KR20190104921A - 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물 - Google Patents

사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190104921A
KR20190104921A KR1020190098520A KR20190098520A KR20190104921A KR 20190104921 A KR20190104921 A KR 20190104921A KR 1020190098520 A KR1020190098520 A KR 1020190098520A KR 20190098520 A KR20190098520 A KR 20190098520A KR 20190104921 A KR20190104921 A KR 20190104921A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chp
proline
liver
pharmaceutical composition
kidney
Prior art date
Application number
KR1020190098520A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102179736B1 (ko
Inventor
정회윤
이헌종
전종수
김연수
양승희
김용철
문종주
유환수
최경미
Original Assignee
주식회사 노브메타파마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 노브메타파마 filed Critical 주식회사 노브메타파마
Publication of KR20190104921A publication Critical patent/KR20190104921A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102179736B1 publication Critical patent/KR102179736B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/067—Hepatocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0684—Cells of the urinary tract or kidneys
    • C12N5/0686—Kidney cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/54—Proteins
    • A23V2250/55—Peptide, protein hydrolysate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 약학적 조성물은 독성으로부터 신장 세포 및 간 세포의 보호 효과가 뛰어나므로, 신장 및 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물{Cytoprotective composition for protection of cell containing Cyclo His-Pro as Active Ingredient}
본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물에 관한 것이다.
사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)은 구조적으로는 갑상선 자극방출 호르몬(TRH)와 관련된 자연적으로 발생하는 환식 디펩타이드이다. 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)는 동물과 사람의 조직과 체액에 내재하는 펩타이드로 혈액, 정액, 위장관, 소변 등에서 발견되며 특히, 전립선(prostate)에 풍부한 대사산물이다. 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)는 항당뇨병, 항비만, 항염증, 항산화 작용 등 다양한 생리활성 기능이 있는 것으로 알려져 있다.
세포사멸(아폽토시스, apoptosis)은 다세포 생명체의 정상적인 발달 및 기능에 중요한 과정이다. 생리학적 세포사멸은 정상적인 과정에서 중요한 역할을 수행하지만, 비정상적인 세포사멸은 다양한 질병을 일으킨다. 예를 들어, 세포사멸이 저해되면 암, 자가면역질환, 염증질환, 바이러스감염 등이 초래된다.
또한, 세포사멸(apoptosis)은 알쯔하이머, 파킨슨씨병, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 루게릭병과 같은 퇴행성 신경질환 및 뇌의 국소빈혈(cerebral ischemia), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수외상 (spinal cord injury), 뇌졸중과 같은 급성 질환과도 관련이 있다고 알려져 있다.
그러나 아직까지 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 세포 보호 효과와 그 기전에 대한 연구는 보고된 바가 없다.
Anti-hyperglycemic activity of zinc plus cyclo(his-pro) in genetically diabetic Goto-Kakizaki and aged rats. <Exp Biol Med, 2003, 228(11), 1338-1345> Raw vegetable food containing high cyclo(his-pro) improved insulin sensitivity and body weight control. <Metabolism, 2005, 54(11), 1480-1489>
이에, 본 발명자들은 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)가 고농도의 약물 처리로 유발되는 신장 세포, 간 세포의 세포사멸을 억제하고 세포를 보호한다는 사실을 실험적으로 확인하였으므로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 간 또는 신장 손상에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 세포는 신장 세포 또는 간 세포일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 세포 사멸(apoptosis)을 억제할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 조성물은 약제에 의해 유발되는 세포 손상을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약제는 항암제 또는 항생제인 것이고, 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 간 또는 신장 손상에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 간 또는 신장 독성을 유발하는 약제는 시스플라틴(cisplatin), 겐타마이신(GM) 및 아세트아미노펜(acetaminophen, APAP)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제; 또는 항생제인 것일 수 있다.
