KR20190125370A - 인 함유 화합물 및 이의 제조와 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 구조의 화합물인 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물을 제공한다. 당해 화합물은 새로운 면역세포 이주 억제제로서 우수한 친수성을 구비하고 안약액으로서 개발할 수 있다. 또한 면역 세포 이동에 대하여 아주 강한 억제능력을 구비함으로써 대부분 안구건조증 환자의 증상을 완화시킬 수 있다.

Description

인 함유 화합물 및 이의 제조와 응용
본 발명은 의약 화학분야에 관한 것으로, 구체적으로 인 함유 화합물 및 이의 제조방법과 안구 건조증 치료에서의 응용에 관한 것이다.
눈물은 눈에 지속적인 습윤성과 윤활성을 제공하며 시력 유지와 안구의 편안함을 유지하는 관건이다. 눈물은 물, 유지, 점액, 항체 및 특정 단백질(감염 방지를 위한 것임)로 구성된다. 이러한 구성 성분은 눈 주위에 위치한 특정 선(gland)에 의해 분비된다. 당해 눈물의 체계에 불평형이 존재할 경우 사람들의 눈이 건조함을 느낀다.
안구 건조증(dry eye syndromes)은 흔히 보는 안구 표면 염증 질환이다. 안구 건조증이 있는 사람은 눈의 통증, 감광성, 가려움증, 붉어짐 및 시력의 흐릿함을 느낄 수 있다. 안구 건조증은 다양한 유발 요인이 있는 바, 나이, 성별, 환경, 약물, 수술 및 전신 질병, 예를 들면, 자가 면역 질환, 당뇨병, 갑상선 질환, 림프종 등을 포함한다. 안구 건조증은 적절한 진단과 치료가 없으면 감염, 각막 표면의 각질화, 각막 궤양 및 결막 편평화와 같은 병합증을 유발할 수 있다.
따라서 안구 건조증은 5 ~ 10 %의 인구를 괴롭히는 매우 심각한 질병으로, 특히 컴퓨터앞에서 오랜 시간 일하는 사람과 중년 이후의 사람들에게 많이 나타난다. 현재 안과 문진에서 30% 초과하는 사람들이 안구 건조증 환자이다. 중국에는 안구 건조증 환자가 많지만 지금까지 안구 건조증 치료제로 사용되는 승인 된 약물이 없다. 따라서 환자는 인공 눈물을 사용하여 일시적인 고통을 완화할 수 밖에 없으므로 안구 건조증에 대한 약물 치료가 절실히 필요하다.
안구 건조증의 발병률과 나이는 비례되는 것으로 50세 이상 군중에서 약 20%의 사람들이 서로 다른 정도의 안구 건조증으로 앓고 있다. 또한 성별도 안구 건조증에 영향을 미치는데, 여성, 특히 고령의 여성의 경우 남성보다 안구 건조증에 걸릴 확율이 훨씬 높으며, 이는 호르몬 분비와 관련있는 것으로 판단될 수 있다. 사무직 근로자일 경우 에어컨 환경에서 장시간 노출되며 또한 모니터를 장시간 사용하는데 이 또한 당해 군중의 안구 건조증의 발병율을 높일 수 있다. 안구 건조증은 연속적인 병리학적 과정으로 경한 증세로부터 중증으로 연속적으로 발전하며, 경증, 중간, 중증 사이를 명확하게 구분할 수 없다. 비록 안구 건조증의 병인이 복잡하지만 연구 결과 여러가지 원인에 의한 안구 건조증의 병리는 유사한 바, 면역 세포가 안구 표면 조직으로 침범하여 만성 염증을 유발할 수 있다. 현재 유럽과 미국 시장에는 두가지 약품이 승인되었다. (1), 시클로스포린 A 현탁액, 당해 약물은 매우 강력한 면역 체계 억제제이므로 면역계가 손상될 수 있으며 동시에 현탁액이기에 장시간의 저장 안정성 문제 및 사용 시 환자의 눈에 대해 자극이 있는 문제가 있다. (2), Lifitigrast, 당해 약물은 2016 년 12월에 미국 FDA의 승인을 얻었고 면역 세포 이주 억제제로서, 면역 세포가 염증 부위로 들어가는 것을 방지하여 치료 효과를 달성하지만 당해 약은 친유성이 높고 임상 실험에서 50% 이상의 환자에 대하여 효과가 없다.
본 발명은 새로운 면역세포 이주 억제제에 관한 것이다. 상기 면역세포 이주 억제제는 아주 좋은 친수성을 구비하여 안약액으로 개발 가능하다. 또한 면역 세포의 이주에 대하여 매우 강력한 억제 능력을 가지고 있어 대부분의 안구 건조증 환자의 증상을 완화시킬 수 있다.
본 발명이 제공하는 인 함유 화합물은, 하기 구조로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.
Figure pct00001
R1은 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 그 유도체에서 선택되고;
R1에서 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기 등 탄소원자가 1-12인 직쇄, 분지쇄(branched chain) 또는 시클로알킬기와 같은 그룹에서 선택되고;
아릴기는 페닐, 나프틸기, 퀴놀린기 또는 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 탄소가 탄소원자수가 1-3인 알킬기/페닐/할로겐/니트로기/아미노기/술포닐기/아미드기/탄소원자수가 1-3인 알콕시기로 치환된 페닐/나프틸 또는 페닐퀴놀린기와 같은 그룹에서 선택되고;
벤질기는 페닐고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 탄소가 탄원소가 1-3인 알킬기/페닐/할로겐/니트로기/아미노기/술포닐기/탄소원자수가 1-3인 알킬기로 치환된 벤질기 등과 같은 그룹에서 선택되고;
R2는 히드록시기, 알킬기, 수소, 알콕시기, 아미드기, 알킬 아미드기에서 선택되고;
R2에서 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기 등 탄소원자가 1-12인 직쇄, 분지쇄 또는 시클로알킬기에서 선택되고;
알콕시기는 메톡시, 에톡시 등 탄소원자수가 1-12인 직쇄, 분지쇄 또는 시클로알킬기에서 선택되고;
N은 0 또는 1에서 선택되고;
X는 탄소, 산소, 질소에서 선택되고;
X에서 X가 탄소일 경우, 여기에서는 (-CH2-) 또는 (-C(R1R2)-이고, 여기서 R1, R2는 서로 동일하거나 서로 다른 임의의 치환기 그룹, 예를 들면 수소, 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기(aromatic) 그룹; 히드록시기, 알콕시기, 할로겐 등 일 수 있고,
X에서 X가 질소일 경우, 여기에서는 (-NH-) 또는 (-N(RN)-이고, RN은 임의의 치환기 그룹, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹일 수 있고,
Z는 탄소, 산소, 유황, 질소에서 선택되고,
Z에서 Z가 탄소일 경우, 여기에서는 카르보닐기(-(C=0)-), 알킬기(-CnH2n-, 여기서 n은 10 이하의 자연수임) 또는 (-C(R1R2)-, 분지쇄 알킬기이고, 여기서 R1, R2는 서로 동일하거나 서로 다른 임의의 치환기 그룹, 예를 들면 수소, 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹; 히드록시기, 알콕시기, 할로겐 등 일 수 있고,
Z에서, Z가 질소일 경우 여기에서는 (-NH-) 또는 (-N(RN)-이고, 여기서, RN은 임의의 치환기, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹일 수 있고,
R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고;
Y는 탄소, 산소, 질소에서 선택되고;
Y에서 Y가 탄소일 경우, 여기에서는 (-CH2-) 또는 (-C(R1R2)-이고, 여기서 R1, R2는 서로 동일하거나 서로 다른 임의의 치환기, 예를 들면 수소, 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹; 할로겐 등 일 수 있고,
Y에서 Y가 질소일 경우, 여기에서는 (-NH-) 또는 (-N(RN)-이고, 여기서 RN은 임의의 치환기, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등 알킬기, 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹 등 일 수 있고,
R4는 알킬기, 알콕실기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
G1 및 G2가 대표하는 치환기는 메타, 파라, 오르토 위치가 되도록 벤젠 고리에 배치된다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 상기 아릴기는 페닐 및 이의 유도체, 나프틸기 및 이의 유도체, N헤테로 또는 O 헤테로 시클 페닐 및 이의 유도체, N 헤테로 또는 O 헤테로시클 나프틸기 및 이의 유도체에서 선택된다.
여기서, 상기 유도체는 방향 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 페닐기, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기, 알킬술포닐기, 페닐술포닐기를 가리킨다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 상기 X는 암모니아(-NH-), 아민(-N(R3)-)에서 선택되고,
상기 Y는 (-NH-), 아민(-N(RN)-), 암모늄(-N+(R4R5)-에서 선택되고, 여기서 RN은 임의의 치환기 그룹, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹 등일 수 있고; R4, R5는 서로 동일하거나 서로 다른 임의의 치환기, 예를 들면 메틸기, 에틸기 등 알킬기; 페닐기, 벤질기 등 방향기 그룹 등일 수 있고, 상기 N+와 배위되는 음이온은 할로겐으로부터 선택될 수 있다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉
상기 R4는 하기 구조로 표시되는 그룹을 포함한다.
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
;
N은 0-5의 정수에서 선택되고;
상기 R42는 아릴기, 알킬기, 알킬아미드기, 알킬술포닐아미드기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 헤테로시클알킬기, 치환된 헤테로시클알킬기에서 선택되고,
여기서 상기 아릴기는 6-12원의 방향기 및 이의 유도체, 5-12원의 방향고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 탄소원자가 산소, 질소, 유황으로 대체된 헤테로아릴기에서 선택되고,
여기서 상기 유도체는 방향 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 술포닐기, 알킬술포닐기, 페닐술포닐기인 것을 가리킨다.
상기 헤테로 아릴기에는 -N-R422의 구조가 더 구비되고;
상기 R422는 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 히드록시기이고;
상기 시클로알킬기는 3-12원의 시클로알킬기이고;
상기 치환된 시클로알킬기는 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기이고;
상기 헤테로 알킬기는 3-12원의 헤테로시클알킬기에서 임의의 하나 또는 임의의 복수의 탄소원자가 산소, 질소, 유황으로 대체된 것이고;
상기 헤테로시클알킬기에서의 탄소원자는 또한 C=O기 및 SO, SO2기 중 적어도 하나로 대체된 것 일 수 있고;
상기 치환된 헤테로시클알킬기는 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기로 치환된 질소 헤테로, 산소 헤데로 또는 유황 헤테로의 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리의 시클로알킬기이고;
상기 치환된 헤테로시클알킬기에는 -N-R422의 구조를 더 구비할 수 있고;
상기 R422는 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 히드록시이고;
상기 R42는 하기 구조의 그룹에서 선택될 수 있다.
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
상기 R43, R44는 서로 동일하거나 서로 다른 알킬기, 히드록시기, 히드록시기로 치환된 탄소원자수가 5보다 크지 않는 알킬기이고,
G3은 3-12원의 고리이고;
상기 G3의 고리에서의 탄소원자는 부분적으로 산소, 유황, 질소, C=O 또는 SO2로 더 대체될 수 있고;
상기 R45는 G3고리에서 하나 또는 복수개로 치환된 알킬기, 히드록시기, 알킬히드록시기, 아미노기이다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 하기 구조로 표시되는 화합물이고,
Figure pct00006
여기서, 상기 C1 및 C2는 모두 탄소원자이고; 탄소원자 사이의 탄소 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 하기 구조로 표시되는 화합물이되,
Figure pct00007
R11은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기에서 선택되고;
R2는 히드록시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐에서 선택되고;
R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고;
Y1은 수소, 알킬기, 아릴기에서 선택되고;
R41은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기에서 선택되고;
R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택된다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 하기 구조로 표시되는 화합물이되,
Figure pct00008
여기서, X1, X2, X3, X4는 수소, 알킬기, 할로겐, 히드록시기에서 선택된다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉 하기 구조로 표시되는 화합물에서 선택된다.
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(m-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메톡시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메톡시(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(에톡시(m-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메톡시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(3-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산이다.
