CN110114067A - 3-羟基丁酸甘油酯用于创伤性脑损伤 - Google Patents

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Abstract

公开了一种使用3‑羟基丁酸甘油酯治疗轻度至中度非穿透性闭合性创伤性脑损伤以及由于手术干预导致的轻度至中度TBI的方法。

Description

3-羟基丁酸甘油酯用于创伤性脑损伤
相关申请的交叉引用
不适用。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用。
技术领域
本发明涉及创伤性脑损伤治疗领域。本发明还涉及酮体的领域，且还涉及以3-羟基丁酸甘油酯的形式的酮体的领域，特别地，涉及在不用维持生酮饮食或饥饿的情况下使用这些甘油酯，且最特别地同时进食具有相当比例的生成葡萄糖的热量来源(诸如碳水化合物)的标准饮食。
背景技术
创伤性脑损伤(TBI)是一种常见病，实际发病率每年超过170万新病例(Faul etal,Traumatic Brain Injury in the United States:Emergency Department Visits,Hospitalizations and Deaths 2002-2006,Centers for Disease Control andPrevention,National Center for Injury Prevention and Control,Atlanta,Georgia.可在http://www.cdc.gov/Traumatic Brain Injury/获得)。TBI影响跨所有年龄组的两性，并且可能导致短期和长期残疾。在2011年，国防部(DoD)要求医学研究院(IOM)召集专家委员会以审查营养在对TBI的治疗和恢复力方面的潜在作用。IOM报告(Nutrition andTraumatic Brain Injury,可在www.iom.edu/tbinutrition获得)探讨了营养和TBI的主题，并提出了在治疗该疾病方面具有前景的某些营养研究领域。IOM委员会确定了一个有希望的解决方案，可以立即改善治疗工作，即早期进食有足够水平的能量和蛋白质的饮食。该委员会还建议进行更多的研究，以针对潜在的营养干预措施，这些干预措施可归结为细胞能量过程的恢复、氧化应激和炎症的减少以及脑功能的恢复。该委员会强调了营养研究对于治疗TBI的重要性，据估计，有10-20％的退伍军人患有这种疾病，而另一项估计显示TBI占战斗相关性损伤的高达三分之一。当加入TBI的平民病例，TBI的总数确实是惊人的。
自IOM委员会报告发表以来，出现了一系列研究出版物，表明酮体可用于治疗神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和癫痫。为了达到有治疗性(2mM至7mM)但不会太高以产生酸中毒的血浆酮水平，各种研究人员利用生酮饮食或饥饿来实现“生理性”或“治疗性”酮症(即血浆酮水平在2mM至7mM范围内。Hashim和VanItakkie最近的综述讨论了一种或多种生酮饮食治疗神经退行性疾病的用途(Ketone bodytherapy:from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester,JLipid Res.55:1818-1926,2014)。研究了另一种β-羟基丁酸酯(R-3-羟基丁酸R-3-羟基丁酯)作为口服补充剂以在健康成人受试者中诱导治疗性酮症(Clarke,et al.,Kinetics,safety and tolerability of(R)-3-hydroxybutyl(R)-3-hydroxybutyrate in healthyadult subjects,Regul Toxicol Pharmacol 63:401-408,2012)，以及后来用于治疗患有阿尔茨海默氏症的患者，症状明显改善(Newport et al,A new way to producehyperketonemia:Use of ketone ester in a case of Alzheimer’sdisease.Alzheimer’s and Dementia 2014:1-5,Elsevier)，没有依赖生酮饮食或碳水化合物热量限制。
首先在实验动物中研究了酮体代谢在TBI中的作用。有证据表明，在第一次震荡性损伤(不产生细胞损失的损伤)后立即给予生酮饮食改善了第二次震荡性损伤后的认知功能(Salame,et al,Ketogenic neuroprotection of repeat TBI in juvenile rats,SocNeurotrauma 2012)。在同一研究中，在两次震荡性损伤之间的24小时间隔接受生酮饮食的大鼠表现出更好的认知能力。因此，基于该参考文献，可以理解，与升高的酮水平相关的碳水化合物限制是期望的，而不能限制碳水化合物摄入是禁止的。此外，在Gasior等人(Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,Behav.Pharmacol.2006Sep 17(5-6)431-439)中，作者指出，当引入高碳水化合物餐食时，用生酮饮食治疗癫痫的有益效果很快被逆转。
在TBI中，存在由大脑破坏的葡萄糖代谢，其特点是葡萄糖摄取减少、糖酵解减少、通过磷酸途径使用葡萄糖增加、ATP产生减少和氧化性损伤增加。为大脑使用提供酮(通过饥饿、一种或多种生酮饮食或给药酮酯)，导致酮更快速地进入三羧酸(TCA)循环、线粒体自由基产生减少、通过ATP的能量产生增加以及谷胱甘肽过氧化物酶活性增加。因此，TBI中酮体的可用性补偿了TBI诱导的由葡萄糖产生能量减少导致的能量损失。大脑摄取酮并在控制TBI后利用它们已得到证实。在成年大鼠受控的震荡性损伤(CCI)后三小时静脉输注14C-3-β-羟基丁酸酯导致酮的更大的脑摄取量，产生更多14CO2和ATP(Prins,et al；Increasedcerebral uptake and oxidation of exogenous beta HB improves ATP followingtraumatic brain injury,J.Neurochem 90:666-672,2004)。1996年的一篇文章(Ritter,et al,Evaluation of a carbohydrate-free diet for patients with severe headinjury,J Neurotrauma 13:473-485,1996)综述了已经受益于热量剥夺或生酮饮食的多种TBI动物模型。作者指出，鉴于广泛的临床前证据表明诱导高酮血症(高达7mM)的生酮饮食可有效治疗TBI，从而使酮体可用于大脑，因此迫切需要进行临床试验。在一项包括20名患有严重TBI的成年患者的研究中，患者被随机分配以接受标准肠内进食或生酮饮食(Ritter1996，如上)。那些接受生酮饮食的患者表现出更高的酮体水平、更低的血乳酸和更好的尿氮平衡。作者指出，生酮饮食与持续的血糖正常相关联，而在接受标准营养饮食的组中发生了几次高血糖症的发作。高血糖症与TBI患者的预后较差有关，意味着生酮饮食对高血糖症具有防护作用。
在最近的“主题”综述(Prins,et al,The collective therapeutic potentialof cerebral ketone metabolism in traumatic brain injury,J Lipid Res 55:2450-2457,2014)中，作者呼吁进一步研究以确定在脑损伤后诱导脑酮代谢的最佳方法。在这篇综述中，作者强调了TBI后不久葡萄糖代谢最初激增，随后是长时间的葡萄糖代谢抑制。酮是在葡萄糖衍生的能量抑制期间可以显著有助于能量产生的唯一内源性燃料。产生的受损神经元无法利用葡萄糖导致生成稳态信号以从糖原产生额外的葡萄糖并且还产生额外的胰岛素用于适当的细胞摄取，但受损的神经元仍然不能使用，因此高血糖症持久存在于损伤后的情况。
总之，有大量证据表明了生酮饮食在TBI中的有益作用，特别是在实验动物中。然而，与其中当生成葡萄糖的热量摄入无关紧要时使用生酮饮食、饥饿和使用生酮的酯的其它情况不同，显示存在于TBI中的持久的高血糖症，以及TBI中较差预后与较高高血糖的关联，使得仅生酮饮食和饥饿作为仅有的饮食驱动治疗。尽管如此，Rainero et al,Insulinsensitivity is impaired in patients with migraine,Cephalagia 25:593-597,2005，报道了在生酮饮食期间双胞胎的高频率偏头痛得到改善。作者假设偏头痛的发病机制为大脑中胰岛素敏感性的降低，从而降低了葡萄糖作为能量来源的利用率。Rainero说：“我们的数据显示了在偏头痛期间胰岛素敏感性受损，并表明了胰岛素抵抗在偏头痛和血管疾病之间的共病中的作用。”然而，Rainero仅表明了并发的大脑中葡萄糖利用率降低，并没有表明需要讨论的任何高血糖问题。
生酮饮食涉及严格限制碳水化合物并包括高比例的脂肪。如Gasior等人在Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet,Behav.Pharmacol.2006Sep 17(5-6)431-439)中所引述的，生酮饮食首次由Wilder于1921年公开(The effects of ketonemia on the course of epilepsy,Mayo Bull2:307-308,1921)，涉及治疗对当时可用的药物疗法有抗性的患有癫痫症的儿童。在能量分布方面，原始的生酮饮食是90％脂肪、8％蛋白质和2％碳水化合物。
生酮饮食模仿完全饥饿的代谢状态。两者都导致大约相同程度的高酮血症，血液酮体水平为2-7mM(Cahill,President’s address:Starvation；Trans Am Clin ClimatolAssoc,94:1-21,1983)。重要的是要强调，这种程度的高酮血症在循环中被完全缓冲，不会引起酸中毒，并且被称为“生理性”或“治疗性”酮症(Hashim,et al；Ketone body therapy:from the ketogenic diet to the oral administration of ketone ester；J LipidRes 44:1818-1826,2014)。
生酮饮食不是最令人愉快的饮食。它很难遵循，且当遵循后它可能产生LDL胆固醇、尿酸和游离脂肪酸的增加。偶尔，生酮饮食可能导致肾结石和其它严重并发症的发生率增加(Van Itallie,et al；Ketone metabolism’s ugly duckling；Nutr Rev.61:327-341,2003)。通过确保充分的水合可以预防一些这些不良反应；且通过增加饮食中多元不饱和脂肪和单元不饱和脂肪的比例可以避免高脂血症(Fuehrlein et al Differentialmetabolic effects of saturated versus polyunsaturated fats in ketogenicdiets；J Clin Endocrinol Metab 89:1641-1645,2004)。此外，在生酮饮食中包含中链甘油三酯(脂肪酸基团中通常具有8和/或10个碳的脂肪酸的甘油酯)可以提高生酮饮食的耐受性(Huttenlocher et al；Medium-Chain triglycerides as a therapy forintractable childhood epilepsy,Neurology,Vol 11,Nov 1971,pp 1097-1103；Wu etal,Medium-Chain Triglycerides in Infant Formulas and their Relation to PlasmaKetone Body Concentrations,Pediatric Research,Vol 20,No.4,pp338-341,1986；Balietti et al,Ketogenic diets:An historical antiepileptic therapy withpromising potentialities for the aging brain,Aging Research and Reviews 9(2010)273-279)。
因此，尽管在TBI患者中升高酮水平是期望的，但使用生酮饮食或饥饿作为TBI饮食干预的选择仍然是不适当的替代方案，该治疗选择很难在TBI患者中维持。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一种在有需要的受试者中治疗创伤性脑损伤(TBI)的口服/肠内饮食干预同时避免饥饿和生酮饮食的方法。