본 발명의 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 약학적 조성물은 독성으로부터 신장 세포 또는 간 세포의 세포사멸을 억제하는 것을 확인하였으므로, 신장 및 간 독성을 예방 및 치료하는 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 CHP의 GM 유발 신장 세포(LLC-PK1 cell)의 세포사멸 억제 효과를 나타낸 도이다: **P<0.01, ***P<0.001. CHP; Cyclo His-Pro, GM; gentamicin.
도 2는 CHP의 APAP 유발 간 세포(Chang liver cell)의 세포사멸 억제 효과를 나타낸 도이다: *P<0.05, ***P<0.001. CHP; Cyclo His-Pro, APAP; acetaminophen.
도 3은 CHP의 섭취가 마우스에서의 시스플라틴에 의한 간독성의 보호 기능을 확인하기 위하여 ALT를 측정한 그래프이다.
도 4는 CHP의 섭취가 마우스에서의 시스플라틴에 의한 간독성의 보호 기능을 확인하기 위하여 AST를 측정한 그래프이다.
도 5은 CHP의 섭취가 마우스에서의 시스플라틴에 의한 신장독성의 보호 기능을 확인하기 위하여 Creatinine을 측정한 그래프이다.
도 6는 CHP의 섭취가 마우스에서의 시스플라틴에 의한 신장독성의 보호 기능을 확인하기 위하여 BUN을 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP)을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 조성물은 신장 세포 또는 간 세포의 세포사멸을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo (His-Pro))은 전립선 추출물(Prostate extract)에서 분리된 것일 수 있다.
Figure pat00001
본 발명은 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 조성물은 신장 세포 또는 간 세포를 보호할 수 있다.
본 발명의 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 유효성분으로 함유하는 조성물은 세포 사멸(apoptosis)을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제에 의해 유발되는 세포 손상을 억제하는 것이며, 상기 약제는 항암제 또는 항생제일 수 있으며, 구체적으로, 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제; 또는 겐타마이신 또는 아세트아미노펜과 같은 항생제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 상기 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP), 이의 염, 추출물 또는 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함하도록 제조할 수 있다.
본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 약학적 조성물이며, 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 등이 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아 고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약학적 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
경구투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 약학적 조성물을 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 조성물이다.
본 발명의 약학적 조성물은 신장 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 신장염, 급성 신우신염, 만성 신우신염, 급성 신부전, 세뇨관간질 섬유화 장해, 신증후군(Nephrotic syndrome), 신성 요붕증, 전해질대사 이상 고요산혈증 및 저Na+ 혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료할 수 있고, 간 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 간부전, 급성간염, 만성간염, 간경변증, 간성 혼수 및 알코올성 간질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은, 항암제에 의해 유발되는 간 또는 신장 독성의 예방 또는 치료용 항암 보조제로 사용 할 수 있다.
상기 항암 보조제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탐옥시펜, 캄토벨,아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 은코빈 등의 기존 항암제와 병용 투여함으로써 간 또는 신장 독성을 감소시켜 항암 효능을 증진시킬 수 있다.
또한, 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 간 또는 신장 손상에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 간 또는 신장 손상을 유발하는 약제는 시스플라틴(cisplatin), 겐타마이신(GM) 및 아세트아미노펜(acetaminophen, APAP)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제; 또는 항생제일 수 있다.
본 발명의 용어, “식품학적으로 허용되는 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.
본 발명에서 용어,“건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 용어,“기능식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
이러한 건강기능식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 신장 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 신장염, 급성 신우신염, 만성 신우신염, 급성 신부전, 세뇨관간질 섬유화 장해, 신증후군(Nephrotic syndrome), 신성 요붕증, 전해질대사 이상 고요산혈증 및 저Na+ 혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료할 수 있고, 간 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 간부전, 급성간염, 만성간염, 간경변증, 간성 혼수 및 알코올성 간질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 개선용 건강식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 신장 세포 사멸 억제 분석
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)으로 겐타마이신(gentamicin, GM)으로 유발되는 신장 세포의 세포사멸 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)는 펩티드 전문 제조업체(Bachem; Bubendorf, Switzerland)에 target spec(99% purity)만 요청하여 제조한 것이다. 겐타마이신은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, 신장 세포(LLC-PK1 cell)는 American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. 신장 세포(LLC-PK1 cell)에 CHP 0.1, 1, 5 or 10 mg/mL 각각을 GM 5 mg/mL과 함께 6시간 동안 동시에 처리하여 배양하였다(도 1A).