이 외에, 본 발명은 인 함유 화합물의 제조방법을 제공하는데, 상기 인 함유 제조방법은 화합물 A와 화합물 C가 화합물 B에서의 활성 위치와 순차적으로 반응하여 획득하되,
여기서, 상기 화합물 A는 하기 구조로 표시되는 화합물이고,
Figure pct00009
상기 화합물 C는 하기 구조로 표시되는 화합물이며,
Figure pct00010
;
상기 화합물 B는 하기 구조로 표시되는 화합물이며,
Figure pct00011
;
여기서, L1과 L1' 및 L2와 L2'는 각각 한쌍의 서로 반응할 수 있는 활성기이고, 반응과정에서 L1과 L1'의 반응 및 L2와 L2'의 반응을 통하여 타겟 생성물을 획득하고,
R1은 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
R2는 히드록시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐에서 선택되고;
n은 1-3의 자연수에서 선택되고;
R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고,
R4는 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고,
R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물 제조방법은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉,
L1과 L1' 및 L2와 L2' 사이에는 치환 반응, 첨가 반응, 제거 반응, 또는 교환 반응이 발생하여, L1과 L1' 및 L2와 L2' 사이의 연결결합이 형성될 수 있다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물 제조방법은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉,
상기 L1는 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티올기, 히드록시기, 알콕시기에서 선택되고;
상기 L1'는 할로겐, 알키닐기, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 에스테르기, 알콕시기, 술포닐아미노기, 알콕시술포닐기에서 선택되고,
상기 L2는 할로겐, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 에스테르기, 알콕시기, 술포닐아미노기, 알콕시술포닐기에서 선택되고,
상기 L2'는 할로겐, 아미노기, 티올기, 히드록시기, 알콕시기에서 선택된다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물 제조방법은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉,
상기 화합물 A와 화합물 C의 몰비는 1: 0.1-10이고;
상기 화합물 C와 화합물 B의 몰비는 1: 0.1-10이다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물 제조방법은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉, 구체적인 프로세스 단계는 아래에 표시한 바와 같다. 즉
단계 1: 인산이에스테르의 유도체에 할로겐화 시약을 첨가하고 50 내지 100℃의 온도에서 1-5시간 동안 반응시킨 후 직접 회전건조시켜 기질(1)을 획득하는 것이되,
당해 단계에서 인산이에스테르의 유도체를 활성 반응그룹을 가진 기질로 제조하는 것을 의미하는데, 만약 활성기 L1를 가진 화합물 A를 직접 선택하여 사용할 경우 당해 단계1를 생략할 수 있다.
본 발명에서 인산이에스테르의 유도체는 하기 구조로 표시되는 화합물이다.
Figure pct00012
R111, R112, R113는 아릴기(예를 들면, 페닐, 나프틸기, 퀴놀린기 등 방향기 그룹), 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등 알킬기)에서 선택되고;
할로겐화 시약은 통상적으로 염화티오닐, 포스겐, 브롬 등 할로겐을 제공하는 시약이고;
당해 반응은 바람직하게 질소, 아르곤 가스, 헬륨 가스 등 보호 가스의 보호하에 수행된다.
당해 반응에서 인산이에스테르의 유도체 100mg마다 첨가되는 할로겐화 시약의 양은 0.5-4ml이다.
단계2: 0℃이하 온도에서 메틸에티닐벤조에이트의 유도체에서 순차적으로 그리냐르 시약과 기질(1)을 첨가하고 0.1-2시간동안 반응하여 산성 용액으로 반응을 즉시 정지시키고 유기상을 추출하고 회전건조시켜 중간 생성물(1)을 얻는다.
본 발명에서, 메틸에티닐벤조에이트의 유도체는 하기 구조의 화합물이다.
Figure pct00013
여기서, R311은 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 할로겐, 니트로기, 아릴기(예를 들면 페닐, 나프틸기, 퀴놀린기 등 방향기 그룹), 알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등 알킬기)등에서 선택되고;
당해 에티닐과 메틸포르메이트기는 파라, 오르소, 메타 위치일 수 있고;
메틸에티닐벤조에이트의 유도체와 그리냐르 시약, 기질(1)의 질량비는 1 : 0.01-10 : 1: - 10이고;
당해 반응은 바람직하게 질소, 아르곤, 헬륨 등 보호 가스의 보호하에 수행되고;
당해 반응은 바람직하게 에테르계 용매에서 수행되고;
반응을 즉시 정지시키기 위한 산은 바람직하게 무기산이고, 당해 산의 농도는 바람직하게 0.5-1.5mol/L이고, 당해 산의 용량은 바람직하게는 반응총량의 0.01-10배이며;
당해 추출에 사용되는 시약은 바람직하게는 에스테르 용매이다.
단계3: 중간 생성물(1)과 에스테르기제거시약을 100-150섭씨도의 온도에서 2-5시간동안 반응시키고 산용액을 추가하며 유기상을 추출하여 회전건조시켜 중간 생성물(2)를 얻었다.
당해 중간 생성물(1)과 에스테르기제거 시약의 질량비는 1: 0.5-3이고,
당해 반응 바람직하게 질소, 아르곤 가스, 헬륨 가스 등 보호 가스의 보호하에 이루어지고;
당해 반응을 즉시 정지시키기 위한 산은 바람직하게 무기산이고, 당해 산의 농도는 바람직하게 0.5-1.5mol/L이고, 당해 산의 용량은 바람직하게 반응물 총량의 0.01-10배이며;
당해 추출에 사용되는 시약은 바람직하게는 에스테르 용매이다.
단계4: 중간 생성물(2)에 L2가 아미노기인 화합물 C, 알칼리성 촉매를 순차적으로 첨가하고 20-50℃의 온도에서 1-10시간동안 반응시킨 후 산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 유기상을 추출한 후 회전건조하여 알키닐기를 포함하는 인 함유 화합물을 획득한다.
당해 중간 생성물(2), 화합물 C 및 알칼리성 촉매의 몰비는 1 : 1-5 : 5-20이고;
당해 반응을 즉시 정지시키기 위한 산은 바람직하게 무기산이고, 당해 산의 농도는 바람직하게 0.5-1.5mol/L이고, 당해 산의 용량은 바람직하게 반응물 총량의 0.01-10배이며;
당해 추출에 사용되는 시약은 바람직하게는 에스테르 용매이다.
상기 반응과정은 모두 정화하지 않고 다음 단계를 직접 수행하는 방안에 적용되어 매단계마다의 수율은 약 50-95%이고, 총 수율은 50-80%이다.
상기 과정의 구체적인 방정식은 아래와 같다.
Figure pct00014
Figure pct00015
나아가, 본 발명에서 제공하는 인 함유 화합물 제조방법은, 아래와 같은 특점을 더 구비한다. 즉, 상기 알키닐기를 포함하는 인 함유 화합물은 환원 반응, 에스터르화 반응, 아미드화 반응, 치환 반응, 첨가 반응 중 하나 또는 여러 반응 거친 후 대응되는 인 함유 생성물을 획득한다.
또한 본 발명은 인 함유 화합물의 응용을 더 제공하며, 면역 세포의 이주 억제제로 사용될 수 있는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 인 함유 화합물의 응용을 더 제공하며, 상기 인 함유 화합물을 포함하는 안약액이 안구 건조증을 완화 및 치료하는데 사용될수 있는 것을 특징으로 한다.
당해 안약액 제제의 제조방법은 어떠한 통상적인 제조법일 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물을 10-200배 중량의 무균 생리 식염수에 추가하고 0.01-1배의 알칼리 용액을 추가한 후 교반하여 투명한 용액을 획득하고. 상기에서 획득한 용액에 용액의pH가 6.5-7.5 될 때까지 완충 용액을 추가하며; 획득한 수용액에 무균 생리 식염수을 총 체적이 원래의 체적의 1.5-20배로 될 때까지 첨가한다. 그리고 상기 용액에 질소를 통과시켜 0.5-10시간동안 버블링시키고, 얻은 용액을 밀봉하고 5℃에서 직사광선을 피하여 보관한다. 일회용 점안약 용기에 담아 사용 대기한다. 여기서 수산화 나트륨과 NaH2PO4 포화 수용액은 다른 완충액에 의해 대체될 수 있다.
본 발명의 작용 및 효과
본 발명에서는 새로운 면역세포 이주 억제제인 새로운 인 함유 화합물을 합성하였다. 상기 인 함유 화합물은 아주 좋은 친수성을 구비하고 안약액으로 개발하기 용이하며 면역 세포 이주에 대하여 아주 강한 억제능력을 구비함으로써 대부분 안구건조증 환자의 증상을 완화시킬 수 있다.
실시예 1
Figure pct00016
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
구체적인 반응식은 아래와 같다.
Figure pct00017
단계A: 메톡시 페닐 포스포릴클로라이드(화합물 1.1)
디메틸페닐포스페이트 150mg을 취하고 염화티오닐 4ml을 첨가하며 질소의 보호하에 75도에서 2시간동안 반응시킨 후 직접 회전 건조시키면 된다.
단계B: 메틸-2,6-디클로로-4-((페닐(메톡시)포스포릴)에티닐)벤조에이트(화합물 1.2)
메틸-2,6-디클로로-4-에티닐벤조에이트 50mg을 테트라히드로푸란 1ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필염화마그네슘 0.2ml을 첨가하고 20분동안 교반한다. 화합물 1.1을 테트라히드로푸란 0.5ml에 용해시켜 첨가하고 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고, 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전 건조시키고 정화하여 생성물을 얻었다. (50mg, 60%) LCMS ESI(+) m/z: 382.6 (M+l)
단계C: 2,6-디클로로-4-((히드록시(페닐)포스포릴)에티닐)벤조산(화합물 1.3)
화합물 1.2(50mg)와 요오드화리튬(50mg)을 피리딘 lml에 용해시키고 질소가스의 보호하에 120도에서 3시간동안 교반한 후 냉각하고 회전 건조하여 1mol/L의 희염산용액 10ml를 첨가하고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출한 후 유기상을 병합하여 회전 건조시키고 정화하지 않는다. LCMSESI(+)m/z: 354.6 (M+1)
단계D: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 1.4);
화합물 1.3을 DMF에 용해시키고 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 상온에서 4h 교반하여 희염산용액 10ml을 첨가하고 EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 역상(Reverse phase)으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 40mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 669.5 (M+l).
단계E: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 1)
화합물 1.4을 메탄올 1ml에 용해시키고, Pd/C(10%, 0.leq)을 첨가하고 상압에서 1시간동안 수소화시킨 후, 여과하고 회전건조시켜 역상으로 제조함에 의해 동결건조된 생성물 10mg을 얻었다. LCMSESI(+)m/z: 583.6(M+l); 1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.02(d, J=8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.29(s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=15Hz, J=4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J=15.5Hz, J=10.4Hz, 1H), 2.70(m, 2H), 2.11(m, 2H).
실시예 2
Figure pct00018
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00019
단계A: (m-메톡시페닐)에톡시염화포스포릴(화합물 2.1)
디에틸-m-메톡시페닐포스페이트 200mg을 취하고 염화티오닐4ml을 첨가하며, 질소의 보호하에 75도에서 12시간동안 반응시킨 후 직접 회전건조시키면 된다.
단계B: 메틸-2,6-디클로로-4-(((m-메톡시페닐)(에톡시)포스포릴)에티닐) 벤조에이트(화합물 2.2)
메틸-2,6-디클로로-4-에티닐벤조에이트 100mg을 테트라히드로푸란 1.5ml 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필염화마그네슘 0.7ml을 첨가하고 20분동안 교반하며 화합물 2.1을 테트라히드로푸란 0.5ml에 용해시켜 첨가하한 후 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다(100mg, 60%). LCMS ESI(+)m/z: 426.6(M+l).
단계C: 2,6-디클로로-4-((히드록시(m-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)벤조산(화합물 2.3);
화합물 2.2(100mg)와 요오드화리튬(100mg)을 피리딘 2ml에 용해시키고 질소가스의 보호하에 120도에서 3시간동안 교반한 후 냉각하여 회전건조시키고 1mol/L의 희염산용액 10ml을 첨가하고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시키고 정화하지 않는다. LCMSESI(+)m/z: 384.6 (M+1).
단계D: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(m-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 2.4)
화합물 2.3을 DMF에 용해시키고 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고 희염산용액 10ml을 첨가하고, EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물80mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 669.5(M+l).
단계E: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 2)
화합물 2.4(40mg)를 DCM 1ml에 용해시키고 질소가스의 보호하에 -40도 온도에서 삼브롬화붕소 0.2ml(1mol/L)를 첨가한 후 0도에서 30분동안 교반한다. 그리고 -40도에서 물을 첨가하여 즉시 정지시키고 EA 30ml로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시킨 후 정화하여 생성물15mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 595.5(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO), δ9.16(d, J=8, 4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(dd, J=8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.44(s, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16(m, 2H), 6.77(m, 1H), 4.78(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.01(dd, J=14, J= 10.4, 1H).
실시예 3
Figure pct00020
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(m-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00021
화합물 2.5(10mg)를 메탄올 1ml에 용해시키고, Pd/C(10%) 1mg을 첨가하고 상압에서 1.5시간동안 수소화시킨 후 여과한다. 그리고 회전건조시키고 정화하여 생성물 3mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 599.6(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.72(s, 1H), 9.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8Hz, 1H, ), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28(s, 2H), 7.15(m, 2H), 6.93(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J=10.8Hz, J=9.6Hz, 1H), 2.69(m, 2H), 2.04(m, 2H).
실시예 4
Figure pct00022
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메톡시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00023
단계A: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 4.1)
화합물 1.4(20mg)을 메탄올 0.5ml에 용해시키고, 트리메틸실릴다이아조메테인(3eq)을 첨가한 후 상온에서 30분동안 교반한다. 그리고 적당량의 아세트산을 추가하여 즉시 정지시킨 후 회전건조시킨 후 희염산용액 5ml을 첨가하며, EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시키면 된다.
단계B: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메톡시(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 4)
화합물 4.1을 메탄올(1ml)에 용해시키고 1mg Pd/C(10%)을 첨가하고 상압에서 1h수소화한 후, 여과하고 회전건조시킨 후 정화하여 타겟 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 597.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.75(m, 3H), 7.66(m, 2H), 7.56(m, 3H), 7.32(s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.51(d, J=11.2Hz, 3H), 3.28(dd, J=14.4Hz, J=3.6Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J=14.4Hz, J=10.8Hz, 1H), 2.72(m, 2H), 2.34(m, 2H).
실시예 5
Figure pct00024
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메톡시(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00025
화합물 4.1을 DCM에 용해시키고 -40도 온도에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)를 첨가한 후 0도에서 30분동안 교반한 후, -40도에서 물을 첨가하여 반응을 즉시 정지시킨다. 그리고 EA로 세번 추출하여 유기상을 병합하여 건조한 후 회전건조시키고 정화하여 타겟 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 593.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88(m, 5H), 7.77(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.57(m, 1H), 3.83(d, J=12.4Hz, 3H), 3.30(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J=13.6Hz, J=10.4Hz, 1H).
실시예 6
Figure pct00026
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(에톡시(m-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산;
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00027
단계A: 2,6-디클로로-4-(((m-히드록시페닐)(에톡시)포스포릴)에티닐)벤조산(화합물 6.1)
화합물 2.2을 DCM에 용해시키고 저온에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)를 첨가하고 0도에서 30분동안 교반한 후, -40도에서 반응을 즉시 정지시킨다. 그리고 EA로 세번 추출하여 유기상을 병합하여 회전건조시키면 된다. LCMS ESI(+)m/z: 398.6(M+1).
단계B: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((에톡시(m-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 6.2)
화합물 6.1을 DMF에 용해시키고 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하여 희염산용액 10ml을 첨가하고 EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 713.5(M+1).
단계C: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(에톡시(m-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 6)
화합물 6.2을 메탄올 1ml에 용해시키고 Pd/C(10%, 0.1eq)를 첨가하고 상압에서 1h 수소화시키고 여과하며, 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMSESI(+)m/z: 627.5 (M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ9.85(s, 1H), 9.05(d, J=5.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(d, J=4.8Hz, 1H), 7.66(d, J=4.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=5.2Hz, J=5.2Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.33(s, 2H), 7.16(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3. 15(s, 3H), 3.01(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.25(m, 2H, )1.19(t, J=4.8Hz, 3H).
실시예 7
Figure pct00028
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00029
단계A: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 7.1)
화합물 2.4(40mg)를 메탄올 1ml에 용해시키고 트리메틸실릴다이아조메테인(3eq)을 첨가한 후 상온에서 30분동안 교반한다. 그리고 적당량의 아세트산을 추가하여 즉시 정지시키고 회전건조킨 후 희염산용액5ml을 첨가하며 EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시키면 된다. LCMS ESI(+)m/z: 713.5(M+1).
단계B: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 7)
화합물 7.1(30mg)을 DCM에 용해시키고 -40도에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)를 첨가하고 0도에서 30분동안 교반하고, 다시 -40도에서 물을 첨가하여 반응을 즉시 정지시킨다. 그리고 EA로 세번 추출하여 유기상을 병합한 후 회전건조시키고 정화하여 타겟 생성물 15mg을 얻었다 LCMS ESI(+)m/z: 609.
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10.05(s, 1H), 7.85(s, 3H), 7.76(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(dd, J=8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.07(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.80(d, J=12.4Hz, 3H), 3.30(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.04(m, 1H).
실시예 8
Figure pct00030
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메톡시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00031
화합물 7.2(10mg)를 메탄올 1ml에 용해시키고 Pd/C(10%) 1mg을 첨가하며 상압에서 1시간동안 수소화시킨 후, 여과하고 회전건조하며, 정화하여 생성물 4mg을 얻었다. LCMS ESI(+) m/z: 613.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.87(s, lH), 9.04(d, J=8.4Hz, lH), 7.86(s, lH), 7.77(d, J=8Hz, lH), 7.67(d, J=7.6Hz, lH), 7.56(dd, J=8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.37(m, lH), 7.34(s, 2H), 7.15(m, 2H), 7.00(m, lH), 4.75(m, lH), 3.50(d, J=11.6Hz, 3H), 3.27(m, lH), 3.15(s, 3H), 3.01(m, lH), 2.72(m, 2H), 2.30(m, 2H).
실시예 9
Figure pct00032
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00033
단계A: 메틸페닐포스포릴클로라이드(화합물 9.1)
메틸메틸페닐포스페이트 500mg을 취하고, 염화티오닐 10ml을 첨가하고 질소의 보호하에 75도에서 2시간동안 반응시킨 후 직접 회전건조시키면 된다.
단계B: 메틸-2,6-디클로로-4-((페닐(메틸))포스포릴)에티닐)벤조네이트 (화합물 9.2)
메틸-2,6-디클로로-4-에티닐벤조에이트 200mg을 테트라히드로푸란 2ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필염화마그네슘 0.66ml을 첨가하고 20분동안 교반한 후 화합물 9.1을 테트라히드로푸란 0.5ml에 용해시켜 첨가한 후 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다(200mg, 60%). LCMS ESI(+)m/z: 366.6(M+l).
단계C: 2,6-디클로로-4-((메틸(페닐))포스포릴)에티닐)벤조산(화합물 9.3)
화합물 9.2(200mg)와 요오드화리튬(200mg)을 피리딘 2ml에 용해시키고 질소가스의 보호하에 120도에서 3시간동안 교반하고 냉각하고 회전건조시킨 후 1mol/L의 희염산용액 10ml을 첨가하고, 에틸아세테이트 40mL로 세번에 나누어 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시키고 정화하지 않는다. LCMSESI(+)m/z: 352.6 (M+1)
단계D: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 9.4)
화합물 9.3을 DMF에 용해시키고 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고, 희염산용액 10ml을 첨가하며, EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 정화하여 타겟 생성물 150mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 667.5(M+1).
단계E: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온(화합물 9)
화합물 9.4(20mg)를 DCM에 용해시키고 저온에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)를 첨가하고 0도에서 30분동안 교반한 후 -40도에서 반응을 즉시 정지시키고, EA로 세번 추출하여 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 타겟 생성물10mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 577.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.91(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.80(s, 2H), 7.77(d, J=4.4Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.57(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(m, 1H), 2.02(d, J=14.8Hz, 3H), 2.11(m, 2H).
실시예 10
Figure pct00034
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00035
화합물 9.4(10mg)를 메탄올 1ml에 용해시키고 Pd/C(10%) 1mg을 첨가하고 상압에서 1시간동안 수소화시킨 후, 여과하고 회전건조시킨 후 정화하여 생성물 3mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 581.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(m, 4H), 7.31(s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.79(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.67(d, J=13.4Hz, 3H.).
실시예 11
Figure pct00036
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00037
단계A: 에틸(m-메톡시페닐)메틸 포스페이트(화합물 11.1)
화합물 디에틸(m-메톡시)포스페이트(2g)에 염화티오닐(10ml)을 넣어 75도에서 밤새도록 교반하고 회전건조시킨 후 0도에서 3mol/L의 메틸염화마그네슘(5ml)을 첨가하고 30분동안 교반한 후 0도에서 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 EA로 추출한 후 회전건조시키고 정화하여 타겟 생성물을 얻었다(1.2g, 68%). LCMS ESI(+) m/z: 214.6(M+l)
단계B: (m-메톡시페닐)메틸 포스포릴클로라이드(화합물 11.2)
화합물 11.1(150mg)에 염화티오닐을 넣어 70도에서 3시간동안 교반하여 회전건조시켜 타겟 생성물을 얻었다.
단계C: 메틸-2,6-디클로로-4-(((m-메톡시페닐)(메틸)포스포릴)에티닐)벤조산 (화합물 11.3)
메틸-2,6-디클로로-4-에티닐벤조에이트 100mg을 테트라히드로푸란 1.5ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필기염화마그네슘0.7ml을 첨가하고 20분동안 교반한다. 그리고 화합물 11.2를 테트라히드로푸란 0.5ml에 용해시키고 첨가하고 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다(90mg, 60%). LCMS ESI(+)m/z: 396.6(M+l).
단계D: 2,6-디클로로-4-((메틸(m-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)벤조산(화합물 11.4)
화합물 11.3(90mg)을 DCM 2ml에 용해시키고 질소의 보호하에 -40도에서 삼브롬화붕소 0.4ml(1mol/L)를 첨가한 후, 0도에서 30분동안 교반한다. -40도에서 물을 넣어 반응을 즉시 정지시켜, EA 30ml로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하여 회전건조하여 타겟 생성물 80mg을 얻었다. ESI(+)m/z: 368.6(M+l).
단계E: 벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 11.5)
화합물 11.4를 DMF에 용해시키고 (2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고 희염산용액 10ml을 첨가하며 EA로 세번 추출한 후 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 역상으로 제조하고 정화하고 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 70mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 683.5(M+1).
단계F: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 11)
화합물 11.5(20mg)를 DCM 1ml에 용해시키고 질소의 보호하에 -40도에서 삼브롬화붕소(0.4mol/L) 0.5ml를 첨가하고, 그리고 0도에서 30분동안 교반한다. -40도에서 물을 넣어 반응을 즉시 정지시키고, EA 30ml로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 회전건조시키고 정화하여 생성물8mg을 얻었다. LCMS ESI(+) m/z: 593.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO), δ9.98(s, 1H), 9.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.77(m, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.58(dd, J=8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.40(m, 1H)7.31(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.02(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J=14, J=10.8, 1H), 1.97(d, J=14.8Hz, 3H).
실시예 12
Figure pct00038
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(3-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00039
화합물 7.1(10mg)을 DCM 1ml에 용해시키고 질소의 보호하에 -40도에서 삼브롬화붕소(1mol/L) 0.5ml를 첨가하고 30분동안 교반한 후, 물을 넣어 반응을 즉시 정지시키고, EA 30ml로 추출하며 무수황산나트륨으로 건조한 후 회전건조시키고 정화하여 생성물3mg을 얻었다. LCM SESI(+)m/z: 623.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.20(d, J=7.6Hz, 1H), 7.87(s, 2H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.55(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.30(m, 2H), 4.80(m, 1H), 3.84(d, J=12.4Hz, 3H), 3.83(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J=14, J=9.4, 1H).
실시예 13
Figure pct00040
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(3-메톡시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00041
화합물 7.1(10mg)을 THF 1ml에 용해시키고 수산화리튬(20mg)을 취하여 물 0.5ml에 용해시키고 상온에서 5분동안 교반한다. 그리고 농염산으로 PH=1이 되도록 조절하고 회전건조하고 정화하여 생성물 4mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 609.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J=8Hz, 1H), 7.66(d, J=9.4Hz, 1H), 7.65(s, 2H), 7.57(dd, J=8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.79(m, 1H), 3.30(dd, J=14.8Hz, J=4.8Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J=14.4, J=10.8, 1H).
실시예 14
Figure pct00042
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00043
화합물 11.5(10mg)를 메탄올(1ml)에 용해시키고 Pd/C(10%) 1mg을 첨가하며 상압에서 1시간동안 수소화시킨 후, 여과하고 회전건조시켜 생성물 3mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 597.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.79(s, 1H), 9.05(d, J=8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.34(s, 2H), 7.33(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=14Hz, J=4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.00(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.78(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.97(d, J=13.2Hz, 3H).
