JP2004275718A - バイオ人工膵臓用モジュール及びバイオ人工膵臓 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜がインスリン親和率30%以下の材料、接触角40度以下の材料、含水率13%以上の材料、又はエチレン−ビニルアルコール系共重合体からなる、バイオ人工膵臓用モジュール、並びに前記バイオ人工膵臓用モジュールの細胞収容部にインスリン分泌細胞を収容してなるバイオ人工膵臓。
【選択図】なし
Description
A.M.Shapiro、et.al.,New England Journal of Medicine、343巻、230〜238ページ、2000年 G.M.O‘Shea and A.M.Sun、Diabetes、35巻、943〜946ページ、1986年 岩田博夫、他、人工臓器、16巻、1263〜1266ページ、1987年 W.L.Chick、et.al.,Trans.Amer.Soc.Artif.Organs、XXI巻、8〜15ページ、1975年 H.Iwata、et.al.,Tissue Engineering、2巻、289〜298ページ、1996年 岩田博夫、人工臓器、27巻、739〜744ページ、1998年 筏義人、バイオマテリアル、215ページ、日刊工業新聞社、昭和63年
(1) 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜がインスリン親和率30%以下の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール、
(2) 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜が接触角40度以下の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール、
(3) 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜が含水率13%以上の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール、
(4) 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜がエチレン−ビニルアルコール系共重合体からなるバイオ人工膵臓用モジュール、並びに
(5) 前記(1)〜(4)いずれかに記載のバイオ人工膵臓用モジュールの細胞収容部にインスリン分泌細胞を収容してなるバイオ人工膵臓、
に関する。
内表面と外表面の面積の合計が75.6cm2となる分量の中空糸を用意し、その両端が丸く開口するように鋭利な刃物で約25mmの長さのものに適宜切断する。得られた中空糸の断片を、内径15.4mm、長さ100mmのガラス製試験管に入れ、これに蒸留水10mLを加え、3000rpmで10分間遠心して断片内側の脱気を行う。その状態で室温(23±5℃)下に一晩水中に浸漬し、膨潤させる。一方、試験液としてウシ胎児血清(FBS、シグマ社製)10%を含む生理食塩水に濃度が450μU/mLになるようにインスリン(ノボラピッド注:ノボノルディスクファーマ(株)製)を添加したものを調製する。試験管内で一晩水に浸漬させた断片について、試験管内の水を捨て、試験液5mLを加え、37℃で1時間振とうする。振とう後、試験液中のインスリンの濃度(μU/mL)を測定する(試験群)。断片が無い状態で同様の試験を行い、試験液中のインスリンの濃度を測定する(対照群)。インスリンの親和率を次式:
インスリン親和率(%)=
〔1−(試験群でのインスリン濃度/対照群でのインスリン濃度)〕×100
により算出する。なお、インスリン濃度の測定は、例えば、酵素免疫測定法(グラザイムInsulin−EIA TEST(発売元:和光純薬工業(株)))により行なうことができる。
中空糸をいったん溶剤に溶解して平板状にキャスト乾燥したものを室温の生理食塩水に一晩浸すことによって湿潤状態の材料表面を作製する。例えば、後述するエチレン−ビニルアルコール系共重合体からなる場合、中空糸をDMSO(ジメチルスルホキシド)中に溶解して5%(w/v)溶液とし、これをガラス板上にキャストし、室温で一晩真空乾燥してガラス板上に透明なフィルムを得、それを室温の生理食塩水に一晩浸すことによって湿潤状態の材料表面を作製する。次いで、この表面の接触角を、(株)エルマ社製のゴニオメーター式接触角測定器G−1を用いて室温下に測定する。なお、材料が平板状である場合は、直接室温の生理食塩水に一晩浸漬すればよい。
