CN110769897B - 狭窄症治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了热疗和基于热的治疗,其可用于调节、抑制和/或预防导致某些血管和/或动脉并发症的一个或多个过程。
Description
技术领域
本文描述了可应用于血管和/或动脉并发症包括例如动脉粥样硬化、支架内再狭窄、外周动脉疾病和外周血管疾病的治疗、预防和/或调节的方法、器具(装置)和用途。
背景技术
动脉粥样硬化是一种主要由血管(特别是动脉)中对脂类、胆甾醇晶体和钙化斑块的积累的炎性应答引起的综合征。不治疗的话,这些血管可以通过沉积的脂类、胆甾醇晶体和斑块的积累或通过血栓的形成和随后的破裂而变得阻塞。血栓破裂可以在动脉粥样硬化斑块的位点或更下游处产生凝块,如果在颈动脉中将引起脑梗塞(中风),或者如果受影响的是心脏动脉,则引起通常被称为心脏病发作的急性心肌梗塞(MI)。
不存在逆转动脉粥样硬化的已知疗法。可以做出干预以减缓发展速度并通过非干预性方法例如管控血压、饮食和生活方式来减低后续事件的风险。例如,可以做出药物干预以降低胆甾醇水平、血压和血液凝结的风险,可以做出身体干预以使用移植血管绕过受影响的区域,然而,在心脏的情况下,这是复杂的手术。
如果与观察到ST段抬高的心电图相结合诊断到心肌梗塞,则这代表了通过冠状动脉血管成形术(也被称为经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA))治疗的紧急状况。在患有也由动脉粥样硬化引起的稳定型心绞痛的患者的情况下,所述操作也通过择期手术来进行。PTCA使用通过腹股沟、手腕或手臂中的切口插入到动脉中的导管。在局部麻醉下,使用实时X-射线成像将它导向受影响的冠状动脉。当所述导管到位时,将细导线沿着所述受影响的冠状动脉的长度向下引导,将小球囊递送到所述受影响的动脉区段。然后将它用流体膨胀以扩大所述动脉的内径,通过压扁炎症和斑块重塑所述病变部位。在维持膨胀压力一会儿之后,所述球囊塌缩,血液可以流过所述病变部位,并具有较少的腔内内径损失。当PTCA使用不具有特殊特征例如药物洗脱表面或切割元件的球囊时,则它被称为“普通旧球囊血管成形术”或POBA。
由于自然弹性回缩,PTCA不是一种持久的解决方案,在大部分病例中经历闭塞重新形成或流动阻力。具有金属丝网管的物理支撑物或支架的永久性添加常常用PTCA扩大,并且通常被称为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。所述支架的材料可以是无涂层的(所谓的裸金属支架(BMS))或在表面上具有药理活性聚合物(被称为药物洗脱支架(DES))。
然而,将异物包埋到血管壁中引起刺激,并且炎性应答可能类似于初始的动脉粥样硬化,因为在腔内的生长限制了血液流动,并且取决于其他潜在的环境因素,所述支架的益处在安装的数月或数年内被削弱。这种内腔损失被称为支架内再狭窄(ISR)。DES上的活性涂层被设计用于通过抑制某些细胞生长类型并抑制局部免疫应答来降低ISR的风险。
在远离心脏的身体的其他动脉中的动脉粥样硬化也可能遵循同样的病因。使用球囊和支架的相同方法治疗的区域包括颈动脉、主动脉、髂动脉、股动脉、腘动脉和胫动脉。当只有动脉受到影响时,所述病症被称为外周动脉疾病(PAD),但如果静脉也受影响,则所述状态被称为外周血管疾病(PVD)。与在心脏的情况下所述闭塞下游的肌肉受到影响引起心绞痛和MI的方式差不多相同,脑和腿可能由于氧合血液的缺乏而变得受损,并分别引起中风或坏疽。在发达国家中,20%的75岁以上的人受到影响。
介导动脉粥样硬化斑块的起始和随后多年生长的过程涉及存在于粥瘤中的平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞源性巨噬细胞与细胞因子组和炎性介导物之间的错综复杂的相互作用。已知巨噬细胞在动脉粥样硬化的所有阶段中是关键的组分。然而,活化的巨噬细胞群体由具有功能不同的亚群的2种表型构成:M1(由TLR配体和IFN-γ刺激)已知是促炎性的;而M2(由IL-4或IL-13刺激)通过产生IL-10因子是抗炎性的。在病变发生期间所述类型的比率变化,并且也已知会发生转变(Solanki,2017)。
由于被捕获的富含胆甾醇的脂蛋白,巨噬细胞被召集到动脉壁中。早期病变表现出巨噬细胞吞噬作用和少量被保留脂蛋白的处理。然而,这种“胞葬作用”过程不再高效,并且适应不良的巨噬细胞凋亡周期是维持粥瘤和后续发展的关键。凋亡小体的积累引起坏死核心的生长,主要通过继发性坏死、泡沫细胞的形成和进一步炎性应答的诱导,其不能应对无力除去脂蛋白或停滞的巨噬细胞的复合情况。
停止动脉粥样硬化病变的发展和/或甚至引起它们的减退是十分令人期待的目标。在临床背景下移除粥瘤的尝试集中于使用PCTA装置的钻孔或刮除的机械方法。若干用于逆转斑块积累的药理学途径正在被研究。降低游离循环胆甾醇脂类的量降低了生长速度,并且可以逆转血管中斑块负荷的大小,因为身体回到平衡并且免疫系统在粥瘤中的脂类移除方面变得更加有效。这个过程的效能受到动脉粥样硬化发展阶段的影响,治疗越早越有效。
发热由身体的免疫系统作为其对抗传染因子、环境应力、某些药物、恶性肿瘤等的宿主防御机制的一部分所触发的急性炎性应答引起。也已发现,发热与自发性肿瘤减退密切相关。自从十八世纪以来,已在实践中有意升高患者的体温以治疗各种不同病症(ZhangHua-Gang,2008)。在近年中,在(放疗和化疗)之前或之后高热(HT)与其他已确立的技术联合,已在许多大学医院中被广泛用于治疗癌症。从根本上说,HT可以是主动或被动的。在主动HT中,使用细菌毒素或通过影响细胞因子来提高体温,即发热被诱导。或者,被动HT(更加常用)包括通过能量发散从外部引入热量。此外,HT可以被分类为全身HT、表面HT、局部HT、灌注HT和间隙HT(Celsius,2017)。HT对人体的主要效应集中于先天性和适应性免疫系统。
已确认,热休克蛋白(HSP)在对由物理或环境影响造成的各种不同的组织应力或损伤的应答中产生。热休克蛋白是一类功能上相关的蛋白,其表达在细胞暴露于高温或其他应力时提高。已提出热休克蛋白可以通过协助受损蛋白质的重折叠而保护细胞免受其他应力因子(stressor)影响或免于进一步损伤(Fink,1999;Jaattela,1999)。热休克蛋白也参与抗原呈递、甾类受体功能、细胞内转运、核受体结合和凋亡。通常,细胞暴露于超过41℃的热休克温度引起热休克因子(HSF)的短暂激活。DNA结合活性提高、达到稳定水平并消散,在此期间细胞内HSP水平提高。HSP被分类为细胞内蛋白,但是也存在于细胞外环境中,因此它们具有双重功能。
细胞内HSP具有细胞保护功能,其允许细胞在致死条件下存活。细胞内HSP增加IL-10的分泌,并且可以抑制促炎性细胞因子生产,即抗炎性效果。细胞内HSP减少其他细胞例如树突状细胞(DC)的活化、成熟和存活;HSP的其他抗凋亡功能已被报道,包括阻止促凋亡因子例如凋亡诱导因子从线粒体的释放。
细胞外HSP以复杂方式与免疫系统相互作用。游离形式的细胞外HSP位于例如血浆中或者可以是膜结合的,两者都介导免疫学应答,并且取决于HSP家族(质量)和细胞环境,对免疫功能具有正面或负面影响。此外,HSP70参与结合抗原并将它们呈递到免疫系统(Multhoff,2007;Vega等,2008)。
对电磁场的生理加热效应的研究显示,高频微波能(存在于500MHz至200GHz之间)通过加热方式在组织中产生高水平的特异性热休克蛋白;参见例如Ogura,BritishJournal of Sports Medicine 41,453-455(2007),其教导了在加热的股外侧肌中与未加热的对照相比HSP90、HSP72、HSP27水平明显更高;以及Tonomura等(J Orthop Res.26(1):34-41(2008))教导了在兔软骨中体内HSP70表达随着适度水平的微波功率(20-40W)的施用而提高。
高热也在次级淋巴组织中提高关键粘附分子的表达。此外,高热也可直接作用于淋巴细胞以提高它们的粘附性质。高热提高内稳态趋化因子和某些炎性趋化因子的血管内显示,所述炎性趋化因子已在它们受到HSP转录因子调控的基础上被建议为典型的HSP(Skitzki2009)。
发明内容
本发明是基于下述发现,即热疗和基于热的治疗可用于调节、抑制和/或预防导致某些血管和/或动脉并发症的一个或多个过程。
术语“血管和/或动脉并发症”可以包括例如影响动脉和总体血管系统的疾病和病症。这种类型的疾病和/或病症通常可以被分类为“心血管疾病和/或病症”。例如,术语“血管和/或动脉并发症”可以包含诸如动脉粥样硬化、狭窄、再狭窄、支架内再狭窄、血管闭塞(通过斑块、凝块或血栓的存在)等的疾病、病症和/或并发症。
因此,本文描述的装置、方法和用途可以在患有或易感和/或易患心血管疾病和/或病症的对象,包括例如患有、易患和/或易感动脉粥样硬化或与其相关的疾病或病症的对象中得到特别应用。
在某些情况下,现有治疗(例如血管成形术和基于支架的治疗)引起交替的、额外的和/或另外的并发症和/或不良事件(再狭窄等);本文中描述的技术可以同等地应用于与这些治疗中的任一者相关的所有并发症和/或病症的治疗、预防和调节。
例如,动脉/血管并发症的效应和/或症状(例如阻塞的动脉或血管)可以使用例如球囊血管成形术和/或支架类型的操作(包括使用裸金属支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)的操作)来治疗。然而,获得的益处和缓解通常是短期的,并且所述治疗可以引起其他并发症例如再狭窄。再狭窄是一种常见现象并且本质上是狭窄的再次发生,血管的变窄导致血液流动受限。因此,尽管支架可用于重塑或拓宽变窄或阻塞的血管的内腔,但再狭窄是常见且令人沮丧的副作用。
安装支架后的再狭窄通常被称为支架内再狭窄(ISR)。球囊血管成形术操作后的再狭窄可以被称为血管成形术后再狭窄(PARS)。
正如所陈述的,这种类型的操作迫使被阻塞血管的内腔的拓宽,或者在用于治疗动脉粥样硬化斑块的球囊血管成形术的情况下,压扁或重塑斑块以实现拓宽并减少堵塞。然而,所有这些操作都可以引起对血管壁的刺激、损伤或创伤。这可能进而引起某些即时效应,包括刺激、出血、血栓形成、凝块形成和不适合的(或炎性)免疫应答。任何或所有这些效应可以导致额外的血管变窄或阻塞。晚些时候,通常在一段时间之后,可能存在平滑肌细胞的增殖(新生内膜增生(NIHA));这同样可以引起再狭窄。
因此,构成许多动脉和/或血管并发症(包括狭窄、再狭窄和/或支架内再狭窄)的基础的生物学机制是多样的且复杂的;然而,不希望受到理论限制,已提出这些并发症可能作为免疫应答(包括炎性应答和其他基于细胞因子/细胞的应答)、细胞增殖事件(包括平滑肌细胞的生长或新生内膜(中膜层中平滑肌细胞的增殖)、创伤(例如由某些手术操作引起)和/或疾病的结果而产生。
本公开提供了可以在与动脉和/或血管并发症例如任何形式的再狭窄相关或引起或导致所述并发症的一个或多个事件、过程和通路的预防、治疗和/或调节中找到应用的器具(或装置)、方法和用途。然而应该指出,本文描述的器具、方法和/或用途可能适用于任何形式的外周动脉/血管疾病(PA/VD)和/或在身体的其他部位中的相关或相伴病症(包括例如在诸如脑、肾、肝和眼的器官中或其附近的动脉和/或血管中发生的那些并发症)。例如,本文描述的技术可用于治疗和/或预防在颈动脉、主动脉、髂动脉、股动脉、腘动脉和胫动脉中的一者或多者中由手术干预和/或治疗引起的疾病和/或病症、与其相关的症状和/或效应或并发症。
本文描述的器具、方法和用途也可用于改进、提高或补充用于治疗心血管疾病和/或病症例如动脉粥样硬化的现有操作。因此,所述器具、方法和用途可以与现有治疗和操作一起、同时或并行使用。
本公开提供了一种治疗或预防动脉和/或血管并发症的方法,所述方法包括对需要的对象的动脉和/或血管组织施加热疗。
应该指出,在整个本说明书中,术语“包括”被用于表示本发明的实施方式“包括”所提到的特点,并且因此也可能包括其他特点。然而,在本发明的情形中,术语“包括”也可以涵盖其中本发明基本上由所述相关特点构成或由所述相关特点构成的实施方式。
所述动脉和/或血管并发症可以是任何形式的心血管疾病、外周动脉疾病和/或外周血管疾病。
所述动脉和/或血管组织可以是患病和/或受损的动脉和/或血管组织。
所述“动脉和/或血管并发症”可以采取疾病和/或病症的形式例如动脉粥样硬化、狭窄和/或与其现有治疗相关的某些并发症或效应,包括例如所有形式的再狭窄。
需要的对象可以是患有或易患和/或易感血管或动脉并发症的任何人类或动物对象。因此,所述对象可能正患有和/或易感或易患(或怀疑患有)心血管疾病、动脉粥样硬化、某些形式的狭窄或动脉/血管闭塞。所述对象可能已经历某些形式的手术操作以矫正或治疗某些形式的血管和/或动脉并发症。所述对象可能已安装有某些形式的支架。所述手术操作可能已在本公开的方法之前的某个时间发生,和/或可能与本文概述的一种或多种方法同时(或相组合或一起)进行。或者,所述手术操作可能在本公开的方法之后例如紧接其后进行。
本公开提供了一种治疗或预防新生内膜和/或相关的平滑肌细胞增殖的方法,所述方法包括向表现出或易感和/或易患新生内膜的血管以足以治疗或预防所述新生内膜和/或相关的平滑肌细胞增殖的温度和时间长度施加热。专业技术人员将会认识到,血管中平滑肌细胞的增殖和迁移可以引起血管(包括动脉等)壁的增厚和腔内空间的减少或减小。通过抑制或减少新生内膜,可能可以减少任何后续的血管变窄或与其相关的闭塞。血管周围的组织层中平滑肌细胞的增殖(其可以引起该血管的变窄)可以被称为新生内膜增生。
因此,提供了一种治疗、预防、抑制和/或调节新生内膜增生的方法,所述方法包括向表现出或易感和/或易患新生内膜增生的血管以足以治疗、预防、抑制和/或调节所述新生内膜增生的温度和时间长度施加热。
应该指出,在整个本申请中,术语“调节”被用于表示本文描述方法、器具和/或用途对某些血管和/或动脉并发症具有一定效果。术语“调节”应该被理解为意味着所描述的方法、用途和/或器具能够提高、刺激和/或抑制所述并发症和/或与其相关的任何过程或通路。因此,例如,在可用于调节新生内膜增生的基于热疗的方法的情况下,所述方法可以抑制、减轻或阻遏新生内膜增生和/或与其相关的任何过程或通路。
还提供了一种治疗和/或预防动脉粥样硬化和/或与其相关的一种或多种症状、效应和/或并发症的方法,所述方法包括对血管的动脉粥样硬化的组织施加热疗。术语“动脉粥样硬化的组织”可以涵盖血管的表现出动脉粥样硬化的症状包括例如粥瘤或动脉粥样硬化病变/斑块的任何区域或部分。术语“动脉粥样硬化的组织”可以包括位于动脉粥样硬化位点上游或下游的无症状组织。所述热疗可以以适合于在需要的对象中治疗和/或预防动脉粥样硬化的温度和时间长度施加。
本发明的方法也可用于治疗、预防或调节狭窄或再狭窄的形式,所述方法包括向被诊断为具有狭窄或再狭窄和/或易感和/或易患狭窄或再狭窄的动脉或血管施加热疗。专业技术人员将会认识到,狭窄和/或再狭窄可以以各种不同的方式检测和/或诊断,包括通过例如基于X-射线的操作(例如CT扫描等)、超声(正如在超声波心动图类型的操作中所使用的)、磁共振成像(MRI,任选地使用造影剂(磁共振血管造影))。应该指出,当在本文中使用时,术语“再狭窄”涵盖支架内狭窄(ISR)。
所使用的热疗可以包括以适合于治疗或预防所述血管和/或动脉并发症的温度和持续时间施加热。
所述热可以在约30℃至约60℃之间的温度下施加。例如,所述热可以在约43℃至约50℃之间的任何温度下施加。所述热可以在任何这些范围之间的任何温度下施加,包括(+/-0.5℃)在约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、约43℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃、约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃的温度下。
尽管本文描述的方法可以使用单一特定温度,但所述方法可以可选地使用或利用两个或更多个不同温度。事实上在施加所述热的持续时间中,所述温度可以从第一温度变化到一个或多个其他温度。例如,所述方法可以包括递送两个或更多个预定的温度,或者可以包括在第一与第二温度之间稳定或受调节的温度升高。
所述温度可以施加任何适合的时间,包括例如约1秒(s)至5分钟(mins)之间的任何时间长度。例如,所选的温度可以被施加约5s、10s、15s、20s和30s至约1min、2min、3min或4min之间的任何时间长度。所述温度可以被施加10s、15s、20s或25s,或约1min、1.5min(90s)、2min、2.5min、3min(180s)、3.5min、4min或4.5min的更长时间。在一个实施方式中,所选的热可以被施加约15s至约180s之间的任何时间长度。
微波能可用于施加本文描述的热疗。
根据本公开使用的微波能可以具有约500MHz至约200GHz之间的频率。在其他实施方式中,所述微波能的频率可以在约900MHz至约100GHz之间的范围内。具体来说,所述微波能的频率可以在约5GHz至约15GHz的范围内,并且在特定实施方式中具有约6GHz、约7GHz、约7.5GHz、约8GHz、约8.5GHz(例如约7.5GHz-约8.5GHz)、约9GHz、约10GHz、约11GHz、约12GHz、约13GHz或约14GHz的频率。
所述微波能可以以约1W至约20W之间的任何功率递送。例如,所述微波能可以以约2W、约3W、约4W、约5W、约6W、约7W、约8W、约9W、约10W、约11W、约12W、约13W、约14W、约15W、约16W、约17W、约18W或约19W的功率递送。所述微波能可以以单一固定功率或在以多种不同功率递送。
