KR20190029511A - 레시니페라톡신을 사용한 투여 방법 및 심혈관 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

레시니페라톡신을 사용한 투여 방법 및 심혈관 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 출원은 심혈관 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 고혈압, 고혈압 전단계, 경증 고혈압, 중증 고혈압, 불응성 고혈압, 울혈성 심부전 및 심근 반흔과 같은 다양한 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

레시니페라톡신을 사용한 투여 방법 및 심혈관 질환을 치료하는 방법
관련된 출원
본 출원은 "레시니페라톡신을 사용한 투여 방법 및 심혈관 질환을 치료하는 방법"의 명칭으로 2016년 4월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/322,079호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 1R01HL126796-01A1 (Zucker/Wang) 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가질 수 있다.
발명의 분야
본 개시내용은 심혈관 병태의 개선적 또는 예방적 치료에 관한 것이며, 하나 이상의 심혈관 병태를 가진 환자를 치료 또는 예방적으로 치료하기 위해 심장 교감신경 구심성 신경 절제(ablation) 또는 탈신경(denervation)을 제공하기 위한 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1), 예를 들어, 레시니페라톡신(RTX)의 제형의 경막외 투여 방법을 제공한다. 본 개시내용은 환자의 하나 이상의 흉추 수준(thoracic vertebral level)에서 제형의 투여 방법을 제공한다.
심혈관 병태는 상당 수의 대상체를 괴롭힌다. 또한, 만성 심부전, 고혈압, 및 고혈압 전단계(prehypertension)를 포함한 일부 심혈관 병태는 그 자체로 추가의 심혈관 손상 및 대상체의 건강에 관련된 저하에 기여할 수 있다. 울혈성 심부전(CHF)은 심장이 신진대사 요구를 충족시키기 위해 심혈관계 전체에 걸쳐 충분한 혈류를 유지할 수 없는 병태를 지칭한다. 약물(예를 들어, 이뇨제, ACE 억제제, 베타 차단제), 의료 장비(예를 들어, 제새동기), 및 라이프-스타일 개선을 포함한 CHF에 대한 다양한 치료가 알려져 있다. 심근 허혈은, 예를 들어, 관상 동맥의 막힘으로 인해 심장으로의 혈액 공급이 불충분한 병태를 지칭한다.
CHF는 교감신경계의 지나친 활성을 유발하는 것으로 알려져 있으며(Wang and Zucker (1996) Am J. Physiol. 271:R751-R756), 심근 허혈은 또한 교감신경계의 증가된 활성(Zahner (2003) J. Physiol. 551.2:515-523) 및 구심성 (감각) 신경의 활성화(Wang 등 (2014) Hypertension 64(4):745-75)에 기여할 수 있다. 증가된 및 지나친 교감신경 흥분(sympatho-excitation) 및 말초 저항은 동맥압과 심박수를 증가시킬 수 있다. 시간 경과에 따라, 증가된 동맥압과 심박수는 만성 심부전 및 심혈관계에 대한 손상의 추가 진행에 기여할 수 있다(Sing 등 (2000) Cardiovasc. Res. 45:713-719; Fowler 등 (1986) Circulation 74:1290-1302).
고혈압은 대상체가 만성의 비정상적으로 높은 동맥 혈압을 나타내는 병태이다. 고혈압은 동맥 벽의 비후화 및 좌심실의 비대를 포함한 심혈관계에 손상을 유발할 수 있으며 CHF에 기여할 수 있다. 이들 중 라이프스타일 개선, 이뇨제, 베타 차단제, 및 ACE 억제제를 포함한 다수의 고혈압 치료가 알려져 있다. 일부 환자는 불응성 고혈압(종종 저항성 고혈압 또는 약물-내성 고혈압으로 지칭됨)을 나타내며, 이는 이뇨제 또는 다른 약물에 의한 치료에 잘 반응하지 않는다.
심장 교감신경 구심성 반사(CSAR)의 증가된 활성은 CHF를 가진 대상체에서 관찰된 지나친 교감신경 흥분과 관련 있다고 여겨진다(Wang (2000) Heart Fail. Rev. 5:57-71). 출원인은 이전에 심외막 또는 DRG를 치료함에 의해 CSAR-관련된 구심성 말단 또는 후근 신경절(DRG)을 화학적으로 절제하거나 탈감작화하여 CSAR 활성을 감소시키는 방법을 개시했다(U.S.S.N. 14/484,235).
특정 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 효능제, 예를 들어, 레시니페라톡신(RTX)은 DRG 뉴런을 탈감작화하는 능력을 나타낸다. 특히, RTX는 강력하고 오래 지속되는 뉴런 절제를 나타내며 이는 예를 들어 통증 관리(Karai 등 (2004) J. Clin. Invest. 113:1344-13521; Szabo 등 (1999) Brain Res. 840:92-98)를 위해 연구되었다. RTX는 칼슘 의존성 독성 효과를 유도하여 TRPV1을 함유하는 뉴런을 파괴할 수 있다. 뉴런내 수용체는, 통증과 관련된 급성 반응에 이어 연장된 탈감작화를 유발하는, 적절한 효능제의 적용에 의해 탈감작화될 수 있다.
RTX는 바닐릴 치환기를 갖는, 포르볼-관련된 디테르펜이다. RTX의 구조는 도 1에 나타낸다. 바닐릴 그룹은 RTX가 바닐로이드 수용체 효능제로서 기능하는 것을 허용하는 반면, 포르볼 부분은 상당한 탈감작 효과의 정도 및 지속에 기여하는 것으로 여겨진다(Szallasi 등 (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434). 다수의 유사한 화합물이 보고되었으며, 각각은 다양한 탈감작화도를 유발한다(Szallasi 등 (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434). RTX는 백각기린(Euphorbia resinifera)으로부터 분리될 수 있으며, 또한 합성되었다(Wender 등 (1997) J. Am. Chem. Soc. 119:12976-12977).
심혈관 치료를 위한 의학 제형의 투여는 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 심외막 및 척수강내 투여는 일부 대상체에게 유용하지만, 특정 과제를 제시한다. 예를 들어, 체내 다수의 위치에 그리고 상당한 깊이로의 주사는 의사에게는 복잡하고 시간 소모적일 수 있으며, 대상체에게 불편함과 증가된 상해 위험을 유발할 수 있다. 척수강내 주사는 비-활성제, 예를 들어, 방부제 또는 오염물질이 척추관으로 도입되어 발생하는 유해한 위험으로 인해 선호되지 않을 수 있다. 이 위험을 감소시키기 위해 필요한 예방조치는 척수강내 투여를 위한 제형의 제조를 복잡하게 할 수 있다. 심외막 및 척수강내 투여의 이러한 일반적인 단점, 본 맥락에서, 즉 척추내 신경 절제 또는 탈신경 이외에, 척수강내 투여에 대한 대안은 척추관의 뇌척수액에 제형을 투여하는 것을 피하기 위해 특히 바람직할 수 있다. 뇌척수액은 높은 이동성을 허용하여 척추관을 통한 상당한 RTX 이동을 초래할 수 있다. 이 RTX 이동은 척추의 다른 곳에서 불필요한 탈신경을 초래하여 CSAR과 무관한 신경에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한, 심외막 투여는 상대적으로 오래 지속되는 신경 구심성 절제를 나타내지만, 효과의 지속기간을 연장하는 것은 빈번한 반복 투여가 필요 없이 만성 심혈관 병태를 치료하는데 바람직하다.
따라서, 심혈관 병태를 치료 또는 예방하기 위해 환자에게 감소된 위험을 갖는 TRPV1 효능제, 예를 들어, RTX의 개선된, 표적화된 투여에 대한 필요성이 당업계에 여전히 존재한다.
