KR20190120655A - 최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체 - Google Patents

최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 최소 침습 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체에 관한 것으로 더 상세하게는 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 200 내지 300 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 연골 재생용 세포가 적재된 연골 재생용 마이크로지지체; 및 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 700 내지 900 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 골 재생용 세포가 적재된 골 재생용 마이크로지지체를 포함하는, 연골 재생용 조성물을 제공한다.

Description

최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체{Magnetic actuated microscaffold for minimally invasive osteochondral regeneration}
본 발명은 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체에 관한 것으로서, 더 상세하게는 손상된 골연골 부위에 순차적으로 타겟팅이 가능한 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체에 관한 것이다.
세계적으로 고령화 사회 진입에 따라 골관절염(Osteoarthritis)의 발병이 증가하고 있으며, 세계보건기구(WHO)는 70세가 넘는 전 세계 사람들 중 40%가 골관절염으로부터 고통 받고 있다고 보고했다. 또한, 세계보건기구는 무릎과 고관절에서의 골관절염이 세계적으로 많이 앓는 11번째 질병이며, 꾸준히 증가하는 추세라고 발표하였다. 이러한 골관절염은 주로 무릎, 고관절과 같은 관절에서 발병하며, 관절 연골의 소실이나 퇴행성 변화의 영향으로 국소적인 염증과 통증이 수반된다. 특히, 골관절염 발병 중기 단계 이후에는 관절 연골 손상 또는 소실로 인해 진통소염제, 히알루론산 치료제, 물리치료와 같은 보존적 치료가 불가능하다. 따라서 관절 연골 치료를 위해 미세골절술, 자기 유래 연골세포 치료, 줄기세포 치료와 같은 수술이 필요하다. 최근, 연골세포 및 줄기세포 이식술 혹은 미세골절술에서 지지체(scaffold) 이용을 위한 연구가 활발하게 진행 중에 있는데 이러한 지지체는 생체 적합 및 생체 분해 성질을 지닌 천연 폴리머나 합성 폴리머로 이루어져 있기 때문에, 지지체는 손상된 관절 연골에 이식된 후, 수개월 내에 분해된다. 또한, 상기 지지체는 이식되고자 하는 부위에 따라 크기, 다공비율 및 생분해 기간이 결정된다. 예를 들어, 지지체의 크기는 크게 밀리미터 이상과 마이크로 크기의 지지체로 구분될 수 있다. 이러한 수 밀리미터- 수 센티미터 크기를 지닌 지지체의 경우, 지지체를 이식하기 위해 넓은 부위의 절개를 요하는 수술과 지지체의 이탈 방지를 위한 고정(i.e. suture, fibrin glue)이 필요하다. 또한, 상대적으로 큰 크기의 지지체의 경우 영양분 및 산소 공급 부족 때문에 지지체 내 중심에서 세포 괴사가 발생될 수 있다. 반면에 마이크로 크기를 지닌 지지체는 밀리미터 크기 이상의 지지체가 갖는 문제점을 해결 가능하며, 관절 내 주사를 통해 주입 혹은 최소 절개를 통한 수술을 통해 이식될 수 있다. 이와 관련하여 대한민국 등록특허 제2011-0097662호는 관절연골 재생용 지지체 및 이의 제조방법에 대해 개시하고 있다.
그러나 상기 선행기술의 경우, 능동구동이 없어 병변 부위로 타겟팅이 되지 않기 때문에 주입 혹은 이식 후 관절 윤활액(synovial fluid) 내에 퍼질 가능성이 있어 지지체는 이탈 방지를 위한 고정이 필요하다.
본 발명은 손상된 골연골 부위에 순차적으로 타겟팅이 가능하여 신속하고 효율적으로 치료할 수 있는 최소 침습 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 200 내지 300 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 연골 재생용 세포가 적재된 연골 재생용 마이크로지지체; 및 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 700 내지 900 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 골 재생용 세포가 적재된 골 재생용 마이크로지지체를 포함하는, 연골 재생용 조성물이 제공된다.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 동일한 자기장 세기 하에 손상된 골연골 부위에 순차적으로 타겟팅이 가능하여 관절연골과 연골하골을 동시에 치료할 수 있는 최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체의 생산효과를 구현할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체의 제조과정을 개략적으로 나타내는 개요도이다. (i)W-O-W 에멀전, (ii)젤라틴 제거 및 (iii)아미노 결합 형성. 제조 후, MSCs를 자기 구동 마이크로지지체에서 배양하였음, (ⅳ) MSC 배양.