与使用基于微波能的热疗相关的优点在于它快速且精确,并且甚至能够与支架、包括没有负面屏蔽影响的金属支架相组合使用。应该认识到,对于最适SAR来说不同尺度的天线参数可能适合于不同的球囊尺寸,或者可以使用最佳的通用设计。此外,由微波能引起的热的分布比使用其他(例如基于电阻线圈的)方法引起的更好,事实上所述热快速穿透组织并具有更小的热梯度,这避免了不想要的凋亡和细胞活力的丧失。此外,微波能实现温度的快速和精确升高的能力在临床环境中是有益的,在所述临床环境中使用例如PTCA闭塞动脉的时间优选被保持到最小(快速和精确的加热允许操作人员花费更少时间执行操作)。
本公开的一个重要方面是维持组织的温度,因为这有助于获得正确的生物学响应和后续的临床结果。发明人已通过体外实验显示,低功率微波能例如以约5W或更低的功率递送的能量足以在环境中将温度维持一段时间。
使用执行生物加热方程的Comsol模拟模型进行了与基于非微波天线的加热例如使用电阻线圈来加热球囊中的流体的加热的比较。图11a显示了血管壁中不良的热分布,与此相比在图11b中微波天线更快速穿透并具有更少的可以引起不想要的凋亡的热梯度。
所述热疗可以被直接或间接地施加到血管或动脉的组织,或通过流体例如用于膨胀球囊导管的球囊元件的流体间接地施加。
例如,所述方法可以利用一种器具,其包含用于提供微波能的微波源(天线)和用于将所述微波能递送到待治疗对象或组织(动脉或其他血管)的工具。这种器具可用于本文描述的任何治疗方法中。
适合用于本文描述的方法的器具还可以包含用于控制由所述微波源产生的微波能的至少一种性质的工具。例如,所述工具可以控制或调节所述微波能的功率、频率、波长和/或振幅。所述用于控制微波能的工具可以与所述器具集成或分开地形成并且可连接到所述器具。
所述微波源或天线可以被配置成产生精确量的单一频率的微波能和/或横跨多种频率的微波能。所述用于控制微波能的至少一种性质的工具可以允许用户选择或设定将由所述器具产生的一种或多种特定微波和/或产生的微波的性质。
所述器具还可以包含用于监测由所述微波源生产或产生的微波能的工具。例如,所述器具可以包括指示所述微波能的一种或多种性质的显示器。
所述器具还可以包含递送导管、包含在其中的球囊导管和其中容纳有所述微波源(或天线)的球囊。
因此,所述在本文描述的任何方法中使用的器具可以包含改良球囊导管,其中所述改良球囊导管包含微波发射器例如天线。
所述器具(例如改良球囊导管)还可以包含压力传感系统。与压力传感系统的并入相关的优点在于它有助于选择正确的能量,以确保将正确的热量/剂量递送到围绕所述天线和/或器具的细胞和组织中。
因此,本公开提供了本文描述的任何器具,其用于所描述的各种不同方法中。
在PTCA类型的操作期间,热疗(例如基于微波能的热疗)可以在一个或多个时间点施加。例如,所述热疗可以在旨在减轻或消除血管或动脉闭塞的任何手术程序之前、期间和/或之后施加到血管或动脉并发症的部位。例如,标准的PTCA操作可以包括预扩张步骤,其发生在将支架递送并部署到血管或动脉内的特定部位的任何步骤之前。因此,热疗例如基于微波能的热疗可以在这一过程中的任何时间点使用。热疗可以在整个PTCA过程中连续地或定期地并在预定的时间点施加。每次热疗施加可以包含相同或不同的治疗参数(温度、时间等)。例如,在PTCA过程中的某个时间点施加的第一次热疗与在所述PTCA过程中的其他时间点施加的第二次和后续的热疗可以相同或不同(在施加的温度和温度暴露的持续时间方面)。
因此,根据本公开的热疗(例如基于微波的热疗)可以在通过或使用支架、裸金属支架、药物洗脱支架、可生物再吸收支架、普通传统球囊血管成形术和药物洗脱(或浸渍)球囊的干预之前或之后施加。
所述支架部位区域的初始预扩张已知引起对血管壁的创伤,因为它被膨胀的球囊拉伸。如果在预扩张步骤期间对所述血管组织(在扩张位点处)进行本公开中概述的热疗,可以减轻这种创伤的影响。此外或可选地,本公开的热疗可以在任何扩张步骤和/或任何与拉伸相关的创伤发生之后(例如紧接其后或之后)施加。不希望受到理论限制,提出了基于热的治疗例如本文描述的基于微波能的治疗可以促进被所述球囊膨胀的部位的修复并开始细胞保护性热休克蛋白的生产。
因此,标准的PTCA方案可以被改变成使用本文中所描述的改良球囊导管(换句话说包含微波源/天线的球囊导管)和/或多个不同的球囊导管——某些具有并且某些不具有微波天线。
此外,在任何PTCA方案中,热疗步骤可以在一个或多个时间点引入。例如(并且如上文所陈述),所述预扩张步骤可以包括热疗。在其他实施方式中,所述热疗从预扩张步骤省略,但在任何支架被释放和/或植入之后和之前使用。
应该理解,在所有这些方法中,热疗可以利用本发明的改良球囊导管来施加,这是一种包含微波源/天线的球囊导管。根据本发明的改良球囊导管可以被称为“微波球囊”(MWB)。同样地,标准的球囊导管可以被称为“普通球囊”(PB)。释放和/或植入支架的过程可以被称为“支架释放”(SR)。因此,使用这种表示法,下文提供了其中在PTCA序列(“-”识别操作序列中的步骤)中可以使用本公开的方法或装置的一些非穷举性实例:
1.球囊预扩张(通过普通球囊,PB)–微波球囊(MWB,本发明)–支架植入/释放
2.MWB–PB–SR
3.MWB–PB–MWB–SR
4.MWB–PB–MWB–SR-MWB
应该指出,在情况2、3、和4中,可以使用同一个MWB或新的装置。
在实践中,对于医生来说使用本公开的MWB类型的装置进行任何预扩张球囊步骤可能是有利的,这最小化了沿着所述导管“交换”的次数,而是根据将要施加所述热疗的时间,可以将所述微波源激活(在需要时)并在不需要时停用。
此外,可能也必须考虑血管的任何预调理应该以最小化对其的创伤的方式进行。例如,本文描述的任何导管装置(包括微波导管)的球囊元件可以被膨胀,使得它触碰到血管壁但不施加足够的压力以损伤所述表面。例如,在扩张过程期间,当使用球囊压力来扩大血管内腔时,这可能引起血管内的组织损伤。针对这种情况,可以将所述球囊压力维持在静态值,并对所述微波天线供电或激活以便实施必需的热疗。