본 개시내용은 심장 교감신경 구심성 말단 탈신경을 제공하기 위한 TRPV1 효능제, 예를 들어, RTX의 경막외 투여 방법을 제공한다. 제1 내지 제4 흉추 중 적어도 하나에 투여된다. 본 개시내용은 심부전, 고혈압, 및 증가된 교감신경 흥분, 심장 비대, 증가된 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 폐부종, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 관련 징후를 포함한 하나 이상의 심혈관 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
경막외 공간으로의 투여는 다음을 포함한 몇가지 이점을 제공한다: 덜 침습적 치료; 더 큰 투여 용이성; 및 척추관 또는 심장 적용(에를 들어, 심외막 투여)으로의 척수강내 주사와 관련된 잠재적인 부작용의 감소.
RTX의 경막외 투여는 또한 심외막 투여에 비해 보다 표적화된 신경 구심성 절제 및 CSAR 활성에서 더 오래 지속되는 감소를 달성하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 래트 모델에서, 심외막 투여 약 3-4개월 후 CSAR 활성은 증가하는 것과는 대조적으로 경막외 투여 6개월 후 CSAR 활성은 감소된 채로 남아 있었다.
또한, 경막외 공간으로의 투여는 불필요하거나 바람직하지 않은 신경 절제 또는 탈신경을 감소시킬 수 있다. 경막외 공간으로의 주사는, 척추관에 투여하는 것에 비해 제형이 척추 내로 이동하는 정도를 감소시킨다. 제형은 척추관에서보다 경막외 공간 내에서 이동성이 더 적을 것이다. 경막외 공간 내의 조직은, 척추관의 뇌척수액 내에서 보다 큰 이동성에 비해 제형의 이동성을 지연시키는 경향이 있을 것이다.
또한, 본원의 특정 양태, 특히 투여가 단일 경막외 수준인 경우, 각 신경절로의 투여와는 대조적으로 불필요한 신경 절제 또는 탈신경 정도와 마찬가지로 주사 횟수가 더 감소된다.
환자에서 심혈관 병태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되는데, 여기서, 상기 방법은 환자에게 오피오이드 수용체 효능제를 투여하는 단계 및 상기 환자의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 제공한다. 구현예에서, 오피오이드 수용체 효능제는 오피오이드이며 상기 오피오이드는 펜타닐이다. 오피오이드 수용체 효능제의 투여는 예를 들어, 정맥내 투여 또는 복막내 투여일 수 있다. 오피오이드 수용체 효능제의 투여는 TRPV1 효능제의 투여 전에 이루어질 수 있다. 예를 들어, TRPV1 효능제의 투여는 오피오이드 수용체 효능제의 투여 직후, 또는 오피오이드 수용체 효능제의 투여 후, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 45, 60 또는 90분 후 일정 기간에 이루어질 수 있다.
오피오이드 수용체 효능제는 오피오이드 수용체에 결합하고 이를 촉발하는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 오피오이드 수용체 효능제는 오피오이드를 포함한다. 오피오이드는 예를 들어, 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 및 이들의 유사체를 포함한, 자연 발생 화합물과 합성 화합물 둘 다를 포함한다. 하나의 특정 부류의 오피오이드 수용체는 μ-오피오이드 수용체이다. 구체적으로, μ-오피오이드 수용체 효능제는 세브라노파돌, 엘룩사돌린, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보파놀, 로페라미드, 메타돈, 날부핀, 메페리딘, 타펜타돌, 코데인, DADLE, DAMGO, 디하이드로모르핀, 엔도모르핀-1, 에토니타젠, 펜타닐, 레보메타돈, 모르핀, 수펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, (-)-펜타조신, 알비모판 무수물, 디프레노르핀, 레발로르판, 메틸날트렉손, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 날트리벤, 날트린돌, 및 쿠아다조신을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 펜타닐은 수펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 및 로펜타닐과 같은 이의 유사체를 포함할 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 취한 하기 상세한 설명으로부터 보다 완전히 이해될 것이다:
도 1은 레시니페라톡신(RTX)의 구조를 나타낸다.
도 2는 나타낸 척추뼈 수준, 즉 처음 4개의 흉추 수준에서 RTX 주사시 TRPV1 수용체의 반응 강도를 나타내는 래트 모델로부터 실험 데이터를 나타내며, 첨부된 이미지는 다양한 척추뼈 수준에서 활성을 나타낸다.
도 3a는 RTX 주사 없는 그리고 RTX 주사한 래트 집단에 대한 이소렉틴 B4(IB4) 및 TRPV1 반응을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 3b는 26주 기간에 걸쳐 측정된, RTX 처리(비히클)되지 않은 집단 및 경막외 RTX 처리된 집단에 대한 평균 동맥압(MAP) 및 신장 교감신경 활성(RSNA)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 3c는 26주 기간에 걸쳐 측정된, RTX 처리(비히클)되지 않은 집단 및 심외막 RTX 처리된 집단에 대한 MAP 및 RSNA를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 4는 TRPV1과 물질 P(SP) 둘 다에 대해 착색된 T2에서 척수의 등뿔(dorsal horn)의 이미지를, RTX 주사를 투여받은 대상체와 대조군 대상체와 비교한 것을 나타낸다.
도 5는 4개 집단의 스프라그-돌리 래트 각각에 대한 심장 기능의 실험 데이터를 나타낸다: 비히클-단독 투여된 샴(sham) 래트(컬럼 A), 경막외 RTX 투여된 샴 래트(컬럼 B), 비히클-단독 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 C), 및 경막외 RTX 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 D), (각 그룹에 대해 n=9-16); 실험 데이터는 다음을 포함한다: 체중, 심장 무게, 체중에 대한 심장 무게의 비(HW/BW), 체중에 대한 부종폐(wet lung) 무게의 비(WLW/BW), 좌심실 수축기말 압력(LVESP), 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 좌심실 압력의 최대 1차 미분(maximum first derivative)(dp/dtmax), 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin), 및 경색부 크기. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 칼표(†)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 6은 4개 집단의 스프라그-돌리 래트 각각에 대한 심장 기능의 실험 데이터를 나타낸다: 비히클-단독 투여된 샴 래트(컬럼 E), 경막외 RTX 투여된 샴 래트(컬럼 F), 비히클-단독 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 G), 및 경막외 RTX 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 H), (각 그룹에 대해 n=20-25); 실험 데이터는 다음을 포함한다: 체중, 심장 무게, 체중에 대한 심장 무게의 비(HW/BW), 체중에 대한 부종폐 무게의 비(WLW/BW), 평균 동맥압(MAP), 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 심박수, 좌심실 압력의 최대 1차 미분(dp/dtmax), 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin), 및 경색부 크기. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 칼표(†)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 7a는 28주 기간에 걸쳐 RTX 처리(n=20)되지 않은 그리고 심외막 RTX 처리된(n=19), 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 장기 생존율을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 7b는 28주 기간에 걸쳐 제1 내지 제4 흉추 수준(n=9)에서 RTX 처리(n=10)되지 않은 그리고 경막외 RTX 처리된, 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 장기 생존율을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 8은 처리되지 않은 샴 래트, 처리되지 않은 유도된 CHF를 가진 래트, 심외막 RTX 처리된 유도된 CHF를 가진 래트, 및 경막외 RTX 처리된 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 동맥 혈압(ABP) 및 심장 교감신경 활성(CSNA)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 9는 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 집단을 갖는 CHF에 대한 심장 교감신경 활성(CSNA) 및 신장 교감신경 활성(RSNA)에 대한 기저 심장 교감신경 톤(tone)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 숫자 기호(#)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 10은 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 투여 집단을 갖는 CHF에 대한 수축기말 압력 용적 관계(ESPVR)를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값(P<0.05 수준에서)은 별표(*)로 나타낸다.
