CN116963728A - 用草酰乙酸酯治疗病理性疲劳 - Google Patents

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Abstract

本公开文本涉及用于治疗由身体的损伤或疾病引起的病理性疲劳的治疗方法和组合物。病理性疲劳是指由病毒感染、细菌感染、创伤、疾病或基因改变引起的身体和精神疲劳,其导致不能通过卧床休息而改善并可能因身体或精神活动而恶化的疲劳。此类病理性疲劳发生在肌痛性脑脊髓炎(ME)/慢性疲劳综合征(CFS)和其他障碍,如COVID‑19后疲劳、病毒后疲劳、纤维肌痛(FM)、癌症、帕金森病、其他疾病和创伤以及其组合中。还公开了相关的治疗方法和药物组合物。

Description

用草酰乙酸酯治疗病理性疲劳
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月14日提交的美国临时申请号63/137,524的权益,将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开文本涉及用于治疗由身体的损伤或疾病引起的病理性疲劳的治疗方法和组合物。病理性疲劳是指由病毒感染、细菌感染、创伤、疾病或基因改变引起的身体和精神疲劳,其导致不能通过卧床休息而改善并可能因身体或精神活动而恶化的疲劳。这种病理性疲劳发生在肌痛性脑脊髓炎(ME)/慢性疲劳综合征(CFS)和其他障碍,如COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、纤维肌痛(FM)、癌症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、其他疾病和创伤以及其组合中。还公开了相关的治疗方法和药物组合物。
背景技术
生理性疲劳是大多数人所熟悉的,主要是由劳累所致,即无法以相同的强度继续活动且导致体能衰退(Evans WJ,Lambert CP.Physiological basis of fatigue.Am JPhys Med Rehabil.2007;86(增刊1):S29-46。)它也可能由睡眠不足或长时间清醒、昼夜节律紊乱或工作量增加引起(Lock AM,Bonetti DL,Campbell ADK.The psychological andphysiological health effects of fatigue.Occup Med(Lond).2018;68(8):502-11)。相比之下,病理性疲劳或病理性竭力不仅仅是疲劳(Barnett R.Fatigue.Lancet.2005;366(9479):21),并且是指由病毒感染、细菌感染、创伤、疾病、工作过度、训练过度或遗传改变引起的身体和精神疲劳,其导致不能通过卧床休息而改善并且可能因身体或精神活动而恶化的身体和精神疲劳。
生理性疲劳是由神经系统变化、钙水平变化、血流量和氧水平、降低的ATP能量水平和糖原水平、以及细胞内代谢物如H+、乳酸、Pi和ROS的增加引起的,如Wan等人(2017)(Wan JJ,Qin Z,Wang PY,Sun Y,Liu X.Muscle fatigue:general understanding andtreatment.Exp Mol Med.2017;49(10):e384)所总结的。最重要的是,这些生理性变化因休息而逆转。
相比之下,虽然病理性疲劳可能涉及一些在生理性疲劳中所见的相同生理性变化,但在病理性疲劳中还发生许多另外的代谢变化,包括能量产生途径、细胞氧化还原、炎症应答、线粒体功能障碍和减少的AMPK活化(以及相关的葡萄糖组织摄取)。与生理性疲劳不同,病理性疲劳中的代谢变化不会因休息而逆转,并且在战胜病毒、击败细菌入侵或修复受损组织后,疲劳可能会长时间持续。
这方面的具体例子包括障碍:肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)。由于ME/CFS可以由对身体的许多不同损伤触发,因此所述障碍是基于持续的症状而不是所述障碍的起因。所述障碍的特征是持续疲劳和其他特定症状,成人至少持续六个月(儿童或青少年持续3个月),并且卧床休息不能缓解疲劳。这种疾病也被称为全身性劳累不耐受病(SEID)、病毒后疲劳综合征(PVFS)和慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)。
ME/CFS患者具有持续性和衰弱性疲劳、弥漫性肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、神经精神症状和认知障碍如脑雾,其无法用潜在的医学病症来解释。ME/CFS的症状不是由持续劳累引起的,并且不能通过休息而缓解。
ME/CFS是一种基于症状的诊断或临床诊断,而没有分辨性体检或常规实验室检查结果。已经研究了感染、免疫、神经内分泌、睡眠和精神机制;然而,ME/CFS的统一病因尚未显露。大多数ME/CFS病例突然发病,并且通常伴有“流感样疾病”,而很大一部分病例在严重不良应激的几个月内发病(Afari N等人(2003),Am J Psychiatr 160(2):221-36)。通常,存在症状的缓解和复发过程,这使疾病难以控制。在一段时间内感觉好转的人可能会过度延长他们的活动,结果可能是他们的症状随着疾病的复发而恶化。
病毒感染与ME/CFS病例有因果关系。40%冠状病毒SARS感染者在感染后出现慢性疲劳,并且其中27%的患者符合疾病控制中心的ME/CFS标准。11%被诊断患有罗斯河病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒或Q热病病毒的人在六个月后被诊断患有ME/CFS。(Hickie I,Davenport T,Wakefield D,Vollmer-Conna U,Cameron B,Vernon SD等人Post-infectiveand chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens:prospective cohort study.BMJ.2006;333(7568):575)。人们非常担心,当前的COVID-19大流行将导致许多患者患上ME/CFS(Perrin R,Riste L,Hann M,Walther A,Mukherjee A,Heald A.Into the looking glass:Post-viral syndrome post COVID-19.MedHypotheses.2020;144:110055.)(7),并且事实上,在一项研究中病理性疲劳是COVID-19最常见的症状之一,其影响55%的患者群体。(Jacobs LG,Gourna Paleoudis E,Lesky-DiBari D,Nyirenda T,Friedman T,Gupta A等人Persistence of symptoms and qualityof life at 35days after hospitalization for COVID-19infection.PLoS One.2020;15(12):e0243882。)(8)
癌症和癌症治疗常常引起持续的疲劳,即使患者处于疾病的缓解中。病理性疲劳的患病率在从59%到接近100%的范围内,这取决于癌症的临床状况。(Weis J.Cancer-related fatigue:prevalence,assessment and treatment strategies.Expert RevPharmacoecon Outcomes Res.2011;11(4):441-6)。癌症相关的疲劳可能比疾病本身更令人痛苦和持久。即使癌症不再存在,并且患者没有接受化疗,但疲劳仍然持续。
ME/CFS常与其他疾病如纤维肌痛(FM)、多种化学敏感性、肠易激综合征和颞下颌关节障碍一起发生。特别地,已经研究了纤维肌痛的共病(Afari N等人,同上)。纤维肌痛是一种非关节风湿性综合征,其特征在于肌痛和触诊时多点局灶性肌肉压痛(触发点)。FM患者经常经历因不活动或暴露于寒冷而加重的肌肉疼痛。这种情况通常与一般症状有关,如睡眠障碍、疲劳、僵硬、头痛、焦虑、感知压力和偶尔抑郁。
尽管有不同的定义,但20%-70%的纤维肌痛患者也符合慢性疲劳综合征的标准,反过来,35%-70%的慢性疲劳综合征样疾病患者同时患有纤维肌痛(Afari N等人,同上)。
ME/CFS是一种常见的障碍。据估计,ME/CFS在一般成人群体中的患病率为0.07%至2.8%,并且在儿童和青少年中较低(Afari N等人,同上)。相关纤维肌痛(FM)的患病率为2%-4%。这意味着在美国,至少230,000名患者患有ME/CFS,并且650万患者患有FM(综述参见Zachrisson O(2002);Fatigue Syndrome-aspects on biology,treatment andsymptom evaluation.ISBN 91-628-5386-4.Gothenburg University)。
许多患有ME/CFS的患者经历严重的功能障碍。几乎所有ME/CFS患者都注意到,除了疾病的其他不良后果外,社会关系也有所减少;约三分之一的人无法工作或学习,另外三分之一只能兼职(Afari N等人,同上)。许多患有ME/CFS的患者还经历抑郁症状并被诊断患有临床抑郁症,同样,患有抑郁症的患者经常经历衰弱性疲劳的症状。
目前,患有ME/CFS的患者通过认知行为疗法(CBT)或阶梯运动疗法(GET)进行治疗,这些疗法在多个随机对照试验中显示出中等疗效,然而许多患者没有康复(Rimes K A等人(2005),(10)Occupational Medicine 55(1):32-39;Chambers D等人(2006).Journalof the Royal Society of Medicine 99(10):506-20)。目前,药物在疾病管理中起着较小作用(Van Houdenhove B等人(2010)Expert opinion on pharmacotherapy 11(2):215-23)。
此外,除了ME/CFS和FM之外,也有许多障碍的特征在于衰弱性疲劳的症状。这些障碍包括COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、细菌感染后疲劳、精神疲劳、中风后疲劳、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化、发作性睡病、癌症后疲劳、在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下与癌症相关的疲劳、抑郁症及其组合。这些疲劳都不是源于肌肉组织的过度劳累,并且休息也不能治愈这种类型的疲劳。
肌肉疲劳很容易通过休息来治愈,使肌肉吸收营养物质,并通过正常的细胞过程清除诸如乳酸的废物。在由于损伤引起的疲劳中,无论是来自病毒或细菌感染、创伤、疾病还是其他细胞攻击,在为身体的防御/修复提供能量后细胞代谢变化并不总是重新设置。代谢未能重新设置回到正常状态会导致持续的精神和身体疲劳,即使在最初对身体的损伤消退之后,这种疲劳也可能持续数年。
多种代谢机制通过对身体的损伤而被启动,并且这些持续的代谢变化如果没有被重新编程回到原来的正常代谢状态,可能导致持续的疲劳。其中一种代谢变化是细胞的细胞质中糖酵解的增加。利用古老的代谢特征,细胞可以增加葡萄糖的消耗,将胞质溶胶中的葡萄糖发酵为乳酸以增加能量产生,这超过线粒体单独产生的能量。典型地,在非应激的健康细胞中,线粒体通过氧化磷酸化消耗葡萄糖,而不是在胞质溶胶中发酵葡萄糖。与胞质溶胶中的发酵相比,在线粒体中消耗葡萄糖更有效,并且产生的最终产物毒性更小。然而,应激的、不健康的细胞经常在感知到需要的时候转向增加糖酵解/发酵以获得额外的能量。这种代谢的转变首次在1930年代由Otto Warburg描述,并被命名为“瓦博格效应”。Warburg描述了与癌细胞相关的代谢能量转变,事实上,几乎所有癌症都展现出能量代谢的这种变化。Otto Warburg认为,一旦细胞变为这种不同的能量产生方法,它就不能变回正常的细胞。这种能量途径变化可能导致病理性疲劳。(Warburg O.On the origin of cancercells.Science.1956;123(3191):309-14)。
瓦博格效应不仅存在于癌细胞中,而且可见于髓系和淋巴系的适应性免疫细胞中,其特征在于向有氧糖酵解转变。(Kornberg MD.The immunologic Warburg effect:Evidence and therapeutic opportunities in autoimmunity.Wiley Interdiscip RevSyst Biol Med.2020;12(5):e1486)。瓦博格效应存在于诸如MERS-CoV和SARS-CoV-2的病毒的复制中。(Icard P,Lincet H,Wu Z,Coquerel A,Forgez P,Alifano M等人The keyrole of Warburg effect in SARS-CoV-2replication and associated inflammatoryresponse.Biochimie.2020;180:169-77)。在ME/CFS患者中的临床工作显示瓦博格效应代谢的这种变化,从非线粒体来源产生大部分能量货币ATP。(Lawson N,Hsieh CH,March D,Wang X.Elevated Energy Production in Chronic Fatigue Syndrome Patients.J NatSci.2016;2(10))。
在疲劳患者中看到的另一个代谢变化是细胞质中吡啶核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)与其还原态NADH的比率的降低,也称为细胞“氧化还原”的变化。细胞中的NAD+水平充当信号传导分子来驱动某些代谢状态。NAD+水平对代谢和骨骼肌功能的重要性综述于White等人(2012)。(White AT,Schenk S.NAD(+)/NADH and skeletal musclemitochondrial adaptations to exercise.Am J Physiol Endocrinol Metab.2012;303(3):E308-21)。在人类中,NAD+水平随着肌肉使用而降低。例如,Graham等人(1978)发现,肌肉NAD+水平随着运动在最大摄氧量(VO2 max)的65%和100%下降低,并且尽管增加的肌肉水分占该降低的约73%,但当基于干重评估时NAD+水平仍然降低(Graham T,Sjogaard G,Lollgen H,Saltin B.NAD in muscle of man at rest and during exercise.PflugersArch.1978;376(1):35-9)。NADH水平也增加(Sahlin K,Katz A,Henriksson J.Redoxstate and lactate accumulation in human skeletal muscleduring dynamicexercise.Biochem J.1987;245(2):551-6),这进一步降低了NAD+/NADH比率。Sweetman等人(2020)计算出ME/CFS患者外周血单个核细胞中的NADH水平较高(Sweetman E,KleffmannT,Edgar C,de Lange M,Vallings R,Tate W.A SWATH-MS analysis of MyalgicEncephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome peripheral blood mononuclear cellproteomes reveals mitochondrial dysfunction.J Transl Med.2020;18(1):365)。
响应于细胞应激/损伤而发生的另一种代谢变化是蛋白质复合物核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)从细胞质易位到核区室。这种易位允许与染色质相互作用并产生炎症蛋白以用于组织防御/修复。虽然这种应答对于保持我们的健康至关重要,但在一些人中,所述应答不会关闭,如在具有长时间症状的COVID-19患者中,并且细胞的能量持续与免疫应答联系在一起(Afrin LB,Weinstock LB,Molderings GJ.Covid-19hyperinflammation and post-Covid-19illness may be rooted in mast cellactivation syndrome.Int J Infect Dis.2020;100:327-32)。这种炎症途径变化可以导致持续的疲劳,并且在以疲劳为常见决定因素的疾病中可以看到(Gupta SC,Kim JH,Kannappan R,Reuter S,Dougherty PM,Aggarwal BB.Role of nuclear factor kappaB-mediated inflammatory pathways in cancer-related symptoms and theirregulation by nutritional agents.Exp Biol Med(Maywood).2011;236(6):658-71;Bower JE,Ganz PA,Irwin MR,Arevalo JM,Cole SW.Fatigue and gene expression inhuman leukocytes:increased NF-kappaB and decreased glucocorticoid signalingin breast cancer survivors with persistent fatigue.Brain Behav Immun.2011;25(1):147-50.;Morris G,Maes M.Increased nuclear factor-kappaB and loss of p53are key mechanisms in Myalgic Encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome(ME/CFS).Med Hypotheses.2012;79(5):607-13)。
线粒体是在正常细胞功能期间产生大部分能量的细胞器。对抗感染和修复组织的增加的能量需求可以增加线粒体内活性氧类(ROS)的产生,从而损害线粒体功能。在疲劳患者中涉及线粒体功能障碍(Filler K,Lyon D,Bennett J,McCain N,Elswick R,Lukkahatai N等人Association of Mitochondrial Dysfunction and Fatigue:A Reviewof the Literature.BBA Clin.2014;1:12-23)。
响应于细胞应激/损伤而发生的另一种代谢变化是AMPK蛋白的活化减少,并且导致组织对葡萄糖的摄取减少。这直接在ME/CFS患者的细胞中可见(Brown AE,Jones DE,Walker M,Newton JL.Abnormalities of AMPK activation and glucose uptake incultured skeletal muscle cells fromindividuals with chronic fatiguesyndrome.PLoS One.2015;10(4):e0122982)。细胞可用燃料的减少可能是疲劳的直接原因。
用于治疗疲劳的选择是极其有限的。没有药物被批准用于治疗疲劳。莫达非尼、哌甲酯、金刚烷胺、安非他明和右旋安非他明以“标签外”的方式使用。这些药物中的每一种都有明显的副作用。例如,对于这些药物中的每一种,动物繁殖研究都显示出对胎儿的不利影响,并且没有在人类中关于疲劳进行充分且良好对照研究(万维网:drugs.com/condition/fatigue.html,2020年1月5日)
咖啡因经常关于改善认知注意力而被吹捧,(Repantis D,Bovy L,Ohla K,KuhnS,Dresler M.Cognitive enhancement effects of stimulants:a randomizedcontrolled trial testing methylphenidate,modafinil,andcaffeine.Psychopharmacology(Berl).2020.;Herden L,Weissert R.The Effect ofCoffee and Caffeine Consumption on Patients with Multiple Sclerosis-RelatedFatigue.Nutrients.2020;12(8)),但对肌肉性能的影响很小(Harty PS,Stratton MT,Escalante G,Rodriguez C,Dellinger JR,Williams AD等人Effects of Bang(R)KetoCoffee Energy Drink on Metabolism and Exercise Performance in Resistance-Trained Adults:A Randomized,Double-blind,Placebo-controlled,Crossover Study.JInt Soc Sports Nutr.2020;17(1):45)。一项关于咖啡因的荟萃研究综述报道了卧推运动中耐力的改善,但对下半身有相反效果(Ferreira TT,da Silva JVF,Bueno NB.Effectsof caffeine supplementation on muscle endurance,maximum strength,andperceived exertion in adults submitted to strength training:a systematicreview and meta-analyses.Crit Rev Food Sci Nutr.2020:1-14)。
在具有通过由施加到肌肉的电流实现的肌肉过度使用刺激的疲劳的正常细胞中,人体能量代谢物草酰乙酸酯已被证明增加肌肉耐力并减少肌肉疲劳,(Nogueira L.AcuteOxaloacetate Exposure Enhances Resistance to Fatigue in in vitro Mouse SoleusMuscle.FASEB Journal.2011;25(1104.5)),但没有迹象表明草酰乙酸酯可用于由治疗病毒感染、细菌感染、疾病或创伤导致的病理性疲劳,因为由这些情况引起的疲劳与单纯肌肉过度使用引起的肌肉疲劳不同。
因此,对新型疗法和治疗有很大的需求,以减轻在来自病毒感染、细菌感染、创伤、癌症和其他疾病的组织损伤后身体和精神病理性疲劳症状,因此它们的提供仍然是本领域内实质上关注的问题。
草酰乙酸酯的用途披露于美国专利号9050306、美国专利号9561199、美国专利号10016385、美国专利号10137099和美国专利申请公开号20190321315A1中,将所有这些通过引用并入本文。
将本文引用的所有参考文献(包括专利申请和出版物)都通过引用以其整体并入。
发明内容
在一些方面,本发明提供了一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下向所述受试者施用治疗量的草酰乙酸酯化合物;其中所述障碍选自COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、精神疲劳、中风后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、亨廷顿病、与帕金森病相关的衰弱性疲劳、与阿尔茨海默病相关的衰弱性疲劳、多发性硬化、发作性睡病、癌症后疲劳、与癌症相关的疲劳。在一些实施方案中,所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。在一些实施方案中,所述草酰乙酸酯包括烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯或草酰乙酸盐。在一些实施方案中,所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、多发性硬化和癌症后疲劳。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸酯药剂以约100至6,000mg的剂量施用。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸酯药剂以200mg至3,000mg的剂量施用。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸酯药剂每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中,所述草酰乙酸酯化合物在药物组合物中。
在一些方面,本发明提供了一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗量的化合物以逆转代谢功能障碍;其中所述功能障碍选自增加的糖酵解、NF-kB的慢性活化、降低的NAD+/NADH比率、线粒体功能不全、降低的AMPK活化及其组合。在一些实施方案中,所述化合物是草酰乙酸酯化合物。在一些实施方案中,所述草酰乙酸酯化合物选自烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯和草酰乙酸盐。在一些实施方案中,所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。在一些实施方案中,所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、与帕金森病相关的衰弱性疲劳、与阿尔茨海默病相关的衰弱性疲劳、多发性硬化和癌症后疲劳。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸酯化合物以约100至约6,000mg的剂量施用。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸酯化合物以约200mg至约3,000mg的剂量施用。在一些实施方案中,将所述草酰乙酸剂酯化合物每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中,逆转代谢功能障碍的所述化合物在药物组合物中。
附图说明
图1显示了用草酰乙酸酯治疗COVID-19疲劳的结果。通过学生T检验进行统计分析。
图2显示了用草酰乙酸酯治疗肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)的结果。通过学生T检验进行统计分析。
具体实施方式
本公开文本的目的是为患有以持续性和衰弱性病理性疲劳为特征的障碍的患者提供一种新的且有效的治疗方法。
本公开文本的目的是提供一种用于治疗所述患者的药物。
本公开文本的另一个目的是为有需要的患者提供一种以衰弱性病理性疲劳为特征的障碍的治疗方法。
本领域技术人员从本公开文本中清楚的这些和其他目的通过在所附权利要求中要求保护的和本文一般公开的本发明的不同方面得到满足。
本发明人出人意料地发现,治疗以衰弱性病理性疲劳为特征的障碍的临床结局通过将多个代谢途径逆转回到正常(损伤前)功能而得到显著改善。因此,作为一种治疗方法,以如下途径修饰代谢的策略、化合物或化合物的组合也将治疗病理性疲劳。
1)通过逆转“瓦博格效应”,从而减少糖酵解以及减少细胞的细胞质中乳酸的发酵产生来改善异常能量产生。
2)增加细胞中的NAD+/NADH水平,从而使NAD+更容易获得,使得细胞质乳酸可以转化回丙酮酸。NAD+水平是反应的限速部分:
乳酸加NAD+在乳酸脱氢酶的存在下转化为丙酮酸加NADH
3)减少蛋白质核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)从胞质溶胶易位到细胞核,以阻止或减少炎性应答和细胞因子风暴的产生。
4)增加线粒体生物发生,因为更高的线粒体密度可以提供更高能力来加工进入的葡萄糖并替换受损的线粒体。
5)活化5'腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK),它是一种参与能量稳态的酶,当细胞能量低时,它活化葡萄糖和脂肪酸摄取和氧化。增加的葡萄糖摄取为细胞提供另外的燃料。
治疗方法可以包括一种或多种所鉴定的用于改善病理性疲劳的对代谢的修饰。实现这种治疗方法的策略、化合物或化合物的组合包括:
能量代谢物“草酰乙酸酯”(其可以是单一化合物)可以用于在上述所有代谢修饰中修饰代谢。该代谢物可以采用若干种形式:无水烯醇草酰乙酸酯、呈溶液形式的烯醇草酰乙酸酯、呈溶液形式的酮基草酰乙酸酯和呈溶液形式的水合草酰乙酸酯及其组合。草酰乙酸酯也可以属于盐,如草酰乙酸钠或草酰乙酸镁。烯醇草酰乙酸酯也被称为羟基富马酸酯。草酰乙酸酯的其他名称包括草酰乙酸、2-氧代琥珀酸、酮基琥珀酸、氧代琥珀酸、2-酮基琥珀酸、丁二酸、氧代-、草酰乙酸、丁二酸、2-氧代-、2-氧代丁二酸、草酰乙烷酸、NSC 77688、UNII-2F399MM81J、α-酮基琥珀酸、EINECS 206-329-8、MFCD00002592、OAA、CHEBI:30744;2F399MM81J、2-酮基琥珀酸酯、酮基琥珀酸酯、草酰乙烷酸酯、a-酮基琥珀酸酯、2-氧代琥珀酸酯、4cts、α-酮基琥珀酸酯、a-酮基琥珀酸、3-羧基-3-氧代丙酸、草酰乙酸、草酰乙酸酯、氧代丁二酸酯、2-氧代丁二酸酯、2-氧代丁二酸、草酰乙酸酯(2-)、氧代琥珀酸酯、酮基草酰乙酸酯、149-63-3、丁二酸、氧代-、离子(2-)、草酰乙酸酯二阴离子、氧代丁二酸、离子(2-),根据国家医学图书馆,国家生物技术信息中心“PubChem”万维网:pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Oxalacetate#section=Depositor-Supplied-Synonyms,综述于2021年1月3日。
补充草酰乙酸酯影响以下功能失调的代谢途径,这些途径可以通过以上鉴定的代谢治疗方法来治疗以用于改善病理性疲劳。具体来说,这些功能失调的代谢途径概述如下:
1)通过“瓦博格效应”中增加的糖酵解实现的异常能量产生。来自患有致残性疲劳的人的细胞显示出异常能量产生,其中能量是通过增加的糖酵解和发酵在细胞质内产生的。草酰乙酸酯已被证明逆转这种趋势,从而同时减少糖酵解和乳酸的形成。诸位发明人逆转异常能量产生的努力甚至在癌细胞中也得到了证明(Ijare O,Conway D,Cash A,BaskinD,Pichumani K.CBMT-49.OXALOACETATE ALTERS GLUCOSE METABOLISM IN GLIOBLASTOMA:13C ISOTOPOMER STUDY.Neuro-Oncology.2019;21(增刊_6):vi43-vi4),但对疲劳的影响并不明显,细胞测试也没有表面对疲劳的影响,这代表令人惊讶的新发现。
2)来自疲劳患者的细胞显示出显著较低的NAD+/NADH水平。草酰乙酸酯增加NAD+/NADH比率。(Wilkins HM,Harris JL,Carl SM,E L,Lu J,Eva Selfridge J等人Oxaloacetate activates brain mitochondrial biogenesis,enhances the insulinpathway,reduces inflammation and stimulates neurogenesis.Hum Mol Genet.2014;23(24):6528-41)。本发明者逆转NAD+/NADH比率的努力已在临床前工作中得到证明(Williams DS,Cash A,Hamadani L,Diemer T.Oxaloacetate supplementationincreases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependentpathway.Aging Cell.2009;8(6):765-8),但对疲劳的影响并不明显,临床前试验也没有表面对疲劳的影响。其他文献表明,补充草酰乙酸酯增加NAD+且降低NADH,但对疲劳的影响并不明显,文献中也没有表面对疲劳的影响,这是令人惊讶的新发现。
3)减少NF-kB炎症。来自患有致残性疲劳的人的细胞显示增加的NF-kB活化,这导致“细胞因子风暴”。草酰乙酸酯已被证明可以在动物模型中将NF-kB的活化降低高达70%。(Wilkins HM,Harris JL,Carl SM,E L,Lu J,Eva Selfridge J 等人Oxaloacetateactivates brain mitochondrial biogenesis,enhances the insulin pathway,reducesinflammation and stimulates neurogenesis.Hum Mol Genet.2014;23(24):6528-41)。虽然发现通过补充草酰乙酸酯减少NF-kB途径,但对疲劳的影响并不明显,动物测试也没有表明对疲劳的影响。
4)线粒体损伤在疲劳患者中很普遍。草酰乙酸酯开启生物分子途径,这导致增加的线粒体产生和密度。(Wilkins HM,Koppel S,Carl SM,Ramanujan S,Weidling I,Michaelis ML等人Oxaloacetate Enhances Neuronal Cell Bioenergetic Fluxes andInfrastructure.J Neurochem.2016)。这种线粒体增加对疲劳的影响没有被预见到,在现有技术中也未表明。
5)减少AMPK活化。来自患有致残性疲劳的人的细胞显示出活化AMPK的能力受损,并且葡萄糖摄取的刺激受损。草酰乙酸酯在糖尿病患者和阿尔茨海默病患者的试验中已被证明可以增加葡萄糖摄取(Yoshikawa K.Studies on the anti-diabetic effect ofsodium oxaloacetate.Tohoku J Exp Med.1968;96(2):127-41.;Vidoni ED,Choi IY,LeeP,Reed G,Zhang N,Pleen J等人Safety and target engagement profile of twooxaloacetate doses in Alzheimer's patients.Alzheimers Dement.2020),但对疲劳的影响在临床试验中并不明显。此外,在糖尿病患者中所做的工作将不会用于治疗ME/CFS患者或其他疲劳患者。
“瓦博格效应”是指一种修饰的细胞代谢形式,通常发现于癌细胞中,但也发现于其他细胞中,这些细胞倾向于使用在细胞质中丙酮酸至乳酸的专门发酵超过在线粒体中燃烧丙酮酸的有氧呼吸途径,所述有氧呼吸途径由身体中的大多数细胞在非病理性条件下使用。虽然与有氧呼吸的柠檬酸循环和氧化磷酸化相比,发酵不产生高产率的三磷酸腺苷(ATP),但其通过避免将营养物如葡萄糖和谷氨酰胺不必要地分解代谢氧化成二氧化碳,从而保持碳-碳键和促进合成代谢而更有效地将此类营养物转化为生物质。(Vander HeidenMG,Cantley LC,Thompson CB.Understanding the Warburg effect:the metabolicrequirements of cell proliferation.Science.2009;324(5930):1029-33)。这种替代能量途径对身体从病理性事件中恢复是非常有利的,但在事件结束时(如在感染结束时),如果不关闭,其可能影响疲劳水平。慢性疲劳综合征患者已被证明激活了这种替代能量途径,从而增加胞质溶胶中由糖酵解产生的能量量,这种能量量在其病理性事件过去后继续存在。(Lawson N,Hsieh CH,March D,Wang X.Elevated Energy Production in ChronicFatigue Syndrome Patients.J Nat Sci.2016;2(10);Morris G,Maes M.Oxidative andNitrosative Stress and Immune-Inflammatory Pathways in Patients with MyalgicEncephalomyelitis(ME)/Chronic Fatigue Syndrome(CFS).Curr Neuropharmacol.2014;12(2):168-85)。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是代谢的核心辅因子。NAD以两种形式存在:氧化形式和还原形式,分别缩写为NAD+和NADH。NAD参与氧化还原反应,将电子从一个反应携带至另一个反应。细胞中的NAD+/NADH比率是细胞氧化还原状态的量度。
核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)是一种蛋白质复合物,其在非应激条件下主要位于细胞的细胞质中。通过应激事件(如感染)活化后,NF-κB易位到细胞核,在那里它控制DNA的转录,从而导致细胞因子的产生。NF-κB在调节对感染的免疫应答中起关键作用。
AMP蛋白活化激酶(AMPK)是细胞能量稳态的传感器和调节剂,是一种调节葡萄糖和脂质代谢和AMPK活化的主开关,并且产生许多有益效果。(Misra等人,The role of AMPkinase in diabetes,Indian J Med Res 125:389-398(2007)。
因此,在本公开文本的一个方面,提供了一种用于治疗病理性疲劳的草酰乙酸酯药剂,其中所述草酰乙酸酯选自:
草酰乙酸酯阴离子(在盐中)和/或
草酰乙酸和/或
烯醇草酰乙酸酯和/或
酮基草酰乙酸酯和/或
水合草酰乙酸酯和/或
无水烯醇草酰乙酸酯,
或如本说明书中所述的草酰乙酸酯的其他同义词
根据一个实施方案,用于本文所述治疗中的所述草酰乙酸酯药剂为纯草酰乙酸酯形式。
根据一个实施方案,用于本文所述治疗中的所述草酰乙酸酯药剂是其药学上可接受的盐形式。
草酰乙酸酯药剂的使用和产生已在授予本发明人的美国专利号10,137,099;10,016,385;9,561,199;9,050,306中描述。
如上所述,草酰乙酸酯药剂可以是药学上可接受的盐。如本文中使用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指对于向哺乳动物口服、皮下、肌内或静脉内施用安全且有效的并且具有所需生物活性的本公开文本的化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明的化合物中的碱性基团的盐。
如上所述,本公开文本基于出乎意料的发现,即通过补充草酰乙酸酯化合物显著改善以病理性疲劳为特征的障碍的治疗的临床结局。
在一个实施方案中,所述草酰乙酸酯的所述施用是以每天约100至约6,000mg的剂量进行的,其中所述剂量取决于疲劳的严重程度和身体处于病理性疲劳状态的时间。在一些实施方案中,草酰乙酸酯的剂量为每天约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或6000mg中的任一种。在一些实施方案中,草酰乙酸酯的剂量为每天约100mg至200mg、200mg至300mg、300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至2000mg、2000mg至3000mg、3000mg至4000mg、4000mg至5000mg或5000mg至6000mg中的任一种。
在一个实施方案中,所述草酰乙酸酯的所述施用以每天约100至约400mg的较低起始剂量递增,并增加至每天约1,000至约6,000mg。在一个实施方案中,所述草酰乙酸酯的所述施用以每天约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的较低起始剂量递增,并增加至每天约1,000、约2000mg、约3000mg、约4000mg、约5000mg或约6,000mg。一些具有与疲劳相关的改变的代谢的患者在首次服用大剂量草酰乙酸酯时可能会出现睡眠问题,因为他们从草酰乙酸酯中接受的过多能量可能难以消散,从而引起睡眠不安。这些患者可以以较小的剂量递增,例如200mg/天,保持直到他们的睡眠模式稳定到最少小时数,然后增加到较高的水平,并再次保持直到他们的睡眠模式稳定到最少小时数。这种剂量增加程序可以重复多次以增加剂量,并且对于已经患有疲劳数年的ME/CFS患者可能特别重要。
在一个实施方案中,所述草酰乙酸酯的所述施用是以每天约1,000mg至约3,000mg给药,然后又减少到每天约100至约300mg的“维持剂量”。在一个实施方案中,所述草酰乙酸酯的所述施用是以每天约1,000mg、约2000mg或约3,000mg给药,然后又减少到每天约100mg、约200mg或约300mg的“维持剂量”。当患者来源的疲劳问卷(如查尔姆斯疲劳问卷、疲劳严重程度量表或PROMISE疲劳简表7A)显示与正常对照组中观察到的正常疲劳水平相关的疲劳减少时,可以建议停用最高剂量的草酰乙酸酯,例如1,000mg/天。然后可以通过较低的剂量维持水平不断改善疲劳,例如每天200mg草酰乙酸酯。维持剂量对于预防一些患者出现的病理性疲劳的复发可能尤其重要。
为了获得高患者依从性,即患者正确遵循医疗建议的程度,通常认为治疗方案可以并不复杂以使患者能够容易地遵循。例如,可以优选药物施用每天一次、两次或三次,如每天两次或一次。因此,在一个实施方案中,提供了如本文所述使用的草酰乙酸酯,其中将所述草酰乙酸酯每天施用一次、两次或三次,如每天一次或两次。清楚地说,草酰乙酸酯剂量可以例如以500mg的剂量每天口服施用两次,导致日剂量为1,000mg。应当理解,所述草酰乙酸酯可以每天施用不同次数。
如在本公开文本的实施例部分中公开的,草酰乙酸酯药剂可用于治疗以衰弱性疲劳为特征的障碍,所述障碍通常包括诸如持续性和/或复发性衰弱性疲劳、弥漫性肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍和主观认知损害的症状。此类障碍的非限制性例子包括肌痛性脑脊髓炎(ME),也称为慢性疲劳综合征(CFS),其是指一组以持续性和衰弱性疲劳、弥漫性肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、神经精神症状和认知损害为特征的衰弱性医学病症,其在成人中持续至少六个月。ME/CFS常与其他疾病如纤维肌痛(FM)、多种化学敏感性、肠易激综合征和颞下颌关节障碍一起发生。此外,其他几种障碍也以致残性疲劳为特征。此类疾病的非限制性列表包括FM、精神疲劳、中风后疲劳、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、癌症、癌症后疲劳、ADHD、抑郁症、病毒后疲劳、病毒性疲劳、细菌感染后疲劳、细菌感染疲劳及其组合。此外,在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下,疲劳都可能与癌症相关。身体创伤也可能引起疲劳,这种疲劳可以用草酰乙酸酯药剂改善。本领域技术人员将理解,以致残性疲劳为特征的障碍可能是疲劳障碍或疼痛障碍。
因此,在一个实施方案中,提供了本文所述的草酰乙酸酯药剂,其用于治疗以持续性和衰弱性疲劳为特征的障碍,其中所述障碍选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、精神疲劳、中风后疲劳、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、癌症、癌症后疲劳、ADHD、抑郁症、病毒后疲劳、病毒性疲劳、细菌感染后疲劳、细菌感染疲劳和在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下与癌症相关的疲劳、抑郁症及其组合。
在一个实施方案中,所述疲劳障碍的特征在于选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和抑郁症的至少一种病症。在另一个实施方案中,所述障碍是特征在于选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和抑郁症的至少一种病症的疼痛障碍。在一个实施方案中,所述障碍为ME/CFS。在一个实施方案中,所述障碍为精神疲劳。在一个实施方案中,所述障碍为抑郁症,并且在另一个实施方案中,所述障碍为纤维肌痛。在一个实施方案中,所述障碍是上述两种或更多种障碍的组合,如选自以下的组合:肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和纤维肌痛的组合;肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和精神疲劳的组合;肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和抑郁症的组合;精神疲劳和抑郁症的组合;纤维肌痛和抑郁症的组合;以及精神疲劳和纤维肌痛的组合。在一个实施方案中,所述组合选自:肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、精神疲劳和纤维肌痛的组合;肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、精神疲劳和抑郁症的组合;肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、抑郁症和纤维肌痛的组合;抑郁症、精神疲劳和纤维肌痛的组合。
本领域技术人员将理解,以上关于本公开文本的第一方面所讨论的实施方案同样与本文公开的多个方面相关并适用于本文公开的多个方面。
在本公开文本的另一方面,提供了一种在损伤或疾病后使代谢正常化的药物化合物药剂,其中所述功能障碍选自糖酵解增加、NF-κB的慢性活化、NAD+/NADH比率降低、线粒体功能不全和AMPK活化减少。
在一个实施方案中,所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。赋形剂的非限制性例子包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和改变活性剂释放的药剂(如聚合物)。本领域技术人员知道合适的赋形剂和载体。
在另一个实施方案中,所述药物组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。在一个实施方案中,所述另外的药剂是抗疲劳剂,如兴奋剂(例如基于咖啡因的兴奋剂或中枢神经系统刺激剂,如哌甲酯和各种苯丙胺衍生物)。
在一个实施方案中,提供了如本文所述的药物组合物,其包含约100mg至约6,000mg,如约200至约3,000mg,如约500mg至约1,000mg的量的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,提供了本文所述的药物组合物,其包含约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或6000mg中任一种的量的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,药物组合物包含约100mg与200mg、200mg与300mg、300mg与400mg、400mg与500mg、500mg与600mg、600mg与700mg、700mg与800mg、800mg与900mg、900mg与1000mg、1000mg与2000mg、2000mg与3000mg、3000mg与4000mg、4000mg与5000mg或5000mg与6000mg之间中的任一种。
在一个实施方案中,所述药物组合物被配制用于口服、皮下、肌内、经颊、舌下、栓剂、透皮或静脉内施用。如上所述,应当理解,非侵入性施用通常可能是优选的。在一个实施方案中,所述药物组合物被配制用于口服施用。
在一个实施方案中,其中所述药物被配制用于口服施用,所述药物组合物包含约100mg至6,000mg,如200至3,000mg,如约500mg至1,000mg的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,被配制用于口服施用的药物组合物包含约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或6000mg中任一种的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,被配制用于口服施用的药物组合物包含约100mg与200mg、200mg与300mg、300mg与400mg、400mg与500mg、500mg与600mg、600mg与700mg、700mg与800mg、800mg与900mg、900mg与1000mg、1000mg与2000mg、2000mg与3000mg、3000mg与4000mg、4000mg与5000mg或5000mg与6000mg之间中任一种的草酰乙酸酯。
当所述药物被配制用于皮下或肌内施用时,施用剂量对应于口服剂量的约一半可能是合适的。因此,在一个实施方案中,其中所述药物被配制用于皮下或肌内施用,药物组合物包含约50mg至3,000mg,如100至1,500mg,如250mg至500mg草酰乙酸酯。。在一些实施方案中,被配制用于皮下或肌内施用的药物组合物包含约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、2000mg或3000mg中任一种的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,被配制用于皮下或肌内施用的药物组合物包含约50mg与100mg、100mg与150mg、150mg与200mg、200mg与250mg、250mg与300mg、350mg与400mg、400mg与450mg、450mg与500mg、500mg与600mg、600mg与700mg、700mg与800mg、800mg与900mg、900mg与1000mg、1000mg与2000mg或2000mg与3000mg之间中任一种的草酰乙酸酯。
在另一个实施方案中,其中所述药物组合物被配制用于静脉内施用,药物组合物包含约100至500mg草酰乙酸酯。在一些实施方案中,被配制用于静脉内施用的药物组合物包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、或500mg中任一种的草酰乙酸酯。在一些实施方案中,被配制用于口服施用的药物组合物包含约100mg与150mg、150mg与200mg、200mg与250mg、250mg与300mg、300mg与400mg、400mg与450mg或450mg与500mg之间中任一种的草酰乙酸酯。
在一个实施方案中,提供了被配制成丸剂、片剂、胶囊、糖衣丸、液体、凝胶胶囊、糖浆、浆剂或混悬液,例如丸剂的药物组合物。
在一个实施方案中,提供了被配制用于每天施用一次、两次或三次,如每天一次或两次的药物组合物。
在本公开文本的另一方面中,提供了本文定义的草酰乙酸酯药剂在制备用于治疗以持续性和衰弱性疲劳为特征的障碍(例如本文公开的障碍)的药物中的用途。
药物组合物
药物制剂和施用方法
草酰乙酸酯可以以治疗有效剂量施用给个体来预防或治疗疲劳障碍,所述疲劳障碍包括例如ME/CFS、FM、精神疲劳、中风后疲劳、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、癌症、癌症后疲劳、ADHD、抑郁症、病毒后疲劳、病毒性疲劳、细菌感染后疲劳、细菌感染疲劳及其组合。
如本文所用,“草酰乙酸酯或OAA”包括草酰乙酸、所述酸的盐、或在缓冲溶液中的草酰乙酸酯、无水烯醇草酰乙酸酯、在溶液中的烯醇草酰乙酸酯、在溶液中的酮基草酰乙酸酯、在溶液中的水合草酰乙酸酯及其混合物。它还包括如本文所示的草酰乙酸酯的同义词。
有效剂量
治疗有效剂量是指足以产生所需效果(如改善与疲劳有关的症状)的草酰乙酸酯的量。
可以在细胞培养物或实验动物中通过用于例如测定LD50(对50%群体致死的剂量)和ED50(在50%群体中治疗有效的剂量)的标准药物程序来确定草酰乙酸酯的毒性和治疗功效。毒性效应与治疗效果之间的剂量比率是治疗指数,并且其可以被表示为比率LD50/ED50。草酰乙酸酯的LD50高于5g/kg体重。在一项为期90天的亚慢性大鼠研究中,“无明显损害作用水平”(NOAEL)为500mg/kg(测试中的最高剂量)。草酰乙酸酯具有异常低的毒性,如对于参与每个细胞的柠檬酸循环的化学物质所预期的那样。
1968年日本对大鼠进行的草酰乙酸酯毒性研究表明,在83mg/kg体重下的草酰乙酸酯水平引起胰岛的变化。一些胰岛的体积缩小并充血,α细胞萎缩,而β细胞肥大且染色密集。在较低剂量(41mg/kg体重)下,大鼠的胰腺仅显示胰岛细胞的增殖和增生。肝脏、垂体、肾上腺和性腺没有显示出特别的变化(Yoshikawa,Anti-diabetic effect of sodiumoxaloacetate,1968Tohoku Journal of Experimental Medicine)。
在患者中无水烯醇草酰乙酸酯剂量高达6,000mg/天持续一年没有导致负面副作用。
通过静脉内注射施用的草酰乙酸酯的有效剂量的例子是每kg体重约0.5mg至约1g草酰乙酸酯。在一个优选的实施方案中,草酰乙酸酯的有效剂量在每kg体重约2.0mg与约40mg之间。在一些实施方案中,草酰乙酸酯化合物的有效剂量是在约2mg/kg与5mg/kg、5mg/kg与10mg/kg、10mg/kg与15mg/kg、15mg/kg与20mg/kg、20mg/kg与25mg/kg、25mg/kg与30mg/kg、30mg/kg与35mg/kg或35mg/kg与40mg/kg体重之间中的任一种。由于化合物的酸性,有效剂量可以在数小时内分多次注射或连续施用。有效的口服给药同样在每kg体重约0.5mg至约1g草酰乙酸酯的范围内,并且优选的有效剂量在每kg体重约2mg至约40mg草酰乙酸酯的范围内。例如,体重约80kg的成年男性每天口服施用约150mg至约3.5g之间的草酰乙酸酯。对于皮肤,包含浓度为约0.5至16mM的草酰乙酸酯的外用配制品是有效的。热量限制(CR)研究表明,每隔一天限制热量会产生与每日CR相同的有益结果。类似地,在一些实施方案中,将草酰乙酸酯每隔一天施用,因为代谢重新正常化后,抗疲劳作用持续至少两天的时间。在其他实施方案中,将草酰乙酸酯每天施用3次,在每一餐后施用。
配制品
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物。因此,草酰乙酸酯及其生理学上可接受的盐和溶剂化物可以被配制用于通过吸入或吹入(通过口或鼻)或口服、颊、外用、透皮、肠胃外或直肠施用。
草酰乙酸酯是酸性的。酸度不太可能影响以有益量摄入化合物的生物体,因为胃的内部条件也是非常酸性的。酸度可能影响其他组织,包括但不限于皮肤或肺,这些组织可能受益于草酰乙酸酯的直接应用。因此,在另一个实施方案中,可以通过将草酰乙酸酯与缓冲溶液或碱混合或以草酰乙酸盐的形式使用来产生物质组合物,因此所递送的化合物不具有腐蚀性。这将使更高浓度的草酰乙酸酯能够安全地递送到生物体中,特别是如果草酰乙酸酯不是通过口服摄入递送的。
对于口服施用,所述药物组合物可以采取例如通过常规手段与诸如以下的药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊的形式:粘合剂(例如,预胶化的玉蜀黍淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如,乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(例如,马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如,十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域熟知的方法将片剂包衣。用于口服施用的液体制剂可以采用例如非水溶液、糖浆或混悬液的形式,或者它们可以呈现为干燥产品,以用于在使用前立即用水或其他合适的媒介物重构(由于脱羧问题)。水充当催化剂,其允许将固体烯醇草酰乙酸酯转化为液体酮基草酰乙酸酯形式,所述液体酮基草酰乙酸酯形式自发脱羧为丙酮酸和二氧化碳。此类非水液体制剂可通过常规手段与诸如以下的药学上可接受的添加剂一起制备:助悬剂(例如,山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪);乳化剂(例如,卵磷脂或阿拉伯胶);非水性媒介物(例如,扁桃仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油);和防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制剂还可以适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
虽然草酰乙酸酯从消化道的吸收将增加整个生物体的草酰乙酸酯水平,但草酰乙酸酯与消化道中的细胞的立即接触将在与消化道细胞接触时优先发生,从而允许减少胃病如结肠癌,即使草酰乙酸酯的摄入量不足以为整个生物体提供益处。
用于口服施用的制剂可以适当地被配制以获得活性化合物的控制释放。对于经颊施用,组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于通过吸入施用,使用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体,以气溶胶喷雾形式从加压包装或雾化器中方便地递送根据本发明使用的化合物。在加压气溶胶的情况下,剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物与诸如乳糖或淀粉的适宜粉末基质的粉末混合物。
本发明的外用药物和化妆品组合物可以被制成多种产品类型。这些包括但不限于乳液、乳膏、沙滩油、凝胶、棒剂、喷雾剂、软膏、糊状物、慕斯和化妆品。这些产品类型可以包括几种类型的药物或化妆品载体系统,包括但不限于溶液、乳液、凝胶和固体。配制成溶液的本发明的外用药物和化妆品组合物通常包括药学上可接受的有机溶剂。术语“药学上可接受的有机溶剂”是指能够将草酰乙酸酯溶解在其中,并具有可接受的安全特性(例如,刺激和致敏特征)的溶剂。合适的药学上可接受的有机溶剂的例子包括,例如,一元醇(如乙醇)和多元醇(如二醇)。如果将本公开的外用药物和化妆品组合物配制成气雾剂并作为喷雾剂施加到皮肤上,则向溶液组合物中添加推进剂。
一种可以由溶液载体系统配制的产品是乳膏或软膏。软膏可以包含动物或植物油或半固体碳氢化合物(油性)的简单基质。软膏可以包含约0.1%至约2%的增稠剂。合适的增稠剂的例子包括:纤维素衍生物(例如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、合成高分子量聚合物(例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇)、植物亲水胶体(例如卡拉亚胶和黄蓍胶)、粘土增稠剂(例如胶体镁铝硅酸盐和膨润土)和羧乙烯基聚合物(CARBOPOLS.RTM.;由B.F.Goodrich公司销售,此类聚合物在Brown,1975年7月2日发布的美国专利号2,798,053中进行了详细描述)。本文中有用的增稠剂的更完整披露内容可以在Sagarin,Cosmetics,Science and Technology,第2版,第1卷,第72-73页(1972)中找到。如果将载体配制成乳液,约1%至约10%(例如约2%至约5%)的载体系统包含乳化剂。合适的乳化剂包括非离子、阴离子或阳离子乳化剂。例如,McCutcheon的Detergents and Emulsifiers,北美版,第317-324页(1986)中披露了示例性乳化剂。优选的乳化剂是阴离子或非离子,尽管也可以采用其他类型。
用于本公开文本的外用药物和化妆品组合物的乳液载体系统是微乳液载体系统。这样的系统优选包含约9%至约15%的角鲨烷;约25%至约40%的硅油;约8%至约20%的脂肪醇;约15%至约30%的聚氧乙烯脱水山梨糖醇单脂肪酸(以商品名Tweens可商购)或其他非离子剂;和约7%至约20%的水。该载体系统与上述治疗剂结合,其中草酰乙酸酯在非水部分中携带。
本公开文本的外用药物和化妆品组合物还可以包含安全有效量的渗透增强剂。其他常规的护肤品添加剂也可以包含在本发明的组合物中。例如,可以使用胶原蛋白、弹性蛋白、水解产物、月见草油、荷荷巴油、表皮生长因子、大豆皂苷、粘多糖及其混合物。各种维生素也可以包含在本发明的组合物中。例如,可以使用维生素A及其衍生物、维生素B2、生物素、泛酸、维生素D及其混合物。
在本发明的又进一步实施方案中,局部递送的草酰乙酸酯可以与渗透增强剂混合,所述渗透增强剂例如二甲基亚砜(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯与亚砜或氧化磷的组合或丁香酚混合,这允许草酰乙酸酯更快地迁移到真皮组织中,然后进一步迁移到更深的细胞组织中。
在一个实施方案中,将所公开的化合物通过局部递送系统施用。活性成分从其中缓慢释放的可植入或可注射的聚合物基质和透皮配制品也是熟知的,并且可用于所公开的方法。上述控制释放组分可以用作递送所公开化合物的手段。组合物还可以包含适于提高所施用配制品的稳定性或有效性的组分,如防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂和缓释材料。这些组分的例子在通过引用并入本文的以下参考著作中描述:Martindale--The ExtraPharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)和Martin(编辑),Remington'sPharmaceutical Sciences。
控制释放制剂可以使用聚合物复合或吸收草酰乙酸酯来实现。可以通过选择合适的大分子,如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白来进行控制递送,并选择这些大分子的浓度以及掺入方法以控制活性化合物的释放。
在另一个实施方案中,透皮贴剂、夹在不透水背衬与膜面之间的稳态贮库以及透皮配制品也可以用于递送草酰乙酸酯。透皮施用系统是本领域熟知的。用于向皮肤或粘膜施用活性剂的闭塞性透皮贴剂描述于美国专利号4,573,996、4,597,961和4,839,174中,这些专利通过引用并入于此。一种类型的透皮贴剂是活性剂溶解于其中的聚合物基质,活性成分通过所述聚合物基质扩散到皮肤。这种透皮贴剂披露于美国专利号4,839,174、4,908,213和4,943,435中,将这些专利通过引用并入文中。在一个实施方案中,稳态贮库携带剂量为每天约2mg至40mg的草酰乙酸酯。
目前的透皮贴剂系统被设计成在较长时间(长达数天和数周)内递送较小剂量。速率控制的外微孔膜或分散在整个硅氧烷聚合物基质中的所公开的草酰乙酸酯的微口袋可以用于控制释放速率。这种速率控制装置描述于美国专利号5,676,969中,将其通过引用并入文中。在另一个实施方案中,草酰乙酸酯在约20-30分钟或更短的时间内从贴剂释放到患者的皮肤中。
这些透皮贴剂和配制品可以与或不与渗透增强剂如二甲基亚砜(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯与亚砜或氧化磷的组合、或丁香酚一起使用。电解透皮贴剂的使用也在本文公开的方法范围内。电解透皮贴剂描述于美国专利号5,474,527、5,336,168和5,328,454中,将这些专利的全部内容通过引用并入文中。
草酰乙酸酯可以被配制用于通过注射进行肠胃外施用,例如通过推注或连续输注。注射的草酰乙酸酯可以在注射前与其他有益药剂混合,这些药剂包括但不限于抗生素和其他药物、盐水溶液、血浆和其他液体。升高水平的草酰乙酸酯与血管系统细胞的直接接触将导致与年龄相关的疾病(如动脉硬化)的减少,即使草酰乙酸酯的量不足以为整个生物体提供与年龄相关的益处。用于注射的制剂可以以单位剂型存在(例如在安瓿或多剂量容器中),并添加防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制剂,如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地,活性成分可以呈粉末形式,用于在使用前立即用合适的媒介物(例如,无菌的无热原水)构造。
草酰乙酸酯还可以被配制成直肠组合物,如栓剂或保留灌肠剂,例如含有常规栓剂基质,如可可脂或其他甘油酯。
除了前面描述的配制品外,草酰乙酸酯还可以被配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此,例如,可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如,作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制,或配制成略微可溶的衍生物(例如,配制成略微可溶的盐)。
如果需要,可以在包装或分配器装置中提供组合物,该包装或分配器装置可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔,如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。
在又仍另一个实施方案中,草酰乙酸酯可以与动物食品混合以用于治疗动物疲劳。草酰乙酸酯可以被配制成动物食品的一部分,或作为动物食品的补充剂单独施用。如本领域技术人员所知,干宠物食品,通常是干狗粮,通常含有蛋白质、脂肪、纤维、非纤维碳水化合物、矿物质、维生素和水分组分。例如,作为主要成分,通常有一种或两种谷物,通常是玉米、小麦和/或大米。此外,对于蛋白质来源,它们可以含有禽肉粉、副产品肉、肉和骨粉或其他动物或鱼粉副产品。有时也可以添加谷物蛋白补充剂,如玉米麸质、豆粕或其他油籽粉。除了占食物重量的约0.01%至0.1%的有效量的草酰乙酸酯外,本发明的动物食物还包含以下:食品干物质中的典型营养含量包括14%至50%,通常20%至25%粗蛋白;5%至25%粗脂肪;粗纤维通常以约3%至14%,通常约5%至7%的范围存在,总矿物质或灰分含量在3%至10%的范围内,通常4%至7%。重要的一点不是宠物食品的精确配方,因为市场上有许多与本发明结合使用的常规和令人满意的食品。相反,成功的关键是将足够的草酰乙酸酯组分添加到宠物食品口粮中(无论使用哪种配方)以提供AMPK活化所需范围内的草酰乙酸酯活性水平,从而支持预防或治疗动物病理性疲劳障碍。
临床结局的测量
如以下实施例部分所述,向患有本文所述障碍的受试者施用草酰乙酸酯药剂的临床结局可以通过以下测试和问卷来评价。本领域技术人员意识到这些测试用于评估疲劳和抑郁症相关症状的适用性。
如本文所用,术语“临床总体印象”(CGI)是指在精神障碍患者的治疗研究中通常用于衡量症状严重程度、治疗反应和治疗效果的评分量表(Guy W:Clinical GlobalImpressions(CGI)Scale.Modified From:Rush J等人:Psychiatric Measures,APA,Washington D.C.,2000)。
如本文所用,“临床总体印象变化”(CGI-C)(也称为临床总体印象--改善(CGI-I))量表是7分量表,其要求临床医生评估患者的疾病相对于干预开始时的基线状态改善或恶化了多少。评定如下:1,改善非常多;2,改善很多;3,轻微改善;4,无变化;5,有点差;6,很差;或7,非常差。
如本文所用,术语“MFS”是指精神疲劳自我评估问卷(Johansson B等人(2010)Brain Injury 2010;24:2-12)。
此外,可以使用FF量表、Beck/BDI量表、VAS疼痛量表和神经心理学测试来评价治疗的临床结局。
如本文所用,术语“FF量表”或“FF”是指由Zachrisson及其同事描述的FibroFatigue量表,也称为纤维肌痛和慢性疲劳综合征评定量表(Zachrisson O等人,(2002)J Psychosom Res Jun;52(6):501-9)。FibroFatigue量表是一个有如下12项的观察者评定量表:衡量疼痛、肌肉紧张、疲劳、注意力不集中、记忆力下降、易怒、悲伤、睡眠障碍和自主神经紊乱以及肠易激、头痛和主观感染体验。
如本文所用,术语“Beck/BDI量表”和“BD”是指由Aaron T.Beck创建的Beck抑郁症清单(Beck A T等人,(1961)Arch.Gen.Psychiatry 4(6):561-71)。这是一个21题的多项选择自我报告清单,并且也是衡量抑郁症严重程度的最广泛使用的工具之一。BDI问卷是为13岁及以上的个体设计的,并由与绝望和易怒等抑郁症状、内疚或受到惩罚的感觉等认知以及疲劳、体重减轻和对性缺乏兴趣等身体症状有关的项组成。
如本文所用,术语“VAS疼痛量表”是指用于测量患者疼痛强度或其他特征的视觉模拟量表。VAS量表是一种心理测量反应量表,并通常用于问卷调查。它是一种无法直接测量的主观特征或态度的测量工具。当对VAS项目作答时,作答者通过指示沿两个端点之间的实线的位置来说明他们对陈述的同意程度。
如本文所用,术语“神经心理测试”是指旨在测量未观察到的结构的测试,也称为潜在变量。心理测试通常但不一定是受访者必须解决和衡量受访者最大表现的一系列任务或问题。
如本文所用,术语“Chalder疲劳量表”是指疲劳问卷(Cella,M和T.Chalder(2010).“Measuring fatigue in clinical and community settings”J Psychosom Res69(1):17-22),并且是经过验证的患者疲劳自我评估。
如本文所用,术语“疲劳严重程度量表”是指疲劳问卷(Kleinman,L.,Zodet,M.W.,Hakim,Z.,Aledort,J.,Barker,C.,Chan,K.,Krupp,L.,&Revicki,D.(2000).Psychometricevaluation of the fatigue severity scale for use in chronic hepatitisC.Quality of Life Research,9,499–508),并且是经过验证的患者疲劳自我评估。
如本文所用,术语“PROMIS疲劳简表7a”是指疲劳问卷(Christodoulou C,Schneider S,Junghaenel DU,Broderick JE,Stone AA.Measuring daily fatigue usinga brief scale adapted from the Patient-Reported Outcomes MeasurementInformation System(PROMIS)Quality of Life Research.2014;23:1245–1253.doi:10.1007/s11136-013-0553-z),并且是经过验证的患者疲劳自我评估。
如本文所用,术语“PDQ-39”是指“帕金森病生活质量39题调查”。(Fitzpatrick R,Jenkinson C,Peto V,Hyman N,Greenhall R.Desirable properties for instrumentsassessing quality of life:evidence from the PDQ-39.J Neurol NeurosurgPsychiatry.1997;62(1):104)。
如本文所用,术语“MDS-UPDRS”是指“运动障碍协会赞助的联合帕金森病评定量表修订版”(Goetz等人,Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the UnitedParkinson’s Disease Rating Scale(MDS-UPDRS):Scale Presentation andClinimetric Testing Results,Movement Disorders第23卷,第15期,2008,第2129-2170页)。
统计分析
各种研究采用对获得的数据进行的统计学评价。本领域技术人员知道并了解如何使用本文中使用的测试。与标准计算程序的任何偏差在本公开文本的实施例部分中进行了解释。简而言之,本文采用的统计检验如下:
Mann-Whitney U检验(也称为Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)、Wilcoxon秩和检验(WRS)或Wilcoxon-Mann-Whitney检验)是零假设(即两个群体在备择假设下是相同的,特别是特定群体倾向于具有比另一个更大的值)的非参数检验。
双因素交互作用分析(双因素方差分析(ANOVA))是一种检查两个不同的分类自变量对一个连续因变量的影响的测试。双向ANOVA不仅旨在评估每个自变量的主要影响,还旨在评估它们之间是否存在任何交互作用。
三因素交互作用分析(三因素方差分析(ANOVA))是一种检查是否存在随第三变量的水平变化的双因素交互作用的测试。
斯皮尔曼秩相关系数是两个变量之间统计相关性的非参数量度。它评估使用单调函数描述两个变量之间的关系的程度。如果没有重复的数据值,则当每个变量都是另一个的完美单调函数时,就会出现+1或-1的完美斯皮尔曼相关性。
学生t检验是一种统计假设检验,其中检验统计量遵循零假设下的学生t分布。例如,可以使用t检验来确定两组数据的平均值是否彼此显著不同。
虽然已经参考各种示例性方面和实施方案描述了本发明,但本领域技术人员将理解,可以进行各种改变,并且可以在不脱离本发明范围的情况下用等效物代替其要素。因此,本发明不限于所设想的任何特定实施方案,而是本发明将包括属于所附权利要求范围内的所有实施方案。
定义
出于解释本说明书的目的,以下定义将适用并且在适当时,以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。如果下面列出的任何定义与通过引用并入本文的任何文件相冲突,则应以所列出的定义为准。
除非另有说明,否则如本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
如本文所用,术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其他类似形式及其语法等效语旨在在含义上是等效的,并且是开放式结尾的,因为在这些单词中的任何一个后面的一个或多个项目并不意在是此类一个或多个项目的详尽列表,或者意在仅限于列出的一个或多个项目。例如,“包含”组分A、B和C的物品可以由(即,仅含有)组分A、B和C组成,或者可以不仅含有组分A、B和C,而且还可以含有一种或多种其他组分。因此,意图是并且应理解的是,“包含”及其类似形式及其语法等效语包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案的公开。
在提供值范围的情況下,应当理解的是,除非上下文另有明确规定,否则在该范围的上限值和下限值之间的为下限值的单位的十分之一的每个中间值以及所述的范围内的任何其他所述的或中间值涵盖在本公开文本内,受限于在所述的范围中的任何具体排除的限制。在所陈述的范围包括一个或两个限值的情况下,排除了那些被包括的任一个或两个限值的范围也被包括在本公开文本之内。
如本文所用的术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的相应值的通常误差范围。本文对“约”某一值或参数的提及包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如,提及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用,“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的,有益或所需临床结果包括但不限于以下中的一种或多种:缓和由疾病引起的一种或多种症状,减小疾病的程度,稳定疾病(例如,预防或延迟疾病的恶化),预防或延迟疾病的传播(例如,转移),预防或延迟疾病的复发,延迟或减缓疾病的进展,改善疾病状态,提供疾病的缓解(部分的或全部的),减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量,延迟疾病的进展,提高或改善生活质量,增加增重和/或延长存活。本发明的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。
如本文所用,术语“预防性治疗”是指这样的治疗,其中已知或怀疑个体患有障碍或具有患上障碍的风险,但尚未展示出所述障碍的症状或展示出所述障碍的最小症状。可以在症状发作之前治疗经受预防性治疗的个体。
如本文所用,“组合疗法”意指第一药剂与另一药剂结合施用。“与……结合”是指除一种治疗模式之外,还施用另一种治疗模式,例如除向同一个体施用如本文所述的免疫缀合物之外,还施用如本文所述的有核细胞的组合物。因此,“与……结合”是指在向个体递送一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。
如本文所用,术语“同时施用”意指将组合疗法中的第一疗法和第二疗法以不超过约15分钟,如不超过约10分钟、5分钟或1分钟中的任一个的时间间隔施用。当同时施用第一疗法和第二疗法时,可以将第一疗法和第二疗法包含在相同的组合物(例如,包含第一疗法和第二疗法二者的组合物)或分开的组合物中(例如,第一疗法在一种组合物中,而第二疗法包含在另一种组合物中)。
如本文所用,术语“依序施用”意指将组合疗法中的第一疗法和第二疗法以超过约15分钟,如超过约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更长时间中的任一个的时间间隔施用。可以首先施用第一疗法或第二疗法。第一疗法和第二疗法包含在分开的组合物中,这些组合物可以包含在相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文所用,术语“并行施用”意指组合疗法中第一疗法和第二疗法的施用彼此重叠。
如本文所用,“药学上可接受的”或“药理学上可相容的”意指不是生物学上或其他方面非期望的材料,例如,所述材料可以掺入施用给患者的药物组合物中而不引起任何显著的非期望的生物作用或以有害方式与其所处组合物的其他组分中的任一种相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选满足毒理学和生产测试的要求标准和/或根据由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编制的非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)被包含。
示例性实施方案
实施方案1.一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗量的草酰乙酸酯化合物;其中所述障碍选自COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、精神疲劳、中风后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、发作性睡病、癌症后疲劳、在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下与癌症相关的疲劳。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。
实施方案3.根据实施方案1所述的方法,其中所述草酰乙酸酯包含烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯或草酰乙酸盐。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法,其中所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化和癌症后疲劳。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂以约100至6,000mg的剂量施用。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂以200mg至3,000mg的剂量施用。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂每天施用一次、两次或三次。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物在药物组合物中。
实施方案9.一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗量的化合物以逆转代谢功能障碍;其中所述功能障碍选自增加的糖酵解、NF-kB的慢性活化、降低的NAD+/NADH比率、线粒体功能不全、降低的AMPK活化及其组合。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法,其中所述化合物是草酰乙酸酯化合物。
实施方案11.根据实施方案10所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物选自烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯和草酰乙酸盐。
实施方案12.根据实施方案10或11所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。
实施方案13.根据实施方案9-12中任一项所述的方法,其中所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化和癌症后疲劳。
实施方案14.根据实施方案10-13中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物以约100至约6,000mg的剂量施用。
实施方案15.根据实施方案10-14中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物以约200mg至约3,000mg的剂量施用。
实施方案16.根据实施方案10-15中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物每天施用一次、两次或三次。
实施方案17.根据实施方案9-16中任一项所述的方法,其中逆转代谢功能障碍的所述化合物在药物组合物中。
实施例
本领域技术人员将认识到,在本发明的范围和精神内可以有若干种实施方案。本发明现在将通过引用以下非限制性实施例进行更加详细的描述。以下实施例进一步说明了本发明,但是当然不应该解释为以任何方式限制其范围。
实施例1.
帕金森病患者具有明显的疲劳。这是他们的头号抱怨。以下是从2020年1月5日Parkinson.Org网站上截取的文本,该网站是帕金森病患者讨论帕金森病的病理性疲劳的主要组织:
您或患有帕金森病(PD)的亲人是否感到身体或精神疲惫?这可能是疲劳?一种休息后不会改善的深度疲劳感觉。约一半的PD患者报告疲劳是一个主要问题,并且三分之一说这是他们最致残的症状。
疲劳不同于嗜睡。疲劳的人感到筋疲力尽,然而并不一定想睡觉。
疲劳在PD病程早期很常见,但可以在任何时候发生,并且无论运动症状是轻度还是重度都可能发生。它有时与其他可能使人困倦或疲倦的症状(例如睡眠障碍或疼痛)混淆。疲劳也是抑郁症的症状,但一个人可以疲劳而不抑郁。压力会使疲劳加剧。
没有具体的原因显示出会引起PD中的疲劳。震颤和僵硬等运动症状可能会导致肌肉疲劳。但疲劳也可能有帕金森病以外的原因。鉴定和治疗与PD无关的引起疲劳的疾病或药物是非常重要的。
疲劳带来的极度疲惫会导致人们减少工作时间或退休,或避免社交活动。了解疲劳是PD的症状并找到应对方法对于保持良好的生活质量是至关重要的。
症状
·身体疲劳:感到非常劳累或疲倦;可能因“低落的”波动而恶化。
·精神疲劳:精神疲倦,使得难以集中注意力。
疗法
·很少的疗法针对PD的疲劳进行测试。没有一种被证明对疲劳本身有效。用于运动症状的疗法似乎对疲劳没有帮助。
摘自2020年1月5日的万维网:parkinson.org/Understanding-Parkinsons/Symptoms/Non-Movement-Symptoms/Fatigue
发明人建立了一组初步的案例研究来研究草酰乙酸酯对帕金森病的影响。案例研究中的一些人报道,使用由发明人制造和分销的草酰乙酸酯营养补充剂“benaGene”可以减少疲劳。这是这样一个人的证言:
Alan,
我会尽量清楚地回答你的所有问题。
我在早餐时服用一个benaGene,晚餐服用一个,使得它们相隔约10-12小时,并且
我服用镁的时间与benaGene大致相同。Mg2+为氧化物形式,并且每粒胶囊含有400
mg。显然,氧化物不是最好的吸收形式,但它是我们在药店中唯一能够找到的。我最初去看神经科医生的原因是,我觉得我的记忆问题超出了正常衰老的范围(从2009年初秋开始)。这带来了很大的困难,因为我是KU的教职员工,并且教授心血管药理学多年。我能感觉到我的说话变得非常停顿和缓慢,因为我在寻找单词。大约在同一时间,我在睡觉时开始出现剧烈的肌肉痉挛。这种现象被称为无张力的快速眼动睡眠(RSWA)或REM睡眠异常行为,明尼苏达州梅奥诊所的科学家已经研究了这种病症。我记得,下一个出现的问题是视觉空间协调的严重中断,这让Eli说服我需要停止驾驶。我的平衡也在恶化,我摔倒了好几次。所以,我认为我可能患有阿尔茨海默氏症而在2009年12月去了医疗中心的神经内科诊所。神经科医生是阿尔茨海默病的专家,我想这可能是我的问题所在。然而,他觉得我更有可能患有帕金森病,并安排我去看专门研究运动障碍的神经科医生。虽然他当时并不认为症状很严重,但他确实让我服用信尼麦(Sinemet)(每天4片),这是一种含有左旋多巴和卡比多巴(100mg L-DOPA、25mg卡比多巴)的常用药物。这种治疗似乎确实帮助我在一段时间内保持了更好的平衡。但是我的手开始颤抖,不再能够在电脑键盘上打字,无法携带任何东西而不会洒出来,无法扣上衣服的纽扣或梳理头发。我的字迹难以辨认,拿餐具和喂自己都非常困难。尽管神经科医生不断增加我服用的信尼麦的量(每天最多7片),但随着时间的推移,
症状只会变得更糟。在3月底和4月初,我摔倒几次,其中一次导致我的手骨折。到4月14日,我每天最多8片S信尼麦,但仍然没有任何改善。4月14日去看神经科医生时,他确信我肯定需要助行器,因为我只能站立2.3秒,然后就会摔倒在椅子上。
Eli一直在梳理有关PD的文献,并注意到线粒体功能障碍是PD发病机制的主要因素。他还知道镁在各种CNS问题的动物模型中具有非常有益的作用,并且可以抵消神经元中异常的钙激增。一位研究线粒体的神经学家朋友提醒他注意草酰乙酸酯和TerraBiologicals的存在。因此,在2011年5月9日,我开始服用benaGene和镁以及信尼麦(7.5片/天)。在服用benaGene/Mg组合四周后,我的平衡和姿势得到了足够的改善,从而让我们再次考虑参加欧洲的科学会议。在我开始这种治疗方案之前,这绝对是不可能的。我的平衡和灵活性都得到了改善。颤抖逐渐开始消退,当我们从欧洲回来时(八月初),几乎完全消失了。颤抖和视觉问题都消退了,以至于我可以放弃我的声控计算机程序。视觉空间功能的改善使我能够在八月底开始开车。我现在能够在电脑上打字,参加研究人员的会议,并处理科学手稿。我仍在继续接受相同的benaGene/Mg疗法和信尼麦,每天7片。
我希望这能让你很好地了解benaGene/Mg治疗逆转许多PD症状。如果您有任何其他问题,请随时与我联系。Mary
可以看出,这个人的病理性肌肉疲劳有所改善,从而减少了肌肉疲劳引起的颤抖。一位患者的证言很重要,特别是在帕金森病这样无法治愈的疾病中。但为了更好地检查功效,发明人随后对营养补充剂benaGene(100mg草酰乙酸酯和150mg维生素C的组合)对发明人客户群(包括一些帕金森病患者)的影响进行了回顾性研究。每位帕金森病参与者都接受了“帕金森病生活质量(PDQ)”调查,共有39题(PDQ-39),并被要求在服用benaGene(草酰乙酸酯)之前对他们的帕金森病病史进行评分,然后在服用benaGene至少3个月后再次评分。从13位客户收到之前/之后数据,并收集得分。
53.8%服用benaGene(草酰乙酸酯)的帕金森病患者有积极的反应且生活质量改善,如通过PDQ-39的之前/之后调查所测量的。在那些反应良好的人中,生活质量的改善超过50%,其中有些人表现出包括病理性疲劳的症状停止高达90%,。生活质量的改善包括疲劳的改善。
实施例2
基于本发明人的发现,对帕金森病患者进行了临床试验。所述试验使用MDS-UPDRS(Goetz等人,Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the UnitedParkinson's Disease Rating Scale(MDS-UPDRS):Scale Presentation andClinimetric Testing Results,Movement Disorders第23卷,第15期,2008,第2129-2170页)(45)作为临床测量帕金森病患者病理性疲劳的经验证的方法。疲劳问题如下:
1.13疲劳
在过去的一周里,你常感到疲劳?这种感觉不是困倦或悲伤的一部分
0:正常:无疲劳
1:轻微:出现疲劳。然而,它不会给我做事或与人相处带来麻烦。
2:中度:疲劳会给我做事或与人相处带来一些麻烦。
3:适度:疲劳给我做事或与人相处会带来很多麻烦。然而,这并不能阻止我做任何事情。
4:重度:疲劳使我无法做事或与人相处。
26名患者完成了2期研究,其中安慰剂组有13名患者,并且草酰乙酸酯组有13名患者。
支持帕金森病患者临床试验的我们的初始数据来自本说明书实施例1中讨论的“benaGene”研究。benaGene是在植物胶囊外壳中的100mg草酰乙酸酯和150mg抗坏血酸(维生素C)的营养补充剂。因为我们不知道以上实施例1中看到的益处是由于抗坏血酸还是由于草酰乙酸酯所致,所以选择250mg抗坏血酸(维生素C)作为安慰剂,而要测试的活性物质是100mg草酰乙酸酯/150mg抗坏血酸胶囊(benaGene)。
双盲安慰剂对照试验测量了4个月每天2粒benaGene(草酰乙酸酯)胶囊对帕金森病患者的作用。
4个月后,与最初的基线测量相比,草酰乙酸酯组在MDS-UPDRS量表的疲劳问题上显示出显著的统计学改善。草酰乙酸酯对于疲劳的得分提高了28.7%,P值<0.05。相比之下,抗坏血酸安慰剂组对于疲劳仅显示10.4%的改善,并且P值在P=0.71下不显著。
200mg草酰乙酸酯在发明人提供的草酰乙酸酯的帕金森病患者的双盲安慰剂对照临床试验中被临床证明可显著降低病理性疲劳。因此,补充草酰乙酸酯是改善帕金森病病理性疲劳的新方法。
实施例3
在一项针对COVID-19感染后出院的384名患者的研究中,69%患者具有持续的长期病理性疲劳。(Mandal S,Barnett J,Brill SE,Brown JS,Denneny EK,Hare SS等人'Long-COVID':a cross-sectional study of persisting symptoms,biomarker andimaging abnormalities following hospitalization for COVID-19.Thorax.2020)。一位精通病理性疲劳领域的医生讲述了她在COVID-19后出现严重持续病理性疲劳的经历。这位医生感染了COVID-19,并且在病毒感染消退后,经历了极度疲劳。她的疲劳是使用经过验证的疲劳测量调查来测量的,包括Chalder疲劳评分、疲劳严重程度评分、视觉疲劳评分和PROMIS疲劳简表7a。所有测量均显示严重疲劳。医生接受500mg无水烯醇草酰乙酸酯BID疗程45天。两周后,她的疲劳得分略有改善。总共六周后,她的疲劳消退。她的得分如下表1所示。
表1
医生向我们提供了关于她经历的证言:
几周来,我一直极度疲劳,然后我接受了草酰乙酸酯试验。我最初持怀疑态度,因为它引起恶心,但我决定坚持下去,我必须说我很高兴我做到了。到六周结束时,我的能量已经达到了顶峰,我以前从未感到如此快乐或有动力或精力充沛和头脑清醒。我的生活得到了很大的改善。谢谢!LI
因为COVID-19后的极度疲劳可能需要长达数月才能消退(如果有的话),所以医生在不到6周的时间内完全逆转严重疲劳是一个意想不到的新事件。
实施例4
本发明人的一位医生客户对一名患有COVID-19感染后病理性疲劳的患者使用了5粒benaGene(草酰乙酸酯)BID胶囊。医生向发明人提供了这份报告:
我刚刚收到一名50岁女性的积极报告,她在COVID19中幸存下来,却因持续4个月的病毒后疲劳而遭受重创。我让她尝试了benaGene[AEO],3天后她说效果非常显著。昨天,她感觉几乎又回到了COVID之前的自己。我让她在一个月后再次向我通报最新情况。我会让你知道她在服用benaGene/羟基富马酸酯一段时间后的情况。
本发明人在30天后与医生一起检查患者。医生报告:
她仍然很强壮......她是另一个医学博士的妻子。
已经持续4个月的COVID-19后疲劳可以通过补充草酰乙酸酯在3天内得到改善,这是出乎意料且新颖的。
实施例5
本发明人的29岁女儿于2020年2月下旬感染了COVID-19,并发烧26天。之后,虽然她的发烧得到了消退,但她感到极度疲劳,很难走到洗手间。她开始服用500mg无水烯醇草酰乙酸酯BID,持续45天。在3天内,80%的疲劳得到消退。30天后,她的疲劳100%得到消退。
COVID-19后的极度疲劳在3天内减少了80%,并且在30天内减少了100%,这是出乎意料切新颖的。
实施例6
肌萎缩侧索硬化(ALS)患者通常经历病理性疲劳。(Gibbons C,Pagnini F,FriedeT,Young CA.Treatment of fatigue in amyotrophic lateral sclerosis/motor neurondisease.The Cochrane database of systematic reviews.2018;1:CD011005)。
在发明人提供无水烯醇草酰乙酸酯药物的情况下进行1期临床试验。典型地,1期临床试验侧重于所提出的药物的安全性,但患者反应功效也很重要并且应注意。我们提供了两份来自一名患者的证言,该患者正在服用1500mg无水烯醇草酰乙酸酯BID,他们的病理性疲劳得到了改善。
患者1。我的名字是Kevin Fairchild。我于2020年10月14日在堪萨斯州堪萨斯城的KU医疗中心被Jawdat医生诊断为延髓起病型ALS。Jawdat医生向我提供了草酰乙酸酯试验,每天两次服用1500mg,持续28天。
进入试验时,我的症状包括口齿不清,舌头不能很好地活动,并且我的左手和手臂明显萎缩。我有时几乎全身都有肌肉震颤,并且大多数是持续的。服用补充剂的前4到5天,我确实觉得在服用后一小时到两个小时这些症状加剧,并且持续了约一或两个小时。在这4或5天之后,恢复到正常强度。在服用补充剂的约第三周,我开始注意到我的舌头活动范围更大。我可以看到它从我的脸颊侧伸出,我以前无法做到。我也觉得我的左手获得了一点力量和握力,我觉得我的左手腕多了一点力量。然而,我确实觉得大多数情况仍在下降,但在这么短的时间内尝试这种补充剂,我想继续服用它,看看情况是否可以继续改善/变化。我目前没有服用任何ALS药物,但确实服用了一些维生素。
患者2。我的丈夫Nathan参与了一项使用草酰乙酸酯治疗ALS的研究。当他开始服用补充剂[1500mg草酰乙酸酯BID]时,我们并没有预期会有巨大的不同。然而,在几天之内,他感觉精力充沛得多。在服用草酰乙酸酯之前,他很难下床并一直很累。他白天工作,但晚上大部分时间都睡在躺椅上。服药一周后,我18岁的儿子说,爸爸晚上起床和他说话。他说,无论他在做什么,都会产生很大的不同。这真的对我产生了影响。自从试验结束,我们又见到了那个坚持并积极上进的Nathan。我和孩子们几乎每天都在谈论,我们觉得草酰乙酸酯对我丈夫的生活质量产生了积极的影响。
还没有批准的药物可以改善ALS患者的肌肉疲劳,因此这种补充草酰乙酸酯的结果是出乎意料且新颖的。
实施例7
肌萎缩侧索硬化(ALS)患者通常经历病理性疲劳。(Gibbons C,Pagnini F,FriedeT,Young CA.Treatment of fatigue in amyotrophic lateral sclerosis/motor neurondisease.The Cochrane database of systematic reviews.2018;1:CD011005)。
在发明人提供无水烯醇草酰乙酸酯药物的情况下进行1期临床试验。通常,1期试验侧重于所提出的药物的安全性,但患者反应也很重要。我们提供了来自一名患者的证言,该患者正在服用1000mg无水烯醇草酰乙酸酯BID,他的肌肉疲劳得到了改善。
嗨,我的名字是Matthew Grzesik,我最近参加了KU ALS诊所的TOALS研究。具体来说,我在2000mg剂量的第一组。通常,我每天小睡2到4次,以对抗ALS带来的持续疲劳,并且还必须适度进行体育活动,以免筋疲力尽。由于我只有28岁,是一名力量和体能教练以及有竞争力的举重运动员,因此限制体育活动对我来说一直是一件困难的事。我计划在参加研究期间进行草坪翻新,并且会慢慢来,所以我没有用力。研究开始约一周后,我注意到我的能量水平比一年多来要高得多,
我能够在一周半内完成一个为期一个月的项目。我不仅能够在身体上做得更多,而且我也开始每天只需要小睡一次,最终下降到零。那个月我感觉很好,这感觉就像是一份礼物。我注意到的唯一副作用是当我在没有进食的情况下服用剂量时胃部不适,但是,一旦吃了东西,它就会消失。我想与你分享一些积极的东西,并想要更多的草酰乙酸酯,这样我就可以继续服用并尽可能多地享受生活。感谢您与Jawdat医生合作进行这项研究,并感谢您的时间和考虑。我期待着看到这种补充剂如何造福他人,无论是ALS患者还是其他疾病。
还没有批准的药物可以改善ALS患者的肌肉疲劳,因此这种补充草酰乙酸酯的结果是出乎意料且新颖的。
ALS患者每天服用3,000mg草酰乙酸酯,在补充8个月后,功能没有下降,并且疲劳/肌肉功能稳定。对于ALS,这是一个令人惊讶和受欢迎的消息,因为这段时间的预期下降率在12%至43%的范围内,如通过ALS FRS测量的。(Ong ML,Tan PF,HolbrookJD.Predictingfunctional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis.PLoSOne.2017;12(4):e0174925.发布于2017年4月13日.doi:10.1371/journal.pone.0174925)。
患者的电子邮件:
“亲爱的Alan,下午好。我写信是想给我丈夫Darrell要更多的草酰乙酸酯。他自2021年5月以来一直在服用该药物,活动能力或力量没有下降。我们很激动!我们能不能再得到一些药?谢谢!”
实施例8
本发明人提供了用于肺炎后疲劳的无水烯醇草酰乙酸酯。肺炎患者经常患有生理性疲劳。在一项针对506名有肺炎临床和放射学证据的成人进行的回顾性研究中,51%患者在诊断后90天出现疲劳。(Metlay JP,Fine MJ,Schulz R,Marrie TJ,Coley CM,Kapoor WN等人Measuring symptomatic and functional recovery in patients with community-acquired pneumonia.J Gen Intern Med.1997;12(7):423-30)。以下是一位患者的证言,他认为每天500mg草酰乙酸酯是有益的。
我从医院和熟练的护理机构出院后不久恢复服用草酰乙酸酯。草酰乙酸酯对我影响最大的地方是减轻伴随肺炎而来的压垮性疲劳。美国国家肺脏协会指出,疲劳的基础尚不清楚,当然科学文献也没有显示出对疲劳的生物学原因的任何确切理解。
我所经历的疲劳只能用“压垮性”来形容。例如:在出院回家后不久,我发现乘车(不是开车)到机场送人,然后停下来吃午饭,这使我完全筋疲力尽,需要整整2天才能恢复。在向护士和物理治疗师询问这种反应时,普遍的答案是这是“典型的”。与在不同年龄患有肺炎的人交谈-当然这是轶事-获得了极度疲劳和缓慢恢复的一致回答,即使当时是身体活跃的青少年,也需要数年才能达到以前的能量水平。
我在医院住了2周,然后在熟练的护理机构住了约6周,这使我成为40%无法避免住院的人群。然而,我没有去过重症监护室,所以这并不是最糟糕的。
当我服用第一粒草酰乙酸酯胶囊时,我很快就从一种我甚至没有意识到自己正在经历的感觉中解脱出来:一种胸部中心压迫性沉重的感觉。那种感觉离开了,并且再也没有回来。
在最初的几个月里,我选择在一天中服用多粒胶囊。草酰乙酸酯立即提高了我的能量水平,使我能够在家工作。如果我走进办公室,我会发现我可以工作几个小时,当疲劳时,草酰乙酸酯可以防止迅速筋疲力尽。
当然,没有办法判断草酰乙酸酯使用是否加速了我的康复。但我当然可以告诉你们,它在减轻恢复进程的痛苦方面发挥了显著作用。
在肺炎后补充草酰乙酸酯快速缓解疲劳是出乎意料且新颖的。
实施例9
目前正在进行一项用草酰乙酸酯药剂治疗乳腺癌幸存者的精神和身体疲劳的2期试验,并且所述试验用于教授一种治疗癌症患者的病理性精神和身体疲劳的方法。在测试中,疲劳将通过多维疲劳症状清单进行评估。得分将被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也将总结为效应量。
本临床试验的纳入标准:
·诊断为早期乳腺癌(0、I、II、IIIa期)的女性,其在手术、化疗、放疗后至少12个月,但可能正在接受内分泌疗法或HER-2靶向疗法,并且在乳腺癌诊断后不超过5年
·没有活动性/复发性乳腺癌或其他严重慢性疾病的证据
·有明显的认知主诉,定义为患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)成人版(v)2.0-认知功能4a的得分<12
·地理位置方便,能够参与为期8-10周的研究
·够用英语完成评价调查
·草酰乙酸酯在推荐的治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响是未知的。出于这个原因,有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用适当的避孕措施(节育屏障方法;宫内节育器[IUD];禁欲)。切除卵巢和/或子宫的任何年龄的女性都不会有怀孕的风险,并且不需要避孕。如果女性在参加本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕,她应立即通知她的研究医生。将如下确定绝经状态:55岁或以上且没有月经的女性将被视为绝经后,并且没有怀孕风险。小于55岁的月经期女性将被视为绝经前,并且需要避孕。小于55岁且子宫和卵巢完整且没有月经且在过去2年中没有月经期的女性将测量卵泡刺激素(FSH)和雌二醇。如果这些值在绝经后范围内,则该女性将被视为绝经后,并且不会被视为有怀孕风险。
·能够理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准:
·患有另一种导致严重的身体或情感残疾的严重或慢性医学或精神病学病症,所述严重的身体或情感残疾将妨碍参与计划的研究
·服用会干扰认知功能的慢性药物,如治疗睡眠、焦虑、止痛药物、使用非法药物或大麻
·参与者不应接受任何其他研究药物
·与草酰乙酸酯具有相似化学或生物组成的化合物引起的过敏反应史
·不受控制的并发疾病,包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
·孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外,因为草酰乙酸酯在这种情况下的安全性尚不清楚。将对所有未被确定为绝经后的子宫和卵巢完整的女性进行妊娠试验。
主要结局量度:
1.癌症治疗功能评估-认知功能感知认知障碍(FACT-Cog PCI)得分的变化[时间范围:基线至第57天]
FACT-Cog PCI改善至少4分的患者将被视为有积极反应。反应比例将使用点估计和95%精确二项式置信区间进一步表征。
次要结局量度:
1.不良事件发生率[时间范围:至第57天]
将通过不良事件通用术语标准第4版进行评估。
2.疲劳[时间范围:第57天]
将通过多维疲劳症状清单进行评估。得分将被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也将总结为效应量,以支持未来试验的设计。
3.失眠[时间范围:第57天]
将通过失眠严重程度指数进行评估。得分将被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也将总结为效应量,以支持未来试验的设计。
4.抑郁症状[时间范围:第57天]
将通过患者报告的结果测量信息系统进行评估。得分将被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也将总结为效应量,以支持未来试验的设计。
5.神经认知测试[时间框架:至57天]
受试者将通过加州语言学习测试-第2版、简要视觉空间记忆测试修订版、GoldenStroop、连线测试、语言流利度、Connor持续性操作测试-II进行评估。列出的所有量表都将使用已发布的规范性数据转换各个得分,因此列出的测试的测量单位将相同;得分越高表示表现越好。
临床试验提供了关于如何使用草酰乙酸酯药剂治疗乳腺癌患者的认知和肌肉疲劳的例子,这是草酰乙酸酯的一种新用途。
实施例10
目前正在进行一项评估草酰乙酸酯治疗的COVID-19后疲劳患者的反应的临床试验。疲劳通过Chalder疲劳量表、疲劳严重程度量表和PROMIS-疲劳简表7a进行评估。得分被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也被总结为效应量。该研究作为双盲安慰剂对照研究进行,其中一半的患者被施用活性药物,而另一半被施用安慰剂。该试验根据国际协调会议(ICH)关于良好临床实践(GCP)的指南进行。所有患者在接受筛查之前都提供了参与研究的书面知情同意书。
纳入标准:
4.1.1如通过rRT PCR测量的,具有初步COVID-19感染诊断但已消退的女性,其在证明病毒消退后至少2个月。
4.1.2没有活动性/复发性COVID-19或其他严重慢性疾病的证据。
4.1.3有明显的疲劳主诉,定义为疲劳问卷中双峰得分为4或更高。
4.1.4地理位置方便,或者可以模拟填写表格,并且能够参与为期6-10周的研究。
4.1.5年龄>18岁且小于65岁。
4.1.6能够用英语完成评估调查。
4.1.7草酰乙酸酯在推荐的治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响是未知的。出于这个原因,有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用适当的避孕措施(节育屏障方法;IUD;禁欲)。切除卵巢和/或子宫的任何年龄的女性都不会有怀孕的风险,并且不需要避孕。如果女性在参加本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕,她应立即通知她的研究医生。
将如下确定绝经状态:55岁或以上且没有月经的女性将被视为绝经后,并且没有怀孕风险。小于55岁的月经期女性将被视为绝经前,并且需要避孕。小于55岁且子宫和卵巢完整且没有月经且在过去2年中没有月经期的女性将测量FSH和雌二醇。如果这些值在绝经后范围内,则该女性将被视为绝经后,并且不会被视为有怀孕风险。
4.1.8能够理解并愿意签署书面知情同意书。
4.1.9无临床抑郁症诊断
4.1.10未服用草酰乙酸酯补充剂。
排除标准:
4.2.1患有另一种导致严重的身体或情感残疾的严重或慢性医学或精神病学病症,所述严重的身体或情感残疾将妨碍参与计划的研究。
4.2.2服用会干扰认知功能的慢性药物,如治疗睡眠、焦虑、止痛药物、使用非法医疗食品或大麻。
4.2.3参与者不应接受任何其他研究药物。
4.2.4与草酰乙酸酯具有相似化学或生物组成的化合物引起的过敏反应史。
4.2.5不受控制的并发疾病,包括但不限于持续或活动性感染Covid-19或其他病毒、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
4.2.6孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外,因为草酰乙酸酯在这种情况下的安全性尚不清楚。如第4.1.7节所述,将对所有未被确定为绝经后的子宫和卵巢完整的女性进行妊娠试验。
临床试验提供了关于如何使用草酰乙酸酯药剂治疗COVID-19后疲劳患者的认知和肌肉疲劳的例子,这是草酰乙酸酯的一种新用途。
招募18名患有“长时间”COVID-19后疲劳平均6个月的患者参加临床试验。每位患者口服500mg草酰乙酸酯BID 6周。如通过Chalder疲劳量表测量的,6周时疲劳比基线降低了45%(P<0.005)。其他疲劳量表证实了这一结果。疲劳严重程度量表显示疲劳较基线降低了15%(P<0.005)。视觉模拟疲劳量表显示降低了56%(P<0.05)。PROMIS疲劳简表7a显示,与基线相比,疲劳降低了21%(P<0.005)。临床试验数据的结果如图1所示。
试验期间没有重大不良事件。由于这些患者疲劳持续平均6个月,因此符合ME/CFS的标准。ME/CFS患者的安慰剂效应已被确定为非常低的效应,使用口服药物通过Chalder疲劳评分测量为5.9%。(Cho HJ,Hotopf M,Wessely S.The placebo response in thetreatment of chronic fatigue syndrome:a systematic review and meta-analysis.Psychosom Med.2005;67(2):301-13.)。患有持续疲劳的长时间COVID-19患者的改善是使用历史安慰剂所预期的7倍。因此,草酰乙酸酯被证明可有效治疗长期COVID-19残余疲劳。
实施例11
计划进行一项评估草酰乙酸酯治疗的重症肌无力疲劳患者的反应的1期试验。疲劳将通过Chalder疲劳量表、疲劳严重程度量表和PROMIS-疲劳简表7a进行评估。得分将被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也将总结为效应量。
临床试验提供了关于如何使用草酰乙酸酯药剂治疗重症肌无力疲劳患者的认知和肌肉疲劳的例子,这是草酰乙酸酯的一种新用途。
实施例12
正在进行一项评估ME/CFS患者的反应的2期试验。疲劳通过Chalder疲劳量表、疲劳严重程度量表和PROMIS-疲劳简表7a进行评估。得分被总结为平均值和标准差,并将计算置信区间。变化也被总结为效应量。该研究作为双盲安慰剂对照研究进行,其中一半的患者被施用活性药物,而另一半被施用安慰剂。该试验根据国际协调会议(ICH)关于良好临床实践(GCP)的指南进行。所有患者在接受筛查之前都提供了参与研究的书面知情同意书。
纳入标准
本研究采用Fukuda标准和国际共识标准(ICC)诊断ME/CFS作为纳入标准。
用于诊断ME的ICC发表在内科医学杂志上(International Consensus Criteria,ICC,Carruthers等人(2011)第270卷,第4期第295-400页)(49),并且是以前使用的Fukuda(Fukuda等人(1994)Annals of Internal Medicine;121:953-959)(50)和加拿大标准(Carruthers等人(2003)Journal of Chronic Fatigue Syndrome 11(1):7-115)。(51)的更新。
患者群体
将在美国招募患者,最初共有80名年龄在18至70岁的女性
排除标准
已知/判断不会干扰草酰乙酸酯的药物将不被允许使用。不允许使用的药物是抗癫痫药或抗精神病药。
活性药物滥用的患者、孕妇、未服用避孕药的育龄妇女和被判断为具有临床意义的实验室参数异常(例如,Hb、白细胞计数、电解质、肝肾功能测试、TSH、T4、B12、叶酸)患者将不被接受。
不稳定疗法将不被允许,但稳定疗法将被允许。稳定疗法被定义为在研究前至少6个月开始,并在研究期间继续保持不变。这种疗法的例子是用抗抑郁药治疗。如果按照制造商推荐的剂量给予,也允许使用催眠药和抗焦虑药进行其他稳定疗法。
此外,镇痛药(如NSAID,例如乙酰水杨酸、扑热息痛和度洛西汀)以及稳定的抗高血压疗法将被允许。根据临床判断,允许用于其他疾病的急性或慢性药物。
研究者可自行决定偶尔使用非处方(OTC)药物。
将记录所有伴随药物(无论是OTC还是处方)。
临床试验提供了关于如何使用草酰乙酸酯药剂治疗肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)疲劳患者的认知和肌肉疲劳的例子,这是草酰乙酸酯的一种新用途。
69名ME/CFS患者参加了临床试验。检查口服草酰乙酸酯的3个剂量水平,
·500mg,每天两次(BID)N=22,平均患病时间6.7年,68%女性
·1,000mg,每天两次(BID)N=25,平均患病时间5.7年,80%女性
·以及1,000mg,每天三次(TID)N=22,平均患病时间9.1年,86.4%女性
图2图示了可测量的疲劳与剂量水平和时间关系的结果。
所有剂量水平在2周时显示出疲劳的显著降低,如通过经验证的Chalder疲劳量表测量的。同样重要的是,继续用草酰乙酸酯给药进一步降低疲劳。疲劳降低平均范围从低剂量500mg BID在2周时比基线疲劳降低15.3%到高剂量1,000mg TID使疲劳降低17.5%,表明使用高剂量的改善。在6周时,改善平均范围从500mg BID下疲劳降低21.9%到1,000mgBID下疲劳降低30.2%。
研究中没有记录严重不良反应。4名患者出现消化不良,这通过随食物服用草酰乙酸酯得到解决。1名患者出现失眠,这通过将给药时间表改为早餐和午餐而不是晚餐得到解决。
将ME/CFS患者的历史数据用作安慰剂比较。(Cho HJ,Hotopf M,Wessely S.Theplacebo response in the treatment of chronic fatigue syndrome:a systematicreview and meta-analysis.Psychosom Med.2005;67(2):301-13.)。使用Chalder疲劳量表测量ME/CFS患者口服安慰剂的疲劳治疗,并表明安慰剂效应为5.9%。许多其他研究表明,ME/CFS患者的安慰剂效应非常小。研究中76.8%的患者比历史安慰剂有所改善。由于草酰乙酸酯的所有改善的平均值是历史安慰剂的3倍至5倍,因此草酰乙酸酯被证明可有效治疗ME/CFS的病理性疲劳。
发明人基于本研究的数据推出了提供500mg草酰乙酸酯胶囊的商业“医用食品”产品。更多信息请访问http://OxaloacetateCFS.com。
实施例13
一名患有复发性4期多形性胶质母细胞瘤的癌症患者出现严重疲劳作为持续疾病的一部分。虽然癌症仍在继续,但在疾病消退之前,每天服用6,000mg草酰乙酸酯改善了与癌症相关的疲劳。患者继续服用该剂量一年,而没有出现任何重大不良事件。
由于病理性疲劳在癌症中很常见,因此草酰乙酸酯用于改善癌症患者的疲劳是一种意想不到的新用途。
实施例14
一名患有2期原发性前列腺癌的癌症患者出现严重疲劳。每天服用1,000mg草酰乙酸酯后,病理性疲劳得到改善。患者已经消除病理性疲劳4年,并且正在继续服用。该患者在该剂量下未发现任何副作用。
实施例15
一名患有4期原发性肝细胞癌的癌症患者出现严重疲劳,并且由于癌症进展,被安置在临终关怀院。患者开始每天服用3,000mg草酰乙酸酯,并注意到疲劳明显减轻。该患者能够继续服用该剂量10个月而没有副作用。
实施例16
一名患有4期乳腺癌的癌症患者出现病理性疲劳。她开始每天服用1,000mg草酰乙酸酯,并注意到3天后疲劳明显减轻。患者能够继续服用草酰乙酸酯2年。
实施例17
一名患有3期结肠癌的癌症患者出现病理性疲劳。他开始每天服用1,000mg草酰乙酸酯(500mg BID),并注意到疲劳明显减轻。患者一直没有疲劳,并且进入癌症缓解期,在此期间也没有疲劳。
实施例18
一名阿尔茨海默病患者经历了严重的肌肉和精神疲劳。患者的护理人员/女儿/健康专业人员关于患者的证言表明,草酰乙酸酯明显降低患者的精神和身体病理性疲劳。证言如下。
我的名字是Christine Peterson,我是HealthActivator的创始人兼CEO。我正在寻找一种方法来治疗我的母亲,她被诊断出患有阿尔茨海默病。我的文献综述表明,一种可能的治疗方法是限制热量,但这对我母亲来说似乎不是一个有吸引力的过程。我知道AlanCash的研究,他表明草酰乙酸可以在不干扰我母亲饮食的情况下模拟热量限制。我开始让母亲服用从Cash先生获得的商业产品“benaGene”。
3个月后,每天服用2克草酰乙酸酯(每天20粒),我看到了以下积极事件:
·记忆力和情绪都更好。例如,她现在记得有时感谢我,有时在适当的时候道歉。这是新的:这些行为已经消失了一年或更长时间。
·她又开始在挂历上划掉日期,她已经很久没有这样做了。
这些只是几个例子。她确实是整体上好一些。这不是一个巨大的变化,但对我来说,作为她的照顾者,这很重要,并且它让我的生活变得轻松多了。
又过了一个月后,我注意到以下变化:
·更好地记住物体的位置
·更好地记住即将发生的事件
·更少愤怒(可能是由困惑引起的)
·更多的适当感谢和道歉(之前已经停止)
·更多地意识到他人的需求
·在没有我帮助的情况下,能够更好地自娱自乐
·更好的个人卫生
这些很难衡量,但我每天都能看到她,我可以分辨出区别。她的声音听起来也更好:更像以前的自己。
服用草酰乙酸酯(benaGene)两年后,她病情恶化,我停止了治疗。虽然这并没有治愈她的阿尔茨海默病,但服用benaGene将她进入记忆护理的时间推迟了24个月,这为我们的家庭节省了至少18,000美元左右。
使用草酰乙酸酯(benaGene)确实能够帮助我的母亲,这是由于Alan Cash的工作,他表明草酰乙酸酯可以作为一种热量限制模拟物,并且因为已知热量限制可以改善阿尔茨海默病。
敬上,
日期:2015年9月21日
上述实施例显示了在降低病理性精神疲劳方面的功效。
实施例19
一名被诊断患有纤维肌痛的患者出现严重疲劳。开始服用草酰乙酸酯后,她注意到每天服用2粒100mg草酰乙酸酯胶囊后有所改善。她将剂量增加到每天6粒胶囊,并且观察到超过50%的疲劳改善。

Claims (17)

1.一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗量的草酰乙酸酯化合物;其中所述障碍选自COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、精神疲劳、中风后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、亨廷顿病、与帕金森病相关的衰弱性疲劳、与阿尔茨海默病相关的衰弱性疲劳、多发性硬化、发作性睡病、癌症后疲劳、在使用或不使用细胞抑制治疗的情况下与癌症相关的疲劳。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述草酰乙酸酯包含烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯或草酰乙酸盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、与帕金森病相关的衰弱性疲劳、与阿尔茨海默病相关的衰弱性疲劳、多发性硬化和癌症后疲劳。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂以约100至约6,000mg的剂量施用。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂以约200mg至约3,000mg的剂量施用。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯药剂每天施用一次、两次或三次。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物在药物组合物中。
9.一种治疗以受试者的衰弱性疲劳为特征的障碍的一种或多种症状的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗量的化合物以逆转代谢功能障碍;其中所述功能障碍选自增加的糖酵解、NF-kB的慢性活化、降低的NAD+/NADH比率、线粒体功能不全、降低的AMPK活化及其组合。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述化合物是草酰乙酸酯化合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物选自烯醇草酰乙酸酯、酮基草酰乙酸酯、水合草酰乙酸酯和草酰乙酸盐。
12.根据权利要求10或11所述的方法,其中所述草酰乙酸酯化合物是无水烯醇草酰乙酸酯。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法,其中所述障碍选自纤维肌痛、精神疲劳、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、纤维肌痛、亨廷顿病、COVID-19后疲劳、病毒后疲劳、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、与帕金森病相关的衰弱性疲劳、与阿尔茨海默病相关的衰弱性疲劳、多发性硬化和癌症后疲劳。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物以约100至约6,000mg的剂量施用。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物以约200mg至约3,000mg的剂量施用。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法,其中将所述草酰乙酸酯化合物每天施用一次、两次或三次。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的方法,其中逆转代谢功能障碍的所述化合物在药物组合物中。
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