KR20230025709A - 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230025709A KR20230025709A KR1020237002015A KR20237002015A KR20230025709A KR 20230025709 A KR20230025709 A KR 20230025709A KR 1020237002015 A KR1020237002015 A KR 1020237002015A KR 20237002015 A KR20237002015 A KR 20237002015A KR 20230025709 A KR20230025709 A KR 20230025709A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- day
- chp
- zinc
- composition
- hydrate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 144
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 127
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 125
- NAKUGCPAQTUSBE-IUCAKERBSA-N cyclo(L-His-L-Pro) Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H]2CCCN2C1=O)=O)C1=CN=CN1 NAKUGCPAQTUSBE-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 108010017068 histidyl-proline diketopiperazine Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 36
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 32
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical group NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 claims description 9
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 claims description 9
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- -1 Cyclo(His-Pro) monohydrate Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- 229940032991 zinc picolinate Drugs 0.000 claims description 4
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NHVUUBRKFZWXRN-UHFFFAOYSA-L zinc;pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)O[Zn]OC(=O)C1=CC=CC=N1 NHVUUBRKFZWXRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046253 zinc orotate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims description 3
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L zinc;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 91
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 7
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241001663879 Deltaretrovirus Species 0.000 description 4
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 4
- 241000710803 Equine arteritis virus Species 0.000 description 4
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 4
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 3
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 3
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 3
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 description 3
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)C=CC1=O WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 2
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001768 Exoribonuclease Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 101800004575 RNA-directed RNA polymerase nsp12 Proteins 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 2
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- NKRAIOQPSBRMOV-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-ethynyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)C#C NKRAIOQPSBRMOV-NRMKKVEVSA-N 0.000 description 1
- IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 1
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 description 1
- AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N (2s,3s,4r,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1N[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AMFDITJFBUXZQN-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 1
- KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 KYRSNWPSSXSNEP-ZRTHHSRSSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000150347 Bunyavirales Species 0.000 description 1
- 229940022962 COVID-19 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 108010061994 Coronavirus Spike Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000509579 Draco Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000006825 Eastern Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005804 Eastern equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007136 Filoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000035314 Henipavirus Species 0.000 description 1
- 208000000464 Henipavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027619 Histidine-rich glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003140 Kyasanur forest disease Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- KJHOZAZQWVKILO-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-4-morpholinecarboximidamide Chemical compound NC(N)=NC(=N)N1CCOCC1 KJHOZAZQWVKILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 1
- 101800000510 Non-structural protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101800000509 Non-structural protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 101150001779 ORF1a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011448 Omsk hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000022899 Pogosta disease Diseases 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 description 1
- 241000710884 Powassan virus Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 201000007009 Ross river fever Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000255 Togaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 229940126222 Veklury Drugs 0.000 description 1
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MJVKYGMNSQJLIN-KYZVSKTDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(chloromethyl)-4-fluoro-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound F[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](COC(=O)C(C)C)(CCl)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MJVKYGMNSQJLIN-KYZVSKTDSA-N 0.000 description 1
- TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N 0.000 description 1
- YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-4-hydroxy-4-methyl-2-[[[[(2s)-1-oxo-1-propan-2-yloxypropan-2-yl]amino]-phenoxyphosphoryl]oxymethyl]oxolan-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound O([P@@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@](C#N)(C=2N3N=CN=C(N)C3=CC=2)O1)OC(=O)C(C)C)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- RKPSOUZGYPZAHW-UHFFFAOYSA-N adapromine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)CC)C3 RKPSOUZGYPZAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- 229940008411 baloxavir marboxil Drugs 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 1
- WJUPENLNVUCETH-UHFFFAOYSA-N fgi-106 Chemical compound C1=CC2=C(NCCCN(C)C)C=C(C)N=C2C(C=C2)=C1C1=C2C(NCCCN(C)C)=CC(C)=N1 WJUPENLNVUCETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950002031 galidesivir Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011553 hamster model Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 108010044853 histidine-rich proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229950001063 lumicitabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000009347 mechanical transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005389 moroxydine Drugs 0.000 description 1
- 229950008798 mozenavir Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N n-[2-[(2s)-2-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-chlorophenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CN2N=C([C@H]3N(CCCC3)C(=O)C=3C(=CC=C(Cl)C=3)NS(C)(=O)=O)C=C2N=C1N1CC[C@H](N)C1 GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N peramivir hydrate Chemical compound O.O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950004058 pimodivir Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229950007560 presatovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SFPFZQKYPOWCSI-KHFYHRBSSA-N propan-2-yl (2r)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(Cl)C)O)CO[P@](=O)(N[C@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O SFPFZQKYPOWCSI-KHFYHRBSSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 101150066583 rep gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 description 1
- 229950006564 rintatolimod Drugs 0.000 description 1
- FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N s-[2-[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1)O)OP(=O)(OCCSC(=O)C(C)(CO)C)NCC1=CC=CC=C1 FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229950006453 uprifosbuvir Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229950002810 valopicitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000007919 viral pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007484 viral process Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- GAAICKUTDBZCMT-UHFFFAOYSA-N ziresovir Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(N2CC3=CC=CC=C3S(=O)(=O)CC2)N=C1NCC1(N)COC1 GAAICKUTDBZCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121639 ziresovir Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/15—Inorganic Compounds
- A23V2250/156—Mineral combination
- A23V2250/1642—Zinc
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 상기 조성물은 유효량의 아연 및 사이클로(히스-프로)의 조합을 함유한다. 아연 및 사이클로(히스-프로)의 조합을 함유하는 조성물은 포유류에서 SARS-CoV-2 감염을 포함한 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/040,302에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 레트로바이러스 또는 RNA 바이러스의 복제를 억제하는 데 효과적인 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
배경
양성가닥 RNA(+RNA) 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV), 기타 인간 코로나바이러스, 아테리바이러스 말 동맥염 바이러스(equine arteritis virus, EAV), 및 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스(porcine reproductive and respiratory syndrome virus, PRRSV)와 같은 인간 및 가축의 주요 병원체를 포함한다. 다양한 복제 전략에도 불구하고, 이러한 바이러스는 RNA 의존성 RNA 중합효소가 RNA 합성 기구의 핵심 효소로 기능한다는 점에서 공통적이다. 바이러스 RNA 복제는 바이러스 병원성에 근본적인 과정이며, 단백질에 의한 RNA 특징의 특정 인식을 필요로 한다. RNA 의존성 RNA 중합효소는 RNA 주형 감염으로부터 바이러스 RNA 합성을 지시하는 바이러스 및 세포 단백질로 구성된 복합체이다. RNA 의존성 RNA 중합효소는 일반적으로 바이러스 RNA로부터 조립되는 막 관련 복제 복합체, 및 바이러스와 숙주 단백질에 삽입되어 있다. 바이러스 복제 주기에서 이들의 중요한 기능을 고려하면, RNA 의존성 RNA 중합효소는 항바이러스 연구의 핵심 표적이다.
코로나바이러스는 크고 외피가 있는 양성가닥 RNA 바이러스이다. 이들은 모든 감기의 약 15%를 차지하는 모든 연령대의 일반적인 감기를 유발한다. 코로나바이러스는 유아의 위장 질환 병인에 연관되어 있다. 이들은 또한 동물에서 경제적으로 중요한 질병(예를 들어, 조류 감염성 기관지염 및 돼지 전염성 위장염)을 유발한다. 코로나바이러스는 전자현미경 사진에서 외피 당단백질이 비리온 주변에 후광(halo) 또는 광환(corona)를 형성하는 것처럼 보이기 때문에 그러한 이름이 붙여졌다.
코로나바이러스는 겨울철 일반적인 감기의 주요 원인이다. 이 바이러스는 전 세계에서 발견된다. 항체는 어린 시절부터 나타나기 시작하며 성인의 90% 이상에서 발견된다. 코로나바이러스 호흡기 감염의 빈도는 해마다 매우 다양하다. 가장 높은 발병률은 라이노바이러스 감기가 가장 낮은 해에 발생한다. 코로나바이러스 감기는 정의된 발병(defined outbreaks)에서 발생하는 경향이 있다.
코로나바이러스는 호흡기 분비물의 에어로졸, 분변-구강 경로 및 기계적 전파에 의해 전파된다. 대부분의 바이러스 성장은 상피 세포에서 발생한다. 때때로, 간, 신장, 심장 또는 눈뿐만 아니라 대식세포와 같은 다른 세포 유형이 감염될 수 있다. 감기형 호흡기 감염에서, 성장은 상기도의 상피에 국한된 것으로 보이지만, 현재 인간 호흡기 코로나바이러스에 대한 적절한 동물 모델은 없다.
2002년 말, 중화인민공화국 광동성에서 수백 건의 비정형 폐렴 사례가 보고되었다. 몇 달 후 캐나다, 베트남 및 홍콩에서도 유사한 사례가 확인되었다. 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 신종 질병을 "중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome)" 또는 "SARS"로 규정하였다. 2003년 3월 SARS 사례와 관련하여 신종 코로나바이러스(SARS-CoV)가 발견되었다.
2012년에 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(middle-east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)가 아라비아 반도에서 출현했으며, 여전히 주요 공중 보건 문제로 남아 있다. SARS-CoV-2라는 이전에 알려지지 않은 코로나바이러스는 2019년 12월 중국 후베이성 우한에서 발견되었으며, 2020년 1월까지 시퀀싱 및 분리되었다. 세계보건기구(World Heath Organization, WHO)에 따르면, SARS-CoV-2는 전 세계적으로 1억 7,500만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치고 약 380만명을 사망하게 한 비정형 폐렴(COVID-19)의 발병과 관련이 있다.
SARS-CoV 및 SARS-CoV-2는 둘 다 밀접하게 관련되어 있으며, 이 두 바이러스의 저장 숙주 역할을 할 가능성이 가장 높은 박쥐에서 유래하였다.
SARS-CoV의 완전한 게놈과 이의 공통 변이체가 확인되었다. SARS-CoV의 게놈은 29,727-뉴클레오티드 폴리아데닐화 RNA이고, 11개의 개방 해독 프레임을 가지며, 잔기의 41%는 G 또는 C이다. 게놈 조직은 특징적인 유전자 순서(5'-레플리카제(rep), 스파이크(S), 외피(E), 막(M), 뉴클레오캡시드(N)-3' 및 양 말단에 짧은 비번역 영역)를 가진 전형적인 코로나바이러스이다. 게놈의 약 2/3를 포함하는 SARS-CoV rep 유전자는 공동 번역 단백질 분해 과정을 겪는 두 개의 다단백질을 암호화할 것으로 예측된다. 알려진 모든 코로나바이러스에 공통적인 구조 단백질인 S, E, M 및 N을 암호화할 것으로 예상되는 rep의 다운스트림에는 4개의 개방 판독 프레임(ORF)이 있다.
코로나바이러스는 모든 RNA 바이러스 중 가장 큰 게놈을 가지고 있으며, 높은 재조합 빈도를 초래하는 독특한 메커니즘에 의해 복제된다. 비리온은 세포내 막에서 발아하여 성숙하고 일부 코로나바이러스 감염은 세포 융합을 유도한다.
대부분의 RNA 바이러스와 마찬가지로, 코로나바이러스 복제는 세포질에서 발생한다. 바이러스 RNA가 세포질에 들어가면, 번역되어 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소를 생산하고, 이는 비리온 RNA의 전체 길이 상보적(음성가닥) 복제본을 만든다. 음성가닥은 7개의 캡핑 및 폴리아데닐화 mRNA의 전사를 위한 주형 역할을 한다. 이들은 모두 동일한 3' 말단을 갖지만 각각은 다음으로 큰 것보다 하나의 유전자가 더 작은 중첩 세트(nested set)로 배열된다. 모두 동일한 5' 말단, 즉 게놈 RNA의 5' 말단에서만 암호화되는 리더 서열을 가지고 있다. 이것은 각각의 mRNA가, 리더 서열을 합성하여 전사가 시작된 다음 각 mRNA가 동일한 3' 말단에서 끝나는 유전자 중 하나의 시작 부분으로 건너뛰는 메커니즘에 의해 전사됨을 시사한다.
다중 서브유닛 CoV RNA 합성 기구는 ORF1a 및 ORF1ab 바이러스 다단백질의 절단 산물로서 생성된 비구조 단백질(non-structural protein, nsp)의 복합체이다. Kirchdoerfer와 Ward(Nature Communications, 10, Article number: 2342 (2019), 2019년 5월 28일 공개)는 보조 인자인 nsp7 및 nsp8에 결합된 SARS-CoV nsp12 중합효소의 결정 구조를 보고하였다. Kirchdoerfer와 Ward는 nsp12 RNA 의존성 RNA 중합효소가 모든 바이러스 중합효소에 공통적인 구조를 가지고 있을 뿐만 아니라 키나제 유사 폴드(fold)를 포함하는 큰 N-말단 확장을 가지고 있다고 보고하였다.
Velthuis 등은 SARS-CoV 및 말 동맥염 바이러스(equine arteritis virus, EAV)에 감염된 세포에서 분리된 복제 및 전사 복합체(replication and transcription complex, RTC)에 대한 활성 분석을 사용하여, Zn2+가 시험관 내에서 두 바이러스의 RTC의 RNA 합성 활성을 효율적으로 억제한다고 보고하였다.
2021년 5월 현재, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은 긴급 사용 승인(emergency use authorization, EUA)에 따라 3개의 COVID-19 백신을 승인하였으며, 미국에서 COVID-19를 치료하기 위해 1개의 약물인 렘데시비르(remdesivir, Veklury)를 승인하였다. 2020년 7월, WHO는 중간 시험 결과 하이드록시클로로퀸과 로피나비르/리토나비어(lopinavir/ritonavir)가 표준 치료와 비교할 때 입원한 COVID-19 환자의 사망률을 거의 또는 전혀 감소시키지 않았기 때문에 입원 환자에 대한 하이드록시클로로퀸과 로피나비르/리토나비어를 사용하는 실험을 중단하였다.
잠재적인 항바이러스 약물은 일반적으로 약물이 바이러스 과정을 우선적으로 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 집중적이고 비용이 많이 드는 스크리닝 프로그램의 대상이 된다. 이러한 약물 중 하나는 아지듀오비르(Aziduovir)로, 이는 숙주 세포 중합효소보다 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)의 역전사효소에 의해 더 쉽게 활용된다. 그러나 안티센스 분자와 라이보자임을 포함한 다른 잠재적인 항바이러스 요법은 복잡한 분자 재조합 기술이 필요하기 때문에 생산하기 어렵다.
따라서, 바이러스 복제를 특이적으로 억제하는 제제에 대한 계속적인 요구가 있다. 그리고 동물의 코로나바이러스 감염을 치료할 수 있는 제제에 대한 지속적인 요구가 있다. 구현예에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2 등일 수 있다.
아연 이온은 많은 다른 세포 과정에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 다양한 세포 효소 및 전사 인자의 적절한 폴딩 및 활성에 중요한 것으로 입증되었다. 세포 배양 연구에서, 높은 Zn2+ 농도와 히노키톨(hinokitol, HK), 피롤리딘 디티오카바메이트(pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC) 및 피리티온(pyrithione, PT)과 같은 Zn2+의 세포 도입을 자극하는 화합물의 첨가는 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 및 여러 피코르나바이러스를 포함한 다양한 RNA 바이러스의 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리 Zn2+의 세포내 농도는 메탈로티오네인에 의해 상대적으로 낮은 수준으로 유지되는데, 이는 Zn2+가 세포내 2차 메신저 역할을 할 수 있고, 증가된 농도에서 아폽토시스(apoptosis) 또는 단백질 합성 감소를 유발할 수 있다는 사실 때문일 수 있다.
사이클로(-히스-프로)[Cyclo(-His-Pro)](사이클로-히스프로(cyclo-Hispro) 또는 CHP), C11H14N4O2는 CAS 등록 번호 53109-32-3을 갖는 무수 다이펩타이드로 알려져 있다. 시상하부 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬의 아미노 말단 피로글루탐산 잔기의 가수분해 제거로부터 생체 내에서 유도된 내인성 고리형 다이펩타이드이다.
Rosenthal 등(Life Sciences 70 (2001), 337-348)은 사이클로(-히스-프로)가 근육 조직 및 장 분절에 의한 아연 흡수(absorption) 및 활용(uptake)을 향상시켰다고 보고하였다.
미국 특허 제5,834,032호는 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하는 방법으로서 인슐린 수치를 낮추기 위한 사이클로(히스-프로) 및 아연의 사용을 기술하고 있다. 미국 특허 제5,834,032호의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
미국 특허 제10,058,520호는 포유동물에서 알츠하이머 질환 및/또는 치매의 발병을 치료하거나 지연시키는데 갑상선 호르몬, 사이클로(히스-프로) 및 아연 염을 함께 사용하는 것을 개시하고 있다. 미국 특허 제10,058,520호의 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
문헌에 보고되고 잠재적인 치료 용도를 갖는 공지된 사이클로(-히스-프로)는 결정질 무수 형태이다. 그러나 특정 무수 형태는 불안정할 수 있다. 패턴 1을 사용할 때 발생할 수 있는 단점은 다음을 포함한다: (1) 주변 환경에서 습도가 높은 조건에서 명백한 물리적 불안정성; 및 (2) D,L-CHP, L,D-CHP 또는 D,D-CHP와 같은 바람직한 L,L-다이펩타이드의 부분입체이성질체의 형성을 초래하는 수분 활성으로 인한 잠재적인 화학적 불안정성.
요약
본 발명은 사이클로(-히스-프로)("CHP") 및 아연을 포함하는 조성물을 투여함으로써 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 개체에서 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법은 유효성분으로서 CHP 및 아연을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 유효성분으로서 CHP 및 아연으로 필수적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 유효성분으로서 CHP 및 아연, 및 당해 기술분야에 공지된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본질적으로 CHP 및 아연 투여, CHP, 아연 및 추가 항바이러스제 투여, CHP, 아연, 스테로이드 투여, 또는 CHP, 아연, 스테로이드 및 추가 항바이러스제 투여로 구성될 수 있다. 구현예에서, CHP, 아연, 스테로이드 및/또는 추가 항바이러스제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 RNA 바이러스 감염은 MERS 바이러스, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2(COVID-19), 에볼라 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스 및 HIV-1(인간 면역결핍 바이러스 제1형)에 의한 감염이다. 특정 구현예에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2(COVID-19) 감염이다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물의 구현예에 따르면, 상기 사이클로(-히스-프로) 또는 CHP는 무수 형태이거나, 전체 내용이 참조로 본 명세서에 포함되는, 미국출원공개번호 제2020-0017509A호 및 공동-계류출원번호 제16/901,676호에 기재된 바와 같은 결정질 사이클로(-히스-프로) 수화물("CHP 수화물") 또는 무수 형태와 CHP 수화물의 혼합물이다. 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 제형 공정 동안 CHP 수화물로부터 전환된 무수 CHP를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 약 13.5° 내지 약 13.9°, 약 16.8° 내지 약 17.2° 및 약 27.1° 내지 약 27.5°의 2θ 값에서 피크를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 약 9.8° 내지 약 10.2°, 약 13.5° 내지 약 13.9°, 약 16.8° 내지 약 17.2°, 약 17.9° 내지 약 18.3°, 약 20.0° 내지 약 20.2°, 및 약 27.1° 내지 약 27.5°로부터 선택되는 2θ 값에서 셋 이상의 피크를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 전형적인 실온 저장 조건에서 약 6개월, 또는 약 12개월, 또는 약 18개월, 또는 약 24개월, 또는 약 36개월 동안 안정하다.
다른 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 실질적으로 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 CHP 수화물 물질은 적어도 약 90% 순수하거나, 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순수하다.
또 다른 구현예에서, 상기 CHP 수화물 물질은 다음 중 적어도 두 가지를 특징으로 할 수 있다:
(a) 다음의 목록에서 선택되는 2θ 값에서 적어도 2개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도:
약 9.8° 내지 약 10.2°, 약 13.5° 내지 약 13.9°, 약 16.8° 내지 약 17.2°, 약 17.9° 내지 약 18.3°, 약 20.0° 내지 약 20.2°, 및 약 27.1° 내지 약 27.5°;
(b) 약 6.4의 pKa;
(c) 편광 현미경에 의해 분석될 때 단편화된 막대형 형태를 갖는 복굴절성;
(d) 약 6.5%(0.9 당량의 물)의 초기 중량 손실 후, 열중량 분석 기술로 분석할 때 약 280℃에서 샘플 분해;
(e) DSC의 첫 번째 가열 사이클에서 약 99℃의 개시 및 약 102℃에서 피크를 갖는 흡열;
(f) 40℃ 동적 증기 수착 분석에서 약 10% 상대 습도(relative humidity, RH) 미만에서 탈수 시작, 10 내지 0% RH에서 약 5.8wt% 손실(0.8 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH까지 수화;
(g) 50℃ 동적 증기 수착 분석에서 약 20% RH 미만에서 탈수 시작, 약 20 내지 0% RH에서 약 6.1 wt% 손실(0.8 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH에서 재수화; 및
(h) 60℃ 동적 증기 수착 분석에서 약 20% RH 미만에서 탈수 시작, 약 20 내지 0% RH에서 약 7 wt% 손실(1.0 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH에서 재수화.
일 구현예에서, 아연은 아연 금속, 아연의 유기염 또는 무기염, 산화아연, 수산화아연 또는 아연 이온일 수 있다. 유기 아연은 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 피콜리네이트아연, 오로트산아연 또는 구연산아연을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법은 약제학적 유효량의 아연 및 유효량의 CHP를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 아연 및 CHP는 동일한 조성물로 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 아연 염 및 CHP는 상이한 조성물로 투여된다.
상기 구현예에서, 상기 아연 염 및 CHP는 다양한 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:100 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:15 내지 약 20:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:30 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:8 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:40 내지 약 40:1이다. 상기 중량비는 양이온으로 계산된 아연의 양과 무수 CHP로 계산된 CHP의 양을 기준으로 한다. 따라서, 유효성분으로 CHP 모노하이드레이트를 사용하거나 무수 CHP와 CHP 수화물의 혼합물을 사용하는 경우, 조성물 내 CHP 모노하이드레이트 또는 혼합물의 양을 적절히 결정할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 아연 및 CHP는 아밀로이드 베타 단백질의 혈청 수준을 감소시키는 양으로 포유동물에게 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 혈청 수준은 0.001% 내지 약 0.5% 범위의 양으로 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 혈청 수준은 0.01% 내지 약 1% 범위의 양으로 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 혈청 수준은 0.1% 내지 약 5% 범위의 양으로 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 혈청 수준은 1% 내지 약 10% 범위의 양으로 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 혈청 수준은 1% 내지 약 50% 범위의 양으로 감소된다.
특정 구현예에서, 상기 아연은 약 0.01 내지 약 4 mg/kg/일(아연 양이온으로 계산됨)의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 1.5 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 0.01 내지 약 0.4mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 0.1 내지 약 2mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 2 내지 약 4mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 1 내지 약 10mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 3 내지 약 8mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 4 내지 약 7mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 7 내지 약 10mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 0.01 내지 약 0.18 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 1 내지 약 1.5mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다.
임의의 상기 언급된 구현예에서, CHP는 약 0.007 내지 약 1.4 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 2 내지 약 7mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 3 내지 약 5 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 7 내지 약 10mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 0.2 내지 약 4mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 0.8 내지 약 3mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 1 내지 약 6mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다.
임의의 상기 언급된 구현예에서, CHP는 약 7 mg/kg/일 내지 약 1400 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP는 약 500 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP는 약 100 내지 약 2000mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP 또는 CHP 수화물은 약 200 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 구현예에서, CHP 또는 CHP 수화물의 용량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day, 약 5 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일 내지 약 300 g/kg/일, 약 2 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일 내지 약 100 g/kg/일, 약 4 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 약 6 mg/kg/일 내지 약 350 mg/kg/일, 약 7 mg/kg/일 내지 약 170 mg/일 kg/일, 약 50 mg/kg/일 내지 약 350 mg/kg/일, 150 mg/kg/일 내지 약 240 mg/kg/일, 약 150 mg/kg/일 내지 약 1200 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 200 mg/kg/일 내지 약 800 mg/kg/일, 약 250 mg/kg/일 내지 약 1200 mg/kg/일, 약 20 mg/kg/일 내지 약 240 mg/kg/일, 약 6 mg/kg/일 내지 약 180 mg/kg/일, 또는 약 300 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일일 수 있다.
상기 언급된 구현예 중 임의의 하나에서, CHP 또는 CHP 수화물의 하나 이상의 치료학적 유효 용량이 적어도 약 5일 내지 약 1개월 이상의 치료 기간 동안 매일 투여된다. 임의의 상기 언급된 구현예에서, 1일당 CHP 또는 CHP 수화물의 총 용량은 약 1 내지 180 mg, 약 1 mg 내지 약 120 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80mg, 약 10mg 내지 약 75mg, 약 15mg 내지 약 120mg, 약 15mg 내지 약 100mg, 약 15mg 내지 약 80mg, 약 30mg 내지 약 120mg, 약 30mg 내지 약 100mg, 약 30 마이크로 내지 약 90mg, 약 40mg 내지 약 70mg, 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 100mg 내지 약 350 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 12 mg 내지 약 300 mg, 약 12 mg 내지 약 120 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 약 1.5 mg 내지 약 60 mg, 약 1.8 mg 내지 약 60mg, 및 약 1.8mg 내지 약 40mg으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 용어 "아연"은 염화아연, 스테아르산아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 탄산아연, 수산화아연, 오로트산아연, 시트르산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
임의의 상기 언급된 구현예에서, 상기 조성물은 대상체(subject)에서 바이러스 감염을 치료할 목적을 위한 유효성분(성분)으로서 필수적으로 CHP 및 임의로 아연으로 구성될 수 있다.
전술한 구현예의 특징은 첨부된 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이다.
도 1은 무수 CHP의 X선 분말 회절도("패턴 1")이다.
도 2는 (a) 동적 증기 수착(DVS) 후 패턴 1 및 (b) CHP 수화물("패턴 2")의 XRPD의 비교이다. 이러한 결과는 준비된 CHP 물질이 CHP 수화물이고 패턴 1이 DVS 후에 패턴 2로 변경되었음을 확인시켜준다.
도 3은 DVS 전 및 DVS 후 40% RH에서 CHP 수화물(패턴 2)의 X선 분말 회절도의 비교이다.
도 4는 VT-DVS 이후 CHP 수화물(패턴 2)의 X-선 분말 회절도의 분석이다. 이는 상기 물질이 패턴 1과 2의 혼합임을 보여준다.
도 5는 7일 동안 3가지 조건: 40℃/75% RH, 80℃ 및 주변 광 하에 저장된 약 30mg의 CHP 수화물(패턴 2)의 X선 분말 회절도의 비교이다.
도 6은 온도가 50℃로 증가된 오븐에 반환된 CHP 수화물(패턴 2)의 XRPD 분석이다. 바이알을 추가로 18시간 동안 오븐 내부에 두었다. 즉, 도 6의 하단 그래프는 CHP 수화물(패턴 2)을 80 ℃에서 18시간 동안 보관한 후 생성물의 XRPD 분석으로, 대부분 패턴 1과 일부 패턴 2가 혼합된 것을 보여준다.
도 7은 총 90분 동안 진공 오븐에 저장된 CHP 수화물(패턴 2)의 XRPD 분석이다. 즉, 도 7의 하단 그래프는 진공 상태에서 50 ℃에서 1.5시간 동안 CHP 수화물(패턴 2)을 저장한 후 생성물의 XRPD 분석으로, 대부분 패턴 2와 일부 패턴 1이 혼합된 것을 보여준다.
도 8은 상이한 온도에서 패턴 2의 변화를 비교한 것이다. 이는 3개의 상이한 기간 동안 건조된 도 5 내지 7로부터의 샘플의 생성물 XRPD 분석의 오버레이( overlay)이고, 그 결과는 XRPD에 의해 분석되었다. 상단 그래프는 50 ℃에서 1시간 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타내고, 중간 그래프는 50 ℃에서 90분 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타내며, 하단 그래프는 80 ℃에서 18시간 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타낸다
도 9는 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되지 않은 정상적인 건강한 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 10은 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되고 비히클(대조군)이 투여된 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 11은 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되고 CHP 및 아연을 포함하는 조성물이 투여된 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 12는 SRS-CoV-2에 감염되고 비히클(veh 그룹) 또는 CHP 및 아연을 포함하는 조성물(Cyclo-Z 그룹)로 처리된 대상체의 폐 손상 중증도(조직학적 점수)를 보여준다.
도 13 내지 17은, 생물학적 실시예에서 설명한 바와 같이 각각 아연(600μM, 200μM, 67μM, 22μM, 7.4μM)(도 13), CHP(30mM, 10mM, 3.3mM, 1.1mM, 0.37mM)(도 14); 아연 + CHP(600μM+30mM, 200μM+10mM, 67μM+3.3mM, 22μM+1.1mM, 7.4μM+0.37mM)(도 15); 아연 + CHP/클로로퀸(600μM+30mM/20μM, 200μM+10mM/20μM, 67μM+3.3mM/20μM, 22μM+1.1mM/20μM, 7.4μM+0.37mM/20μM)(도 16); 클로로퀸(100μM, 33μM, 11μM, 3.7μM, 1.2μM)(도 17)의 항바이러스 활성(-●-) 및 세포독성(-■-) 결과를 나타낸 것이다.
도 1은 무수 CHP의 X선 분말 회절도("패턴 1")이다.
도 2는 (a) 동적 증기 수착(DVS) 후 패턴 1 및 (b) CHP 수화물("패턴 2")의 XRPD의 비교이다. 이러한 결과는 준비된 CHP 물질이 CHP 수화물이고 패턴 1이 DVS 후에 패턴 2로 변경되었음을 확인시켜준다.
도 3은 DVS 전 및 DVS 후 40% RH에서 CHP 수화물(패턴 2)의 X선 분말 회절도의 비교이다.
도 4는 VT-DVS 이후 CHP 수화물(패턴 2)의 X-선 분말 회절도의 분석이다. 이는 상기 물질이 패턴 1과 2의 혼합임을 보여준다.
도 5는 7일 동안 3가지 조건: 40℃/75% RH, 80℃ 및 주변 광 하에 저장된 약 30mg의 CHP 수화물(패턴 2)의 X선 분말 회절도의 비교이다.
도 6은 온도가 50℃로 증가된 오븐에 반환된 CHP 수화물(패턴 2)의 XRPD 분석이다. 바이알을 추가로 18시간 동안 오븐 내부에 두었다. 즉, 도 6의 하단 그래프는 CHP 수화물(패턴 2)을 80 ℃에서 18시간 동안 보관한 후 생성물의 XRPD 분석으로, 대부분 패턴 1과 일부 패턴 2가 혼합된 것을 보여준다.
도 7은 총 90분 동안 진공 오븐에 저장된 CHP 수화물(패턴 2)의 XRPD 분석이다. 즉, 도 7의 하단 그래프는 진공 상태에서 50 ℃에서 1.5시간 동안 CHP 수화물(패턴 2)을 저장한 후 생성물의 XRPD 분석으로, 대부분 패턴 2와 일부 패턴 1이 혼합된 것을 보여준다.
도 8은 상이한 온도에서 패턴 2의 변화를 비교한 것이다. 이는 3개의 상이한 기간 동안 건조된 도 5 내지 7로부터의 샘플의 생성물 XRPD 분석의 오버레이( overlay)이고, 그 결과는 XRPD에 의해 분석되었다. 상단 그래프는 50 ℃에서 1시간 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타내고, 중간 그래프는 50 ℃에서 90분 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타내며, 하단 그래프는 80 ℃에서 18시간 동안 저장된 패턴 2 샘플을 나타낸다
도 9는 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되지 않은 정상적인 건강한 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 10은 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되고 비히클(대조군)이 투여된 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 11은 SARS-CoV-2 바이러스에 감염되고 CHP 및 아연을 포함하는 조성물이 투여된 대상체의 폐 조직의 현미경 이미지이다.
도 12는 SRS-CoV-2에 감염되고 비히클(veh 그룹) 또는 CHP 및 아연을 포함하는 조성물(Cyclo-Z 그룹)로 처리된 대상체의 폐 손상 중증도(조직학적 점수)를 보여준다.
도 13 내지 17은, 생물학적 실시예에서 설명한 바와 같이 각각 아연(600μM, 200μM, 67μM, 22μM, 7.4μM)(도 13), CHP(30mM, 10mM, 3.3mM, 1.1mM, 0.37mM)(도 14); 아연 + CHP(600μM+30mM, 200μM+10mM, 67μM+3.3mM, 22μM+1.1mM, 7.4μM+0.37mM)(도 15); 아연 + CHP/클로로퀸(600μM+30mM/20μM, 200μM+10mM/20μM, 67μM+3.3mM/20μM, 22μM+1.1mM/20μM, 7.4μM+0.37mM/20μM)(도 16); 클로로퀸(100μM, 33μM, 11μM, 3.7μM, 1.2μM)(도 17)의 항바이러스 활성(-●-) 및 세포독성(-■-) 결과를 나타낸 것이다.
상세한 설명
이제 다양한 측면 및 구현예가 본 명세서에 완전히 설명될 것이다. 그러나, 이러한 측면 및 구현예는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이러한 구현예는 명세서 내용이 철저하고 완전해지고 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하기 위해 제공되는 것이다. 상기 또는 하기에 관계없이 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 용어 및 구문은, 반대되는 것이 명확하게 표시되거나, 그 용어 또는 구문이 사용되는 문맥으로부터 명백하게 드러나지 않는 한, 해당 용어 및 구문이 당해 기술분야에서 획득한 의미를 포함한다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 이제 특정 방법 및 물질이 기술된다.
달리 명시되지 않는 한, 개별 수치 값의 사용은 값 앞에 단어 "약" 또는 "대략"이 있는 것처럼 근사치로 명시된다. 유사하게, 본 출원에서 특정된 다양한 범위의 수치 값은 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 최소값 및 최대값 모두 앞에 단어 "약" 또는 "대략"이 있는 것처럼 근사치로 언급된다. 이러한 방식으로, 언급된 범위의 초과 및 미만의 변화는 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 수치를 언급할 때, 기재된 내용이 가장 밀접하게 관련된 기술분야 또는 문제의 범위 또는 요소 관련 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명료하고(plain) 통상적인 의미를 가질 것이다. 엄격한 수치 경계에서 확장되는 양은 많은 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 고려될 수 있는 일부 요소에는 요소의 임계성 및/또는 주어진 변화량이 청구된 내용의 성능에 미칠 영향뿐만 아니라, 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 다른 고려사항이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상이한 수치에 대해 유효 숫자의 상이한 양을 사용하는 것은 단어 "약" 또는 "대략"의 사용이 특정 수치 또는 범위를 넓히는 데 어떻게 작용하는지를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 따라서, 일반적인 사항으로서, "약" 또는 "대략"은 수치를 확장한다. 또한, 범위의 개시는 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위에 용어 "약" 또는 "대략"의 사용에 의해 제공되는 범위의 확장을 더한 것으로 의도된다. 결과적으로, 본 명세서에서 값의 범위를 열거하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 역할을 하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다.
용어 "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구적으로 투여되는(administered parenterally)"은 당해 기술분야에서 인식되고 일반적으로 주사에 의한 소화관내(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 말하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하(subcutaneous), 피부 밑(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내(intrasternal) 주사를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "활성제(active agent)" 또는 "약물(drug)"은 인간 또는 동물에게 투여될 때 생화학적 반응을 유도하는 임의의 화학물질을 지칭한다. 상기 약물은 생화학적 반응의 기질 또는 생성물로 작용할 수 있거나, 약물이 세포 수용체와 상호작용하여 생리학적 반응을 유도할 수 있거나, 약물이 수용체와 결합하여 생리학적 반응을 유도하는 것을 차단할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는(treating)"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. "치료하는(treating)"이 바로 위에서 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 용어 "치료(treatment)"는 치료하는 행위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량(effective amount)" 또는 "유효 투여량(effective dose)"은, 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서, 바람직한 수준의 약물을 제공하기 위해 필요한, 본 명세서에 기재된 조성물에 존재하는 CHP 또는 CHP 수화물(무수 CHP로 계산됨) 및 아연(아연 양이온으로)의 양, 또는 대안적으로, 그러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여될 때, 예상되는 생리학적 반응 또는 바람직한 생물학적 효과를 제공하기 위해 치료되는 대상체의 혈류에서 바람직한 수준의 약물을 제공하기 위해 필요한 양이다. 정확한 양은 다수의 인자, 예를 들어 조성물의 특정 활성, 사용된 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 의도된 용도 뿐만 아니라 질병 상태의 중증도, 환자 협력 등과 같은 환자 고려사항에 따라 달라질 것이고, 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적동등성(bioequivalent)"은 AUC, 부분 AUC 및/또는 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간(Confidence Intervals, CI)이 0.80 내지 1.25인 두 가지 조성물, 생성물 또는 방법을 지칭한다.
일부 구현예에서, X-선 분말 회절 패턴 또는 시차 주사 열량계 패턴을 언급할 때, 용어 "실질적으로 ~에 나타낸 바와 같은(substantially as shown in)"은 본 명세서에 묘사된 패턴과 반드시 동일하지는 않지만, 당업자가 고려할 때, 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 속하는 패턴을 의미한다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
무수 무정형 사이클로-히스프로(CHP)는 하기에 예시된다:
CHP 일수화물(또는 패턴 2)은 하기에 예시된다:
일 구현예에서, 상기 CHP 또는 CHP 수화물은 실질적으로 순수하다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 2θ에서 약 17±0.2° 및 약 27.3±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 한다.
실질적으로 순수한 CHP 수화물의 한 구현예는 다음의 목록으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 13.7, 17, 18.1, 20.2 및 27.3도(2θ에서 ±0.2°). 또 다른 구현예는 다음의 목록으로부터 선택되는 적어도 2개의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 한다: 10, 13.7, 17, 18.1, 20.2 및 27.3도(2θ에서 ±0.2°).
일 구현예에서, 상기 RNA 바이러스는 아레나바이러스(arenavirus), 코로나바이러스(coronavirus), 필로바이러스(filovirus), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus), 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 및 레트로바이러스(retrovirus) 과 바이러스를 포함할 수 있다. 상기 바이러스는 라사(Lassa) 바이러스, MERS 바이러스, SARS-CoV, SARS-CoV-2, 에볼라 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스 및 HIV-1(인간 면역결핍 바이러스 제1형)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 바이러스는 SARS-CoV-2이다.
아연 및 CHP/CHP 수화물의 조성물을 투여하는 방법은 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 알약, 음료 또는 마름모꼴 사탕(lozenge)의 섭취에 의해 달성된다. 적합한 경구 투여 형태의 형성은 당업자에게 공지된 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
경구용 조성물은 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 고상하고 맛좋은 조제품을 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐에 적합한 부형제는 홍화유, 레시틴, 이노시톨, 대두 쇼트닝유, 젤라틴, 아카시아, 글리세린, 산화티타늄 및 대두유와 같은 비활성 희석제를 포함한다. 캡슐의 코팅은 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 젤라틴 또는 가용성 폴리머일 수 있다. 정제 또는 캡슐은 일일 투여 요법에 따른 경구 투여에 적합하다.
또한, 상기 방법은 단일 또는 다중 투여량으로 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예는 또한 단계적 방식으로, 또는 하나 이상의 성분이 혼합되고 다른 성분의 투여 전에 투여되는 방식으로 조성물의 성분을 투여하는 것을 포함한다.
CHP는 히스티딘-프롤린-풍부 당단백질을 포함하는 상이한 생화학적 공급원으로부터 합성되었다. 높은 수준의 CHP는 많은 식품 공급원에 존재하며, 화학적 또는 효소적 파괴 없이 장에서 쉽게 흡수된다.
CHP 수화물은 미국출원번호 제16/448,083호에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 그 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
CHP는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는, 미국출원번호 제16/448,083호에 기재된 바와 같이, 무정형 또는 결정질 형태의 CHP의 실질적으로 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 CHP 수화물 결정질, 또는 CHP와 CHP 수화물의 혼합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CHP/CHP 수화물"은 CHP, CHP 수화물, 결정질 CHP 수화물(패턴 I, 패턴 II 및 이들의 혼합) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 그리고, 용어 "CHP" 및 "사이클로-히스프로" 및 "CHP/CHP 수화물"은, CHP의 특정 형태가 어떤 형태에 대한 특정 참조에 의해 의도되지 않는 한, CHP, CHP 수화물, 결정질 CHP 수화물(패턴 I, 패턴 II 및 이들의 혼합) 및 이들의 혼합물을 확인하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 또 다른 구현예에서, CHP는 결정질 CHP 수화물이다. 일 구현예에서, CHP 수화물은 CHP 일수화물이다.
일 구현예에서, 아연 및 CHP/CHP 수화물은 다양한 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:1000 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:500 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:300 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:200 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:100 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:500 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:400 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:300 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:200 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:100 내지 약 50:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:500 내지 약 30:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:400 내지 약 30:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:300 내지 약 30:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:200 내지 약 30:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:100 내지 약 30:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:500 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:400 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:300 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:200 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:100 내지 약 10:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:50 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:40 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:30 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:20 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 1:10 내지 약 5:1이다. 상기 언급된 아연은 아연 양이온의 양과 관련이 있다.
일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:15 내지 약 20:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:30 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:8 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 아연 대 CHP/CHP 수화물의 중량비는 약 1:40 내지 약 40:1이다. 상기 언급된 아연은 아연 양이온의 양과 관련이 있다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 아연에 대한 수치는 아연 염 또는 아연 화합물의 아연 성분의 질량 또는 농도를 나타낸다. 본 발명과 관련하여 유용한 아연 염의 예는, 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연, 오로트산아연 또는 시트르산아연을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 약 1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 700 mg, 약 1 내지 약 600 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 400 mg, 약 1 내지 약 300 mg, 약 1 내지 약 200 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 20 내지 약 200 mg, 약 20 내지 약 100 mg, 약 30 내지 약 100 mg의 범위의 아연 양이온의 양을 함유할 수 있다. 일 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 1000 mg, 약 0.5 내지 약 900 mg, 약 0.5 내지 약 800 mg, 약 0.5 내지 약 700 mg, 약 0.5 내지 약 600 mg, 약 0.5 내지 약 500 mg, 약 0.5 내지 약 400 mg, 약 0.5 내지 약 300 mg, 약 0.5 내지 약 200 mg, 약 0.5 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 50 mg, 약 1 내지 100 mg, 약 1 내지 90 mg, 약 1 내지 80 mg, 약 1 내지 70 mg, 약 1 내지 60 mg, 약 1 내지 50 mg, 약 1 내지 40 mg, 약 1 내지 30 mg, 약 1 내지 20 mg, 약 1 내지 15 mg, 약 10 내지 100 mg, 약 10 내지 90 mg, 약 10 내지 80 mg, 약 10 내지 70 mg, 약 10 내지 80 mg, 약 10 내지 70 mg, 약 10 내지 60 mg, 또는 약 10 내지 약 50 mg의 범위의 양으로 동일한 또는 상이한 조성물에 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여되는 약제학적 조성물에 존재하는 CHP/CHP 수화물의 양은 약 0.5 내지 약 100mg, 약 5 내지 약 60mg, 또는 약 10 내지 약 70mg 범위일 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 아연은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 20 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 15 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.01 내지 약 0.4 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 0.1 내지 약 2 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 2 내지 약 4mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 포유동물에게 약 1 내지 약 10 mg/kg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 3 내지 약 8mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 4 내지 약 7mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연 염의 아연 양이온은 약 7 내지 약 10mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 0.01 내지 약 0.18 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아연은 약 1 내지 약 1.5mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 상기 언급된 아연은 아연 양이온의 양과 관련이 있다.
구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.005 내지 약 1.5mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.05 내지 약 15mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.05 내지 약 5 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.1 내지 약 5 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 1 내지 약 15 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 1 내지 약 10 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 2 내지 약 7 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 3 내지 약 5 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 7 내지 약 10 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 2mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.2 내지 약 4 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.8 내지 약 3 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 1 내지 약 6 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 유효 투여량 또는 CHP/CHP 수화물은 5일 내지 1개월 이상의 기간 동안 1일 1회 이상 투여할 수 있다. CHP/CHP 수화물은 아연 또는 다른 항바이러스제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.05 내지 약 15mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 150 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 1 내지 약 50 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 10 내지 약 150 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 10 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 20 내지 약 70 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 30 내지 약 50 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 70 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 5 내지 약 20 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 2 내지 약 40 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 8 내지 약 30 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 10 내지 약 60mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 유효 투여량 또는 CHP/CHP 수화물은 5일 내지 1개월 이상의 기간 동안 1일 1회 이상 투여할 수 있다. CHP/CHP 수화물은 아연 또는 다른 항바이러스제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 0.5 내지 약 150mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 5 내지 약 1500 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 5 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 5 내지 약 500 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 1 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 10 내지 약 500 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 100 내지 약 1500mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 100 내지 약 1000mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 200 내지 약 700 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 300 내지 약 500 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 700 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 50 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 20 내지 약 400 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 80 내지 약 300 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 일부 구현예에서, CHP/CHP 수화물은 약 100 내지 약 600 mg/kg/일의 양으로 포유동물에게 투여된다. 유효 투여량 또는 CHP/CHP 수화물은 5일 내지 1개월 이상의 기간 동안 1일 1회 이상 투여할 수 있다. CHP/CHP 수화물은 아연 또는 다른 항바이러스제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
포유동물은 예를 들어, 고양이, 개, 마우스, 기니피그, 말, 소, 양 및 인간일 수 있다.
인간 치료를 위한 일 구현예에서, 각각의 정제 또는 캡슐은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 부형제들 이외에, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg의 아연, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mg의 아연, 및 약 0.5 내지 약 200 mg의 CHP를 함유한다. 따라서, 일 구현예에서, 아연 양이온 대 CHP의 중량비는 약 1:100 내지 약 100:0.5이다. 이러한 비율의 성분을 갖는 조성물은 광범위한 포유동물을 치료하는 데 효과적인 것으로 여겨진다.
CHP/CHP 수화물 단독 또는 아연과 함께 처리는 2개 이상의 투여 단계: 로딩 단계 및 유지 단계를 사용하여 수행될 수 있다. 로딩 단계는 상대적으로 더 높은 투여량(예를 들어, CHP/CHP 수화물 및 선택적으로 아연의 정상 상태 혈장 수준이 달성될 때까지, 약 300mg/kg/일 내지 500mg/kg/일을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 사용할 수 있고, 유지 단계는 1일 1회 100 mg/kg 내지 150 mg/kg 또는 1일 2회 50 mg/kg 내지 80 mg/kg의 투여량을 사용할 수 있다.
특정 구현예에서, 아연 및 CHP/CHP 수화물을 포함하는 조성물은 바이러스 질환 또는 바이러스로 유도된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 바이러스로 유도된 질환에는 열, 기침, 숨가쁨, 가슴 통증 또는 압박감, 근육통, 인후통, 설명할 수 없는 미각 또는 후각 상실, 설사, 두통을 포함하지만 이에 한정되지 않는 증상을 포함할 수 있다. 상기 바이러스 질환 또는 바이러스로 유도된 질환은 MERS, SARS, SARS-CoV-2, 인간 면역결핍 바이러스, 헤르페스 바이러스, 파보바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 T-림프친화성 바이러스, BK 바이러스 또는 간염 바이러스와 같은 코로나바이러스를 포함하는 RNA 바이러스에 의해 유발된다.
비제한적 구현예에서, 항바이러스 조성물은 바이러스 감염된 세포를 갖는 대상체에게 투여되며, 상기 세포는 Na, K-ATPase의 알파-3 대 알파-1 아이소형(isoform)의 증가된 비율을 나타낸다.
비제한적 구현예에서, 상기 바이러스 감염은 다음의 바이러스 과(family) 중 임의의 것에 의해 유발된다: 아레나바이러스(Arenaviridae), 아터리바이러스(Arterviridae), 부니아바이러스(Bunyaviridae), 필로바이러스(Filoviridae), 플라비바이러스(Flaviviridae), 오르토믹소바이러스(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스(Paramyxoviridae), 랍도바이러스(Rhabdoviridae), 레트로바이러스(Retroviridae) (특히, 델타레트로바이러스 속(Deltaretrovirus genus), 코로나바이러스(Coronaviridae), 또는 토가바이러스(Togaviridae). 일부 구현예에서, 상기 바이러스 감염은 (+)-ss-envRNAV 또는 (-)-ss-envRNAV에 의해 유발된다.
비제한적 구현예는 필로바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 헤니파바이러스 감염, 알파바이러스 감염, 또는 토가바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 치료할 수 있는 바이러스 감염에는 적어도 에볼라바이러스, 마르부르크바이러스, 알파바이러스, 플라비바이러스, 황열병, 뎅기열, 일본 뇌염, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 지카바이러스, 베네수엘라 말 뇌척수염(뇌염)(Venezuelan Equine Encephalomyelitis, VEE) 바이러스, 치쿤구니아(Chikungunya) 바이러스, 서부 말 뇌척수염(encephalitis)(Western Equine Encephalomyelitis, WEE) 바이러스, 동부 말 뇌척수염(encephalitis)(Eastern Equine Encephalomyelitis, EEE) 바이러스, 진드기 매개 뇌염, 카야사나삼림병(Kyasanur Forest Disease), 알쿠르마 질환(Alkhurma Disease), 옴스크 출혈열(Omsk Hemorrhagic Fever), 헨드라(Hendra) 바이러스, 니파(Nipah) 바이러스, 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus) 속, HTLV-1 바이러스, 및 이의 종을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비제한적 구현예는 아레나바이러스 과(Arenaviridae family), 아터리바이러스 과(Arterviridae), 부니아바이러스 과(Bunyaviridae family), 필로바이러스 과(Filoviridae family), 플라비바이러스 과(Flaviviridae family) (플라비바이러스 속(Flavivirus genus)), 오르토믹소바이러스 과(Orthomyxyoviridae family), 파라믹소바이러스 과(Paramyxoviridae family), 랍도바이러스 과(Rhabdoviridae family), 레트로바이러스 과(Retroviridae family)(델타레트로바이러스 속(Deltaretrovirus genus)), 코로나바이러스 과(Coronaviridae family), (+)-ss-envRNAV, (-)-ss-envRNAV, 또는 토가바이러스 과(Togaviridae family)의 바이러스로부터 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비제한적 구현예는 헤니파바이러스 속(Henipavirus genus), 에볼라바이러스 속(Ebolavirus genus), 플라비바이러스 속(Flavivirus genus), 마르부르크바이러스 속(Marburgvirus genus), 델타레트로바이러스 속(Deltaretrovirus genus), 코로나바이러스(Coronavirus, CoV), 또는 알파바이러스 속(Alphavirus genus)의 바이러스로부터 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 (+)-ss-envRNAV는 코로나바이러스 과(Coronaviridae family), 플라비바이러스 과(Flaviviridae family), 토가바이러스 과(Togaviridae family), 및 아터리바이러스 과(Arterviridae family)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스이다.
일부 구현예에서, (+)-ss-envRNAV는 인간에게 병원성인 코로나바이러스일 수 있다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스 스파이크 단백질은 인간 조직의 ACE2(안지오텐신 전환 효소 2) 수용체에 결합한다. 일부 구현예에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2(COVID-19), CoV 229E, CoV NL63, CoV OC43, CoV HKU1 및 CoV HKU20으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 (+)-ss-envRNAV는 플라비바이러스, 황열병 바이러스, 뎅기열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 지카바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 카야사나삼림병 바이러스, 알쿠르마 질환 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 및 포와산 바이러스(Powassan virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 (+)-ss-envRNAV는 아르보바이러스(arborvirus), 동부 말 뇌척수염 바이러스(EEEV), 서부 말 뇌척수염 바이러스(WEEV), 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스(VEEV), 치쿤구니아 바이러스(CHIKV), 오니옹니옹바이러스(O'nyong'nvirus, ONNV), 포고스타병 바이러스(Pogosta disease virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 로스리버 열 바이러스(Ross River fever virus, RRV) 및 셈리키삼림열 바이러스(Semliki Forest virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 토가바이러스과 바이러스일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 (-)-(ss)-envRNAV는 아레나바이러스 과(Arenaviridae family), 부니아바이러스 과(Bunyaviridae family) (부니아바이러스 목(Bunyavirales order)), 필로바이러스 과(Filoviridae family), 오르토믹소바이러스 과(Orthomyxoviridae family), 파라믹소바이러스 과(Paramyxoviridae family), 또는 랍도바이러스 과(Rhabdoviridae family)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스일 수 있다.
일부 구현예는 코로나바이러스 감염, 특히 SARS-CoV-2 감염을 가지는 대상체에게 유효량의 CHP/CHP 수화물 및 선택적으로 아연을 반복적으로 투여함으로써, 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 1회 이상의 투여량이 주당 1일 이상 및 임의로 월 1주 이상 및 임의로 연간 1개월 이상 동안 매일 투여될 수 있다.
예시적인 구현예는 인간에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 2일 내지 약 2개월의 치료 기간 동안 대상체에게 매일 1-10회 투여량의 CHP/CHP 수화물 및 선택적으로 아연을 투여하는 것을 포함한다. 바이러스 감염이 치료될 때까지 치료 기간 동안 매일 2 내지 8회, 2 내지 6회 또는 4회 투여량이 투여될 수 있다. 투여량은 2일 내지 약 60일, 2일 내지 약 45일, 2일 내지 약 30일, 2일 내지 약 21일, 또는 2일 내지 약 14일 동안 투여될 수 있다. 투여하는 것은 본 명세서에서 논의된 임의의 투여 방식을 통할 수 있다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 유효성분으로서 CHP/CHP 수화물 및 선택적으로 아연을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물일 수 있고, 공지된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 식품 또는 음료일 수 있고, 공지된 식품 첨가물 또는 음료 첨가물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 식이 보충제일 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 구현예에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2(COVID-19) 감염일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 투여 방식은 비경구, 협측, 소화관(enteral), 근육내, 피하, 설하, 경구(peroral), 폐 또는 경구(oral)를 포함한다. 상기 조성물은 또한 주사 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 또한 동일한 대상체에게 2개 이상의 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 비경구, 협측, 소화관(enteral), 근육내, 피하, 설하, 경구(peroral), 폐 및 경구(oral)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 2개 이상의 투여 방식의 조합에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물의 설하 투여 형태는 정제, 액체, 또는 필름 또는 스트립(strip) 형태일 수 있다.
일 구현예에 따른 방법 및 조성물은 추가적인 항바이러스제를 추가로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 추가적인 항바이러스제는 아사이클로비르(acyclovir), 아다프로민(adapromine), 아만타딘(amantadine), 발록사비르 마르복실(baloxavir marboxil), DRACO, 파비피라비르(favipiravir), FGI-106, 갈리데시비르(galidesivir), GS-6620, 간시클로비르(ganciclovir), IDX-184, 루미시타빈(lumicitabine), 메리시타빈(meriticitabine), MK -608, 모록시딘(moroxydine), 모제나비르(mozenavir), NITD008, 피모디비르(pimodivir), 플레코나릴(pleconaril), 프레사토비르(presatovir), 렘데시비르(remdesivir), 리바비린(ribavirin), 린타톨리모드(rintatolimod), 타리바비린(taribavirin), 우미페노비르(umifenovir), 업리포스부비르(uprifosbuvir), 발간시클로비르(valganciclovir), 발로피시타빈(valopicitabine), 나파모스타트(nafamostat), 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesylate), 나파모스타트(nafamostat)와 헤파린의 조합, 오셀타미비르(oseltamivir), 페라미비르(peramivir), 리만타딘(rimantadine), 자나미비르(zanamivir) 또는 지레소비르(ziresovir)로 예시될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, CHP + 아연과 항바이러스제 사이의 중량비(w/w)는 약 1:0.01 내지 약 1:10, 약 1:0.02 내지 약 1:10, 약 1: 0.02 내지 약 1:10, 약 1:0.03 내지 약 1:10, 약 1:0.04 내지 약 1:10, 약 1:0.05 내지 약 1:10, 약 1:0.06 내지 약 1:10, 약 1: 0.07 내지 약 1:10, 약 1:0.08 내지 약 1:10, 약 1:0.09 내지 약 1:10, 약 1:0.1 내지 약 1:10, 약 1:0.01 내지 약 1:5, 약 1:0.02 내지 약 1:5, 약 1:0.02 내지 약 1:5, 약 1:0.03 내지 약 1:5, 약 1:0.04 내지 약 1:5, 약 1:0.05 내지 약 1:5, 약 1:0.06 내지 약 1:5, 약 1:0.07 내지 약 1:5, 약 1:0.08 내지 약 1:5, 약 1:0.09 내지 약 1:5, 약 1:0.1 내지 약 1:5, 약 1:0.1 내지 약 1:5, 약 1:0.01 내지 약 1:1, 약 1:0.02 내지 약 1:1, 약 1:0.02 내지 약 1:1, 약 1:0.03 내지 약 1:1, 약 1:0.04 내지 약 1:1, 약 1:0.05 내지 약 1:1, 약 1:0.06 내지 약 1:1, 약 1:0.07 내지 약 1:1, 약 1:0.08 내지 약 1:1, 약 1:0.09 내지 약 1:1, 약 1: 0.1 내지 약 1:1, 약 1:0.01 내지 약 1:0.5, 약 1: 0.02 내지 약 1:0.5, 약 1:0.02 내지 약 1:0.5, 약 1:0.03 내지 약 1:0.5, 약 1:0.04 내지 약 1:0.5, 약 1: 0.05 내지 약 1:0.5, 약 1:0.06 내지 약 1:0.5, 약 1:0.07 내지 약 1:0.5, 약 1:0.08 내지 약 1:0.5, 약 1:0.09 내지 약 1:0.5, 약 1:0.1 내지 약 1:0.5, 약 1:0.01 내지 약 1:0.7, 약 1:0.02 내지 약 1:0.7, 약 1:0.07 내지 약 1:0.7, 약 1:0.03 내지 약 1:0.7, 약 1:0.04 내지 약 1:0.7, 약 1:0.05 내지 약 1:0.7, 약 1:0.06 내지 약 1:0.7, 약 1:0.07 내지 약 1:0.7, 약 1:0.08 내지 약 1:0.7, 약 1:0.09 내지 약 1:0.7, 약 1:0.1 내지 약 1:0.7, 약 1:0.01 내지 약 1:0.6, 약 1:0.02 내지 약 1:0.6, 약 1:0.02 내지 약 1:0.6, 약 1:0.03 내지 약 1:0.6, 약 1:0.04 내지 약 1:0.6, 약 1: 0.05 내지 약 1:0.6, 약 1:0.06 내지 약 1:0.6, 약 1:0.07 내지 약 1:0.6, 약 1:0.08 내지 약 1:0.6, 약 1:0.09 내지 약 1:0.6, 약 1:0.1 내지 약 1:0.6, 약 1: 0.01 내지 약 1:0.8, 약 1:0.02 내지 약 1:0.8, 약 1:0.02 내지 약 1:0.8, 약 1:0.03 내지 약 1:0.8, 약 1:0.04 내지 약 1:0.8, 약 1:0.05 내지 약 1:0.8, 약 1: 0.06 내지 약 1:0.8, 약 1:0.07 내지 약 1:0.8, 약 1:0.08 내지 약 1:0.8, 약 1:0.09 내지 약 1:0.8, 약 1:0.1 내지 약 1:0.8, 약 1:0.01 내지 약 1:0.9, 약 1: 0.02 내지 약 1:0.9, 약 1:0.02 내지 약 1:0.9, 약 1:0.03 내지 약 1:0.9, 약 1:0.04 내지 약 1:0.9, 약 1:0.05 내지 약 1:0.9, 약 1:0.06 내지 약 1:0.9, 약 1:0.07 내지 약 1:0.9, 약 1:0.08 내지 약 1:0.9, 또는 약 1:0.09 내지 약 1:0.9, 약 1:0.1 내지 약 1:0.9의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항바이러스제는 렘데시비르일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 약 15mg의 CHP + 아연은 약 0.5-15mg, 약 1-15mg, 또는 약 1.5-15mg의 렘데시비르와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 15mg의 CHP + 아연은 약 5mg의 CHP 및 약 10mg의 아연을 포함할 수 있다.
스테로이드는 SARS-CoV-2 감염 환자의 중증 사례, 예를 들어, 인공호흡기 사용 또는 폐 감염 환자의 생존율을 향상시키는 것으로 보고되었다. 중증 SARS-CoV-2 감염 사례가 있는 환자는 바이러스에 대한 과잉 면역 반응의 일부로 위험할 정도로 높은 수준의 염증을 가지고 있으며, 항염증 약물로 이를 진정시키면 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있다고 추측된다. 스테로이드의 예로는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 또는 하이드로코르티손이 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이다. 일 구현예에서, 저용량 스테로이드(예를 들어, 약 0.1-10 mg/kg/일(예를 들어, 약 1 mg/kg/일) 메틸프레드니솔론 또는 약 1-50 mg/일, 또는 약 1-10 mg/일 덱사메타손)이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 스테로이드 효과는 적응 면역 단계의 시작 동안, 증상 개시 후 ~5 내지 10일에 가장 클 수 있다.
본 발명의 특정 측면은 다음의 비제한적 실시예에서 보다 상세히 기재될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 개시된 특정 구현예에서 변형이 이루어질 수 있고 여전히 의도의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다. 따라서, 기재된 모든 사항은 예시적인 것으로 해석되어야 하며 제한적인 의미로 해석되어서는 안된다.
실시예
참고예 1
패턴 1(무수 CHP)에서 패턴 2(CHP 수화물)로의 변환
2g의 양의 패턴 1 물질(Lot No PS00726-55-D)을 80 ℃에서 1mL의 물에 용해시켰다. 상당량의 증발을 방지하기 위해, 물 1mL를 더 추가하였다. 80 ℃에서 이것은 투명한 짙은 갈색 용액을 생성하였다. 그 다음, 용액을 50 ℃로 급속 냉각시키고, 9.5 부피(19 mL)의 아세톤을 용액에 첨가하여 옅은 노랑색의 용액을 수득하였다. 오일링이나 침전물은 검출되지 않았다. 용액을 실온으로 냉각시켜 눈에 띄는 양의 고형 침전물을 생성하였다. 용액을 (수율을 증가시키기 위해) 6 ℃로 냉각시키고 슬러리를 여과하였다. 탈수를 방지하기 위해 고형물을 필터 상에서 건조시켰다. 패턴 1의 탈수는 진공 하에 80 ℃ 이상에서 발생하므로, 진공 하에 50 ℃에서 건조하는 것이 패턴 2를 보존하는 데 안전하다고 간주되었다. XRPD는 생성물이 약 72%의 수율의 패턴 2임을 확인하였다.
CHP 수화물의 배치를 X선 분말 회절(XRPD), pKa 분석, 편광 현미경(PLM), 열중량 분석/시차 열 분석(TG/DTA), 시차 주사 열량계(DSC), FT-IR(Fourier-transform infrared spectroscopy), DVS(dynamic vapor sorption), 가변 온도 및 습도 X-선 분말 회절법(VT-/VH-XRPD), 1H 핵 자기 공명(NMR) 및 이핵 단일 양자 간섭(HSQC) NMR을 포함하는 다양한 기술로 분석하였다.
A. X선 분말 회절(XRPD)
PANalytical X'pert pro에서 XRPD 분석을 수행하여 샘플을 3 내지 35° 2θ에서 스캐닝하였다. 물질을 부드럽게 분쇄하여 응집물을 방출하고 샘플을 지지하기 위해 Kapton 또는 Mylar 폴리머 필름이 있는 다중 웰 플레이트에 로딩하였다. 그런 다음 다중-웰 플레이트를 회절계에 넣고 40 kV / 40 mA 생성기 설정을 사용하여 전송 모드(단계 크기 0.0130° 2θ)에서 실행되는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1: α2 비율 = 0.5)을 사용하여 분석하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 배치는 XRPD에 의해 결정질이었고, 패턴 1로 지정되었다. XRPD 분석은 5g의 CHP 수화물 샘플에 대해 수행되었다. 샘플을 유리 바이알에서 칭량하고, 90:10의 에탄올/물 혼합물 6mL를 첨가하여 슬러리를 만들었다. 이어서 혼합물을 주위 온도에서 대략 24시간 동안 교반한 다음 XRPD로 분석하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 이 물질은 패턴 2로 확인되었다(그래프 (b)). 도 3에 나타난 바와 같이, DVS 후 패턴 2의 분석은 DVS 후 40% RH에서 형태의 변화가 없음을 보여주었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 패턴 2의 분석 결과 다양한 온도 DVS(VT-DVS) 후, 상기 물질은 패턴 1과 2의 혼합물이었음을 보여주었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 약 30mg의 패턴 2(상단 그래프, 도 5)는 세 가지 조건: 40 ℃/75% RH, 80 ℃ 및 주변 광에서 7일 동안 저장되었다. 물질 형태의 변화를 평가하기 위해 XPRD 분석을 수행하였다. 7일 후, 40 ℃/ 75% RH에서 저장된 샘플(위에서 두 번째 그래프, 도 5)과 주변광에서 저장된 샘플(하단 그래프, 도 5)에서 변화가 관찰되지 않았다. 80 ℃에서 저장된 샘플은 패턴 1로 변환되었다(위에서 세 번째 그래프, 도 5). 도 6에 나타난 바와 같이, 패턴 2 샘플(도 6의 위에서 세 번째 그래프)을 80 ℃에서 18시간 동안 건조시켰을 때, XRPD 분석(도 6의 하단 그래프)은 패턴 1과 패턴 2의 혼합임을 나타냈다. 도 7을 참조하면, 패턴 2가 50 ℃에서 90분 동안 건조되었을 때(도 7의 하단 그래프) 패턴 2는 물질이 여전히 일부 패턴 1 피크를 갖는 대부분 패턴 2임을 보여주었다.
도 8에 나타난 바와 같이, CHP 수화물(패턴 2)을 유리 바이알에서 칭량하고 50 ℃로 설정된 진공 오븐 내부에 1시간 동안 두었다. XRPD 분석(상단 그래프)은 물질이 여전히 일부 패턴 1 피크를 갖는 대부분 패턴 2임을 보여주었다. 도 8에 나타난 바와 같이 도 5의 투입 물질(상단 그래프)을 오븐으로 되돌려 놓고, 온도를 80 ℃로 높였다. 바이알을 추가로 18시간 동안 오븐 내부에 두었다. XRPD 분석(하단 그래프)은 물질이 패턴 1과 2의 혼합임을 보여주었다. 이전에 어떤 패턴에서도 볼 수 없었던 8° 2θ에 추가 피크가 있었다. 도 9에 나타난 바와 같이, 도 5의 패턴 2를 3개의 상이한 기간 동안 건조시키고, 그 결과를 XRPD로 분석하였다. 샘플을 50 ℃에서 1시간 동안 건조하면 패턴 1 피크를 갖는 패턴 2가 생성되었고(그래프), 샘플을 50 ℃에서 90분 동안 건조하면 패턴 1 피크를 갖는 패턴 2가 생성되었고(위에서 세 번째 그래프), 샘플을 80 ℃에서 18시간 동안 건조하면 패턴 1과 패턴 2의 혼합임을 보여주었다(하단 그래프; 도 6의 하단 그래프 또한 참조).
생물학적 실시예 1
SARS-CoV-2 바이러스 감염으로부터 항바이러스 활성 및 세포보호를 다음과 같이 수행하였다.
테스트 화합물/조성물
다양한 농도의 다음 화합물/조성물이 사용되었다.
a) Zn: 600 μmol, 200 μmol, 67 μmol, 22 μmol 및 7.4 μmol
b) CHP: 30 mmol, 10 mmol, 3.3 mmol, 1.1 mmol 및 0.37 mmol
c) Zn+CHP: 600 μmol + 30 mmol, 200 μmol + 10 mmol, 67 μmol + 3.3 mmol, 22 μmol + 1.1 mmol 및 7.4 μmol + 0.37 mmol,
d) Zn+CHP+클로로퀸: 600 μmol + 30 mmol + 20 μmol, 200 μmol + 10 mmol + 20 20μmol, 67 μmol + 3.3 mmol + 20 μmol, 22 μmol + 1.1 mmol + 20 μmol 및 7.4 μmol + 0.37 mmol + 20 μmol,
e) 클로로퀸: 100 μmol, 33 μmol, 11 μmol, 3.7 μmol 및 1.2μmol.
SARS-CoV-2 세포보호 검정(assay)
SARS-CoV-2 세포보호 검정은 Vero 세포 및 SARS-CoV-2 균주를 사용하였다. 바이러스와 세포를 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재 하에 혼합하고 48시간 동안 배양하였다. 대조군 웰이 바이러스 복제로 인한 세포 생존력의 85 내지 95% 손실을 나타내도록 바이러스를 미리 적정하였다. 따라서, 화합물이 바이러스 복제를 방지할 때 항바이러스 효과 또는 세포보호가 관찰되었다. 각 검정 플레이트에는 세포 대조 웰(세포 단독), 바이러스 대조 웰(세포 + 바이러스), 화합물 독성 대조 웰(세포 + 화합물 단독), 화합물 비색 대조 웰(화합물 단독) 및 실험 웰(화합물 + 세포 + 바이러스)이 포함되어 있다. 세포보호 및 화합물 세포독성은 염료 감소를 사용하여 평가하였다. 바이러스 세포변성 효과(CPE)의 % 감소를 결정하였다.
세포 준비
Vero 세포(신장, 아프리카 녹색 원숭이, Cercopithecus aethiops)는 기탁기관(예를 들어, American Type Culture Collection(ATCC, 록빌, 메릴랜드, ATCC 기탁번호 CCL-81)으로부터 수득하였고, 10% 태아 소 혈청(fetal bovine serum, FBS), 2.0 mM L-글루타민, 100 단위/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 둘베코수정이글배지(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, DMEM)("성장 배지")에서 성장시켰다. 세포는 표준 세포 배양 기술을 사용하여 1:10의 분할 비율로 일주일에 두 번 계대배양되었다. 총 세포 수 및 생존율 결정은 혈구계산기 및 트리판블루 배제를 사용하여 수행되었다. 검정에 사용되는 세포의 경우 세포 생존율이 95% 이상이어야 한다. 검정 전날 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 1 x 104개 세포/웰의 농도로 씨딩하였다.
세포 생존력에 대한 MTS 염색
검정 종료 시(감염 후 48시간), 검정 플레이트를 가용성 테트라졸륨계 염료 MTS(3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-5-(3카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨; CELLTITER®96 시약, Promega)로 염색하여 세포 생존력을 측정하고 화합물 독성을 정량화하였다.
MTS는 대사 활성 세포의 미토콘드리아 효소에 의해 대사되어 용해성 포르마잔 생성물을 생성하여 세포 생존력 및 화합물 세포독성의 신속한 정량 분석을 가능하게 한다. 이 시약은 사용 전 준비가 필요하지 않은 안정적인 단일 용액이었다. 검정의 종료 시, 웰당 20-25 pL의 MTS 시약을 첨가한 다음 마이크로티터 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 4-6시간 동안 배양하여 세포 생존력을 평가하였다. 접착 플레이트 실러를 뚜껑 대신 사용하고, 밀봉된 플레이트를 여러 번 뒤집어 용해성 포르마잔 생성물을 혼합하고, 플레이트를 Molecular Devices Vmax 또는 SpectraMax Plus 플레이트 판독기를 사용하여 490/650nm에서 분광광도계로 판독하였다.
화합물/조성물의 항바이러스 활성 평가
모든 감염 실험은 생물학적 안전성 수준-3(BLS-3) 실험실에서 수행되었다. 각 약물에 대해 5점 용량-반응 곡선이 생성되었다. Vero 세포는 실험 24 시간 전에 24-웰 플레이트에 10% FBS 및 1X 항생제-항진균제 용액(Gibco)이 보충된 DMEM에 웰당 2.0 x 104개의 세포로 씨딩되었다. 바이러스 감염의 경우, SARS-CoV-2를 감염 다중도(multiplicity of infection, MOI) 0.1에서 추가하였다. 세포를 4% PFA로 24 hpi에서 고정하고 면역형광으로 분석하였다. 획득한 이미지를 분석하여 세포 수와 감염 비율을 정량화하고, 항바이러스 활성을 각 검정 플레이트에서 양성(모의) 및 음성 대조군으로 정규화하였다.
EC50(바이러스 복제를 50% 억제하는 농도) 및 CC50(50% 세포 사멸을 초래하는 농도) 및 계산된 SI(선택성 지수 CC50/EC50)를 도 13-17 및 표 1에 제공하였다. 도 17에서, -■-는 세포 생존율(%)을 나타내고, -●-는 항바이러스 활성(%, 테스트 화합물/조성물에 의해 복제가 억제된 SRAR-CoV-2 S 단백질의 상대적인 양)을 나타낸다.
| 테스트 화합물/조성물 | 세포독성 (CC50) | 효과적인 약물 농도 (EC50) | 선택성 지수 (SI) CC50/EC50 |
| (a) Zn | 486 μM | 480 μM | 1 |
| (b) CHP | 30 mM 이상 | 19.6 mM | 1.6 이상 |
| (c) Zn + CHP | 24.7 mM | 3.3 mM | 7.5 |
| (d) Zn + CHP + 클로로퀴논 | 24.9 mM | 4.7 mM | 5.3 |
| (e) 클로로퀴논 | >100 μM | 13.0 μM | 7.7 |
그 결과, 이전에 항바이러스 활성이 있는 것으로 보고된 Zn은 600 μmol 농도에서 세포를 사멸시키고, 단독으로 사용할 경우 200 μmol 이하 농도에서는 항바이러스 활성을 전혀 나타내지 않는다는 사실에 발명자들을 놀라게 하였다. 한편, CHP는 단독으로 사용할 경우, 30 mmol 농도에서 항바이러스 활성을 나타내지만, 10 mmol 이하 농도에서는 항바이러스 활성을 나타내지 않는다.그러나, 200 μmol + 10 mmol 및 67 μmol + 3.3 mmol 농도의 Zn + CHP는 놀라울 정도로 높은 항바이러스 활성을 보였다. 200 μmol + 10 mmol 및 67 μmol + 3.3 mmol 농도에서, 100% 또는 거의 100%의 vero 세포가 생존하였다. 그 효과는 렘데시비르와 동등했고, 양성 대조군으로 사용된 클로로퀸보다 더 나았다.
세포로의 Zn 유입을 증가시키는 것으로 알려진 클로로퀸은 세포로의 Zn 침투의 증가를 나타낸다. 그러나, Zn과 클로로퀸의 조합은 Zn+CHP와 동등한 농도에서 항바이러스 활성을 나타내지 않는다.
SARS-CoV-2 감염의 햄스터 모델에서 폐 보호 평가
시리아 햄스터 연구는 충북대학교 동물실험실 사용위원회에서 승인한 절차에 따라 수행되었으며, 동물 연구와 관련된 모든 관련 윤리 규정을 준수하였다. 생체 내 실험에서는, 감염성 바이러스 실험을 위해 동물이용 생물안전 3 등급(ABLS-3) 시설에서 특정 병원균이 없는(SPF) 동물을 사용하였다.
8-10 주령의 암컷 시리아 햄스터를 프랑스 Janvier 실험실에서 입수하여 비강내 경로를 통해 SARS-CoV-2(NMC-nCoV02)의 1 × 104.5 TCID50/ml로 공격하였다.
비히클 및 1000 mg/kg Cyclo-Z는 바이러스 접종 72 시간 전에 매일 경구 경로를 통해 투여되었다. 3dpi에서, 감염된 햄스터의 조직 병리학을 확립된 프로토콜에 따라 헤마톡실린 및 에오신(haematoxylin and eosin, H&E) 염색으로 검사하였다.
결과는 도 9-12에 나타내었다.
생물학적 실시예 2
항바이러스 활성 및 세포독성 활성은 다음 테스트 조성물을 사용하는 것을 제외하고 생물학적 실시예 1의 동일하거나 변형된 절차에 따라 측정된다:
CHP 5mg + Zn 10mg + 렘데시비르 0.75mg 내지 15mg.
기재된 검정에서 관찰된 특정 약리학적 및 생화학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물, 또는 약제학적 담체가 존재하는지의 여부, 사용된 제형의 종류 및 투여 방식에 따라 그리고 이에 의존하여 달라질 수 있고, 결과에서 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
Claims (28)
- 유효량의 아연 및 사이클로(히스-프로) 조합을 유효성분으로 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사이클로(히스-프로)는 무수 사이클로(히스-프로), 무정형 사이클로(히스-프로), 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물, 무정형 사이클로(히스-프로) 수화물, 또는 이들의 혼합물인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물이 결정질 사이클로(히스-프로) 일수화물인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물은 13.7°±0.2°, 17°±0.2°, 및 27.3°±0.2°의 2θ 값에서 피크를 포함하는 X 선 분말 회절 (X-ray powder diffraction, XRPD) 회절도를 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 XRPD 회절도는 10°±0.2°의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 XRPD는 도 2의 (b)와 실질적으로 유사한, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 상기 조성물은 식품(foodstuff)이거나, 또는 상기 조성물은 식이 보충제인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연은 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연(zinc picolinate), 오로트산아연(zinc orotate) 및 시트르산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아연염인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 스테로이드 및/또는 추가적인 항바이러스제와 함께 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 투여되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되는, 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 항바이러스제는 렘데시비르(remdesivir)인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연과 CHP의 중량비는 아연 양이온 중량 및 무수 CHP로 결정될 때 약 1:100 내지 약 100:0.5인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연은 대상체에게 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 투여되거나, 상기 CHP는 대상체에게 약 0.005 내지 약 1.5 mg/kg/일의 양으로 투여되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연과 CHP의 중량비는 아연 양이온 중량 및 무수 CHP로 결정될 때 약 1:30 내지 약 10:0.5인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아연의 투여량은 약 0.01 내지 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 2 mg/kg/일, 약 2 내지 약 4 mg/kg/일, 약 3 내지 약 8 mg/kg/일, 약 1 내지 약 10 mg/kg/일, 약 4 내지 약 7 mg/kg/일, 약 7 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 0.18 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일, 및 약 1 내지 약 1.5 mg/kg/일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 CHP의 투여량은 0.005 내지 약 1.5 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/일, 0.1 내지 약 5 mg/kg/일, 약 1 내지 약 15 mg/kg/일, 약 1 내지 약 10 mg/kg/일, 약 2 내지 약 7 mg/kg/일, 약 3 내지 약 5 mg/kg/일, 약 7 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 4 mg/kg/일, 약 0.8 내지 약 3 mg/kg/일, 및 약 1 내지 약 6 mg/kg/일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 유효량의 아연 및 사이클로(히스-프로) 조합을 유효성분으로 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로 유도된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 사이클로(히스-프로)는 무수 사이클로(히스-프로), 무정형 사이클로(히스-프로), 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물, 무정형 사이클로(히스-프로) 수화물, 또는 이들의 혼합물인, 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물은 13.7°±0.2°, 17°±0.2°및 27.3°±0.2°의 2θ 값에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도를 특징으로 하는, 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 XRPD가 도 2의 (b)와 실질적으로 유사한, 조성물.
- 제17항에 있어서, 스테로이드 및/또는 추가적인 항바이러스제와 조합하여, 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 투여되는, 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 항바이러스제는 렘데시비르(remdesivir)인, 조성물.
- 제17항에 있어서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되는, 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아연과 CHP의 중량비는 아연 양이온 중량 및 무수 CHP로 결정될 때 약 1:100 내지 약 100:0.5인, 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아연의 투여량은 약 0.01 내지 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 2 mg/kg/일, 약 2 내지 약 4 mg/kg/일, 약 3 내지 약 8 mg/kg/일, 약 1 내지 약 10 mg/kg/일, 약 4 내지 약 7 mg/kg/일, 약 7 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 0.18 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일, 및 약 1 내지 약 1.5 mg/kg/일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 CHP의 투여량은 0.005 내지 약 1.5 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/일, 0.1 내지 약 5 mg/kg/일, 약 1 내지 약 15 mg/kg/일, 약 1 내지 약 10 mg/kg/일, 약 2 내지 약 7 mg/kg/일, 약 3 내지 약 5 mg/kg/일, 약 7 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 4 mg/kg/일, 약 0.8 내지 약 3 mg/kg/일, 및 약 1 내지 약 6 mg/kg/일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 유효량의 아연 및 사이클로(히스-프로) 조합을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염 치료용 조성물의 바이러스 감염 치료용 약제 제조 시의 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되는, 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063040302P | 2020-06-17 | 2020-06-17 | |
| US63/040,302 | 2020-06-17 | ||
| PCT/IB2021/055375 WO2021255691A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-06-17 | Compositions and methods for treating virus infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230025709A true KR20230025709A (ko) | 2023-02-22 |
Family
ID=79022484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237002015A KR20230025709A (ko) | 2020-06-17 | 2021-06-17 | 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11547737B2 (ko) |
| KR (1) | KR20230025709A (ko) |
| WO (1) | WO2021255691A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834032A (en) * | 1997-08-11 | 1998-11-10 | Song; Moon K. | Compositions and methods for treating diabetes |
| CN101674842A (zh) | 2007-03-02 | 2010-03-17 | 普瑞芬医药有限公司 | 治疗阿尔茨海默氏病和痴呆的组合物和方法 |
| KR102012554B1 (ko) * | 2016-07-13 | 2019-08-23 | 주식회사 노브메타파마 | 사이클로 히스티딘-프롤린을 유효성분으로 포함하는 세포 보호용 조성물 |
| WO2019078663A2 (ko) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 주식회사 노브메타파마 | 아연염, 시클로-히스프로 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2021
- 2021-06-17 WO PCT/IB2021/055375 patent/WO2021255691A1/en active Application Filing
- 2021-06-17 US US17/350,170 patent/US11547737B2/en active Active
- 2021-06-17 KR KR1020237002015A patent/KR20230025709A/ko active Search and Examination
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021255691A1 (en) | 2021-12-23 |
| US20210393731A1 (en) | 2021-12-23 |
| US11547737B2 (en) | 2023-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10987329B1 (en) | Combination therapy for coronavirus infections including the novel corona virus (COVID-19) | |
| KR101755058B1 (ko) | 특정 ｈｃｖ ｎｓ５ａ 억제제 및 ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제의 조합물 | |
| AU2021205039B2 (en) | Method of viral inhibition | |
| TWI750051B (zh) | 用於預防或治療嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒２感染疾病的組合物 | |
| KR20200131784A (ko) | 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US11883376B2 (en) | Viral infection treatment with 5-aminolevulinic acid | |
| EP1585524B1 (en) | The use of endoperoxides for the treatment of infections caused by flaviviridae, including hepatitis c, bovine viral diarrhea and classical swine fever virus | |
| US20240041861A1 (en) | Compositions and methods for treatment and prophylaxis of viral infections | |
| CN114748458A (zh) | 普萘洛尔在抗冠状病毒感染中的应用 | |
| US11547737B2 (en) | Compositions and methods for treating virus infection | |
| CN106038695B (zh) | 鳄梨萃取物、鳄梨醇b及(2r,4r)-1,2,4-三羟基十七碳-16-炔的用途，以及包含鳄梨萃取物的保健食品 | |
| JP7104449B2 (ja) | 二類重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症の予防または治療用組成物 | |
| US11364256B2 (en) | Viral inhibition | |
| JP2013517262A (ja) | 抗エイズ剤としての多環式化合物の医薬的使用 | |
| JP7461688B2 (ja) | 薬草組成物、その製造方法、およびそれを投与することによるウイルス感染の予防または治療方法 | |
| Musib et al. | Brief History, Pathophysiology, Transmission of SARS-CoV-2 Virus, and Recent Advances on Transition Metal Complexes and Nanocomposites as the Potent Antiviral Agents from COVID-19 Perspectives | |
| CN109806270A (zh) | 海葱苷类化合物在制备抗黄病毒感染药物中的应用 | |
| WO2017063150A1 (zh) | 酪梨萃取物、avocadenol B及(2R,4R)-1,2,4-三羟基十七碳-16-炔的用途，以及包含酪梨萃取物的保健食品 | |
| WO2017128950A1 (zh) | 一种治疗肠道病毒感染的组合物和联合用药方法 | |
| CN115835877A (zh) | 病毒感染引起的器官衰竭的预防和治疗 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |