalmente distintas: Ml (estimulada por ligantes de TLR e IFN-γ) que se sabe ser pró-inflamatória; enquanto M2 (estimulada por IL-4 ou IL-13) são anti-inflamatória através da produção de fatores IL-10. A razão entre os tipos varia durante o desenvolvimento de

lesões e	de conversão também é	conhecida para	ocorrer
(Solanki,	2017) .
[009]	Os macrófagos são	recrutados na	parede

arterial por causa de lipoproteínas ricas em colesterol presos. As lesões em fase inicial exibem a fagocitose de macrófagos e a eliminação de pequenas quantidades de lipoproteínas retidas. No entanto, este processo de efferocitose deixa de ser eficiente e o ciclo de apoptose de macrófagos desadaptativo está no cerne de sustentar o ateroma e progressão subsequente. A acumulação de corpos apoptóticos conduz ao crescimento do núcleo necrótico,

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5/46 principalmente através de necrose secundário, a formação de células de espuma e a indução de uma resposta inflamatória mais que não consegue lidar com a incapacidade compostos para remover tanto as lipoproteínas ou macrófagos parados.

[0010] Travar a progressão das lesões ateroscleróticas e / ou mesmo induzir a regressão são metas altamente desejáveis. As tentativas para remover o ateroma no ambiente clínico têm-se centrado em métodos mecânicos de perfuração ou raspagem usando um PCTA definido acima. Um número de rotas farmacológicas estão a ser investigados para reverter a formação de placa. Diminuindo a quantidade de lipídeos circulantes de colesterol livres reduz a taxa de crescimento e pode inverter o tamanho da carga de placa no vaso como o corpo retorna ao equilíbrio e o sistema imunitário torna-se mais eficaz na remoção de lipídeos dentro da placa de ateroma. A eficácia deste processo é afetada pela fase de desenvolvimento da aterosclerose, com tratamento anterior mais eficaz.

[0011] Febre é causada pela resposta inflamatória aguda desencadeada pelo sistema imune do corpo, como uma parte do seu mecanismo de defesa do hospedeiro para combater os agentes infecciosos, estresses ambientais, certos medicamentos, malignidade etc. A febre também foi encontrada para ser estreitamente correlacionada com a regressão do tumor espontâneo. Aumentando deliberadamente a temperatura do corpo de um paciente para o tratamento de várias condições tem sido na prática desde o século 18 (Zhang Hua-Gang, 2008) . Em hipertermia anos recentes (HT), em conjunto com outras técnicas estabelecidas antes, ou depois (terapias rádio e

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6/46 quimio), tem sido amplamente utilizado em vários hospitais universitários para tratar o câncer. Fundamentalmente, HT pode ser ativa ou passiva. Em HT ativa, a temperatura do corpo é aumentada, usando toxinas bacterianas ou por influenciar as citoquinas, isto é, a febre induzida. Alternativamente, HT passiva (mais comum) compreende a introdução de calor externo através de dissipação de energia. Além disso, HT podem ser classificados em todo HT corpo, HT superfície, HT loco-regional, HT perfusão e HT intersticial (Celsius, 2017). Os efeitos principais de HT no centro do corpo humano sobre os sistemas imune inata e adaptativa.

[0012] Estabeleceu-se que as proteínas de choque térmico (HSPs) são produzidas em resposta a várias tensões de tecidos ou danos resultantes de influências físicas ou ambientais, proteínas de choque térmico são uma classe de proteínas funcionalmente relacionados, cuja expressão é aumentada quando as células são expostas a temperaturas elevadas ou a outras formas de stress. Tem sido sugerido que as proteínas do choque térmico podem proteger as células de outros fatores de stress ou contra outros danos, auxiliando no re-enrolamento de proteínas danificadas (Fink, 1999; Jaattela, 1999). As proteínas de choque térmico estão também envolvidas na apresentação de antígeno, a função do receptor de esteróides, tráfico intracelular, o receptor nuclear de ligação, e a apoptose. Tipicamente, a exposição de células a um choque térmico temperaturas em excesso de 41 graus C resulta na ativação transiente do fator de choque térmico (HSF) . A atividade de ligação ao DNA aumenta, platô, e dissipa-se, durante o qual os níveis intracelulares de HSP

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7/46 aumentam. HSPs são classificadas como proteínas intracelulares, mas também são encontradas no ambiente extracelular, assim, elas têm uma dupla função.

[0013] HSPs intracelulares têm uma função citoprotetora que permite que as células sobrevivam a condições letais. HSPs intracelular aumenta a secreção de IL-10 e pode inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias ou seja, o efeito anti-inflamatório. HSPs intracelulares diminuir a ativação, maturação e sobrevivência de outras células, tais como células dendríticas (DC); outras funções anti-apoptóticos de HSPs foram relatadas incluindo a prevenção da libertação de fatores pró-apoptóticos, tais fator indutor de apoptose das mitocôndrias.

[0014] HSP extracelular interage com o sistema imune em métodos complexos. As formas livre de HSPs extracelulares estão localizadas no plasma, por exemplo, ou pode ser ligada à membrana, tanto mediar as respostas imunológicas e com impactos positivos ou negativos sobre a função da imunidade, dependendo da família HSP (massa) e meio celular. Além disso, a HSP70 está envolvida em antígenos de ligação e apresentando-os ao sistema imunológico (Multhoff, 2007; Vega et ai., 2008).

[0015] Investigação sobre os efeitos fisiológicos de aquecimento dos campos eletromagnéticos tem mostrado que a energia de micro-ondas de alta frequência (500 MHz existente entre a 200GHz) termicamente produz níveis elevados de proteínas de choque térmico específicos no tecido; ver, por exemplo, Ogura, British Journal of Sports Medicine 41, 453455. (2007)) que ensina que os níveis de HSP90, HSP72, HSP27

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8/46 são significativamente mais elevados no músculo vasto lateral aquecida em comparação com controles não aquecidas e Tonomura et al. (J Orthop Res 26 (1):. 34-41 (2008).), Ο qual ensina que a expressão in vivo de HSP70 na cartilagem do coelho aumenta com a aplicação de níveis moderados de potência de micro-ondas (20 - 40W).

[0016] Hipertermia também aumenta a expressão de moléculas de adesão nos principais tecidos linfoides secundários. Além disso hipertermia também pode atuar diretamente sobre os linfócitos para melhorar as suas propriedades adesivas. Hipertermia aumenta o visor intravascular de quimiocinas homeostáticos, e certas quimiocinas inflamatórias que foram propostas para ser HSPs clássicas com base na sua regulação por fatores de transcrição (HSP Skitzki 2009) . SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0017]

A presente invenção se baseia na constataçao de que o calor e tratamentos à base de calor pode ser utilizada para modular, inibir e / ou prevenir um ou mais dos processos que contribuem para certas complicações vasculares e / ou arteriais.

[0018] termo complicações vasculares e/ou arteriais' podem incluir, por exemplo, doenças e condições que afetam as artérias e a vasculatura geral. Doenças e/ou condições deste tipo podem ser geralmente classificadas como doenças e / ou em condições cardiovasculares. Por exemplo, o termo ' complicações vasculares e / ou arteriais' pode abraçar doenças, condições e / ou complicações, tais como a aterosclerose, estenose, restenose, restenose in-stent,

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9/46 oclusão vascular (por meio da presença de uma placa, coágulo ou trombo) e similares.

[0019] Assim, o aparelho, os métodos e utilizações aqui descritas podem encontrar aplicação, em particular, em indivíduos sofrendo de, ou susceptível e / ou predispostos

a doenças e/ou	condições cardiova	sculares, incluindo, por
exemplo, aqueles	que sofrem de,	predispostos	e / ou é
susceptível a,	aterosclerose ou	doenças ou	condições
associadas com a	mesma.
[0020] Em	alguns casos, os	tratamentos	existentes

(por exemplo, angioplastia e tratamentos baseados em stent) resultam em complicações alternativas, adicionais e / ou outros e / ou eventos adversos (restenose e semelhantes); as tecnologias aqui descritas podem igualmente ser aplicados para o tratamento, prevenção e modulação de todas as complicações e / ou condições associadas com qualquer um desses tratamentos.

[0021] A título de exemplo, os efeitos e / ou sintomas de uma complicação arterial / vascular (por exemplo, uma artéria oclusa ou vaso) pode ser tratado com, por exemplo, angioplastia com balão e / ou procedimentos de tipo de stent (incluindo os procedimentos que usam stents convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES)) . No entanto, os benefícios e alívio obtidos muitas vezes são de curta duração e o tratamento pode levar a outras complicações, como a restenose. A restenose é um fenômeno comum, e, é, essencialmente, uma re-ocorrência de estenose, o estreitamento de um vaso sanguíneo que conduz ao fluxo de sangue restrito. Assim, enquanto um stent pode ser utilizado

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10/46 para re-modelar ou alargar o lúmen de um vaso estreitado restenose ou oclusa é um efeito colateral frequente e frustrante .

[0022] Restenose que se segue a colocação de um stent é muitas vezes referida como restenose in-stent (ISR). Restenose após um procedimento de angioplastia de balão pode ser referido como restenose pós-angioplastia (PARS).