도 2는 본 발명의 최소 침습 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체의 크기 및 내부 공극 크기를 조절하여 제조하는 과정을 개략적으로 도시하는 개요도이다.
도 3은 계면활성제 흐름속도를 조절하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 4은 고분자 질량을 조절하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 5는 젤라틴 수용액의 양을 조절하여 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 6은 젤라틴 수용액의 농도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 7은 고체화 시, 수집 수조 내 유체온도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 8은 아민(amine-) 기능화된 MNPs를 갖는 PLGA 마이크로지지체에 대한 SEM 이미지(a) 및 에너지 분산 X-선 분광법(EDX) 맵을 나타내는 사진이다(b).
도 9는 본 발명에 따른 골 및 연골 재생용 마이크로지지체를 이용한 골연골 재생 치료과정을 나타내는 개념도이다.
도 10은 본 발명에 따른 골연골 재생을 위한 자기 구동 마이크로지지체의 구성을 개략적으로 나타내고 있는 개요도이다.
도 11는 본 발명에 따른 제작된 골 및 연골 재생용 마이크로지지체의 광학이미지 사진이다.
도 12는 고체화 시, 수집 수조 내 유체온도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체를 이용하여 연골 조직 분화능을 분석한 그래프이다.
도 13은 본 발명에 따른 제작된 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체를 이용한 타겟팅 실험 과정을 나타내는 사진이다.
용어의 정의:
본 문서에서 사용되는 용어 "자기장(magnetic field)"는 자장 또는 자계라고도 하며 자기력선(lines of magnetic force)이 펼쳐진 공간 즉 전류나 자석의 주위, 지구의 표면 등과 같이 자기작용이 영향을 미치는 공간을 말한다.
본 문서에서 사용되는 용어 "골관절염(osteoarthritis)"은 퇴행성 관절염 또는 퇴행성 관절 질환으로 불리며 국소적인 관절에 점진적인 관절 연골의 소실 및 그와 관련된 이차적인 변화와 증상을 동반하는 질환이다. 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나서 염증과 통증이 생기는 질환으로, 관절의 염증성 질환 중 가장 높은 빈도를 보인다.
본 문서에서 사용되는 용어 "히알린 연골(hyaline cartilage)"은 초자연골이라고도 하며 가장 일반적인 연골조직이고 관절면을 뒤덮는 관절연골, 골단연골, 늑연골, 비연골(鼻軟骨)이나 기도를 만드는 연골의 대부분은 이 조직이다. 또 뼈의 연결가운데 이 사이를 초자연골에 의해서 결합하는 유아의 두개저 등, 연골성 연결의 예 등은 성장하면 뼈로 치환된다.
본 문서에서 사용되는 용어 "섬유성 연골(fibrocartilage)"은 염색표본에 있어서 연골세포의 사이에 있는 또는 존재하는 세포간질에 교직성(交織性)으로 뻗는 굵은 교원섬유(膠原纖維)를 명료하게 구분할 수가 있는 연골을 섬유연골이라고 한다. 연골세포(軟骨細胞)는 풍부한 세포간질중에 단독 또는 2~3개의 소군(小群)을 이루고 드문드문 산재한다. 연골세포의 둘레에 좁은 연골기질의 층이 형성되어 있다. 이 연골은 추간원판(椎間円板)이나 치골간연골판(恥骨間軟骨板)에 존재한다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 일 관점에 따르면, 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 200 내지 300 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 연골 재생용 세포가 적재된 연골 재생용 마이크로지지체; 및 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 700 내지 900 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 골 재생용 세포가 적재된 골 재생용 마이크로지지체를 포함하는, 연골 재생용 조성물이 제공된다.
상기 연골 재생용 조성물에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)], PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), PHA(polyhydroxyalkanoate), PCL(polycaprolactone), 또는 콜라겐일 수 있고 상기 연골 재생용 마이크로지지체의 내부공극의 크기는 45 내지 115 ㎛일 수 있으며 상기 골 재생용 마이크로지지체의 내부공극의 크기는 85 내지 130 ㎛일 수 있다.
상기 연골 재생용 조성물에 있어서, 상기 자성 입자는 마그네타이트(magnetite) 또는 마그헤마이트(maghemite)일 수 있고 상기 연골 재생용 세포는 줄기세포, 또는 연골세포일 수 있으며 상기 골 재생용 세포는 줄기세포 또는 조골세포일 수 있다.
상기 연골 재생용 조성물에 있어서, 연골 재생용 약물을 추가로 포함할 수 있고 상기 연골 재생용 약물은 세포분화 성장인자 또는 항생제일 수 있으며 상기 세포분화 성장인자는 TGF-β 또는 BMPs일 수 있다.
일반적으로 골관절염 치료에 있어서 지지체를 이용한 세포 이식술과 미세골절술에서는 성숙한 관절연골이 적은 혈관과 신경 분포를 지니고 있기 때문에 관절연골 재생을 위해 관절연골 손상 부위만을 치료하지 않는다. 또한 손상된 관절연골은 충분한 영양분을 얻는데 어려움이 있기 때문에 손상된 관절연골 부위만 재생하는 방법은 정상적인 히알린 연골(hyaline cartilage)이 아닌 섬유성 연골(fibrocartilage)의 형성을 유발할 수 있다. 이에 본 발명자들은 이를 극복하고자 예의노력한 결과 자성 입자(magnetic particles) 담지량 조절을 통해 관절 윤활액 내 주입 후 동일한 자기장 세기 하에 손상된 골연골 부위로 순차적으로 타겟팅됨으로써, 최소 침습적인 방법이면서 관절연골과 연골하골(subchondral bone)을 포함하는 골연골을 동시에 효과적으로 재생치료 할 수 있는 골 및 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체를 개발하였다. 이는 골과 골의 계면은 연골과 골 혹은 연골과 연골의 계면보다 빠르게 서로 이어지기 때문에 관절연골은 빠르게 재생된 연골하골로부터 충분한 영양분을 얻을 수 있게 되며 이는 히알린 연골로 재생될 수 있도록 도와준다. 여기서 이용되는 대부분의 지지체는 골연골 재생을 위해 다공비율 및 크기 등이 대개 일정하다(도 1).
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 여러 실시예들을 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려 이들 실시예들은 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다. 또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이다.
명세서 전체에 걸쳐서, 막, 영역 또는 기판과 같은 하나의 구성요소가 다른 구성요소 "상에", "연결되어", "적층되어" 또는 "커플링되어" 위치한다고 언급할 때는, 상기 하나의 구성요소가 직접적으로 다른 구성요소 "상에", "연결되어", "적층되어" 또는 "커플링되어" 접촉하거나, 그 사이에 개재되는 또 다른 구성요소들이 존재할 수 있다고 해석될 수 있다. 반면에, 하나의 구성요소가 다른 구성요소 "직접적으로 상에", "직접 연결되어", 또는 "직접 커플링되어" 위치한다고 언급할 때는, 그 사이에 개재되는 다른 구성요소들이 존재하지 않는다고 해석된다. 균일한 부호는 균일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 제 1, 제 2 등의 용어가 다양한 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들을 설명하기 위하여 사용되지만, 이들 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들은 이들 용어에 의해 한정되어서는 안됨은 자명하다. 이들 용어는 하나의 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 다른 영역, 층 또는 부분과 구별하기 위하여만 사용된다. 따라서, 이하 상술할 제 1 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분은 본 발명의 가르침으로부터 벗어나지 않고서도 제 2 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 지칭할 수 있다.
또한, "상의" 또는 "위의" 및 "하의" 또는 "아래의"와 같은 상대적인 용어들은 도면들에서 도해되는 것처럼 다른 요소들에 대한 어떤 요소들의 관계를 기술하기 위해 여기에서 사용될 수 있다. 상대적 용어들은 도면들에서 묘사되는 방향에 무게추가하여 소자의 다른 방향들을 포함하는 것을 의도한다고 이해될 수 있다. 예를 들어, 도면들에서 소자가 뒤집어 진다면(turned over), 다른 요소들의 상부의 면 상에 존재하는 것으로 묘사되는 요소들은 상기 다른 요소들의 하부의 면 상에 방향을 가지게 된다. 그러므로, 예로써 든 "상의"라는 용어는, 도면의 특정한 방향에 의존하여 "하의" 및 "상의" 방향 모두를 포함할 수 있다. 소자가 다른 방향으로 향한다면(다른 방향에 대하여 90도 회전), 본 명세서에 사용되는 상대적인 설명들은 이에 따라 해석될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 마이크로지지체의 제조
본 발명의 마이크로지지체는 PLGA(poly lactic-co-glycolic acid) 다공성 몸체와 표면에 부착된 Fe3O4 MNPs(magnetic nanoparticles)로 구성된 자기 구동 마이크로지지체는 에멀전 주형(emulsion templating) 방법과 아미노 결합(amino bond) 형성을 이용한 단백질 커플링(protein coupling)에 의해 제조되었다(도 1). 본 발명의 마이크로지지체의 상세한 제조 공정은 첫째, 젤라틴 비드(gelatin beads)가 결합된 PLGA 마이크로지지체는 유체 장치(fluidic device)를 갖는 더블 에멀전(double emulsion)으로 수득하였다. W-O-W 물방울 형성 후, PLGA 마이크로지지체 내의 젤라틴 비드를 제거하였다(도 2).
구체적으로, 유체 장치는 PVC 튜브(1/32 in i.d. × 3/32 in o.d. 혹은 1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 21G 혹은 17G 니들 및 시린지 펌프로 구성되어 있는데 양방향 흐름 채널(two-way flow channels) 장치는 상기 PVC 튜브에 니들을 삽입하여 제작하였다. 먼저, W-O 에멀전(emulsion)을 위해, PLGA 용액 및 젤라틴 용액을 준비한 후, 1 ml 디클로로메탄(DCM)/Span80(100:1, v/v) 용액에서 PLGA를 용해하였고 W-O 에멀전은 PLGA 용액에서 2500 rpm으로 2분 30초 동안 젤라틴 용액을 혼합하여 제조하였다. W-O 에멀전은 23G 혹은 26G 니들 주사기에 붓고 이를 유체장치의 PVC 튜브를 통하여 연속적으로 분당 3 ml을 통과시키는 유량(flow rate)을 가진 PVA 1%로 형성된 유체장치의 21G 니들의 중앙에 삽입하였다. 그 후, 유체 채널에서 형성된 W-O-W 방울(droplets)은 유체 장치의 21G 니들을 따라 유입되었고 냉수조(ice bath)의 500 ml 비커가 위치한 탈 이온수(deionized water)로 수집되었다. 이어서 상기 수집된 방울내의 디클로로메탄은 6시간 동안 부드럽게 교반하면서 증발시켰고 방울의 젤라틴 제거를 위해, 37℃, 500 ml 비커의 탈 이온수(deionized water)에 침지하였으며 4시간동안 부드럽게 교반하였다. 마지막으로 상기 방울을 탈 이온수로 3회 세척한 후, 젤라틴이 침출된 PLGA 마이크로지지체를 25 ml 바이알의 탈 이온수에 보관하였다.
상기 과정에서, 표면 개방성(surface openness), 내부 공극의 상호 연결성(interconnectivity), 다공성 및 크기 균일성(size uniformity)과 같은 다공성 지지체의 다양한 요인이 줄기세포 증식 및 분화에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 여러 실험 조건에 따라 상기 PLGA 마이크로지지체의 크기, 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기를 전자 현미경(SEM)을 이용하여 분석하였다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 여러 실시예들을 상세히 설명하기로 한다.
도 3은 계면활성제 흐름속도를 조절하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진이다. 마이크로지지체의 크기는 계면활성제의 흐름속도 및 고분자 질량에 의해 결정되고 마이크로지지체의 내부 공극의 크기는 젤라틴 수용액의 양, 농도 및 고체화 시 수집 수조 내 유체 온도에 의해 조절이 가능하다. 마이크로지지체의 제조를 위해 PVC 튜브(1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 17G 니들, 23G 니들 주사기, 고분자(PLGA)의 질량을 70 mg, 1% pva(polyvinyl alcohol)에 5% 젤라틴 수용액 750 ㎕를 사용하였고 PLGA/젤라틴 수용액의 유체 속도는 0.05 ml/min를 적용하였으며 1% pva 수용액의 유체속도는 5.0 ml/min(a) 또는 2.5 ml/min(b)으로 조절하였다. 도면에 도시한 바와 같이 계면활성제 흐름속도에 따라 마이크로지지체의 크기가 다르게 제조되는 것을 관찰하였다. 이때, 상기 제조된 마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기를 하기 표 1에 표시하였다.
마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기
실험조건 스캐폴드 크기(㎛) 공극 크기(㎛) 상호 연결된 공극 크기(㎛)
5.0 ml/min 701.95±18.46 114.88±18.02 42.79±14.77
2.5 ml/min 918.38±41.41 128.94±23.01 67.38±20.54
또한, 도 4는 고분자 질량을 조절하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진으로 마이크로지지체의 제조를 위해 PVC 튜브(1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 17G 니들, 23G 니들 주사기, 1% pva에 5% 젤라틴 수용액 750 ㎕를 사용하였고 PLGA/젤라틴 수용액의 유체 속도는 0.05 ml/min를 적용하였으며 1% pva 수용액의 유체속도는 2.5 ml/min(b)으로 제조하였으나 고분자(PLGA)의 질량만을 달리하여 제조하였다. 그 결과, 고분자(PLGA)의 질량 70 mg(a) 및 65 mg(b)의 조절에 따라 마이크로지지체의 크기가 다르게 제조되는 것을 관찰하였다. 이때, 제조된 마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기를 하기 표 2에 표시하였다.
마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기
실험조건 스캐폴드 크기(㎛) 공극 크기(㎛) 상호 연결된 공극 크기(㎛)
70 mg 918.38±41.41 128.94±23.01 67.38±20.54
65 mg 796.29±34.79 129.61±29.38 76.32±20.29
아울러, 한편, 본 발명자들은 젤라틴 수용액 농도 및 고체화 시 수집 수조 내 유체 온도를 조절함에 따라 마이크로 구조체의 내부 공극 크기를 조절하여 제조하였다.
도 5는 젤라틴 수용액의 양을 조절하여 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진으로 마이크로지지체의 제조를 위해 PVC 튜브(1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 17G 니들, 23G 니들 주사기, 고분자(PLGA)의 질량을 70 mg, 1% pva(polyvinyl alcohol)에 5% 젤라틴 수용액 550 ㎕(a) 또는 750 ㎕(b)를 사용하였고 PLGA/젤라틴 수용액의 유체 속도는 0.05 ml/min를 적용하였으며 1% pva 수용액의 유체속도는 2.5 ml/min(b)으로 제조한 결과 마이크로지지체의 내부 공극 크기가 다르게 제조되는 것을 관찰하였다. 이때, 제조된 마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기를 하기 표 3에 표시하였다.
마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기
실험조건 스캐폴드 크기(㎛) 공극 크기(㎛) 상호 연결된 공극 크기(㎛)
750 ㎕ 918.38±41.41 128.94±23.01 67.38±20.54
550 ㎕ 880.64±52.55 110.25±18.61 58.77±8.37
도 6은 젤라틴 수용액의 농도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진으로 마이크로지지체의 제조를 위해 PVC 튜브(1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 17G 니들, 23G 니들 주사기, 고분자(PLGA)의 질량을 70 mg, 1% pva(polyvinyl alcohol)에 10%(a), 7.5%(b), 5%(c) 젤라틴 수용액 750 ㎕를 사용하였고 PLGA/젤라틴 수용액의 유체 속도는 0.05 ml/min를 적용하였으며 1% pva 수용액의 유체속도는 5.0 ml/min(b)으로 제조한 결과 마이크로지지체의 내부 공극 크기가 다르게 제조되는 것을 관찰하였다. 이때, 제조된 마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기를 하기 표 4에 표시하였다.
마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기
실험조건 스캐폴드 크기(㎛) 공극 크기(㎛) 상호 연결된 공극 크기(㎛)
10% 703.17±40.45 85.75±12.71 36.14±7.64
7.5% 699.29±28.80 98.97±9.63 39.50±11.53
5% 701.95±18.46 114.88±18.02 42.79±14.77
도 7은 고체화 시, 수집 수조 내 유체온도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체의 형태를 나타내는 전자 현미경 사진으로 마이크로지지체의 제조를 위해 PVC 튜브(1/16 in i.d. × 1/8 in o.d.), 21G 니들, 26G 니들 주사기, 고분자(PLGA)의 질량을 70 mg, 1% pva(polyvinyl alcohol)에 6% 젤라틴 수용액 750 ㎕를 사용하였고 PLGA/젤라틴 수용액의 유체 속도는 0.05 ml/min, 1% pva 수용액의 유체속도는 2.0 ml/min(b) 및 수집 수조 내 유체온도는 5℃~5℃(a), 5℃~22℃(b), 22℃~5℃(c) 으로 제조한 결과 마이크로지지체의 내부 공극 크기가 다르게 제조되는 것을 관찰하였다. 고체화 시, 수집 수조 내 유체온도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 세포 담지 양을 하기 표 5 및 표 6에 표시하였다. 이때, 상기 각각의 마이크로지지체 내 줄기세포 담지 양은 제조된 마이크로지지체에 중간엽줄기세포 1.5×106 cells/mL을 넣어 48, 72시간 배양 후 마이크로지지체 개당 세포양은 alamarBlue™ Cell Viability Reagent (ThermoFisher)를 사용하여 측정하였다.