또한, 신장 세포(LLC-PK1 cell)에 CHP 0.1, 1, 5 or 10 mg/mL 각각을 전처리하여 2시간 동안 배양한 후 GM 5 mg/mL을 추가하여 4시간 더 배양하였다(도 1B). 세포 생존도는 cell counting kit-8 (Dojindo Laboratories; Kumamoto, Japan)을 사용하여 분석하여 microplate reader (Molecular Devices, LLC; Sunnyvale, CA, USA)로 측정하였다.
그 결과, 겐타마이신(GM)은 신장 세포의 세포사멸을 유발하였고, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)은 겐타마이신(GM)으로 유발되는 신장 세포의 세포사멸을 농도 의존적으로 억제하였다. 특히, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 신장 세포에 전처리하였을 때, 겐타마이신(GM)으로 유발되는 세포사멸이 크게 억제되었다.
<실시예 2> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 간 세포 사멸 억제 분석
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 아세트아미노펜(acetaminophen, APAP)으로 유발되는 간 세포의 세포사멸 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 아세트아미노펜은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, 간 세포(Chang liver cell)는 American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. 간 세포(Chang liver cell)에 CHP 0.1, 1, 5 or 10 mg/mL 각각을 APAP 15 mM와 함께 24시간 동안 동시에 처리하여 배양하였다(도 2A).
또한, 간 세포(Chang liver cell)에 CHP 0.1, 1, 5 or 10 mg/mL 각각을 전처리하여 24시간 동안 배양한 후 APAP 15 mM를 추가하여 24시간 더 배양하였다(도 2B). 세포 생존도는 cell counting kit-8 (Dojindo Laboratories; Kumamoto, Japan)을 사용하여 분석하여 microplate reader (Molecular Devices, LLC; Sunnyvale, CA, USA)로 측정하였다.
그 결과, 아세트아미노펜(APAP)은 간 세포의 세포사멸을 유발하였고, CHP(Cyclo His-Pro)는 아세트아미노펜(APAP)으로 유발되는 간 세포의 세포사멸을 농도 의존적으로 억제하였다. 특히, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)를 간 세포에 아세트아미노펜(APAP)과 동시 처리하였을 때, 아세트아미노펜(APAP)으로 유발되는 세포사멸이 크게 억제되었다.
<실시예 3> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 섭취를 한 동물모델에서 시스플라틴에 의한 간 손상 억제 분석
<3-1> CHP 섭취 및 시스플라틴 투여
CHP에 의한 마우스의 간 독성 보호 효과를 측정하기 위하여 SD rat을 코아텍(주)에서 구입하여 일정한 조건(온도:23±3℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 5 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다. 순응기간이 끝난 후, 5개의 군으로 나누어 하기 표 1와 같이 실험을 진행하였다.
GROUP CHP (㎎/L) Cisplatin (㎎/㎏) 기간
1. 정상대조군 - - 1주간 CHP 각 농도별로 음수로 섭취한 후 Cisplatin 7.5 ㎎/㎏을 복강내 주사로 투여
2. Cisplatin 대조군 - 7.5
3. CHP 섭취군 1
4. CHP 섭취군 5
5. CHP 섭취군 10
1 그룹은 물을 섭취하여 음성대조군으로 설정하였으며, 2 그룹은 물을 섭취한 후 시스플라틴 투여로 인한 간 손상 대조군으로 설정하였으며, 3그룹은 CHP 1 ㎎/L의 음수 섭취, 4그룹은 CHP 5 ㎎/L의 음수 섭취, 5그룹은 CHP 10 ㎎/L의 음수 섭취 일주일 후 시스플라틴 투여로 인한 간 손상 보호효과 그룹으로 설정하였다. CHP로 공급되는 음수는 2일에 1회 교체로 실시하였다.