도 11은 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 집단을 갖는 CHF에 대한 확장기말 압력 용적 관계(EDPVR)를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 숫자 기호(#)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 12는 24시간에 걸쳐 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 투여 집단을 갖는 CHF(n=5-8)에 대한 평균 동맥압(MAP)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 이 연구는 심근 경색 후 10-12주에 수행되었다.
도 13a는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP)을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 13b는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 수축기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 13c는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 확장기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 14a는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 확인된 고혈압을 갖는 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP)을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 14b는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 확인된 고혈압을 갖는 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 수축기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 14c는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 확인된 고혈압을 갖는 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 확장기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 15a는 0일 째에 RTX를 투여하여, 투여 전 7일 및 투여 후 60일의 기간을 보여주는 L2-L5 영역에서 요추 투여를 통해 RTX로 처리된 확인된 고혈압 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP) (mmHg)을 나타낸다. 혈압 측정은 1일 평균 8시간이다.
도 15b는 0일 째에 RTX를 투여하여, 투여 전 7일 및 투여 후 60일의 기간을 보여주는 L2-L5 영역에서 요추 투여를 통해 RTX로 처리된 확인된 고혈압 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 심박수(분당 비트수)를 나타낸다. 혈압 측정은 1일 평균 8시간이다. 혈압 측정은 1일 평균 8시간이다.
도 16은 RTX의 투여 전, 투여 동안 및 투여 후 기간을 나타내는, 고혈압 래트의 활동 혈압(ABP), MAP, 및 심박수를 시간 경과에 따라 나타낸다. T1-T4 척추뼈 수준 각각에서 RTX 투여 시간은 별표로 나타낸다.
도 17은 RTX의 투여 전, 투여 동안 및 투여 후 기간을 나타내는, 7 ㎍/kg 정맥내 펜타닐로 전처리 받은 대상체에 대한 고혈압 래트의 활동 혈압(ABP), MAP, 및 심박수를 시간 경과에 따라 나타낸다. T1-T4 척추뼈 수준 각각에서 RTX 투여 시간은 별표로 나타낸다.
도 18은 3개의 고혈압 래트 집단에 대한 비교 데이터를 나타내는데, 여기서, 제1 그룹(n=9)은 전처리 받지 않았으며(RTX-단독), 제2 그룹(n=7)은 20 ㎍/kg 복막내 펜타닐로 전처리 받았으며(RTX + IP Fen(20 ㎍/kg)), 제3 그룹(n=5)은 3.5 ㎍/kg 정맥내 펜타닐로 전처리 받았다(IV Fen (3.5 ㎍/kg)). 데이터는 기준 측정치에 비해 MAP 및 심박수에서의 변화를 보여준다.
도 19는 3개의 고혈압 래트 집단에 대한 비교 데이터를 나타내는데, 여기서, 제1 그룹(n=9)은 전처리 받지 않았으며(RTX-단독), 제2 그룹(n=7)은 20 ㎍/kg 복막내 펜타닐로 전처리 받았으며(RTX + IP Fen (20 ㎍/kg)), 제3 그룹(n=5)은 3.5 ㎍/kg 정맥내 펜타닐로 전처리 받았다(IV Fen (3.5 ㎍/kg)). 데이터는 처리 전(기준선), 전처리된 집단에 대한 전처리 후("Fen"으로 나타냄) 및 RTX 처리 후 각 집단에 대한 MAP를 보여준다.
본 개시내용은 대상체에서 심혈관 병태(들)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 적어도 하나에서 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 효능제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 심혈관 병태는 울혈성 심부전일 수 있다. 대안적으로, 심혈관 병태는 환자의 심근의 반흔일 수 있다. 대안적으로, 심혈관 병태는 고혈압, 고혈압 전단계 및 경증 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 심혈관 병태는 중증 고혈압 또는 약물-내성 또는 불응성 고혈압을 포함할 수 있다.
또한, 본 개시내용에 따른 TRPV1 효능제의 적용은 단일 척추뼈 수준으로 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, TRPV1 효능제는 제1 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여될 수 있거나; TRPV1 효능제는 제2 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여될 수 있거나; TRPV1 효능제는 제3 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여될 수 있거나; TRPV1 효능제는 제4 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여될 수 있다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 심혈관 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 적어도 하나에서 경막외 공간에 레시니페라톡신(RTX)을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 심혈관 병태는 울혈성 심부전일 수 있다. 대안적으로, 심혈관 병태는 환자의 심근의 반흔일 수 있다. 대안적으로, 심혈관 병태는 고혈압, 고혈압 전단계, 또는 경증 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 심혈관 병태는 중증 고혈압 또는 불응성 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, RTX는 제1 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여할 수 있거나; RTX는 제2 흉추의 부군의 경막외 공간에 투여할 수 있거나; RTX는 제3 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여할 수 있거나; RTX는 제4 흉추에 인접한 경막외 공간에 투여할 수 있다.
본 개시내용은 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압을 갖는 대상체의 예방적 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 흉추 근처의 경막외 공간에 TRPV1 효능제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은, 일부 구현예에서, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압을 갖는 대상체의 예방적 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 흉추 근처의 경막외 공간에 RTX를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 일부 구현예에서, 환자에서 심혈관 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 있는 경막외 공간에 RTX의 양을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 양은 약 0.06　㎍ 초과 및 약 30 ㎍ 미만이다.
본 개시내용은 또한, 일부 구현예에서, 환자에서 심혈관 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 있는 경막외 공간에 용액을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 용액은 용액 1 밀리리터(mL)당 0.6 내지 10 ㎍의 RTX를 포함한다. 특정 구현예에서, 용액은 하나 이상의 척추뼈 수준 각각에서 약 100 μL 초과 및 약 3 mL 미만의 용적으로 투여될 수 있다.
인간 대상체와 관련하여, 용어 "고혈압"은 환자가 다음 중 하나 또는 둘 다를 나타내는 병태를 의미한다: (i) 140 mm Hg 이상의 수축기 혈압, 및 (ii) 90 mm Hg 이상의 확장기 혈압. 용어 "고혈압 전단계" 또는 "경증 고혈압"은 다음 중 하나 또는 둘 다를 나타내는 병태를 의미한다: (i) 120 mm Hg 이상 140 mm Hg 미만의 수축기 혈압, 및 (ii) 80 mm Hg 이상 90 mm Hg 미만의 확장기 혈압. 용어 "중증 고혈압"은 환자가 다음 중 하나 또는 둘 다를 나타내는 병태를 의미한다: (i) 180 mm Hg 이상의 수축기 혈압, 및 (ii) 110 mm Hg 이상의 확장기 혈압. 비인간 대상체와 관련하여, 용어 "고혈압", "고혈압 전단계", "경증 고혈압", 및 "중증 고혈압"은 비인간 대상체에서 지속적 혈압을 의미하며, 이는 인간 대상체에서 전술한 것과 동일하다. 용어 "저항성 고혈압"은 대상체의 혈압이 상이한 부류의 적어도 3개의 항-고혈압제로 동시 처리하는 동안 그 환자에 대한 목표 혈압 이상으로 유지되는 병태를 지칭하며, 여기서, 각 항-고혈압제는 최적 투여량으로 처방되며, 바람직하게는, 3개의 제제 중 적어도 하나는 이뇨제이다.
용어 "경막외 공간"은 척추뼈와 척추의 경막(dura mater) 사이의 공간의 임의의 부분을 의미한다. 용어 "척추뼈 수준"은 척추뼈와 그 척추뼈에 인접한 척추의 일부를 의미한다. 척추뼈 수준은 경막외 공간, 경막, 및 척수를 포함하는, 척추뼈의 내부 공간을 포함한다.
