KR20190117593A - 구조화된 구강분산성 필름 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 i) 약학적으로 허용되는 용매, 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더의 현탁액을 형성하는 단계로서, 상기 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 실질적으로 상기 용매에 용해되지 않는 반면에, 상기 약학적으로 허용되는 바인더는 상기 용매에 용해되도록 상기 용매가 선택되는, 단계, ii) 상기 현탁액을 중성 지지체에 캐스팅하여 습윤 필름을 형성하는 단계, 및 iii) 상기 습윤 필름을 건조하고 건조 필름을 수득하는 단계를 포함하는 다공성 구강분산성 필름의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법으로 제조된 필름은 하부 표면 상에 폐쇄된 표면을 갖는 반면에, 상부 표면은 다공성이어서 예를 들어 현탁액 또는 용액 형태의 약학 활성 성분의 적용을 가능하게 한다. 이는 활성 성분 양이 개별적으로 특정 적용례에 대해 조정되는 것을 가능하게 하고 상이한 활성 성분의 적용에 적합한 필름 기반 물질을 생산한다.

Description

구조화된 구강분산성 필름
본 발명은, 하부 표면에 폐쇄된 표면을 갖고 상부 표면이 다공성이어서 활성 성분을 적재할 수 있는 구조화된 구강분산성(orodispersible) 필름에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 구강분산성 필름의 제조 방법 및 활성 성분으로 적재된 구강분산성 필름의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
약학 물질의 경구 투여는 가장 통상적인 약제의 투여 방법 중 하나이다. 종래의 경구 투여 형태는 예를 들어 정제 또는 캡슐이고, 이는 약학 물질의 경구 투여용 담체 시스템으로서 사용된다.
정제 또는 캡슐을 일반적으로 삼키게 되면, 이는 환자가 이러한 투여 형태를 함께 복용하기 위해 이용가능한 액체를 섭취할 것을 필요로 한다. 그러나, 때때로, 노인 환자 또는 어린이 환자에게서, 연하의 어려움이 있고, 따라서 이들 환자는 정제 또는 캡슐 복용을 거부할 수 있거나 이를 단지 직장으로만 투여받을 수 있다. 정제 및 캡슐이 환자 입안에서 장기간 동안 머물러 뱉어지는 것이 추가로 가능하다. 이는 불량한 순응을 종종 야기하고, 이는 치유의 진행 또는 치료의 성공에 역효과를 갖는다.
기재된 문제를 다루기 위해, 약학 투여 형태, 예컨대 특히 액체를 수반하지 않고 복용할 수 있고 구강에서 신속히 분해되는 과립형 물질 또는 경구용 필름이 최근 몇 년간 개발되었다. 경구용 필름은 특히 낮은 층 두께 및 넓은 표면을 가지며 가능한 가장 짧은 시간(즉, 대부분 30초 이하) 내에 입에서 분해된다는 특징을 갖는다. 이는 언제 어디에서나 환자의 필요에 따라, 또한 신중하게 복용될 수 있다. 구강내 침이 필름을 용해시키고 활성 성분을 방출시키는 데 충분하기 때문에 동시에 투여할 임의의 액체가 필요 없다.
약학 활성 성분 및 비-약학 활성 성분을 함유하는 경구용 필름 및 이의 제조 방법이 특히 WO 2007/009800, WO 2007/009801 및 WO 03/011259에 기재되어 있다.
약학 산업 및 연구 분야의 초점은 환자의 개별적 필요에 따른 투여량 형태의 계속적인 조정 및 개발 쪽으로 몇 년 동안 크게 이동해왔다. 따라서, 미래에 개인화된 의약품을 사용하여 환자의 연령, 성별 및 체구에 직접적으로 활성 성분 투여량을 조정하는 것이 가능해야 한다. 이러한 조정을 비용-효과적으로 실행하기 위해, 지금까지 확립된 투여량 형태에 새로운 요건이 적용된다.
예를 들어, 활성 성분으로부터 유리된 담체 물질이 개발되었고, 이는 마지막 공정 단계에서 약국 또는 병원에서 환자를 위해 하나 이상의 약학 활성 성분의 투여량과 함께 직접 적재될 수 있다. 최근 몇 년 내에 이들 새롭고 진보적인 개발 중 하나는 구강분산성 필름 분야의 조사에 의해 구성되었다. 이는 점막과 접촉시 직접 부착되고, 따라서 어린이 또는 노인 환자가 더 이상 뱉을 수 없다. 또한, 이는 연하에 어려움을 겪는 환자를 위해 약학 활성 성분의 투여를 가능하게 한다. 이어서, 활성 성분이 점막을 통해, 또는 연하되는 경우 장을 통해 신체 내로 흡수될 수 있다.
개인화된 의약품의 범위 내 적용례에 아마 적합한 구강분산성 필름의 예는 WO 2013/023775 A1에 기재되어 있다. 기재된 필름은 베이스 층(필름-형성 물질을 함유함) 및 상부 층(추가적 필름-형성 물질 및 활성 성분을 함유함)을 갖는 2-층 구조를 갖는다. 상부 층은 다수의 층으로 인쇄됨으로써 베이스 층에 적용될 수 있고, 이에 의해 6 cm2 필름 표면 당 1.12 mg 이하의 적재량이 달성될 수 있다.
그러나, 이러한 필름 및 이전에 공지된 다른 구강분산성 필름의 큰 단점은 현재 소량의 활성 성분만을 흡수할 수 있다는 사실에 있다. 결과적으로, 이러한 투여량 형태는 지금까지 고효능 활성 성분에 제한되었다.
이러한 배경 대비, 보다 많은 양의 활성 성분을 흡수할 수 있으나 다른 한편으로는 사용의 단순성과 관련하여 구강분산성 필름의 장점이 제공되는 활성 성분에 대한 적용 형태가 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
상기에 기재된 문제는 횡단면에 걸쳐 불균일한 공극률을 갖는 구강분산성 필름에 의해 다뤄진다. 특히 본원에 기재된 필름은 이의 표면 중 하나(즉, 상부 표면) 상에 특히 높은 공극률을 가지며, 이는 필름의 상부 표면으로부터 적용되는 활성 성분의 흡수를 가능하게 하고, 그 면에 반대하는 면에는(즉, 하부 표면) 폐쇄된 표면을 갖는다. 이러한 종류의 구조를 도 1에 개략적으로 도시하였다. 놀랍게도, 본 발명자에 의해 수행된 시험의 범위 내에서, 이러한 필름이 청구항 1에 기재된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
도 1은 본 발명에 따른 구강분산성 필름의 횡단면이다.
도 2는 본 발명에 따른 구강분산성 필름의 분해 시간 및 인장 강도 시험의 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 구강분산성 필름의 산화 알루미늄 분포를 보여준다.
도 4는 본 발명에 따른 구강분산성 필름의 안트라퀴논 적재량 시험의 결과이다.
결과적으로, 본 발명의 제1 양태는 하기 단계를 포함하는 다공성 구강분산성 필름의 제조 방법에 관한 것이다:
i) 약학적으로 허용되는 용매, 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더의 현탁액을 형성하는 단계로서, 상기 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 실질적으로 상기 용매에 용해되지 않는 반면에, 상기 약학적으로 허용되는 바인더는 상기 용매에 용해되도록 상기 용매가 선택되는, 단계,
ii) 상기 현탁액을 중성 지지체에 캐스팅하여 습윤 필름을 형성하는 단계, 및
iii) 상기 습윤 필름을 건조하고 건조 필름을 수득하는 단계.
본원에 사용된 용어 "구강분산성 필름"은 임의의 모양(직사각형, 정사각형 또는 다른 바람직한 모양을 포함함)의 얇은 필름 또는 얇은 시트를 의미하고, 이는 예를 들어 환자의 구강 점막과 접촉함의 결과로서 보습될 때, 또는 예를 들어 혀 위에 놓이거나 설하 투여됨으로써 경구 복용될 때 분해된다. 본원에 기재된 구강분산성 필름의 두께 및 크기는 사용자의 구강 및 목적하는 분해 시간에 따라 조정될 수 있다.
약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 용매에 "실질적으로 용해되지 않아야 함"은 각각의 경우 주위 온도(23℃)에서 결정시 용매에서 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질의 용해도가 1 g/L 이하, 바람직하게는 0.5 g/L 이하, 특히 바람직하게는 0.1 g/L 이하여야 함으로서 해석되어야 한다. 용해도에 관하여, 명시된 양 이하의 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이, 현탁액이 중성 지지체에 적용될 때, 용매에 용해되어야 함에 주목해야 한다. 또한, 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질은 결과적으로, 중성 지지체에 대한 적용이 수행될 때(이때, 명시된 양의 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 용매에 최대로 용해된다), 용매에 단지 매우 느리게 용해되는 물질일 수 있다. 그러나, 용해도에 관한 상기 세부사항은 바람직하게는 평형 조건 하에 용매에서의 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질의 용해도에 관한 것이다.
약학적으로 허용되는 바인더가 용매에 "용해됨"은 본 발명의 범위 내에서 약학적으로 허용되는 바인더가 용매에서 10 g/l 이상, 바람직하게는 50 g/l 이상, 가장 바람직하게는 100 g/l 이상의 용해도를 가지는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 범위 내에서, "중성 지지체"는 적용된 현탁액과 아무런 상호작용을 하지 않는 지지체를 의미한다. 중성 지지체는 바람직하게는 습윤 필름이 건조된 후에 수득된 건조 필름이 필름 인열 또는 파괴 없이 중성 지지체로부터 용이하게 분리될 수 있도록 한다.
단계 iii)에 기재된 습윤 필름의 건조의 범위 내에서, 건조 필름을 수득하기 위하여, 원칙적으로 아래에서 또는 위에서 열을 공급하는 것이 가능하다. 용어 "아래에서" 및 "위에서"는 열원이 필름 위 또는 아래에 위치함을 의미한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 단계 iii)에서 열은 편의상 중성 지지체를 통해 아래에서 공급된다. 이는 한편으로는 열원이 중성 지지체 아래에 위치되는 경우 실행될 수 있으나, 특히 열을 흡수하는 물질이 중성 지지체 아래에 위치하고 원래 열원으로부터의 열이 이 물질로 이동하는 것도 가능하다. 이러한 열 이동을 위해 적합한 물질은 예를 들어 금속 또는 세라믹 물질이고, 이는 중성 지지체 바로 아래에 위치된다.
상기에 언급된 바와 같이, 상기에 기재된 방법에 의해 수득가능한 구강분산성 필름의 주요 장점은 상기 필름에 나중에 활성 성분이 "적재"될 수 있다는 사실에 있다. 달리 말해서, 다공성 구강분산성 필름에 예를 들어 용액 또는 현탁액으로서 나중에 적용되는 활성 성분이 구강분산성 필름의 공극에 혼입되어 활성 성분이 적재된 균일한 필름이 형성된다. 이러한 필름은 대체로 균일한 활성 성분 농도를 갖지 않는데, 이는 상부 표면(여기서, 필름 물질이 보다 다공성임) 상에 활성 성분의 농도가 하부 표면(여기서, 필름이 보다 빈 데가 없다)보다 자연히 높기 때문이나, 종래의 2-층 구조가 제공되지 않고, 여기서 활성 성분은 구강분산성 필름의 표면에서 단지 하나의 층에만 존재한다.
결과적으로, 상기에 기재된 방법의 바람직한 실시양태는, 단계 iii) 후에, 수득된 건조 필름을, 약학적으로 허용되는 용매 중의 약학 활성 성분의 현탁액 또는 용액을 건조 필름에 적용하고 필름을 건조하는 하나 이상의 단계 iv)에 적용하는 단계를 포함한다. 이러한 접근법의 결과로서, 구강분산성 건조 필름이 수득되고, 이의 공극은 약학 활성 성분으로 적어도 비례적으로 충전된다.
일부 경우에, 이렇게 수득된 필름을 보호층과 함께 제공하는 것이 편리할 수 있다. 상기에 기재된 방법의 한 실시양태에서, iv)로부터 수득된 필름을, 약학적으로 허용되는 용매 중의 약학적으로 허용되는 바인더의 현탁액 또는 용액을 단계 iv)로부터 수득된 건조 필름에 적용시키는 단계 v)에 적용하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 접근법의 결과로서, 구강분산성 건조 필름이 수득되고, 이의 공극은 적어도 비례적으로 약학 활성 성분으로 충전되고, 이는 바인더의 보호층에 의해 코팅된다.
상기에 언급된 약학적으로 허용되는 용매는 원칙적으로 종래 기술에 공지된 임의의 약학적으로 허용되는 용매일 수 있다. 특히 알코올(모노- 및 폴리알코올(예를 들어 글리콜)을 포함함), 에스터, 케톤 및 이들의 혼합물이 가능한 용매이다. 또한, 물이 약학적으로 허용되는 용매의 구성성분으로서 가능하나, 용매에서 이의 비율은 최소로 제한되어야 하는데, 구강분산성 필름이 입에서 액체와 접촉시 용해되어야 하기 때문이다. 따라서, 매트릭스 물질과 조합된 상당한 비율의 물의 사용은 구강분산성 필름의 다공성 표면 구조의 형성을 악화시킬 수 있고, 따라서 물의 비율은 용매의 총량을 기준으로 20 부피% 이하, 바람직하게는 10 부피% 이하, 특히 바람직하게는 5 부피% 이하로 제한되어야 한다.
특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올(1-프로판올 및 2-프로판올을 포함함)이 알코올로서 적합하다. 적합한 폴리알코올은 특히 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 약학적으로 허용되는 용매로서 특히 바람직한 알코올은 에탄올이다. 적합한 에스터 용매는 예를 들어 에틸 아세테이트이다. 적합한 약학적으로 허용되는 케톤 용매는 아세톤이다. 또한, 전술된 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
합성 중합체 및 천연 중합체, 예컨대 특히 폴리사카라이드(변형되거나 변형되지 않은 형태) 둘 다가 적합한 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질로서 고려될 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 공중합체가 바람직한 합성 중합체로서 언급될 수 있다. 특히 바람직한 폴리사카라이드는 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 특히 하이드록시알킬 메틸 셀룰로스, 및 바람직하게는 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 전분 유도체, 변형된 전분, 예컨대 말토덱스트린, 다이- 및 올리고사카라이드(2 내지 10개의 당 유닛을 가짐) 및 글리코만난을 포함한다. 추가로 적합한 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질은 알기네이트이다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 5 내지 15%의 하이드록시프로필 비율, 25 내지 35%의 메틸 비율 및 특히 20℃에서 2% 수용액으로서 약 6 MPa·s의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 특히 적합한 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질로서 언급될 수 있다. 하이드록시프로필 및 메틸의 양은 중합체의 단량체 단위에 대한 상대적 양에 대한 것이다. 따라서, 10% 하이드록시프로필을 함유하는 중합체에서, 중합체의 10% 또는 1/10의 단량체 단위가 하이드록시프로필 치환기를 함유한다.
적합한 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질의 특정 예는 상업적으로 수득가능한 상이한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 제품이고, 이는 상표 파마코트(Pharmacoat) 606(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 점도 6 MPa·s, 신-에츠 케미컬 컴패니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., 일본 소재)), 메토셀(Methocell) E3 및 메토셀 E5(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 각각 점도 3 MPa·s 및 5 MPa·s, 다우 케미컬 컴패니(Dow Chemical Company, 미국 소재)) 하에 수득가능하다.
특히 적합한 매트릭스 물질은 락토스이다.
또한, 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질은 다수의 상기에 언급된 특정 매트릭스 물질의 혼합물, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 락토스의 혼합물을 포함할 수 있다.
약학적 매트릭스 물질의 입자 크기는 본 발명의 범위 내에서 특정 의미를 갖는데, 이는 이러한 입자 크기가 습윤 필름의 건조 후에 형성된 공극의 유형 및 크기에 영향을 어느 정도 영향을 미치기 때문이다. 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질에 적합한 평균 입자 크기는 10 내지 200 μm, 특히 50 내지 150 μm, 바람직하게는 70 내지 130 μm, 특히 바람직하게는 80 내지 120 μm 범위일 수 있다.
이러한 경우 입자 크기는 체적 가중된 입자 크기를 의미하고 레이저 회절법에 의해 결정된다.
약학적으로 허용되는 바인더에 관하여, 합성 중합체(예를 들어 폴리비닐 피롤리돈의 형태), 또는 폴리사카라이드(바람직하게는 셀룰로스 유도체, 특히 하이드록시프로필 셀룰로스의 형태)가 본 발명의 범위 내에서 언급될 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로스는 바람직한 바인더로서 언급될 수 있고 특히 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 HPC의 형태로 수득가능하다.
특히 바람직한 매트릭스 물질/바인더 조합은 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(매트릭스)/하이드록시프로필 셀룰로스(바인더) 또는 락토스(매트릭스)/하이드록시프로필 셀룰로스(바인더)이다.
약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 바인더의 총량을 기준으로 약학적으로 허용되는 바인더의 양은 본 발명의 범위 내에서 특정 의미를 갖는다. 매우 낮은 바인더 함량의 경우, 필름의 폐쇄된 하부 표면을 수득하는 것이 가능하지 않고, 이는 필름의 유의미하게 감소된 강도를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 과하게 높은 바인더 함량의 경우, 보다 낮은 공극률을 갖는, 훨씬 밀도 있는 필름이 형성되고, 이는 필름의 후속적으로 적용된 약학 활성 성분을 흡수하는 능력을 유의미하게 감소시킨다. 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 바인더의 총량에서 약학적으로 허용되는 바인더의 적합한 비율은 0.1 내지 0.5, 특히 0.2 내지 0.4, 바람직하게는 0.25 내지 0.33, 특히 바람직하게는 0.27 내지 0.31 범위로 명시될 수 있다.
또한, 상기에 기재된 방법의 범위 내에서 용매의 양은 특정 의미를 갖는다. 과하게 낮은 용매의 양의 경우, 현탁액이 과하게 높은 점도를 가져 불균일한 두께의 필름, 및 현탁액에 적용하는 데 사용되는 노즐 막힘의 증가된 위험성을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 반면에, 과하게 높은 비율의 용매가 불리한데, 이는 이것이 에너지 관점으로부터 부정적인 영향을 가져 건조 공정의 범위 내에서 필름 생성물로부터 제거되어야 하기 때문이다. 현탁액의 총 중량을 기준으로 용매의 적합한 비율은 0.4 내지 0.9, 특히 0.68 내지 0.8, 바람직하게는 0.7 내지 0.76, 특히 바람직하게는 0.71 내지 0.75 범위의 비율일 수 있다.
약학 활성 성분은 원칙적으로 경구 투여에 적합한 임의의 약학 활성 성분일 수 있다. 특히 약학 활성 성분은 경구 투여에 적합하다. 적합한 약학 활성 성분의 예는 항알레르기제, 항부정맥제, 항생제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 진해제, 강심제, 이뇨제, 혈압 강하제, 마취제, 신경근 차단제 및 성 호르몬, 예컨대 승압제이다. 특정 예는 아세트아미노펜, 아드레날린, 알프라졸람, 암로디핀 베실레이트, 아나스트로졸, 아포모르핀, 아리피프라졸, 아토르바스타틴 칼슘, 바클로펜, 벤조카인, 벤조카인/멘톨, 벤지다민, 부프레노르핀, 부프레노르핀/날록손, 부프레노르핀/날록손/세티리진, 세티리진(특히 세티리진 HCl의 형태), 칸나비노이드, 클로르페니라민, 클로미프라민, DBP-166, 덱사메타손, 덱스트로메토판, 덱스트로메토판/페닐레프린, 디클로페낙, 디펜하이드라민(특히 디펜하이드라민 하이드로클로라이드의 형태), 디펜하이드라민/페닐레프린, 도네페질(특히 도네페질 하이드로클로라이드의 형태), 드로나비놀, 에피네프린, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펜타닐, 글리메피리드, GLP-1 펩티드, 그라니세트론, 인슐린, 인슐린 나노 입자, 인슐린/GLP-1 나노 입자, INT-0020, INT-0022, INT-0023, INT-0025, INT-0030, INT-0036, INT-0031/2012, 케토프로펜, 케토티펜 퓨마레이트, 카페인, 레보세티리진, 로페라미드, 로라타딘, 메클리진 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트, 미다졸람 말레에이트, 미로데나필 하이드로클로라이드, 몬텔루카스트(특히 몬텔루카스트 나트륨의 형태), 물티메릭-001, 날록손, 니코틴, 니트로글리세린, 올란자핀, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 온단세트론(특히 온단세트론 하이드로클로라이드의 형태), 옥시부티닌, 펙틴, 펙틴/멘톨, 펙틴/아스코르브산, PediaSUNAT(아르테수네이트 및 아모디아퀸), 피록시캄, 페닐레프린(특히 페닐레프린 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드의 형태), 프레드니솔론, 슈도에페드린, 리스페리돈, 리바스티그민, 리자트립탄(특히 리자트립탄 벤조에이트의 형태), 셀레질린, 세나 글리코시드, 실데나필 시트레이트, 시메티콘, SPO-1202, SPO-1201, SPO-1113, SPO-1108 SPO-111, 수마트립탄, 타달라필, 테스토스테론, 트리암시놀론 아제토니드, 트립탄, 트로피카미드, 보글리보스, 졸미트립탄, 졸피뎀(특히 졸피뎀 타르트레이트의 형태)이다. 또한, 약학 활성 성분은 구강 위생에 적합한 것, 예컨대 멘톨일 수 있다. 또한, 약학 활성 성분은 상이한 활성 성분의 혼합물일 수 있다.
또한, 구강분산성 필름은 백신에 대한 지지체로서 사용될 수 있고, 이러한 경우 약학 활성 성분은 백신의 형태로, 예를 들어 로타바이러스 백신으로서 존재할 수 있다.
구강분산성 필름에서 약학 활성 성분의 양은 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/cm2, 특히 0.01 내지 10 mg/cm2, 보다 바람직하게는 2 내지 8 mg/cm2, 가장 바람직하게는 3 내지 7 mg/cm2 범위이다.
약학 활성 성분에 대안적으로, 본 발명에 따른 구강분산성 필름에 또한 하나 이상의 비타민(예를 들어 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D3, 비타민 E 및 비타민 C의 형태), 전해질(예컨대 나트륨 또는 칼륨 염 및 이들의 혼합물), 흥분제(예컨대 카페인) 및 식물 추출물(예컨대 구아라나 추출물, 인삼 추출물 또는 크랜베리 추출물), 또는 이들의 혼합물이 적재될 수 있다. 결론적으로, 본 발명의 추가적 실시양태는 약학 활성 성분 대신에 비타민, 전해질, 흥분제 및 식물 추출물로부터 선택된 하나 이상의 것의 현탁액 또는 용액이 필름에 적용된, 약학 활성 성분의 현탁액 또는 용액을 적용하는 단계 iv)를 갖는 상기에 기재된 방법에 관한 것이다.
구강분산성 필름은, 습윤 필름으로서 캐스팅한 후에, 바람직하게는 400 내지 1500 μm, 바람직하게는 800 내지 1200 μm 범위의 습윤 층 두께를 갖는다. 150 내지 600 μm, 특히 290 내지 350 μm 범위가 건조 필름의 특히 적합한 층 두께로서 언급될 수 있다.
필름은 또한 편의상 0.4 내지 0.7, 특히 0.52 내지 0.7, 바람직하게는 0.55 내지 0.68, 특히 바람직하게는 0.58 내지 0.66 범위의 이론적 공극률을 갖는다. 이론적 공극률(ε)은 이 경우 하기 수학식에 따라 계산된다:
Figure pct00001
상기 식에서, VSOFT는 필름의 부피이고, mSOFT는 필름의 질량이고, ρSOFT는 필름의 평균 밀도이다. 상기에 설명된 바와 같이, 공극률은 본 발명에 따른 필름의 횡단면에 걸쳐 균일하지 않다. 따라서, 본원에 명시된 공극률은 필름의 횡단면에 걸친 공극률의 평균 값이다.
단계 iii)의 범위 내에서 또는 상기에 기재된 단계 iv) 및 v)에 있어서, 건조는 편의상 사용된 용매의 증발에 적합한 온도 범위에서 수행된다. 건조 온도는 본원에서 편의상, 한편으로는 용매의 가장 신속한 증발을 달성할 수 있으나, 다른 한편으로는 용매의 비점을 피하도록(이 경우 필름의 균일성에 유해할 수 있는 버블이 형성됨), 적어도 건조 공정의 시작 단계에서 약학적으로 허용되는 용매의 비점의 범위 내에서 또는 그 보다 약간 아래에서 있도록 선택된다. 상기에 언급된 대부분의 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 경우, 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 45℃ 내지 70℃, 특히 바람직하게는 48℃ 내지 60℃의 온도 범위가 적합한 것으로 언급될 수 있다.
상기에 기재된 구강분산성 필름의 제조 방법의 범위 내에서, 단계 i)의 현탁액의 형성 동안 약학 활성 성분을 미리 첨가하는 것이 가능하고, 이러한 약학 활성 성분은 단계 ii) 및 iii)의 캐스팅 및 건조의 범위 내에서 필름에 직접 혼입된다. 이러한 경우, 상기에 설명된 단계 iv)를 통해 단계 i)에서 사용된 활성 성분과 상이할 수 있는 추가적 활성 성분을 다공성 구강분산성 필름 내로 추가로 도입하는 것이 가능하다. 예를 들어, 동일한 활성 성분을 사용하는 경우, 기본 적재량에서 출발하여, 활성 성분의 양은 환자의 필요에 따라 개별적으로 조정될 수 있다. 단계 iv)에서 사용되는 활성 성분이 단계 i)에서 사용되는 활성 성분과 상이한 경우, 이러한 제2 활성 성분에 대해서도 융통성이 있으며, 이는 활성 성분의 양을 해당 환자에게 조정하는 데 사용될 수 있다.
단계 iv)에서 약학 활성 성분을 안정화시키기 위해, 활성 성분을 위한 안정화제를 약학적으로 허용되는 용매 중의 활성 성분의 현탁액 또는 용액에 추가로 첨가하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 안정화제는, 상기에 기재된 방법의 실시양태에서, 단계 i)에서 사용된 약학적으로 허용되는 바인더이다. 안정화제에 특히 적합한 물질은 결론적으로 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 합성 중합체 안정화제가 사용될 수 있다. 적합한 합성 중합체 안정화제는 예를 들어 비닐 피롤리돈 중합체 및 공중합체, 특히 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체이고, 이는 예를 들어 상표 콜리돈(Kollidon, 등록상표) VA 64(바스프(BASF, 독일 소재)) 하에 시판 중이다.
상기에 설명된 구성성분 이외에, 추가적 성분이 단계 i)의 현탁액의 형성을 위해, 뿐만 아니라 단계 iv)에서 약학 활성 성분의 현탁액 또는 용액의 적용의 범위 내에 첨가될 수 있다. 이러한 성분의 예는 예를 들어 친수성화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터(예를 들어 Brij35로서 상업적으로 입수가능(예를 들어 메르크 카게아아(Merck KGaA, 독일 소재))), 향미제, 착취제, 방향족 물질 및/또는 착색제, 예컨대 염료 및/또는 안료이다.
상기에 설명된 본 발명의 추가적 양태는 상기에 기재된 방법에 의해 수득가능한 구강분산성 건조 필름에 관한 것이다. 이러한 건조 필름은 이의 표면 상태에 관해 특성규명되고, 여기서 한 면이 다공성(현탁액 또는 용액의 도입을 허용함)인 반면에, 필름의 나머지 한 면에 폐쇄된 표면(여기에 현탁액 또는 용액만이 적용될 수 있으나 필름 물질을 관통하지 않음)이 제공된다. 필름의 이러한 구조는 상기에 설명된 방법에 의해 획득될 수 있다.
필름은 바람직하게는 하부 표면으로부터 20 μm 떨어진, 바람직하게는 하부 표면으로부터 10 μm 떨어진 공극을 함유하거나, 필름이 공극이 적어도 비례적으로 약학 활성 성분으로 충전되는 경우, 이는 추적가능한 양의 활성 성분을 함유한다.
또한, 본 발명의 한 양태는 구강분산성 건조 필름에 관한 것으로서, 이의 공극은 적어도 비례적으로 약학 활성 성분으로 충전되고, 상기 필름은 상기에 기재된 단계 iv)를 포함하는 방법으로 생산가능하다. 해당하는 구강분산성 필름이 약제로서 특히 사용될 수 있다.
마지막에 언급된 양태의 바람직한 실시양태에 관하여, 상기 설명을 참조할 수 있다.
본 발명의 추가적 양태는 마지막으로 100 내지 600 μm 범위의 건조 층 두께, 0.4 내지 0.7 범위의 이론적 공극률 및 0.4 내지 4 Nmm-2 범위의 인장 강도를 갖는 구강분산성 건조 필름에 관한 것으로서, 상기 필름은 구성성분으로서 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더를 포함한다. 건조 층 두께 및 이론적 공극률, 뿐만 아니라 바인더 및 매트릭스 물질의 바람직한 실시양태에 관하여, 상기 설명을 참조할 수 있다. 필름은 바람직하게는 필름의 한 면에 폐쇄된 표면을 갖고 나머지 한 면이 다공성인 구조를 가져, 폐쇄된 표면에 적용되는 액체는 상기 폐쇄된 표면 상에 남아있는 반면에, 필름의 다공성 면에 적용된 액체는 필름을 관통할 수 있다. 또한, 구강분산성 건조 필름은 바람직하게는 "실시예" 섹션에 기재된 바와 같이 결정시 5 내지 250초 범위의 분해 시간을 갖는다.
이들 필름의 바람직한 분해 시간은 10 내지 120초, 특히 20 내지 60초의 기간으로서 언급될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 0.6 내지 2.5 Nmm-2의 인장 강도가 바람직하고, 0.8 내지 1.8 Nmm-2의 인장 강도가 특히 바람직하다.
필름의 공극은 약학 활성 성분으로 충전될 수 있고, 이로써 이론적 공극률이 상기에 언급된 값 미만인 것으로 제공될 수 있다. 이러한 경우, 구강분산성 건조 필름은 또한 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더에 더하여 약학 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 하기에 일부 예시적인 실시예에 기초하여 설명되지만, 이는 본원의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1
하기 실험을 상이한 매트릭스/바인더 비를 갖는 현탁액에 기초하여 수행하였다. 이러한 목적을 위해 사용된 현탁액은 용매로서 에탄올, 매트릭스 물질로서 HMPC(파마코트 606) 및 바인더로서 HPC(시그마 알드리치)를 함유하였다. HPC를 에탄올에 용해시킨 후에 매트릭스 물질을 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 16시간 동안 탈기시킨 후에, 자동 ZAA 2300 필름 어플리케이터(젠트너(Zehntner, 스위스 소재))를 사용하여 PET 필름에 적용하였다. 적용 속도는 10 mm s-1이었고, 기판으로부터의 거리는 1000 μm였다. 필름을 50℃에서 30분 동안 퍼낸스에서 건조한 후에, 기판으로부터 분리하였다.
필름의 제조에 사용된 현탁액에서, 에탄올 함량(cEtOH)은 0.735였다. 매트릭스 물질 및 바인더의 총량에 대한 바인더의 비율(cHPC)은 0.25 내지 0.33 범위에서 변할 수 있었다. 이렇게 수득된 각각의 필름에 대하여, 필름 두께, 분해 시간 및 필름 강도를 하기 방법에 기초하여 결정하였다.
두께: 건조 층 두께를, 10회의 독립적인 측정의 평균값으로서 미투토야 도이칠랜드 게엠베하(Mitutoya Deutschland GmbH)로부터 0.001 mm의 정확도로 샘플의 원형 접촉 면적(직경 약 3 mm)을 갖는 디지털 다이얼 지시계를 사용하여 측정하였다.
분해 시간: 분해 시간을 문헌[Steiner, International Journal of Pharmaceutics, vol. 511, 2016, p. 804-813]에 기재된 SFaB(슬라이드 프레임 및 볼) 방법을 사용하여 결정하였다. 이를 위해, 3 x 4 cm의 치수를 갖는 필름을, 개방된 공극이 어셈블리의 상부 면에 위치하도록, 프레임에 죔쇠로 고정시켰다. 볼(스테인리스 강, mBall = 4 g, d = 10 mm)이 0.9 ml 증류수(T = 37℃) 첫 번째 방울 위에 위치될 때 측정을 시작하였다. 측정을 시작한 후에, 나머지 물을 필름 표면에 적용하였다. 분해 시간은 볼이 필름을 통해 어셈블리의 베이스 상으로 200 mm 아래로 떨어질 때까지 물에 의해 구강분산성 필름을 분해하는 데 걸리는 시간으로 정의되었다. 비교를 개선하기 위해, 특정 분해 시간을 측정된 분해 시간 및 필름 두께의 몫으로 계산하였다.
인장 강도: 인장 강도를 5 x 35 mm로 측정된 시험 스트림을 사용하여 물질 시험 기계(8136/20N, 즈빅 게엠베하 앤드 컴패니 카게(Zwick GmbH & Co. KG))로 결정하였다. 시험 스트립을 2개의 그립퍼 사이에 죔쇠로 고정하고, 5 mm/분의 속도로 잡아당겼다. 구강분산성 필름이 찢어질 때까지 최대 힘(Fmax)을 기록하고 필름의 기계적 강도로 명시하였다. 필름의 인장 강도를 Fmax 및 횡단면 면적의 몫으로서 제시하였다.
두께 측정의 결과를 하기 표 1에 나타냈다. 분해 시간 및 인장 강도의 결과를 도 2에 나타냈다.
cHPC 필름 두께
0.28 410 μm
0.31 280 μm
0.33 210 μm
바인더 농도가 증가함에 따라 두께가 감소되어 전체 필름은 보다 낮은 공극률을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 활성 성분을 흡수하는 능력을 감소시킨다. 다른 한편으로는, 낮은 바인더 함량을 사용한 경우 폐쇄된 표면이 하부 표면 상에 수득되는 것이 더 이상 보장되지 않는 것으로 관찰되었다.
필름의 인장 강도뿐만 아니라 이의 분해 시간이 바인더 함량이 증가함에 따라 증가됨을 도 2로부터 추가로 유추할 수 있다.
실시예 2: 구강분산성 필름에 모델 활성 성분을 적재함
본 발명에 따른 구강분산성 필름에서 모델 활성 성분의 분포를 결정하기 위해, 필름의 적재물을 산화 알루미늄 현탁액(x50 = 100 nm, 용매 = 에탄올)을 사용하여 클리어 감지에 대해 시험하였다. 이어서, 필름에서 산화 알루미늄의 분포를 SEM/EDX(원소 추적)에 의해 결정하였다(도 3 참조). 이들 시험은, 필름 공극에 이들 입자의 혼입이 가능하고 현탁액이 폐쇄된 하부 표면까지 구강분산성 필름을 관통함을 보여주었다. 또한, 다공성 매트릭스 필름이 적재 동안 용해되지 않았음을 보여주는 것이 가능하였다.
실시예 3: 코팅 주기 및 입자 농도의 변화
본 시험을 위해, 안트라퀴논 현탁액(x50 = 400 nm)을 사용하였다. 이는 안트라퀴논에 더하여, HPC를 안정화제로서 함유하였다(cHPC = 0.25(현탁액에서 안트라퀴논의 총량에 대하여). 현탁액의 농도는 0.05 내지 0.2 범위에서 변하였고, 현탁액을 1 내지 5회 필름에 적용하였다. 현탁액을 25 μm/분의 부피로 220 mm/분의 속도로 적용 노즐을 통해 필름 표면에 적용하였다. 본 시험에 사용된 필름은 실시예 1에 기재된 바와 같이 cHPC가 0.28인 필름이었다.
안트라퀴논 적재량을 수득된 각각의 필름에 대해 결정하였다. 이 시험의 결과를 도 4에 나타냈다.
본 시험은, 0.2의 안트라퀴논 농도 사용시 6.1 mg/cm2의 최대 적재량이 5회의 코팅 주기에서 실현되었음을 보여주었다. 이는 4.9 mg/cm2의 안트라퀴논 적재량에 상응한다. 6 cm2의 구강분산성 필름의 표준 변수를 고려하면, 이는 약 30 mg의 최대 활성 성분 적재량을 제공한다.

Claims (19)

  1. i) 약학적으로 허용되는 용매, 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더의 현탁액을 형성하는 단계로서, 상기 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 실질적으로 상기 용매에 용해되지 않는 반면에, 상기 약학적으로 허용되는 바인더는 상기 용매에 용해되도록 상기 용매가 선택되는, 단계,
    ii) 상기 현탁액을 중성 지지체에 캐스팅하여 습윤 필름을 형성하는 단계, 및
    iii) 상기 습윤 필름을 건조하고 건조 필름을 수득하는 단계
    를 포함하는 다공성 구강분산성 필름의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 iii)의 범위 내에서 열이 중성 지지체를 통해 아래에서 공급되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 iii)의 범위 내에서 열이 위에서 공급되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 iii)에서 수득한 건조 필름을, iv) 약학적으로 허용되는 용매 중의 약학 활성 성분의 현탁액 또는 용액을 상기 건조 필름에 적용하고 상기 필름을 건조하여 구강분산성 건조 필름을 수득하는 단계로서, 상기 구강분산성 건조 필름의 공극이 약학 활성 성분으로 적어도 비례적으로 충전되는, 하나 이상의 단계 iv)에 적용하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    단계 iv)에서 수득된 필름을, v) 약학적으로 허용되는 용매 중의 약학적으로 허용되는 바인더의 현탁액 또는 용액을 단계 iv)에서 수득된 건조 필름에 적용하여 구강분산성 건조 필름이 수득되는 단계로서, 상기 구강분산성 건조 필름의 공극이 약학 활성 성분으로 적어도 비례적으로 충전되고 상기 바인더의 보호층에 의해 코팅되는, 단계에 적용하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    알코올, 바람직하게는 에탄올 형태의 알코올, 에스터 또는 이들의 혼합물을 약학적으로 허용되는 용매로서 사용하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리사카라이드, 특히 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 형태의 폴리사카라이드, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 형태의 폴리사카라이드를 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질로서 사용하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 매트릭스 물질이 10 내지 200 μm, 특히 50 내지 150 μm, 바람직하게는 70 내지 130 μm, 특히 바람직하게는 80 내지 120 μm 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    합성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈 형태의 합성 중합체, 또는 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 형태의 폴리사카라이드, 특히 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로스 형태의 폴리사카라이드가 약학적으로 허용되는 바인더로서 사용되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 바인더의 총량에서 약학적으로 허용되는 바인더의 비율이 0.1 내지 0.5, 특히 0.2 내지 0.4, 바람직하게는 0.25 내지 0.33, 특히 바람직하게는 0.27 내지 0.31 범위인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    현탁액의 총 중량을 기준으로 용매의 비율이 0.4 내지 0.9, 특히 0.68 내지 0.8, 바람직하게는 0.70 내지 0.76, 특히 바람직하게는 0.71 내지 0.75 범위인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    필름이 400 내지 1500 μm, 바람직하게는 800 내지 1200 μm 범위의 습윤 층 두께 및/또는 150 내지 600 μm, 바람직하게는 290 내지 350 μm 범위의 건조 층 두께를 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    필름이 0.4 내지 0.7, 특히 0.52 내지 0.7, 바람직하게는 0.55 내지 0.68, 특히 바람직하게는 0.58 내지 0.66 범위의 이론적 공극률(ε)을 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조 단계가 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 45℃ 내지 70℃, 특히 바람직하게는 48℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  15. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 용매 중의 약학 활성 성분의 현탁액 또는 용액이 활성 성분용 안정화제를 추가적으로 함유하고, 상기 안정화제가 단계 i)에서 사용되는 약학적으로 허용되는 바인더인, 방법.
  16. 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조 단계 후에 필름이 0.01 내지 10 mg/cm2, 바람직하게는 2 내지 8 mg/cm2, 특히 바람직하게는 3 내지 7 mg/cm2 범위의 활성 성분 적재량을 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득되는 구강분산성 건조 필름.
  18. 성분으로서 약학적으로 허용되는 매트릭스 물질 및 약학적으로 허용되는 바인더를 포함하는, 100 내지 600 μm 범위의 건조 층 두께, 0.4 내지 0.7 범위의 이론적 공극률 및 0.4 내지 4 Nmm-2 범위의 인장 강도를 갖는 구강분산성 건조 필름으로서, 한 면에 폐쇄된 표면을 갖는 반면에, 나머지 한 면이 다공성인 구조를 갖는, 구강분산성 건조 필름.
  19. 제18항에 있어서,
    구강분산성 건조 필름의 공극이 약학 활성 성분으로 적어도 비례적으로 충전되는, 구강분산성 건조 필름.
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