[0023] Tal como indicado, os processos deste tipo, quer forçar o alargamento do lúmen de um vaso ocluído ou, no caso de angioplastia de balão utilizados para o tratamento de placas ateroscleróticas, massa ou re-modelar a placa para conseguir alargamento e reduzir o bloqueio. No entanto, todos estes procedimentos podem resultar em irritação, dano ou trauma para as paredes dos vasos. Isto pode, por sua vez, levar a alguns efeitos imediatos incluindo irritação, hemorragia, trombose, formação de coágulos e respostas imunes (ou inflamatórias) inadequadas. Qualquer ou todos estes efeitos podem levar a estreitamento dos vasos adicionais ou oclusão. Mais tarde, muitas vezes algum tempo mais tarde, pode haver uma proliferação de células musculares lisas (hiperplasia neo-íntima (niha)); novamente isso pode levar a restenose.

[0024] Tal como, os mecanismos biológicos tais que sustentam muitas complicações arteriais e / ou vasculares (incluindo estenose, restenose e / ou restenose in-stent) são variadas e complicado; no entanto, sem pretender estar limitado pela teoria, sugere-se que essas complicações possam surgir como um resultado de respostas imunes (incluindo respostas inflamatórias e outros baseados

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11/46 citocina / célula), eventos de proliferação celular (incluindo o crescimento de células do músculo liso ou neoíntima (proliferação de células de músculo liso na camada média), trauma (causada, por exemplo, por algum procedimento cirúrgico) e / ou doença.

[0025] A presente divulgação proporciona um aparelho (ou dispositivos), métodos e utilizações que podem encontrar aplicação na prevenção, tratamento e / ou modulação de um ou mais destes eventos, a processos e vias que estão associadas com, ou que levam a ou causam complicações arteriais e / ou vasculares, tais como qualquer forma de restenose. No entanto, deve notar-se que os aparelhos, métodos e / ou utilizações aqui descritos podem ser aplicados a qualquer forma de artéria periférica / doença vascular (PA / VD) e ou condições relacionadas ou associadas em outras partes do corpo (incluindo, por exemplo aquelas complicações que ocorrem em artérias e / ou em vasos ou proximal a órgãos tais como o cérebro, rim, fígado e olhos) . Por exemplo, a tecnologia aqui descrita pode ser explorada no tratamento e / ou prevenção de doenças e / ou condições, sintomas e / ou efeitos associados com a mesma ou complicações resultantes da intervenção e / ou tratamento cirúrgico de uma ou mais da carótida, aorta, ilíacas, femorais, poplítea e tibiais.

[0026] Os aparelhos, métodos e utilizações aqui descritos também podem ser utilizados para melhorar, aumentar ou complementar os procedimentos existentes para o tratamento de doenças cardiovasculares e / ou condições, tais como, por exemplo, aterosclerose. Assim, os aparelhos, métodos e utilizações podem ser explorados em conjunto, em

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12/46 simultâneo ou em paralelo com os tratamentos e procedimentos existentes.

[0027] A divulgação proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma trombose arterial e / ou complicações vasculares, o referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a uma trombose arterial e / ou tecido vascular de um sujeito em necessidade do mesmo.

[0028] Deve notar-se que ao longo deste relatório descritivo o termo compreendendo é utilizado para designar que concretizações da invenção compreendem as características observadas e, como tal, também pode incluir outras características. No entanto, no contexto da presente invenção, o termo compreendendo pode ainda abranger concretizações, em que a presente invenção consiste essencialmente de as características relevantes ou composto por as características relevantes.

[0029] A trombose arterial e / ou complicação vascular pode ser qualquer forma de doença cardiovascular, doença arterial periférica e / ou doença vascular periférica.

[0030] A trombose arterial e / ou tecido vascular arterial pode ser um tecido doente e / ou danificado e / ou vascular.

[0031] As complicações arteriais e / ou vasculares pode tomar a forma de uma doença e / ou condição, tal como, por exemplo, aterosclerose, estenose e/ou alguma complicação ou efeito associado com um tratamento existente

para o mesmo,	incluindo,	por	exemplo,	todas as	f ormas	de
restenose. [0032]	Um sujeito	com	necessidade do mesmo pode	ser

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13/46 qualquer sujeito que sofre humano ou animal a partir de ou predisposto e / ou é susceptível a uma compilação vascular ou arterial. Assim, o sujeito pode estar a sofrer de uma doença cardiovascular, aterosclerose, alguma forma de estenose ou oclusão arterial / vascular e / ou susceptível ou predisposto a (ou suspeito de sofrer de) o mesmo. 0 sujeito pode ter sofrido algum tipo de procedimento cirúrgico para corrigir ou tratar algum tipo de vascular e / ou complicação arterial. 0 sujeito pode ter sido equipado com algum tipo de stent. 0 procedimento cirúrgico pode ter tido lugar algum tempo antes de um método da presente memória descritiva e / ou podem ser realizadas simultaneamente (ou em combinação ou em conjunto com a) um ou mais dos métodos aqui descritos. Alternativamente, o procedimento cirúrgico pode ter sido realizado após, por exemplo, imediatamente após, um método da presente invenção.

[0033] Esta revelação fornece um método de tratamento ou prevenção de neo-intima e / ou uma proliferação associada das células musculares lisas, o referido método compreendendo a submissão de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e / ou predisposto para a neo-íntima, ao calor a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir a neo-íntima e / ou proliferação associada das células musculares lisas. Um técnico versado no assunto apreciará que a proliferação e migração de células do músculo liso nos vasos sanguíneos, pode resultar em espessamento das paredes do vaso sanguíneo (incluindo artérias e semelhantes) e diminuiu ou espaço lúmen reduzida. Ao inibir ou reduzir a neo-íntima, pode ser possível para

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14/46 reduzir qualquer estreitamento do vaso subsequente ou obstruções que estão associadas com a mesma. A proliferação de células do músculo liso no interior das camadas de tecido em torno de um vaso (e que pode conduzir a um estreitamento do referido vaso) pode ser referido como a hiperplasia neoíntima .

[0034] Como tal, é proporcionado um método de tratamento, prevenção, inibição e / ou modular a hiperplasia neo-íntima, o referido método compreendendo a sujeição de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e / ou predisposto a hiperplasia neo-íntima, ao calor a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para tratar, prevenir, inibir e / ou modular a hiperplasia neoíntima .

[0035] Deve notar-se que ao longo deste pedido, o termo modular é usado para indicar que os métodos, aparelhos e / ou utilizações aqui descritas têm algum efeito sobre certos vascular e / ou complicações arteriais. O termo modular deve ser tomado como significando que o método descrito, usos e / ou aparelho capaz de aumentar, estimular e / ou inibir a referida complicação e / ou qualquer processo ou via a ele associada. Assim, por exemplo, no caso de métodos baseados tratamento de calor que podem ser utilizados para modular a hiperplasia neo-íntima, o método pode inibir, reduzir ou suprimir a hiperplasia neo-íntima e / ou quaisquer processos ou vias que lhe estão associados.

[0036] Proporciona-se ainda um método de tratamento e / ou prevenção da aterosclerose e / ou um ou mais sintomas, os efeitos e/ou complicações que lhe estão associados, o

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15/46 referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a um tecido aterosclerót ica de um vaso. 0 termo tecido aterosclerótico pode abranger qualquer área ou parte de um vaso que apresenta um sintoma da aterosclerose, incluindo, por exemplo, um ateroma ou lesão aterosclerótica / placa. 0 termo tecido aterosclerótico podem incluir tecidos assintomáticos localizados a montante ou a jusante de um local de aterosclerose. 0 tratamento de calor pode ser aplicado a uma temperatura e por um período de tempo adequado para o tratamento e / ou prevenção da aterosclerose num indivíduo em necessidade do mesmo.

[0037] Um método da presente invenção pode ainda ser usado para tratar, prevenir ou modular uma forma de estenose ou a restenose, o referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a uma artéria ou vaso diagnosticado como tendo a estenose ou a restenose e/ou que é susceptível e / ou predisposto para o mesmo. Um perito irá apreciar que a estenose e/ou restenose pode ser detectada e/ou diagnosticado em uma variedade de maneiras diferentes, incluindo, por procedimentos baseados exemplo raios-X (por exemplo, tomografia computadorizada e semelhantes), de ultra-som (aplicado em procedimentos de tipo ecocardiograma), imagiologia por ressonância magnética (MRI: opcionalmente com agentes de contraste para angiografia por ressonância magnética ()). Deve notar-se que o termo reestenose como aqui utilizado abrange estenose in-stent (ISR).

[0038] O tratamento de calor a ser explorada pode compreender a aplicação de calor a uma temperatura e por um

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16/46 período adequado para tratar ou prevenir a complicação vascular e / ou arterial.

[0039] O calor pode ser aplicado a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C. Por exemplo, o calor pode ser aplicado a uma temperatura de qualquer lugar entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 graus C. O calor pode ser aplicado em qualquer temperatura entre qualquer um desses intervalos, incluindo ( + /- 0,5 graus C) a uma temperatura de cerca de 31 graus C, cerca de 32 graus C, cerca de 33 graus C, cerca de 34 graus C, cerca de 35 ⁰ C, cerca de 36 graus C, 37 ⁰ C, 38 graus C, 39 graus C, 40 ⁰ C 41 graus, 42 graus C, cerca de 43 graus C, cerca de 45 graus C, cerca de 46 graus C, cerca de 47 graus C, cerca de 48 graus C, cerca de 49 graus C, cerca de 50 ⁰ C, cerca de 51 graus C, cerca de 52 graus C, cerca de 53 graus C, cerca de 54 graus C, cerca de 55 ⁰ C, cerca de 56 graus C, cerca de 57 graus C, cerca de 58 graus C, cerca de 59 ⁰ C.

[0040] Enquanto os métodos aqui descritos podem utilizar uma única temperatura específica, os métodos podem, alternativamente, utilizar ou explorar duas ou mais temperaturas diferentes. Com efeito, para a duração do calor é aplicada, a temperatura pode variar desde uma primeira temperatura para uma ou mais outras temperaturas. Por exemplo, o método pode compreender o fornecimento de dois ou mais temperaturas predeterminadas ou pode compreender um aumento da temperatura constante ou regulado entre uma primeira e uma segunda temperatura.

[0041] A temperatura pode ser aplicada para qualquer momento adequado, incluindo por em qualquer lugar entre cerca

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17/46 de 1 segundo (s) e 5 minutos (min). Por exemplo, a temperatura seleccionada pode ser aplicado para qualquer lugar entre cerca de 5 s, 10 s, 15 s, 20 s e 30 s para cerca de 1 min, 2 min, 3 min e 4 min. A temperatura pode ser aplicado durante 10 s, 15 s, 20 s ou 25 s ou durante mais tempo em cerca de 1 min, 1,5 min (90), 2 min, 2,5 min, 3 min (180s), 3,5 min, 4 min ou 4,5 min. Em uma concretização, o calor selecionado pode ser aplicado para qualquer período de tempo entre cerca de 15 s e cerca de 180 s.

[0042] A energia de micro-ondas pode ser utilizada para aplicar os tratamentos de calor aqui descritas.

[0043] A energia de micro-ondas para uso de acordo com a presente divulgação pode ter uma frequência de entre

cerca de 500	MHz e cerca	de	200GHz.	Em	outras	formas de
realização, a	frequência	da	energia	de	micro-	ondas	pode
variar de ent	re cerca de	90	0 MHz e	cer	ca de	100GHz	Em
particular, a	frequência	da	energia	de	micro-	ondas	pode
variar de cerca de 5 GHz	a cerca	de	15GHz	e em	uma
concretização	específico tem	uma frequência de	cerca	de 6

GHz, a cerca de 7 GHz, sobre 7.5GHz, sobre 8GHz, sobre 8.5GHz (por exemplo desde cerca de 7.5GHz -cerca de 8.5GHz), sobre 9GHz, cerca de 10GHz, cerca de 11 GHz, cerca de 12GHz, cerca de 13GHz ou sobre frequência de 14GHz.

[0044] A energia de micro-ondas pode ser entregue a uma potência de qualquer lugar entre cerca de 1W e cerca de 20W. Por exemplo, a energia de micro-ondas pode ser entregue a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, sobre 6W, sobre 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, cerca de 10 W, de cerca de 1 a 1 W, cerca de 12W, cerca de

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13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, 18W sobre ou cerca de 19W. A energia de micro-ondas pode ser entregue em uma única fonte fixa ou em uma gama de diferentes poderes.

[0045] Uma vantagem associada com o uso de um tratamento de calor a partir da energia de micro-ondas é que é rápida e precisa e pode ainda ser usado em combinação com os stents, incluindo stents metálicos sem impacto negativo blindagem. Deve ser apreciado que a dimensão diferente do parâmetro antena pode atender diferentes tamanhos de balão para ótima SAR ou pode ser usado um projeto comum ideal. Além disso, a distribuição de calor induzida por energia de micro-ondas é melhor do que como ocorre utilizando outro (por exemplo à base de bobina resistiva) métodos - na verdade, o calor penetra tecidos rapidamente e com menos gradiente térmico - isto evita apoptose indesejada e perda de viabilidade celular. No entanto, a capacidade de energia de micro-ondas para efetuar um aumento rápido e preciso na temperatura é benéfico no ambiente clínico onde é preferido tempo ocluir uma artéria, por exemplo, com o PTCA para ser mantido a um mínimo (aquecimento rápido e preciso, permitindo ao operador para passar menos tempo a realização de um procedimento).

[0046] Um aspecto importante da presente invenção é a manutenção da temperatura dos tecidos, pois isso ajuda a obter a resposta biológica correta e subsequente resultado clínico. Os inventores demonstraram através in vitro em que as experiências de energia de baixa energia de micro-ondas, por exemplo, energia entregue a cerca de 5W ou menos foi

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19/46 suficiente para manter a temperatura no seu ambiente, por um período de tempo.

[0047] Uma comparação com o aquecimento baseado antena não micro-ondas, tais como aquecimento utilizando uma bobina resistiva para aquecer o fluido no balão, foi feita com um modelo de simulação Comsol implementação de uma equação bioheating. A Figura 11a mostra a fraca distribuição de calor na parede do vaso, em comparação com a Figura 11 b, onde a antena de micro-ondas penetra mais rapidamente e com menos gradiente térmico, que pode conduzir à apoptose indesej ada.

[0048] O tratamento de calor pode ser aplicado diretamente ou indiretamente, para os tecidos de um vaso ou artéria ou indiretamente por meio de um fluido, por exemplo, um fluido usado para inflar o elemento balão de um cateter de balão.

[0049] Por exemplo, os métodos podem explorar um aparelho que compreende uma fonte de micro-ondas (uma antena) para fornecer energia de micro-ondas e meios para entregar a energia de micro-ondas a um sujeito ou de tecidos (artéria ou outro vaso) a ser tratado. Um tal aparelho pode ser usado em qualquer dos métodos terapêuticos aqui descritos.

[0050] Um aparelho adequado para utilização nos métodos aqui descritos pode ainda compreender meios para controlar pelo menos uma, propriedade da energia de microondas produzida pela fonte de micro-ondas. Por exemplo, os meios podem controlar ou modular a potência, a frequência, o comprimento de onda e / ou amplitude da energia de microondas. Os meios para controlar a energia de micro-ondas pode

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20/46 ser integral com o aparelho ou formada separadamente e ligada à mesma.

[0051] A fonte de energia de micro-ondas ou a antena pode ser configurada para produzir quantidades precisas de energia de micro-ondas a uma frequência única e / ou energia de micro-ondas através de uma gama de frequências. Os meios para controlar pelo menos uma, propriedade da energia de micro-ondas pode permitir que o usuário selecione ou defina um micro-ondas ou forno de micro-ondas particular a ser produzido pelo aparelho e / ou as propriedades do microondas (s) produzido.

[0052] O aparelho pode ainda compreender meios para o controle da energia de micro-ondas produzido ou gerado pela fonte de micro-ondas. Por exemplo, o aparelho pode incluir um visor que indica um ou mais propriedades da energia de micro-ondas.

[0053] O aparelho pode ainda compreender um cateter de administração, um cateter balão nele contido e um balão no qual a fonte de micro-ondas (ou antena) está alojado.

[0054] Assim, o aparelho para utilização em qualquer dos métodos aqui descritos podem compreender um cateter de balão modificado, em que o referido cateter de balão modificada compreende um emissor de micro-ondas, por exemplo, uma antena.

[0055] O aparelho (por exemplo, cateter balão modificado) pode ainda compreender um sistema de detecção da pressão. Uma vantagem associada com a incorporação de um sistema de detecção da pressão é que auxilia na escolha da energia correta para assegurar a entrega do calor / dose

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21/46 correta para as células e tecidos que rodeiam a antena e / ou aparelho.

[0056] Assim, esta revelação proporciona qualquer do aparelho aqui descrita, para utilização em vários métodos descritos.

[0057] Um tratamento térmico (por exemplo, um tratamento de calor a partir da energia de micro-ondas) pode ser aplicada em um ou mais pontos durante um procedimento tipo de ACTP. Por exemplo, o tratamento térmico pode ser aplicado ao local de uma complicação vascular ou arterial antes, durante e / ou depois de quaisquer procedimentos cirúrgicos que visam a redução ou remoção de uma oclusão vascular ou arterial. Por exemplo, um procedimento de ACTP padrão pode incluir uma etapa de pré-dilatação, a qual ocorre antes de qualquer etapa de aplicar e implantar um stent a um local particular dentro de um vaso ou artéria. Assim, um tratamento térmico, por exemplo, um tratamento de calor a partir da energia de micro-ondas pode ser utilizado em qualquer ponto em tal processo. Um tratamento pelo calor pode ser aplicado de forma contínua ao longo de um processo de ACTP ou regularmente e em pontos predeterminados. Cada aplicação de tratamento de calor pode compreender as mesmas ou diferentes parâmetros de tratamento (temperatura, tempo e semelhantes). Por exemplo, um primeiro tratamento térmico aplicado em algum ponto durante o processo de ACTP pode ser o mesmo ou diferentes (em termos de temperatura aplicada e da duração da exposição à temperatura) para o segundo e subsequentes tratamentos térmicos aplicados em outros pontos durante o processo de ACTP.

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22/46 [0058] Como tal, um tratamento térmico de acordo com a presente memória descritiva (por exemplo, um tratamento de calor a partir de micro-ondas pode ser aplicado intervenção pré- ou pós por ou com um stent, um stent metálico, um stent de fármacos, stent bioabsorvível, simples balão de idade angioplastia e eluição de fármaco (ou impregnação) do balão.

[0059] A pré-dilatação inicial da área do local do stent é conhecida por causar trauma na parede do vaso, uma vez que é esticado pelo balão em expansão. O efeito deste trauma pode ser reduzido se durante a etapa de pré-dilatação, o tecido de vaso (no ponto de dilatação) é submetido a um tratamento térmico conforme descrito nesta divulgação. Além disso, ou em alternativa, um tratamento térmico da presente divulgação pode ser aplicado depois (por exemplo, imediatamente após ou pós) de qualquer etapa de dilatação e / ou a ocorrência de qualquer estiramento de trauma associado. Sem pretender ser limitado pela teoria, sugerese que os tratamentos com base de calor, tal como os tratamentos baseados em energia de micro-ondas aqui descritos possam promover a reparação do sítio expandido pelo balão e iniciar a produção de proteínas de choque térmico de proteção de células.

