JP6006561B2 - フィルム状医薬品の検査方法 - Google Patents
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- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Description
本発明は、不透明包装体内のフィルム状医薬品の存否検査方法に関する。
医薬品の包装形態には、バラ包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装、二次包装形態であるピロー包装等がある。これらの包装形態中に実際に所定の錠剤やカプセルが所定量存在するか否かの検査（検品）は、通常、目視検査、接触式検品器、重量検品器、光学検出器により行なわれる。
近年、高齢者や嚥下能力の低下したヒトでも服用しやすい製剤として、口腔内溶解型フィルム状製剤が広く用いられるようになっている（特許文献１、２）。また、口腔粘膜からの薬物吸収が、皮膚に貼付する経皮吸収製剤と同様に、肝臓での初回通過効果を受けないこと、更に、口腔粘膜が皮膚と比較して薬物の吸収性が高いことから、口腔粘膜からの薬物吸収を期待した、口腔粘膜貼付型フィルム状製剤が開発されている（特許文献３、４）。
フィルム状医薬品はその厚みが薄いという特徴を有する。このため、単位重量あたりの製剤表面積が、錠剤と比較して広くなっている。このことから、フィルム状医薬品は保存中に、光、水分（吸湿）及び酸素等との接触（有効成分の酸化等による分解）等の影響を受けやすい。従って、フィルム状医薬品の包装には、錠剤と比較して、遮光性、防湿性及びガスバリア性の高い材料が求められる。高い遮光性を有する包装材はアルミ箔等、不透明なものとなる。また、防湿性、ガスバリア性を高めるには、種々の機能を持つ材料を重ね合わせた多層型となるため、包装材は厚くて重くなる。
この様に、不透明で重量が重い包装材を用いて、重量が軽いフィルム状医薬品を包装する場合、従来の重量検品器や、接触式検品器では、包装体内のフィルム状医薬品の有無（空袋検知）、包装不良（噛み込み等）を検査できないという問題があった。
また、不透明な包装材を用いて、重量が軽いフィルム状医薬品を包装する場合にも、光学式検品器（画像処理）では、上記検査ができないという問題があった。
従って、本発明の課題は、不透明包装体内のフィルム状医薬品の検品を確実に行うことができる方法を提供することにある。
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また、不透明な包装材を用いて、重量が軽いフィルム状医薬品を包装する場合にも、光学式検品器（画像処理）では、上記検査ができないという問題があった。
従って、本発明の課題は、不透明包装体内のフィルム状医薬品の検品を確実に行うことができる方法を提供することにある。
そこで本発明者は、種々検討した結果、フィルム製剤にＸ線を照射すれば、特にフィルム状医薬品中にＸ線非透過性材料を含有せしめてＸ線を照射すれば、フィルム製剤中のフィルム状医薬品の存否が容易に検査可能となることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の［１］〜［５］を提供するものである。
［１］フィルム状医薬品が不透明包装体に封入されたフィルム製剤に、Ｘ線を照射することを特徴とする、不透明包装体内のフィルム状医薬品の存否検査方法。
［２］フィルム状医薬品が、酸化チタン、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び乳酸カルシウムから選ばれる成分を１種又は２種以上含有するものである［１］記載の検査方法。
［３］フィルム状医薬品の厚みが５０〜５００μｍ、重量が１４mm×２０mm当たり１５〜１５０mgである［１］又は［２］記載の検査方法。
［４］不透明包装体の包装材厚みが３５〜２１０μｍ、不透明包装体の重量が３２mm×６０mm当たり２００〜１２００mgである［１］〜［３］のいずれかに記載の検査方法。