척추뼈 수준은 수치로 나타낼 수 있으며, 여기서, 제1 흉추 수준은 경추에 인접한 척추뼈 수준이며 두개골에 가장 가까운 흉추이다. 그 지정에 따라, 척추뼈 수준 넘버링은 이어서 요추를 향해 척추 아래로 진행된다. 흉추는 T1-T12로 표시된다.
증가된 심장 교감신경 활성에 상응하는 교감신경 흥분과 관련된 신경은 주로 처음 4개의 흉추 수준 내에서 발견된다(Evans 등 (1953) N. Engl. J. Med. 249:791-796). 따라서, 처음 4개의 흉추 수준 중 하나 이상으로의 투여는 심장 교감신경 구심성 신경 활성과 관련된 신경이 주로 처음 4개의 흉추 수준 내에서 발견되기 때문에 유익할 수 있다. 이들 흉추 수준을 처리함에 의해, 이들 교감신경 구심성 신경의 탈신경은 실질적으로 다른 척추뼈 수준에서 최소 또는 단지 부분적 탈신경 또는 신경 절제로 달성될 것이다. 도 2는 표시된 척추뼈 수준(T1-T4)에서 RTX 주사 후 TRPV1 수용체의 반응을 나타낸다. 도 2는 투여가 처음 4개의 흉추 수준 내에서 있을 때, 감소된 바닐로이드 수용체 강도가 일반적으로 4개의 처리된 척추뼈 수준 및 처리된 척추뼈 수준에 인접한 1개 또는 2개의 척추뼈 수준에 국한된다는 것을 입증한다. 또한, 도면에 삽입된 작은 이미지는, C8 내지 T5 척추뼈 수준에 비해, C6, C7, T6, T7, 및 L4 척추뼈 수준에서 볼수 있는 보다 큰 활성 강도를 보여준다.
경막외 공간으로의 투여는 각 척추뼈 수준에서 1회, 2회 또는 그 이상의 주사에 의한 것일 수 있다. 2회 주사가 주어지는 경우, 2회 주사는 척추뼈의 각 측면에 1회 주사(즉, 양측 주사)로 이루어질 수 있다. 인간 대상체를 갖는 구현예에서, 투여는 단계적으로 일어날 수 있다: 제1 단계에서, 환자는 1 또는 2개의 척추뼈 수준(우측 또는 좌측)에서 일측성 주사(unilatera injection)를 투여받은 후 짧은 회복 기간을 보일 수 있다. 이후, 충분한 효과가 관찰되지 않는다면, 투여의 후속 단계는 치료된 척추뼈 수준의 다른 측면, 다른 척추뼈 수준, 또는 이 둘 다에 주사를 제공할 수 있다. 투여는 대안적으로 의료용 임플란트/장치를 통해 이루어질 수 있다. 래트 모델에서, T13-L1 흉추 영역에서 지주막 공간으로 삽입된 카테터를 통해 T1 수준으로 전진한 다음, 원하는 척추뼈 수준에서 연속 주사로 뒤로 당겨 투여하였다.
구현예에서, 인간 대상체는, 니들을 피부에 삽입하여 경막외 공간으로 주사하기 위한 경막외 공간 쪽으로 향하게 함으로써 안내를 위한 형광투시법을 사용하여 RTX(0.6-10 ㎍/mL, 각 척추뼈 수준에서 각 측면에 100 μL- 1.5 mL)의 경막외 주사를 투여받을 수 있다. 구현예에서, 환자는 처음에 하나 이상의 척추뼈 수준에서 단지 한 측면에서 주사에 의해 치료될 수 있다. 이후, 큰 효과가 요구된다면, 환자는 그 수준의 다른 측면에서 또는 추가의 수준에서 주사로 치료될 수 있다. 척추뼈 수준의 한 측면에서 치료는 대부분은 단일 신경절을 치료할 수 있다. 제한된 수의 신경절로 치료를 시작한 다음, 필요한 경우 치료를 증가시키면 신경 절제와 관련된 부작용을 제어할 수 있다.
또한. RTX는 다른 약물의 투여와 동시에, 투여 후에, 또는 투여 직전에 전달될 수 있다. 예를 들어, RTX 전달 시간과 가까운 특정 오피오이드 또는 다른 제제의 투여는 BP 및/또는 HR에서의 단기의 불리한 변화를 감소시키거나 둔화시킬 수 있다. 따라서, 오피오이드, 예를 들어, 펜타닐 또는 다른 약물은 공지된 경로, 예를 들어, IV, 경구, 협측, 복막, 직장, 또는 다른 경로를 통해 제공될 수 있다.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 개시내용의 다양한 구현예를 나타내지만 단지 예시로 주어진 것으로 이해되어야 한다.
실시예
만성 심부전 대상체의 치료
하기 실시예 1 내지 9는 유도된 CHF를 가진 래트로부터의 데이터를 논의한다. 실시예들은 CHF 대상체에서 RTX 처리와 관련된 많은 개선된 지표를 보여준다. 래트 모델은 RTX의 심외막 투여 및 다양한 대조군에 대한 RTX의 경막외 투여의 비교를 제공한다. 심외막 데이터의 경우, RTX는 유도된 심근 경색(관상 동맥 결찰)과 동시에 개방 수술 동안에 면봉에 의해 심외막으로 직접 투여되었다.
RTX의 경막외 적용의 경우, 작은 중간선 절개가 T13-L1 흉추의 영역에서 이루어졌다. 표면 근육의 해부 후에, 2개의 작은 구멍(약 2 mm ×2 mm)을 T13 척추뼈의 왼쪽 측면과 오른쪽 측면에 만들었다. 폴리에틸렌 카테터(PE-10)를 왼쪽 구멍을 통해 지주막 공간에 삽입하고 RTX의 확산을 최소화하기 위해 제1 주사(6 ㎍/mL, 10 μL)를 매우 느린 속도로 진행되는 왼쪽 T1 수준까지 온화하게 약 5.5-6 cm 전진시켰다. 이어서, 카테터를 각각 T2, T3 및 T4 왼쪽으로 약 0.5 cm 뒤로 당겨 각 분절에서 연속 주사(각각 10μL)를 수행하였다. 이어서, 카테터를 빼내고 동일한 주사를 오른쪽 측면에 반복하였다. 실리콘 겔을 사용하여 T13 척추뼈에 구멍을 밀봉하였다. 근육 위에 있는 피부를 3-0 폴리프로필렌 봉합사를 사용하여 닫았다. 단순 단속 봉합법(simple interrupted suture)을 사용하여 피부를 닫았다.
실시예 1
도 3a-4b는 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 3a는 경막외 RTX 주사 없는 그리고 경막외 RTX 주사한 래트 집단에 대한 이소렉틴 B4(IB4) 및 TRPV1 반응을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 도 3b는 26주 기간에 걸쳐 측정된, RTX 처리(비히클)되지 않은 집단 및 경막외 RTX 처리된 집단에 대한 평균 동맥압(MAP) 및 신장 교감신경 활성(RSNA)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 도 3c는 26주 기간에 걸쳐 측정된, RTX 처리(비히클)되지 않은 집단 및 심외막 RTX 처리된 집단에 대한 MAP 및 RSNA를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다.
도 3a는 시각적으로-명백한 증가된 표시를 나타내는, 비히클-단독 처리에 비해 RTX 처리 후 다양한 크기의 DRG 뉴런에서 이소렉틴 B4(IB4) 및 TRPV1 발현의 감소를 나타낸다. 도 3b는 RTX 처리된 그리고 RTX 처리되지 않은 집단에 대한 CSAR의 활성화에 대한 반응을 나타낸다. 도 3b는 평균 동맥압(MAP) 및 신장 교감신경 활성(RSNA)에 대한 RTX의 효과가 연장된 지속기간임을 나타낸다. 경막외 RTX 투여 후, MAP와 RNSA 둘 다는 RTX 처리(비히클)되지 않은 대조군 래트에 비해 상당한 감소를 나타낸다. 상당한 감소가 1, 5-6, 9-11, 및 24-26주에서 관찰된다.