中空糸を前記と同様に平板状にキャスト乾燥し、その重量を測定し乾燥重量(g)とする。次に、材料を室温の蒸留水に浸漬し、毎日蒸留水を交換しながら1週間浸漬する。1週間浸漬後、材料の表面に付着している水を拭き取った後(肉眼で観察される水滴が存在しない程度)、直ちに重量を測定し湿潤重量(g)とする。含水率を次式:
含水率(%)=〔(湿潤重量−乾燥重量)/湿潤重量〕×100
により算出する。
エチレン−ビニルアルコール系共重合体(以下、EVAという)中空糸が充填された人工腎臓ホローファイバーダイアライザーKF−15C(クラレメディカル(株))から中空糸を取り出し、前記する方法により、そのインスリン親和率、接触角及び含水率を調べた。結果を表1に示す。
セルロースジアセテートを素材とする中空糸が充填されている人工腎臓ダイアライザー(DIACEPAL16)より中空糸を取り出し、参考例1と同様の操作を行い、そのインスリン親和率、接触角及び含水率を調べた。結果を表1に示す。
特開平6−165926号公報の実施例1に記載されているポリビニルピロリドンを含むポリスルホンを素材とする中空糸を用いて参考例1と同様の操作を行い、そのインスリン親和率、接触角及び含水率を調べた。結果を表1に示す。
ポリスルホンを素材とする中空糸が充填された持続緩徐型濾過器PS−CF(クラレメディカル(株))から取り出した中空糸を用いて参考例1と同様の操作を行い、そのインスリン親和率、接触角及び含水率を調べた。結果を表1に示す。
特開平11−169693号公報の実施例2に記載されているポリビニルピロリドンを含むポリスルホンを素材とする血漿分離用の中空糸を用いて参考例1と同様の操作を行い、そのインスリン親和率、接触角及び含水率を調べた。結果を表1に示す。
EVA中空糸が充填された血漿成分分離膜エバフラックス5A(クラレメディカル(株))より取り出した中空糸500本を用いて中空糸の有効長が10cmの人工腎臓と同様の形態(図1に示すモジュールと同様の形態)を有する小型モジュールを作製した。この小型モジュールを生理食塩水でプライミング処理した後、人工腎臓の場合に透析液が潅流される中空糸外の空間にインスリン4000μU/mLを含む10%FBS添加DMEM培地を充填封入した。この小型モジュールの中空糸内に、ヘパリンで抗凝固し、ヘマトクリット38%、総タンパク質濃度6.5g/dLに調整したウシ血液を血液入口ポートより導入し、流速10mL/分にてワンパスで潅流した。そのとき中空糸の血液入口側と血液出口側の間に約30mmHgの圧力損失を生じた。この圧力損失による濾過作用と、中空糸膜を通した拡散作用により、中空糸外空間のインスリンが中空糸内の血液に移動した。小型モジュールの血液出口ポートから導出される血液を所定時間毎に採取し、インスリン濃度を測定した。血液出口ポートから導出されるインスリン濃度は血液の潅流時間とともに低下するが、0分から50分の間では約450〜50μU/mLであり、ヒトの血漿中のインスリン濃度とほぼ同レベルになるような実験となっていた。50分間血液を潅流後、中空糸外空間の溶液のインスリン濃度(μU/mL)を測定した。なお、インスリン濃度の測定は、「グラザイムInsulin−EIA TEST」(発売元:和光純薬工業(株))を用いて行なった。中空糸外より中空糸内に通過したインスリンの通過率を次式:
インスリン通過率(%)=
〔1−(50分後の中空糸外液のインスリン濃度/初めの中空糸外液中のインスリン濃度)〕×100
により算出した。
比較参考例1の中空糸を用いて実施例1と同様の操作を行った。
実施例1で作製した小型モジュールに生理食塩水を充填しガンマ線滅菌により滅菌を行う。ブタの膵臓からコラゲナーゼ処理法により分離した膵臓ランゲルハンス島約0.5mLを10%ウシ胎児血清(シグマ社製)添加DMEM培地(ギブコ社製)中に懸濁して、中空糸外スペースである細胞収容部に充填し人工膵臓を作製する。グルコース濃度を500mg/dLに調製したACD液で抗凝固したウシ血液500mLを、温度37℃でペリスタポンプを用いて人工膵臓の中空糸に流速10mL/分で循環する。循環開始前のウシ血液と3時間循環後のウシ血液を採取しブタインスリン濃度をブタインスリン測定キット(Mercodia Porcine Insulin ELISA(販売元:フナコシ))を用いて測定する。それにより、本発明の人工膵臓によりブタインスリンがウシ血液中に供給されることが確認される。
実施例1と同様の小型モジュールを作製した。なお、細胞固定基材として、アミノ化ウレタンコート不織布を用いた。かかる小型モジュールに注射用蒸留水を充填しガンマ線滅菌により滅菌を行った。この小型モジュールの中空糸外スペースである細胞収容部に10%牛胎児血清添加DMEM培地中に懸濁したマウスインスリノーマ細胞(MIN6細胞)約10mL(4.8×108cells)を充填し、バイオ人工膵臓とした。被験動物として体重6kg、生後4週間のLandrace種のブタを使用し、膵臓を全摘出した後5日経過した糖尿病モデルブタを作製した。該モジュールを介した血液の循環開始前にワンショットで1000IU、循環開始後は300IU/時間でヘパリン投与し、被験動物の抗凝固処理を行った。頚動脈より、ペリスタポンプを用いてバイオ人工膵臓の中空糸に10mL/分で血液を流し、頚静脈へ返血し、13時間体外循環を行った。グルコース負荷前血糖値は160mg/dLであった。50%(w/v)グルコース糖液(大塚製薬社製)6mL負荷後、血糖値は319mg/dLまで上昇したが、バイオ人工膵臓装着後、約3時間でグルコース負荷前血糖値である161mg/dLまで低下した。血糖値低下後、50%グルコース糖液9mLの再負荷を行ったところ、血糖値は367mg/dLまで上昇した。その後、約6時間で血糖値が80mg/dL以下まで低下することを確認した。その後、バイオ人工膵臓を脱着し、50%グルコース糖液6mLの再負荷を行ったところ、血糖値は183mg/dLまで上昇した。その後、血糖値の低下は認められなかった。なお、血糖値は、プレシジョンQ・I・D用血糖測定電極「メディセンス・プレシジョンプラス(登録商標)」(販売元:アボットジャパン(株))を用いて測定した。
実施例3と同様の小型モジュールを作製した。かかる小型モジュールに注射用蒸留水を充填しガンマ線滅菌により滅菌を行った。この小型モジュールの中空糸外スペースである細胞収容部に、体重約500kgの雄ブタより膵臓を摘出、分離して調製し、10%牛胎児血清添加DMEM培地中に懸濁した膵島(純度≒70%、Viability≒97%)約10mL(1.25×106islets)を充填し、バイオ人工膵臓とした。被験動物として体重5kg、生後4週間のLandrace種のブタを使用し、膵臓を全摘出した後5日経過した糖尿病モデルブタを作製した。該モジュールを介した血液の循環開始前にワンショットで1000IU、循環開始後は300IU/時間でヘパリン投与し、被験動物の抗凝固処理を行った。頚動脈より、ペリスタポンプを用いてバイオ人工膵臓の中空糸に10mL/分で血液を流し、頚静脈へ返血し、18時間体外循環を行った。グルコース負荷前血糖値は298mg/dLであった。50%グルコース糖液5mL負荷後、血糖値は441mg/dLまで上昇したが、バイオ人工膵臓装着後、正常域の80mg/dLまで、約6時間で低下した。その後、血糖値は40〜60mg/dLで保たれた。約2時間血糖値が正常域でコントロールされていることを確認後、50%グルコース糖液5mLの再負荷を行ったところ、血糖値は229mg/dLまで上昇した。血糖値は、正常域の80mg/dL以下まで約2時間で低下した。その後、血糖値は40〜60mg/dLで保たれた。その後、バイオ人工膵臓を脱着し、50%グルコース糖液5mLの再負荷を行ったところ、血糖値は273mg/dLまで上昇した。その後、血糖値の低下は認められなかった。なお、血糖値は実施例3と同様にして測定した。
2 血液流路
3 細胞固定基材(細胞収容部)
4 血液導入口
5 血液導出口
6、6’ 細胞導入口
Claims (5)
- 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜がインスリン親和率30%以下の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール。
- 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜が接触角40度以下の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール。
- 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜が含水率13%以上の材料からなるバイオ人工膵臓用モジュール。
- 高分子半透膜を介して分画された血液流路と細胞収容部とを少なくとも備えたバイオ人工膵臓用モジュールであって、該高分子半透膜がエチレン−ビニルアルコール系共重合体からなるバイオ人工膵臓用モジュール。
- 請求項1〜4いずれかに記載のバイオ人工膵臓用モジュールの細胞収容部にインスリン分泌細胞を収容してなるバイオ人工膵臓。
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