KR20200002852A - 인-바디 관류 시스템 - Google Patents

Abstract

이식가능한 관류장치(2)는 입구 단부(6), 출구 단부(8) 및 그들 사이에 위치한 유동제한요소(10)를 갖는 관형 전송라인(4)을 포함하고, 이에 의해, 상기 전송라인의 입구 섹션(12)이 상기 입구 단부와 상기 유동제한요소 사이에 형성되고, 상기 전송라인의 출구 섹션(14)이 상기 유동제한요소와 상기 출구 단부 사이에 형성된다. 또한, 상기 장치는 다수의 생물학적 활성 세포를 함유하고, 유체 입구(18), 유체 출구(20) 및 그 사이에 형성된 챔버 체적(22)이 구비된 관류 챔버(16)를 포함한다. 상기 유체 입구는 하나 이상의 제1 마이크로채널 혈소판(24)을 포함하고, 상기 유체 출구는 하나 이상의 제2 마이크로채널 혈소판(26)을 포함하며, 각각의 마이크로채널 혈소판은 각각의 외부 및 내부 혈소판면 사이에 유체통로를 형성하는 하나 이상의 어레이의 마이크로채널(28)을 포함하고, 상기 마이크로채널은 0.2 내지 10 ㎛의 개구를 가진다. 관류 챔버의 유체 입구(18)는 전송라인의 입구 섹션(12)과 유체가 전달되고; 상기 유동제한요소(10)는 출구 섹션(14)에 비해 초과된 입구 섹션(12)의 미리 정해진 압력을 설정하도록 구성된다.

Description

인-바디 관류 시스템

본 발명은 일반적으로 인-바디 관류 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 많은 생물학적 활성 세포를 함유하는 이식가능한 관류장치에 관한 것이다.

세계보건기구에 따르면, 2014년에 당뇨병의 세계 유병률은 18세 이상의 성인들 사이에서 9%인 것으로 추산되었다(비전염성 질병에 대한 세계상태보고서 2014. 제네바, 세계보건기구, 2012). 당뇨병 치료에는 혈당 및 혈관을 손상시키는 다른 알려진 위험 요소의 레벨을 낮추는 것을 포함한다. 제1형 당뇨병 환자뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 진행형 환자의 경우, 필요한 중재(interventions)에는 인슐린 투여가 포함된다. 외부 영향 요인의 불가피한 변화와 종종 절제 부족으로 인해 혈액의 포도당 수준이 종종 크게 변동하여 혈관 및 신경계의 여러 합병증을 유발할 수 있다. 이러한 환자의 경우 인슐린 펌프가 인기를 얻고 있다. 이 펌프의 대부분은 낮은 복용량 기본 속도로 인슐린을 지속적으로 방출하며, 이는 특히 식사 전에 요구에 따라 증가될 수 있다. 인슐린 펌프의 사용을 최적화하기 위해, 혈당 수준의 연속적 또는 주기적 모니터링을 위한 시스템을 갖는 것이 매우 바람직하다.

혈당 모니터링 시스템으로부터의 피드백 신호에 의존하는 인슐린 펌프 및 적절한 제어 시스템의 조합은 인공 췌장의 "의료기술" 변형으로 간주될 수 있다. 이러한 포도당 측정 모듈 및 인슐린 펌프 조합은 예를 들어 WO 2004/110256 A2에 개시되어 있다. 그러한 장치의 최적 제어는 예를 들어 WO 2014/109898 A1에서 이해될 수 있는 바와 같은 시도를 개시하고 있으며, 이는 제1형 당뇨병 적용을 위한 인공 췌장의 모델-기반 개인화 작업을 기술하고 있다.

실제 췌장과 구조적으로 더 유사한 대안적인 유형의 인공 췌장은 포도당에 반응하여 내분비 인슐린을 전달하는 섬세포를 포함하는 이식된 생체공학 조직을 기초로 한다. 이러한 바이오-인공 췌장의 하나의 개념은 환자에게 외과적 이식에 적합한 섬 시트(islet sheet)를 형성하는 캡슐화된 섬세포를 이용한다. 섬 시트는 전형적으로 다음 성분을 포함한다:

(1) 시트형 구조를 형성하는 섬유를 지지하는 내부 메쉬,

(2) 면역 반응의 유발을 피하기 위해 캡슐화되고 메쉬 섬유에 부착되는 복수 개의 섬세포,

(3) 섬세포에 의해 분비된 영양소 및 호르몬의 확산을 허용하는 시트 주위의 반투과성 보호층 및

(4) 이물질 반응을 방지하기 위한 외부 보호 코팅물.