[0060] Assim protocolos PTCA padrão pode ser alterada, quer a utilização de um cateter balão modificado, tal como aqui descrito (por outras palavras, um cateter de balão que compreende uma fonte / antena de forno de microondas) e vários cateteres de balão ou diferentes - alguns com e alguns sem antenas de micro-ondas.

[0061] Além disso, em qualquer protocolo de PTCA,

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23/46 uma etapa de tratamento com calor pode ser introduzida em um ou mais pontos. Por exemplo (e tal como referido acima), a etapa de pré-dilatação pode compreender um tratamento térmico. Em outras concretizações, o tratamento térmico é omitido a etapa de pré-dilatação, mas utilizado depois e antes de qualquer stent seja liberado e / ou implantado.

[0062] Deve ser entendido que, em todos estes métodos, um tratamento de calor pode ser aplicado com a utilização de um cateter balão modificada desta invenção que é um cateter de balão que compreende uma fonte / antena de micro-ondas. Um cateter de balão modificada de acordo com esta invenção pode ser referido como um 'balão de microondas' (MWB). Da mesma forma um cateter de balão padrão pode ser encaminhado para um 'balão simples' (PB). O processo de liberação e / ou a implantação de um stent pode ser referido como liberação de stent (SR). Assim, utilizando esta notação, o seguinte fornece alguns exemplos não exaustivos, de onde em uma sequência de PTCA ( - identifica uma etapa na sequência de procedimento) um método ou dispositivo da presente divulgação podem ser utilizados:

1. Balão pré-dilatação (por balão simples, PB) balão de Micro-ondas (MWB, esta invenção) - implante /

liberaçao	do	Stent
2 .	MWB	- PB - SR
3 .	MWB	- PB - MWB - SR
4 .	MWB	- PB - MWB - SR - MWB
[0063]	Deve notar-se que nos casos 2, 3 e 4, o mesmo
MWB pode	ser	usado ou um novo dispositivo.
[0064]	Na prática, pode ser conveniente para o médico

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24/46 de usar um dispositivo de tipo MWB desta divulgação para realizar qualquer etapa de pré-dilatação do balão - isto minimiza o número de 'bolsas' para baixo o cateter, mas dependendo de quando o tratamento térmico é o de ser aplicada , a fonte de micro-ondas pode ser ativado (quando necessário) e desativada quando não é necessária.

[0065] Além disso, também pode ser necessário considerar que o pré-condicionamento do vaso deve ser conduzido de uma maneira que minimiza o trauma ao mesmo. Por exemplo, o elemento de balão de qualquer dispositivo de cateter aqui descrito (incluindo um cateter de micro-ondas) podem ser expandidos, de tal modo que se encontra com as paredes dos vasos, mas não exerce uma pressão suficiente para danificar a superfície. Por exemplo, durante um processo de dilatação quando a pressão do balão é utilizada para alargar o lúmen do vaso, isto pode conduzir a danos nos tecidos no interior do vaso. Para contrariar isto, o balão de pressão, pode ser mantida a um valor estático e a antena de micro-ondas alimentado ou ativados de modo a aplicar o tratamento térmico necessário.

[0066] Depois de um stent foi liberado ou implantado, a pressão de enchimento de qualquer dispositivo balão de tipo cateter (incluindo os dispositivos modificados aqui descritos) pode de novo ser regulado e controlado, de tal modo que seja suficiente para satisfazer as paredes do vaso, mas não proporcionam um resultado de expansão do vaso. Em tais casos, uma revista A sequência ACTP torna-se assim (notação (MWB e SR são como acima):

1. Pré-dilatação usando um MWB (sem alimentação);

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25/46 inflaçao é mantida e, em seguida, MWB é alimentado e

condicionado é emitida	por um	período	de	tempo	MWB
deflacionado - SR 2. MWB (em diante,	a baixa	pressão)	- MWB	(largo,	alta
pressão) - SR 3. MWB (em diante,	a baixa	pressão)	- MWB	(largo,	alta
pressão) - MWB (em, alta 4. MWB (em diante,	pressão) a baixa	- SR pressão)	- MWB	(largo,	alta
pressão) - MWB (em, alta	pressão	) - SR -	MWB (em diante, a

baixa pressão) [0067] Como afirmado ISR é predominantemente observada após stent (por exemplo, stent de metal nua (BMS)) implante (embora os diversos métodos e dispositivos aqui descritos podem também ser usados com qualquer outro tipo de material de stent) . De modo a reequilibrar o ambiente endotelial e parede celular do músculo liso, hipertermia (HT: ou tratamento térmico tal como aqui descrito) pode ser implementado.

[0068] A expansão forçada do material de restenose de volta para uma parede do vaso pode ser realizada da mesma maneira como uma PTCA - por exemplo, utilizando um balão simples. Este trauma pode ser tratado antes, depois ou antes e depois, entrega de drogas subsequente por meio de um balão de eluição de fármaco (DEB) pode ser levada a cabo como parte do padrão de cuidados a ISR. Em algumas circunstâncias, um stent adicional será implantado na regi da ISR, sobrepondo o stent original, usando a mesma sequência de ACTP como o procedimento de stent de novo.

[0069] Os seguintes exemplos não limitativos

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26/46 ilustram permutações onde em uma sequência de PTCA para a ISR, um tratamento térmico (ou dispositivo) de acordo com a divulgao podem ser utilizados:

1. expansão lisa do balão (PB) - balão de Micro-ondas (MWB, esta invenção)

2. MWB - PB

3. MWB - PB - MWB*

4. PB -MWB - DEB

5. MWB - PB - DEB

6. MWB - PB - MWB* - DEB *Novo ou re-utilização no mesmo paciente possível.

[0070] Tal como acontece com as opções de execução stent padrão, um dispositivo de cateter de balão modificado de acordo com esta divulgação (ou seja, um cateter de balão que compreende uma fonte de micro-ondas) pode ser utilizado como um padrão (ou simples) cateter de balão na medida em que a operação de expansão (com o componente de balão inflado e sob alta pressão) pode ser realizada com a fonte de microondas / antena ligada ou desligada. Com uma tal disposição, uma sequência de ACTP alternativa torna-se assim (nota, o termo fora e ligado referem-se ao estado da fonte de micro-ondas / antena):

1. MWB (desligado, alta pressão) - MWB (ligado, alta pressão)

2. MWB (ligado, baixa pressão) - MWB (desligado, alta pressão)

3. MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (ligado, alta pressão)

4. MWB (desligadi, a pressão elevada) - MWB (ligado,

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27/46 alta pressão) - DEB

5. MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (desligado, alta pressão) -deb

6. MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (ligado, alta pressão) - DEB [0071] Uma vantagem particular da tecnologia aqui descrito em relação aos dispositivos da técnica anterior e métodos de tratamento é que a hipertermia induzida (HT: ou de tratamento de calor) efeitos podem oferecer tratamento de um ateroma em isolamento de todos os implantes físicas onde a perda de lúmen não garante um stent. Um tratamento, de acordo com a presente divulgação, pode ser usado em lesões onde é necessária a inversão ou a estabilização de uma placa (placa de ateroma) . Sem pretender ser limitado pela teoria, a cascata da resposta imune induzida por um dispositivo da presente memória descritiva e / ou (uma base de micro-ondas) tratamento pelo calor pode conduzir ao recrutamento de macrófagos 'fresco' que podem remover as células espumosas, reiniciando o processo eferocitose e permitindo o retorno de equilíbrio para o ciclo imune.

[0072] Melhorias a este reajustamento do ambiente ateroma pode ser intensificado em conjunto com medicamentos entregues sistemicamente ou localmente. Estes ingredientes farmacêuticos podem ser ativados pela temperatura elevada causada pelo tratamento de calor. Alternativamente; o tratamento térmico ativa as vias de que os ingredientes farmacêuticos agem sobre.

[0073] A implementação do tratamento de ateroma permite que o mesmo percurso ACTP que a utilizada para tratar

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28/46 ou prevenir a ISR com ou sem um eluindo balão droga (DEB) carregado com substâncias farmacêuticas para a finalidade de fornecer uma terapia de combinação para o ateroma ao invés da parede celular do lúmen como tradicionalmente entregue por um DEB. Para esclarecimento, um balão com a superfície carregado com medicamentos destinados a agir sobre a placa de ateroma pode de outro modo ser referido como uma impregnação droga balão (DIB) como a droga se destina a impregnar as paredes celulares e deslocar-se para o ateroma. Se a expansão do balão é necessária para aumentar a secção transversal ou o volume do lúmen, em seguida, a presente divulgação (e o aparelho e os métodos aqui descritos) permitir a utilização de um tratamento de calor (o que tem a vantagem de induzir proteção e propriedades curativas); em tais casos, e utilizando um aparelho ou dispositivo da presente invenção, as seguintes sequências de PTCA são possíveis:

MWB (desligado, pressão elevada) - MWB (ligado, alta pressão)

MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (desligado, alta pressão)

MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (ligado, alta pressão)

MWB (desligado, alta pressão) - DIB - MWB (ligado, alta pressão)

DIB - MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (desligado, alta pressão)

DIB - MWB (ligado, a baixa pressão) - MWB (ligado, alta pressão)

