BR112019023189A2 - dispositivo de perfusão implantável - Google Patents

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Abstract

trata-se de um dispositivo de perfusão implantável (2) que compreende uma linha de transmissão tubular (4) com uma extremidade de admissão (6), uma extremidade de emissão (8) e um elemento de restrição de fluxo (10) localizado entre as mesmas, por meio do qual uma seção de admissão (12) da linha de transmissão é definida entre a extremidade de admissão e o elemento de restrição de fluxo, e por meio do qual uma seção de emissão (14) da linha de transmissão é definida entre o elemento de restrição de fluxo e a extremidade de emissão. além disso, o dispositivo compreende uma câmara de perfusão (16) que contém uma carga de células biologicamente ativas e é dotada de uma entrada de fluido (18), uma saída de fluido (20) e um volume de câmara (22) formado entre as mesmas. a entrada de fluido compreende pelo menos uma primeira placa de microcanal (24), e a saída de fluido compreende pelo menos uma segunda placa de microcanal (26), sendo que cada uma das placas de microcanal compreende pelo menos uma matriz de microcanais (28) que define uma passagem de fluido entre as respectivas faces externa e interna das placas, em que os microcanais têm uma abertura de 0,2 a 10 µm. a entrada de fluido (18) da câmara de perfusão está em comunicação fluida com a seção de admissão (12) da linha de transmissão; e o elemento de restrição de fluxo (10) é configurado para estabelecer um excesso de pressão predeterminada na seção de admissão (12) versus a seção de emissão (14).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DISPOSITIVO DE PERFUSÃO IMPLANTÁVEL”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção, em geral, refere-se a um sistema de perfusão no corpo. Mais especificamente, a invenção se refere a um dispositivo de perfusão implantável que contém uma carga de células biologicamente ativas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Segundo a Organização Mundial da Saúde, em 2014, a prevalência global de diabetes foi estimada em 9% entre adultos com 18 anos ou mais (Relatório de situação global sobre doenças não transmissíveis em 2014). Genebra, Organização Mundial da Saúde, 2012). O tratamento de diabetes envolve a redução da glicose no sangue e dos níveis de outros fatores de risco conhecidos que danificam os vasos sanguíneos. Para pacientes com diabetes do tipo 1, mas também para pacientes com formas progressivas de diabetes do tipo 2, as intervenções necessárias incluem a administração de insulina. Devido às inevitáveis variações nos fatores de influência externa e, com frequência, também, por falta de disciplina, os níveis de glicose no sangue flutuam, com frequência, substancialmente, o que pode levar a várias complicações dos sistemas vascular e nervoso. Para esses pacientes, as bombas de insulina ganharam crescente popularidade. A maioria dessas bombas emite insulina continuamente, a uma taxa basal de baixa dosagem que pode ser aumentada sob demanda, principalmente antes das refeições. Para otimizar o uso de uma bomba de insulina, é altamente desejável, também, ter um sistema para monitoramento contínuo ou periódico do nível de glicose no sangue.
[003] A combinação de uma bomba de insulina e um sistema de controle apropriado, que conta com um sinal de retorno de um sistema de monitoramento de glicose no sangue, pode ser considerada como uma variante de tecnologia médica de um pâncreas artificial. Tal combinação de módulo de medição de glicose e bomba de insulina foi revelada, por exemplo, no documento nQ WO 2004/110256 A2. O controle otimizado de tais dispositivos representa um desafio, como pode ser observado, por exemplo, do documento nQ WO 2014/109898 A1, que descreve um esquema de personalização baseado em modelo de um pâncreas artificial para aplicações de diabetes tipo I.
[004] Um tipo alternativo de pâncreas artificial, que é estruturalmente mais
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2/14 similar a um pâncreas real, é baseado em um tecido de bioengenharia implantado que contém células de ilhotas que entregam insulina endócrina, em resposta à glicose. Um conceito de tal pâncreas bioartificial utiliza células de ilhotas encapsuladas que formam uma chapa de ilhotas, que é adequada para implantação cirúrgica em um paciente. A chapa de ilhota, em geral, compreende os seguintes componentes: (1) uma malha interna de fibras de sustentação que forma uma estrutura semelhante a uma chapa, (2) uma pluralidade de células de ilhotas, que são encapsuladas para evitar a ativação de uma reação imune e aderem às fibras da malha, (3) uma camada protetora semipermeável ao redor da chapa, que permite a difusão de nutrientes e hormônios secretados pelas células das ilhotas, e (4) um revestimento externo protetor para impedir uma resposta ao corpo estranho.
[005] O documento nQ US 2002/0151055 A1 revela um pâncreas bioartificial, que compreende células de ilhotas pancreáticas fisiologicamente ativas e viáveis, com capacidade de produzir insulina encapsulada dentro de uma membrana esferoidal semipermeável, que compreende gel de ágar. O pâncreas artificial pode ser instalado dentro de uma câmara de difusão ou de uma câmara de perfusão que contém fibras ocas. Os dispositivos de perfusão exemplificativos consistem em uma membrana dentro de um alojamento de acrílico, com sangue que flui axialmente através da membrana e em que a insulina é secretada por ilhotas, radialmente, através da membrana, para o sangue. Um pâncreas bioartificial à base de perfusão foi revelado no documento nQ US 5741334.
[006] Uma dificuldade notória encontrada ao operar um pâncreas bioartificial do tipo descrito acima está relacionada à exigência de uma taxa de transporte de substância suficientemente grande e durável de, e para as células das ilhotas encapsuladas. Por um lado, é necessário garantir uma taxa de fornecimento suficiente de nutrientes para as células das ilhotas e, é claro, para uma taxa de remoção correspondente da insulina produzida pelas células das ilhotas. Por outro lado, os componentes do pâncreas bioartificial precisam ter um desempenho constante por um longo período de tempo. Em particular, qualquer entupimento ou colapso da camada de proteção semipermeável deve ser evitado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Desse modo, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema melhorado adequado para operação como pâncreas bioartificial que não sofra com
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3/14 as desvantagens acima mencionadas.
[008] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um dispositivo de perfusão implantável, que compreende:
- uma linha de transmissão tubular com uma extremidade de admissão, uma extremidade de emissão e um elemento de restrição de fluxo localizado entre as mesmas, por meio da qual uma seção de admissão da linha de transmissão é definida entre a extremidade de admissão e o elemento de restrição de fluxo, e por meio da qual uma seção de emissão da linha de transmissão é definida entre o elemento de restrição de fluxo e a extremidade de emissão,
- uma câmara de perfusão que compreende uma entrada de fluido, uma saída de fluido e um volume de câmara formado entre as mesmas;
sendo que a câmara de perfusão contém uma carga de células biologicamente ativas:
sendo que a entrada de fluido compreende pelo menos uma primeira placa de microcanal e em que a saída de fluido compreende pelo menos uma segunda placa de microcanal, sendo que cada uma das placas de microcanal compreende pelo menos uma matriz de microcanais que define uma passagem de fluido entre as respectivas faces de placas externa e interna, sendo que os microcanais têm uma abertura de 0,2 a 10 pm;
sendo que cada uma das placas de microcanal é conectada de modo vedado a uma seção de parede circunferencialmente circundante da câmara de perfusão;
em que
- a entrada de fluido da câmara de perfusão está em comunicação fluida com a seção de admissão da linha de transmissão;
e em que
- o elemento de restrição de fluxo é configurado para estabelecer um excesso de pressão predeterminado na seção de admissão versus a seção de emissão.
[009] No presente contexto, deve-se compreender que a forma singular usada para denotar certos recursos inclui a possibilidade de ter múltiplos recursos que alcancem um efeito tecnicamente equivalente. Em particular, o termo câmara de perfusão também deve se aplicar às modalidades nas quais múltiplas câmaras
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4/14 cooperam de forma eficaz, como uma única unidade funcional.
[010] A câmara de perfusão é configurada para conter células biologicamente ativas em um ambiente confinado, enquanto garante o transporte suficiente de substância para dentro e para fora da câmara. Com esse propósito, as placas de microcanais que formam a entrada de fluido e a saída de fluido da câmara de perfusão fornecem uma função de filtragem apropriada. Consequentemente, o tamanho otimizado dos microcanais dependerá da aplicação específica. Em geral, o mesmo será selecionado na faixa de 0,2 a 10 pm. O limite inferior é determinado principalmente pela tecnologia de formação disponível, mas, também, pela necessidade de obter rendimento suficiente. O limite superior é determinado pelo tamanho das partículas que devem ser impedidas de passar pelos microcanais. Para muitas aplicações, os microcanais devem ter uma abertura na faixa de 0,9 a 2,2 pm, em geral, em torno de 1,6 pm. O termo abertura deve ser compreendido como o diâmetro, no caso de microcanais, com corte transversal circular; para microcanais não circulares, o termo abertura deve ser compreendido como o menor tamanho transversal do corte transversal. As tecnologias atualmente disponíveis para formar aberturas com a faixa de diâmetro mencionada acima, em geral, exigem uma razão de altura para diâmetro (razão de aspecto) de até 5. Em outras palavras, a espessura de uma placa de microcanal, na região que circunda os microcanais, precisa ser pequena o suficiente, isto é, na faixa de 1 a 50 pm, o que depende do diâmetro do microcanal. A fim de proporcionar rigidez suficiente da placa frontal, as regiões de reforço com uma espessura substancialmente mais alta são fornecidas em locais deslocados dos microcanais.
[011] A fim de atender às exigências básicas de contenção de células, cada uma das placas de microcanal do dispositivo é conectada de modo vedado a uma seção de parede circunferencialmente circundante da câmara de perfusão. O termo circunferencialmente não implica um formato circular, e se destina meramente a definir um circuito fechado, conforme necessário, para formar uma vedação ininterrupta ao longo de uma borda de placa.
[012] O dispositivo de perfusão se destina ao implante em humanos ou mamíferos, de modo que a linha de transmissão tubular forme o chamado shunt arteriovenoso (AV), que liga uma artéria e uma veia. Por exemplo, o dispositivo pode ser implantado no antebraço de um paciente humano. Uma diferença substancial de
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5/14 pressão entre o sistema arterial e o venoso induz a um gradiente de pressão ao longo da linha de transmissão. Esse gradiente de pressão tende a direcionar o sangue arterial para a linha de transmissão na extremidade de admissão e para fora da linha de transmissão na extremidade de emissão. A presença de uma câmara de perfusão em comunicação fluida com a linha de transmissão tubular forma, de maneira eficaz, uma bifurcação para o sangue. Por essa razão, conforme explicado em mais detalhes abaixo, uma fração do fluxo sanguíneo ocorre através da câmara de perfusão, isto é, o sangue flui para a câmara de perfusão através de sua entrada de fluido e deixa a câmara de perfusão através de sua saída de fluido. Depois de sair da câmara de perfusão, o sangue é reconduzido para a linha de transmissão tubular ou pode fluir para outras regiões do corpo. A título de conveniência, o trajeto do fluxo que conduz diretamente através da linha de transmissão será, doravante, denominado fluxo AV, ao passo que o fluxo sanguíneo que ocorre através da câmara de perfusão será chamado fluxo de perfusão. De acordo com a dinâmica do fluxo de fluidos substancialmente incompressíveis, a razão de ramificação entre o fluxo de perfusão e o fluxo AV é determinada pela razão de condutâncias de fluxo dos dois trajetos.
[013] A condutividade de fluxo da linha de transmissão tubular, que tem uma abertura típica da ordem de alguns milímetros, isto é, em algum lugar na faixa de cerca de 2 a cerca de 10 mm, particularmente cerca de 3 a 8 mm, na ausência de quaisquer restrições de fluxo substanciais, é maior do que a condutância de fluxo através da câmara de perfusão, que passa através de um par de placas de microcanal, formando a entrada de fluido e a saída de fluido da câmara de perfusão. Por essa razão, a fim de estabelecer um fluxo de perfusão suficiente, é necessário reduzir o fluxo AV, fornecendo-se um elemento de restrição de fluxo adequadamente dimensionado. Na prática, o elemento de restrição de fluxo pode alcançar um acúmulo de pressão de cerca de 10 kPa (100 mbar) na seção de admissão da linha de transmissão.
[014] O dispositivo de perfusão implantável da presente invenção, em geral, destina-se a conter células biologicamente ativas que produzem uma ou mais substâncias úteis, doravante também denominadas produto celular, a serem fornecidas ao organismo hospedeiro em sua necessidade. Para cumprir esse objetivo, a célula de perfusão deve ter um volume suficientemente grande para
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6/14 conter um número adequadamente grande de células. Além disso, o fluxo de perfusão que serve para garantir uma taxa de fornecimento adequada de nutrientes e uma taxa de remoção apropriada do produto celular precisa ser suficientemente grande. Em uma configuração típica, a câmara de perfusão pode ter um volume de câmara de vários ml, por exemplo, cerca de 5 a 6 ml, e contém cerca de 50 milhões de células por ml. Tendo-se um tamanho achatado e alongado, com um comprimento de até cerca de 10 cm, a câmara de perfusão pode ter uma área total dos microcanais de vários 100 mm2.
[015] Conforme usado no presente documento, o termo células biologicamente ativas deve ser compreendido em um amplo contexto. Em particular, tais células biologicamente ativas podem ser obtidas como células classicamente diferenciadas, a partir de células-tronco humanas, e aplicando-se um mecanismo de diferenciação genética ou não-genética adequado. Alternativamente, as mesmas podem ser fornecidas como células transplantadas, isto é, como células xenotransplantadas, o que inclui, conforme o caso, bactérias, ou como células humanas transplantadas de forma autóloga ou alogênica.
[016] As modalidades vantajosas são definidas nas reivindicações dependentes, e são descritas abaixo.
[017] De acordo com uma modalidade (reivindicação 2), a saída de fluido do dispositivo de perfusão está em comunicação fluida com a seção de emissão da linha de transmissão. Em outras palavras, o fluxo de perfusão é guiado de volta para o fluxo AV, em um local a jusante do elemento de restrição de fluxo. Isso significa que o produto celular é entregue na corrente sanguínea venosa.
[018] Contempla-se que o produto celular possa ser entregue a uma região ou órgão particular, caso em que o fluxo de perfusão teria que ser guiado por meios apropriados.
[019] E m uma modalidade adicional (reivindicação 3), a saída de fluido do dispositivo de perfusão é configurada para entrega de fluido a uma região do corpo intersticial. Consequentemente, o dispositivo é implantado de maneira que a placa de microcanal que forma a saída de fluido esteja em contato direto com o tecido circundante. Essa modalidade é considerada útil, por exemplo, para uso em animais de teste.
[020] Vantajosamente (reivindicação 4), o dispositivo compreende
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7/14 adicionalmente meios para controlar uma característica de restrição do elemento de restrição de fluxo. Em particular, isso pode compreender um elemento de restrição de fluxo que tem um membro móvel controlado por uma unidade de direção apropriada. Dessa maneira, é possível implantar variações controladas da restrição de fluxo com mudanças concomitantes na razão de perfusão e fluxo AV. Em uma modalidade, a restrição de fluxo é operada de modo oscilatório, o que podería ser um esquema de ligar/desligar, com posições totalmente abertas e totalmente fechadas. Contempla-se que o esquema de ligar/desligar possa ter um ciclo de serviço, ou seja, uma razão de tempo de ligar para desligar diferente de 1. Uma vantagem importante de ter uma restrição de fluxo controlável está relacionada aos efeitos colaterais indesejáveis causados por um fluxo sanguíneo ininterrupto e sem obstáculos, da artéria para a veia, o que pode resultar, por exemplo, em dormência da mão.
[021] De acordo com uma modalidade (reivindicação 5), os meios de controle compreendem um membro de tampão alternado acionado que coopera com uma contraparte adequadamente formada, que atua como um assento. Por exemplo, o membro de tampão pode ser um ímã de barra, que pode se mover bidirecionalmente em uma contraparte semelhante ao canal, e é acionado por um ímã externo que desempenha um movimento cíclico.
[022] Em muitas aplicações, é vantajoso, ou mesmo necessário, fornecer algum tipo de agente anticoagulante, tal como heparina ou citrato. Por essa razão, de acordo, ainda, com outra modalidade (reivindicação 6), o dispositivo compreende adicionalmente meios para fornecer um agente líquido ao volume da câmara. Tais meios podem compreender um recipiente adequado, que pode ser configurado como uma porta de injeção subcutânea, uma linha de fornecimento que conecta o recipiente e a câmara de perfusão, e um dispositivo de bombeamento apropriado. Em algumas modalidades, as superfícies internas do dispositivo de perfusão implantável são dotadas de um revestimento de anticoagulação, por exemplo, um revestimento de heparina.
[023] De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa (reivindicação 7), os meios de fornecimento compreendem um par de válvulas unidirecionais que cooperam com o membro de tampão alternado que atua em um segmento de linha de fluido que se conecta ao par de válvulas. Em outras palavras, o membro de
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8/14 tampão alternado acionado, por exemplo, por um ímã externo, é usado para produzir uma modulação intermitente do fluxo de perfusão e para bombear um agente líquido, tal como o citrato, através da câmara de perfusão.
[024] Em certos casos, particularmente quando usado em animais de teste por um período comparativamente curto de dias, ou até algumas semanas, o dispositivo de perfusão pode ser operado com uma carga inicial de células ativas. Na maioria das aplicações, no entanto, será necessário fornecer células ativas novas. Por essa razão, de acordo com uma modalidade vantajosa (reivindicação 8), o dispositivo de perfusão compreende adicionalmente meios para carregar e descarregar uma população de células no volume da câmara. Esses podem ser implantados como uma porta de injeção subcutânea implantável, equipada com tubulação que forma uma conexão com a câmara de perfusão e que, além disso, é dotada de válvulas apropriadas.
[025] Um fator importante para alcançar uma operação eficiente do dispositivo de perfusão é ter uma área total suficientemente grande dos microcanais. No entanto, a produção de placas de microcanal muito grandes é impraticável, tendo em vista falhas de produção inevitáveis que levam a canais superdimensionados ocasionais. Evidentemente, um único canal superdimensionado resulta em uma perda de contenção celular e, por isso, não é aceitável. Por essa razão, de acordo com uma modalidade vantajosa (reivindicação 9), a entrada de fluido e/ou a saída de fluido compreende uma pluralidade de placas de microcanal. Com um projeto modular que utiliza várias placas pequenas, em vez de uma única placa grande, a falha de um único canal exige apenas o descarte de uma unidade comparativamente pequena de toda a superfície.
[026] Vantajosamente, as placas de microcanais são produzidas a partir de material que seja adequado para um processamento fotolitográfico, que é uma técnica muito conveniente para formar estruturas estreitas com um formato bem definido. Por essa razão, de acordo com uma modalidade vantajosa (reivindicação 10), as placas de microcanais são produzidas a partir de silício (Si) e/ou nitreto de silício (SÍ3N4). Além disso, pelo menos a seção de parede circunferencialmente circundante da câmara de perfusão é produzida a partir de um material que é compatível com aquele da placa frontal e que possui propriedades vantajosas, em vista de quaisquer conexões de fluido a serem fixadas à mesma. As estruturas do
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9/14 tipo sanduíche adequadas, produzidas a partir de camadas Si e SÍ3N4 são, em geral, conhecidas no campo da microtecnologia. Em algumas modalidades, a placa de microcanal é funcionalizada, isto é, dotada de um revestimento adequado. O tipo e a espessura de tal revestimento dependerão da aplicação específica. Para 0 contato com 0 sangue, são conhecidas funcionalidades que visam à prevenção da formação de coágulos e da coagulação.
[027] De acordo com uma modalidade vantajosa (reivindicação 11), as placas de microcanal e a seção de parede circunferencialmente circundante são unidas uma à outra por ligação anódica. Em particular, esse método permite a formação de conexões fortes e estanques ao meio entre Si e estruturas de vidro. Alternativamente, a conexão pode ser formada por meio de um adesivo.
[028] As configurações e os locais adequados para 0 dispositivo de perfusão implantável são 0 antebraço reto (artéria radial à veia cefálica), antebraço em encurvado (artéria braquial à veia cefálica) e 0 braço reto (artéria braquial à basílica ou veia axilar). As possibilidades adicionais são enxertos de coxa, enxertos do tipo colar (artéria axilar à veia axilar) e enxertos axilar-atriais. Por essa razão, de acordo com uma modalidade vantajosa, a linha de transmissão tubular é fornecida em sua extremidade de admissão e emissão, com meios para conectar-se à artéria e à veia de um paciente, respectivamente (reivindicação 12). De preferência, esses são meios de conexão liberáveis. Essa modalidade permitirá conectar a linha tubular do dispositivo, que é tipicamente produzida a partir de um termoplástico biocompatível com propriedades de formabilidade vantajosas, a uma contraparte que consiste na tubulação de enxerto sintética conectada à artéria ou à veia do paciente. Tais tubulações de enxerto são tipicamente produzidas a partir de politetrafluoretileno (PTFE).