<3-2> 마우스의 간 기능 보호 효과 측정
CHP의 간 기능 보호효과를 확인하기 위하여 먼저 CHP를 농도별로 1주일간 마우스에 투여한 후 시스플라틴을 투여하고 24시간 후 간 기능을 확인하였다. ALT와 AST를 측정하기 위해 마우스에서 복대동맥 채혈하여 혈액을 채취한 후 원심분리기를 이용해 혈청만을 분리한 후, automatic analyzer(Hitachi 7180; Tokyo, 일본)을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 3 및 4에 나타난 바와 같이 음성대조군과 시스플라틴 유도 간 손상군의 t 검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05, ###p<0.0005).
또한, 시스플라틴 유도 간손상군과 CHP 섭취 투여군간의 아노바(ANOVA)를 이용한 유의차로 다중 비교하고 터키 사후검정을 이용한 개별 비교를 하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(*p<0.05, **p<0.005).
마우스에 시스플라틴을 투여하면 간 손상을 초래하여 ALT 및 AST가 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, CHP를 섭취한 마우스에는 시스플라틴에 의해 증가한 ALT 및 AST가 현저히 감소됨을 확인하였다.
따라서, CHP가 혈중 간 기능 수치를 확인할 수 있는 ALT 및 AST 농도를 감소시키는 우수한 효과를 나타내므로, CHP를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물이 간 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 간질환으로 이루어지는 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 4> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 섭취를 한 동물모델에서 시스플라틴에 의한 신장 손상 억제 효과 분석
<4-1> CHP 섭취 및 시스플라틴 투여
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)에 의한 마우스의 신장독성 보호 효과를 측정하기 위하여 ICR 마우스를 코아텍(주)에서 구입하여 일정한 조건(온도:23±3℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 5 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다. 순응기간이 끝난 후, 3개의 군으로 나누어 하기 표 1와 같이 실험을 진행하였다.
군 CHP (mg/kg) Cisplatin (mg/kg) 기간
1. 정상대조군 - - 1주간 CHP를 경구로 매일 투여한 후 Cisplatin 10 ㎎/㎏을 복강내 주사로 투여
2. Cisplatin 대조군 - 10
3. CHP 섭취군 1
1 그룹은 물을 경구 투여하여 음성대조군으로 설정하였으며, 2 그룹은 물을 경구 투여한 후 시스플라틴 투여로 인한 신장 손상 대조군으로 설정하였으며, 3그룹은 CHP 1 ㎎/㎏으로 일주일동안 매일 경구 투여한 후 시스플라틴 투여로 인한 신장 손상 보호효과 그룹으로 설정하였다.
<4-2> 마우스의 신장 기능 보호 효과 측정
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 신장 기능 보호효과를 확인하기 위하여 먼저 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)를 1mg/kg의 농도로 1주 동안 매일 1 ㎖ 주사기를 통하여 경구 투여한 후 시스플라틴을 투여하고 72시간 후 신장 기능을 확인하였다. 크레아티닌(Creatinine)을 측정하기 위해 마우스 심장에서 혈액을 채취한 후 원심분리기를 이용해 혈청만을 분리한 후, 생화학 분석 장비(BS-390, Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., 중국)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 상기 실험결과는 시스플라틴을 처리한 간 손상군과 다른 실험군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05, ##p<0.005).
도 5에 나타낸 바와 같이, 마우스에 시스플라틴을 투여하면 신장 손상을 초래하여 크레아티닌이 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 섭취한 마우스에는 시스플라틴에 의해 증가한 크레아티닌이 현저히 감소됨을 확인하였다.
따라서, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 혈중 신장 기능 수치를 확인할 수 있는 크레아티닌(Creatinine)의 농도를 감소시키는 우수한 효과를 나타내므로, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물이 신장 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 신장질환으로 이루어지는 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 5> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 섭취한 마우스에서 시스플라틴에 의한 신장 손상 억제 효과 측정
<5-1> 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP) 섭취 및 시스플라틴 투여
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)에 의한 마우스의 신장독성 보호 효과를 측정하기 위하여 ICR 마우스를 코아텍(주)에서 구입하여 일정한 조건(온도:23±3℃, 상대습도:55±10%, 일주기:12시간)에서 사육하였다. 5 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다. 순응기간이 끝난 후, 3개의 군으로 나누어 하기 표 1와 같이 실험을 진행하였다.
군 CHP (mg/kg) Cisplatin (mg/kg) 기간
1. 정상대조군 - - 1주간 CHP를 경구로 매일 투여 한 후 크레아티닌 30 ㎎/㎏을 복강내 주사로 투여
2. Cisplatin 대조군 - 30
3. CHP 섭취군 1
1 그룹은 물을 경구 투여하여 음성대조군으로 설정하였으며, 2 그룹은 물을 경구 투여한 후 시스플라틴 투여로 인한 신장 손상 대조군으로 설정하였으며, 3그룹은 CHP 1 ㎎/㎏으로 일주일 동안 매일 경구 투여한 후 시스플라틴 투여로 인한 신장 손상 보호효과 그룹으로 설정하였다.
<5-2> 마우스의 신장 기능 보호 효과 측정
사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 신장 기능 보호효과를 확인하기 위하여 먼저 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 1mg/kg의 농도로 1주일 동안 매일 경구 투여한 후 시스플라틴을 투여하고 24시간 후 신장 기능을 확인하였다. BUN을 측정하기 위해 마우스 심장에서 혈액을 채취한 후 원심분리기를 이용해 혈청만을 분리한 후, 생화학 분석 장비(BS-390, Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., 중국)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 상기 실험결과는 시스플라틴 유도 간 손상군과 다른 실험군간의 t검증을 실시하여 그 유의성을 검증하였으며, 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(#p<0.05).
마우스에 시스플라틴을 투여하면 신장 손상을 초래하여 Bun이 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)을 섭취한 마우스에는 시스플라틴에 의해 증가한 Bun이 현저히 감소됨을 확인하였다(도 6).
따라서, 사이클로 히스티딘-프롤린(CHP)의 혈중 신장 기능 수치를 확인할 수 있는 혈액요소 질소인 Bun 농도를 감소시키는 우수한 효과를 나타내므로, CHP를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물이 신장 세포를 보호하는 효과가 뛰어나므로 신장질환으로 이루어지는 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다. 본 발명에 따른 CHP는 항암제인 시스플라틴에 의한 간 및 신장손상을 억제 및 감소시키는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써, 항암제에 의해 유발되는 간 및 신장 독성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품으로서 유용하게 이용될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 세포 보호용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 세포는 신장 세포 또는 간 세포인 것인 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 세포 사멸(apoptosis)을 억제하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 약제에 의해 유발되는 간 또는 신장 세포의 손상을 억제하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제는 항암제 또는 항생제인 것인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제인 것인 약학적 조성물.
  7. 사이클로 히스티딘-프롤린(Cyclo His-Pro, CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 간 또는 신장 손상에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 제7항에 있어서, 상기 간 또는 신장 손상은 항암제 또는 항생제로부터 유발되는 것인 건강기능식품.