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29/46 [0074] Sem pretender ser limitado pela teoria, a energia de micro-ondas induz um aumento de temperatura a uma superfície interior de uma artéria ou vaso (por outras palavras, em uma superfície adjacente ao ponto em que a energia de micro-ondas é aplicada). O aumento da temperatura pode ser localizado e / ou podem espalhar-se para fora da área direta ao qual ele é aplicado e / ou através das camadas estruturais da artéria ou vaso e / ou para os tecidos circundantes, e matriz ou estruturas. Por exemplo, quando o vaso é uma artéria, o aumento de temperatura associado com o (baseado micro-ondas) tratamento térmico pode ser localizado para a camada endotelial (que é o (dentro) da camada interior da estrutura da artéria e / ou qualquer doença ou complicação associada estruturas (placas, depósitos, lesões ou semelhantes) . Embora o aumento de temperatura pode ser confinado à camada endotelial, pode propagar-se desde o local exato, em que o tratamento térmico é aplicado. Continuar a energia aplicada pode penetrar outras camadas estruturais para assegurar que qualquer aumento de temperatura associado com o tratamento térmico, penetra uma ou mais dessas outras camadas, por exemplo, a energia (por exemplo energia de micro-ondas) utilizada para induzir um aumento de temperatura pode ser aplicado a uma potência e por um período de tempo suficiente para assegurar que a temperatura não apenas a camada endotelial imediato (o 'íntima' camada) sobe, mas também toda ou parte da lâmina elástica interna, a membrana basal, o músculo liso (t meios unica), a lâmina elástica externa e o tecido conjuntivo fibroso da camada adventícia (adventícia). Quando o vaso é

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30/46 uma veia, a energia (energia exemplo micro-ondas) utilizada para induzir um aumento de temperatura pode ser aplicado a uma potência e por um período de tempo suficiente para assegurar que a temperatura não apenas a camada endotelial imediato (a 'túnica camada íntima') sobe, mas também toda ou parte das outras camadas e estruturas que compõem a veia.

[0075] Um técnico versado no assunto irá apreciar que os parâmetros exatos do aumento de temperatura (por exemplo, a grandeza do aumento) e a extensão da sua expansão e penetração irá depender do tempo e energia na (ou para) a qual é aplicada a energia de micro-ondas.

[0076] O aparelho pode ainda compreender meios para controlar pelo menos uma, propriedade da energia de microondas produzida pela fonte de micro-ondas. Por exemplo, os meios podem controlar ou modular a potência, a frequência, o comprimento de onda e / ou amplitude da energia de microondas. Os meios para controlar a energia de micro-ondas pode ser integral com o aparelho ou formada separadamente e ligada à mesma.

[0077] Em uma concretização, a fonte de energia de micro-ondas pode produzir energia de micro-ondas a uma frequência única e / ou energia de micro-ondas através de uma gama de frequências. Os meios para controlar pelo menos uma, propriedade da energia de micro-ondas pode permitir que o utilizador selecione ou definir um micro-ondas ou microondas particular a ser produzido pelo aparelho e / ou as propriedades do micro-ondas (s) produzido.

[0078] O aparelho pode ainda compreender meios para o controle da energia de micro-ondas produzida ou gerada

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31/46 pela fonte de micro-ondas. Por exemplo, o aparelho pode incluir um visor que indica um ou mais propriedades da energia de micro-ondas.

[0079] A energia de micro-ondas pode ser aplicada (utilizando um aparelho aqui descrito) pode induzir apenas um aumento da temperatura no local - o local a ser confinado a um local de tecido particular, -por exemplo, o local de algumas vascular ou arterial complicação. A elevação da temperatura pode ser localizada para a superfície da pele e / ou para a epidérmica, dérmica e / ou camadas de sub-dérmico dos mesmos (incluindo todas as camadas que se encontram dentro menores) .

[0080] Assim, a invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma trombose arterial e / ou complicações vasculares, compreendendo o referido método a aplicação de um tratamento térmico a uma trombose arterial e / ou tecido vascular de um sujeito em necessidade do mesmo, em que o tratamento de calor compreende a aplicação de calor em uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C e cerca de 60 ⁰ C para em qualquer lugar entre cerca de 1 segundo e 5 minutos.

[0081] O tratamento térmico pode ser entregue de forma passiva utilizando processos e técnicas que compreendem a aplicação de calor a um tecido (por exemplo um arterial e / ou tecido vascular), através de dissipação de energia. Além disso, HT podem ser classificados em todo HT corpo, HT superfície, HT loco-regional, HT perfusão e HT intersticial (Celsius, 2017) . Os efeitos principais de HT no centro do corpo humano sobre os sistemas imune inata e adaptativa.

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32/46 [0082] Sem pretender ser limitado pela teoria, sugere-se que o tratamento de calor, incluindo qualquer tratamento de calor induzida por energia de micro-ondas, induz um número de processos biológicos e vias. Estes processos e caminhos pode ser protetora e / ou cura. Por exemplo, a aplicação de calor para arterial e / ou nos tecidos vasculares podem induzir a produção de proteínas de choque térmico (HSPs), tem um efeito imunoestimulador e/ou pode suprimir a célula (por exemplo (aberrante ou inadequado) das células do músculo liso) proliferação.

[0083] Um tratamento térmico que induz a produção de proteínas de choque térmico pode ser benéfico para o tratamento e / ou prevenção (ou de modulação) de certos arterial e / ou doenças e / ou condições vasculares. As proteínas de choque térmico (HSPs) são produzidas em resposta a várias tensões celular / tecido e / ou danos resultantes de influências físicas ou ambientais, proteínas de choque térmico são uma classe de proteínas funcionalmente relacionados, cuja expressão é aumentada quando as células são expostas a temperaturas elevadas ou a outras formas de stress. Como tal, os métodos da presente memória descritiva, que os métodos exploram um tratamento à base de calor, podem induzir a produção de proteínas de choque térmico em arterial e / ou nos tecidos vasculares. Sugere-se (mais uma vez, sem desejar estar limitado por teoria) que a indução de HSP nos tecidos, células e meios que circundam artérias e / ou vasos danificados ou doentes, é um meio pelo qual alguns dos danos induzidos pela arterial e / ou complicações vasculares aqui descritos podem ser tratados, evitados e / ou modulada

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33/46 (inibida e / ou suprimida).

[0084] A ativação de uma resposta HSP através de qualquer um dos tratamentos de calor aqui descritas podem também induzir os aspectos da resposta imune do hospedeiro. Por exemplo, HSP podem estar envolvidos em estimulação imunológica e pode ser tanto pró-inflamatória e anti dependendo da via seguido resposta imune adaptativa ou inata. Assim, através da indução da expressão de HSPs, os tratamentos de calor aqui descritas podem ainda modular respostas imunitárias locais (por outras palavras, as respostas imunes dentro do vascular e / ou os tecidos arteriais imediatamente em torno do local de tratamento pelo calor) que são ou pro- ou anti-inflamatória - este promove a cura e reduz os efeitos de trauma induzido PTCA e a ocorrência de estenose ou restenose.

[0085] Outros efeitos associados com a aplicação de (com base micro-ondas) tratamento de calor, tal como aqui descrito incluem, por exemplo, redução da infiltração de macrófagos e / ou recrutamento após uma intervenção cirúrgica e / ou um procedimento tipo de ACTP. Um perito irá apreciar que a infiltração de macrófagos pode conduzir a inflamação e / ou outros imunopatologias e, como tal, que exploram os métodos baseados no tratamento térmico aqui descritos podem ajudar a reduzir ou suprimir este fenômeno e levar a instâncias inferiores de restenose.

[0086] É também de notar que quando os tecidos e / ou células são expostas a temperaturas de cerca de 40 ⁰ C, não é reforçada migração de células dendríticas que ajudar na drenagem dos nódulos linfáticos, promover o tráfico de

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34/46 linfócitos para linfóide e tumores de tecidos e regular a sobrevivência dos linfócitos e persistência nos tecidos periféricos por desregulação do c-FLIP. Sem pretender ser limitado pela teoria, sugere-se que os tratamentos térmicos do tipo aqui descrito (que induzem a produção de proteínas de choque térmico e ativam outros sistemas biológicos e vias) podem ajudar a modular a migração de nódulos linfáticos para regiões de ateroma e / ou a formação de mini-nódulos dentro das regiões de ateroma. Em outras palavras, os tratamentos com base de calor aqui descritos podem ser usados para repor, aumentar e / ou melhorar a resposta linfática local, que suporta um ateroma ou placa.

[0087] Um adicional de afetar associado com a aplicação de calor aos tecidos vasculares e arteriais é a estimulação das células para a administração sistêmica e / ou localizada de drogas - talvez por meio de uma droga ou stent balão. Este efeito 'priming' é baseada em duas observações. Em primeiro lugar, CT para tumores é mais eficaz com hipertermia (um ateroma pode ser utilizado como um substituto para o tumor e cenário CT) . Assim, uma determinada temperatura elevada, pode começar a danificar as células que são, em seguida, mais facilmente ultrapassar / tratados por alguns agentes farmacológicos (incluindo os utilizados em stents farmacológicos e balões). Como tal, os métodos baseados tratamento térmico da presente invenção pode ser utilizado não só para tratar ou prevenir vascular e / ou complicações arteriais, mas para tornar as células e tecidos de uma artéria ou vaso (incluindo quaisquer células ou tecidos doentes) mais sensíveis à drogas utilizadas em stents

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35/46 e balões.

[0088] Assim, os métodos e aparelhos (dispositivos) da presente invenção pode ser explorada como um meio para induzir a produção de proteínas de choque térmico e em torno arterial e / ou nos tecidos vasculares. Tal como referido, as proteínas de choque de calor podem ter um efeito protetor e / ou de cura, e, assim, a sua produção pode ajudar a tratar, prevenir e / ou modular a alguns dos danos e stress transmitido por tratamentos convencionais para vascular e / ou complicações arteriais como detalhada acima.