실시예 15
Figure pct00044
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(4-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 11을 제조하는 단계와 완전히 동일한 단계를 이용하되 "디에틸(m-메톡시)포스페이트"를 "디에틸(p-메톡시)포스페이트"로 대체하여 실시예 15를 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z: 594.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ10.39(s, 1H), 9.21(d, J=8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.71-7.66(m, 3H), 7.57(t, J=8Hz, 1H), 6.94(d, J=7.6Hz, 2H), 4.79(m, 1H), 3, 29(dd, J=14Hz, J=4, 4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.02(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 1.94(d, J=13.2Hz, 3H)
실시예 16
Figure pct00045
벤질-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트
실시예 13을 제조하는 단계와 완전히 동일한 단계를 이용하되 "화합물 7.1"을 "화합물 1.4"으로 대체하여 실시예 16를 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z: 580.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.16(d, J=8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81-7.76(m, 3H), 7.66(d, J=8Hz, 1H), 7.59(s, 2H), 7.57-7.47(m, 5H), 4.80(m, 1H), 3, 29(dd, J=14Hz, J=4, 4Hz, 1H), 3.14(s, 3H), 3.02(dd, J=14Hz, 10, 4Hz, 1H).
실시예 17
Figure pct00046
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(2-티오펜아미드)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00047
단계A: 3-(2-티오펜아미드)-N-[(1, 1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-알라닌메틸에스테르(화합물 17.1)
메틸-((S)-3-아미드-2-((1, 1-디메틸에톡시)아미드)프로피오네이트, HCl염(2.55g, 10mmol)을 물(30mL)에 용해시키고 아이스 배스에 넣어 교반한다. 상기 획득한 용액에 THF(20 mL), NaOH(1.0M수용액 25 mL), 2-티오펜카르보닐클로라이드(2-Thiophenecarbonyl chloride)(11mmol)을 첨가한다. 그리고 10분동안 반응시키면서 교반한 후, 그속에로 EtOAc(100mL)을 첨가하고 수층을 분리시켜 유기층을 물(25mL), 포화 NaCl수용액으로 세척한 후, 무수MgSO4을 사용하여 건조시킨 후, 여과하고 회전건조시킨 후 정화하여 화합물 17.1을 얻었다(3.3g, 100%). LCMS ESI(+)m/z: 329(M+1).
단계B: 메틸(S)-2-아미드-3-(2-티오펜아미드)프로피오네이트(화합물 17.2)
화합물 17.1(1.0g)을 DCM(20ml)에 용해시키고 HCl-dioxane용액(4.0M, 5mL)을 첨가하고 2h 반응시키면서 교반한 후 회전건조시킨다. 획득한 생성물(염산염)은 다음의 반응에 직접 이용된다. LCMS ESI(+)m/z: 229(M+1).
단계C: 메틸-2,6-디클로로-4-(((m-메톡시페닐)(에톡시)포스포릴)에틸)벤조에이트(화합물 17.3)
화합물 2.2(2.0g)를 메탄올(20ml)에 용해시키고 Pd/C(5%) 100mg을 첨가하고 상압에서 2시간동안 수소화시킨 후, 여과하고 회전건조시킨 후 정화하여 타겟 생성물 2.0g을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 401.1(M+l)
단계D: 메틸-2,6-디클로로-4-(((m-히드록시페닐)(에톡시)포스포릴)에틸)벤조 에이트(화합물 17.4)
화합물 11.3(500mg)를 DCM 10ml에 용해시키고 질소의 보호하에 -40도에서 삼브롬화붕소(1mol/L) 3.0ml를 첨가하며 0도에서 30분동안 교반한다. 그리고 -40도에서 물을 넣어 즉시 정지시키며, EA 30ml로 세번에 나누어 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하며 회전건조시켜 타겟 생성물 450mg을 얻었다. ESI(+)m/z: 373(M+l).
단계E: 메틸-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤조아미드)-3-(2-티오펜아미드)프로피오네이트(화합물 17.5)
화합물 17.4(100mg)를 DMF(3mL)에 용해시키고 화합물 17.4(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고, 희염산용액 10ml을 첨가하며, EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 70mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 583(M+l).
단계F: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(2-티오펜아미드)프로피온산(화합물 17)
화합물 17.5(10mg)을 THF 1ml에 용해시키고 수산화리튬(20mg)을 취하여 물 0.5ml에 용해시키고 상온에서 5분동안 교반한다. 그리고 농염산으로 PH=1이 되게 조절하고 회전건조시킨 후 고압액체크로마토그래피로 정화하여 생성물 5.2mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 569(M+l).
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.69-7.67(m, 2H), 7.42-7.37(m, 1H), 7.26(s, 2H), 7.23-7.12(m, 3H), 7.03(m, J=8.4Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 3.88-3.84(m, 2H), 2.93-2.86(m, 1H), 2.77-2.73(m, 1H), 2.42-2.32(m, 2H), 1.78(m, J=13.2Hz, 3H).
실시예 18
Figure pct00048
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(1-메틸술파미드)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00049
단계A: 메틸-(s)-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)프로피오네이트)(화합물 18.1)
화합물: 메틸-Boc-3-(3-피리딜)-L-알라닌메틸에스테르(2.8g, 10mmol)를 에탄올(40mL)에 용해시키고 용액에 요오드화메틸(2mL)를 첨가하고 40도에서 반응시키면서 교반시키고 종료될때까지 행한다. 그리고 반응온도를 0도까지 낮추고 용액에 수소화 붕소 나트륨(2g)을 여러 배치로 나누어 첨가한다. 1시간동안 반응시키면서 교반한 후 아세톤 5ml을 첨가하고 EtOAc (100mL)을 첨가한다. 그리고 획득한 유기용액을 포화NH4Cl 수용액(20mL), 물(30mL), 포화 식염수 수용액으로 세척한다. 그리고 무수 MgSO4로 건조하고 여과하며 회전건조시킨다. 상기에서 얻은 조생성물(curde product)을 실리카겔 칼럼으로 정화하여(0-10%의 MeOH/DCM) 화합물 18.1을 얻었다.
단계B: 메틸-(s)-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-3-(1-(메탄술폰아민)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)프로피오네이트(화합물 18.2)
화합물 18.1(1.5g, 5mmol)을 DCE(20mL)에 용해시키고 1-클로로에틸클로로포르메이트(7.5mmol)를 첨가하고, 40도까지 가열하여 2시간동안 반응시킨 후 회전건조시킨다. 그리고 메탄올(20mL)을 첨가하고 1시간동안 환류 반응시키고 계속하여 회전건조시킨다. 획득한 중간 생성물에 DCM(20ml), TEA(15mmol)을 첨가하고 온도를 0도로 낮추고 반응에 메틸술포닐클로라이드(7.5mmol)를 첨가한다. 그리고 1시간동안 교반시키고 반응을 EtOA(80ml)로 희석하고, 물로 2번 세척하며, 건조시키고, 여과하고 회전건조시켜 화합물 18.2를 얻었다.
단계C: 메틸-(s)-2-아미노-3-(1-(메틸술파미드)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)프로피오네이트(화합물 18.3)
화합물 18.2(100mg)를 DCM(5ml)에 용해시키고 HCl-dioxane용액(4.0M, lmL)을 첨가하고 2h 반응시키면서 교반한 후 회전건조시켜 획득한 생성물(염산염)은 다음 반응에 직접 이용된다. LCMS ESI(+)m/z: 229(M+1).
단계D: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(1-메틸술파미드)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)프로피온산(화합물 18)
화합물 17.4로부터 제조된 화합물 17과 동일한 방법이 17.4로부터 화합물 18을 제조하는데 이용되되, 여기서 화합물 17.3이 화합물 18.2에 의해 대체되었다.
실시예 19
Figure pct00050
(2s)-3-((R)-N'-시아노기-3-히드록시테트라피롤리딘-1-아미디노)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00051
단계A: 메틸-1-시아노기-9,9-디메틸-2-(메틸티오)-7-카르보닐-8-옥시-1,3,6-트리니트로겐데카-1-알켄-5-카르복실레이트(화합물 19.1)
메틸3-아미노-N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌메틸에스테르, HClsalt(2.55g, 10 mmol)을 에탄올(30mL)에 용해시키고 디메틸-N-시안이미노-S,S-디치오카보네이트(10mmol), DIPEA(3mL)에 첨가한다. 그리고 6시간동안 반응시키면서 교반한 후, 그속에로 EtOAc(100mL)을 첨가하며 물(25mL), 포화NaCl수용액으로 세척한 후 무수MgSO4로 건조시키고 여과하며 회전건조시켜 정제된 화합물 18.1을 획득하고, 다음 반응에 직접 이용한다.
단계B: 메틸-1-시아노기-2-((R)-3-히드록시테트라피롤리딘-1-일)-9,9-디메틸-7-카르보닐-8-옥시-1,3,6-트리니트로겐데카-1-알켄-5-카르복실레이트
상기에서 얻은 화합물 19.1을 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고 (R)-pyrrolidin-3-ol(20 mmol), 질산은(20 mmol)을 첨가한다. 그리고 8시간동안 환류 반응시켜 실리콘으로 여과하고 회전건조시킨다. 그리고 상기 회득한 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 분리하고 100/5/1의 DCM/MeOH/TEA로 분리시켜 제품을 획득한다.
단계C: (2s)-2-아미노-3-((R)-N'-시아노기-3-히드록시테트라피롤리딘-1-아미디노)벤즈아미드)프로피온산(화합물 19.3)
화합물 19.2(100mg)를 DCM(5ml)에 용해시키고 HCl-dioxane용액(4.0M, lmL)을 첨가하고 2h 반응시키면서 교반한 후 회전건조시켜 획득한 생성물(염산염)은 다음 반응에 직접 이용된다.
단계D:
(2s)-3-((R)-N'-시아노기-3-히드록시테트라피롤리딘-1-아미디노)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)프로피온산(화합물 19)
화합물 17.4로부터 제조된 화합물 17과 동일한 방법이 17.4로부터 화합물 19를 제조하는데 이용되되, 여기서 화합물 17.3이 화합물 19.3에 의해 대체되었다. LC-MS: m/z595.7(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.40-7.35(m, 1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.21-7.12(m, 2H), 7.05-7.02(m, 1H), 4.80-4.86(m, 1H), 4.60-4.29(m, 4H), 3.45-3.41(m, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.15-2.71(m, 3H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.05-1.74(m, 5H).
실시예 20
Figure pct00052
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(에틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00053
단계A: 메틸에틸(3-메톡시페닐)포스페이트(화합물 20.1)
디메틸(3-메톡시페닐)포스페이트(2.16g, 10mmol)를 무수THF(30mL)에 용해시키고 용액을 -78도까지 냉각한 후 EtMgBr(1.0M, 10.5ml)을 첨가한다. 반응을 점차 실온으로 상승시키고(온도 상승 과정은 약 2시간임) 반응을 포화 NH4C1수용액으로 즉시 정지시키고 EtOAc(100mL)을 첨가한 후 물로 한번 세척하며 무수 MgSO4를 첨가하고, 건조하며 여과하여 회전건조시킨다. 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 분리하여 타겟 생성물을 얻었다.
단계B: 에틸(3-메톡시페닐)포스포릴클로라이드(화합물 20.2)
화합물 20.1을 DCE(10mL)에 용해시키고 옥살릴클로라이드(5ml)을 첨가한 후 획득한 용액을 5시간 환류시킨 후 반응용액을 회전건조시켜 타겟 생성물을 획득하며, 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계C: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(에틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에티닐)벤즈아미드)-3-(3-메실)페닐)프로피온산(화합물 20)
화합물 2를 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법으로 화합물 20을 제조하되, 여기서 화합물 20.2이 화합물 2.1을 대체하는데 이용되었다.
실시예 21
Figure pct00054
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(에틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
실시예 3을 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 21을 제조하는데 이용되되, 여기서 화합물 20으로 화합물 2를 대체하였다. LCMSESI(+)m/z: 612.1(M+l).1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.75(s, 1H), 9.03(d, J=8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.41(s, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=14Hz, J=4, 4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.00(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.78-2.50(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.86(m, 2H), 0.93(dt, J=13.0Hz, 7.2Hz, 3H).
실시예 22
Figure pct00055
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(시클로프로필(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
실시예 21을 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 22를 제조하는데 이용되되, 여기서 시클로프로필그리냐르 시약으로 에틸그리냐르 시약을 대체하였다. LCMSESI(+)m/z: 624.1(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.80(s, 1H), 9.03(d, J=8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.41(s, 2H), 7.40(m, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=14Hz, J=4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.02(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.80(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.26(m, 2H), 1.22(m, 1H), 0.82(m, 2H), 0.71(m, 1H), 0.52(m, 1H).
실시예 23
Figure pct00056
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(부틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
실시예 21을 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 23을 제조하는데 이용되되, 여기서 부틸그리냐르 시약으로 에틸그리냐르 시약을 대체하였다. LCMSESI(+)m/z: 630.1(M+l).1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.75(s, 1H), 9.03(d, J=8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.41(s, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=14Hz, J=4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.00(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.78(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.26(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.24-1.20(m, 3H), 0.80(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24
Figure pct00057
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(벤조푸란-6-일)포스포릴)에티닐)페닐아미노)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00058
단계A: 디에틸벤조푸란-6-일-포스포릴산(화합물 24.1)
화합물 6-브로모벤조퓨란(2.0g, 10mmol)에 디에틸포스파이트(6mL)를 용해시키고 Pd(OAc)2(200mg), TEA(1 ml)을 첨가한다. 반응이 마이크로파 반응기에서 행하여지되, 200도까지 가열한 후 30분동안 행하고 EtOAc(80ml)를 첨가한 후 물로 2번 세척하고 순차적으로 건조, 여과, 회전건조한다. 조생성물은 실리카겔 칼럼으로 분리하고, 0-10%의 MeOH/DCM을 이동상(moving phase)으로 하여 타겟 생성물 24.1을 얻었다.
단계B: 에틸메틸(벤조푸란-6-일)포스포릴산(화합물 24.2)
화합물 24.1(1.27g)을 THF(20ml)에 용해시키고 용액을 -78로 냉각한 후 MeMgBr(1.0M, 5ml)을 첨가한다. 그리고 반응을 실온으로 점차 상승시킨다(온도 상승 과정은 약 2시간임). 반응을 포화 NH4C1수용액으로 즉시 정지시키며 EtOAc(100mL)을 첨가하고 물로 한번 세척하고 무수 MgSO4을 첨가하여 건조하고 여과하며 회전건조시킨다. 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 분리하여 타겟 생성물을 얻었다.
단계C: 메틸(벤조푸란-6-일)포스포릴클로라이드(화합물 24.3)
화합물 24.2를 염화티오닐에(5ml)에 용해시키고 얻은 용액을 5시간동안 환류시킨 후 반응용액을 회전건조시켜 타겟 생성물을 얻고, 다음 단계에 직접 이용한다.
단계D: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(벤조푸란-6-일)포스포릴)에티닐) 페닐아미노)-3-(3-메실)페닐)프로피온산(화합물 24)
화합물 2를 제조하는 단계와 완전히 동일한 단계가 화합물 24를 제조하는데 이용되되, 여기서 화합물 2.1을 화합물 24.3으로 대체하였다. LCMSESI(+)m/z: 619.4(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.74(m, 5H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.59-7.44(m, 2H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.57-7.47(m, 5H), 4.80(m, 1H), 3.30(dd, J=19Hz, J=4.8Hz, 1H), 3.14(d, J=3.2Hz, 3H), 3.02(m, 1H), 2.16(d, J=16Hz, 3H).
실시예 25
Figure pct00059
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(벤조푸란-6-일)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3-메실)페닐)프로피온산
실시예 3을 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 2를 제조하는데 이용되되, 여기서 화합물 2를 화합물 24로 대체하였다. LCMSESI(+)m/z: 622.1(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.04(d, J=8Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.03(d, J=11Hz, 1H)7.87(s, 1H), 7.83(d, J=8Hz, 1H), 7.78(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.57(t, J=7.6Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.07(s, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J=14Hz, J=4.4Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 3.02(dd, J=14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.34(m, 2H), 1.71(d, J=13.2Hz, 3H).
실시예 26
Figure pct00060
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(벤조푸란-2-일)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 25를 제조하는 방법과 완전히 동일한 제조방법이 실시예 26을 제조하는데 이용되되, 여기서 2-벤조푸란으로 6-벤조푸란을 대체하였다. LCMS ESI(+)m/z: 623.6(M+l).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.03(d, J=8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(d, J=8Hz, 2H), 7.67(t, 2H), 7.60(s, 1H), 7.56(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.38(s, 2H), 7.34(t, 1H), 4.75(m, 1H), 3, 29(dd, J=18, 4Hz, J=4, 4Hz, 1H), 3.01(dd, J=20.4Hz, J=10.4Hz, 1H), 2.85(m, 2H), 2.39(m, 2H), 1.84(d, J=14Hz, 3H).
실시예 27
Figure pct00061
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(1H-인돌-5-일)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
화합물 25를 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 화합물 26을 제조하는데 이용되되, 여기서, l-Ms-5-Br-indole이 6-벤조푸란을 대체하는데 사용되었다.
실시예 28
Figure pct00062
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(((메틸(페닐)포스포릴)옥시기)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00063
단계A: 메틸-2,6-디클로로-(4-히드록시메틸)벤조에이트(화합물 28.1)
2,6-디클로로테레프탈레이트(2.63g, 10mmol)를 THF(50ml)에 용해시키고 수소화붕소리튬(12mmml)을 천천히 첨가하여 1시간동안 반응시킨 후 아세톤(1ml), EtOAc(100ml)를 첨가한다. 얻은 용액을 물로 2번 세척하고 무수Na2SO4로 건조하며 여과하고 회전건조시키고 조생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계B: 2,6-디클로로-(4-히드록시메틸)벤조산(화합물 28.2)
화합물 28.1을 피리딘(20ml)에 첨가하고 요오드화리튬(15mmml)를 첨가하고 5시간동안 환류 반응시킨 후 회전건조시켜 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 정화하되, 이동상은 95/5/0.5(v/v/v)의 DCM/MeOH/AcOH이다.
단계C: 메틸-(S)-2-(2,6-디클로로-4-(히드록시메틸)벤즈아미드)-3-(3-(3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 28.3)
화합물 28.2을 DMF에 용해시키고 메틸-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 상온에서 4h 교반하여 희염산용액 10ml을 첨가하고, EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물을 얻었다.
단계D: (S)-2-(2,6-dichloro-4-(히드록시메틸)벤즈아미드)-3-(3-(3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 28.4)
화합물 28.3을 THF에 용해시키고 LiOH (2eq)를 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고, 희염산 용액을 추가하여 pH가 약 2-3으로 되도록 하고 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시켜 타겟 생성물을 얻었다. 당해 생성물은 정화를 거치지 않고 다음 단계에 직접 이용된다.
단계E: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(((메틸(페닐)포스포릴)옥시기)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 28)
화합물 28.4를 DCM에 용해시키고 0도로 냉각하고 TEA(10eq)를 첨가하며 다시 메틸페닐포스포릴클로라이드(5eq)을 첨가한다. 반응은 실온에서 5시간동안 교반하고 물(20eq)을 추가하여 즉시 정지을 수행하고 회전건조시킨다. 조생성물을 역상제조 HPLC로 정화하여 타겟 생성물을 얻었다.
실시예 29
Figure pct00064
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(((3-히드록시페닐)(메틸)포스포릴)메틸)아미노)벤조아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00065
단계A: (클로로메틸)(3-메톡시페닐)(메틸)산화인(화합물 29.1)
클로로메틸(메틸)하이포포스포릴클로라이드(10mmol)을 무수THF(30ml)에 용해시키고 -78로 냉각하며 (3-메톡시)페닐리튬(1.01eq)을 첨가한다. 1시간동안 반응시키면서 교반한 후 -78에서 희염산으로 즉시 정지시킨다. 반응이 실온으로 돌아온 후 EtOAc(80ml)을 추가하고 물로 한번 세척하고 건조, 여과, 회전건조시킨다. 조생성물은 실리카겔 컬렘으로 정화하되 이동상은 0-10% MeOH/DCM(v/v)이다.
단계B: 2,6-디클로로-4-((((3-메톡시페닐)(메틸)포스포릴)메틸)아미노)벤조산메틸(화합물 29.2)
화합물 29.1(1eq), 메틸-4-아미노-2,6-디클로로벤조에이트(1.5eq)을 무수DMF(30ml)에 용해시키고 요오드화나트륨(0.1eq)을 첨가하고 0도로 냉각시킨 후 수소나트륨(3eq)을 첨가한다. 실온에서 화합물 29.1이 없어질때까지 반응시키면서 교반하고 -78도에서 포화NH4Cl수용액으로 즉시 정지시킨다. 반응이 실온으로 돌아온 후 EtOAc(80ml)을 첨가하고, 물로 세번 세척하고 건조 여과하고 회전건조 시킨다. 그리고 조생성물을 실리카겔 칼럼으로 정화하되, 이동상은 0-10% MeOH/DCM(v/v)이다.
단계C: 2,6-디클로로-4-((((3-메톡시페닐)(메틸)포스포릴)메틸)아미노)벤조산 (화합물 29.3)
화합물 29.2를 DCM에 용해시키고 0도에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)를 첨가하고 25도에서 30동안 교반한 후 -40도에서 반응을 즉시 정지시키고, EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 획득된 조생성물은 다음 단계에 직접 이용된다.
단계D: 메틸-(2S)-2-(2,6-디클로로-4-((((3-히드록시페닐)(메틸)포스포릴)메틸)아미노)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐프로피오네이트(화합물 29.4)
화합물 11.4을 DMF에 용해시키고 메틸-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고 희염산용액 10ml을 첨가하며 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 회전건조시켜 생성물을 얻었다.
단계E: (2S)-2-(2,6-디클로로-4-(((3-히드록시페닐)(메틸)포스포릴)메틸)아미노)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 29)
화합물 29.4을 THF에 용해시키고 LiOH(3eq)을 첨가한다. 상온에서 4h 교반하고 희염산용액을 pH가 약2-3으로 될때까지 첨가하며 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 조생성물을 역상HPLC로 정화하여 타겟 생성물을 얻었다.
실시예 30와 실시예 31
Figure pct00066
키랄 제조 HPLC가 실시예 14에서 얻은 화합물을 분리하는데 이용되었다. 키랄 칼럼은 Chiralcel OZ-H모델이고, 이동상은 Hexane/EtOH/TFA,이며 비례는 60/40/0.1(V/V/V)이다. 2개의 이성체는 잘 분리되었고, LCMS와 1HNMR데이터는 화합물 14와 동일하다.
실시예 32
(S,E)-2-(4-(2-(3-히드록시페닐)포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00067
단계A: 메틸-(E)-2,6-디클로로-4-(2-(디에톡시포스포릴)비닐)벤조에이트(화합물 32.1)
메틸-2,6-디클로로-4-알데히드기벤조에이트 1g과 테트라에틸메틸렌디포스페이트 2.1g을 20ml DMF에 용해시키고 K2CO3고체2g을 첨가하고 2h 교반하고 용제를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다.
단계B: 메틸(E)-2,6-디클로로-4-(2-(클로로에톡시포스포릴)비닐)벤조에이트(화합물 32.2)
1g 화합물 32.1을 SOCl2 10ml에 용해시키고 70도까지 가열하고 4h반응시키고 용제를 제거한 후 생성물을 얻었다.
단계C: 메틸-(E)-4-(2-(3-메톡시페닐)포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤조에이트(화합물 32.3)
1g 화합물 32.2를 THF 20ml에 용해시키고 온도를 0도까지 낮추고 M-메톡시페닐마그네슘브로마이드를 첨가하고 4h 교반하여 THF를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다.
단계D: (E)-4-(2-(3-히드록시페닐)에톡시포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤조산(화합물 32.4)
화합물 32.3 200mg을 CH2Cl2 20ml에 용해시키고 온도를 0도까지 낮추고 BBr3을 첨가하고 2h반응시킨 후 물을 추가하며 EA로 추출하고 건조시킨 후 회전건조시켜 생성물을 얻었다.
단계E: 벤질-(S,E)-2-(4-(2-(3-히드록시페닐)에톡시포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 32.5)
화합물 32.4 50mg과 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염 40mg, DIPEA 40mg을 DMF 5ml에 용해시키고 HATU 60mg을 첨가하고 DMF를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다.