在支架已被释放或植入后,可以再次调节并控制任何球囊导管类型的装置(包括本文描述的改良装置)的膨胀压力,使得它足以触碰到血管壁但不提供血管扩张结果。在这种情况下,修改的PTCA序列变成如下(表示法(MWB和SR如上所述)):
1.使用MWB预扩张(无供电);维持膨胀,然后对MWB供电并提供一段时间的调理–MWB泄气–SR
2.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)–SR
3.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)–MWB(开,高压)–SR
4.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)–MWB(开,高压)–SR–MWB(开,低压)
正如所陈述的,ISR主要在支架(例如裸金属支架(BMS))植入(尽管本文中描述的各种不同方法和装置也可使用任何其他类型的支架材料)后看到。为了重新平衡内皮和平滑肌壁细胞环境,可以施加高热(HT,或本文中所描述的热疗)。
将再狭窄材料强有力扩张回到血管壁中,可以以与PTCA相同的方式来进行,例如通过使用普通球囊。这种创伤可以在之前、之后或之前和之后治疗。随后可以进行通过药物洗脱球囊(DEB)的药物递送作为ISR的护理标准的一部分。在某些情况下,使用与从头安装支架程序相同的PTCA序列将另外的支架部署到ISR区域中,覆盖原始的支架。
下面的非限制性实例说明了其中在用于ISR的PTCA序列中可以使用本公开的热疗(或装置)的排列:
1.普通球囊膨胀(PB)–微波球囊(MWB,本发明)
2.MWB–PB
3.MWB–PB–MWB*
4.PB–MWB–DEB
5.MWB–PB–DEB
6.MWB–PB–MWB*–DEB
*新的或可能在同一患者中重复使用
与标准支架实施选项一样,符合本公开的改良球囊导管装置(即包含微波源的球囊导管)可以像标准(或普通)球囊导管一样使用,只要是扩张操作(使用膨胀的球囊组件并在高压下)可以使用电源打开或关闭的微波源/天线来进行。使用这种安排,可选的PTCA序列变成如下(注,术语“关”和“开”是指微波源/天线的状态);
1.MWB(关,高压)–MWB(开,高压)
2.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)
3.MWB(开,低压)–MWB(开,高压)
4.MWB(关,高压)–MWB(开,高压)–DEB
5.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)–DEB
6.MWB(开,低压)–MWB(开,高压)–DEB
本文描述的技术与现有技术的治疗装置和方法相比的特别优点在于引起的高热(HT,或热疗)效果可以在管腔损失不必要使用支架之处独立于任何物理植入物提供粥瘤的治疗。符合本公开的治疗可用于需要斑块(粥瘤)的逆转或稳定的病变中。不希望受到理论限制,由本公开的装置和/或(基于微波的)热疗诱导的免疫应答级联可以引起“新鲜”巨噬细胞的召集。所述巨噬细胞可以移除泡沫细胞,重新启动胞葬作用过程,并允许平衡返回到免疫循环。
这种粥瘤环境的重置的增强可以与系统性或局部递送的药物相结合来加强。这些药物成分可以被所述热疗引起的高温激活。或者,所述热疗激活所述药物成分作用的通路。
粥瘤治疗的实施允许使用与用于治疗或预防ISR的相同的PTCA路线,其使用或不使用装载有药物成分的药物洗脱球囊(DEB),所述球囊的目的在于将组合疗法递送到所述粥瘤而不是如传统上通过DEB递送到管腔的细胞壁。为清楚起见,具有装载有旨在作用于粥瘤的药物的表面的球囊也可以被称为药物浸渍球囊(DIB),因为所述药物旨在浸渍细胞壁并迁移到所述粥瘤中。如果需要球囊的膨胀来增加管腔的横截面积或体积,则本公开(和本文中描述的器具和方法)允许使用热疗(其具有诱导保护和治愈性质的益处);在这些情况下并且使用本发明的器具或装置,下述PTCA序列是可能的:
1.MWB(关,高压)–MWB(开,高压)
2.MWB(开,低压)–MWB(关,高压)
3.MWB(开,低压)–MWB(开,高压)
4.MWB(关,高压)–DIB–MWB(开,高压)
5.DIB–MWB(开,低压)–MWB(关,高压)
6.DIB–MWB(开,低压)–MWB(开,高压)
不希望受到理论限制,所述微波能在动脉或血管的内表面处(换句话说,在与所述微波能施加地点相邻的表面中)引起温度升高。所述温度升高可以被局域化,和/或可以蔓延到它被施加到的直接区域之外,和/或通过所述动脉或血管的结构层蔓延,和/或蔓延到周围组织、基质和/或结构中。例如,在所述血管是动脉的情况下,与所述(基于微波的)热疗相关的温度升高可以被局限到内皮细胞层(其是动脉结构和/或任何疾病或并发症相关结构(斑块、沉积物、病变等)的内(内部)层)。尽管所述温度升高可以被局限到所述内皮细胞层,但它可以从施加所述热疗的精确部位蔓延。此外,施加的能量可以穿透其他结构层,以确保与所述热疗相关的任何温度升高穿透一个或多个这些其他层。例如,所述用于诱导温度升高的能量(例如微波能)可以以足够的功率和时间长度施加,以确保不仅紧邻的内皮细胞层(“血管内膜”层)的温度升高,而且内弹性膜、基底膜、平滑肌(血管中膜)、外弹性膜和外膜层(血管外膜)的纤维结缔组织的所有或一部分温度升高。在所述血管是静脉的情况下,所述用于诱导温度升高的能量(例如微波能)可以以足够的功率和时间长度施加,以确保不仅紧邻的内皮细胞层(“血管内膜”层)的温度升高,而且构成静脉的其他层和结构的所有或一部分温度升高。
专业技术人员将会认识到,温度升高的精确参数(例如升高的幅度)及其蔓延和穿透的范围将取决于施加所述微波能的时间和能量。
所述器具还可以包含用于控制由所述微波源产生的微波能的至少一种性质的工具。例如,所述工具可以控制或调节所述微波能的功率、频率、波长和/或振幅。所述用于控制微波能的工具可以与所述器具集成或分开地形成并可连接到所述器具。
在一个实施方式中,所述微波源可以产生单一频率的微波能和/或横跨多种频率的微波能。所述用于控制微波能的至少一种性质的工具可以允许用户选择或设定将由所述器具产生的一种或多种特定微波和/或产生的微波的性质。
所述器具还可以包含用于监测由所述微波源生产或产生的微波能的工具。例如,所述器具可以包括指示所述微波能的一种或多种性质的显示器。
所述微波能可以被施加(使用本文描述的器具),并且可以仅仅引起局域化的温度升高——所述局域性被限制到特定组织部位,例如某些血管或动脉并发症的部位。所述温度升高可以被局域化到皮肤的表面和/或其表皮、真皮和/或真皮下层(包括位于其中的所有次要层)。
因此,本公开提供了一种治疗或预防动脉和/或血管并发症的方法,所述方法包括对需要的对象的动脉和/或血管组织施加热疗,其中所述热疗包括在约30℃至约60℃之间的温度下施加热约1秒至5分钟之间的任何时间长度。
所述热疗可以使用包括通过能量发散向组织(例如动脉和/或血管组织)施加热的过程和技术被动地递送。此外,HT可以被分类为全身HT、表面HT、局部HT、灌注HT和间隙HT(Celsius,2017)。HT对人体的主要效应集中于先天性和适应性免疫系统。
不希望受到理论限制,已提出热疗、包括任何微波能诱导的热疗诱导大量生物学过程和通路。这些过程和通路可以是保护性和/或治愈性的。例如向动脉和/或血管组织施加热可以诱导热休克蛋白(HSP)的产生,具有免疫刺激效果和/或可以抑制细胞(例如(异常或不适当的)平滑肌细胞)增殖。
诱导热休克蛋白的产生的热疗可以对某些动脉和/或血管疾病和/或病症的治疗和/或预防(或调节)有益。热休克蛋白(HSP)在对由物理或环境影响造成的各种不同的细胞/组织应力和/或损伤的应答中产生。热休克蛋白是一类功能上相关的蛋白,其表达在细胞暴露于高温或其他应力时提高。因此,本公开的利用基于热的治疗的方法可以在动脉和/或血管组织中诱导热休克蛋白的产生。已提出(同样不希望受到理论限制)在围绕受损或患病动脉和/或血管的组织、细胞和介质中诱导HSP,是可用于治疗、预防和/或调节(抑制和/或阻遏)由本文描述的动脉和/或血管并发症引起的某些损伤的一种手段。
通过本文描述的任何热疗激活HSP应答,也可能诱导宿主免疫应答的多个方面。例如,HSP可能参与免疫刺激,并且取决于遵循的通路例如适应性或先天性免疫应答,可以是促炎性和抗炎性的。因此,通过诱导HSP的表达,本文描述的热疗可以进一步调节促炎性或抗炎性的局部免疫应答(换句话说,在紧紧围绕热疗部位的血管和/或动脉组织内的免疫应答),这促进愈合并减轻PTCA诱导的创伤的效应和狭窄或再狭窄的发生。
与本文中所概述的(基于微波的)热疗相关的其他效应包括例如手术干预和/或PTCA类型的程序后巨噬细胞浸润和/或召集的减少。专业技术人员将会认识到,巨噬细胞浸润可能引起炎症和/或其他免疫病理,因此利用本文中描述的基于热疗的方法可能有助于减少或抑制这种现象并引起较少的再狭窄的情况。
还应该指出,当将组织和/或细胞暴露于40℃左右的温度时,树突状细胞的迁移增加,其有助于淋巴结的引流,促进淋巴细胞转运到淋巴和肿瘤组织,并通过c-FLIP的解调控来调节外周组织中淋巴细胞的存活率和持久性。不希望受到理论限制,已提出本文中描述的类型的热疗(其诱导热休克蛋白的产生并激活其他生物系统和通路)可以帮助调节淋巴结向粥瘤区域的迁移和/或粥瘤区域内小节(mini-nodes)的形成。换句话说,本文描述的基于热的治疗可用于重置、增强和/或改善支持粥瘤或斑块的局部淋巴应答。
与向血管和动脉组织施加热相关的其他效应是细胞的致敏,以备药物的系统性和/或局部给药——可能通过药物洗脱支架或球囊。这种“致敏”效应是基于两个观察。首先,用于肿瘤的CT在使用高热时更加有效(粥瘤可用作肿瘤和CT场景的替代物)。因此,一定的高温可以开始损伤细胞,其因此更容易通过某些药剂(包括在药物洗脱支架和球囊中使用的的药剂)来克服/治疗。因此,本发明的基于热疗的方法不仅可用于治疗或预防血管和/或动脉并发症,而且可用于为动脉或血管的细胞和组织(包括任何患病的细胞或组织)赋予对在洗脱支架和球囊中使用的药物更高的易感性。
因此,本发明的方法和器具(装置)可用作在动脉和/或血管组织中和附近诱导热休克蛋白的产生的手段。正如所陈述的,热休克蛋白可能具有保护和/或治愈效果,因此它们的生产可能有助于治疗、预防和/或调节由用于血管和/或动脉并发症的标准治疗引起的损伤和应力,正如上文详述的。
除了上述方面之外,本公开提供了热疗的用途,其用于治疗或预防本文描述的任何血管和/或动脉并发症。此外,本公开提供了微波能的用途,其用于治疗或预防本文描述的任何血管和/或动脉并发症。此外,本公开提供了本文中描述的改良球囊导管在所描述的各种不同疾病、病症和紊乱的治疗和/或预防中的用途。应该指出,尽管本公开主要参考治疗方法和器具或装置来描述,但各种不同的定义和描述同等地适用于所有这些用途。
本公开还提供了用于治疗和/或预防血管和/或动脉并发症的药剂盒,所述药剂盒包含本文中描述的改良球囊装置和使用说明书。所述药剂盒可以包含如图1中所示的系统,并且还可以任选地包含试剂包括造影剂,以协助血管成形术操作。
发明详述
下面将参考下述附图详细地描述本发明,所述附图示出了:
图1:示出了微波功率发生器和球囊天线系统的图解。
图2:通过经皮冠状动脉腔内成形术装置的横截面。
图3A和3B:典型的同轴传输线的横截面。
图4:通过符合本公开的微波球囊导管装置的纵截面。
图5:微波处理后的HUVEC–ATP活力分析。
图6:微波处理后的VMSC–ATP活力分析。
图7:微波处理后的VSMC–BrdU增殖分析。
图8:微波处理后的巨噬细胞–BrdU增殖分析。
图9A和9B:(A)示出了对于一组长度来说回波损耗针对频率的图;(B)单极天线维度参数S和T。
图10A、10B和10C:(A)在7.5GHz至8.5GHz的范围内以分贝为单位的回波损耗S11针对以GHz为单位的频率的图。(B)在包埋在肌肉中的血管中天线、用盐水和碘苯六醇300(1:1)膨胀的球囊的侧视图的比吸收率(SAR)图。(C)示出了金属支架的影响的比吸收率(SAR)图。
图11A和11B:执行生物加热方程的Comsol模拟模型,以比较不基于微波天线的加热例如使用电阻线圈加热球囊中的流体的加热。(A)电阻线圈引起的热量与(B)微波天线引起的热量在血管壁中的分布的比较。
图12:在切除的牛心中试验的原型。
图13:在不同位置处的升温参数。
图14:在不同血管位置处的保持温度。
如图1中所示,所述系统包含用于提供微波能的微波源1。所述源1被连接到系统控制器2,其允许用户控制由源1提供的微波辐射的至少一种性质。例如,系统控制器2可以允许用户调节微波能的功率、频率、波长和/或振幅。所述系统还包含用于监测能量的递送的反射监测系统3和进给到球囊导管装置中的一系列互连线(或传输线4、5)所述球囊导管装置在本图中包含递送导管6、包含在其中的球囊导管7和球囊8,在球囊8中放置有天线9。连接到球囊导管7的是压力传感系统20,其可用于监测、控制和调节球囊组件8的膨胀(和压力)。天线9被配置成用于递送精确量的由源1以单一频率或横跨多个频率提供的微波能。
图2示出了符合本公开的经皮冠状动脉腔内成形术装置的横截面。正如陈述的,有用的装置可以被改良以便包含微波源和用于微波源递送的天线。在本图中,所述装置被显示为包含3个基本元件:a柔性引导导管10、柔性球囊导管11和柔性导丝12。所述导丝首先由操作人员使用X-射线成像插入并操控到靶血管中。在单轨或快速交换配置的情形中,正如已知的,将双腔导管沿着所述导丝递送。所述引导导管区段含有球囊导管套件13,所述套件13另外含有大的第二管腔,其容纳传输线(同轴缆线)14和膨胀液两者以共存于通道中。此外,在导丝管腔之外可能存在两个另外的管腔,以便独立地容纳传输线(同轴缆线)和膨胀液。
用于形成导管10和11的材料通常是生物相容性材料,因为它们将用于患者血管内部。适合的生物相容性材料包括但不限于由柔性聚醚和刚性聚酰胺含氟聚合物、聚烯烃、聚氨酯、聚乙烯或聚偏氟乙烯或这些材料的复合材料制成的医疗级热塑性弹性体。
图3中示出的典型传输线(同轴缆线)的构造包括柔性同轴传输线(同轴缆线)14,其包括与柔性圆柱状外部导体17同轴的柔性中心导体16。绝缘或介电材料18填充所述中心导体16与外部导体17之间的空间,用于将中心导体16和外部导体17保持在位并使所述导体彼此电绝缘。外部导体17可以用第二个柔性导电护套或编带19增大,所述护套或编带在本图中在其整个长度上另被由惰性不透性且低摩擦的材料例如FEP(氟化乙烯丙烯)制成的柔性夹套20包被。适合类型的同轴传输线由HUBER+SUHNER(瑞士)制造,型号为SUCOFORM_43_FEP_MED,标称外径为1.09mm。
在图4中,天线组件与柔性同轴传输线(同轴缆线)21整合在一起。所述单极天线的制造通过在传输线的预定长度上并偏离远端除去柔性夹套22、外部护套23(如果存在的话)和外部导体24来制造(参见特征24a:天线/发射段)。中心导体30在传输线的远端31电连接到外部导体24和外部护套23。因此所述绝缘或介电材料25周边暴露,允许微波能的发射。这种排布在所述单极天线周围产生均匀电场,耦合到膨胀球囊27的周围流体26中,进入血管壁28和粥瘤29中。所述球囊被粘合并密封在球囊导管周围,使得所述辐射元件的位置沿着与球囊主轴共线的导管轴最佳地定位。
结果
当动脉壁内的正常情况下静默的细胞对球囊损伤或支架植入做出响应过度增殖时,发生经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)操作例如球囊血管成形术和支架植入后的支架内再狭窄。
微波能对细胞存活力和增殖的影响
实验使用培养的内皮细胞,具体来说是人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和血管平滑肌细胞(VMSC)来进行。
将细胞暴露于微波加热,使用不同功率和持续时间来评估对细胞活力的影响。所述细胞在微波暴露之前和之后在37℃下培养和维持,并保持在具有平底孔的48孔微孔板中。
微波能从所述板的底侧分2个阶段递送,第一阶段将温度从37℃匀变升温至所研究的被称为A、B和C的3个治疗性温区,其等于42、26和48℃的细胞温度。每个匀变升温条件使用15W的功率,但对应于A、B和C持续时间为20、30和40s。
第二阶段使用3W的共同固定功率30、60和120s,以观察在高温下保持的时间的影响。在各种不同的微波条件后细胞的活力使用标准方案来评估(包括例如使用ViaLight+(Lonza,瑞士)测定试剂盒的方案,其旨在通过ATP水平的确定来检测培养物中的哺乳动物细胞和细胞系的细胞毒性)。专业技术人员将会认识到,ATP的测量是确定培养物中活细胞数目的最准确、有效且直接的方式。
图5和6中呈现的数据显示不存在对HUVEC和VMSC的有害效应,并且没有检测到凋亡。这表明微波频率、功率或持续时间都不会不利地影响HUVEC和VMSC的活力。
为了评估对细胞增殖的影响,对VSMC和J744类型的巨噬细胞重复相同的微波匀变升温条件A、B和C,随后使用3W的功率30、60和120s。细胞增殖的能力反映出所述细胞对它们的环境的适应程度。
细胞增殖使用BrdU(溴脱氧尿苷)测定试剂盒(Calbiochem)来测量。
将细胞接种在平底48孔板中,并在处理之前在含有0.1%(v/v)FCS的培养基中静默24h。在处理后,将所述VSMC和巨噬细胞用含有10% FCS的培养基并添加BrdU刺激。按照制造商的说明书进行所述测定,并使用在双波长下吸光度的分光光度测量来检测增殖。
结果示出在图7中,使用参数A、B和C在不同的保持时间长度下,对VSMC增殖具有可忽略的影响。
在情况D中将20W的微波功率施加120s,凸显了较高的微波功率可以损害VSMC的增殖。增加的持续时间和功率对巨噬细胞的有害影响示出在图8中。
天线设计
天线设计的优化使用HFSS(Ansoft Corp,美国宾夕法尼亚州)建模软件,其是一种基于有限元法(FEM)全波电磁求解器。
图9B中示出的单极天线维度参数S和T相对于在球囊中的位置而变,示出了对于一组长度来说回波损耗针对频率的图的实例示出在图9A中。将以分贝为单位的模拟的回波损耗S11针对在6GHz至10GHz的范围内以GHz为单位的频率进行作图。材料参数代表了在描述部分中详述的材料固有的性质,并添加了用比例为1:1的盐水和PTCA中的常用造影剂(300mgI/mL碘苯六醇,也被称为Omnipaque 300,GE healthcare AS,挪威)制成的液体。
将制造的具有源自于所述HFSS分析的最佳参数的原型连接到矢量网络分析仪(VNA)以测量回波损耗S11。
图10将以分贝为单位的回波损耗S11针对在7.5GHz至8.5GHz的范围内以GHz为单位的频率作图。系统的一个实施方式的运行使用8GHz,对此试验的天线表现出足够低的回波损耗,其被描述为高效天线。
为了估算天线设计在血管中的加热效果,正如本领域技术人员将会理解的,可以使用Comsol(COMSOL AB,瑞典)建模软件来计算相关的比吸收率(SAR),所述软件是一种有限元法(FEM)求解器。
这种SAR图的实例提供在图10a中,所述图是包埋在肌肉中的血管中的天线、用盐水和碘苯六醇300(1:1)膨胀的球囊的概略侧视图。
由于电场的大小随着距天线的距离而变,因此比吸收率也变化。由于SAR是电场大小的函数,因此当距单极天线的距离增加时SAR减小。考虑到应用是在ISR中使用,其中金属支架也被包埋在血管壁中,因此制作了所述影响的实例(参见图10b),显示出没有负面屏蔽影响。对于最适SAR来说天线参数的不同尺寸可能适合于不同的球囊尺寸,或者可以使用最适的共同设计。
使用执行生物加热方程的Comsol模拟模型,与不基于微波天线的加热例如使用电阻线圈加热球囊中的流体的加热进行比较。图11a示出了热在血管壁中的不良分布,与此相比在图11b中微波天线快速穿透并具有更少的可以引起不想要的凋亡的热梯度。
离体(Ex vivo)试验
已确立了某些细胞类型在体外(in-vitro)环境中对多种微波强度和持续时间的响应后,遵照前面详述的实施方式的原理构建了原型(参见图9b)。
所使用的原型与使用VNA试验的原型(参见图10)是同一件,但现在用于切下的牛心中(参见图12)。
以与人类心脏中的PTCA操作基本相同的方式,将导管进给到心脏动脉中,并通过使用注射器压迫盐水和碘苯六醇300(1:1)的混合物使所述球囊膨胀。
所述天线由以8GHz运行的微波发生器供能。温度测量使用光纤温度探头NOMAD-Touch(Qualitrol Company LLC,美国纽约州)来进行,与金属探头不同所述探头不受微波辐射影响。
温度在所述球囊的外部,在心脏肌肉上被部分包埋的动脉的外表面上获取。对温度从初始的37℃升高到超过47℃和52℃的匀变升温参数进行确认,并且温度变化速率(参见图13)在10W功率下约为1.5℃/s,在15W功率下为1.7℃/s。这种温度的快速升高在临床环境中是有益的,在所述临床环境中使用例如PTCA闭塞动脉的时间优选被保持到最小。温度的快速升高也允许热的循环,其可以有益于促进热休克反应。
维持组织的温度帮助确保正确的生物学响应和后续的临床结果。对各种不同细胞类型进行的体外(in-vitro)实验证实了5W或更低的低功率微波能足以在其环境中维持温度一段时间。
使用同样的离体(ex-vivo)牛心(参见图12)来试验匀变升温参数,在已用图13中所示的系统将所述组织升温后,所述模拟的PTCA操作现在使用4W或5W的微波功率将温度在2℃的窗口中维持60s(图14)。尽管50℃和43℃的真实温度可能不代表所需的治疗温度,但可以推测出以可接受的公差保持温度的能力。
Claims (13)
1.一种用于治疗血管并发症的系统,包括:
一种改良球囊导管,所述改良球囊导管包括微波源;
用于控制由所述微波源产生的微波能的至少一种性质的工具,其中所述至少一种性质包括所述微波能的功率和/或频率;以及
不受微波辐射影响的温度探头,
其中所述系统被布置为:
以10W的功率递送频率在5GHz至15GHz之间的微波能,以便以1.5℃/s的速率将温度探头测得的温度升温至40℃至49℃之间,或者以15W的功率递送频率在5GHz至15GHz之间的微波能,以便以1.7℃/s的速率将温度探头测得的温度升温至40℃至49℃之间;
然后将微波功率降至5W或更低,以将所述温度探头测得的温度保持在40℃至49℃之间。
2.根据权利要求1所述的系统,其用于:
(i)治疗或预防血管并发症;
(ii)在粥瘤中致敏/准备免疫应答;
(iii)治疗和/或预防动脉粥样硬化;
(iv)治疗或预防新生内膜;
(vi)治疗或预防心血管疾病;
(viii)治疗或预防狭窄;和
(ix)治疗或预防血管闭塞。
3.根据权利要求1所述的系统,其中所述微波源产生连续或脉冲微波能。
4.根据权利要求1所述的系统,其中所述温度探头被配置为测量对象的血管组织的温度。
5.根据权利要求1所述的系统,其中所述微波源通过以下方式递送40℃至49℃之间的温度在组织中:
以15W的功率递送微波能,以便以1.7℃/s的速率将所述温度探头测得的温度升温至40℃至49℃之间,或者以10W的功率递送微波能,以便以1.5℃/s的速率将所述温度探头测得的温度升温至40℃至49℃之间;然后
将微波功率降至5W或更低,以将所述温度探头测得的温度保持在40℃至49℃之间。
6.根据权利要求1所述的系统,其中所述微波源是微波天线。
7.根据权利要求2所述的系统,其中所述血管闭塞是动脉闭塞。
8.根据权利要求2所述的系统,其中所述粥瘤是动脉粥样硬化斑块。
9.根据权利要求4所述的系统,其中所述血管组织是动脉组织。
10.根据权利要求5所述的系统,其中所述组织是血管组织。
11.根据权利要求5所述的系统,其中所述微波源是微波天线。
12.根据权利要求10所述的系统,其中所述组织是动脉组织。
13.根据前述权利要求中任一项所述的系统,其中所述血管并发症是动脉并发症。
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