[0089] Em adição ao acima, a invenção proporciona a utilização de um tratamento térmico para o tratamento ou prevenção de qualquer dos sistemas vasculares e / ou complicações arteriais aqui descrito. Além disso, a invenção proporciona a utilização de energia de micro-ondas para o tratamento ou prevenção de qualquer dos sistemas vascular e / ou complicações arteriais aqui descrito. Além disso, a invenção proporciona utilizações do cateter de balão, modificado, aqui descrito no tratamento e / ou prevenção das doenças variadamente descritos, condições e distúrbios. Deve notar-se que enquanto a divulgação predominantemente tenha sido descrita com referência a um método de tratamento e um aparelho ou dispositivo, as diversas definições e descrições se aplicam igualmente a todas essas utilizações.

[0090] A divulgação proporciona ainda kits para o tratamento e / ou prevenção de complicações vasculares e / ou arteriais, kits compreendendo o referido dispositivo um balão, modificado, aqui descrito e instruções para utilização. Os kits podem compreender um sistema como

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36/46 mostrado na Figura 1 e pode compreender ainda, opcionalmente, os reagentes, incluindo reagentes de contraste para ajudar nos procedimentos de angioplastia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0091] A presente invenção será agora descrita em detalhe com referência às seguintes figuras, que mostram:

[0092] A Figura 1 mostra um diagrama que mostra um sistema de antena de balão e um gerador de potência de microondas .

[0093] A Figura 2 mostra uma secção transversal através de um dispositivo de angioplastia coronária transluminal percutâneo.

[0094] As Figura 3A e 3B mostra um corte transversal de uma linha de transmissão coaxial típica.

[0095] A Figura 4 mostra um corte longitudinal através de um dispositivo de balão de cateter de micro-ondas, acordo com a presente divulgação.

[0096] A Figura 5 mostra análise de viabilidade HUVEC

- ATP no tratamento pós micro-ondas.

[0097] A Figura 6 mostra análise de viabilidade VMSCs

- ATP no tratamento pós micro-ondas [0098] A Figura 7 mostra análise de proliferação VSMC

- BrdU no tratamento pós micro-ondas [0099] A Figura 8 mostro os macrófagos - análise de proliferação BrdU pós micro-ondas.

[00100] As Figura 9A e 9B: (A) gráfico que mostra a perda de retorno contra a frequência de um conjunto de comprimentos; (B) os parâmetros de dimensão monopolo S e T [00101] AS Figura 10A, 10B e 10C: (A) um gráfico da

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37/46 perda de retorno SI 1 em decibéis contra frequência em GHz ao longo de um intervalo de 7,5 GHz e 8,5 GHz. (B) taxa de absorção específica (SAR) da trama vista lateral representação da antena, balão insuflado com soro fisiológico e o iohexol 300 (1:1) em um vaso incorporado no músculo. (C) a taxa de absorção específica (SAR) gráfico que mostra o impacto de um stent metálico.

[00102] A Figura 11A e 11B: modelo de simulação Comsol implementação de uma equação bioheating para comparar o aquecimento baseado antena não micro-ondas, tais como aquecimento utilizando uma bobina resistiva para aquecer o fluido no balão. (A) de distribuição de calor da bobina resistiva induzida na parede do vaso em comparação com calor induzido (B) antena de micro-ondas.

[00103] A Figura 12 mostra um protótipo a ser testado em um coração bovino excisado.

[00104] A Figura 13 mostra um parâmetro de rampa em posições diferentes [00105] A Figura 14 mostra a temperatura segura em diferentes posições dos vasos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00106] Como mostrado na Figura 1, o sistema compreende uma fonte de micro-ondas (1) para o fornecimento de energia de micro-ondas. A fonte (1) é ligadA a um controlador de sistema (2), a qual permite a um usuário para controlar, pelo menos, uma propriedade da radiação de microondas fornecida pela fonte (1) . Por exemplo, o controlador de sistema (2) pode permitir ao usuário para modular a potência, a frequência, o comprimento de onda e / ou

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38/46 amplitude da energia de micro-ondas. 0 sistema compreende ainda um sistema de monitoração de reflexão (3) para monitorar a entrega de energia e uma série de interligações (ou linhas de transporte 4, 5) que alimentam um dispositivo de cateter de balão, que nesta figura compreende um cateter de introdução (6), um cateter balão nele contido (7) e um balão (8) no qual a antena (9) está alojado. Conectado ao balão cateter (7) está um sistema de detecção de pressão (20), que pode ser utilizado para monitorar, controlar e regular a inflação (e pressão) do componente balão (8) . A antena (9) está configurada para entregar quantidades precisas de energia de micro-ondas fornecida pela fonte (1), a uma única frequência ou através de uma faixa de frequências.

[00107] A Figura 2 mostra uma secção transversal de um dispositivo de angioplastia coronária transluminal percutâneo, de acordo com a presente divulgação. Tal como indicado, os dispositivos úteis podem ser modificados de modo a compreender uma fonte de micro-ondas e uma antena para a entrega do mesmo. Nesta figura, o dispositivo é mostrado como compreendendo 3 elementos básicos: um cateter de guia flexível (10), o balão de cateter flexível (11) e o fio-guia flexível (12) . O fio guia é primeiro inserido e conduzido para dentro do vaso-alvo pelo operador, utilizando imagiologia de raios-X. No caso do monocarril ou configuração troca rápida, como é conhecido, um cateter de lente duplo é entregue ao longo do fio guia. A seção de cateter de guia contém o conjunto do cateter de balão (13) que contém adicionalmente um segundo lúmen de grandes tanto

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39/46 habitacionais a linha de transmissão (cabo coaxial) (14) e a inflação líquido a coexistir no canal. Além disso, pode haver mais de dois lúmens de arame guia fora do lúmen, de modo a alojar a linha de transmissão (cabo coaxial) e líquido inflação independentemente.

[00108] Os materiais utilizados para formar cateteres (10) e (11) são tipicamente materiais biocompatíveis como eles são para ser utilizados no interior dos vasos de um paciente, materiais biocompatíveis adequados incluem, mas não estão limitados a elastómeros termoplásticos de grau médico feito de poliéter flexível e fluoropolímeros poliamida rígidas, poliolefinas, poliuretano, polietileno ou fluoreto de polivinilideno ou compósitos destes materiais.

[00109] A construção de uma linha de transmissão típico (coaxial) mostrado na Figura 3 inclui uma linha coaxial de transmissão flexível (coaxial) (14) incluindo um centro flexível condutor (16) coaxial com um condutor externo cilíndrico e flexível (17). Um material isolador ou dielétrico (18) enche o espaço entre o condutor central (16), e condutor exterior (17) para manter o condutor central (16) e condutor exterior (17) no lugar e para isolar eletricamente os condutores uns dos outros. O condutor externo (17) pode ser aumentado com um segundo revestimento condutor flexível ou trança (19) que nesta figura está ainda revestida ao longo do seu comprimento por revestimento em camisa flexível (20) feita de um material impermeável e frição baixa inerte, tal como FEP (propeno eteno fluorado). Um tipo adequado de linha de transmissão coaxial é fabricado pela HUBER + SUHNER (Suíça) de referência por tipo SUCOFORM_43_FEP_MED com um

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40/46 diâmetro exterior nominal de 1,09 mm.

[00110] Na Figura 4, o componente de antena é parte integrante da linha de transmissão coaxial flexível (coaxial) (21) . A fabricação da antena monopolo é feita através da remoção da bainha flexível (22), a bainha exterior (23) (se presente) e o condutor exterior (24) sobre um comprimento predeterminado e compensados a partir da extremidade distai da linha de transmissão (ver característica 24a: secção de antena / emissão). O condutor central (30) está ligado eletricamente ao condutor exterior (24) e a bainha exterior (23) da extremidade distai da linha de transmissão (31). O material isolador ou dielétrico (25) é, então, exposto de modo circunferencial, permitindo a emissão da energia de micro-ondas. Esta disposição produz um campo eléctrico uniforme em torno da antena monopolo, o acoplamento em torno de fluido (26) de insuflar o balão (27), na parede do vaso (28) e ateroma (29) . O balão é ligado e selado em torno do cateter balão, de tal modo que a posição do elemento radiante é otimamente posicionada ao longo do eixo do cateter, colinear com o eixo maior do balão. Resultados [00111] A restenose in-stent após procedimentos de angioplastia transluminal percutânea (PTCA), tais como angioplastia de balão e implante de stent ocorre quando as células quiescentes normalmente dentro da parede da artéria proliferam excessivamente em resposta a lesão balão ou stent. Efeito da energia de micro-ondas sobre a viabilidade e proliferação celular [00112] Os experimentos foram realizados usando

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41/46 células endoteliais cultivadas - especificamente células humanas da veia umbilical (HUVEC) e as células musculares lisas vasculares (VMSCs).

[00113] As células foram expostas a aquecimento por micro-ondas usando diferentes fontes e durações para avaliar o efeito na viabilidade celular. As células foram cultivadas e mantidas a 37 ⁰ C antes da exposição e de pós micro-ondas e realizada em uma placa de 48 microcavidades com poços de fundo plano.

[00114] A energia de micro-ondas foi entregue a partir do lado inferior da placa, em 2 etapas, a primeira a rampa a temperatura de 37 ⁰ C a 3 zonas de temperatura terapêuticos sob exame, referido como A, B e C, o que equivale a 42, 26 e de células 48C temperaturas. Cada condição de rampa usado 15W de potência, mas por períodos de 20, 30 e 40, correspondentes a A, B e C.

[00115] A segunda fase usou uma força fixa comum de 3W para 30, 60 e 120s para observar o impacto do tempo de realizada a uma temperatura elevada. A viabilidade das células após as várias condições de micro-ondas foi avaliada utilizando protocolos padrão (incluindo, por exemplo, os protocolos que utilizam um kit de ensaio Vial_ight + (Lonza, Suíça), pretendida para a detecção de citotoxicidade de células de mamífero e linhagens celulares em cultura por determinação dos seus níveis de ATP). Um técnico versado no assunto apreciará que a medição do ATP é a maneira mais precisa e eficaz, e direta de determinar o número de células vivas em cultura.

[00116] Os dados apresentados nas Figuras 5 e 6

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42/46 mostram que não existe qualquer efeito prejudicial para a HUVEC e VMSCs e não foi detectada apoptose. Isto sugere que nem a frequência de micro-ondas, poder nem a duração afetar adversamente a viabilidade de HUVECs e VMSCs.

[00117] Para avaliar o efeito na proliferação de células nas mesmas condições de rampa micro-ondas A, B e C com subsequente potência de 3W para 30, 60 e 120s foram repetidos nas VSMCs e as células de macrófagos J744 de tipo. A capacidade das células a proliferar reflete sobre como adaptar as células são ao seu ambiente.

[00118] A proliferação celular foi medida utilizando um kit de ensaio BrdU (bromodesoxiuridina) (Calbiochem).

[00119] As células foram semeadas em placas de fundo planas de 48 poços e quiescedidas em 0,1% (v / v) de FCS contendo meio, durante 24 h antes do tratamento, tratamento pós VSMCs e macrófagos foram estimulados com 10% de FCS contendo meio e adição de BrdU. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e a proliferação foi detectada utilizando uma medição espectrofotométrica da absorbância a comprimentos de onda duplos.

[00120] Os resultados são mostrados na Figura 7; houve um efeito insignificante sobre a proliferação de VSMC com os parâmetros A, B e C em diferentes durações de preensão.

[00121] Uma fonte de micro-ondas de 20W foi administrada durante 120s em caso D destacando que a maior potência de micro-ondas pode prejudicar a proliferação de VSMC. O efeito prejudicial do aumento da duração e potência em macrófagos é mostrado na Figura 8.

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Design de antena [00122] A otimização do design de antena usou um software de modelagem HESS (Ansoft Corp, PA EUA) que é baseado um Método dos Elementos Finitos (MEE) solver eletromagnética onda completa.

[00123] Os parâmetros de dimensão monopolo S e T mostrados na Figura 9B foram variadas em relação ao posicionamento no balão, um exemplo de um gráfico que mostra a perda de retorno contra a frequência de um conjunto de comprimentos é mostrado na Figura 9A. Modelado perda de retorno SI 1 em decibéis é plotado contra a frequência em GHz em um intervalo de 6 GHz a 10 GHz . Os parâmetros do material representam as propriedades inerentes aos materiais detalhados na secção da descrição, com a adição de um líquido feito em proporção 1: 1 de água salina e agente de contraste comum no procedimento de AC (io-hexol a 300 mgl / ml: também conhecido como Omnipaque 300, GE saúde AS, Noruega) .

[00124] Um protótipo fabricado com os parâmetros ótimos obtidos a partir da análise HESS foi ligado a um analisador de rede vetor (VNA) para medir a perda de retorno SI 1.

[00125] A Figura 10 representa graficamente a perda de retorno Sll em decibéis contra frequência em GHz ao longo de um intervalo de 7,5 GHz a 8,5 GHz . A operação de uma concretização de sistema utiliza 8 GHz, para o que as exposições de antena testadas suficientemente baixa perda de retorno a ser descrita como uma antena eficiente.

[00126] De modo a estimar os efeitos de aquecimento dos modelos de antena em um vaso, uma taxa de absorção

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44/46 específica associada (SAR), tal como será entendido pelos peritos na arte, pode ser calculada com Comsol (COMSOL AB, Suécia), o software de modelagem que é um Método dos elementos Finitos (MEF) solver.

[00127] Um exemplo de uma tal trama SAR é dado na Figura 10a, que é uma vista lateral em diagrama de representação da antena, balão insuflado com soro fisiológico e o iohexol 300 (1:1) em um vaso incorporado no músculo.

[00128] À medida que a magnitude do campo elétrico varia com a distância a partir da antena, a taxa de absorção específica varia também. Uma vez que o SAR é uma função da magnitude do campo elétrico, o SAR diminui à medida que a distância da antena monopolo aumenta. Dado que uma aplicação é para utilização no prazo de uma ISR onde metálico enviado também é incorporado na parede do vaso um exemplo do impacto também foi feita (ver Figura 10b) não mostrando nenhum impacto negativo blindagem. pode ser usado dimensão diferente do parâmetro antena pode atender diferentes tamanhos de balão para ótima SAR ou um projeto comum ideal.

[00129] Uma comparação com o aquecimento baseado antena não micro-ondas, tais como aquecimento utilizando uma bobina resistiva para aquecer o fluido no balão, foi feita com um modelo de simulação Comsol implementação de uma equação bioheating. A Figura 11a mostra a fraca distribuição de calor na parede do vaso, em comparação com a Figura 11 b, onde a antena de micro-ondas penetra mais rapidamente e com menos gradiente térmico, que pode conduzir à apoptose indesej ada.

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Teste Ex vivo [00130] Tendo estabelecido a resposta de certos tipos de células em um ambiente in vitro de uma faixa de intensidades de micro-ondas e durações, um protótipo foi construído seguindo os princípios das formas de realização anteriormente descritas em pormenor (ver figura 9b).

[00131] O protótipo utilizado foi o mesmo produto testado com o VNA (ver Figura 10), mas agora utilizado num coração bovino excisada (ver Figura 12).

[00132] O cateter foi introduzido uma artéria cardíaca e o balão insuflado através da pressurização da mistura salina e iohexol 300 (1:1) com uma seringa, da mesma maneira como um processo de ACTP em um coração humano.

[00133] A antena foi alimentada por um gerador de micro-ondas operando em 8GHz. As medições de temperatura foram feitas usando uma sonda de temperatura de fibra óptica, NÔMADE-Toque (Qualitrol Company LLC, Nova Iorque, EUA) que não é influenciado pela radiação de micro-ondas na forma de uma sonda metálica seria.

[00134] As temperaturas foram tiradas externa para o balão, na superfície externa da artéria parcialmente incorporado no músculo do coração. Validação dos parâmetros de rampa, a elevação da temperatura a partir do inicial 37 ⁰ C em excesso de 47C e 52C, foram feitos e a taxa de variação de temperatura (ver Figura 13) era de aproximadamente 15C / s a 10W potência e 17C / s e a potência de 15W. Este rápido aumento da temperatura é benéfico no ambiente clínico onde é preferido tempo ocluir uma artéria, por exemplo, com o PICA para ser mantido a um mínimo. O rápido aumento de

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46/46 temperatura também permite ciclismo de calor que pode ser benéfico para promover uma resposta de choque de calor.

[00135] Mantendo a temperatura dos tecidos ajuda a garantir a resposta biológica correta e subsequente resultado clínico. Os experimentos in vitro em vários tipos de células demonstraram que o baixo consumo de energia da energia de micro-ondas, 5W ou menos foi suficiente para manter a temperatura no seu ambiente, por um período de tempo.

[00136] Usando o mesmo coração bovino ex vivo (ver Figura 12) para testar os parâmetros de rampa, o procedimento de ACTP simulado agora utilizou energia de micro-ondas no 4W ou 5W para manter uma temperatura na janela 2C durante 60s figura 14, tendo já elevado no tecido com o sistema como se ilustra na Figura 13. Embora as temperaturas reais de 50C e 43C podem não representar a temperatura terapêutica desejada, a capacidade de manter uma temperatura com tolerância aceitável pode ser inferida.

Claims (64)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de tratamento ou prevenção de uma complicação arterial e/ou vascular caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a aplicação de um tratamento térmico a um tecido arterial e / ou vascular de um sujeito em necessidade do mesmo.
2. 2. Tratamento pelo calor, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma complicação arterial e / ou vascular caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a um tecido arterial e / ou vascular de um sujeito em necessidade do mesmo.
3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou tratamento térmico para uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a complicação arterial e/ou vascular é uma doença cardiovascular, doença arterial periférica e / ou doença vascular periférica.
4. 4. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o tecido arterial e / ou vascular é um tecido vascular e/ou arterial danificado e/ou doente.
5. 5. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a complicação arterial e / ou vascular é uma doença e / ou condição selecionada a partir do grupo consistindo de aterosclerose; estenose e alguma complicação ou efeito associado com um tratamento existente para o mesmo, incluindo a restenose.
6. 6. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo

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   2/12 com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sujeito em necessidade do mesmo é um ser humano ou animal que sofra a partir de ou predisposto e / ou é susceptível a uma complicação vascular ou arterial.
7. 7. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sujeito em necessidade do mesmo está a sofrer de um ou mais selecionado de entre o grupo consistindo de:

   (I) doenças cardiovasculares;

   (li) aterosclerose;

   (lii) a estenose;

   (Iv) oclusão arterial / vascular; e (V) é susceptível ou predisposto para qualquer um de (i) - (iv).
8. 8. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sujeito em necessidade do mesmo tenha sido provido com um stent.
9. 9. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o calor é aplicado a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C.
10. 10. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a temperatura é aplicada, a uma temperatura de entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 ⁰ C
11. 11. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado

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    3/12 pelo fato de que o tratamento de calor ou a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 1 segundo (s) e 5 minutos (min).
12. 12. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que tratamento de calor ou a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 15 s e cerca de 180 s.
13. 13. Método de tratamento ou calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é usada para aplicar o tratamento térmico.
14. 14. Método ou tratamento térmico para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 500 MHz e cerca de 200GHz.
15. 15. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 14, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 5 GHz a cerca de 15GHz.
16. 16. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma alimentação de qualquer lugar entre cerca de 1W e cerca 20VV.
17. 17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, sobre 6W, sobre 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, cerca de 10W, cerca de 11W,

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    4/12 cerca de 12W, cerca de 13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, cerca de 18W ou cerca de 19W.
18. 18. Método de tratamento ou prevenção de neo-íntima e / ou uma proliferação associada das células musculares lisas, caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a submissão de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e / ou predisposto para a neo-íntima, ao calor a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir a neo-íntima e / ou proliferação associada das células musculares lisas.
19. 19. Tratamento por calor, para utilização num método de tratamento ou prevenção de neo-íntima e / ou uma proliferação associada das células musculares lisas, caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a submissão de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e / ou predisposto para a neo-íntima, a um tratamento térmico a uma temperatura selecionada e durante um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir a neo-íntima e/ou proliferação associada das células musculares lisas.
20. 20. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o calor é aplicado a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C
21. 21. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que a temperatura é aplicada, a uma temperatura de entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 ⁰ C
22. 22. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo

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    5/12 fato de que a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 1 segundo (s) e 5 minutos (min).
23. 23. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 15 s e cerca de 180 s.
24. 24. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é usada para aplicar o tratamento térmico.
25. 25. Método ou tratamento térmico para uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 500 MHz e cerca de 200GHz.
26. 26. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 24 a 25, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 5 GHz a cerca de 15GHz.
27. 27. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma alimentação de qualquer lugar entre cerca de 1W e cerca de 20W.
28. 28. Método ou tratamento com calor por utilização, de acordo com as reivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, cerca de 6W, sobre 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, sobre

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    10W, cerca de 11W, cerca de 12W, cerca de 13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, cerca de 18W ou cerca de 19W.
29. 29. Método de tratar, prevenir, inibir e / ou modular a hiperplasia neo-intimal caracterizado pelo fato de que ο referido método compreendendo a submissão de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e/ou predispostos a hiperplasia neo-íntimal, ao calor a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para tratar, prevenir, inibir e / ou modular a hiperplasia neo-íntimal.
30. 30. Método de tratamento térmico de tratar, prevenir, inibir e/ou modular a hiperplasia neo-íntimal, caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a submissão de um vaso sanguíneo que apresenta ou susceptível e / ou predisposto a hiperplasia neo-íntimal, ao calor a uma temperatura e durante um período de tempo suficiente para tratar, prevenir, inibir e / ou modular a hiperplasia neo-íntimal.
31. 31. Método para o tratamento e / ou prevenção da aterosclerose e / ou um ou mais sintomas, efeitos e / ou complicações que lhe estão associados caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a aplicação de um tratamento térmico a um tecido aterosclerótico de um vaso.
32. 32. Tratamento pelo calor para utilização em um método de tratamento e / ou prevenção da aterosclerose e / ou um ou mais sintomas, efeitos e / ou complicações que lhe estão associados caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a aplicação de um tratamento térmico a um tecido aterosclerótico de um vaso.

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33. 33. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de que o calor é aplicado a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C
34. 34. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de que a temperatura é aplicada, a uma temperatura de entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 ⁰ C
35. 35. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, caracterizado pelo fato de que a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 1 segundo (s) e 5 minutos (min).
36. 36. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que a temperatura selecionada é aplicada para qualquer lugar entre cerca de 15 s e cerca de 180 s.
37. 37. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 36, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é usado para aplicar o tratamento térmico.
38. 38. Método ou tratamento térmico para uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 500 MHz e cerca de 200GHz.
39. 39. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com as reivindicações 37 a 38, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas tem uma frequência de entre cerca de 5 GHz a cerca de 15GHz.

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40. 40. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com as reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma alimentação de qualquer uma entre cerca de W e cerca de 20W.
41. 41. Método ou tratamento de calor para o uso, de acordo com as reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é entregue a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, sobre 6W, sobre 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, sobre 10W, cerca de 11W, cerca de 12W, cerca de 13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, 18W sobre ou cerca de 19W.
42. 42. Cateter de balão modificado, caracterizado pelo fato de que referido cateter de balão modificado compreendendo uma fonte de micro-ondas.
43. 43. Cateter de balão modificada, caracterizado pelo fato de que referido cateter de balão modificado compreende uma antena de micro-ondas.
44. 44. Método de ativação e / ou de priming / preparação de uma resposta imune no interior ou na vizinhança de, um ateroma e/ou placa aterosclerótica caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a uma ateroma e / ou da placa aterosclerótica.
45. 45. Tratamento por calor, para utilização num método de ativação e / ou a priming / preparação de uma resposta imune no interior ou na vizinhança de um ateroma e / ou placa aterosclerótica caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo a aplicação de um tratamento térmico a uma ateroma e / ou aterosclerótica placa.

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46. 46. Método ou tratamento de calor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 45, caracterizado pelo fato de que a resposta imune tornam o ateroma, placa aterosclerótica, ou uma célula ou células mais susceptíveis à ação de um agente farmacologicamente ativo, em comparação com um ateroma, placa aterosclerótica, ou uma célula ou células que não foram expostas ao referido tratamento térmico.
47. 47. Método ou tratamento de calor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo é um agente farmacologicamente ativo sistêmico.
48. 48. Método ou tratamento de calor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo é um agente com ação local.
49. 49. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas emite ou gera energia de microondas com uma frequência de entre cerca de 500 MHz e cerca de 200GHz.
50. 50. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 49, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas emite ou gera energia de microondas com uma frequência de entre cerca de 5 GHz a cerca de 15GHz.
51. 51. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 50, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é emitida ou gerada a

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    10/12 uma potência de cerca de 1 em qualquer lugar entre W e cerca de 20W.
52. 52. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 51, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é emitida ou gerados a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, cerca de 6W, cerca de 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, cerca de 10 W, de cerca de 11 W, cerca de 12W, cerca de 13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, cerca de 18W ou cerca de 19W.
53. 53. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 52, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas pode fornecer calor a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C a um tecido.
54. 54. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 53, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas pode fornecer calor a uma temperatura de entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 ⁰ C a um tecido.
55. 55. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 54, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas emite ou gera energia de micro-ondas contínuo ou pulsado.
56. 56. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 55, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas emite energia de microondas para qualquer lugar entre cerca de 1 segundo (s) e 5 minutos (min).

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57. 57. Cateter de balão modificado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 56, caracterizado pelo fato de que a fonte de micro-ondas emite energia de microondas para qualquer lugar entre cerca de 15 s e cerca de 180 s.
58. 58. Uso de energia de micro-ondas ou do cateter balão modificada conforme definido por qualquer uma das reivindicações 42 a 43 e 49 a 57 caracterizado pelo fato de que é para:

    (i) o tratamento ou prevenção de uma complicação arterial e / ou vascular;

    (ii) priming / preparação de uma resposta imune no interior ou na vizinhança de um ateroma e / ou da placa aterosclerótica;

    (iii) tratamento e / ou prevenção da aterosclerose e / ou um ou mais sintomas, os efeitos e / ou complicações que lhe estão associados;

    (iv) tratamento ou prevenção de neo-íntima e / ou uma proliferação associada de células do músculo liso;

    (v) tratamento ou a prevenção de uma complicação arterial e / ou vascular;

    (vi) tratamento ou prevenção de doenças cardiovaseulares;

    (Vii) tratamento ou prevenção da aterosclerose;

    (Viii) tratamento ou prevenção de estenose; e (Ix) o tratamento ou a prevenção da oclusão arterial / vascular;
59. 59. Uso, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é fonte de micro

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    12/12 ondas do cateter de balao emite ou gera, a energia de microondas com uma frequência de entre cerca de 500 MHz e cerca de 200GHz.
60. 60. Uso, de acordo com as reivindicações 58 a 59, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é ou fonte de micro-ondas do cateter de balão emite ou gera, a energia de micro-ondas com uma frequência de entre cerca de 5 GHz a cerca de 15GHz.
61. 61. Uso, de acordo com as reivindicações 58 a 60, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é a fonte de micro-ondas ou do cateter de balão emite ou gera, a energia de micro-ondas é emitida ou gerado a uma potência em qualquer lugar entre 1W e cerca de 20W.
62. 62. Uso, de acordo com as reivindicações 58 a 61, caracterizado pelo fato de que a energia de micro-ondas é usada, emitida ou gerada a uma potência de cerca de 2W, cerca de 3W, cerca de 4W, cerca de 5W, cerca de 6W, cerca de 7W, cerca de 8 W, cerca de 9W, cerca de 10W, cerca de 11W, cerca de 12W, cerca de 13W, cerca de 14W, cerca de 15W, cerca de 16W, cerca de 17W, cerca de 18W ou cerca de 19W.
63. 63. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 62, caracterizado pelo fato de que a energia de microondas ou fonte de micro-ondas fornece calor a uma temperatura de entre cerca de 30 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C a um tecido.
64. 64. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 63, caracterizado pelo fato de que a energia de microondas ou fonte de micro-ondas fornece calor a uma temperatura de entre cerca de 43 graus C e cerca de 50 ⁰ C a um tecido.