단계F: (S,E)-2-(4-(2-(3-히드록시페닐)에톡시포스포릴비닐)-2,6-디클로로젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 32)
화합물 32.5 15mg을 THF 1ml에 용해시키고 LiOH수용액 0.2ml을 첨가하고 5min 교반하고 용제를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 629.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.18(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.78(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.68(d, J＝7.2Hz, 1H), 7.58(t, 1H), 7.37(m, 2H), 7.18(m, 3H)7.01(d, J＝6Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.14(s, 1H), 1.24(t, J＝7.8Hz, 3H).
실시예 33
Figure pct00068
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(4-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 14와 완전히 동일한 단계를 이용하되, "실시예 16"을 실시예 33으로 변경한다. LCMS ESI(+)m/z: 597.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ10.05(s, 1H), 9.04(d, J＝8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J＝8Hz, 1H), 7.67(d, J＝8Hz, 1H), 7.56(m, 3H), 7.31(s, 2H), 6.88(d, J＝7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.02(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.78(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.59(d, J＝13.2Hz, 3H).
실시예 34
Figure pct00069
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-히드록시벤즈아미드)프로피온산
실시예 17에서의 2-티오펜카르복시산을 3-히드록시벤조산으로 변경하여 실시예 34를 제조하였다. LC-MS: m/z 579.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.40-7.30(m, 1H), 7.26-7.20(m, 5H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.30(d, J＝8.8, 1H), 7.00(d, J＝4.8Hz, 1H), 6.95-6.92(m, 1H), 4.95(t, J＝4.0Hz, 1H), 3.84(d, J＝4.4, 2H), 2.92-2.87(m, 1H), 2.74-2.71(m, 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 1.75(d, J＝8.4, 3H).
실시예 35
Figure pct00070
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3,5-디히드록시벤즈아미드)프로피온산
실시예 17에서의 2-티오펜카르복시산을 3,5-디히드록시벤조산으로 변경하여 실시예 35를 얻었다. LC-MS: m/z 595.2(M+H)+
1HNMR(400MHz, CD3OD): δ7.41-7.37(m, 1H), 7.27(s, 2H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.04-7.01(m, J＝5.2Hz, 1H), 6.73(d, J＝1.6Hz, 2H), 6.45(t, J＝1.6Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 3.80-3.87(m, 2H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.43-2.29(m, 2H) 1.78(d, J＝8.8Hz, 3H).
실시예 36
Figure pct00071
2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(3,5-(디메실)페닐)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤질-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 벤젠-2-아미노-3-(3,5-(디메실)페닐)프로피오네이트염산염으로 대체하여 실시예 36을 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z: 583.6(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.78(d, J＝8Hz, 1H), 8.25(d, J＝7.6Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 7.18(m, 2H), 6.95(m, 2H), 4.89(m, 1H), 3.45(dd, J＝15Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.29(s, 6H), 3.22(dd, J＝15.5Hz, J＝10.4Hz, 1H), 2.70(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.65(d, J＝13.2, 3H).
실시예 37
Figure pct00072
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-6-(메틸술파미드)카프로산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 메틸-(2s)-2-아미노-6-(메틸술파미드)카프로에이트염산염으로 대체하여 실시예 37을 얻었다. LC-MS: m/z578.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz, CD　3OD): δ7.40(m, 1H), 7.29(s, 2H), 7.21-7.17(s, 2H), 7.22(m, 1H), 7.17(m, J＝8.8Hz, 1H), 7.02(d, J＝5.2Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.41(t, J＝4.4Hz, 2H), 3.96-3.91(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.95-2.90(m, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.47-2.32(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.79(d, J＝8.8, 3H), 1.79(m, 5H).
실시예 38
Figure pct00073
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(5-(메실)피리딘-3-일기)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 (2s)-2-아미노-3-(5-(메실)피리딘-3-일)프로피온산염산염으로 대체하여 실시예 38을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 600.4(M+1).
1H-NMR(400MHz, MeOD)δ8.96(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.38(m, H), 7.24(s, 2H), 7.17(m, 2H), 7.02(d, J＝7.6Hz, 1H), 5.08(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.20(s, 1H), 2.88(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.33(m, 2H), 1.79(d, J＝13.2Hz, 3H).
실시예 39
Figure pct00074
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(1-(메실)-1H-피롤-3-일)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 (2s)-2-아미노-3-(1-(메실)-1H-피롤-3-일)프로피온산염산염으로 대체하여 실시예 39를 얻었다.
실시예 40
Figure pct00075
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(1-(메실)-1H-피라졸-3-일)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 (2s)-2-아미노-3-(1-(메실)-1H-피라졸-3-일)프로피온산염산염으로 대체하여 실시예 40을 얻었다.
실시예 41
Figure pct00076
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(1-(메실)-1H-피라졸-4-일)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 (2s)-2-아미노-3-(1-(메실)-1H-피라졸-4-일)프로피온산염산염으로 대체하여 실시예 41을 얻었다.
실시예 42
Figure pct00077
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-3-(1-(메실)피롤리딘-3-일기)프로피온산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 (2s)-2-아미노-3-(1-(메실)피롤리딘-3-일)프로피온산염산염으로 대채하여 실시예 42를 얻었다. LC-MS: m/z 591.1(M+H)+.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.43-7.37(m, 1H), 7.30(s, 2H), 7.25-7.20(m, 2H), 7.04-7.01(m, 1H), 4.71-4.63(m, 1H), 3.68-3.55(m, 1H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.89(d, J＝2.0Hz, 3H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.52-2.50(m, 1H), 2.50-2.10(m, 3H), 2.09-1.82(m, 2H), 1.79(d, J＝9.2Hz, 3H), 1.69(m, 1H).
실시예 43
Figure pct00078
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드)프로피온산
실시예 17에서의 2-티오펜카르복시산을 (s)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐클로라이드로 대체하여 실시예 43을 얻었다. LC-MS: m/z 595.7(M+H)+.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.39-7.35(m, 1H), 7.26(s, 2H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.01(d, J＝8.4, 1H), 4.78-4.74(m, 1H), 4.36-4.40(m, 1H), 3.66-3.64(m, 2H), 3.45-3.41(m, 3H), 3.27-3.25(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.79-2.69(m, 1H), 2.39-2.27(m, 2H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.77(d, J＝12.4, 1H).
실시예 44
Figure pct00079
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)페닐아미노)-5(메틸술파미드)발레르산
실시예 14와 11에서의 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염을 메틸-(2s)-2-아미노-5(메틸술파미드)발레레이트염산염으로 대체하여 실시예 44를 얻었다. LC-MS: m/z 565.1(M+H)+.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.39-7.36(m, 1H), 7.27(s, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14(d, J＝8.4Hz, 1H)7.00(d, J＝5.6Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.42-3.40(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.91-2.87(m, 1H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.39-2.28(m, 2H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.81-1.74(m, 6H).
실시예 45
Figure pct00080
(2s)-3-((trans)-N'-시아노기-3,4-디히드록시피롤리딘-1-아미디노)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)프로피온산
실시예 19에서의 (R)-3-피롤리디놀을 (trans)-3, 4-피롤린딘디올로 대체하여 실시예 45를 제조하였다. LC-MS: m/z 611.7(M+H)+.
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.41-7.39(m, 1H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.05-7.03(m, 1H), 5.11(dd, J＝10.4, 4.4, 1H), 4.11-4.18(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.79-3.72(m, 1H), 3.51-3.56(m, 1H), 3.26-3.25(m, 1H), 3.23-3.22(m, 1H), 3.17-3.13(m, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 3.00-2.96(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.45-2.33(m, 2H), 1.79-1.75(m, 3H).
실시예 46
Figure pct00081
(2s)-3-(2-시아노기-3,3-디(2-히드록시에틸)구아니디노)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)프로피온산
실시예 19에서의 (R)-3-피롤리디놀을 다이에탄놀아민으로 대체하여 실시예 46을 제조하였다. LC-MS: m/z 595.6(M-OH)+.
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.38-7.37(m, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 7.01-6.99(m, 1H), 5.71(dd, J＝10.0, 4.0, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.79-3.43(m, 8H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.47-2.36(m, 2H), 1.75(d, J＝12.8, 3H).
실시예 47
Figure pct00082
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(2-히드록시페닐)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00083
단계A: 메틸-2,6-디클로로-4-(((O-메톡시페닐)(에톡시)포스포릴)에틸닐)벤조에이트(화합물 47.2)
메틸-2,6-디클로로-4-에틸닐벤조에이트 100mg을 테트라히드로푸란1.5ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필마그네슘클로라이드 0.7ml을 첨가하고 20분동안 교반하였다. 그리고 화합물 47.1을 테트라히드로푸란 0.5ml에 용해시켜 첨가하고 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용으로 반응을 즉시 정지시키고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 생성물(100mg, 60%)을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 426.6(M+1).
단계B: 2,6-디클로로-4-((히드록시(O-메톡시페닐)포스포릴)에틸닐)벤조산 (화합물 47.3)
화합물 47.3(100mg)과 요오드화리튬(100mg)을 피리딘2ml에 용해시키고 질소의 보호하에 120도에서 3시간동안 교반한 후 냉각하고 회전건조시켜 1mol/L의 희염산용액 10ml을 첨가하고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고, 유기상을 병합하여 회전건조시키되 정화하지 않는다. LCMS ESI(+)m/z: 384.6(M+1).
단계C: 벤젠-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(O-메톡시페닐)포스포릴)에틸닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 47.4)
화합물 47.3을 DMF에 용해시키고 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하고, 희염산용액 10ml을 첨가하고 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전 건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 85mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 699.5(M+1).
단계D: 벤젠-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(2-메톡시페닐)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 47.5)
화합물 47.4(40mg)을 메탄올 1ml에 용해시키고 트리메틸실리콘디아조메탄(3eq)을 첨가하고 상온에서 30동안 교반한다. 그리고 적당량의 에탄올을 첨가하여 즉시 정지시킨 후 회전건조시키며 희염산용액 5ml을 첨가하고 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하면 된다. LCMS ESI(+)m/z: 713.5(M+1).
단계E: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메톡시(2-히드록시페닐)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 47)
화합물 47.5(30mg)을 DCM에 용해시키고 -40도에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)을 첨가하고 0도에서 30분동안 교반한 후 -40도에서 물을 첨가하여 반응을 즉시 정지시킨다. 그리고 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하고 회전건조시킨 후 정화하여 타겟 생성물15mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 609.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO), δ10.57(s, 1H), 9.21(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.67(m, 2H), 7.57(t, J＝7.6Hz, 1H), 5.96(m, 2H), 4.80(m, 1H), 3.77(d, J＝12.4Hz, 3H), 3.30(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J＝14, J＝9.4, 1H).
실시예 48
Figure pct00084
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((메틸(4-히드록시-3-클로로페닐)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 11와 완전히 동일한 단계를 이용하되 디에-m-메톡시포스페이트를 디에-4-메톡시-3-클로로포스페이트로 대체하여 실시예 48을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 628.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ11.15(s, 1H), 9.21(d, J＝8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79-7.82(m, 4H), 7.68(m, 2H), 7.57(t, J＝8Hz, 1H), 7.15(dd, J＝7.6Hz, 4.0Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 3.30(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 1.99(d, J＝13.2Hz, 3H).
실시예 49
Figure pct00085
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(벤조푸란-6-일)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
Figure pct00086
단계A: 메틸-2,6-디클로로-4-(((벤조푸란-6-일)(에톡시)포스포릴)에틸닐)벤조에이트(화합물 49.1)
메틸-2,6-디클로로-4-에틸닐벤조에이트 100mg을 테트라히드로푸란1.5ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 2mol/L의 이소프로필마그네슘클로라이드 0.7ml를 첨가하고 20분동안 교반한다. 화합물 24.3을 테트라히드로푸란0.5ml에 용해시켜 첨가하고 20분동안 반응시킨다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 30mL에틸아세테이트로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다(100mg, 60%). LCMS ESI(+)m/z: 437.1(M+1).
단계B: 2,6-디클로로-4-((히드록시(벤조푸란-6-일)포스포릴)에틸닐)벤조산 (화합물 49.2)
화합물 49.1(100mg)과 요오드화리튬(100mg)을 피리딘 2ml에 용해시키고 질소의 보호하에 120도에서 3시간동안 교반하고, 냉각하여 회전건조시키고 1mol/L의 희염산용액 10ml을 첨가하고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시키되 정화하지 않는다.
단계C: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(벤조푸란-6-일)포스포릴)에틸닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 49.3)
화합물 49.2을 DMF에 용해시키고 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)을 첨가한다. 그리고 상온에서 4h 교반하여 10ml희염산용액을 첨가하고 EA로 세번 추출하여 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 85mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 710.1(M+1).
단계D: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-((히드록시(벤조푸란-6-일)포스포릴)에틸닐)페닐아미노)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 49)
화합물 49.3(30mg)을 DCM에 용해시키고 -40도에서 1mol/L의 삼브롬화붕소(10eq)을 첨가하고 0도에서 30분동안 교반한 후 -40도에서 물을 첨가하여 반응을 즉시 정지시킨다. 그리고 EA로 세번 추출하여 유기상을 병합하고 건조하며 회전건조시킨 후 정화하여 생성물15mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 620.0(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.19(d, J＝8Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.98(d, J＝248Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.55-7.66(m, 3H), 7.57(t, J＝8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 4.79(m, 1H), 3.30(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.02(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H).
실시예 50
Figure pct00087
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00088
단계A: 메틸-2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(메톡시(3-메톡시페닐)포스포릴)에틸)벤조에이트(화합물 50.1)
메틸(3-메톡시페닐)에틸포스포네이트300mg을 취하여 건조를 행한 테트라히드로푸란10ml에 용해시키고 질소의 보호하에 아이스 배스(ice bath)에서 LDA 1.1mL(2M)을 첨가하고 아이스 배스에서 1시간동안 교반한 후 메틸-2,6-디클로로-4-포르밀벤조에이트 419mg을 첨가하고 상온에서 2시간동안 교반하고 포화NH4Cl 아이스 배스에서 반응을 즉시 정지시켜 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조하고, 칼럼으로 정화하여 생성물을 얻었다(100mg, 23%). LCMS ESI(+)m/z: 432.8
단계B: 2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤조산(화합물 50.2)
화합물 50.1(100mg)을 디클로로메탄 8ml에 용해시키고 질소의 보호하에 -40℃에서 삼브롬화붕소 1mL을 첨가하고 -40℃에서 4시간동안 교반하고 물 10ml을 첨가하여 즉시 정지시키고 20mL 디클로로메탄으로 세번에 나누어 추출하여 유기상을 병합하여 회전건조시키고 정화하지 않으며, 조생성물 70mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 390.8(M+1).
단계C: 벤젠-(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 50.3)
화합물 50.2을 DMF에 용해시키고 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3,5-(디메실)페닐)프로피오네이트염산염(2eq)을 첨가한 후 DIPEA(10eq), HATU(2.5eq)를 첨가한다. 상온에서 4h 교반하고 희염산용액 10ml를 첨가하고 EA로 세번 추출하고 유기상을 병합하여 회전건조시킨다. 그리고 역상으로 제조하고 정화하여 45도에서 감압하고 회전건조시켜 타겟 생성물 40mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 705.7(M+1).
단계D: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(히드록시(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 50)
화합물 1.3을 메탄올 2ml과 물0.3mL에 용해시키고 아이스 배스에서 2eq의 수화수산화리튬을 첨가하고 실온에서 1h 교반하여 1N의 염산으로 pH＝6이 되도록 하고 20mL 에틸아세테이트로 세번에 나누어 추출하여 물로 세척하고 건조하여 회전 증발시키고 역상제조로 동결 건조된 생성물5mg을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 583.6(M+1)
1H-NMR(400MHz, CD3OD-d4)δ7.95(s, 1H), 7.86(d, J＝5.6Hz, 1H), 7.73(d, J＝4.8Hz, 1H), 7.62(t, J＝5.2Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.26(s, 2H), 7.21(dd, J＝5.2Hz, J＝5.2Hz, 1H), 7.08(d, J＝8.4Hz, 1H), 6.96(t, J＝5.2Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 4.91(m, 1H), 3.50(dd, J＝3.2Hz, J＝3.2Hz, 1H), 3.22(dd, J＝2.8Hz, J＝3.2Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 2.39(m, 2H).
실시예 51
Figure pct00089
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(2-(히드록시(m-히드록시페닐)포스포릴)비닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00090
화합물 32를 테트라히드로푸란5ml에 용해시키고 LiOH수용액 1ml를 첨가하고 상온에서 5h 교반하고 회전건조시킨 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 599.4(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.73(s, 1H), 9.13(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.77(d, J＝8Hz, 2H), 7.69(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.58(t, J＝7.6Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.02(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.78(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(m, 1H).
실시예 52
Figure pct00091
(S,E)-2-(4-(2-(디(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00092
단계A: 메틸-(E)-4-(2-(디(3-메톡시페닐)포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤조에이트(화합물 52.1)
화합물 32.2 1g을 THF 20ml에 용해시키고 온도를 0까지 낮추고 5당량의 M-메톡시페닐마그네슘브로마이드용액을 첨가하고 실온에서 4h 교반하고 THF를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다.
단계B: (E)-4-(2-(디(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤조산 (화합물 52.2)
화합물 52.1 160mg을 CH2Cl2 10ml에 용해시키고 온도를 0까지 낮추고 BBr3을 첨가하고 2h을 반응시킨 후 물을 첨가하고 EA로 추출한 후 건조하고 회전건조하여 생성물을 얻었다.
단계C: 벤젠-(S,E)-2-(4-(2-(디(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 52.3)
화합물 52.2 50mg, 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산 40mg과 DIPEA 40mg을 DMF 5ml에 용해시키고 HATU 60mg을 첨가하고 밤 새도록 교반하고 DMF를 제거한 후, 정화하여 생성물을 얻었다.
단계D: (S,E)-2-(4-(2-(디(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤즈아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 52)
화합물 52.3 15mg을 THF 1ml에 용해시키고 LiOH수용액 0.2ml을 추가하고 0.5h 교반하고 용제를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 675.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.81(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.86(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.76(d, J＝4.6Hz, 2H), 7.66(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.34(m, 3H), 7.13(m, 4H), 6.94(d, J＝4.4Hz, 1H), 3.29(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H).
실시예 53
Figure pct00093
(S,E)-2-(4-(2-(디(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00094
화합물 52 12mg을 MeOH 0.5ml에 용해시키고 10%파라듐-차콜(palladium-charcoal) 1mg을 첨가하고 H2를 주입하고 3h 반응시키고 여과한 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 677.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ10.63(s, 2H), 8.67(s, 1H), 8.59(d, J＝8.4Hz, 1H), 8.50(d, J＝8Hz, 1H), 8.40(t, 1H), 8.18(s, 2H), 8.16(m, 3H), 8.01(m, 5H), 7.75(dd, J＝10Hz, 2Hz, 2H), 3.29(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.81(m, 2H), 2.11(m, 2H).
실시예 54
Figure pct00095
(S,E)-2-(4-(2-(4-히드록시페닐)포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 32를 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 54를 제조하는데 이용되되 메톡시마그네슘브로마이드가 m-메톡시마그네슘브로마이드를 대체하였다. LCMS ESI(+)m/z: 629.5(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.15(d, J＝8Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.73(t, 3H), 7.60(d, J＝6Hz, 1H), 7.58(d, J＝7.2Hz, 1H), 7.58(t, 1H), 7.18(m, 3H), 6.91(dd, J＝10.4Hz, 2Hz, 2H), 4.80(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.12(s, 1H), 1.26(t, J＝7.8Hz, 3H).
실시예 55
Figure pct00096
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(메틸(벤조푸란-3-일)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00097
단계A: 디메틸(벤조푸란-3-일)포스핀옥사이드(화합물 55.1)
메틸-(벤조푸란-3-일)포스포릴클로라이드 100mg을 테트라히드로푸란 2ml에 용해시키고 질소의 보호하에 0도에서 3mol/L의 메틸마그네슘브로마이드 0.7ml를 첨가하고 20분동안 교반한다. 그리고 1mol/L의 희염산용액으로 반응을 즉시 정지하고 에틸아세테이트 30mL로 세번에 나누어 추출하여 유기상을 병합하고 회전건조하고 정화하여 생성물을 얻었다(100mg, 60%)LCMS ESI(+)m/z: 195.1(M+1).
단계B: (2s)-2-(2,6-디클로로-4-(1-히드록시2-(메틸(벤조푸란-3-일)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 55)
실시예 50에서와 완전히 동일한 단계를 이용하되 "에틸-메틸(3-메톡시페닐)포스페이트"를 "디메틸(벤조푸란-3-일)포스핀옥사이드"로 대체하여 화합물 55을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 638.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.09(d, J＝8Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.01(t, J＝8Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.57(t, J＝8Hz, 1H), 7.38(s, 2H), 7.05(dd, J＝7.6Hz, 4.0Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 4.77(m, 1H), 3.30(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.03(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.40(m, 2H), 1.80(d, J＝13.2Hz, 3H).
실시예 56
Figure pct00098
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(이소프로필(3-히드록시페닐)포스포릴)에틸)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 21를 제조하는 방법과 완전히 동일한 방법이 실시예 56을 제조하는데 이용되되 이소프로필그리냐드 시약으로 에틸그리냐드 시약을 대체하였다. LCMS ESI(+)m/z: 626.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.76(s, 1H), 9.03(d, J＝8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J＝8Hz, 1H), 7.67(d, J＝8Hz, 1H), 7.57(t, J＝7.6Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 3H), 7.12-7.17(m, 2H), 6.94(d, J＝7.6Hz, 1H), 4.75(m, 1H), 3.29(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.01(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.29(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.10(dd, J＝16Hz, 7.0Hz, 3H), 0.88(dd, J＝16Hz, 7.0Hz, 3H).
실시예 57
Figure pct00099
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(시클로프로필(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
구체적인 반응식은 아래에 도시된 바와 같다.
Figure pct00100
단계A: 메틸-(E)-4-(2-(3-메톡시페닐)클로로포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤조에이트(화합물 57.1)
화합물 32.3 1g을 SOCl2 20mL에 용해시키고 80도에서 3시간동안 가열하고 농축하여 생성물을 얻었다.
단계B: 메틸-(E)-4-(2-(3-메톡시페닐)시클로프로필포스포릴비닐)-2,6-디클로로벤조에이트(화합물 57.2)
10ml의 1M 시클로프로필염화마그네슘의 THF용액에 염화세륨 0.5g을 첨가하고 화합물 57.1 1g을 첨가하고 실온에서 1h 반응시킨 후 염화 암모늄 용액을 첨가하여 즉시 정지시키고 추출하고 정화하여 생성물을 얻었다.
단계C: (E)-4-(2-((3-히드록시페닐)시클로프로필포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤조산 (화합물 57.3)
화합물 57.2 160mg을 CH2Cl2 10ml 에 용해시키고 온도를 0도로 낮추고 BBr3을 첨가하고 2h 반응시킨 후 물을 첨가하고 EA로 추출한 후 건조하며 회전건조시켜 생성물을 얻었다.
단계D: 벤젠-(S,E)-2-(4-(2-(3-히드록시페닐)시클로프로필포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트(화합물 57.4)
화합물 57.3 50mg, 벤젠-(2s)-2-아미노-3-(3-(메실)페닐)프로피오네이트염산염 40mg과 DIPEA 40mg을 DMF 5ml에 용해시키고 HATU 60mg을 첨가하고 밤 새도록 교반하고 DMF를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다.
단계E: (S,E)-2-(4-(2-(3-히드록시페닐)시클로프로필포스포릴)비닐)-2,6-디클로로벤젠아미드-3-(3-(메실)페닐)프로피온산(화합물 57)
화합물 57.4 15mg을 THF 1ml에 용해시키고 LiOH수용액 0.2ml를 첨가하고 0.5h 교반하고 용제를 제거한 후 정화하여 생성물을 얻었다. LCMS ESI(+)m/z: 622.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.80(s, 1H), 9.13(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.78(d, J＝8Hz, 2H), 7.69(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.58(t, J＝7.6Hz, 1H), 7.17-7.37(m, 5H), 6.96(m, 1H), 4.79(m, 1H), 3.30(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.04(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 1.25(m, 1H), 0.66-0.89(m, 4H).
실시예 58
Figure pct00101
(2s)-2-(2,6-디클로로-4-(메틸(3-히드록시페닐)포스포릴)비닐)벤즈아미드)-3-(3-(메실)페닐)프로피온산
실시예 57과 완전히 동일한 방법으로 실시예 58를 제조하되 메틸그리냐드 시약으로 시클로프로필그리냐드 시약을 대체하였다. LCMS ESI(+)m/z: 596.1(M+1).
1H-NMR(400MHz, DMSO)δ9.80(s, 1H), 9.14(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.69(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.58(t, J＝7.6Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.25(d, J＝20Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.96(m, 1H), 4.79(m, 1H), 3.30(dd, J＝14Hz, J＝4.4Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 3.04(dd, J＝14Hz, 10.4Hz, 1H), 1.73(d, , J＝13.2Hz 3H).
세포 부착 억제 실험:
인간T림프구균주 Jurkat(ATCC TIB-152)를 사용하여 T-세포 부착 시험을 수행하였다. 구체적으로 PBS에서 산양Anti-Human IgG(Fc specific)(Sigma I8885)을 10μg/mL로 희석하여 4℃에서 매 포어마다 100uL/96의 포어 플레이트(pore plate)에서 12시간동안 배양한다. 포어 플레이트의 액체를 경사지게 하여 버린 후 1%의 BSA 200uL으로 37℃에서 90분동안 밀봉하고 다시 PBS으로 세번 세척한다. 매 포어마다 1ug/mL의ICAM-1(0.1% BSA, 0.01% Tween20을 포함)50uL을 첨가하고 37℃에서 3시간동안 배양한다. assay의 완충용액(20mM HEPES pH 7.6, 140mM NaCl, 1mM MgCl2, 1mM MnCl2, 0.2%glucose)으로 플레이트를 세번 세척한다.
Jurkat세포계산기100-G 원심분리처리하여 세포를 다시 37℃의 assay의 완충액(20mM HEPES pH 7.6, 140mM NaCl, 1mM MgCl2, 1mM MnCl2, 0.2% glucose)에 혼합되어 떠돌게 진입하도록 한다.
매 mL마다의 세포 현탁액에 2μl 1mM의 BCECF-AM을 첨가한다. 그리고 37℃에서 30분동안 배양하고 배양과정에서 10분마다 한번씩 교반한다. 배양이 완성된 후 37℃의 assay의 완충액으로 세포를 한번 세척한다. 세포를 6×106/mL농도가 되도록 현탁시켰다.
측정한 완충액에서 억제제를 2X의 최종 농도로 희석하고 실온에서 50uL의 화합물 용액과 60uL의 Jurkat 세포를 혼합하여 37℃에서 30분동안 배양한다. 100μL/포어의 세포와 억제제를 플레이트에 넣어 실온에서 1시간동안 배양하였다. 그리고 형광 측정기로 총 형광도를 측정하되, ex: 485; em: 530; cutoff: 530으로 총 형광도를 측정한다. 플레이트를 assay완충액으로 한번 세척하고 다시 형광 측정기로 ex: 485; em: 530; cutoff: 530으로하여 총 형광도를 측정한다. 획득한 결과는 억제-농도 관계도로 표시하고, 표준 방법으로 EC50을 산출하였다. 표1은 당해 방법으로 측정하여 얻은 일부 EC50값이다.
[표 1] 세포 부착 억제의 EC50
Figure pct00102
Figure pct00103
*NA: 데이터 없음
실시예 : 제제
실시예 11에서 얻은 화합물 5.0g을 무균 생리 식염수 90mL에 첨가하고, NaOH 0.7g을 첨가하며, 교반하여 투명한 용액을 얻는다. 상기에서 얻은 용액에 NaH2PO4포화 수용액을 용액의 pH가 6.75-7.25사이로 될 때까지 첨가한다. 그리고 상기에서 얻은 수용액에 무균 생리 식염수를 총 체적이 100.0mL로 될때까지 첨가한다. 그리고 상기 용액에 질소를 통과시켜 1시간 동안 버블링시키고, 획득한 용액을 밀봉하여 5℃에서 광선을 피하여 보관한다. 그리고 일회용 안약 용기에 나누어 보관하되, 각 용기에는 60mL의 제제 용액을 함유한다. 구체적인 화합물 성질과 사용 요구의 수요에 따라 당해 제제의 제조방법과 구체적인 비례를 수요에 따라 조절할 수 있다.

Claims (15)

  1. 인 함유 화합물에 있어서,
    상기 인 화합물은 하기 구조로 표시되고,
    Figure pct00104

    R1는 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 그 유도체에서 선택되고;
    R2는 히드록시기, 알킬기, 수소, 알콕시기, 아미드기, 알킬아미드기에서 선택되고;
    N은 0과 1에서 선택되고;
    X는 탄소, 산소, 질소에서 선택되고;
    Z는 카르보닐기, 알킬기, 분지쇄알킬기, 술포닐기, 질소, 산소, 유황에서 선택되고,
    R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고;
    Y는 탄소, 산소, 질소에서 선택되고;
    R4는 알킬기, 알콕실기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
    R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
    G1 및 G2가 대표하는 치환기 그룹은 메타, 파라, 오르토 위치가 되도록 벤젠 고리에 배치되는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아릴기는 페닐 및 이의 유도체, 나프틸기 및 이의 유도체, N헤테로 또는 O 헤테로시클 페닐 및 이의 유도체, N 헤테로 또는 O 헤테로시클 나프틸기 및 이의 유도체에서 선택되고,
    상기 유도체는 방향 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 페닐기, 아미노기, 니트로기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기, 알킬술포닐기, 페닐술포닐기인 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 하기 구조로 표시된 그룹을 포함하고
    Figure pct00105
    또는
    Figure pct00106
    ;
    N은 0-5의 정수에서 선택되고;
    상기 R42는 아릴기, 알킬기, 알킬아미드기, 알킬술포닐아미드기, 시클로알킬기, 치환된 시클로알킬기, 헤테로시클알킬기, 치환된 헤테로시클알킬기에서 선택되고,
    상기 아릴기는 6-12원의 방향기 및 이의 유도체, 5-12원의 방향고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 탄소원자가 산소, 질소, 유황으로 대체된 헤테로아릴기에서 선택되고,
    상기 유도체는 방향 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 페닐기, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 술포닐기, 알킬술포닐기, 페닐술포닐기인 것을 가리키고;
    상기 헤테로 아릴기에는 -N-R422의 구조가 더 구비될수 있고;
    상기 R422는 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 히드록시기이고;
    상기 시클로알킬기는 3-12원의 시클로알킬기이고;
    상기 치환된 시클로알킬기는 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기이고;
    상기 헤테로시클 알킬기는 3-12원의 헤테로시클알킬기에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 탄소원자가 산소, 질소, 유황으로 대체된 것이고;
    상기 헤테로시클알킬기에서의 탄소원자는 또한 C=O기 및 SO, SO2기 중 적어도 하나로 대체된 것일 수 있고;
    상기 치환된 헤테로시클알킬기는 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개의 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기로 치환된 질소 헤테로, 산소 헤데로 또는 유황 헤테로의 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리의 시클로알킬기이고;
    상기 치환된 헤테로시클알킬기에는 -N-R422의 구조를 더 구비할 수 있고;
    상기 -R422는 술포닐기, 알킬술포닐기, 알킬기, 히드록시기이고;
    상기 R42는 하기 구조의 그룹에서 선택될 수 있고,
    Figure pct00107
    또는
    Figure pct00108

    상기 R43, R44는 서로 동일하거나 서로 다른 알킬기, 히드록시기, 히드록시기로 치환된 탄소원자수가 5보다 크지 않는 알킬기이고,
    G3은 3-12원의 고리이고;
    상기 G3의 고리에서의 탄소원자는 부분적으로 산소, 유황, 질소, C=O 또는 SO2로 더 대체될 수 있고;
    상기 R45는 G3 고리에서 하나 또는 복수개로 치환된 알킬기, 히드록시기, 알킬히드록시기, 아미노기인 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00109

    여기서, 상기 C1 및 C2 사이의 탄소 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합인 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00110

    여기서, R11은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기에서 선택되고;
    R2는 히드록시기, 알킬기, 알콕시기에서 선택되고;
    R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고;
    Y1은 수소, 알킬기에서 선택되고;
    R41은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기에서 선택되고;
    R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    하기 구조로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00111

    X1, X2, X3, X4는 수소, 알킬기, 할로겐, 히드록시기, 알콕시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물.
  7. 인 함유 화합물의 제조방법에 있어서,
    상기 인 함유 화합물은 화합물 A와 화합물 C가 화합물 B에서의 활성 위치와 순차적으로 반응하여 획득하는 것이고,
    상기 화합물 A는 하기 구조로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00112
    ;
    상기 화합물 C는 하기 구조로 표시되는 화합물이며,
    Figure pct00113
    ;
    상기 화합물 B는 하기 구조로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00114
    이며;
    여기서, L1과 L1' 및 L2와 L2'는 각각 한쌍의 서로 반응할 수 있는 활성기이고, 반응과정에서 L1과 L1'의 반응 및 L2와 L2'의 반응을 통하여 타겟 생성물을 획득하고,
    R1은 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고;
    R2는 히드록시기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐에서 선택되고;
    n은 1-3의 자연수에서 선택되고;
    R3은 벤젠 고리에서 임의의 하나 또는 임의의 복수개로 치환된 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아미노기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 아릴기이고,
    R4는 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택되고,
    R5는 수소, 알킬기, 아릴기, 벤질기 및 이의 유도체에서 선택된 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    L1과 L1' 및 L2와 L2' 사이에는 치환 반응, 첨가 반응, 제거 반응, 또는 교환 반응이 발생하는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 L1는 할로겐, 아미노기, 시아노기, 티올기, 히드록시기, 알콕시기에서 선택되고;
    상기 L1'는 할로겐, 알키닐기, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 에스테르기, 알콕시기, 술포닐아미노기, 알콕시술포닐기에서 선택되고,
    상기 L2는 할로겐, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 에스테르기, 알콕시기, 술포닐아미노기, 알콕시술포닐기에서 선택되고,
    상기 L2'는 할로겐, 아미노기, 티올기, 히드록시기, 알콕시기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 화합물 A와 화합물 C의 몰비는 1 : 0.1-10이고;
    상기 화합물C 와 화합물 B의 몰비는 1 : 0.1-10인 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    구체적인 프로세스 단계는,
    인산이에스테르의 유도체에 할로겐화 시약을 첨가하고 50 내지 100℃의 온도에서 1-5시간 동안 반응시킨 후 직접 회전건조시켜 기질(1)을 획득하는 단계1;
    0℃ 이하 온도에서 메틸에티닐벤조에이트의 유도체에서 순차적으로 그리냐르 시약과 기질(1)을 첨가하고 0.1-2시간동안 반응시키고, 산성 용액으로 반응을 즉시 정지시키고 유기상을 추출하여 회전건조시켜 중간 생성물(1)을 얻는 단계2;
    중간 생성물(1)과 탈지제를 100-150섭씨도의 온도에서 2-5시간동안 반응시키고, 산용액을 첨가하고 유기상을 추출하여 중산 생성물(2)를 획득하는 단계3;
    중간 생성물(2)에 L2가 아미노기인 화합물 C, 알칼리성 촉매를 순차적으로 첨가하고 20-50℃의 온도에서 1-10시간동안 반응시키고 산용액으로 반응을 즉시 정지시키고 유기상을 추출하고 회전건조시켜 알키닐기를 포함하는 인 함유 화합물을 획득하는 단계4인 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 알키닐기를 포함하는 인 함유 화합물은 환원 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 치환 반응, 첨가 반응 중의 하나 또는 여러 반응을 거친 후 대응되는 인 함유 화합물을 획득하는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 제조방법.
  13. 인 함유 화합물의 응용에 있어서,
    제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 따른 인 함유 화합물이 면역세포 이주 억제제로 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 응용.
  14. 제13항에 있어서,
    제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 따른 인 함유 화합물을 포함하는 안약액이 안구 건조증을 완화 및 치료하는데 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 응용.
  15. 제14항에 따른 인 함유 화합물의 안약액에 있어서,
    제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 따른 인 함유 화합물을 무균 생리 식염수에 첨가한 후 수산화 나트륨을 첨가하고, 교반하여 투명한 용액을 획득하고; 위에서 획득한 용액에 용액의 pH가 6.75-7.25로 될때까지 NaH2PO4포화 수용액을 첨가하고, 무균 생리 식염수를 사용하여 체적을 정한 후 상기 용액에 질소를 통과시켜 0.1-5시간동안 버블링시키고, 획득한 용액을 밀봉하여 5℃에서 직사광선을 피하여 보관하여 사용하며,
    수산화 나트륨과 NaH2PO4 포화 수용액은 다른 완충액으로 대체 가능한 것을 특징으로 하는 인 함유 화합물의 안약액.
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