미국공개특허 US 2002/0151055 A1은 아가겔(agar gel)을 포함하는 반투과성 구상 막 내에 캡슐화된 인슐린을 생성할 수 있는 생존가능하고 생리학적으로 활성인 췌장 섬세포를 포함하는 바이오-인공 췌장을 개시하고 있다. 인공 췌장은 중공 섬유를 함유하는 확산 챔버 또는 관류 챔버 내에 설치될 수 있다. 예시적인 관류장치는 혈액이 막을 통해 축 방향으로 흐르고, 인슐린이 막을 통해 혈액으로 방사상으로 섬에 의해 분비되는 아크릴 하우징 내부의 막으로 구성된다. 이러한 관류-기반 바이오-인공 췌장은 미국특허 US 5741334에 개시되어 있다

전술한 유형의 바이오-인공 췌장을 조작할 때 발생하는 악명 높은 어려움은 캡슐화된 섬세포로 그리고 섬세포로부터 충분히 크고 내구성 있는 물질 수송 속도의 요구와 관련된다. 한편, 섬세포에 영양분의 충분한 공급속도를, 물론 섬세포에 의해 생성된 인슐린의 상응하는 제거속도를 위해 보장할 필요가 있다. 반면에, 바이오-인공 췌장의 성분은 장기간에 걸쳐 일정한 성능을 가져야 한다. 특히, 반투과성 보호층이 막히거나 무너지지 않아야 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 해결한 바이오-인공 췌장으로서의 작동에 적합한 개선된 시스템을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 일 관점에 따르면,

입구 단부, 출구 단부 및 그들 사이에 위치한 유동제한요소를 갖는 관형 전송라인에 의해, 상기 전송라인의 입구 섹션이 상기 입구 단부와 상기 유동제한요소 사이에 형성되고, 상기 전송라인의 출구 섹션이 상기 유동제한요소와 상기 출구 단부 사이에 형성되는 관형 전송라인;

유체 입구, 유체 출구 및 그 사이에 형성된 챔버 체적을 포함하는 관류 챔버;

다수의 생물학적 활성 세포를 함유하는 관류 챔버;

하나 이상의 제1 마이크로채널 혈소판을 포함하는 유체 입구 및 하나 이상의 제2 마이크로채널 혈소판을 포함하는 유체 출구로서, 각각의 마이크로채널 혈소판은 각각의 외부 및 내부 혈소판면 사이에 유체통로를 형성하는 하나 이상의 어레이의 마이크로채널을 포함하고, 상기 마이크로채널은 0.2 내지 10 ㎛의 개구를 가지는 유체 입구 및 유체 출구;

각각은 관류 챔버의 원주 방향으로 둘러싸인 벽 섹션에 밀봉식으로 연결되는 마이크로채널 혈소판을 포함하고,

여기서, 관류 챔버의 유체 입구는 전송라인의 입구 섹션과 유체가 전달되고;

여기서, 유동제한요소는 출구 섹션에 비해 초과된 입구 섹션의 미리 정해진 압력을 설정하도록 구성되는 이식가능한 관류장치를 제공한다.

본 발명에 있어서, 특정한 특징을 나타내는 데 사용되는 단수 형태는 기술적으로 동등한 효과를 달성하는 다수의 특징을 가질 가능성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, "관류 챔버(perfusion chamber)"라는 용어는 다수의 챔버가 단일 기능 유닛으로서 효과적으로 협력하는 실시예에도 적용된다.

관류 챔버는 상기 챔버 내외로 충분한 물질 수송을 보장하면서 한정된 환경에서 생물학적 활성 세포를 함유하도록 구성된다. 상기 목적을 위해, 상기 관류 챔버의 유체 입구 및 유체 출구를 형성하는 마이크로채널 혈소판은 적절한 여과 기능을 제공한다. 따라서, 마이크로채널의 최적 크기는 특정 응용에 의존할 것이다. 일반적으로 0.2~10 ㎛의 범위내에서 선택된다. 하한은 주로 사용 가능한 성형 기술에 의해 결정되지만 충분한 처리량(throughput)을 가질 필요가 있다. 상한은 마이크로채널을 통과하지 않아야 하는 입자의 크기에 의해 결정된다. 많은 적용에서, 마이크로채널은 0.9~2.2 ㎛의 범위, 가장 일반적으로 약 1.6 ㎛의 개구를 가져야 한다. "개구(opening)"라는 용어는 원형 단면을 갖는 마이크로채널의 경우 직경으로 이해되어야 한다: 비원형 마이크로채널의 경우 "개구"라는 용어는 횡단면의 가장 작은 횡단 크기로 이해해야 한다. 전술한 직경 범위를 갖는 개구를 형성하기 위해 현재 이용 가능한 기술은 일반적으로 최대 5의 높이 대 직경 비("종횡비(aspect ratio)")를 필요로 한다. 즉, 마이크로채널을 둘러싸는 영역에서 마이크로채널 혈소판의 두께가 충분히 작은, 즉 마이크로채널 직경에 따라 1~50 ㎛의 범위일 필요가 있다. 전면 혈소판(front platelet)의 충분한 강성을 제공하기 위해, 마이크로채널로부터 변위된 위치에 실질적으로 더 두꺼운 두께를 갖는 보강 영역이 제공된다.

세포 봉쇄(cell containment)의 기본 요건을 충족시키기 위해, 장치의 각 하나의 마이크로채널 혈소판은 관류 챔버의 원주 주위 벽 섹션에 밀봉식으로 연결된다. "원주 방향으로(circumferentially)"라는 용어는 원형 형상을 의미하지 않고 단지 혈소판 에지를 따라 연속된 밀봉을 형성하는데 필요한 폐쇄 루프를 정의하기 위한 것이다.

관류장치는 관형 전송라인이 동맥과 정맥을 연결하는 소위 동정맥(arterio-venous, AV) 단락로(shunt)를 형성하는 방식으로 인간 또는 포유동물에 이식되도록 의도된다. 예를 들어, 상기 장치는 인간 환자의 팔뚝에 이식될 수 있다. 동맥과 정맥 시스템 사이의 실질적인 압력 차이는 전송라인을 따라 압력 구배를 유도한다. 이 압력 구배는 동맥혈을 그 입구 단부에서 전송라인 내로 그리고 그 출구 단부에서 전송라인 밖으로 유도하는 경향이 있다. 관형 전송라인과 유체 전달하는 관류 챔버의 존재는 혈액의 분기점을 효과적으로 형성한다. 그러므로 아래에 더 상세히 설명한 바와 같이, 혈액 흐름의 일부는 관류 챔버를 통해 발생하는데, 즉 혈액은 그 유체 입구를 통해 관류 챔버 내로 흐르고 그 유체 출구를 통해 관류 챔버를 떠난다. 관류 챔버를 떠난 후, 혈액은 관형 전송라인 내로 다시 돌아오거나 다른 신체 영역으로 흐르게 된다. 편의상, 전송라인을 통해 직접 연결되는 유동 경로는 이후 "AV 유동(AV flow)"으로 지칭될 것이며, 반면에 관류 챔버를 통해 발생하는 혈류는 "관류 유동(perfusion flow)"으로 지칭될 것이다. 실질적으로 비압축성 유체의 유동 역학에 따라, 관류 유동과 AV 유동 사이의 분지비(the branching ratio )는 두 경로의 유동 전도도(flow conductance)에 의해 결정된다.

실질적인 유동 제한이 없는 경우 수 밀리미터 차수, 즉 약 2 내지 약 10 mm, 특히 약 3 내지 8 mm 범위 내의 전형적인 개구를 가진 관형 전송라인의 유동 전도도는 관류 챔버의 상기 유체 입구 및 유체 출구를 형성하는 한 쌍의 마이크로채널 혈소판을 통과하는 관류 챔버를 통한 유동 전도도보다 크다. 그러므로 충분한 관류 흐름을 확립하기 위해서는 적절한 치수의 유동제한요소를 제공함으로써 AV 유동을 감소시킬 필요가 있다. 실제로, 유동제한요소는 전송라인의 입구 섹션에서 약 100 mbar의 압력 축적을 달성할 수 있다.