KR1020190098520A 2016-07-13 2019-08-13 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물 KR102179736B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160088751 2016-07-13
KR1020160088751 2016-07-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170088341A Division KR102012554B1 (ko) 2016-07-13 2017-07-12 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190104921A true KR20190104921A (ko) 2019-09-11
KR102179736B1 KR102179736B1 (ko) 2020-11-18

Family

ID=61029076

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170088341A KR102012554B1 (ko) 2016-07-13 2017-07-12 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물
KR1020190098520A KR102179736B1 (ko) 2016-07-13 2019-08-13 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170088341A KR102012554B1 (ko) 2016-07-13 2017-07-12 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물

Country Status (5)

Country Link
US (3) US10918693B2 (ko)
EP (2) EP3486252B1 (ko)
JP (3) JP6750087B2 (ko)
KR (2) KR102012554B1 (ko)
CN (2) CN109476701B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102012554B1 (ko) * 2016-07-13 2019-08-23 주식회사 노브메타파마 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물
US11975041B2 (en) 2017-11-20 2024-05-07 Novmetapharma Co., Ltd. Composition comprising CHP (cyclo-his pro) for preventing, improving or treating of bone loss related disease
KR102140910B1 (ko) * 2019-03-28 2020-08-04 주식회사 노브메타파마 Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102115353B1 (ko) * 2019-05-17 2020-05-26 주식회사 노브메타파마 Chp(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP2023518955A (ja) * 2020-03-20 2023-05-09 ノブメタファーマ カンパニー リミテッド 血圧降下のためのｃｈｐ（シクロ－ヒスプロ）の用途
KR20230025709A (ko) * 2020-06-17 2023-02-22 주식회사 노브메타파마 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
KR20230054420A (ko) * 2020-08-20 2023-04-24 주식회사 노브메타파마 염증성 장 질환의 치료 방법
US20220193073A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 NovMeta Pharma Co., Ltd. Method of treating fibrosis
US20240140955A1 (en) * 2022-09-29 2024-05-02 Novmetapharma Co., Ltd. Peg-modified cyclic dipeptides

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050117196A (ko) * 2004-06-10 2005-12-14 서형주 플라보자임에 의한 신경전달물질인 Cyclo-His-Pro 함유하는 효모 가수분해물 제조방법
KR20130006170A (ko) * 2011-07-08 2013-01-16 대구대학교 산학협력단 ＣＨＰ(ｃｙｃｌｏ(Ｈｉｓ-Ｐｒｏ))를 고농도로 함유한 대두 가수분해물을 포함하는 혈당 조절용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576287A (en) * 1994-04-29 1996-11-19 Wake Forest University Method for treating acute renal disease and failure
CA2774959C (en) * 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
MXPA06014731A (es) * 2004-06-14 2007-04-25 Zoser B Salama Composicion anticancerosa que comprende prolina o sus derivados y un anticuerpo antitumoral.
WO2008109445A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Preventive Nutrient Company, Inc. Compositions and methods for treating alzheimer's disease and dementia
CN102066397B (zh) * 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
US8052960B2 (en) * 2009-01-20 2011-11-08 The Penn State Research Foundation Netrin-1 as a biomarker of injury and disease
CA2810844C (en) * 2010-09-07 2017-03-21 Dmi Acquisition Corp. Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions
JP5991766B2 (ja) * 2011-04-06 2016-09-14 ザ メディカル カレッジ オブ ウィスコンシン インク ポキシエイコサトリエン酸類似体およびその製造方法
CN106999556B (zh) * 2014-07-21 2021-07-30 武汉友芝友生物制药有限公司 细胞因子诱导的杀伤细胞的双特异性抗体介导的癌症治疗
WO2016207408A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Institute For Research In Biomedicine Novel vaccines in prevention and treatment of malaria
WO2017002906A1 (ja) * 2015-07-02 2017-01-05 サントリーホールディングス株式会社 アルコール吸収抑制用組成物
KR102012554B1 (ko) * 2016-07-13 2019-08-23 주식회사 노브메타파마 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물
US10792280B2 (en) * 2016-08-12 2020-10-06 Novmetapharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising amodiaquine and anti-diabetes drug as effective ingredient for prevention or treatment of diabetes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050117196A (ko) * 2004-06-10 2005-12-14 서형주 플라보자임에 의한 신경전달물질인 Cyclo-His-Pro 함유하는 효모 가수분해물 제조방법
KR20130006170A (ko) * 2011-07-08 2013-01-16 대구대학교 산학협력단 ＣＨＰ(ｃｙｃｌｏ(Ｈｉｓ-Ｐｒｏ))를 고농도로 함유한 대두 가수분해물을 포함하는 혈당 조절용 조성물

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anti-hyperglycemic activity of zinc plus cyclo(his-pro) in genetically diabetic Goto-Kakizaki and aged rats. <Exp Biol Med, 2003, 228(11), 1338-1345>
J. Microbiol.Biotechnol. (2011), Vol.21, No.2, pp218-227. 1부.* *
Raw vegetable food containing high cyclo(his-pro) improved insulin sensitivity and body weight control. <Metabolism, 2005, 54(11), 1480-1489>

Also Published As

Publication number Publication date
JP6929413B2 (ja) 2021-09-01
JP2020128411A (ja) 2020-08-27
JP6750087B2 (ja) 2020-09-02
CN113368248A (zh) 2021-09-10
CN109476701A (zh) 2019-03-15
EP3797788A1 (en) 2021-03-31
US20210161998A1 (en) 2021-06-03
US20220331396A1 (en) 2022-10-20
CN109476701B (zh) 2022-02-25
EP3486252A4 (en) 2020-05-27
EP3486252B1 (en) 2023-06-07
JP2019530638A (ja) 2019-10-24
KR102012554B1 (ko) 2019-08-23
US11433114B2 (en) 2022-09-06
KR20180008305A (ko) 2018-01-24
KR102179736B1 (ko) 2020-11-18
EP3486252A1 (en) 2019-05-22
JP7128880B2 (ja) 2022-08-31
CN113368248B (zh) 2022-09-16
US11890317B2 (en) 2024-02-06
US20190290720A1 (en) 2019-09-26
JP2021046435A (ja) 2021-03-25
US10918693B2 (en) 2021-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102012554B1 (ko) 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물
JP6159084B2 (ja) 酒さまたは赤面に関連する皮膚疾患を治療するための、ベルベリンまたはその類似体を含有する組成物
EP3124023A1 (en) Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability
US20200384001A1 (en) Composition for prevention or treatment of neuroinflammatory disease, containing protein tyrosine phosphatase
US11260041B2 (en) Phorbol ester compositions and methods of use for treating or reducing the duration of cytopenia
WO2018012901A1 (ko) 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물
TWI678211B (zh) 管花肉蓯蓉萃取物及異類葉升麻苷於保護肌肉之用途
KR101334348B1 (ko) 바이러스 억제 활성을 갖는 플라보노이드 화합물
KR101208290B1 (ko) 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물
EP3064201B1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating central nervous system diseases containing fluoxetine and vitamin c as active ingredients
US20240009211A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of lung cancer comprising cannabidiol and anticancer agent as active ingredients, and use thereof
KR101548803B1 (ko) ３­（６­（４­（트리플루오로메톡시）페닐아미노）피리미딘­４­일）벤자미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113855670B (zh) A205804在制备治疗脓毒症药物中的应用
KR101899086B1 (ko) 간손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20200126354A (ko) 진세노사이드 Rb2를 포함하는 신경세포 보호용 조성물
US9512168B2 (en) Compound, composition and method for treating and/or ameoliorating kidney disease
KR20200042745A (ko) 진세노사이드 Rb2를 포함하는 신경세포 보호용 조성물
KR101514145B1 (ko) 마카에리움 쿠스피다툼 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물
US20140357604A1 (en) Therapeutic Composition for Treating Cancers
TW201100072A (en) A pharmaceutical composition for treating septic shock
KR20180029317A (ko) 간손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20120061700A (ko) 탈로신 ａ를 함유하는 유방암 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant