KR20190104546A - 외상성 뇌 손상에 대한 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 - Google Patents
외상성 뇌 손상에 대한 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-하이드록시부티레이트 글리세라이드를 이용하여 경도 내지 중등도의 비-침투성 폐쇄성 외상성 뇌 손상 및 외과적 개입으로 인한 경도 내지 중등도의 TBI를 치료하는 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 외상성 뇌 손상 치료 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 케톤체 분야 및 3-하이드록시부티레이트 글리세라이드 형태의 케톤체, 특히 케톤 형성 식이 (ketogenic diet)의 유지 또는 단식 (starvation) 없이, 보다 구체적으로는 탄수화물과 같은 글루코제닉 칼로리 (glucogenic calorie) 비율이 매우 높은 표준 식이를 동시에 실시하면서 이러한 글리세라이드 화합물을 사용하는 용도에 관한 것이다.
외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury, TBI)은 1년에 실제 신생 발생 건수가 170만건에 달하는, 흔한 장애이다 (Faul et al, Traumatic Brain Injury in the United States: Emergency Department Visits, Hospitalizations and Deaths 2002-2006, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control, Atlanta, Georgia. http://www.cdc.gov/Traumatic Brain Injury/). TBI는 모든 연령군의 양쪽 성별에서 발생하며, 단기 장애 및 장기 장애를 모두 유발할 수 있다. 2011년에, 국방부 (DoD)에서는 TBI에 대한 치료 및 회복에 있어 영양의 잠재적인 역할을 검토하기 위한 전문 위원회의 소집을 요청하였다. IOM 보고서 (Nutrition and Traumatic Brain Injury, www.iom.edu/tbinutrition)에서는 영양 및 TBI를 주제로 분석하여, 장애의 치료 측면에서 기대되는 특정 영양 연구 분야를 제안하였다. IOM 위원회는 즉각적으로 치료 효과를 개선할 수 있는, 즉, 에너지 및 단백질 수준에서 적절한 식이를 초기에 섭취하는, 기대되는 해법을 확립하였다. 또한, 위원회는 세포 에너지 과정의 복원, 산화 스트레스 및 염증의 저하 및 뇌 기능 회복으로 나뉘는 강력한 영양적 개입을 도모하기 위해 추가적인 연구를 수행할 것을 제안하였다. 위원회는, 재향군인들 중 10-20%에서 장애가 지속되고 있다는 추정과, TBI가 전투 관련 부상의 최대 1/3을 차지한다는 추정으로, TBI를 다루기 위한 영양 연구가 중요하다는 것을 강조하였다. 민간인의 TBI 사례를 추가하면, 전체 TBI 건수는 실제 엄청난 수준이다.
IOM 위원회의 보고서가 발표된 이후로, 케톤체가 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증 (ALS: amylotrophic lateral sclerosis) 및 간질과 같은 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용함을 언급한 온전한 일련의 연구 간행물들이 등장하였다. 치료학적 수준 (2 mM 내지 7 mM)이지만 산증 (acidosis)을 발생할 만큼 높지 않은 혈장 케톤 수준을 달성하기 위해, 다양한 연구자들은 케톤 형성 식이 또는 단식을 이용하여 "생리학적" 또는 "치료학적" 케톤증 (즉, 2 mM - 7 mM 범위의 혈장 케톤 농도)을 달성하였다. 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 케톤 형성 식이(들)의 사용은 최근 Hashim and Van Itakkie (Ketone body therapy: from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester, J Lipid Res. 55:1818-1926, 2014)에서 논의된 바 있다. beta-하이드록시부티레이트의 또 다른 에스테르 화합물 (R-3-하이드록시부틸 R-3-하이드록시부티레이트)이 건강한 성인에게서 치료학적 케톤증을 유발하기 위한 경구 보충제로서 연구되었으며 (Clarke, et al., Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects, Regul Toxicol Pharmacol 63:401-408, 2012), 그 이후로 알츠하이머 환자를 치료하기 위해 사용되었으며, 증상이 인지가능한 수준으로 개선되었고 (Newport et al, A new way to produce hyperketonemia: Use of ketone ester in a case of Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia 2014:1-5, Elsevier), 케톤 형성 식이 또는 탄수화물 칼로리 제한은 필요하지 않았다.
TBI에서 케톤체 대사의 역할은 실험 동물에서 처음 연구되었다. 1차 뇌진탕 상해 (세포가 손상되지 않는 상해) 직후에 케톤 형성 식이의 투여가 2차 뇌진탕 상해 이후의 인지 기능을 개선한다는 증거가 존재한다 (Salame, et al, Ketogenic neuroprotection of repeat TBI in juvenile rats, Soc Neurotrauma 2012). 몇몇 실험에서, 24시간 간격으로 뇌진탕 상해를 2번 겪는 동안 케톤 형성 식이를 제공받은 랫은 보다 나은 인지 성능을 나타내었다. 따라서, 이러한 사실을 기초로, 케톤 농도 증가와 더불어 탄수화물을 제한하는 것이 바람직하며, 탄수화물 섭취 제한 실패는 금기시된다. 나아가, Gasior et al. (Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet, Behav. Pharmacol. 2006 Sep 17(5-6) 431-439)에서, 저자는 케톤 형성 식이를 이용한 간질 치료의 유익한 효과들이 고 탄수화물 식이를 도입하였을 때 빠르게 역행하였다고 언급하고 있다.
TBI에서, 글루코스 섭취 감소, 당분해 감소, 포스페이트 경로에 의한 글루코스 이용 증가, ATP 생산 감소 및 산화적 손상 증가를 특징으로 하는 글루코스 대사의 교란이 뇌에 의해 발생한다. (단식, 케톤 형성 식이(들) 또는 케톤 에스테르 투여를 통해) 뇌 이용을 위한 케톤이 제공되면, 트리카르복시산 (TCA) 사이클로의 보다 빠른 케톤의 유입, 미토콘드리아에서 유리 라디칼의 생산 감소, ATP를 통한 에너지 생산 증가 및 글루타티온 퍼옥시다제의 활성 증가가 발생한다. 따라서, TBI에서 케톤체의 이용가능성이 TBI에 의해 유발된 글루코스로부터 에너지 생산 저하로 인한 에너지 감소를 보완한다. 즉, 제어된 TBI (controlled TBI)가 확인된 이후에, 뇌는 케톤을 흡수하여 이를 이용한다. 성체 랫에서 제어된 뇌진탕 손상 (CCI, controlled concussive injury) 후 3시간 동안 14C-3-beta-하이드록시부티레이트를 정맥내 주입하면, 뇌의 케톤 흡수가 증가하고, 14CO2 및 ATP 생산이 증가하였다 (Prins, et al; Increased cerebral uptake and oxidation of exogenous beta HB improves ATP following traumatic brain injury, J. Neurochem 90: 666-672, 2004). 1996 논문 (Ritter, et al, Evaluation of a carbohydrate-free diet for patients with severe head injury, J Neurotrauma 13: 473-485, 1996)에서는, 케톤 형성 식이 또는 칼로리 제한 (caloric deprivation)이 유익한 다양한 TBI 동물 모델들이 검토된 바 있다. 저자는, 고 케톤혈증 (최대 7 mM)을 유발하는 케톤 형성 식이가 TBI를 치료하는데 효과적이며, 따라서 케톤체가 뇌에 이용가능할 수 있다는 광범위한 전임상 증거에 비추어, 임상 실험이 매우 필요하다고 언급하였다. 중증 TBI를 앓고 있는 성인 20명을 대상으로 한 실험에서, 환자들을 표준 경장 식이 (enteral feed) 또는 케톤 형성 식이 중 어느 한가지를 섭취하도록 무작위 분류하였다 (상기 Ritter 1996 문헌). 케톤 형성 식이를 공급받은 환자에서는 케톤체 농도의 증가, 혈중 락테이트 감소 및 양호한 뇨 질소 균형이 확인되었다. 저자는, 케톤 형성 식이가 일정한 정상혈당과 연관되어 있는 반면, 표준 영양식을 공급받은 그룹에서 여러번의 고혈당 에피소드가 발생하였다고 하였다. 고혈당이 TBI 환자에서 예후 불량과 연관되어 있으므로, 케톤 형성 식이가 고혈당을 예방하는 것으로 보인다.
최근 "thematic" 리뷰 (Prins, et al, The collective therapeutic potential of cerebral ketone metabolism in traumatic brain injury, J Lipid Res 55: 2450-2457, 2014)에서, 저자는 뇌 손상 후 뇌에서 케톤 대사를 유도하기에 최적인 방법을 확립하기 위해 추가적인 연구가 필요하다고 하였다. 이 리뷰에서, 저자는 TBI 직후에 글루코스 대사에서 초기 서지 (initial surge)가 발생한 다음 장기간 글루코스 대사 저하가 나타난다고 강조하였다. 케톤은 글루코스-유래 에너지 생산이 저하된 시기에 에너지 생산에 현저하게 기여할 수 있는 유일한 내인성 연료이다. 손상된 뉴런이 결과적으로 글루코스를 이용할 수 없게 되면, 글리코겐으로부터 추가적으로 글루코스를 생산하고, 적절하게 세포로 흡수하기 위해 추가적으로 인슐린을 생산하기 위한 항상성 신호가 작동되지만, 손상된 뉴런은 여전히 어느 것도 이용할 수 없으므로, 고혈당은 손상 후 상황 (post injury condition)에서 지속된다.
요컨대, TBI에서, 특히 실험 동물에서 케톤 형성 식이가 유익한 역할을 한다는 광범위한 증거들이 존재한다. 그러나, 케톤 형성 식이, 단식 및 케톤을 형성하는 (ketogenic) 에스테르 화합물의 사용시, 글루코제닉 칼로리 섭취가 문제가 되지 않는 다른 병태에서와는 달리, TBI에서 존재하는 것으로 확인된 지속적인 고혈당과 고혈당이 높을수록 TBI에서 성과가 좋지 못하다는 연관성으로 인해, 케톤 형성 식이 및 단식만 유일한 식이성 치료 (diet driven treatment)로 남아있다. 그럼에도 불구하고, Rainero et al, Insulin sensitivity is impaired in patients with migraine, Cephalagia 25:593-597, 2005에서는 케톤 형성 식이 동안에 개선된 편두통 빈도가 매우 높은 쌍둥이가 보고되었다. 이 저자는 편두통 발병이 뇌의 인슐린 감수성을 감소시켜, 결과적으로 에너지원으로서 글루코스의 사용을 낮춘다고 기술하였다. 라이네로는, "데이타에 따르면, 편두통시 인슐린 감수성이 저하되고, 편두통과 혈관 질환의 공존이환에 있어 인슐린 내성이 역할을 하는 것으로 보인다"고 언급하였다. 그러나, 라이네로는 뇌에서 글루코스 이용이 감소되는 우연한 일치만 보여주며, 해결이 필요한 고혈당에 대해서는 어떠한 이슈도 제기하지 않았다.
케톤 형성 식이는 탄수화물을 엄격하게 제한하며, 지방 함유율이 높다. Gasior et al. in Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet, Behav. Pharmacol. 2006 Sep 17(5-6) 431-439)에 인용된 바와 같이, 최초 케톤 형성 식이는, 이용가능한 약학적 치료에 내성을 보인 어린이 간질 환자에 대한 치료와 관련하여, 1921년에 와일더에 의해 발표되었다 (The effects of ketonemia on the course of epilepsy, Mayo Bull 2:307-308, 1921). 에너지 분포 측면에서, 오리지날 케톤 형성 식이는 지방 90%, 단백질 8% 및 탄수화물 2%로 구성되어 있다.
케톤 형성 식이는 완전 단식 (total starvation)의 대사 상태를 모방한다. 이 둘다 대략적으로 동일한 수준의 고케톤혈증을 야기하며, 혈중 케톤체 수준은 2-7 mM이다 (Cahill, President's address: Starvation; Trans Am Clin Climatol Assoc, 94:1-21, 1983). 중요한 점은, 이러한 수준의 고케톤혈증이 순환계에서 충분히 완충되며, 산증을 유발하지 않으며, "생리학적" 또는 "치료학적" 케토시스 (ketosis)로서 칭해졌다는 것이 강조된다는 것이다 (Hashim, et al; Ketone body therapy: from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester; J Lipid Res 44:1818-1826, 2014).
케톤 형성 식이가 매우 유쾌한 식이는 아니다. 이는 오히려 실천하기 어려우며, 이를 수행하였을 때 LDL 콜레스테롤, 요산 및 유리 지방산의 상승이 발생할 수 있다. 때때로, 케톤 형성 식이는 신장 결석증 및 기타 중증 합병증의 발병율을 높일 수 있다 (Van Itallie, et al; Ketone metabolism's ugly duckling; Nutr Rev. 61:327-341, 2003). 이러한 부작용들 중 일부는 충분한 수분 보충으로 예방할 수 있으며; 고지혈증은 식이의 고도불포화 지방 및 단일불포화 지방 비율을 높임으로써 피할 수 있다 (Fuehrlein et al Differential metabolic effects of saturated versus polyunsaturated fats in ketogenic diets; J Clin Endocrinol Metab 89:1641-1645, 2004). 또한, 중쇄 (medium-chain) 트리글리세라이드 (지방산 기에 탄소 원자의 수가 전형적으로 8 및/또는 10개인 지방산의 글리세롤 에스테르)를 케톤 형성 식이에 포함시킴으로써, 케톤 형성 식이의 허용성 (tolerability)을 개선할 수 있다 (Huttenlocher et al; Medium-Chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy, Neurology, Vol 11, Nov 1971, pp 1097-1103; Wu et al, Medium-Chain Triglycerides in Infant Formulas and their Relation to Plasma Ketone Body Concentrations, Pediatric Research, Vol 20, No. 4, pp 338-341, 1986; Balietti et al, Ketogenic diets: An historical antiepileptic therapy with promising potentialities for the aging brain, Aging Research and Reviews 9 (2010) 273-279).
즉, TBI 환자에서 케톤 농도를 높이는 것이 바람직하지만, TBI에서 식이 개입 (dietary intervention) 옵션으로서 케톤 형성 식이 또는 단식을 사용하는 부적절한 대안이 남아있으며, 이는 TBI 환자에서 유지하기 어려운 치료 옵션이다.
본 발명의 과제는 단식 및 케톤 형성 식이를 모두 회피하면서, 필요한 개체에서 외상성 뇌 손상 (TBI)을 치료하는 경구/경장 식이 개입 (oral/enteral dietary intervention) 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 단식 및 케톤 형성 식이를 모두 회피하면서, TBI에 대한 다른 의학적 개입없이 필요한 개체에서 외상성 뇌 손상 (TBI)을 치료하는 경구/경장 식이 개입 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 단식 및 케톤 형성 식이를 모두 회피하면서, TBI에 대한 다른 의학적 개입과 더불어 필요한 개체에서 외상성 뇌 손상 (TBI)을 치료하는 경구/경장 식이 개입 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 TBI에 대한 다른 의학적 개입과 더불어, 표준 경장 식이 (enteral diet) 또는 글루코제닉 칼로리를 상당 비율로 포함하는 식이의 표준 비경구 섭취와 조합하여, 필요한 개체에서 외상성 뇌 손상 (TBI)을 치료하는 경구/경장 식이 개입 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 
의 약 0.5 g/체중 kg/일(day) 내지 2.0 g/kg/일의 경구 투여에 상응하는 3-하이드록시부티로일 
의 함량으로 3-하이드록시부티레이트-글리세라이드 에스테르를 투여함으로써, 상기한 과제들을 달성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 혈중 총 케톤체 농도 약 2 내지 약 7.5 mM가 달성되는 함량으로 3-하이드록시부티로일-글리세라이드 에스테르를 투여함으로써, 상기한 과제들을 달성하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는, 그 시점에 용법의 재개를 위한 재-평가와 더불어, 글리세릴-(3-하이드록시부티레이트) 에스테르(들)를 7일 이상 2-3회/일의 분할 투여 용법으로 투여함으로써, 상기한 과제들을 달성하는 것이다.
본 발명의 추가적인 과제는 본 발명이 유용해진 이후에 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명해질 것이다.
간략하게는, 본 발명의 전술한 과제들과 그외 과제들은, 글루코제닉 칼로리 함유율이 높은 (substantial glucogenic caloric content) 표준 정상 식이를 유지하면서, 비-침투성 폐쇄성 외상성 뇌 손상 (TBI)을 앓고 있거나 또는 최근에 앓았던 개체, 또는 수술 관련 외상성 뇌 손상을 앓았던 개체에 글리세릴-(3-하이드록시부티레이트) 에스테르를 투여함으로써, 달성할 수 있다. 이는, TBI에서, 글루코스의 매우 일시적인 과이용성 (hyperutilization)이 존재하고 이로 인해 장기간의 고혈당 기간이 이어지고, 고혈당 중증도가 높을수록 환자의 예후가 좋지 않다는 것이 문헌에 기술되어 있다는 점은, 놀라운 일이며, 예상되는 일이다. 아울러, 단식 또는 케톤 형성 식이를 사용하는 것이 TBI를 치료하는데 유익한 것으로 문헌에 기술되어 있다. 따라서, 글루코스 식이 투여에 의한 고혈당의 추가적인 악화는 금기시될 것이다. 심지어, 간질과 같은 일부 병태에서는, 케톤 형성 식이시 양호한 병태 제어가 탄수화물 섭취시 빠르게 반전되었다 (상기 Gasior et al, 2006 문헌). 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은, 당해 기술 분야의 교시 내용과 상반되게, 표준 경구/경장 식이를 이용할 수 있도록 케톤 형성 글리세롤 3-하이드록시부티레이트 에스테르의 투여를 글루코제닉 칼로리 섭취를 제한하지 않는 식이와 함께 수행할 수 있으며, 엄중한 의학적 감시 하에 및 홈 케어로 퇴원 하에 상당한 기간 동안 TBI 환자를 추적하기에 합리적인 방식으로 유익한 케톤혈증에 도달할 수 있다는 것을 알게 되었다. 에스테르가 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)일 경우, 이는 전형적으로 0.5 g/체중 kg/일(day) 내지 2.0 g/kg/일의 범위에서 2-3개로 분할된 용량들로 투여되며, 60 kg 여성의 경우에는 약 10-40 g/복용(serving)으로 매일 3회 내지 약 15-60 g/복용으로 매일 2회이며, 70 kg 남성의 경우에는 약 12-47 g/복용으로 매일 3회 내지 약 17.5-70 g/복용으로 매일 2회이다. 이러한 투여 및 복용량은, 이들 화합물을 투여받은 평균적인 일반 개체에서 혈중 총 케톤체 (3-하이드록시부티레이트 + 아세토아세테이트) 농도 2-7.5 mM이 달성되도록 설계된다. 어린이에 대한 투여 역시 처음에는 상기한 mg/kg/day 범위에 기초하지만, 상기한 수치가 달성될 수 있는 경우에, 케톤혈증에 따라 수정하여야 한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 상기한 용량들로 혈중 농도를 올바른 범위로 달성하지 못하는 비-전형적인 분포 및/또는 대사를 나타내는 개체의 경우에, 상기한 용량을 조절하는 방법을 알 것이다. 수의학적 용도 (예, 애완동물, 가축, 농장 동물 및/또는 동물원의 동물인 포유류) 역시 가능하며, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 다양한 용량들에 기초하여 치료 중인 종에 적절한 투여량을 적정할 수 있을 것이다. 에스테르 화합물이 보다 충분히 후술된 다른 에스테르들 중 하나일 경우, 이의 용량은, 궁극적으로 전술한 바와 같이 투여된 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)의 결과인 3-하이드록시부티로일 모이어티와 아세토아세테이트 모이어티를 합한 양에 상응하는 혈중 농도가 달성되도록 계산된다. 명확하게 하기 위해, "상응하는 양"은, 3-하이드록시부티레이트가 아세토아세테이트로 변환되므로, 3-하이드록시부티레이트 기와 아세토아세테이트 기를 합한 수치로 계산된다. 상응하는 양을 정하기 위해 실제 혈중 농도를 이용한다면, 종사자는 수치를 그렇게 선택하기 위해 투여한 후 임의의 특정 시점을 선택할 수 있으며, 이는 서로 다른 에스테르들이 서로 일부 상이한 약동학적 특성을 가질 수 있고 따라서 혈중 농도가 적절한 범위에 도달하는데 걸리는 지체 시간 (lag time)에 차이가 있을 수 있기 때문에, 각 에스테르의 투여 후 동일한 시점으로 한정되지 않는다. 임의의 경우에, 3-하이드록시부티레이트 기 3개를 포함하지 않는 본 발명에서 이용가능한 에스테르 화합물의 경우, 상응하는 양에 대한 일차적인 근사치는 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 에스테르를 기준으로 이 에스테르 화합물의 3-하이드록시부티레이트 기와 대략적으로 화학량론적으로 동일한 양을 사용하는 것이다.
본 발명은, 외상성 뇌 손상 (TBI)과 관련된 하나 이상의 증상의 관리, 치료 또는 예방, 및/또는 이의 후유증 및/또는 증상의 신경학적 기저 (underlying neurological basis)의 관리, 치료 또는 예방에 있어서, 글리세롤 기에 에스테르화된 3-하이드록시부티로일 기 
를 가진, 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서, "치료"는 가능한 TBI 직후에 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르를 투여하고, 글루코제닉 칼로리 섭취가 (a) 대상 환자에서 정상적인 수준에서 유지되거나, 또는 (b) 글루코제닉 칼로리 함유율이 높고; 기아식 (starvation diet)을 배제하고; 탄수화물 2 중량% 미만 및 단백질 8 중량% 미만인 케톤 형성 식이를 배제하는, 바람직하게는, 탄수화물 2 중량% 이하 및 단백질 8 중량% 이하인 식이를 배제하는, 더 바람직하게는 탄수화물 10 중량% 미만 및 단백질 15 중량% 미만인 식이를 배제하는, 가장 바람직하게는 탄수화물 10 중량% 이하 및 단백질 15 중량% 이하인 식이를 배제하는, 전형적인 표준 경장 식이로 제한되는 것을 의미한다. 상기한 식이의 경구/경장 섭취는, 환자 진찰 후 다음번 식사가 정상적인 임의의 시기에 개시되거나, 또는 처음에는 즉각적으로 또는 필요에 따라 글리세롤 3-하이드록시부티레이트 에스테르의 투여 직후에 투여될 수 있다.
다수의 경우에, TBI는 사고 (자동차 등), 운동 상해 또는 군사적 행동 등의 결과이다. 본 발명에서, TBI는 비-침투성이며 폐쇄성이나, 외과적 상해 (그러나, 폐쇄가 아닌 개방된 형태)를 포함하며, 추가적으로 뇌졸중 또는 동맥류로 인한 뇌 손상은 제외되며, 또한 바이러스, 박테리아, 진균 또는 프리온 기원의 손상 역시 제외되는, 뇌 손상으로 간주된다. TBI의 추가적인 서브세트는 운동 관련 뇌진탕에서 확인되며, TBI 성향이 있는 운동 선수들 뿐만 아니라 다수의 성인 및 어린이들에서 발병한다 (http://www.merckmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-injury-tbi/sports-related-concussion). TBI 환자의 또 다른 대규모 세트는 군대 및 보안군에 종사하는 사람들이다. 이들 요원들은 전투에서 위험한 역할 특성 및 급조 폭발물 (IED, Improvised Explosive Device), 지뢰, 대포 등에의 노출로 인해, 모든 유형의 TBI를 앓을 위험성에 자주 처하게 된다.
본 발명에 사용하기 위한 에스테르를 이용할 수 있는 다수의 TBI 사례들에서, 이는 부상자가 에스테르 화합물을 경구 섭취할 수 있는 즉시, 현장에서 투여될 수 있다. 이는, 적절한 경우에, 의료 종사자 또는 비-의료 종사자에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 에스테르 화합물은 부상이 발생한 현장에서 이용가능하지 않다면, 시설로 이송 전 또는 이송 중 또는 환자가 이송을 거부하기 전에 또는 의료 시설에 도착하자마자 가능한 즉각적으로 EMT에 의해서와 같이 의료 종사자의 도착시 투여될 수 있다. 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르는 입을 통해 투여되므로, 상기한 내용에 대한 유일한 제한은, 환자가 에스테르 화합물을 경구로 섭취할 수 있다는 것이다. 공급관이 필요할 경우, 에스테르 화합물은 공급관이 적절하게 삽입되면 공급관을 통해 적절한 형태로 투여될 수 있다.
에스테르 화합물은, 단일 글리세롤 분자에서 하이드록시 기 1개, 2개 또는 3개 모두가 3-하이드록시부티로일 기 
로 에스테르화된, 화합물일 수 있다. 글리세롤 하이드록시 기 전체 3개 보다 적은 수가 3-하이드록시부티로일 기로 에스테르화된 경우, 나머지 글리세롤 하이드록시 기는 에스테르화되지 않은 채 있을 수 있으며, 오메가-3-지방산, 오메가-6-지방산, 오메가-3,6-지방산, 중쇄 (medium-chain) 지방산 또는 이들의 혼합으로 에스테르화될 수 있다. (중쇄 지방산은 일반적으로 탄소 8 및/또는 10개로 된 탄소 쇄를 가진 지방산이며, 예를 들어, 이러한 중쇄 지방산의 정제된 형태는 카프릴산임). 각 분자에서 각각의 3-하이드록시부티로일 기는 독립적으로 D 또는 L 형태이며, 투여 중인 벌크 화합물 (bulk compound)은 임의 화합물들의 믹스 (mix) 또는 전체 화합물의 믹스 (즉, (a) 기들이 모두 D 형태인 화합물들의 믹스, (b) 기들이 모두 L 형태인 화합물들의 믹스, (c) 기들 중 일부는 D-형태이고, 일부는 L-형태인 화합물들의 믹스, (d) (1) a 및 b, (2) a 및 c, 및 (3) a, b 및 c로부터 선택되는 화합물들의 혼합)일 수 있다. 3-하이드록시부티로일 기의 D 형태 및 L 형태 둘다 활성을 나타내지만, L 형태의 이용 속도가 더 느리기 때문에, 3-하이드록시부티로일 기들은 실질적으로 모두 D 형태인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구현예에서, 3-하이드록시부티로일 기들 중 약 90% 내지 98%, 더 바람직하게 약 96%가 D 형태이다. 그러나, D 형태 대 L 형태를 또 다른 비율로 사용하는 것 역시 본 발명에 포함되며, 100% D - 100% L 및 임의 비율의 D 및 L 형태의 혼합으로부터 선택될 수 있다. 또한, (a) 다른 에스테르화가 없는, 또는 (b) 오메가 지방산 (3-오메가, 6-오메가, 또는 3,6-오메가 또는 이들의 혼합)으로의 추가적인 에스테르화를 포함하는, 또는 (c) 중쇄 지방산 또는 여러가지 중쇄 지방산들의 혼합으로의 추가적인 에스테르화, 또는 (d) 오메가 지방산과 중쇄 지방산 둘다로의 추가적인 에스테르화를 포함하는, (3-하이드록시부티릴) 기를 1개, 2개 또는 3개 가진 에스테르 화합물들의 혼합 역시 본 발명에 사용되는 화합물의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명에서 사용되는 화합물들 중 매우 바람직한 구현예는 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)이며; 더 바람직한 화합물은 글리세릴 트리스(DL 3-하이드록시부티레이트)이며, 여기서 DL은 벌크 화합물을 지칭하며, 반드시 특정 분자 혼합을 의미하는 것은 아니며; 특히 더 바람직한 구현예는 글리세릴 트리스(D96%/L4% 3-하이드록시부티레이트)를 사용하는 것이며, 이때 D96%/L4%는 벌크 화합물이며, 특정 분자 혼합을 반드시 의미하는 것은 아니다. 이들 화합물과 이의 제조 방법은 US 7,807,718에 상세히 기술되어 있으며, 화합물과 이의 제조 방법에 대한 설명은 본 명세서에 포함된다.
간략하게는, 본 발명의 전술한 과제 및 그외 과제들은, TBI를 앓았던 개체에게 글리세릴-(3-하이드록시부티레이트) 에스테르를 투여함으로서 달성될 수 있으며, 여기서 TBI는 추가적인 의학적 개입이 필요할만큼 중증인 상태에서부터 추가적인 의학적 개입이 필수적으로 간주되지 않는 경도의 상태에 이르는 범위일 수 있으며, 가장 경미한 형태는 환자가 인지하는 명백한 증상을 나타내진 않지만, 혈액 화학 및 그외 검사에서의 특징적인 변화 증거가 경도의 손상이 실제 발생하였음을 나타내는 것이다. 이와 같이, 본 발명은 또한 환자에 대한 명백한 신체 증상이 인지되지 않을 정도로 매우 미미한 두부 손상이 지속되는 환자들에서 예방학적 치료로서 적합하다. 일반적으로, 손상의 중증도에 대한 임상적인 평가는 글라스고 코마 척도 (Glasgow Coma Scale) (성인) 및 변형된 글라스고 코마 척도 (유아 및 어린이)에 의해 이루어진다 (Merck Manual Professional Version, online at http://www.merckmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-injury-tbi/traumatic-brain-injury; last updated October 2013; 및 Teasdale; Assessment of Coma and Impared Consciousness: A Practical Scale, The Lancet, July 13, 1974, pp. 81-84). 전술한 내용에도 불구하고, 일반적으로, 뇌진탕 환자로 간주될만큼 충분한 두부 손상을 가진 임의 환자는, 에스테르 화합물 및 식이의 경구 섭취가 적합하거나 또는 공급관에 의해 적합한 한, 본 발명의 치료에 적합한 환자이다. 본 발명에 사용되는 에스테르 화합물은 경구로 투여되고, 동시에 투여 중인 영양 식이가 정상적인 섭취에 의해 경구로, 공급관을 통해 장내로 이루어질 수 있거나, 또는 필요에 따라 비경구로 이루어질 수도 있다.
에스테르 화합물이 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)일 경우, 이는 전형적으로 2-3회 분할 투여로서, 1일 당 체중 kg 당 0.5 g/kg 내지 2.0 g/kg 범위의 함량 (보다 구체적으로, 0.5 g/kg, 0.55 g/kg, 0.6 g/kg, 0.65 g/kg, 0.7 g/kg, 0.75 g/kg, 0.8 g/kg, 0.85 g/kg, 0.9 g/kg, 0.95 g/kg, 1 g/kg, 1.1 g/kg, 1.2 g/kg, 1.3 g/kg, 1.4 g/kg, 1.5 g/kg, 1.6 g/kg, 1.7 g/kg, 1.8 g/kg, 1.9 g/kg 또는 2 g/kg, 뿐만 아니라 이들 명시된 임의 함량들 사이의 중간 함량)으로 일반적으로 경구로/장내로 투여되며, 60 kg 여성의 경우, 함량은 매일 3번 (대략 8시간 간격) 약 10-40 g/복용(serving) (보다 구체적으로 10 g/복용, 12.5 g/복용, 15 g/복용, 17.5 g/복용, 20 g/복용, 22.5 g/복용, 25 g/복용, 30 g/복용, 35 g/복용, 40 g/복용 뿐만 아니라 이들 명시된 임의 함량들 사이의 중간 함량) 내지 매일 2번 (대략 12시간 간격) 약 15-60 g/복용 (보다 구체적으로 15 g/복용, 17.5 g/복용, 20 g/복용, 22.5 g/복용, 25 g/복용, 27.5 g/복용, 30 g/복용, 35 g/복용, 40 g/복용, 45 g/복용, 50 g/복용, 55 g/복용 또는 60 g/복용 뿐만 아니라 이들 명시된 임의 함량들 사이의 중간 함량)이며, 70 kg 남성의 경우에는, 매일 3번 (대략 8시간 간격) 약 12-47 g/복용 (보다 구체적으로 12 g/복용, 15 g/복용, 17.5 g/복용, 20 g/복용, 22.5 g/복용, 25 g/복용, 30 g/복용, 35 g/복용, 40 g/복용, 45 g/복용, 47 g/복용, 뿐만 아니라 이들 명시된 임의 함량들 사이의 중간 함량) 내지 매일 2번 (대략 12시간 간격) 약 17.5-70 g/복용 (보다 구체적으로 17.5 g/복용, 20 g/복용, 22.5 g/복용, 25 g/복용, 27.5 g/복용, 30 g/복용, 35 g/복용, 40 g/복용, 45 g/복용, 50 g/복용, 55 g/복용, 60 g/복용, 65 g/복용, 70 g/복용, 뿐만 아니라 이들 명시된 임의 함량들 사이의 중간 함량)이다. 이러한 투여 및 복용량은, 이들 화합물을 투여받은 평균적인 일반 개체에서, 평균 혈중 총 케톤체 (3-하이드록시부티레이트 + 아세토아세테이트) 농도 2-7.5 mM (보다 구체적으로 2 mM, 2.25 mM, 2.5mM, 2.75 mM, 3 mM, 3.25 mM, 3.5 mM, 4 mM, 4.25 mM, 4.5 mM, 4.6 mM, 4.7 mM, 4.8 mM, 4.9 mM, 5.0 mM, 5.1 mM, 5.2 mM, 5.3 mM, 5.4 mM, 5.5 mM, 5.6 mM, 5.7 mM, 5.8 mM, 5.9 mM, 6.0 mM, 6.1 mM, 6.2 mM, 6.3 mM, 6.4 mM, 6.5 mM, 6.6 mM, 6.7 mM, 6.8 mM, 6.9 mM, 7.0 mM, 7.1 mM, 7.2 mM, 7.3 mM, 7.4 mM, 7.5 mM 뿐만 아니라 구체적으로 언급된 임의 농도들 사이의 중간 농도, 이들 중 임의의 농도는 범위의 상한이 범위의 하한 보다 큰 한, 범위의 하한으로서 또는 범위의 상한으로서 제공될 수 있음)가 달성되도록 설계된다. (아세토아세테이트는, 3-하이드록시 기가 3-옥소 기로 치환된, 3-하이드록시부티레이트의 산화된 형태이다 
(아세토아세테이트). 본 발명에 사용되는 에스테르 화합물이 경구로 섭취된다면, 이 에스테르 화합물은 췌장의 라파제에 의해 주로 장관에서 가수분해되어 3-하이드록시부티레이트 모이어티가 분리 및 흡수되며, 신체는 이를 아세토아세테이트로 변환하여 3-하이드록시부티레이트를 이용하게 되며, 이 아세토아세테이트는 세포에 의해 실제 이용된다.) 당해 기술 분야의 당업자라면, 상기한 용량들이 혈중 농도를 올바른 범위내로 달성하지 못할만큼 비-전형적인 분배 및/또는 대사를 나타내는 개체에 대해서는, 투여량을 적정하는 방법을 알 것이다. (투여되는 이러한 변형된 함량은, 본원의 도처에 언급된 투여되는 화합물의 "복용량" 범위 또는 벌크 g을 벗어남에도 불구하고, 3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트를 합한 혈중 총 농도를 2 mM 내지 7.5 mM 범위로 상승시킨다면, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주됨). 에스테르 화합물이 아래에서 보다 충분히 기술된 다른 에스테르 화합물들 중 하나일 경우, 이의 용량은 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)에 의해 궁극적으로 전달되는 3-하이드록시부티로일과 아세토아세트 모이어티를 합한 함량에 상응하는 함량을 전달되도록 계산된다.
본원에서, 특정 파라미터에 대한 수치 범위가 제시되고 그 범위에 속하는 수치들에 대한 보다 구체적인 언급이 제공된 임의 경우에, 각각의 구체적인 수치는 하한이 상한 보다 실제 낮은 한 새로운 범위 한계에 대한 토대가 될 수 있다. 예를 들어, 상기 단락에서, 투여량 범위가 "0.5 g/kg 내지 2.0 g/kg"으로 제시되고, 보다 구체적으로 "0.5 g/kg, 0.55 g/kg, 0.6 g/kg, 0.65 g/kg, 0.7 g/kg, 0.75 g/kg, 0.8 g/kg, 0.85 g/kg, 0.9 g/kg, 0.95 g/kg, 1 g/kg, 1.1 g/kg, 1.2 g/kg, 1.3 g/kg, 1.4 g/kg, 1.5 g/kg, 1.6 g/kg, 1.7 g/kg, 1.8 g/kg, 1.9 g/kg 또는 2 g/kg"이 언급되어 있다. 여기서, 보다 구체적으로 언급된 임의 함량이 새로운 범위의 하한이 될 수 있고, 이 보다 높은 구체적으로 언급된 임의의 함량이 새로운 범위의 상한이 될 수 있으며, 이렇게 성립된 각각의 범위는 본원에 구체적으로 언급된 바와 같이 간주되어야 한다. 이와 같이, 0.5 내지 0.6; 0.55 내지 1.9, 0.75 내지 1.7, 1.8 내지 1.9 등의 범위 모두 본원에 언급된 것으로 간주된다. 이는 체중에 기반한 투여량, 복용량 (serving size) 등과 관련된 그외 파라미터들에도 물론 적용가능하다.
본 발명에 사용하기 위한 에스테르 화합물은, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 체중 1 kg 당 0.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg로 경구 투여하였을 때와 동일한 함량의 3-하이드록시부티로일 및/또는 아세토아세테이트 모이어티를 전달하는 함량으로 투여된다. 다시 말해, 포컬 포인트는 2 mM 내지 7 mM, 바람직하게는 4.5 mM 내지 7 mM, 더 바람직하게 5 mM 내지 7 mM의 적절한 혈중 케톤체 (3-하이드록시부티로일 + 아세토아세테이트) 농도를 달성하는 것이다. 이 함량의 실제 부피 또는 중량이 단일 투여로서 제공하기에 번거롭거나 또는 부적절한 경우, 용량은 1일 당 다회 (multiple times per day)로 제공되는 바람직한 크기로 이루어진 다중 분할 용량들 (multiple divided doses)로 또는 단회 투여로 (single dose) 제공되는 복수의 투약 단위들 (multiple dosage units)로 분할될 수 있다(즉, 필요에 따라 서로 약간의 시차 이내에 제공됨). 바람직하게는, 용량은 24시간 동안 대략 동일한 간격으로 2-3개로 분할된 용량들로 분할되며, 따라서, 1일 2회 투여는 대략 12시간 간격이며, 1일 3회는 대략 8시간 간격이다. 예를 들어, 50 g을 투여하는 것이 바람직할 경우, 이는 단일 투약 형태 (single dosage form)로 50 g을 1회 투여로 수행할 수 있거나, 또는 음식물 또는 음료에 혼합하거나, 또는 용량의 1/2씩 1일 2회로 투여하거나, 또는 용량의 1/2씩 가진 투약 형태로, 몇분 이내에 (바람직하게는, 실질적으로 단회 투여가 바람직할 경우 서로 수초 이내에) 이 투약 단위 2개를 투여할 수 있다. 1일 다중 투여 또는 1일 복수의 투약 단위들의 단일 투여가 바람직할 경우, 또다른 분할 투여 (fractional dosings) 및 다중 투약 단위들이 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있을 것이며, 비-제한적으로 상기 함량의 1/3씩 매일 3회 투여 또는 단위 3개의 실질적인 동시 투여; 상기 함량의 1/4씩 매일 4회 투여 또는 단위 4개의 실질적인 동시 투여 또는 단위 2개씩 매일 2회 투여 등이 있다. 의도 및 목적은, 케톤 형성 식이 또는 단식에 의해 달성되는 수준에 상응하는 수준으로, 3-하이드록시부티로일 기 
(+ 아세토아세테이트)의 혈중 농도 2 mM-7.5 mM (예, 4.5 mM, 5.0 mM, 5.5 mM, 6.0 mM, 6.5 mM, 7.0 mM 또는 7.5 mM, 및 이들 명시된 함량들 중 임의 특정 함량들 사이의 mM 농도 모두 물론 구체적으로 명시된 것으로 간주됨)로 특정되는 치료학적 고케톤혈증을 유도하기 위한 것이다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 내용에 대한 그외 변형들을 알 것이다.
일반적으로, 경구 투여시, 필요한 혈중 케톤체 농도는 24시간 이내에 달성될 수 있으며, 보다 일반적으로는 12시간 이내에, 보다 더 전형적으로는 6시간 이내에, 더욱 더 전형적으로는 2시간 이내에, 보다 가능성 높게는 1시간 이내에 달성될 수 있다. 경구 투여시, 혈중 케톤체 농도가 빠르게 증가하여, 약 30분 또는 45분에서 1시간만에 최고 수준에 도달한다. 투여가 일단 개시되면, 투여는, 매일 분할된 용량들로 매일 2회 또는 3회로 계속되어야 하거나 (매일 용량 1/2씩 매일 2회 또는 매일 용량 1/3씩 매일 3회) 또는 심지어 약 7일 동안 매일 더 잦은 빈도로 더 작은 분할된 용량들로 계속되어야 하며, 그 이후에 환자를 재-평가하여야 하며, 반드시 다시 7일간 용법을 재개해야 한다면, 추가적인 재-평가가 필요하다. 원하는 경우, 재-평가는 임상 성과에 따라 간격이 더 짧아지거나 길어질 수 있지만, 치료는 손상 후 적어도 7일간 지속되어야 한다.
전술한 바와 같이, 상기한 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)의 용량 범위는 혈중 총 케톤체 농도 (3-하이드록시부티로일 기 및 아세토아세테이트) 2 mM - 7 mM를 제공할 것으로 예상된다.
실시예
아래 실시예들은 예시적일 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
60 kg 여성이 경미한 자동차 사고로 인해 TBI를 앓게 되었다. 초기 검사에서, 사고 발생 1시간 이내에 현장에서 EMT에 의해 방향 감각 상실 및 글라스고 코마 코마 척도 (Glasgow Coma Scale, 9-13)에 기초하여, 중등도의 TBI로 진단되었다. 환자는 의식이 있었으며, 고혈당증이었으며, 에스테르 화합물을 경구 섭취할 수 있었다. 이 환자에게 3번에 나누어 (즉, 10 g씩 매일 3회) 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 0.5 mg/kg/day로 경구 투여하기 시작하였다. 환자를 의료 시설로 수송하여, 글루코제닉 칼로리 제한이 없는 표준 식이 점심을 먹게 하였다. 2일 후, 환자는 방향 감각 상실에서 회복된 것으로 확인되었으며, 퇴원하고, 이후 5일 동안 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 계속 자가-투여하도록 권고하였다. 환자는 이 용법을 완료하였다. 용법 완료 (용법 7일) 후 환자를 추적하였으며, 완전히 회복된 것으로 나타났다. 놀랍게도, 이 환자는 에스테르 투여 직후부터 치료 종료시까지 그리고 그 이후에도 정상혈당을 유지하였다.
실시예 2
60 kg인 2번째 여성은 경미한 자동차 사고로 인해 TBI를 앓게 되었다. 초기 검사에서, 사고 발생 1시간 이내에 현장에서 EMT에 의해 방향 감각 상실 및 글라스고 코마 척도 (9-13)에 기초하여, 중등도의 TBI로 진단되었다. 이 환자는 고혈당증에 의식이 있었으며, 음식물과 약물을 경구로 섭취할 수 있었다. 케톤 증가를 유도하고 고혈당을 낮추기 위해 환자에게 케톤 형성 식이를 시작하였다. 이 환자는, 여전히 일부 방향 감각 상실을 보였지만, 중간 수준의 저혈당을 나타내었고, 2일 후 퇴원하여 증상 악화를 관찰할 수 있는 간병인의 돌봄을 받았으며, 5일 이상 케톤 형성 식이를 계속하도록 지시하였으며, 재-평가를 위해 방문하도록 하였다. 환자는 거의 퇴원 직후에 케톤 형성 식이를 중단하였다. 이 환자는 케톤 형성 식이 7일째이어야 하는 시기에 추적하였으며, 당뇨병은 아니었지만 부적절한 혈당 조절이 관찰되었고, 방향 감각 상실이 남아있는 것으로 보이며, 뇌진탕 이후의 증후군 징후들을 나타내었다.
실시예 3
70 kg 남성 (복서)은 과거 3번의 비슷한 뇌진탕 병력을 겪게 된 이후부터 운동 부상 뇌진탕을 앓고 있었다. 과거 뇌진탕은 케톤 형성 식이, 단식 또는 본 발명의 에스테르 화합물의 사용없이, 표준 의학적 실무에 따라 치료받았다. 가장 최근 뇌진탕 부상은 환자가 치료를 위해 병원에 오기 2시간 전에 발생하였다. 이 환자는 즉시 검사받았으며, 고혈당에, (단기간의 의식 상실, 오랫동안 이어지는 방향 감각 상실 및 글라스고 코마 척도 점수 9-13에 기초하여) 중등도의 뇌진탕 부상이 있는 것으로 진단받았다. 환자는 3번 분할 투여로 (즉, 46.7 g씩 1일 3회) 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 2.0 g/kg/day로 투여받기 시작하였으며, 글루코제닉 칼로리 제한이 없는 70 kg 남성에 대한 일반적인 표준 경구 식이가 허용되었다. 치료는 3일간 계속 진행하였다. 당시 평가시, 환자는 방향 감각 상실로부터 회복된 것으로 보였으며, 퇴원하였고, 추가적으로 4일간 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 자가-투여하고, 재-평가를 위해 방문하도록 설명하였다. 환자는 용법을 계속 진행하여 완료하였으며, 처방된 용법 7일째에 추적하였으며, 완전히 회복되었다. 놀랍게도, 이 환자는 치료 종료시까지 에스테르 투여 후 즉각적으로 정상혈당을 나타내었다.
실시예 4
70 kg 남성 (복서)은 과거 3번의 비슷한 뇌진탕 병력을 겪게 된 후부터 운동 부상 뇌진탕을 앓고 있었다. 과거 뇌진탕은 케톤 형성 식이, 단식 또는 본 발명의 에스테르 화합물의 사용없이, 표준 의학적 실무에 따라 치료받았다. 가장 최근 뇌진탕 부상은 환자가 치료를 위해 병원에 오기 2시간 전에 발생하였다. 이 환자는 즉시 검사받았으며, 고혈당에, (단기간의 의식 상실, 오랫동안 이어지는 방향 감각 상실 및 글라스고 코마 척도 점수 9-13에 기초하여) 중등도의 뇌진탕 부상이 있는 것으로 진단받았다. 환자는 케톤 형성 식이를 시작하였다. 치료는 환자가 저혈당인 것으로 확인되었을 때 3일간 진행되었으며, 방향 감각 상실이 초기보다 다소 완화되었으며, 환자의 증상 악화를 모니터링할 수 있는 간병인의 관리 하에 퇴원하였으며, 4일 더 케톤 형성 식이를 유지하고, 재-평가를 위해 방문하도록 설명들었다. 이 환자는 바로 케톤 형성 식이 용법을 중단하였다. 추정상 케톤 형성 식이 7일째 추적 관찰하였을 때, 환자에서 부적절한 혈당 조절이 관찰되었으며, 계속적인 방향 감각 상실 징후와 뇌진탕 이후의 증후군 징후가 나타났다.
실시예 5
70 kg 남성 (복서)은 과거 3번의 비슷한 뇌진탕 병력을 겪은 이후로 운동 부상 뇌진탕을 앓고 있었다. 과거 뇌진탕은 케톤 형성 식이, 단식 또는 본 발명의 에스테르 화합물의 사용없이, 표준 의학적 실무에 따라 치료받았다. 가장 최근 뇌진탕 부상은 환자가 치료를 위해 병원에 오기 2시간 전에 발생하였다. 이 환자는 즉시 검사받았으며, 고혈당에, (단기간의 의식 상실, 오랫동안 이어지는 방향 감각 상실 및 글라스고 코마 척도 점수 9-13에 기초하여) 중등도의 뇌진탕 부상이 있는 것으로 진단받았다. 환자는 케톤 형성 식이를 시작하였다. 치료는 3일간 진행하였으며, 저혈당이 확인되었고, 방향 감각 상실이 초기보다 다소 완화되었으며, 환자의 증상 악화를 모니터링할 수 있는 간병인의 관리 하에 퇴원하였으며, 4일 간 더 케톤 형성 식이를 유지하고, 재-평가를 위해 방문하도록 설명들었다. 이 환자는 바로 케톤 형성 식이 요법을 중단하였다. 단식 (starvation) 7일째 추적 관찰하였을 때, 환자에서 부적절한 혈당 조절이 관찰되었으며, 계속적인 방향 감각 상실 징후와 뇌진탕 이후의 증후군 징후가 나타났다.
실시예 6
추가적인 뇌진탕 사건의 여파를 최소화하기 위해 추가적인 뇌진탕 사건에 대한 조언이 필요할 수 있다는 것을 인지한, 실시예 3의 환자. 이 환자는, 뇌진탕 부상을 유발할 가능성이 높은 활동에 참가하기 전 한번 이상의 식사 시기에 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 용법을 재개하겠다고 하였다. 이 환자는 오후 5시 저녁 식사시 용법을 수행하였으며, 저녁 7시에 시합을 실시하였다. 환자는 실제 현장에서 추가의 TBI에 노출되었으며, 다시 현장에서 검사하였을 때 중등도의 TBI인 것으로 진단되었지만, 환자의 혈당은 정상이었다. 의료 시설로 이송하여 환자를 재검사하였으며, 추가의 중등도의 TBI를 앓고 있는 것으로 확인되었다. 환자는 3번 분할 투여로 (즉, 46.7 g씩 1일 3회) 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 2.0 g/kg/day로 투여하기 시작하였으며, 글루코제닉 칼로리 제한이 없는 70 kg 남성에 대한 일반적인 표준 경구 식이를 허용하였다. 다음날, 환자는 의식이 있었으며, 부작용은 없고, 글라스고 코마 척도에서 점수가 >15이었고, 퇴원하였다. 환자는 실시예 3에서와 같은 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 용법을 6일간 계속 진행하고, 재-평가를 위해 방문하도록 권고하였다. 환자는 권고한 6일 대신 3일간 용법을 유지하였으며, TBI의 유해한 또는 지체 효과 (lingering effect)는 보고되지 않았으며, 증상이 관찰되지 않았다.
실시예 7
재-평가시 실시예 2, 4 및 5의 환자들은 7일간 각각 실시예 1, 3 및 3에서 언급된 용법을 즉시 재개하였으며, 새롭게 개시한 용법의 7일째에 재-평가를 위해 방문하도록 지시하였다. 각각의 환자는 용법을 완료하였으며, 케톤 형성 식이 또는 단식 7일째이어야하는 시기 이후에 수행한 평가에서 부족하였던 파라미터에 대한 개선이 관찰되었다. 그러나, 이러한 개선은 실시예 1 또는 3의 환자에서와 같이 완벽하진 않았다.
실시예 8
30 kg의 어린이가 놀이터에서 떨어져 중등도 내지 중증의 TBI (변형된 글라스고 코마 척도)로 응급실에 실려 왔으며, 고혈당이었으며, 의식이 없고, 삽관하여, 매일 30 g씩 2번 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 투여하는 용법을 시작하였으며, 또한 표준적인 정상 경장 식이도 공급하였다. 이 용법을 7일간 진행하였으며, 그때 재-평가하였다. 환자의 임상 증상에서 개선이 관찰되었지만, 아직 정상 범위는 아니었다. 치료를 계속 진행하였으며, 7일 후 재-평가하였다. 4일째에, 아이는 의식을 회복하였으며, 그때 재-평가하였다. 임상 평가 결과는 정상으로 나타났으며, 치료를 3일간 더 진행한 후, 어린이는 완전히 회복된 것으로 보였으며, 추가적인 치료없이 퇴원하였다.
실시예 9
중등도의 TBI를 나타낸 환자는, 진단시 1 또는 2주간 2 또는 3회로 정상 식사와 함께 본 발명에 따라 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)의 투여로 치료받았으며, 케토 형성 식이 (환자가 전체 치료 권고를 지속하지 않음) 또는 단식 (환자는 전체 치료 권고를 지속하지 않음)으로 처치받은 매칭되는 TBI 환자와 비교하였다. 환자를 TBI 이후로 약 6일간 추적 관찰하였다. 본 발명에 따라 치료받은 TBI 환자에서 장기적인 효과가, 존재하지 않는 것은 아니지만, 최소화되었다. 단식 또는 케톤 형성 식이를 시작하였지만 전체 용법 경로를 완료하지 않았지만 본 발명의 용법으로 단기간 내에 전환한 환자에서는, 장기간의 효과가 더 강하게 나타났다. 케톤 형성 식이 또는 단식을 시작하여 전체 용법을 완료하지 못하고 본 발명의 용법으로 전환하지 않은 환자의 경우, TBI의 장기 효과가 병력상 어떠한 치료도 받지 않은 경우에서 관찰되는 수준 및 중증도와 거의 비슷한 심각한 수준으로 나타났다.
실시예 10
자동차 사고 또는 IED 또는 그외 전투 요인으로 인해 폐쇄성 TBI를 앓고 있는 군인을 대상으로 TBI의 중증도를 검사하였으며, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 투여 이용가능한 경우, 7일간 2 또는 3회 분할 투여로 0.5 mg/kg/day 내지 2.0 mg/kg/day를 투여하는 용법을 개시하였으며 (용법은 일반적으로 손상 후 2 또는 3시간 이내에 시작됨), 이후 7일에 재-평가하여, TBI에 대한 추가적인 치료가 필요한지 여부를 분석하였다. 이를, 손상 후 첫주에 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 투여를 이용할 수 없었던, 비슷하게 상해를 입은 군인과 비교하였다. 매칭되는 개체와 손상 정도를 비교하였을 때, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 제공받은 군인이 그렇지 않은 군인 보다, 급성 증상으로부터 회복 뿐만 아니라 뇌진탕 후 장기간의 증후군 증상 측면에서, 훨씬 더 양호하였다.
실시예 11
실시예 10에 비추어, 전투병 및 이의 부속 의료인에게, 경도-중등도의 폐쇄성 TBI 사례에서 부상자 분류시 사용하기 위해, 현장에서 사용하도록 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 제공하였다. 실시예 10과 대조하여 검토하였을 때, TBI 부상 수분 이내에 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 섭취한 TBI 환자는, 실시예 10에서 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트) 치료를 받은 환자보다 더 양호하였다.
실시예 12
실시예 10 및 11에 비추어, 전투병에게 일상적으로 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트를 오전에 복용하도록 제공하였으며, 전쟁지에서 이들은 경도 내지 중등도의 비-침투성 폐쇄성 TBI를 겪게 되었다. 투여한 지 12시간 이내에 TBI를 겪은 군인들은, 단기 및 장기적인 측면에서의 회복이, 부상 중증도 측면에서 매칭되는, 부상시에만 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 제공받은 군인과 비교해, 상태가 개선되었다. 부상 전 예방학적 1회 투여가 아니라 부상 후 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 다양하게 동일한 용법으로 제공받은 개체들을 마찬가지로 비교한 바, 부상 전 투여받은 개체가 그렇지 않은 개체 보다 양호하였으며, 또한 투여 후 얼마되지 않아 (투여 후 1-2시간) 부상을 입은 개체가 투여 후 얼마간의 시간 후 (투여 후 10-12시간) 부상을 당한 개체 보다 양호한 것으로 나타났다.
Claims (22)
- 필요한 개체에서 비-침투성 폐쇄성 (non-penetrating closed) 외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 외과적 개입 (surgical intervention)으로 인한 TBI를 치료 및/또는 관리하는데 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 에스테르를 이용하는 방법으로서,
3-하이드록시부티레이트와 아세토아세테이트를 합하여 측정하였을 때, 개체의 혈장내 케톤체 (ketone body) 농도를 약 2 mM 내지 약 7.5 mM 범위로 높이는데 충분한 함량으로, 하나 이상의 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트)를, TBI를 앓고 있는 개체에게, 정상 식이 (normal diet)를 유지하면서 투여하는 것을 포함하며,
상기 식이는 탄수화물 > 10% 및 단백질 >15%를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트)가 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트), 글리세릴 비스(3-하이드록시부티레이트), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트), 글리세릴 비스(3-하이드록시부티레이트)-모노(3-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 비스(3-하이드록시부티레이트)-모노(6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-다이(6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-모노(3-오메가 지방산 아실 에스테르)-모노(6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 비스(3-하이드록시부티레이트)-모노(3,6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-다이(3-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-다이(3,6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-모노(3-오메가 지방산 아실 에스테르)-모노(3,6-오메가 지방산 아실 에스테르), 글리세릴 모노(3-하이드록시부티레이트)-모노(6-오메가 지방산 아실 에스테르)-모노(3,6-오메가 지방산 아실 에스테르), 중쇄 (mid-chain) 지방산 아실 에스테르 기로 치환된 하나 이상의 오메가 지방산 아실 또는 비-에스테르화된 하이드록시 기를 가진 임의의 상기한 화합물, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단일 분자 내 복수의 오메가 지방산 아실 기들이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
단일 분자 내 복수의 중쇄 지방산 아실 기들이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
각각의 3-하이드록시부티레이트 기가 독립적으로 이의 D 형태 및 L 형태로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트)는, 각각의 3-하이드록시부티레이트 기가 독립적으로 D 형태 또는 L 형태 및 이의 혼합인, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)인, 방법. - 제3항에 있어서,
상기 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 글리세릴 트리스(D-3-하이드록시부티레이트), 글리세릴 트리스(L-3-하이드록시부티레이트), 글리세릴 트리스(DL-3-하이드록시부티레이트) 및 이들의 혼합으로부터 선택되고,
여기서 "DL"은 하이드록시부티레이트 기들 전체 (overall bulk of hydroxybutyrate group)를 의미하고, 특정 분자를 의미하지 않는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 글리세릴 트리스(DL-3-하이드록시부티레이트)인, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 글리세릴 트리스(DL-3-하이드록시부티레이트)가 D-3-하이드록시부티레이트 기 및 L-3-하이드록시부티레이트 기를 약 96:4의 비율로 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 함량이, 단회 용량 (single dose) 또는 분할된 용량들 (divided doses)로서 투여되는, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 기준으로 약 0.5 g/체중 kg/day 내지 약 2.0 g/체중 kg/day의 경구 함량 및 다른 에스테르 화합물의 경우에는 에스테르 화합물이 완전히 가수분해되는 것으로 추정하였을 때 동일한 함량의 3-하이드록시부티로일 기를 제공하는 상응하는 함량인, 방법. - 제7항에 있어서,
상기 투여가 7일 이상 지속되며, 용법의 재개 가능성을 재-평가하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 함량은, 약 2 mM, 2.25 mM, 2.5 mM, 2.75 mM, 3 mM, 3.25 mM, 3.5 mM, 3.75 mM, 4 mM, 4.25 mM, 4.5 mM, 5 mM, 5.5 mM, 6 mM, 6.5 mM, 7 mM 및 약 7.5 mM으로부터 선택되는 하한 및 상한을 가진 범위로부터 선택되는, 3-하이드록시부티로일 모이어티와 아세토아세테이트 모이어티의 총합을 포함하는 혈장내 총 케톤체 농도를, 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물 투여 후 처음 24시간 이내에 달성하기에 충분하며, 단, 상기 범위의 상한이 범위의 하한 보다 높은, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 혈장내 케톤체 농도가 상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한지 처음 6시간 이내에 달성되는, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 혈장내 케톤체 농도가 상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한지 처음 2시간 이내에 달성되는, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 혈장내 케톤체 농도가 상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한지 처음 1시간 이내에 달성되는, 방법. - 제9항에 있어서,
상기 혈장내 케톤체 농도가 상기 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한지 처음 ¾시간 이내에 달성되는, 방법. - 경도 내지 중등도의 비-침투성 폐쇄성 외상성 뇌 손상 (TBI)이 발생할 가능성이 높은 상황에 놓이게 되거나, 또는 뇌 세포에 잠재적인 손상을 수반하는 외과적 개입을 시술받고 있는 개체를 예방학적으로 치료하는 방법으로서,
하나 이상의 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르를 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 투여는, 탄수화물 >10% 및 단백질 >15%를 포함하는 정상 식이를 유지하면서, 하나 이상의 글리세릴(3-하이드록시부티레이트)를 소정량 투여하는 것이며,
상기 개체가 경도 내지 중등도의 비-침투성 폐쇄성 TBI 또는 외과적 개입으로 인한 이차적인 경도 내지 중등도의 TBI를, 상기 투여한지 12시간 이내에 앓게 된다면, 상기 투여는 TBI 복용 시점에 혈중 총 케톤체 농도 증가를 유발하고, 이로써 TBI의 급성 부작용이 최소화되며;
투여되는 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르의 상기 소정량은, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 투여되는 경우 0.166 mg/kg 내지 1.0 mg/kg 범위이거나, 또는 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 아닌 다른 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르가 투여되는 경우에는 3-하이드록시부티레이트 모이어티에 대해 화학량론적으로 등가의 함량이며;
상기 소정량은, 3-하이드록시부티레이트와 아세토아세테이트를 합하여 측정하였을 때, 개체의 혈장내 케톤체 농도를 약 2 mM 내지 약 7.5 mM 범위로 높이는데 충분한 것인, 방법. - 제14항에 있어서,
글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르를, 1일 당 2-3회로, 최대 7일간, 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)를 투여하는 경우를 기준으로 0.5 mg/kg/day 내지 2.0 mg/kg/day의 용량으로, 그리고 글리세릴 트리스(3-하이드록시부티레이트)가 아닌 다른 글리세릴 3-하이드록시부티레이트 에스테르를 투여하는 경우에는 3-하이드록시부티레이트 모이어티에 대해 화학량론적으로 등가의 함량으로, 계속 투여하는 것을 더 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 개체가 포유류인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 포유류가 애완 동물, 가축 동물, 농장 동물 및 동물원 동물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제14항에 있어서,
상기 개체가 포유류인, 방법. - 제18항에 있어서,
상기 포유류가 애완 동물, 가축 동물, 농장 동물 및 동물원 동물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제14항에 있어서,
혈장내 총 케톤체 농도가 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한 지 처음 6시간 이내에 달성되는, 방법. - 제14항에 있어서,
혈장내 총 케톤체 농도가 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한 지 처음 2시간 이내에 달성되는, 방법. - 제14항에 있어서,
혈장내 총 케톤체 농도가 글리세릴 (3-하이드록시부티레이트) 화합물을 투여한 지 처음 1시간 이내에 달성되는, 방법.
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| US11173138B2 (en) * | 2016-04-19 | 2021-11-16 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
| US11026929B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-06-08 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of berberine metabolites |
| US10376528B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-08-13 | Tecton Group, Llc | Composition comprising ketone body and nicotinamide adenine dinucleotide modulator and methyl donor |
| GB201715654D0 (en) | 2017-09-27 | 2017-11-08 | Tdeltas Ltd | Method of treatment |
| US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
| US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
| US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
| US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
| JP7235873B2 (ja) * | 2019-01-17 | 2023-03-08 | アイオーアイ オレオ ゲーエムベーハー | ヒドロキシカルボン酸のグリセリドの製造方法 |
| CN113454055A (zh) * | 2019-01-17 | 2021-09-28 | Ioi油脂化学品有限责任公司 | 生产包含基于羟基羧酸的甘油酯的结构单元的脂质的方法 |
| IL288343B2 (en) * | 2019-05-30 | 2024-04-01 | Neuroenergy Ventures Inc | Glyceryl tris (beta-hydroxy-butyrate) and transient ischemic attacks |
| JP2022536686A (ja) * | 2019-06-12 | 2022-08-18 | アイオーアイ オレオ ゲーエムベーハー | ケトカルボン酸のポリオールベースのエステルの製造方法 |
| WO2020249196A1 (de) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Ioi Oleo Gmbh | Verfahren zur herstellung von polyolbasierten estern, insbesondere polyglycerinestern, von hydroxycarbonsäuren |
| US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| CN116113617A (zh) * | 2020-07-13 | 2023-05-12 | Ioi油脂化学品有限责任公司 | 氧代丁醇酯化的多元羧酸聚甘油酯的制备方法 |
| WO2023083570A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Arxada Ag | Polyol-derived compounds |
| WO2023094654A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Arxada Ag | Acetoacetate based ketals |
| WO2023139357A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Today Inc. | Molecules, nutritional formulations, and methods of providing nutritional support |
| WO2024083889A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Arxada Ag | Polyol-derived compounds |
| US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008005818A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Stepan Co | Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose |
| WO2011101171A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Tdeltas Limited | Nutritional composition |
| WO2015034812A2 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center | A new ketogenic diet and its use in treating the critically ill |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4598203B2 (ja) * | 1995-12-01 | 2010-12-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 脳機能改善剤 |
| US6323237B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| KR100839689B1 (ko) * | 1997-03-17 | 2008-06-18 | 비티지 인터내셔널 리미티드 | 치료용 조성물 |
| GB0420856D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Ketocytonyx Inc | Cns modulators |
| AU2006249835B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-09-08 | Musc Foundation For Research Development | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
| HUE035852T2 (en) | 2006-04-03 | 2018-05-28 | Accera Inc | Use of ketogen compounds to treat memory decline |
| MX2009011002A (es) | 2007-04-12 | 2010-03-15 | Univ Minnesota | Composiciones de proteccion de isquemia/reperfusion y metodos de uso. |
| JP2009173766A (ja) | 2008-01-24 | 2009-08-06 | Ono Kogei Kk | 炭素繊維含有コーティング組成物およびその調製方法 |
| US8642654B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
| KR20110115589A (ko) | 2009-01-24 | 2011-10-21 | 파이토팜 피엘씨 | 신경영양인자가 매개된 장애의 치료 |
| CA2873057C (en) | 2011-05-09 | 2020-02-25 | University Of South Florida | The use of ketone esters for prevention of cns oxygen toxicity |
| US20140072654A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-03-13 | Savind, Inc. | Cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen |
| FR2997302B1 (fr) | 2012-10-29 | 2015-02-06 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Prevention et traitement des deficits en pyruvate deshydrogenase |
| AU2013337308B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-06-21 | Tdeltas | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
| WO2014085652A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | University Of South Florida | Targeting cancer with metabolic therapy and hyperbaric oxygen |
| BR112015024186B1 (pt) | 2013-03-19 | 2023-05-09 | University Of South Florida | Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção |
| CA2973342A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-10-15 | University Of South Florida | Methods of sustaining dietary ketosis and its effects on lipid profile |
| US20160078782A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-17 | The Trustees Of Boston College | Glucose Ketone Index for MetabolicTherapy |
| US9364456B1 (en) | 2015-06-30 | 2016-06-14 | University Of South Florida | Ketone esters for treatment of angelman syndrome |
| US20180200220A1 (en) | 2015-07-10 | 2018-07-19 | Cognate Nutritionals, Inc. | Prophylaxis and mitigation of migraine headaches using ketogenic medium chain triglycerides, ketone esters, and other ketogenic sources |
| US10292952B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-05-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for maintaining or restoring electrolyte balance while producing elevated and sustained ketosis |
| US20190091189A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-03-28 | Csilla Ari D'Agostino | Administration of exogenous ketone to lower blood glucose |
| US10376482B2 (en) | 2016-04-03 | 2019-08-13 | Franco Cavaleri | Butyrate and beta-hydroxybutyrate compositions |
| US11173138B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-11-16 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
| WO2018009208A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Cognate Nutritionals, Inc. | Nutritional mitiggation of the cns effects of traumatic brain injury |
| US10588877B2 (en) | 2016-07-21 | 2020-03-17 | Savind, Inc. | Compositions comprising β-hydroxybutyric acid and salt, and methods of using the same |
| US20180057846A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-01 | KetoneAid Inc. | Partially buffered free acid and/or ketone blend for rapid onset ketosis and metabolic therapy |
| US20180055797A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-01 | KetoneAid Inc. | Non-racemic ketone salts for rapid-onset nutritional ketosis and metabolic therapy |
| CA3036688A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | University Of South Florida | Neuroregeneration improved by ketone |
-
2017
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2018
- 2018-03-01 US US15/909,240 patent/US10736867B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-10 US US16/897,349 patent/US11638702B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008005818A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Stepan Co | Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose |
| WO2011101171A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Tdeltas Limited | Nutritional composition |
| WO2015034812A2 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Beth Israel Deaconess Medical Center | A new ketogenic diet and its use in treating the critically ill |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Critical Care, 15(219), 1-10, 2011.* * |
| Journal of Lipid Research, 55(12), 2450-2457, 2014. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200297686A1 (en) | 2020-09-24 |
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