本发明的另一目的是提供一种在有需要的受试者中治疗创伤性脑损伤(TBI)的口服/肠内饮食干预，不存在TBI的其它医疗干预同时避免饥饿和生酮饮食的方法。
本发明的又一目的是提供一种在有需要的受试者中治疗创伤性脑损伤(TBI)的口服/肠内饮食干预，还有TBI的其它医疗干预同时避免饥饿和生酮饮食的方法。
本发明的又一目的是提供一种在有需要的受试者中治疗创伤性脑损伤(TBI)的口服/肠内饮食干预，还有TBI的其它医疗干预结合标准肠内饮食或标准肠胃外进食包括大部分生成葡萄糖的热量的饮食。
本发明的又一目的是通过以下来实现上述目的：给药一定量的3-羟基丁酸甘油酯，使得3-羟基丁酰基
含量对应于每天口服给药约0.5g/kg至2.0g/kg体重的三(3-羟基丁酸)甘油酯
本发明的又一目的是通过给药一定量的3-羟基丁酸甘油酯，以便使得总酮体血液水平为约2至约7.5mM来实现上述目的。
本发明的又一目的是通过以分剂量方案给药一种或多种(3-羟基丁酸)甘油酯来实现上述目的，分剂量方案为2-3x/天持续至少7天，在此时间点对方案的重新开始进行再评估。
在受益于本申请之后，本发明的其它目的对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
发明概述
简而言之，本发明的上述目的和其它目的可以通过向正在患有或最近已经患有非穿透性闭合性创伤性脑损伤(TBI)的受试者，或者已经患有手术相关性创伤性脑损伤同时维持包括大量生成葡萄糖的热量内容物的标准、正常饮食的受试者给药(3-羟基丁酸)甘油酯来获得。这是令人惊讶和预期的，因为文献表明在TBI中，虽然存在非常短暂的葡萄糖过度利用，但随后是长期的相关性高血糖症，并且高血糖症越严重，患者的预后越差。另外，文献表明使用饥饿或生酮饮食有益于TBI的治疗。因此，禁止通过给予生成葡萄糖的饮食而造成的高血糖症的进一步恶化。更进一步地，对于一些病症，诸如癫痫，当进行生酮饮食时对病症的极好控制在进行包含高碳水化合物膳食时被迅速逆转了(参见Gasior et al，2006，如上)。尽管如此，本发明发明人发现，与本领域的教导相反，生酮的3-羟基丁酸甘油酯的给予可以与不限制生成葡萄糖的热量摄入的饮食一起给予，使得可以利用标准口服/肠内饮食，并且以一种合理的方式实现有益的酮症，使TBI患者在相当长的时间内遵循该合理的方式，无论是在密切的医疗监督下还是出院后的家庭护理中。当酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯时，其给药量通常在每天0.5g/kg至2.0g/kg体重的范围内，分2-3次分剂量，其中对于60-kg女性为约10-40g/份每日三次至约15-60g/份每日两次，且对于70kg男性为约12-47g/份每日三次至约17.5-70g/份每日两次。这些剂量和份量规格设计成使得在被给药这些化合物的一般典型受试者中，总酮体血液水平(合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯)血液水平为2mM至7.5mM。儿童剂量应该也基于最初的mg/kg/天范围并且基于酮血症进行修改，当可以获得这样的读数时。本领域普通技术人员将知道在呈现非典型分布和/或代谢使得前述剂量没有导致血液水平在正确范围内的受试者中如何调整这些剂量用量。(兽医用途(诸如在家养宠物、驯养动物、农场动物和/或动物园动物的哺乳动物中)也是可能的，并且普通技术人员将能够根据本文所列的各种剂量适当地调整用于所治疗物种的剂量。)当酯是下文更充分讨论的其它酯之一时，计算剂量以产生与如上所述通过给药三(3-羟基丁酸)甘油酯最终产生的合计的3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯部分相当的血液水平。(为清楚起见，“相当的量”计算为3-羟基丁酸酯基团和乙酰乙酸酯基团的合计水平，因为3-羟基丁酸酯被转化为乙酰乙酸酯。如果使用实际血液水平来确定相应的量，医师可以选择给药后的任何特定时间点以便选择读数，并且不限于在每个酯中给药后的相同时间点，因为不同的酯可能具有略微不同的药代动力学，并因此血液水平达到适当范围的滞后时间可能有差异。在任何情况下，对于不具有三个3-羟基丁酸酯基团的本发明中可用的酯的相应剂量的第一近似是使用基于所选择的酯中3-羟基丁酸酯基团相对于三(3-羟基丁酸)甘油酯的近似化学计量相等量。
附图说明
不适用。
具体实施方式
本发明涉及具有的3-羟基丁酰基基团
与甘油基团酯化的化合物在管理、治疗或预防与创伤性脑损伤(TBI)相关的一种或多种症状和/或管理、治疗或预防其后遗症，和/或该症状的潜在神经学基础中的用途。出于本发明目的，“治疗”旨在意为在TBI之后尽可能快地给药3-羟基丁酸甘油酯，并且生成葡萄糖的热量摄取(a)对于所讨论患者维持在正常水平或(b)限于典型的标准肠内饮食，其含有相当大百分比的生成葡萄糖的热量内容物，并且不包括饥饿饮食，也不包括按重量计碳水化合物小于2％且蛋白质小于8％的生酮饮食；优选地不包括按重量计碳水化合物不超过2％且蛋白质不超过8％的饮食；更优选地不包括按重量计碳水化合物小于10％且蛋白质小于15％的饮食，最优选地不包括按重量计碳水化合物不超过10％且蛋白质不超过15％的饮食。上述饮食的口服/肠内进食可以在患者出现之后下一餐的任何正常时间开始，或者可以在给药3-羟基丁酸甘油酯后立即或紧接着开始给药，根据可能的需要。
在许多情况下，TBI是由于(车辆或其它)事故、运动损伤或军事行动等。出于本发明的目的，TBI被认为是非穿透性和闭合性的脑损伤，但包括手术损伤(尽管它们是开放性的而不是闭合性的)，并且还排除了由于中风或动脉瘤引起的脑损伤，并且还排除了病毒、细菌、真菌或朊病毒源的损伤。TBI的另一子集存在于运动相关脑震荡，其不仅影响TBI易发运动的运动员，还影响许多成人和儿童。(参见http://www.merckmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-i njury-tbi/sports-related-concussion,)TBI患者的另一大集合是在军队和保安部队服役的人。由于战斗中角色的危险特性以及暴露于简易爆炸装置(IED)、地雷、火炮等，这类人员经常处于遭受各种TBI的危险之中。