［５］不透明包装体の包装材がアルミ包装材である［１］〜［４］のいずれかに記載の検査方法。
［２］フィルム状医薬品が、酸化チタン、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び乳酸カルシウムから選ばれる成分を１種又は２種以上含有するものである［１］記載の検査方法。
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［４］不透明包装体の包装材厚みが３５〜２１０μｍ、不透明包装体の重量が３２mm×６０mm当たり２００〜１２００mgである［１］〜［３］のいずれかに記載の検査方法。
［５］不透明包装体の包装材がアルミ包装材である［１］〜［４］のいずれかに記載の検査方法。
本発明方法によれば、重量検品器等の通常の検品器では検査が不可能であった、不透明包装体内に封入されたフィルム製剤中のフィルム状医薬品の包装不良品（空袋、噛み込み等）を確実に検知し、誤って出荷されないようにすることができる。
本発明の被検査対象は、フィルム状医薬品が不透明包装体に封入されたフィルム製剤である。当該フィルム製剤としては、重量検品器や接触式検品器等により検品が困難な厚み及び重量を有するものであるのが好ましい。フィルム状医薬品の厚みは、５０〜５００μｍが好ましく、５０〜３００μｍがより好ましい。フィルム状医薬品の重量は、１４mm×２０mm当たり、１５〜１５０mgが好ましく、１５〜１００mgがより好ましい。
不透明包装体の包装材厚みは、３５〜２１０μｍが好ましく、５０〜２１０μｍがより好ましい。不透明包装体の重量は、３２mm×６０mm当たり、２００〜１２００mgが好ましく、３００〜１２００mgがより好ましい。また、不透明包装体（Ａ）とフィルム状医薬品（Ｂ）の重量比（Ａ／Ｂ）は、５以上が好ましく、５〜８０がより好ましく、５〜５０がさらに好ましい。ここで包装材厚みとは、通常包装体が表面と裏面からなっており、一方の面の包装材厚みである。包装体の重量とは、表面と裏面の包装材の合計重量である。
不透明包装体の包装材厚みは、３５〜２１０μｍが好ましく、５０〜２１０μｍがより好ましい。不透明包装体の重量は、３２mm×６０mm当たり、２００〜１２００mgが好ましく、３００〜１２００mgがより好ましい。また、不透明包装体（Ａ）とフィルム状医薬品（Ｂ）の重量比（Ａ／Ｂ）は、５以上が好ましく、５〜８０がより好ましく、５〜５０がさらに好ましい。ここで包装材厚みとは、通常包装体が表面と裏面からなっており、一方の面の包装材厚みである。包装体の重量とは、表面と裏面の包装材の合計重量である。
フィルム状医薬品としては、前記特許文献１〜４に記載のような、薬物を含有する高分子物質含有フィルムを有するものであればよく、経口投与用フィルム、経粘膜投与用フィルム、経皮投与用フィルム、眼粘膜投与用フィルムが挙げられる。当該フィルム状医薬品の形態としては、高分子物質含有フィルム中に薬物を含有する薬物層を有する形態であればよく、当該薬物層の片面又は両面にコーティング層を有するもの等も含まれる。
経口投与用フィルム又は経粘膜投与用フィルムの場合、フィルムを構成する高分子としては、水溶性高分子が好ましい。当該水溶性高分子としては、可食性の水溶性高分子であればよく、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ、別名：カルメロース・ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ、別名：カルメロース・カルシウム）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ、別名：カルメロース・カリウム）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、別名：カルメロース）、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、α化デンプン、キサンタンガム等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
また、当該フィルムには、前記成分以外に糖類、可塑剤、甘味料、着色剤、香料の他、水、エタノール等の溶媒が含まれていてもよい。
また、好ましい薬物の例としては、塩酸オロパタジン、塩酸アゼラスチン（アレルギー性疾患治療剤）、アデニン（白血球減少症用プリン塩基）、アトルバスタチンカルシウム水和物（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、アフロクァロン（ＪＰ１４）（筋緊張性疾患治療剤）、塩酸アモスラロール（α１， β−遮断薬）、アリピプラゾール（ドパミン自己受容体作動薬：統合失調症）、塩酸アロチノロール（α，β−遮断薬）、塩酸アンブロキソール（気道潤滑去痰剤）、マレイン酸イルソグラジン（粘膜防御性胃炎・胃潰瘍治療剤）、エストリオール（卵胞ホルモン）、オキサゾラム（ベンゾジアゼピン系マイナートランキライザー）、カルボコン（抗悪性腫瘍アルキル化剤）、カンデサルタンシレキセチル（アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤）、クアゼパム（ベンゾジアゼピン系睡眠障害改善剤）、グリベンクラミド（スルホニル尿素系血糖降下剤）、グリメピリド（スルホニル尿素系血糖降下剤）、フマル酸クレマスチン（ベンツヒドリルエーテル系抗ヒスタミン剤）、クロキサゾラム（マイナートランキライザー）、クロナゼパム（ベンゾジアゼピン系抗てんかん剤）、塩酸クロルヘキシジン（口腔内感染予防・治療剤）、酢酸クロルマジノン・メストラノール（黄体・卵胞混合ホルモン）、サントニン（回虫駆除剤）、ジアゼパム（マイナートランキライザー）、ジゴキシン（ジキタリス強心配糖体）、シサプリド（ベンザミド系消化管運動賦活調整剤）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（α−刺激・遮断剤）、リン酸ジメモルファン（鎮咳剤）、ゾピクロン（シクロピロロン系睡眠障害改善剤）、クエン酸タモキシフェン（抗エストロゲン剤）、チアミンジスルフィド（ビタミンＢ１誘導体）、チオクト酸アミド（代謝性剤）、テノキシカム（オキシカム系消炎鎮痛剤）、トリパミド（血管・腎作動性降圧剤）、トレチノイン（ビタミンＡ活性代謝物・ＡＰＬ治療剤）、ドンペリドン（消化管運動改善剤）、塩酸ニカルジピン（ジヒドロピリジン系Ｃａ拮抗剤）、ニトラゼパム（ベンゾジアゼピン系催眠剤）、ニフェジピン（ジヒドロピリジン系Ｃａ拮抗剤）、ニプラジロール（β−遮断剤）、ニメタゼパム（ベンゾジアゼピン系不眠症治療剤）、バクロフェン（抗痙縮ＧＡＢＡ誘導体）、ビオチン（ビタミンＨ）、臭化エチルピペタナート（抗コリン・鎮痙剤）、ビペリデン（抗パーキンソン剤）、ピモジド（抗精神病薬）、ピロキシカム（オキシカム系消炎鎮痛剤）、ピンドロール（β−遮断剤）、ファモチジン（Ｈ２−受容体拮抗剤：胃潰瘍）、塩酸ブナゾシン（α１−遮断剤）、塩酸ブプラノロール（β−遮断剤）、塩酸プラゾシン（α１−遮断剤）、フルニトラゼパム（睡眠及び麻酔導入剤）、ブロチゾラム（チエノトリアゾロジアゼピン系睡眠導入剤）、プロパゲルマニウム（Ｂ型慢性肝炎治療・ゲルマニウム剤）、ブロマゼパム（ベンゾジアゼピン系精神神経用剤）、塩酸ブロムヘキシン（気道粘液溶解剤）、ブロムペリドール（ブチロフェノン系精神安定剤）、ベハイドＲＡ錠（血圧降下剤）、ペルフェナジン（フェノチアジン系精神安定剤）、ヘレニエン（暗順応改善カロチノイド）、ベンチルヒドロクロロチアジド（チアジド系降圧利尿剤）、硫酸ペンブトロール（β−遮断剤）、マロン酸ボピンドロール（β−遮断・プロドラッグ）、マジンドール（食欲抑制剤）、塩酸マニジピン（ジヒドロピリジン系Ｃａ拮抗剤）、メキサゾラム（オキサゾロベンゾジアゼピン系抗不安剤）、メスタノロン（タンパク同化ステロイド）、メチクロチアジド（チアジド系降圧利尿剤）、メチルプレドニゾロン（副腎皮質ホルモン）、メトキサレン（尋常性白斑治療剤）、メトトレキサート（葉酸代謝拮抗剤・抗リウマチ剤）、メピチオスタン（アンドロスタン系腎性貧血・抗乳腺腫瘍剤）、臭化メペンゾラート（過敏大腸症治療抗コリン剤）、メルファラン（抗多発性骨髄腫アルキル化剤）、クエン酸モサプリド（消化管運動促進剤）、葉酸（ビタミンＢ）、リボフラビン・塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ２、Ｂ６剤）、ロフラゼプ酸エチル（ベンゾジアゼピン系持続性心身安定剤）、ロルメタゼパム（睡眠導入剤）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ｘ線を用いた検品は、Ｘ線が強すぎると薬物が分解したり、基剤が架橋する等して設計通りの製剤特性（薬物放出性、粘膜付着性等）が得られなくなるので、検品し易くする添加物をフィルム状医薬品中に含有させるのが望ましい。薬物の安定性や、製剤特性を考慮して必要に応じて、酸化チタン、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び乳酸カルシウムから選ばれる成分を１種又は２種以上含有させるのが好ましい。これらの添加物の含有量は、フィルム状医薬品中に０．５〜１５重量％が好ましく、１〜１２重量％がより好ましく、２〜１０重量％がさらに好ましい。なお、これらの添加物は、薬物層に添加してもよく、コーティング層に含有してもよい。
不透明包装体の包装材としては、不透明であって防湿性を有するものであればよいが、不透明樹脂フィルム又はアルミ包装材が好ましく、アルミ箔の両面又は片面に樹脂フィルム層を設けたものがより好ましい。樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のオレフィン系フィルム、ポリアクリロニトリル、ＥＭＡＡ（エチレン・メタクリル酸共重合体）、ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸共重合体）等が好ましい。
Ｘ線の照射は、市販のＸ線照射装置を用いて行えばよく、例えば管電圧として５〜４０kVのＸ線出力で照射すればよい。
Ｘ線照射によって、フィルム状医薬品の存在が検出できなかった製剤、又はフィルム状医薬品が包装体の所定の位置になかった製剤は除外すればよい。また、フィルム状医薬品が通常よりも濃く検出された場合は、フィルム状医薬品が複数枚重なって包装されているためにＸ線の透過率が低くなっていると考えられるので、同様に除外すればよい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１）フィルム状医薬品原料の調製
コーティング層溶液：水（２０重量部）／エタノール（２０重量部）混合溶媒に、酸化チタン（１重量部）を分散した後、スクラロース（０．５重量部）、サッカリンナトリウム（０．４重量部）、ｌ−メントール（０．１重量部）を加えて撹拌し溶解した。更に、ＨＰＭＣ（８重量部）を加えて撹拌して溶解し、コーティング層溶液を得た。
薬物層溶液：エタノール（４０重量部）にオロパタジン塩酸塩（５重量部）を加えて分散した後、還元麦芽糖水飴（３重量部）、マクロゴール４００（２重量部）を加えて撹拌し溶解した。更に、ＨＰＣ（１０重量部）を加えて撹拌して溶解し、薬物層溶液を得た。
（２）フィルム状医薬品の作成
ポリエステル製剥離フィルム上にコーティング層溶液を展延し乾燥してコーティング層を形成した後、該コーティング層上に薬物層溶液を展延し乾燥して薬物層を積層させ、２層構造体を得た。
２層構造体を２式作成し、２つの２層構造体の薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させ、コーティング層／薬物層／コーティング層の３層構造体を得た。
この３層構造体を１４mm×２０mmに切断し、フィルム状医薬品を得た。
（３）フィルム製剤の作成
試験に用いた包装材の構成は表１のとおりである。尚、樹脂フィルムはＰＥＴ、ＰＥ、ＰＰ等のオレフィンエラストマーのフィルム単体又は２つ以上を積層したものである。
表４に示した包装材（表面と裏面）の組合わせで、フィルム状医薬品を包装してフィルム製剤を得た。得られたフィルム製剤を評価試料とした。評価した包装体の大きさは３２ｍｍ×６０ｍｍである。
（１）フィルム状医薬品原料の調製
コーティング層溶液：水（２０重量部）／エタノール（２０重量部）混合溶媒に、酸化チタン（１重量部）を分散した後、スクラロース（０．５重量部）、サッカリンナトリウム（０．４重量部）、ｌ−メントール（０．１重量部）を加えて撹拌し溶解した。更に、ＨＰＭＣ（８重量部）を加えて撹拌して溶解し、コーティング層溶液を得た。
薬物層溶液：エタノール（４０重量部）にオロパタジン塩酸塩（５重量部）を加えて分散した後、還元麦芽糖水飴（３重量部）、マクロゴール４００（２重量部）を加えて撹拌し溶解した。更に、ＨＰＣ（１０重量部）を加えて撹拌して溶解し、薬物層溶液を得た。
（２）フィルム状医薬品の作成
ポリエステル製剥離フィルム上にコーティング層溶液を展延し乾燥してコーティング層を形成した後、該コーティング層上に薬物層溶液を展延し乾燥して薬物層を積層させ、２層構造体を得た。
２層構造体を２式作成し、２つの２層構造体の薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させ、コーティング層／薬物層／コーティング層の３層構造体を得た。
この３層構造体を１４mm×２０mmに切断し、フィルム状医薬品を得た。
（３）フィルム製剤の作成
試験に用いた包装材の構成は表１のとおりである。尚、樹脂フィルムはＰＥＴ、ＰＥ、ＰＰ等のオレフィンエラストマーのフィルム単体又は２つ以上を積層したものである。
表４に示した包装材（表面と裏面）の組合わせで、フィルム状医薬品を包装してフィルム製剤を得た。得られたフィルム製剤を評価試料とした。評価した包装体の大きさは３２ｍｍ×６０ｍｍである。
（４）検品評価
評価試料をＸ線検品器、接触式検品器（変位センサー）、重量検品器、光学式検品器（画像処理）にかけて製剤の有無の検品性を下記のスコアで評価した。
評価試料をＸ線検品器、接触式検品器（変位センサー）、重量検品器、光学式検品器（画像処理）にかけて製剤の有無の検品性を下記のスコアで評価した。
（５）防湿性評価
製剤を入れた評価試料を、加湿条件（温度４０℃、湿度７５％、保管期間１ヶ月）で保管し、下記のスコアで評価した。
製剤を入れた評価試料を、加湿条件（温度４０℃、湿度７５％、保管期間１ヶ月）で保管し、下記のスコアで評価した。
実施例２〜７、比較例１及び参考例１
表４にしたがって実施例１と、同様に実施した。評価結果を表４に示す。
表４にしたがって実施例１と、同様に実施した。評価結果を表４に示す。
表４より、接触検品、重量検品及び光学検品等により、不良品が検出できなかったフィルム状製剤の不良品が、Ｘ線検出により初めて可能となった。包装体の片面に半透明な包装材（３型）を用いた参考例１は、光学検品でも実生産に対応できる処理速度を得ることができた。但し、この包装形態では吸湿性に問題があった。
Claims (4)
- 酸化チタン、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び乳酸カルシウムから選ばれる成分を１種又は２種以上含有するフィルム状医薬品が不透明包装体に封入されたフィルム製剤に、Ｘ線を照射し、Ｘ線の透過レベルを測定することを特徴とする、不透明包装体内のフィルム状医薬品の存否検査方法。
- フィルム状医薬品の厚みが５０〜５００μｍ、重量が１４mm×２０mm当たり１５〜１５０mgである請求項１記載の検査方法。
- 不透明包装体の包装材厚みが３５〜２１０μｍ、不透明包装体の重量が３２mm×６０mm当たり２００〜１２００mgである請求項１又は２記載の検査方法。
- 不透明包装体の包装材がアルミ包装材である請求項１〜３のいずれかに記載の検査方法。
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