마이크로지지체에 관한 크기 및 공극 크기 그리고 상호 연결된 공극 크기
실험조건 스캐폴드 크기(㎛) 공극 크기(㎛) 상호 연결된 공극 크기(㎛)
5℃~5℃ 306.73±20.14 47.96±9.41 21.79±5.44
5℃~22℃ 281.94±27.85 66.05±7.44 25.31±6.03
22℃~5℃ 290.56±31.11 117.46±19.04 52.69±12.75
연골 재생용 마이크로지지체에 대한 성장
실험조건 48시간 후 세포 양 72시간 후 세포 양
5℃~5℃ 2000 세포/스캐폴드 5000 세포/스캐폴드
5℃~22℃ 2500 세포/스캐폴드 7000 세포/스캐폴드
22℃~5℃ 4000 세포/스캐폴드 7500 세포/스캐폴드
실시예 2: 자기 구동 마이크로지지체의 제조
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PLGA 마이크로지지체에 자기 구동을 부여하기 위해 나노 크기의 Fe3O4 코어 및 PEI로 코팅된 표면으로 구성된 아민(amine-) 기능화된 MNPs를 PLGA 마이크로지지체 표면에 단백질 결합시켜 화학적으로 결합시켰다(도 2).
구체적으로, 마이크로지지체는 33℃에서 1.5 mM NHS(N-hydroxysuccinimide) 및 EDC(1-Ethyl-(dimethylaminopropyl)carbodiimide)가 첨가된 5 ml MES (0.1 M) 용액에 침지하였고 마이크로-스캐폴드를 포함하는 용액은 PLGA 마이크로지지체의 표면에서 카복실기(carboxyl groups)를 활성화하기 위해 6시간동안 기계적으로 교반하였다. 마이크로지지체 표면의 활성 후에 5 ml MES(0.1 M)에서 변형된 자성입자(25 mg/ml)를 상기 용액에 첨가하였고 33℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액은 무반응(unreactive) MNPs를 제거하기 위해 여과하였고 필터에서 고정화된 마이크로지지체의 자성입자를 수집하였고 탈이온수로 3회 세척하였다.
그 결과, PLGA 마이크로지지체 및 MNP-부착 PLGA 마이크로지지체의 SEM 이미지에서, 미세 기공 및 MNPs의 존재하였고 자기 구동 마이크로지지체의 EDX 맵을 통해 C, O 및 Fe 신호에 따라 PLGA 및 MNP의 존재를 확인하였다(도 8b). MNP가 PLGA 마이크로지지체의 표면상에 얇게 분포하였기 때문에, PLGA 마이크로지지체와 비교하여, MNP가 부착된 마이크로지지체의 외경 및 기공 직경에는 유의한 변화가 없었다.
이하, 본 발명의 실시예들은 본 발명의 이상적인 실시예들을 개략적으로 도시하는 도면들을 참조하여 설명한다. 도면들에 있어서, 예를 들면, 제조 기술 및/또는 공차(tolerance)에 따라, 도시된 형상의 변형들이 예상될 수 있다. 따라서, 본 발명 사상의 실시예는 본 명세서에 도시된 영역의 특정 형상에 제한된 것으로 해석되어서는 아니 되며, 예를 들면 제조상 초래되는 형상의 변화를 포함하여야 한다.
도 9는 본 발명의 최소 침습 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체를 이용한 골연골 재생치료를 나타내는 개념도이다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 자기 구동 마이크로지지체는 자성 입자(magnetic particles) 담지량 조절을 통해 제작된 골 및 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체로 관절 윤활액 내 주입 후 동일한 자기장 세기 하에 손상된 골연골 부위로 순차적으로 타겟팅되므로 최소 침습적인 방법이면서 효과적으로 골연골 재생치료를 제공할 수 있다. 또한, 도시한 바와 같이, 본 발명의 최소 침습 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 골연골의 재생 및 순차적 타겟팅에 적합한 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체 및 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체로 구성된다. 골연골 재생을 위한 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 동일한 자기장 세기 하에서 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체보다 골연골의 골 부위로 우선적으로 타겟팅되도록 제조된다. 상기 연골 재생을 위한 자기 구동 마이크로지지체는 관절 내 윤활액으로 동시에 주입되며, 외부에서 동일한 자기장 세기 하에서 골과 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 각각의 마이크로지지체 내 자성 입자 담지량의 차이에 의해 순차적으로 손상된 골과 연골 부위로 타겟팅된다. 이때 상기 자성입자는 마그네타이트(magnetite) 또는 마그헤마이트(maghemite)일 수 있고 상기 자기장은 연자석(soft magnet), 영구자석, 또는 전자석에 의한 것일 수 있으며 상기 영구자석은 페라이트(ferrite), 네오듐(neodymium), 알리코, 사마륨코발트(samarium cobalt) 또는 고무자석(rubber magnet)일 수 있다. 이때 상기 자기 구동 마이크로지지체의 자기력은 마이크로지지체의 부피에 따라 결정되며, 이는 자기력이 부피에 비례하여 증가하기 때문이다. 따라서 직경이 200 내지 300 ㎛와 700 내지 900 ㎛의 크기를 지닌 각각의 연골 및 골 재생용 마이크로지지체는 서로 다른 자기력을 지니며, 큰 부피를 지닌 골 재생용 마이크로지지체가 연골 재생용 마이크로지지체보다 큰 자기력을 지닌다.
도 10은 본 발명의 골연골 재생을 위한 자기 구동 마이크로지지체에 구성을 개략적으로 나타내고 있는 개요도이다. 도시한 바와 같이, 자기 구동 마이크로지지체는 생체적합 및 생체분해 고분자(biodegradable polymer)로 이루어진 3차원 다공성 구형 마이크로구조체와 자성 입자(Magnetic particle)로 구성된다. 이때 상기 자성 입자는 상기 3차원 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 존재할 수 있고 내부 및 표면에 동시에 존재할 수 있다. 또한, 자기 구동 마이크로지지체에는 약물 및 연골 재생용 세포를 상기 자성 입자와 함께 담지할 수 있고 약물 및 골 재생용 세포를 동시에 자성 입자와 함께 담지할 수 있다. 이때 상기 약물은 세포분화 성장인자(TGF-β 또는 BMPs) 혹은 염증제거를 위한 항생제 일 수 있고 상기 연골 재생용 세포는 줄기세포 또는 연골세포일 수 있고 상기 골 재생용 세포는 줄기세포 또는 조골세포일 수 있다. 또한, 상기 생분해성 고분자는 기 생분해성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)], PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), PHA(polyhydroxyalkanoate), PCL(polycaprolactone), 또는 콜라겐일 수 있다.
도 11은 손상된 골연골 부위의 골과 연골을 재생하기 위해 제작된 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체 및 연골세포 재생용 자기 구동 마이크로지지체의 형태를 나타내고 있는 사진이다. 상기 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 동일한 자기장 세기 하에서 골연골의 골 부위로 우선적으로 타겟팅되기 위해 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체보다 많은 자성 입자를 담지할 수 있도록 큰 부피(지름 500 ㎛)와 넓은 표면적을 갖는다. 또한, 동일한 자기장 세기 하에서 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체 다음으로 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체가 타겟팅되기 위해 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 골 재생용 자기 구동 마이크로지지체보다 적은 자성 입자를 포함할 수 있도록 상대적으로 작은 부피(지름 260 ㎛)와 좁은 표면적을 갖는다. 따라서 자성 입자 담지량의 차이에 의해 각각의 골 및 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체는 동일한 자기장 세기 하에 골연골 손상 부위로 순차적으로 타겟팅되고 효율적인 골연골 재생효과를 기대할 수 있다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실험예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실험예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실험예 1: 분화능 실험
본 발명자들은 고체화 시, 수집 수조 내 유체온도를 조절함에 따라 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체를 이용하여 연골 조직 분화능 실험을 3주 동안 수행하였다. 각 주마다 연골 분화 조직의 RNA는 TaKaRa MiniBEST Universal RNA Extraction Kit (TAKARA) 추출 후, RNA는 PrimeScript™ RT Master Mix (TAKARA)를 이용하여 cDNA로 합성하였고, 실험 방법은 제조사의 매뉴얼을 따라 수행하였다. 합성한 cDNA를 이용하여 연골 조직 분화 초기 단계의 발현 인자인 SOX9과 연골 조직 분화 성숙 단계의 발현 인자인 type I collagen 및 type II collagen의 발현 수준을 상대적 중합효소연쇄반응을 이용하여 연골 조직의 분화능을 측정하였다. 내부 공극의 크기를 달리하여 제조된 마이크로지지체를 이용한 연골 조직 분화능을 측정하기 위하여 유전자 특이적인 프라이머 쌍 3개를 사용하여 다음과 같은 과정으로 상대적 중합효소연쇄반응을 수행하였다. 반응 용액은 2 ㎕ 5x HOT FIREPolㄾ EvaGreenㄾ qPCR Mix Plus(Solis BioDyne), 1 ㎕ SOX9, COL1, COL 프라이머 쌍 (10 pmol, Bioneer), 6 ㎕ RNase-Free water, 그리고 300-500 ng cDNA 주형을 혼합하여 총 10 ㎕로 조성하였다. 중합효소연쇄반응은 95℃, 15 분간 1회; 95℃, 20초 변성- 60℃, 20초 어닐링- 72℃, 20초 확장을 40회 반복; 95℃, 10초간 반응시킨 후, 65℃에서부터 95℃까지 5초간 0.5℃씩 상승시켜 melt curve analysis를 실행하였다. 내부 공극의 크기에 따른 연골 조직의 분화능은 GAPDH 유전자 특이 프라이머 쌍을 이용하여 측정값을 평준화하였다.
그 결과, 마이크로지지체 제조 시 수집 수조 내 유체온도 5℃~5℃와 비교하여 5℃~22℃ 조건으로 제조한 마이크로지지체의 분화능이 가장 높게 나타났다(도 12).
실험예 2: 타겟팅 실험
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 자기 구동 마이크로지지체의 표적능을 확인하기 위하여 타겟팅 실험을 수행하였다. 구체적으로 타겟팅 실험은 관절과 유사한 실험환경을 갖추기 위해 상온의 점도가 활액과 유사한 글리세린(70 wt%)용액이 담긴 챔버(chamber)와 955 kA/m의 자화값(magnetization value)을 가진 2개 원통형 네오디뮴 자석(직경 10 mm X 높이 20 mm)와 4개의 원통형 네오디뮴 자석(직경 2 mm X 높이 2 mm)으로 구성된 영구자석을 이용하였고 상기 챔버에 약 70개의 골 및 연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체를 시간 간격을 두고 3차례 주입한 후 상기 영구자석을 설치한 위치로 이동하는 표적능을 관찰하였다.
그 결과, 도 13에 나타난 바와 같이, 동일한 자기장 세기 하에서 골 재생용 마이크로지지체는 연골 재생용 마이크로지지체보다 먼저 영구자석이 위치한 챔버(chamber)의 벽으로 이동하는 것을 관찰하였다. 이는 본 발명의 골연골 재생용 자기 구동 마이크로지지체가 손상된 골연골 부위로 순차적으로 타겟팅되어 최소 침습적인 방법으로 골연골 재생치료를 효과적으로 수행할 수 있음을 시사한다.
결론적으로 본 발명의 최소 침습 골연골 재생을 위한 자기 구동 마이크로지지체는 자성 입자(magnetic particles) 담지량 조절을 통해 관절 내 윤활액 주입 후 동일한 자기장 세기 하에 손상된 골연골 부위에 순차적으로 타겟팅이 가능하여 마이크로 크기를 지닌 지지체는 밀리미터 크기 이상의 지지체가 갖는 문제점을 해결 가능하고, 관절 내 주사를 통해 주입 혹은 최소 절개를 통한 수술을 통해 이식되어 효과적인 골연골 재생 치료에 활용할 수 있다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예 및 실험예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 200 내지 300 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 연골 재생용 세포가 적재된 연골 재생용 마이크로지지체; 및 생분해성 고분자로 구성되고 직경이 700 내지 900 ㎛인 3차원 형태의 다공성 마이크로구조체의 내부 또는 표면에 자성 입자 및 골 재생용 세포가 적재된 골 재생용 마이크로지지체를 포함하는, 연골 재생용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜, PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)], PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), PHA(polyhydroxyalkanoate), PCL(polycaprolactone), 또는 콜라겐인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 연골 재생용 마이크로지지체의 내부공극의 크기는 45 내지 115 ㎛인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 골 재생용 마이크로지지체의 내부공극의 크기는 85 내지 130 ㎛인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 자성 입자는 마그네타이트(magnetite) 또는 마그헤마이트(maghemite)인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 연골 재생용 세포는 줄기세포, 또는 연골세포인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 골 재생용 세포는 줄기세포 또는 조골세포인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    연골 재생용 약물을 추가로 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 연골 재생용 약물은 세포분화 성장인자 혹은 항생제인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 세포분화 성장인자는 TGF-β 또는 BMPs인, 조성물.
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