在可获得用于本发明的酯的许多TBI情况下，一旦受伤方能够口服摄取酯，就可以对他们进行现场给药。这可以由医疗或非医疗人员在需要时进行给药。如果在发生损伤的地方没有用于本发明的酯，则可以在医疗人员(诸如EMT)到达时在运送至机构之前或期间或在患者拒绝运送之前，或在抵达医疗机构之后尽可能快地对他们进行给药。由于3-羟基丁酸甘油酯是通过口服给药的，因此对上述的唯一限制在于患者能够口服摄取酯。如果需要饲管，则一旦正确插入这种管，就可以通过饲管以合适的形式给药酯。
酯可以是其中3-羟基丁酰基基团
酯化单个甘油分子中的1、2或全部3个羟基基团的那些酯。当少于全部三个甘油羟基基团被3-羟基丁酰基基团酯化时，剩余的甘油羟基基团可以保持未酯化，被ω-3-脂肪酸、ω-6-脂肪酸、ω-3,6-脂肪酸、中链脂肪酸或其混合物酯化。(中链脂肪酸是具有通常8和/或10个碳的碳链的脂肪酸，诸如例如，纯化形式的一种这样的中链脂肪酸是辛酸。)每个分子中的每个3-羟基丁酰基基团独立地为D或L形式，并且所给药的主体化合物可以是任何或所有这些的混合(即(a)所有基团为D形式、(b)所有基团为L形式、(c)一些为D形式和一些为L形式的化合物的混合，(d)以及选自(1)a和b、(2)a和c以及(3)a、b和c的化合物的混合物)。3-羟基丁酰基基团的D和L形式都是有活性的，然而，L形式的利用更慢，因此优选3-羟基丁酰基基团基本上全部为D形式。在具体优选的实施方式中，约90％至98％，更优选约96％的3-羟基丁酰基基团为D形式。尽管如此，使用其它量的D与L形式也在本发明范围内，并且可以选自100％D至100％L，以及以任何比例的D和L形式的任何混合物。此外，具有一个、两个或3个(3-羟基丁酰基)基团且(a)没有其它酯化或(b)与ω脂肪酸(3-ω、6-ω或3,6-ω或其混合物)进一步酯化)或(c)与中链脂肪酸或不同中链脂肪酸的混合物进一步酯化或(d)与ω脂肪酸和中链脂肪酸两者进一步酯化的酯的混合物也预期在用于本发明的化合物的范围内。非常优选的实施方式是其中用于本发明的化合物是三(3-羟基丁酸)甘油酯；更高度优选的化合物是三(DL 3-羟基丁酸)甘油酯，DL是指主体化合物，而不一定是具体分子的混合物；又一更高度优选的实施方式是使用三(D96％/L4％3-羟基丁酸)甘油酯，D96％/L4％是指主体化合物，而不一定是具体分子的混合物。这些化合物及其制备方法在US7,807,718中有更全面的描述，其在此并入本文涉及化合物及其制备的描述。
简而言之，本发明的上述目的和其它目的可以通过向患有TBI的受试者给药(3-羟基丁酸)甘油酯来获得，TBI的范围可以从足够严重到需要额外的医疗干预到足够轻微到不需要其它的医疗干预，最轻微的形式没有显示出患者意识到的外显性症状，但血液化学和其它测试的特征性变化的证据表明实际上发生了轻度损伤。因此，本发明还适合作为患有头部损伤的患者的预防性治疗，其中患者的外显性身体症状非常轻微以至于不能辨识。一般而言，关于损伤严重程度的临床评估由格拉斯哥昏迷量表(成人)和改良格拉斯哥昏迷量表(用于婴儿和儿童)确定(参见Merck手册专业版(Merck Manual ProfessionalVersion)，可在http://www.merckmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-i njury-tbi/traumatic-brain-injury上在线查看；上次更新于2013年10月，以及Teasdale；Assessment of Coma and Impared Consciousness:A PracticalScale,The Lancet,July 13,1974,pp.81-84.)。尽管如上所述，但一般而言，足以被认为是脑震荡患者的任何遭受头部创伤的患者都是适合本发明治疗的患者，只要口服摄取酯和饮食是适合的或者通过饲管是适合的。虽然本发明中使用的酯是口服给药的，但是所给药的营养饮食可以根据需要通过正常摄取口服、通过饲管肠内给药或者可以肠胃外给药。
当酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯时，通常以一定量口服/肠内给药，该量通常在每日0.5g/kg至2.0g/kg体重的范围内(更具体地，0.5g/kg、0.55g/kg、0.6g/kg、0.65g/kg、0.7g/kg、0.75g/kg、0.8g/kg、0.85g/kg、0.9g/kg、0.95g/kg、1g/kg、1.1g/kg、1.2g/kg、1.3g/kg、1.4g/kg、1.5g/kg、1.6g/kg、1.7g/kg、1.8g/kg、1.9g/kg或2g/kg，以及任何这些具体列举的量之间的中间量)，以2-3份分剂量，其中对于60kg女性为约10-40g/份(更具体地，10g/份、12.5g/份、15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、30g/份、35g/份、40g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日三次(大约每8小时)至约15-60g/份(更具体地，15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、27.5g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、50g/份、55g/份、或60g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日两次(大约每12小时)，且对于70kg男性为约12-47g/份(更具体地，12g/份、15g/份、17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、47g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日三次(大约每8小时)至约17.5-70g/份(更具体地，17.5g/份、20g/份、22.5g/份、25g/份、27.5g/份、30g/份、35g/份、40g/份、45g/份、50g/份、55g/份、60g/份、65g/份、70g/份以及任何这些具体列举的量之间的中间量)每日两次(大约每12小时)。这些剂量和份量旨在使得被给药这些化合物的一般典型受试者中的总酮体(合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯)血液水平为2-7.5mM(更具体地，2mM、2.25mM、2.5mM、2.75mM、3mM、3.25mM、3.5mM、4mM、4.25mM、4.5mM、4.6mM、4.7mM、4.8mM、4.9mM、5.0mM、5.1mM、5.2mM、5.3mM、5.4mM、5.5mM、5.6mM、5.7mM、5.8mM、5.9mM、6.0mM、6.1mM、6.2mM、6.3mM、6.4mM、6.5mM、6.6mM、6.7mM、6.8mM、6.9mM、7.0mM、7.1mM、7.2mM、7.3mM、7.4mM、7.5mM以及任何这些具体列举的水平之间的中间水平，并且这些中的任何都可以充当范围的下端值或范围的上端值，条件为该范围的上端值大于该范围的下端值)。(乙酰乙酸酯是3-羟基丁酸酯的氧化形式，其中3-羟基基团被3-氧亚基基团取代
(乙酰乙酸酯)。
当用于本发明的酯是口服摄取时，由于胰脂肪酶，酯主要在肠道水解，释放3-羟基丁酸酯部分，该部分被吸收，且身体通过将3-羟基丁酸酯转化成乙酰乙酸酯进行利用，而乙酰乙酸酯实际上为细胞所用。)本领域普通技术人员将知道在呈现非典型分布和/或代谢使得前述剂量没有导致血液水平在正确范围内的受试者中如何调整这些剂量用量。(如果将3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯的合计血液水平提高到2mM至7.5mM范围内，则这些修改的给药量则被认为在本发明的范围内，尽管它们超出本说明书中其它地方列出的“份量规格”范围或给药的化合物的总体g。)当酯是下文更充分讨论的其它酯之一时，计算剂量以递送与由三(3-羟基丁酸)甘油酯最终递送的相当量的合计3-羟基丁酰基和乙酰乙酸酯部分。
在本说明书中，在给出特定参数的值范围并且给出在该范围内的更具体的列举的值的任何情况下，每个具体值可以是新范围限制的基础，只要下限实际上小于上限即可。举例来说，在前述段落中，给出的剂量范围为“0.5g/kg至2.0g/kg”，更具体的列举为“0.5g/kg、0.55g/kg、0.6g/kg、0.65g/kg、0.7g/kg、0.75g/kg、0.8g/kg、0.85g/kg、0.9g/kg、0.95g/kg、1g/kg、1.1g/kg、1.2g/kg、1.3g/kg、1.4g/kg、1.5g/kg、1.6g/kg、1.7g/kg、1.8g/kg、1.9g/kg、或2g/kg”。基于此，任何更具体的列举的量可以是新范围的下限，并且任何更大的具体列举的量可以是该新范围的上限，并且每个这样构建的范围应被视为在本说明书中具体列出。因此，举例且不限于，0.5至0.6、0.55至1.9、0.75至1.7、1.8至1.9等的范围都被认为在本文中列出。这同样也适用于与基于体重的剂量、份量等相关的其它参数。
以一定量给药用于本发明的酯化合物，使得递送与口服给药0.5mg/kg至2.0mg/kg体重的三(3-羟基丁酸)甘油酯时相同量的3-羟基丁酰基和/或乙酰乙酸酯部分。同样，重点是在血液中实现适当的酮体(3-羟基丁酰基水平加乙酰乙酸酯水平)为2mM和7mM之间，优选4.5mM至7mM，更优选5mM至7mM。如果该量的实际体积或重量太大或不希望作为单剂量给药，则可将剂量分成多个所需规格的分剂量，每天多次给予，或者以单剂量给予多个计量单位(即根据需要在彼此的片刻之内)。优选地，将剂量分成2-3份分剂量，在24小时的期间内大致相等地间隔开，使得每天给药两次为大约每12小时，以及每天给药三次为大约每8小时。举例来说，如果需要给药50g，则可以以单剂量形式或分布在食物或饮料中作为单次剂量50g给药，或者可以每天两次以1/2这样的量给药，或者可以以在两个剂量单位中具有1/2该剂量的剂型给药，两个剂量单位在彼此的片刻内给药(当需要基本上单次给药时优选在彼此的几秒内)。当需要每天多次给药或者需要每天多个剂量单位以单次给药时，其它分次剂量和多剂量单位对于本领域普通技术人员来说是已知的，并且包括但不限于给药上述量的1/3，每天给药3次，或在基本相同的时间给药三个单位；每天4次给药上述量的1/4或在基本相同的时间给药四个单位，或每天两次给药2个单位等。意图和目的是诱导治疗性高酮血症，其特点是3-羟基丁酰基基团(与乙酰乙酸酯基团一起)的血液水平为2mM-7.5mM，(诸如4.5mM、5.0mM、5.5mM、6.0mM、6.5mM、7.0mM或7.5mM，并且，任何特定的这些明确列举的量之间的所有mM水平被认为也明确地公开)，其与通过生酮饮食或饥饿实现的3-羟基丁酰基基团的血液水平相当。本领域普通技术人员将理解关于该主题的其它变体。
通常，口服给药时，必需的血酮体水平可在24小时内达到，更通常在12小时内，甚至更通常在6小时内，甚至更通常在2小时内，更可能地在1小时内。在口服给药时，酮体血液水平迅速上升并在约30分钟或45分钟至1小时达到峰值。一旦开始给药，则给药应以每日分剂量持续每日两次或每日三次(每日两次1/2的每日剂量或每日三次1/3的每日剂量)，或以甚至更小的分剂量每日更频繁地持续约7天，其后，应重新评估患者，并且如果认为有必要，则再重新开始该方案7天，并再进行重新评估。如果需要，可以根据临床预后在更短或更长的持续时间内进行重新评估，但治疗应该在受伤后进行至少7天。
如上所述，三(3-羟基丁酸)甘油酯的上述剂量范围预期提供2mM至7mM的总酮体血液水平(3-羟基丁酰基基团和乙酰乙酸酯)。
实施例
以下实施例例证而非限制本发明。
实施例1
一名60kg女性由于小型车祸表现出TBI。在初步检查中，在事故1小时内，现场EMT根据定向障碍和格拉斯哥昏迷量表(9-13)确定为中度TBI。患者有意识、高血糖且能够口服摄取酯。患者开始进行口服0.5mg/kg/天三(3-羟基丁酸)甘油酯，以3次分剂量(即每份10g，一天3次)。将患者运送至医疗机构并使其摄取标准饮食午餐，不具有生成葡萄糖的热量限制。2天后，患者表现出从她的定向障碍中恢复，出院并建议继续再自给药三(3-羟基丁酸)甘油酯5天，同时继续她的正常餐食，并在那时返回进行重新评估。患者完成了方案。在完成方案后(方案的第7天)对患者进行随访，并且表现出完全恢复。令人惊讶的是，从给药酯之后不久直至治疗结束和治疗后，患者保持血糖正常。
实施例2
第二名60kg女性由于小型车祸表现出TBI。在初步检查中，在事故1小时内，现场EMT根据定向障碍和格拉斯哥昏迷量表(9-13)确定为中度TBI。患者有高血糖、有意识并且能够口服摄取食物和药物。患者开始进行生酮饮食以诱导酮升高并降低她的高血糖。尽管患者仍然有些定向障碍、中度高血糖，但2天后出院交给可以观察症状恶化的护理人员，并且指导再继续生酮饮食5天，并返回进行重新评估。患者在出院后几乎立即停止生酮饮食。在本应是生酮饮食的第7天对患者进行随访，且虽然患者没有糖尿病却显示出血糖控制不当，表现出残余的定向障碍，并且显示出脑震荡后综合征的迹象。
实施例3
一名70kg男性(拳击手)在过去一年具有3次类似脑震荡的病史之后表现出运动损伤性脑震荡。过往脑震荡通过标准医疗实践进行治疗，没有使用生酮饮食、饥饿或本发明中使用的酯。最近的脑震荡损伤发生于患者被送入医院治疗之前2小时。对患者立刻进行检查并确定为高血糖且患有中度脑震荡损伤(基于短期意识丧失、他的持续定向障碍以及格拉斯哥昏迷量表9-13)。患者开始进行2.0g/kg/天三(3-羟基丁酸)甘油酯，以三次分剂量(即，46.7g每份，一天3次)，并允许普通标准口服饮食，未对70kg男性进行生成葡萄糖的热量限制。治疗持续3天。在那时进行评估，患者表现出从他的定向障碍中恢复，并且出院并被告知再自给药三(3-羟基丁酸)甘油酯4天，然后返回以重新评估。患者继续并完成方案，并且在规定方案的第7天对其进行随访，且完全康复。令人惊讶的是，从给药酯之后不久直至治疗结束，患者血糖正常。
实施例4
一名70kg男性(拳击手)在过去一年具有3次类似脑震荡的病史之后表现出运动损伤性脑震荡。过往脑震荡通过标准医疗实践进行治疗，没有使用生酮饮食、饥饿或本发明中使用的酯。最近的脑震荡损伤发生于患者被送入医院治疗之前2小时。对患者立刻进行检查并确定为高血糖且患有中度脑震荡损伤(基于短期意识丧失、他的持续定向障碍以及格拉斯哥昏迷量表9-13)。患者开始进行生酮饮食。治疗持续3天，在那时发现患者低血糖，从最初的表现来看一定程度上降低了定向障碍的水平，出院交给可以监控患者症状恶化的护理人员看护，并告知再维持生酮饮食4天并返回进行重新评估。患者立即放弃生酮饮食方案。在本应是生酮饮食的第7天进行随访时，患者具有不当的血糖控制，显示出持续性定向障碍的迹象，并显示出脑震荡后综合征的迹象。
实施例5
一名70kg男性(拳击手)在过去一年具有3次类似脑震荡的病史之后表现出运动损伤性脑震荡。过往脑震荡通过标准医疗实践进行治疗，没有使用生酮饮食、饥饿或本发明中使用的酯。最近的脑震荡损伤发生于患者被送入医院治疗之前2小时。对患者立刻进行检查并确定为高血糖，患有中度脑震荡损伤(基于短期意识丧失、他的持续定向障碍以及格拉斯哥昏迷量表9-13)。患者开始进行饥饿饮食。治疗持续3天，发现低血糖，从最初的表现来看一定程度上降低了定向障碍的水平，并且出院交给可以监控患者症状恶化的护理人员看护，并告知再维持饥饿饮食4天并返回进行重新评估。患者立刻放弃了方案。在本应是饥饿的第7天进行随访时，患者具有不当的血糖控制，显示出持续性定向障碍的迹象，并显示出脑震荡后综合征的迹象。
实施例6
实施例3的患者，知道可能有再次脑震荡事件，请求建议以最小化再次脑震荡事件的影响。患者被告知在参与可能导致脑震荡损伤的活动之前至少一餐时间重新开始三(3-羟基丁酸)甘油酯方案。患者在下午5点的晚餐时服用，并在晚上7点参加比赛。事实上患者确实遭受再次TBI，其再次在现场检查时被确定为中度TBI，然而，患者血糖正常。在运送到医疗机构时，对患者进行重新检查并确诊他再次患有中度TBI。患者开始进行2.0g/kg/天三(3-羟基丁酸)甘油酯，以三次分剂量(即，46.7g每份，一天3次)，并允许普通标准口服饮食，未对70kg男性进行生成葡萄糖的热量限制。第二天，留心患者，没有任何不良反应，且格拉斯哥昏迷量表评分超过15，并出院。建议患者继续实施例3中的三(3-羟基丁酸)甘油酯方案6天，并返回进行重新评估。患者维持了方案3天，而不是建议的6天，并报告没有TBI中的不良或持续反应。重新检查时，未见症状。
实施例7
实施例2、4和5中的患者进行重新检查后立刻分别开始进行实施例1、3和3中提及的方案7天，并指示在新开始的方案的第7天返回进行重新评估。每个患者都完成了方案，并显示出参数的改善，该参数在本应是生酮饮食或饥饿的第7天后的评估中仍然不足。然而，改善不如实施例1或3中的患者完全。
实施例8
一名30kg儿童由于操场摔倒被送入急诊室，患有中度至重度TBI(根据改良的格拉斯哥昏迷量表)，高血糖，无意识，插管，并开始每日两次30g三(3-羟基丁酸)甘油酯的方案，并且还进食标准正常肠内饮食。方案持续7天并在那时重新评估。患者的临床症状有所改善，但尚未达到正常范围。治疗继续，设定7天后重新评估。在第4天，儿童恢复意识并在那时重新评估。虽然临床评估呈现正常，但再继续治疗3天，之后儿童呈现完全康复并出院不再进行其它治疗。
实施例9
表现为中度TBI的患者一旦确诊则按照本发明给药三(3-羟基丁酸)甘油酯以及正常膳食一天2或3次治疗一周或两周，并与匹配患者进行比较，该匹配患者表现为TBI，用生酮饮食(患者不继续进行全面治疗建议)或饥饿(患者不遵循完整治疗建议)治疗。在TBI之后，对患者进行随访大约6个月。按照本发明治疗的TBI患者中，长期影响即使不是不存在也是最小的。在开始于饥饿或生酮饮食但未完成完整方案疗程但随后在短时间内转换成本发明方案的患者中，发现更大程度的长期影响。在开始于生酮饮食或饥饿并且没有完成完整方案并且没有转换成本发明方案的患者中，发现甚至更大程度的TBI的长期影响，几乎接近那些历史上确实接受任何治疗的患者中存在的程度和严重性。
实施例10
对由于车辆事故或IED或其它战场原因而患有闭合性TBI的军事人员评估其TBI的严重程度，并且在三(3-羟基丁酸)甘油酯可用于给药的情况下，开始以下方案：0.5mg/kg/天至2.0mg/kg/天，以2或3次分剂量，持续7天(该方案通常在损伤的2或3小时内开始)，并然后在第7天重新评估，以评估是否需要进行TBI的其它治疗。将这些与在受伤后第一周内无法获得三(3-羟基丁酸)甘油酯用于给药的相似程度受伤的军事人员进行比较。当对受试者的损伤程度进行匹配时，比较显示无论是在急性症状的恢复还是长期脑震荡后综合征症状方面，接受三(3-羟基丁酸)甘油酯的受试者均比未接受它的受试者进展好得多。
实施例11
鉴于实施例10，向作战部队和与其相关的医务人员提供三(3-羟基丁酸)甘油酯，以在轻度-中度闭合性TBI情况下进入实地用于分诊。当与实施例10比较时，在遭受TBI的几分钟内接受三(3-羟基丁酸)甘油酯的那些TBI患者比接受实施例10中的三(3-羟基丁酸)甘油酯治疗的患者进展得甚至更好。
实施例12
鉴于实施例10和11，在战区时向作战部队常规地给予早晨剂量的三(3-羟基丁酸)甘油酯，以防他们遭受轻度至中度非穿透性闭合性TBI。对于那些在给药12小时内确实遭受此类TBI的部队，与那些仅在受伤后在匹配损伤严重程度之后接受三(3-羟基丁酸)甘油酯给药的部队相比，他们的急性(短期)和长期恢复都得到了改善。对在受伤之前获得单次预防性剂量的三(3-羟基丁酸)甘油酯的那些与在受伤后不同地获得同一方案的三(3-羟基丁酸)甘油酯的那些进行相似比较，接受受伤前剂量的那些比未接受的那些进展更好，且此外受伤与给药时间相近(给药后1-2小时)的那些比受伤与给药时间相距大(给药后10-12小时)的那些进展更好。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种在有需要的受试者中使用(3-羟基丁酸)甘油酯治疗和/或管理非穿透性闭合性创伤性脑损伤(TBI)或由于手术干预造成的TBI的方法，包括：
向表现为所述TBI的所述受试者给药一定量的至少一种(3-羟基丁酸)甘油酯，同时保持正常饮食，所述饮食具有大于10％的碳水化合物和大于15％的蛋白质，其中所述量足够将通过合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯所测量的所述受试者的酮体血浆水平提高至约2mM至约7.5mM的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)甘油酯、单(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯，一个或多个ω脂肪酰基或者未酯化的羟基基团被中链脂肪酰酯基团替代的任何前述化合物，以及其混合物，其中在单个分子中的多个ω脂肪酰基基团可以是相同的或不同的，并且其中在单个分子中的多个中链脂肪酰基基团可以是相同或不同的；以及每个3-羟基丁酸酯基团独立地选自其D和L形式。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯，其中每个3-羟基丁酸酯基团独立地为D或L形式以及其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，三(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(D-3-羟基丁酸)甘油酯、三(L-3-羟基丁酸)甘油酯、三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯及其混合物，其中指示“DL”是指羟基丁酸酯基团的整个主体，而不是任何具体分子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述三(3-羟基丁酸)甘油酯是三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯具有的D-3-羟基丁酸酯基团与L-3-羟基丁酸酯基团的大约比例为96：4。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述量是基于三(3-羟基丁酸)甘油酯约0.5g/kg体重/天至约2.0g/kg体重/天的口服量，以及对于假设酯完全水解的其它酯提供相同量的3-羟基丁酰基基团的相应量，以单剂量或分剂量摄取。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述给药持续7天，重新评估重启方案可能性。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前24小时内，所述量足以产生的包括3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯部分的总和的总酮体血浆水平选自具有的上限和下限选自约2mM、2.25mM、2.5mM、2.75mM、3mM、3.25mM、3.5mM、3.75mM、4mM、4.25mM、4.5mM、5mM、5.5mM、6mM、6.5mM、7mM和约7.5mM的范围，前提是所述范围的上限大于所述范围的下限。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前6小时内达到。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前2小时内达到。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前1小时内达到。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前3/4小时内达到。
14.一种预防性治疗正处于可能导致轻度至中度非穿透性闭合性创伤性脑损伤(TBI)的情况或正在进行涉及脑细胞潜在损伤的手术干预的受试者的方法，包括向所述受试者给药至少一种3-羟基丁酸甘油酯，所述给药是一定量的至少一种(3-羟基丁酸)甘油酯连同维持正常饮食，所述正常饮食具有大于10％的碳水化合物以及大于15％的蛋白质；其中，如果所述受试者在所述给药后12小时内确实遭受轻度至中度非穿透性闭合性TBI或继发于所述手术干预的轻度至中度TBI，则所述给药导致在所述TBI发生的时候酮体血液水平升高，由此使所述TBI的急性不良反应最小化；其中，当给药三(3-羟基丁酸)甘油酯时，给药的所述3-羟基丁酸甘油酯的所述量在0.166g/kg至1.0g/kg的范围内，或者当给药除三(3-羟基丁酸)甘油酯之外的3-羟基丁酸甘油酯时，为基于3-羟基丁酸酯部分的其化学计量当量；其中，所述量足够将通过合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯所测量的所述受试者的酮体血浆水平提高至约2mM至约7.5mM的范围内。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括基于当给药三(3-羟基丁酸)甘油酯时，以0.5g/kg/天至2.0g/kg/天的剂量给药所述3-羟基丁酸甘油酯2-3次每天持续多达7天，且当给药除三(3-羟基丁酸)甘油酯之外的3-羟基丁酸甘油酯时，以基于3-羟基丁酸酯部分的其化学计量当量给药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家养宠物、驯养动物、农场动物和动物园动物组成的组。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家养宠物、驯养动物、农场动物和动物园动物组成的组。
20.根据权利要求14所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前6小时内达到。
21.根据权利要求14所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前2小时内达到。
22.根据权利要求14所述的方法，其中，所述总酮体血浆水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前1小时内达到。

Claims (19)

1.一种在有需要的受试者中使用(3-羟基丁酸)甘油酯治疗和/或管理非穿透性闭合性创伤性脑损伤(TBI)或由于手术干预造成的TBI的方法，包括：
给药一定量的(3-羟基丁酸)甘油酯，同时保持正常饮食，所述饮食具有大于2％的碳水化合物和大于8％的蛋白质；
至表现为所述TBI的所述受试者，其中所述量足够将通过合计3-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯所测量的所述受试者的酮体水平提高至约2mM至约7.5mM的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)甘油酯、单(3-羟基丁酸)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(6-ω脂肪酰)甘油酯、双(3-羟基丁酸)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-二(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(3-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯、单(3-羟基丁酸)-单(6-ω脂肪酰)-单(3,6-ω脂肪酰)甘油酯，一个或多个ω脂肪酰基或者未酯化的羟基基团被中链脂肪酰酯基团替代的任何前述化合物，以及其混合物，其中在单个分子中的多个ω脂肪酰基基团可以是相同的或不同的，并且其中在单个分子中的多个中链脂肪酰基基团可以是相同或不同的；以及每个3-羟基丁酸酯基团独立地选自其D和L形式。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(3-羟基丁酸)甘油酯是三(3-羟基丁酸)甘油酯，其中每个3-羟基丁酸酯基团独立地为D或L形式以及其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，三(3-羟基丁酸)甘油酯选自由以下组成的组：三(D-3-羟基丁酸)甘油酯、三(L-3-羟基丁酸)甘油酯、三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯及其混合物，其中指示“DL”是指羟基丁酸酯基团的整个主体，而不是任何具体分子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述三(3-羟基丁酸)甘油酯是三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述三(DL-3-羟基丁酸)甘油酯具有的D-3-羟基丁酸酯基团与L-3-羟基丁酸酯基团的大约比例为96：4。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述量是基于三(3-羟基丁酸)甘油酯约0.5g/kg体重/天至约2.0g/kg体重/天的口服量，以及对于假设酯完全水解的其它酯提供相同量的3-羟基丁酰基基团的相应量，以单剂量或分剂量摄取。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述给药持续7天，重新评估重启方案可能性。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前24小时内，所述量足以产生的包括3-羟基丁酰基部分和乙酰乙酸酯部分的总和的总酮体血液水平选自具有的上限和下限选自约2mM、2.25mM、2.5mM、2.75mM、3mM、3.25mM、3.5mM、3.75mM、4mM、4.25mM、4.5mM、5mM、5.5mM、6mM、6.5mM、7mM和约7.5mM的范围，前提是所述范围的上限大于所述范围的下限。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前6小时内达到。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前2小时内达到。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前1小时内达到。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述总酮体血液水平在给药所述(3-羟基丁酸)甘油酯化合物的前3/4小时内达到。
14.一种预防性治疗正处于可能导致轻度至中度非穿透性闭合性创伤性脑损伤(TBI)的情况或正在进行涉及脑细胞潜在损伤的手术干预的受试者的方法，包括向所述受试者给药3-羟基丁酸甘油酯，其中，如果所述受试者在所述给药后12小时内确实遭受轻度至中度非穿透性闭合性TBI或继发于所述手术干预的轻度至中度TBI，则所述给药导致在所述TBI发生的时候酮体血液水平升高，由此使所述TBI的急性不良反应最小化；其中，当给药三(3-羟基丁酸)甘油酯时，以0.166mg/kg至1.0mg/kg的量给药所述3-羟基丁酸甘油酯，且当给药其它3-羟基丁酸甘油酯时，以基于3-羟基丁酸酯部分的其化学计量当量给药。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括基于当给药三(3-羟基丁酸)甘油酯时，以0.5mg/kg/天至2.0mg/kg/天的剂量给药所述3-羟基丁酸甘油酯2-3次每天持续多达7天，且当给药其它3-羟基丁酸甘油酯时，以基于3-羟基丁酸酯部分的其化学计量当量给药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家养宠物、驯养动物、农场动物和动物园动物组成的组。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家养宠物、驯养动物、农场动物和动物园动物组成的组。
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