본 발명의 이식가능한 관류장치는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유용한 물질을 생성하는 생물학적 활성 세포를 함유하고, 따라서 이를 필요로 하는 호스팅 유기체에 공급되는 "세포 생성물(cell product)"이라고도 한다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 관류 세포는 적절하게 많은 수의 세포를 함유하기 위해 충분히 큰 부피를 가져야 한다. 또한, 영양소의 적절한 공급 속도 및 세포 생성물의 적절한 제거 속도를 보장하기 위해 제공하는 관류 흐름은 충분히 커야 한다. 전형적인 구성에서, 관류 챔버는 수 ml의 챔버 부피, 예를 들어 약 5 내지 6 ml이고, ml 당 약 5 천만개의 세포를 함유할 수 있다. 관류 챔버는 길이가 약 10 cm 이하의 평평하고 길쭉한 크기를 가짐으로써, 수백 mm²의 마이크로채널의 전체 면적을 가질 수 있다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 활성 세포(biologically active cells)"는 광범위한 맥락에서 이해될 것이다. 특히, 이러한 생물학적 활성 세포는 인간 줄기세포로부터 출발하여 적합한 유전자 또는 비유전자 분화 메커니즘을 적용하는 고전적으로 분화된 세포로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 이들은 이식된 세포, 즉 경우에 따라 박테리아, 또는 자가 또는 동종 이식된(autologously or allogeneically transplanted) 인간 세포일 수 있는 것으로서, 이를 포함하는 이종 이식된(xenotransplanted) 세포로서 제공될 수 있다.

유리한 실시예는 종속항에 정의되어 있으며 아래에 기재되어 있다.

일 실시예(청구항 2)에 따르면, 관류장치의 유체 출구는 전송라인의 출구 섹션과 유체 전달된다. 다시 말하면, 관류 흐름은 유동제한요소의 다운스트림 위치에서 AV 유동으로 다시 안내된다. 이는 세포 생성물이 정맥 혈류로 전달됨을 의미한다.

세포 생성물은 특정 영역 또는 기관으로 전달될 수 있으며, 이 경우 관류 흐름은 적절한 수단에 의해 안내되어야 한다.

추가의 실시예(청구항 3)에서, 관류장치의 유체 출구는 간질성(interstitial) 신체 영역으로의 유체 전달을 위해 구성된다. 따라서, 장치는 유체 출구를 형성하는 마이크로채널 혈소판이 주변 조직과 직접 접촉하도록 이식된다. 이 실시예는 예를 들어 시험 동물에 사용하기에 유용한 것으로 간주된다.

유리하게 (청구항 4), 장치는 유동제한요소의 제한 특성을 제어하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 특히, 이것은 적절한 조향 유닛(steering unit)에 의해 제어되는 가동 부재(movable member)를 갖는 유동제한요소를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 관류 및 AV 유동의 비율에서 수반되는 변화로 유동 제한의 제어된 변화를 구현하는 것이 가능하다. 일 실시예에서, 유동 제한은 진동 방식으로 작동되며, 이는 완전 개방 및 완전 폐쇄 위치를 갖는 온-오프 체계일 수 있다. 온-오프 체계는 듀티 사이클(duty cycle), 즉 1과 다른 "온(on)" 대 "오프(off)" 시간의 비율을 가질 수 있는 것으로 고려된다. 제어 가능한 유동 제한을 갖는 중요한 이점은 동맥에서 정맥으로의 중단되지 않고 방해받지 않는 혈류에 의해 야기되는 바람직하지 않은 부작용과 관련되며, 이는 예를 들어 손의 마비를 야기할 수 있다.

일 실시예(청구항 5)에 따르면, 제어 수단은 시트로서 작용하는 적절하게 형성된 대응물과 협력하는 구동 왕복 플러그 부재(driven reciprocating plug member)를 포함한다. 예를 들어, 상기 플러그 부재는 채널-유사 대응물에서 양방향으로 이동할 수 있고 주기적 운동을 수행하는 외부 자석에 의해 구동되는바 자석 일 수 있다.

많은 적용에서, 헤파린 또는 시트레이트와 같은 일종의 항응고제를 제공하는 것이 유리하거나 심지어 필요하다. 그러므로 또 다른 실시예(청구항 6)에 따르면, 상기 장치는 액상제(liquid agent)를 챔버 체적에 공급하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 이러한 수단은 피하 주사 포트, 용기와 관류 챔버를 연결하는 공급 라인, 및 적절한 펌핑 장치로서 구성될 수 있는 적합한 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 이식가능한 관류장치의 내부 표면에는 예를 들어 헤파린 코팅물과 같은 항응고 코팅물로 제공된다.

특히 유리한 실시예(청구항 7)에 따르면, 공급 수단은 밸브 쌍을 연결하는 유체 라인 세그먼트에 작용하는 상기 왕복 플러그 부재와 협력하는 한 쌍의 단방향 밸브를 포함한다. 즉, 예를 들어 외부 자석에 의해 구동되는 상기 왕복 플러그 부재는 관류 흐름의 간헐적 조절을 생성하고 관류 챔버를 통해 시트레이트와 같은 액상제를 펌핑하는데 사용된다.

특정한 경우에 있어서, 특히 비교적 짧은 수일의 기간 또는 최대 몇 주 동안 시험 동물에 사용될 때, 관류장치는 초기 로드의 활성 세포로 작동될 수 있다. 그러나 대부분의 응용 분야에서는 새로운 활성 세포를 공급하는 것이 필요할 것이다. 따라서, 유리한 실시예(청구항 8)에 따르면, 관류장치는 챔버 부피 내로 세포 집단을 로딩(loading) 및 언로딩(unloading)하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 이들은 관류 챔버에 연결을 형성하는 튜브를 구비하고 또한 적절한 밸브가 제공되는 피하 이식가능한 주입 포트로서 구현될 수 있다.

관류장치의 효율적인 작동을 달성하기 위한 중요한 요소는 마이크로채널의 전체 면적이 충분히 크다는 점이다. 그러나 매우 큰 마이크로채널 판의 생산은 불가피한 생산 실패의 관점에서 비현실적이며 때때로 대형 채널을 초래한다. 명백히, 단일 대형 채널은 세포 억제 손실을 초래하므로 허용되지 않는다. 그러므로 유리한 실시예(청구항 9)에 따르면, 유체 입구 및/또는 유체 출구는 복수의 마이크로채널 혈소판을 포함한다. 하나의 큰 혈소판 대신 여러 개의 작은 혈소판을 사용하는 이러한 모듈 설계로 단일 채널의 고장은 단지 전체 표면의 비교적 작은 단위를 버릴 필요가 있다.

유리하게는, 마이크로채널 혈소판은 포토리소그래픽 처리에 적합한 재료로 제조되며, 이는 잘 정의된 형상으로 좁은 구조를 형성하기 위한 매우 편리한 기술이다. 따라서, 유리한 실시예(청구항 10)에 따르면, 마이크로채널 혈소판은 실리콘 (Si) 및/또는 실리콘 질화물(Si₃N₄)로 제조된다. 더욱이, 관류 챔버의 적어도 원주 방향으로 둘러싸인 벽 섹션은 전방 혈소판의 그것과 양립할 수 있고 이에 부착될 모든 유체 연결의 관점에서 유리한 특성을 갖는 재료로 제조된다. Si 및 Si₃N₄ 층으로 만들어진 적절한 샌드위치 구조는 일반적으로 마이크로테크놀로지 분야에 알려져 있다. 일부 실시예에서, 마이크로채널 혈소판은 기능화되고, 즉 적합한 코팅물이 제공된다. 이러한 코팅물의 타입 및 두께는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 혈액과의 접촉에는 엉김 형성 및 응고의 방지를 목표로 하는 기능화가 알려져 있다.

유리한 실시예(청구항 11)에 따르면, 마이크로채널 혈소판 및 원주 방향으로 둘러싸인 벽 섹션은 애노딕 본딩(anodic bonding)에 의해 서로 결합된다. 특히, 이 방법은 Si와 유리 구조물 사이에 강하고 중간-단단한 연결부를 형성할 수 있게 한다. 대안적으로, 상기 연결부는 접착제에 의해 형성될 수 있다.

이식가능한 관류장치에 적합한 위치 및 구성은 직선 팔뚝(요골동맥(radial artery)에서 요측피정맥(cephalic vein)으로), 팔뚝 만곡부(상완동맥(brachial artery)에서 요측피정맥으로) 및 직선 위 팔(상완동맥에서 척측피정맥(basilica vein) 또는 액와정맥(axillary vein))이다. 추가 가능성은 대퇴부 이식, 목걸이 이식(수액 동맥에서 액와정맥으로) 및 액와-심방 이식(axillary-atrial grafts)이다. 그러므로 유리한 실시예에 따르면, 튜브형 전송라인은 그 입구 단부 및 출구 단부에 환자의 동맥 및 정맥에 연결하기 위한 수단을 제공한다(청구항 12). 바람직하게는, 이들은 해제 가능한 연결수단이 있다. 이 실시예는 전형적으로 유리한 성형성을 갖는 생체적합성 열가소성 물질로 제조된 장치의 관형 라인을 환자의 동맥 또는 정맥에 연결된 합성 이식관으로 이루어진 대응물에 연결하는 것을 허용할 것이다. 이러한 이식 튜빙은 전형적으로 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 만들어진다.

이미 언급한 바와 같이, 관류장치는 다량의 생물학적 활성 세포와 함께 사용하기에 적합하며, 이 세포는 달성될 특정 과제에 따라 선택될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 관류 챔버에 로딩된 생물학적 활성 세포는 랑게르한스 세포(LC)의 섬이다. 이해되는 바와 같이, 이 경우 세포 생성물은 인슐린일 것이고, 따라서 관류장치는 인공 췌장 장치의 일부를 형성하는 것으로 구현될 수 있다.

본 발명의 상기 언급된 다른 특징 및 목적 및 이를 달성하는 방식은 더욱 명백해질 것이며, 본 발명 자체는 하기 첨부된 도면과 관련하여 본 발명의 다양한 실시예의 하기 설명을 참조하여 보다 잘 이해될 것이다:
도 1은 유체 인터페이스 장치(fluid interface device)의 제1 실시예의 단면도이다.
도 2는 유체 인터페이스 장치의 제2 실시예의 단면도이다.
도 3은 유체 인터페이스 장치의 제3 실시예의 단면도이다.
도 4는 유체 인터페이스 장치의 제4 실시예의 단면도이다.
도 5는 제1 실시예의 중앙 부분을 사시도로 도시한 도면이다.
도 6은 도 6의 일부를 평면도로 도시한 도면이다.
도 7은 도 6의 일부를 단면도로 도시한 도면이다.
도 8은 도 6의 일부를 종단면도로 도시한 도면이다.
도 9는 제5 실시예의 중앙 부분을 사시도로 도시한 도면이다.
도 10은 도 9의 일부를 평면도로 도시한 도면이다.
도 11은 도 10의 일부를 종단면도로 도시한 도면이다.
도 12는 도 10의 일부를 A-A 단면에 따른 단면도로 도시한 도면이다.
도 13은 도 10의 일부를 B-B 섹션에 따른 단면도로 도시한 도면이다.
도 14는 5 x 4 마이크로채널 혈소판의 배열을 평면도로 도시한 도면이다.

도면이 반드시 일정한 비율로 그려진 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 몇몇 경우에, 시각화의 용이성을 위해 상대적인 치수가 실질적으로 변형된다.

동맥 A와 정맥 V 사이의 단락로로서 이식되는 도 1에 도시된 관류장치(2)는 입구 단부(6), 출구 단부(8) 및 이들 사이에 유동제한요소(10)를 갖는 관형 전송라인(4)을 포함한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 유동제한요소(10)는 좌측에서 입구 단부(6)와 유동제한요소 사이에 위치한 입구 섹션(12)을 정의하고, 유동제한요소와 출구 단부(8) 사이에 위치한 출구 섹션(14)을 추가로 정의한다. 유동제한요소(10)는 출구 섹션(14)에 비해 초과된 입구 섹션(12)의 미리 정해진 압력을 설정하는 역할을 한다.

장치는 또한 유체 입구(18), 유체 출구(20) 및 이들 사이에 형성된 챔버 체적(22)을 포함하는 관류 챔버(16)를 갖는다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 관류 챔버는 실제로 상부 및 완전히 동등한 하부를 포함하는데, 이는 간략화를 위해 참조 번호가 제공되지 않으며 여기서 더 논의되지 않는다.

상기 유체 입구는 제1 마이크로채널 혈소판(24)을 포함하고, 상기 유체 출구는 제2 마이크로채널 혈소판(26)을 포함하고, 이들 혈소판 각각은 각각의 외부 및 내부 혈소판 면 사이의 유체 통로를 형성하는 마이크로채널의 어레이(28)를 포함한다. 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이, 관류 챔버의 유체 입구(18)는 전송라인의 입구 섹션(12)과 유체 전달된다.

도 1에 도시된 실시예에서, 관류장치의 유체 출구(20)는 챔버 체적(22)에 형성된 세포 생성물을 동맥 A와 정맥 V 사이에 위치한 간질 조직으로 유체 전달하도록 구성된다.

도 2에 도시된 관류장치(2)는 도 1과 관련하여 이미 논의된 많은 특징을 가지며, 더 이상의 논의가 필요하지 않는다. 그러나 도 1의 실시예와 달리, 관류장치의 유체 출구(20)는 전송라인의 출구 섹션(14)으로 이어진다. 따라서, 챔버 체적(22)에 형성된 세포 생성물은 출구 섹션(14)을 통해 정맥 혈류 내로 유도된다.

도 3에 도시된 관류장치(2)는 도 2에 도시된 실시예에 대응하고, 챔버 체적(22) 내로 세포 집단을 로딩 및 언로딩하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 이들 수단은 각각 34와 36으로 개략적으로 표시되는 적절한 밸브가 각각 구비된 로딩 라인(30) 및 언로딩 라인(32)을 포함한다.

도 4에 도시된 관류장치(2)는 다시 도 2에 도시된 실시예에 대응하고, 시트 레이트 용액과 같은 액상제를 챔버 체적(22)에 공급하는 수단을 추가로 포함한다. 이들 수단은 용기(38), 용기(38)와 관류 챔버(22)를 연결하는 공급 라인(40) 및 적절한 펌핑 장치(42)를 포함한다.

실제로, 도 3 및 도 4의 두 실시예는 일반적으로 함께 구현되며 도면의 편의를 위해 여기에 개별적으로 도시되어 있다.

간질 조직(interstitial tissue )으로의 전달을 위한 실시예는 도 5 내지 도 8에서 보다 상세하게 도시되어 있다. 도 5 내지 도 8을 참조하면, 정맥 혈류로의 전달을 위한 실시예는 도 9 내지 도 14에 보다 상세히 도시되어 있다. 위에서 이미 설명한 특징은 일반적으로 다시 설명하지 않는다. 일부 경우에, 이들은 단지 각각의 참조번호로 표시된다.

도 5 내지 도 8에 도시된 장치(2)는 입구 섹션(12) 및 출구 섹션(14)을 갖는 관형 전송라인(4)의 중앙 부분을 형성하는 연장된 실질적으로 원형인 원통형 하우징(44)을 특징으로 한다. 하우징(44)은 전송라인(4)의 대향 측면에 위치한 2개의 관류 챔버(16a, 16b)를 대칭적인 방식으로 수용한다. 각각의 관류 챔버는 전송라인에 인접한 제1 마이크로채널 혈소판(24) 및 제1 마이크로채널 혈소판과 실질적으로 평행하고 방사상으로 이격된 제2 마이크로채널(26)을 포함한다. 이에 의해, 2개의 혈소판 사이에 챔버 체적(22)이 형성된다. 특히 도 7에도 도시된 바와 같이, 각각의 마이크로채널 혈소판은 하우징의 벽 섹션에 밀봉식으로 연결된다. 특히, 제1 마이크로채널 혈소판(24)에 연결된 제1 벽 섹션(46) 및 제2 마이크로채널 혈소판(26)에 연결된 제2 벽 섹션(48)은 접촉 영역(50)에서 샌드위치 방식으로 함께 결합된다.

도 9 내지 도 12에 도시된 장치(2)는 연장된 실질적으로 타원형의 원통형 하우징(52)을 포함한다. 전체 장치는 비교적 편평한 형상으로 구성되며, 이는 부수적으로 수반하는 큰 관류 유동을 갖는 큰 유체 교환 표면을 제공하는 비교적 긴 마이크로채널 영역의 구성을 가능하게 한다. 상기 장치는 평평한 형상이며 각각 적절한 밸브(34, 36)가 제공되는 셀 로딩 라인(cell loading line, 30) 및 셀 언로딩 라인(cell unloading line, 32)을 갖는다.

도 12는 3개의 구획 방식으로 구성된 장치의 유로(flow paths)를 도시한다. 관형 전송라인(4)을 통해 공급된 동맥혈은 최내측 1차 구획에 위치하며, 이로부터 혈액은 제1 마이크로채널 혈소판(24)을 통해 관류 챔버(22) 내로 흐를 수 있고, 이는 활성 세포 집단을 함유하는 2차 구획을 형성한다. 여기에서, 세포 생성물을 함유하는 혈액은 제2 마이크로채널 혈소판(24)을 통해 장치의 출구 섹션(14)과 연통하는 3차 구획을 형성하는 출구 섹션(20) 내로 흘러간다.

도 13은 제어가능한 유동제한요소(10)의 작동 원리를 도시한다. 후자는 영구 자석을 각각 포함하는 한 쌍의 왕복 플러그 부재(54)를 포함한다. 각 플러그 부재는 후퇴 위치(도면에 도시된 바와 같이)와 플러그가 관형 전송라인(4)의 튜브 세그먼트를 안쪽으로 밀고 압축하는 삽입된 위치(미도시) 사이에서 왕복 운동할 수 있다. 왕복운동은 축(R) 주위로 회전하는 디스크형 외부 자석(56)에 의해 유도된다. 도시된 실시예에서, 플러그 부재들(54)은 또한 일반적인 처리량 방향을 갖는 한 쌍의 단방향 밸브들(도시되지 않음) 사이에 위치한 항응고제 공급 라인(40)의 가요성 세그먼트를 위한 압착 부재로서 작용한다.

도 14에 나타낸 바와 같이, 유체 입구 또는 유체 출구로서 작용하는 챔버 벽(58)은 도시된 실시예에서 4 x 5 요소의 매트릭스로서 배열된 복수의 마이크로채널 혈소판(60)에 의해 형성된다. 각각의 혈소판은 챔버 벽의 원주 방향으로 둘러싸인 벽 섹션(62)에 밀봉되어 연결된다.

Claims (13)

1. 입구 단부(6), 출구 단부(8) 및 그들 사이에 위치한 유동제한요소(10)를 갖는 관형 전송라인(4)에 의해, 상기 전송라인의 입구 섹션(12)이 상기 입구 단부와 상기 유동제한요소 사이에 형성되고, 상기 전송라인의 출구 섹션(14)이 상기 유동제한요소와 상기 출구 단부 사이에 형성되는 관형 전송라인(4);
   유체 입구(18), 유체 출구(20) 및 그 사이에 형성된 챔버 체적(22)을 포함하는 관류 챔버(16);
   다수의 생물학적 활성 세포를 함유하는 관류 챔버;
   하나 이상의 제1 마이크로채널 혈소판(24)을 포함하는 유체 입구 및 하나 이상의 제2 마이크로채널 혈소판(26)을 포함하는 유체 출구로서, 각각의 마이크로채널 혈소판은 각각의 외부 및 내부 혈소판면 사이에 유체통로를 형성하는 하나 이상의 어레이의 마이크로채널(28)을 포함하고, 상기 마이크로채널은 0.2 내지 10 ㎛의 개구를 가지는 유체 입구 및 유체 출구;
   각각은 관류 챔버의 원주 방향으로 둘러싸인 벽 섹션(62)에 밀봉식으로 연결되는 마이크로채널 혈소판,
   여기서, 관류 챔버의 유체 입구(18)는 전송라인의 입구 섹션(12)과 유체가 전달되고;
   여기서, 유동제한요소(10)는 출구 섹션(14)에 비해 초과된 입구 섹션(12)의 미리 정해진 압력을 설정하도록 구성하는 것을 포함하는 이식가능한 관류장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 유체 출구(20)는 상기 전송라인의 출구 섹션(14)과 유체가 전달되는 것을 특징으로 하는 관류장치.
3. 제1항에 있어서, 상기 유체 출구(20)는 간질성 신체 부위로의 유체 전달을 위해 구성되는 것을 특징으로 하는 관류장치.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유동제한요소(10)의 제한 특성을 제어하기 위한 수단을 추가로 포함하는 관류장치.
5. 제4항에 있어서, 상기 제어 수단이 구동 왕복 플러그 부재(driven reciprocating plug member, 54)를 포함하는 관류장치.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 챔버 체적(22)에 액상제를 공급하기 위한 수단(38, 40, 42)을 추가로 포함하는 관류장치.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 공급 수단은 밸브 쌍을 연결하는 유체 라인 세그먼트에 작용하는 왕복 플러그 부재(54)와 협력하는 한 쌍의 단방향 밸브를 포함하는 관류장치.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 집단을 챔버 체적(22) 내로 로딩 및 언로딩하기 위한 수단(30, 32, 34, 36)을 추가로 포함하는 관류장치.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 입구 및/또는 유체 출구(58)는 복수의 마이크로채널 혈소판(60)을 포함하는 관류장치.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로채널 혈소판은 Si 및/또는 Si₃N₄로 구성된 것을 특징으로 하는 관류장치.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로채널 혈소판은 애노딕 본딩(anodic bonding)에 의해 상기 관류 챔버의 원주 주위 벽 섹션에 밀봉식으로 연결되는 것을 특징으로 하는 관류장치.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관형 전송라인(4)은 그 입구 단부 및 출구 단부에 환자의 동맥 및 정맥에 각각 연결하기 위한 수단이 제공되는 것을 특징으로 하는 관류장치.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관류 챔버에 로딩된 생물학적 활성 세포가 랑게르한스 세포(LC)의 섬인 것을 특징으로 하는 관류장치.
    
    
    
    

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