도 3c는 RTX의 심외막 투여를 사용한 래트 연구에 대한 실험 데이터를 나타낸다. 도 3c는 심외막 RTX 투여 후의 심장 교감신경 구심성 절제가 단지 약 3-4개월의 지속기간을 갖는다는 것을 나타낸다. 도 3b는 RTX의 경막외 투여 후 심장 교감신경 구심성 절제가 적어도 6개월의 지속기간을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 2
도 4는 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 4는 TRPV1과 물질 P(SP) 둘 다에 대해 착색된 T2에서 척수의 등뿔의 이미지를, RTX 주사를 투여받은 대상체와 대조군 대상체와 비교한 것을 나타낸다. T1-T4 DRG 수준에서 RTX의 경막외 적용은 거의 모든 SP-함유 C 섬유 구심성 신경(펩타이드성)과 대부분의 흉부 척수의 등쪽 뿔에 돌출하는 이소렉틴 B4(IB4) - 양성 C 섬유 구심성 신경(비펩타이드성)을 제거한다. 도 4는 TRPV1 단백질의 감소된 발현 및 IB4 함유 세포체의 파괴를 나타내며, 이는 작은 직경 뉴런이 제거되었음을 시사한다. SP를 발현하는 척수의 등뿔에서의 뉴런은 RTX에 의해 절제되었다. IB4는 작은 직경의 구심성 신경의 지표이며 SP는 신경염증의 지표이다. 각 경우에, 감소된 발현은 대조군 대상체에 비해, RTX-처리된 대상체로부터 이미지에서 감솜된 신호로부터 가시적으로 명백하다.
실시예 3
도 5는 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 5는 4개 집단의 스프라그-돌리 래트 각각에 대한 심장 기능의 실험 데이터를 나타낸다: 비히클-단독 투여된 샴 래트(컬럼 A), 경막외 RTX 투여된 샴 래트(컬럼 B), 비히클-단독 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 C), 및 경막외 RTX 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 D), (각 그룹에 대해 n=9-16). 실험 데이터는 다음을 포함한다: 체중, 심장 무게, 체중에 대한 심장 무게의 비(HW/BW), 체중에 대한 부종폐 무게의 비(WLW/BW), 좌심실 수축기말 압력(LVESP), 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 좌심실 압력의 최대 1차 미분(dp/dtmax), 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin), 및 경색부 크기. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 칼표(†)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다. "CHF+비히클"이란 제목의 컬럼은 유도된 만성 심부전을 가진 대조군 래트에 대한 다양한 지표를 나타낸다. "CHF+ RTX"란 제목의 컬럼은 경막외 RTX 주사를 투여받은 유도된 만성 심부전을 가진 래트에 대한 다양한 지표를 나타낸다. "샴 + 비히클" 및 "샴 + RTX"란 제목의 컬럼은 경막외 RTX 처리되지 않은 그리고 경막외 RTX 처리된 유도된 만성 심부전이 없는 샴 래트에 대한 비교를 제공한다.
컬럼 C와 A의 비교는 만성 심부전의 시험된 래트 집단에 대한 하기의 통계적으로 유의미한 효과를 나타낸다: 심장 무게의 상당한 증가, 체중의 백분율로서의 심장 무게(심장 비대와 일치하는), 체중의 백분율로서 부종폐의 무게(폐 울혈과 일치하는), 및 좌심실 확장기말 압력; 및 좌심실 압력의 최대 1차 미분(dp/dtmax), 및 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin)의 상당한 감소(절대치로)(이는 감소된 심근 수축력을 나타낸다). 이들 결과 각각은 만성 심부전에서 예상되는 심장의 약화와 일치한다. 컬럼 D는 RTX의 경막외 투여를 받은 집단이 다음과 관련하여 통계적으로 유의하게 우수한 심혈관 기능을 나타냈음을 보여준다: 심장 무게, 체중의 백분율로서의 심장 무게, 체중의 백분율로서 부종폐 무게, 좌심실 확장기말 압력, 및 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin). 특히, 샴에 대해 만성 심부전을 가진 집단에서 380% 증가를 나타내는 좌심실 확장기말 압력은 RTX 처리 후 60% 증가만을 보였다. 칼럼 C 및 D에서 관찰된 경색부 크기의 유사성 - 통계적으로 유의하지 않은 차이 - 은 개선된 결과가 대상체에서 경색부 크기로 설명될 수 없음을 시사한다.
도 6은 비교를 위해 심외막 투여에 의한 RTX로의 처리를 나타낸다. 도 6은 4개 집단의 스프라그-돌리 래트 각각에 대한 심장 기능의 실험 데이터를 나타낸다: 비히클-단독 투여된 샴 래트(컬럼 E), 경막외 RTX 투여된 샴 래트(컬럼 F), 비히클-단독 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 G), 및 경막외 RTX 투여된 유도된 만성 심부전(CHF)을 가진 래트(컬럼 H), (각 그룹에 대해 n=20-25). 실험 데이터는 다음을 포함한다: 체중, 심장 무게, 체중에 대한 심장 무게의 비(HW/BW), 체중에 대한 부종폐 무게의 비(WLW/BW), 평균 동맥압(MAP), 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 심박수, 좌심실 압력의 최대 1차 미분(dp/dtmax), 좌심실 압력의 최소 1차 미분(dp/dtmin), 및 경색부 크기. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 칼표(†)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 6의 컬럼 H와 도 5의 컬럼 D의 비교는 경막외 투여에 의해 달성 된 결과가 심외막 투여에 의해 달성된 결과에 필적하였거나, 일부 경우에, 예를 들어, 좌심실 확장기말 압력에서 더 우수하다는 것을 나타낸다. 상기 논의된 바와 같이, 경막외 치료는, 투여 용이성 및 치료의 잠재적 부작용과 관련된 심외막 치료에 대한 다수의 이점을 제공하면서 또한 심외막 치료와 관련된 일시적 효과에 비해 지속적인 생리학적 효과를 제공한다. 따라서, 일부 환자의 경우, 적어도 심외막 치료와 필적할만한 효능을 갖는 경막외 치료가 바람직하다.
실시예 4
도 7은 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 7a는 28주 기간에 걸쳐 RTX 처리(n=20)되지 않은 그리고 심외막 RTX 처리된(n=19), 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 장기 생존율을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 도 7b는 28주 기간에 걸쳐 제1 내지 제4 흉추 수준(n=9)에서 RTX 처리(n=10)되지 않은 그리고 경막외 RTX 처리된, 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 장기 생존율을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 도 7은 RTX 처리된 및 RTX로 처리되지 않은, 유도된 만성 심부전을 가진 래트의 생존율을 나타낸다. 도 7a에서, 치료는 심외막이었다. 도 7b에서, 치료는 경막외였다. 도 7b에 나타낸 바와 같이, 경막외 RTX로 처리된 래트의 장기 생존율은 RTX로 처리되지 않은 래트에 대한 생존율보다 상당히 높았다. 특히, RTX 처리 없이, 28주 기간 동안 10마리 중 7마리의 래트가 죽었다. 그러나, RTX 처리한 9마리 래트 중 단지 2마리가 동일한 기간 동안에 죽었다. 또한, 경막외 치료는 심외막 치료에 대해 보고된 바와 대략적으로 필적할만한 개선을 보여주었다.
실시예 5
도 8은 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 8은 처리되지 않은 샴 래트, 처리되지 않은 유도된 CHF를 가진 래트, 심외막 RTX 처리된 유도된 CHF를 가진 래트, 및 경막외 RTX 처리된 유도된 CHF를 가진 래트에 대한 동맥 혈압(ABP) 및 심장 교감신경 활성(CSNA)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 도 8은 CHF를 가진 증가된 CSNA를 나타내며, 심외막과 경막외 RTX 처리 둘 다는 미치료된 CHF를 가진 집단에 비해 상당히 개선된 CSNA를 나타냈지만, 경막외 RTX 처리는 심외막 RTX 처리보다 상당히 낮은 CSNA를 나타냈다.
실시예 6
도 9는 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 9는 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 집단을 갖는 CHF에 대한 심장 교감신경 활성(CSNA) 및 신장 교감신경 활성(RSNA)에 대한 기저 심장 교감신경 톤(tone)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 숫자 기호(#)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다. 도 9는 심장 교감신경 활성(CSNA)과 신장 교감신경 활성(RSNA) 둘 다에 대한 기저 심장 교감신경 톤을 나타낸다. 유도된 CHF는 심장 교감신경 톤에 있어 상당한 증가를 초래하였으며 이는 RTX 처리된 래트 집단에 의해 나타나지 않았다. 미처리된 CHF 집단에 비해 RTX 처리 집단을 갖는 CHF에 대한 값에서의 차이는 통계적으로 유의한 반면, RTX 처리된 CHF 집단과 비-CHF 집단 사이의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
실시예 7
도 10은 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 10은 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 투여 집단을 갖는 CHF에 대한 수축기말 압력 용적 관계(ESPVR)를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값(P<0.05 수준에서)은 별표(*)로 나타낸다. 도 10은 수축기말 압력 용적 관계(ESPVR)를 나타내며 이는 심장의 수축기 기능과 연관이 있다. CHF는 ESPVR에서의 감소에 상응하며, 경막외 RTX에 영향을 받지 않는 것으로 보였다. 유사한 결과는 심외막 RTX 처리에 대해 발견되었다(Wang 등 (2014) Hypertension 64(4):745-75).
실시예 8
도 11은 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 11은 샴 및 비히클-단독, 샴 및 RTX, CHF 및 비히클-단독, 및 RTX 집단을 갖는 CHF에 대한 확장기말 압력 용적 관계(EDPVR)를 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 경우에, 비히클 또는 RTX 및 비히클의 투여는 경막외 투여였다. 비히클 집단을 갖는 샴에 대한 통계적으로 유의한 값은 별표(*)로 나타내며, 비히클-단독 집단을 갖는 CHF에 대한 통계적으로 유의한 값은 숫자 기호(#)로 나타낸다. 둘 다의 유의 측정은 P<0.05 수준에서 였다.
도 11은 심장의 확장기 기능과 연관된 확장기말 압력 용적 관계(EDPVR)를 나타낸다. CHF는 EDPVR에서의 증가에 상응한다. 도 11은 RTX 처리된 CHF 집단에 대해 보고된 EDPVR이 미치료된 CHF 집단보다 통계적으로 유의하게 낮았지만, RTX 처리된 CHF 집단과 CHF가 없는 집단 사이의 EDPVR 차이는 통계적으로 유의하지 않았음을 나타낸다.
실시예 9
도 12는 본원의 구현예에 따른 래트 연구에 대한 실험 결과를 나타낸다. 도 12는 24시간에 걸쳐 샴 및 비히클-단독, CHF 및 비히클-단독, 및 경막외 RTX 투여 집단을 갖는 CHF에 대한 평균 동맥압(MAP)을 나타내는 래트 모델로부터의 실험 데이터를 나타낸다. 각 집단의 경우, n= 6-8이다. 이 연구는 심근 경색 후 10-12주 동안 수행되었다. 도 12는 24시간에 걸쳐 평균 동맥압(MAP)을 나타낸다. 경막외 RTX로의 처리는 CHF 래트 집단에 대한 보다 낮은 MAP에 상응한다.
고혈압 및 고혈압 전단계 대상체의 치료.
실험 데이터는 또한 래트 모델을 사용하여 고혈압 및 고혈압 전단계 (즉, 경증 고혈압 또는 초기 고혈압)을 가진 대상체에 대한 성공적인 치료를 나타냈다. 고혈압 모델은 유전적 자발성 고혈압 래트(SHR)이다. 초기 고혈압 래트를 8주령으로 처리하였는데, 혈압이 연구 초기에 단지 최소한으로 상승한 집단을 반영하였다. 실시예 10 및 11은 고혈압 및 고혈압 전단계(즉, 경증 고혈압 또는 초기 고혈압)를 가지며 유도된 CHF가 없는 대상체의 치료를 나타낸다. 이들 대상체의 경우, RTX의 경막외 투여는 혈압의 절대적 감소와 관련될 수 있다. 또한, RTX로 처리된 대상체는 대조군 집단에 비해 시간 경과에 따라 혈압이 덜 증가함을 보일 수 있다. 또는, 처리는 압력의 절대적 감소와 시간 경과에 따라 증가 감소와 관련될 수 있다.
실시예 10
도 13은 초기-고혈압 래트 모델을 사용한 연구에서 실험 결과를 나타낸다. 도 13a는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP)을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 각 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다. 도 13b는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 수축기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 각 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다. 도 13c는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단 둘 다를 갖는, 초기 고혈압(즉, 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압) 대상체를 특징으로 하는 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 확장기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 각 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다.
도 13a는 상기 연구 동안 측정된 평균 동맥압(MAP)을 나타내며, 이는 RTX 주사 후 약간 감소되었다. 그러나, 보다 유의적으로, RTX 주사를 투여받은 래트 집단은 연구 기간에 걸쳐 대략 일정한 MAP를 나타냈으나, 비히클-단독 집단에 의해 보고된 MAP는 이 기간에 걸쳐 계속 증가하였다. 그 결과, RTX-처리된 집단에 대한 MAP는 도 13a에서 별표와 라인으로 나타낸 바와 같이, 20일 째에 그리고 그 후에 상당히 낮았다.
도 13b는 상기 연구 동안 측정된 수축기 동맥압을 나타낸다. 도　13b는 수축기 동맥압이 RTX 주사 후 수일 내에 거의 동일 압력으로 복귀하고 연구 기간에 걸쳐 압력을 유지하기 전에 약간 감소되었음을 나타낸다. 대조적으로, 비히클-단독 집단의 수축기 동맥압은 연구 기간에 걸쳐 계속 증가하였다. 약 23일 째에 그리고 그후 까지, RTX-처리된 집단은 대조군 집단보다 상당히 더 낮은 압력을 나타냈다.
도 13c는 상기 연구 동안 측정된 확장기 동맥압을 나타낸다. 도 13c는 확장기 동맥압이 RTX-처리된 집단에서 연구 기간에 걸쳐 대략적으로 일정하게 유지되었음을 나타낸다. 대조적으로, 비히클-단독 집단의 확장기 동맥압은 연구 기간에 걸쳐 계속 증가하였다. 약 22일 째에 그리고 그후 까지, RTX-처리된 집단은 대조군 집단보다 상당히 더 낮은 압력을 나타냈다.
실시예 11
도 14a-14c는 (SHR) 모델을 사용한 연구에서 추가의 실험 결과를 나타낸다. 도 14a RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 확인된 고혈압을 갖는 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP)을 나타낸다. 확인된 고혈압 래트는 RTX 투여 시작시 혈압이 상승한 집단을 반영하여 16주령으로 처리하였다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 각 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다. 도 14b는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 수축기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 긱 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다. 도 14c는 RTX로 처리된 집단과 비히클 단독으로 처리된 대조군 집단을 포함하는, 자발성 고혈압 래트(SHR) 모델로부터 실험 데이터로부터의 확장기 동맥압을 나타낸다. 개방형 원은 대조군 집단을 나타내는 반면, 채워진 원은 RTX-처리된 집단을 나타낸다. RTX의 경막외 투여는 각 그래프 상에 화살표로 나타낸 바와 같이 0일 째에 주사에 의해 수행되었다. 각 경우에, 별표(*)와 막대는 두 집단 간에 상당히 상이한 데이터를 나타낸다. 이들 대상체는 심근 경색을 유도하도록 처리하지 않았다. SHR 래트를 비교하기 위해 허용된 데이터는 비히클과 RTX(n=7) 둘 다를 주사하여 처리된 래트들에게 비히클 단독 주사(n=7)를 제공하였다.
도 14a는 주사 전 시험한 첫 며칠에 의해 나타낸 기준선 수준에 비해, 주사 일 내에 RTX로 처리된 래트에서 평균 동맥압(MAP)이 약간 감소했음을 나타낸다. 이 감소된 MAP는 연구 55일 기간에 걸쳐 관찰되었다. 약 8일 까지, 도 14a의 별표와 라인에 의해 나타낸 바와 같이 비히클-단독 집단에 비해 감소가 상당했다. 그 상당한 차이는 나머지 연구에 걸쳐 관찰되었다. 또한, 비히클-단독 집단은 MAP에서 증가 경향을 겪었으며 이는 RTX-처리된 집단에서는 관찰되지 않았다. 도 14b는 동일한 집단에 대한 수축기 동맥압을 나타낸다. 여기서 다시, RTX-처리된 집단은 주사 전 시험한 첫 며칠에 의해 나타낸 기준선 수준에 비해, 주사 후 감소를 보고했다. 이 감소된 혈압은 나머지 연구에 걸쳐 유지되었다. RTX-처리된 집단은 약 7일 째에 그리고 그후 까지 비히클-단독 집단에 비해 상당한 차이를 나타냈다. 또한, 비히클-단독 집단은 연구 과정에 걸쳐 혈압의 큰 증가를 나타냈다. 도 14c는 동일한 집단에 대한 확장기 동맥압을 나타낸다. 여기서 다시, RTX-처리된 집단은 주사 전 시험한 첫 며칠에 의해 나타낸 기준선 수준에 비해, 주사 후 감소를 보고했다. 이 감소된 혈압은 나머지 연구에 걸쳐 유지되었다. RTX-처리된 집단은 약 8일 째에 그리고 그후 까지 비히클-단독 집단에 비해 상당한 차이를 나타냈다. 또한, 비히클-단독 집단은 연구 과정에 걸쳐 혈압의 큰 증가를 나타냈다.
실시예 11은 확인된 고혈압 래트가 RTX 처리에 반응한다는 것을 나타냈다. 처리 전에, 확인된 고혈압 래트의 평균 MAP는 초기 고혈압 래트의 평균 MAP보다 약 10-15 mmHg 높았다. 도 14a와 도 13a를 비교한다. 처리 후, 확인된 고혈압 래트와 초기 고혈압 래트 둘 다가 약 125-130 mmHg의 유사한 MAP를 나타내었다. 이들 결과는 초기 고혈압 대상체와 확인된 고혈압 대상체 둘 다에 대해 이점을 보여준다.
실시예 12
실시예 12는 RTX 투여가 래트 집단(L2-L5)의 요추 영역에 수행된 실험을 기술한다. 실시예 12는 요추 영역에 대한 투여가 제1 내지 제4 흉추 수준에 투여함으로써 달성된 고혈압의 지속적인 치료를 달성하지 못한다는 것을 나타낸다.
도 15a는 0일 째에 RTX를 투여하여, 투여 전 7일 및 투여 후 60일의 기간을 보여주는 L2-L5 영역에서 요추 투여를 통해 RTX로 처리된 확인된 고혈압 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 평균 동맥압(MAP) (mmHg)을 나타낸다. 도 15a는 MAP가 요추 주사 직후에 감소하였지만, 그후 증가하기 시작하여 치료 약 15-20일 후에 원래의 (주사전) 기준선으로 되돌아감을 나타낸다. 혈압은 연구 기간이 끝날때가지 주사전 기준선 수준 이상으로 계속 증가하였다.
도 15b는 0일 째에 RTX를 투여하여, 투여 전 7일 및 투여 후 60일의 기간을 보여주는 L2-L5 영역에서 요추 투여를 통해 RTX로 처리된 확인된 고혈압 래트 모델로부터 실험 데이터로부터의 심박수(분당 비트수)를 나타낸다. 도 15b는 주사 후 약 2-10일에 걸쳐 진정되는 RTX 주사 후 심박수의 증가를 나타낸다.
또한, TRPV1 구심성 신경에 대한 면역형광 연구는 L2-L5 수준에서 투여후 이루어졌다. L2-L5 수준으로, DRG 뉴런은 치료 후 대부분의 RPV1 구심성 신경의 제거를 보였다. L1은 강한 형광을 나타내어 많은 TRPV1 구심성 신경이 유지됨을 보여준다. T1-T5 수준 내에, L2-L5 주사 후 TRPV1 구심성 신경의 감소는 보이지 않았다. 심장 내에, TRPV1 형광은 심근 표면 상에 그리고 심장 조직 내에 남아 있었다. 면역형광 연구는 요추 투여 효과가 국소화되었으며 심근 조직 또는 비-처리된 척추뼈 수준에서 상당한 탈신경을 유발하지 않음을 보여주었다.
실시예 12는 T1-T4 척추뼈 수준에 대한 치료와 관련된 지속적인 감소된 고혈압이 L2-L5 척추뼈 수준으로 투여한 후에 관찰되지 않았음을 입증한다. 또한, 면역형광 연구로 TRPV1 탈신경이 L2-L5 치료 후에 국소화되었음을 확인한다.
일과성 혈압 및 심박수 상승 해결
본 개시내용에 따라 수행된 실험은 본원에 기재된 바와 같이 RTX와 같은 TRPV1 효능제의 투여가 혈압, 심박수 또는 이 둘 다의 일시적 증가를 유발할 수 있음을 입증하였다. 이 일시적 증가는 RTX의 주사 후 발생할 수 있으며, 약 5분 또는 10분과 같이 수분 동안 지속될 수 있다. 이 증가는 환자, 특히 현재의 치료요법을 받을 수 있는 많은 환자를 포함할 것으로 예상될 수 있는, 고혈압과 같은 심장 병태를 앓고 있는 환자에게 유해한 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용에 따라 수행된 실험은 또한 일시적 상승된 혈압 및 심박수가 오피오이드 수용체 효능제, 보다 특히 μ-오피오이드 수용체 효능제로 전처리함으로써 감소되거나 제거될 수 있음을 입증하였다. 하기 기술된 바와 같이, 실시예 14에서 μ-오피오이드 수용체 효능제 펜타닐을 사용하여 시험을 수행하였다. 이 투여는 일시적 혈압 및 심박수 상승을 감소시키거나 제거하는 것으로 밝혀졌다.
임의의 특정 이론으로 제한하려는 것은 아니나, μ-오피오이드 수용체 효능제의 투여는 척추의 등뿔의 오피오이드 수용체를 활성화시킬 수 있어서 일시적 교감신경 흥분을 억제한다. 또한, 효능제는 RTX 투여와 관련된 통증 투입을 차단할 수 있다.
실시예 13
실시예 13은 오피오이드 수용체 효능제로 대상체를 전처리하면 RTX 주사 후 관찰된 평균 혈압, MAP, 및 심박수의 단기간 증가를 제어하는데 사용될 수 있음을 입증한다. 본 맥락에서, T1-T4 척추뼈 수준으로의 경막외 RTX 투여는 혈압 및 심박수를 단기간 증가시킬 수 있다. 도 16은 T1-T4 척추뼈 수준에서 투여 후의 실험 결과를 나타내며, 각 주사 시간은 차트 상에 별표로 표시하였다. 결과는 ABP, MAP 및 심박수가 주사 후 수분의 기간에 걸쳐 연장된 상당한 단기간 증가를 보였음을 입증하였다. 이 단기간 증가는 환자의 불편함과 관련될 수 있으며, 극단적인 경우 환자, 특히 고혈압 또는 다른 심장 병태를 이미 나타내는 환자에게 유해할 수 있다.
실시예 13은 이 단기 혈압 및 심박수 증가가 펜타닐을 사용한 환자의 전처리에 의해 완화되거나 제거될 수 있음을 나타낸다. 본 연구에서, 전처리는 정맥내 주사와 복막내 주사 둘 다를 사용하여 수행되었다. 적절한 투여 형태는 치료될 대상체에 근거하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 인간 환자에서, 정맥내 투여가 일반적으로 바람직할 수 있다. 도 17은 7 ㎍/kg 정맥내(IV) 펜타닐에 의한 전처리를 나타낸다. 다시, 별표는 RTX 주사가 이루어진 시간을 나타낸다. 결과는 전처리된 대상체에서 RTX 투여 후에 ABP, MAP 및 심박수가 단기간 증가를 거의 또는 전형 나타내지 않았으며, 특히 펜타닐을 투여하지 않은 대상체에서 관찰된 증가와 비교하여도(도 16) 단기간 증가를 거의 또는 전혀 나타내지 않았음을 입증하였다.
실시예 14
실시예 14는 단기간 혈압 및 심박수 상승을 제어하는 수단으로서 RTX 투여 전의 오피오이드 전처리를 추가로 나타낸다. 상기 연구는 고혈압 래트 모델을 사용하였다. 상기 연구에서, 제1 그룹은 전처리 받지 않았다. 제2 그룹은 20 ㎍/kg 복막내 펜타닐 전처리를 받았다. 제3 그룹은 3.5 ㎍/kg 정맥내 펜타닐 전처리를 받았다. 도 18은 3개 집단 각각에 대한 MAP 및 심박수 측정에 대한 전환 기준선을 나타낸다. 결과는 전처리되지 않은 집단이 약 30 mmHg 및 70 bpm의 평균 단기간 증가를 나타냈다. 20 ㎍/kg 복막내 펜타닐 전처리를 받은 집단은 전처리하지 않은 집단에 비해 MAP가 무시할 정도로 증가하고 심박수가 상당히 덜 증가함을 입증하였다. 3.5 ㎍/kg 정맥내 펜타닐 전처리를 받은 집단은 MAP 및 심박수의 감소를 나타냈다.
도 19는 처리된 각 집단에 대한 MAP의 절대적 수치를 나타낸다. 도 19는 처리 전(기준선), 전처리 후("Fen", 전처리된 집단의 경우), 및 RTX 투여 후의 심박수를 나타낸다. 도 19는 오피오이드 수용체 효능제 단독 투여가 혈압을 약간 감소시킨다는 것을 나타낸다. 그러나, RTX 처리 전의 MAP의 감소는 조절된 RTX 후 반응을 달성하는 데 필요하지 않았다. 즉, 환자의 혈압이 비교적 일정하게 유지되도록 오피오이드 수용체 효능제의 투여가 확립될 수 있다. 혈압의 감소된 변동은 절대 감소와 관련된 이익 이외에도 환자에게 더 이익을 제공할 수 있다.
실시예 14에 나타낸 결과는, 펜타닐에 의한 전처리가, 심지어 혈압과 심박수의 단기간 감소를 달성할 정도까지 RTX 주사와 관련된 단기간 혈압 및 심박수 증가를 현저히 감소시키거나 심지어 역전시킬 수 있음을 입증한다. 결과는 정맥내 치료와 복막내 치료 둘 다가 효과적일 수 있으며, 필요한 투여량이 두 가지 투여 형태 사이에 상당히 상이할 수 있음을 입증한다. 결과는 정맥내 투여가 복막내 투여보다 펜타닐을 덜 필요로 한다는 것을 나타내었다.
참조에 의한 인용
본 출원 전체에 걸쳐 인용될 수 있는 모든 인용된 문헌(문헌 참조, 특허, 특허 출원 및 웹사이트 포함)의 내용은 본원에 인용된 참조문헌과 같이 그 전체가 본원에 참조로 명백히 인용된다. 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 당해 기술분야에 익히 공지된 수술, 심장학, 방사선학 및 중재적 방사선학의 통상적인 기술을 사용할 것이다.
등가물
본 발명은 이의 범위 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기재된 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 측면에서 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서 보다는 첨부된 청구항에 의해 표시되며, 따라서 청구항의 의미 및 이의 등가물 범위 내에 이루어진 모든 변화가 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims (35)

  1. 대상체자에서 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체의 제1 내지 제4 흉추 수준(thoracic vertebral level) 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재적 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 병태가 울혈성 심부전인, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 병태가 대상체의 심근의 반흔인, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 병태가 고혈압, 고혈압 전단계(prehypertension), 또는 경증 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 병태가 중증 고혈압 및 불응성 고혈압 중 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제가 제1 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제가 제2 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제가 제3 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제가 제4 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  11. 고혈압을 가진 대상체에서 혈압을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 높은 수축기 혈압을 가진 대상체에서 수축기 혈압을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 높은 확장기 혈압을 가진 대상체에서 확장기 혈압을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 대상체에서 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 있는 경막외 공간에 레시니페라톡신을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 심혈관 병태가 울혈성 심부전인, 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 심혈관 병태가 상기 대상체의 심근의 반흔인, 방법.
  18. 청구항 14에 있어서, 상기 심혈관 병태가 고혈압, 고혈압 전단계, 또는 경증 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 청구항 14에 있어서, 상기 심혈관 병태가 중증 고혈압 및 불응성 고혈압 중 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 청구항 14에 있어서, 상기 레시니페라톡신이 제1 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  21. 청구항 14에 있어서, 상기 레시니페라톡신이 제2 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  22. 청구항 14에 있어서, 상기 레시니페라톡신이 제3 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  23. 청구항 14에 있어서, 상기 레시니페라톡신이 제4 흉추에 인접한 상기 경막외 공간에 투여되는, 방법.
  24. 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압을 갖는 대상체의 예방적 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 흉추 근처의 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 고혈압 전단계 또는 경증 고혈압을 갖는 대상체의 예방적 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 흉추에 인접한 경막외 공간에 레시니페라톡신을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 대상체에서 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 있는 경막외 공간에 레시니페라톡신의 양을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 양은 약 0.06　마이크로그램 초과 및 약 30 마이크로그램 미만인, 방법.
  27. 대상체에서 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체의 상기 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 있는 경막외 공간에 용액을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 용액은 용액 1 밀리리터당 0.6-10 마이크로그램의 레시니페라톡신을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 용액이 상기 하나 이상의 척추뼈 수준 각각에 약 100 마이크로리터 초과 및 약 3 밀리리터 미만의 용적으로 투여되는 것인, 방법.
  29. 대상체에서 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체에게 오피오이드 수용체 효능제를 투여하는 단계; 및
    상기 대상체의 제1 내지 제4 흉추 수준 중 하나 이상에 위치한 경막외 공간에 일시적 수용체 잠재성 바닐로이드 1(TRPV1) 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 오피오이드 수용체가 μ-오피오이드 수용체인, 방법.
  32. 청구항 29에 있어서, 상기 오피오이드 수용체 효능제가 오피오이드인, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 오피오이드가 펜타닐인, 방법.
  34. 청구항 33항에 있어서, 상기 펜타닐이 12시간당 상기 대상체 체중 kg당 50 - 100 ㎍ 펜타닐에 상응하는 양으로 투여되는 것인, 방법.
  35. 청구항 29에 있어서, 상기 오피오이드 수용체 효능제의 투여가 정맥내 또는 복막내인, 방법.
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