[029] Conforme já mencionado, 0 dispositivo de perfusão é adequado para uso com uma carga de células biologicamente ativas, cujas células podem ser selecionadas de acordo com uma tarefa específica a ser alcançada. De acordo com uma modalidade, as células biologicamente ativas carregadas na câmara de perfusão são ilhotas de células de Langerhans (LC). Conforme será compreendido, 0 produto celular será, nesse caso, insulina, e 0 dispositivo de perfusão pode, desse modo, ser implantado como parte de um dispositivo artificial do pâncreas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
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[030] Esses e outros recursos e objetivos mencionados acima, desta invenção, e a maneira de alcançá-los se tornarão mais evidentes, e esta própria invenção será mais bem compreendida por meio da referência à descrição, a seguir, de várias modalidades desta invenção, tomadas em conjunto com os desenhos anexos, em que:
a Figura 1 mostra uma primeira modalidade de um dispositivo de interface de fluido, em uma vista em corte;
a Figura 2 mostra uma segunda modalidade de um dispositivo de interface de fluido, em uma vista em corte;
a Figura 3 mostra uma terceira modalidade de um dispositivo de interface de fluido, em uma vista em corte;
a Figura 4 mostra uma quarta modalidade de um dispositivo de interface de fluido, em uma vista em corte;
a Figura 5 mostra uma parte central da primeira modalidade, em uma vista em perspectiva;
a Figura 6 mostra a parte da Figura 6, em uma vista superior;
a Figura 7 mostra a parte da Figura 6, em uma vista em corte transversal;
a Figura 8 mostra a parte da Figura 6, em uma vista em corte longitudinal;
a Figura 9 mostra uma parte central de uma quinta modalidade, em uma vista em perspectiva;
a Figura 10 mostra a parte da Figura 9, em uma vista superior;
a Figura 11 mostra a parte da Figura 10, em uma vista em corte longitudinal;
a Figura 12 mostra a parte da Figura 10, em uma vista em corte, de acordo com a seção A-A da Figura 10;
a Figura 13 mostra a parte da Figura 10, em uma vista em corte, de acordo com a secção B-B da Figura 10; e a Figura 14 mostra uma disposição de 5 vezes 4 placas de microcanal, em uma vista superior.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[031] Será compreendido que as Figuras não são necessariamente desenhadas em escala. Em alguns casos, as dimensões relativas são substancialmente distorcidas para facilitar a visualização.
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[032] O dispositivo de perfusão 2, mostrado na Figura 1, que é implantado como um shunt entre uma artéria A e uma veia V, compreende uma linha de transmissão tubular 4 com uma extremidade de admissão 6, uma extremidade de emissão 8 e um elemento de restrição de fluxo 10 localizado entre as mesmas. Conforme visto na Figura 1, o elemento de restrição de fluxo 10 define, no lado esquerdo, uma seção de admissão 12 localizada entre a extremidade de admissão 6 e o elemento de restrição de fluxo, e define adicionalmente uma seção de emissão 14 localizada entre o elemento de restrição de fluxo e a extremidade da emissão 8. O elemento de restrição de fluxo 10 serve para estabelecer um excesso de pressão predeterminada na seção de admissão 12 versus a seção de emissão 14.
[033] O dispositivo tem adicionalmente uma câmara de perfusão 16 que compreende uma entrada de fluido 18, uma saída de fluido 20 e um volume de câmara 22 formado entre as mesmas. No exemplo mostrado, a câmara de perfusão compreende, de fato, uma parte superior e uma parte inferior completamente equivalente, que, a título de simplicidade, não é dotada de números de referência e não é discutida adicionalmente no presente documento.
[034] A entrada de fluido compreende uma primeira placa de microcanal 24 e a saída de fluido compreende uma segunda placa de microcanal 26, sendo que cada uma dessas placas compreende uma matriz de microcanais 28 que define uma passagem de fluido entre as respectivas faces de placas externa e interna. Conforme também observado na Figura 1, a entrada de fluido 18 da câmara de perfusão está em comunicação fluida com a seção de admissão 12 da linha de transmissão;
[035] No exemplo mostrado na Figura 1, a saída de fluido 20 do dispositivo de perfusão é configurada para a entrega de fluido do produto celular, formado no volume da câmara 22, a um tecido intersticial localizado entre a artéria A e a veia V.
[036] O dispositivo de perfusão 2, mostrado na Figura 2, tem muitos dos recursos já discutidos em relação à Figura 1 e que não precisam de discussão adicional. Em contraste com a modalidade da Figura 1, no entanto, a saída de fluido 20 do dispositivo de perfusão leva à seção de emissão 14 da linha de transmissão. Por conseguinte, o produto celular formado no volume da câmara 22 é conduzido através da seção de emissão 14, e para a corrente sanguínea venosa.
[037] O dispositivo de perfusão 2, mostrado na Figura 3, corresponde à
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12/14 modalidade mostrada na Figura 2 e compreende adicionalmente meios para carregar e descarregar uma população de células no volume da câmara 22. Esses meios compreendem uma linha de carga 30 e uma linha de descarga 32, sendo que cada uma delas é dotada de válvulas apropriadas, mostradas esquematicamente como 34 e 36, respectivamente.
[038] O dispositivo de perfusão 2 mostrado na Figura 4 novamente corresponde à modalidade mostrada na Figura 2 e compreende adicionalmente meios para fornecer um agente líquido, tal como uma solução de citrato, ao volume da câmara 22. Esses meios compreendem um recipiente 38, uma linha de fornecimento 40 que se conecta ao recipiente 38 e a câmara de perfusão 22, além de um dispositivo de bombeamento apropriado 42.
[039] Na prática, ambas as modalidades das Figuras 3 e 4 são, em geral, implantadas juntas e são mostradas, no presente documento, separadamente apenas para facilitar o desenho.
[040] Uma modalidade destinada à entrega ao tecido intersticial é mostrada em mais detalhes nas Figuras 5 a 8, ao passo que uma modalidade destinada à entrega, na corrente sanguínea venosa, é mostrada em mais detalhes nas Figuras 9 a 14. Quaisquer recursos que já foram explicados acima, em geral, não serão discutidos novamente; em alguns casos, os mesmos são meramente indicados pelo respectivo número de referência.
[041] O dispositivo 2 mostrado nas Figuras 5 a 8 apresenta um alojamento alongado, substancial e circularmente cilíndrico 44, que forma uma parte central de uma linha de transmissão tubular 4 que tem uma seção de admissão 12 e uma seção de emissão 14. O alojamento 44 acomoda duas câmaras de perfusão 16a e 16b localizadas em lados opostos da linha de transmissão 4 de uma maneira simétrica. Cada câmara de perfusão compreende uma primeira placa de microcanal 24 adjacente à linha de transmissão e um segundo microcanal 26 substancialmente paralelo à primeira placa de microcanal e deslocado radialmente para fora da mesma. Desse modo, um volume de câmara 22 é formado entre as duas placas. Conforme também mostrado de forma notável, na Figura 7, cada placa de microcanal é conectada de maneira vedada a uma seção de parede do alojamento. Em particular, uma primeira seção de parede 46, conectada à primeira placa de microcanal 24, e uma segunda seção de parede 48, conectada à segunda placa de
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13/14 microcanal 26, são unidas, em conjunto, de modo sanduíche, em uma região de contato 50.
[042] O dispositivo 2 mostrado nas Figuras 9 a 12 compreende um alojamento alongado, substancial e elipticamente cilíndrico 52. O dispositivo inteiro é configurado em um formato relativamente achatado, que permite a construção de regiões de microcanais comparativamente longas, que fornecem uma grande superfície de troca de fluidos com um fluxo de perfusão concomitantemente grande. O dispositivo tem uma linha de carregamento de células 30 e uma linha de descarregamento de células 32, que têm o formato achatado, e cada uma delas é dotada de válvulas apropriadas 34 e 36, respectivamente.
[043] A Figura 12 mostra os trajetos de fluxo do dispositivo, que é configurado com três compartimentos. O sangue arterial fornecido através da linha de transmissão tubular 4 está localizado em um compartimento primário mais interno, a partir do qual o sangue pode fluir, através de uma primeira placa de microcanal 24, para a câmara de perfusão 22, que forma um compartimento secundário que contém uma população celular ativa. A partir então, o sangue que contém produto celular flui através de uma segunda placa de microcanal 24 para a seção de saída 20, formando um compartimento terciário que está em comunicação com a seção de emissão 14 do dispositivo.
[044] A Figura 13 ilustra um princípio operacional de um elemento de restrição de fluxo controlável 10. Esse último compreende um par de membros de tampão alternados 54, sendo que cada um contém um ímã permanente. Cada membro de tampão pode alternar entre uma posição retraída (conforme mostrado na Figura) e uma posição inserida (não mostrada), na qual o tampão empurra para dentro e comprime um segmento de tubo da linha de transmissão tubular 4. O movimento de alternação é induzido por um ímã externo em formato de disco 56, que gira em torno de um eixo geométrico R. No exemplo mostrado, os membros de tampão 54 atuam, além disso, como membros de aperto para um segmento flexível da linha de fornecimento de anticoagulante 40 localizada entre um par de válvulas unidirecionais (não mostradas) que têm uma direção de rendimento comum.
[045] Conforme observado a partir da Figura 14, uma parede da câmara 58 que atua como entrada ou saída de fluido é formada por uma pluralidade de placas de microcanal 60 dispostas como uma matriz de 4 x 5 membros no exemplo mostrado.
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Cada placa é conectada de modo vedado a uma seção de parede circunferencialmente circundante 62 da parede da câmara.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Dispositivo de perfusão implantável (2) caracterizado por compreender:
    - uma linha de transmissão tubular (4) com uma extremidade de admissão (6), uma extremidade de emissão (8) e um elemento de restrição de fluxo (10) localizado entre as mesmas, por meio da qual uma seção de admissão (12) da linha de transmissão é definida entre a extremidade de admissão e o elemento de restrição de fluxo, e por meio da qual uma seção de emissão (14) da linha de transmissão é definida entre o elemento de restrição de fluxo e a extremidade de emissão,
    - uma câmara de perfusão (16) que compreende uma entrada de fluido (18), uma saída de fluido (20) e um volume de câmara (22) formado entre as mesmas;
    em que a câmara de perfusão contém uma carga de células biologicamente ativas;
    sendo que a entrada de fluido compreende pelo menos uma primeira placa de microcanal (24) e a saída de fluido compreende pelo menos uma segunda placa de microcanal (26), em que cada uma das placas de microcanal compreende pelo menos uma matriz de microcanais (28) que define uma passagem de fluido entre as respectivas faces de placas externa e interna, sendo que os microcanais têm uma abertura de 0,2 a 10 pm;
    sendo que cada uma das placas de microcanal é conectada, de modo vedado, a uma seção de parede circunferencialmente circundante (62) da câmara de perfusão;
    em que
    - a entrada de fluido (18) da câmara de perfusão está em comunicação fluida com a seção de entrada (12) da linha de transmissão;
    e em que
    - o elemento de restrição de fluxo (10) é configurado para estabelecer um excesso de pressão predeterminada na seção de admissão (12) versus a seção de emissão (14).
  2. 2. Dispositivo de perfusão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a saída de fluido (20) do dispositivo de perfusão estar em comunicação fluida com a seção de emissão (14) da linha de transmissão.
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  3. 3. Dispositivo de perfusão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a saída de fluido (20) do dispositivo de perfusão ser configurada para entrega de fluido a uma região intersticial do corpo.
  4. 4. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender adicionalmente meios para controlar uma característica de restrição do elemento de restrição de fluxo (10).
  5. 5. Dispositivo de perfusão, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os meios de controle compreenderem um membro de tampão alternado acionado (54).
  6. 6. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender adicionalmente meios (38, 40, 42) para fornecer um agente líquido ao volume da câmara (22).
  7. 7. Dispositivo de perfusão, de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado por os ditos meios de fornecimento compreenderem um par de válvulas unidirecionais que cooperam com o membro de tampão alternado (54) que atuam em um segmento de linha de fluido que se conecta ao par de válvulas.
  8. 8. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender adicionalmente os meios (30, 32, 34, 36) para carregar e descarregar uma população de células no volume da câmara (22).
  9. 9. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a entrada de fluido e/ou as saídas de fluido (58) compreenderem uma pluralidade de placas de microcanal (60).
  10. 10. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por as placas de microcanal serem produzidas a partir de Si e/ou SÍ3N4.
  11. 11. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por as placas de microcanal serem conectadas de modo vedado a uma seção de parede circunferencialmente circundante da câmara de perfusão por meio de ligação anódica.
  12. 12. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por a linha de transmissão tubular (4) ser fornecida em sua extremidade de admissão e emissão com meios para se conectar à artéria
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    3/3 e à veia de um paciente, respectivamente.
  13. 13. Dispositivo de perfusão, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por as células biologicamente ativas carregadas na câmara de perfusão serem ilhotas de células de Langerhans (LC).
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