CN109562096A - 施用树脂毒素的方法和用树脂毒素治疗心血管疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了治疗心血管病的方法。该方法可包括将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于硬膜外腔。该方法可用于治疗多种病，例如高血压、高血压前期、轻度高血压、严重高血压、难治性高血压、充血性心力衰竭和心肌瘢痕化。

Description

施用树脂毒素的方法和用树脂毒素治疗心血管疾病的方法
相关申请
本申请要求于2016年4月13日提交的题为″施用树脂毒素的方法和用树脂毒素治疗心血管疾病的方法(Methods for Administration and Methods for TreatingCardiovascular Diseases with Resiniferatoxin)″的美国临时专利申请序列号62/322,079的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
政府支持
本发明是在国立卫生研究院授予的1R01HL126796-01A1(Zucker/Wang)的政府支持下完成的。政府可能拥有本发明的某些权利。
发明领域
本公开涉及心血管病的改善或预防性治疗，并提供硬膜外施用瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)制剂(例如树脂毒素(RTX))的方法，以提供心交感传入神经消融或去神经支配从而治疗或预防性治疗患有一种或多种心血管病的患者。本公开提供了在患者的一个或多个胸椎水平上施用制剂的方法。
发明背景
大量受试者受心血管病的折磨。此外，包括慢性心力衰竭、高血压和高血压前期在内的一些心血管病本身可能导致进一步的心血管损伤和受试者健康的相关退化。充血性心力衰竭(CHF)是指心脏不能在整个心血管系统中维持足够的血流以满足其代谢需求的病症。已知各种CHF治疗，包括药物(例如利尿剂、ACE抑制剂、β阻滞剂)、医疗装置(例如除颤器)和改变生活方式。心肌缺血是指其中心脏的血液供应不足(例如，由于冠状动脉的阻塞)的病症。
已知CHF引起交感神经系统的过度活动(Wang和Zucker(1996)《美国生理学杂志(Am J.Physiol.)》271：R751-R756)，并且心肌缺血也可能造成交感神经系统的活动增加(Zahner)(2003)《生理学杂志(J.Physiol.)》551.2：515-523)和传入(感觉)神经的激活(Wang等人(2014)《高血压(Hypertension)》64(4)：745-75)。增加和过度的交感神经兴奋和外周阻力可能会增加动脉压和心率。随着时间的推移，动脉压和心率的增加可能导致慢性心力衰竭的进一步发展和对心血管系统的损害(Sing等人(2000)《心血管研究(Cardiovasc.Res.)》45：713-719；Fowler等人(1986)《循环(Circulation)》74：1290-1302)。
高血压是一种其中受试者表现出慢性异常高的动脉血压的病症。高血压可能对心血管系统造成损害，包括动脉壁增厚和左心室肥大，并可能导致CHF。已知许多治疗高血压的方法，其中包括：改变生活方式、利尿剂、β阻滞剂和ACE抑制剂。一些患者表现出难治性高血压(有时称为顽固性高血压或耐药性高血压)，其对利尿剂或其他药物治疗反应不佳。
据信，心交感传入反射(CSAR)的活动增加与在患有CHF的受试者中观察到的过度的交感神经兴奋有关(Wang(2000)《心力衰竭研究(Heart Fail.Rev.)》5：57-71)。申请人先前已经公开了一种通过治疗心外膜或背根神经节(DRG)来化学消融CSAR相关的传入神经末梢或DRG或者使CSAR相关的传入神经末梢或DRG脱敏来减少CSAR活动的方法(U.S.S.N.14/484,235)。
某些瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)激动剂，例如，树脂毒素(RTX)具有使DRG神经元脱敏的能力。特别地，RTX表现出强大且持久的神经元消融，其已被研究，例如用于疼痛控制(Karai等人(2004)《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》113：1344-13521；Szabo等人(1999)《脑研究(Brain Res.)》840：92-98)。RTX可通过诱导钙依赖性毒性作用破坏含有TRPV1的神经元。神经元内的受体可以通过应用适当的激动剂而脱敏，其中激动剂引发与疼痛相关的急性反应，然后延长脱敏。
RTX是佛波醇相关的二萜，具有香草基取代基。RTX的结构如图1所示。香草基允许RTX起辣椒素受体激动剂的作用，而佛波醇部分被认为有助于脱敏作用的显著程度和持续时间(Szallasi等人(1999)《英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)》128：428-434)。已经报道了许多类似的化合物，每种化合物都引起不同程度的脱敏(Szallasi等人(1999)《英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)》128：428-434)。RTX可以从龙骨木(Euphorbiaresinifera)中分离，也已经被合成(Wender等人(1997)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》119：12976-12977)。
心血管治疗的药物制剂的施用可以采用多种方式。心外膜和鞘内施用虽然对某些受试者有用，但也存在一定挑战。例如，对于医疗从业者来说，注射到多个位置和在体内的有效深度处可能是复杂且耗时的，并且可能引起不适并增加对受试者造成伤害的风险。由于将非活性物质(例如防腐剂或污染物)引入椎管中而造成伤害的风险，鞘内注射可能是不受欢迎的。降低这种风险所需的预防措施可能使得用于鞘内施用的制剂的制备复杂化。除了心外膜和鞘内施用的这些一般缺点之外，在本发明的上下文中，鞘内施用的替代方案，即脊柱内的神经消融或去神经支配，可能是特别需要的，以避免将制剂施用于椎管的脑脊液。脑脊液允许高流动性，这可能导致通过椎管进行的大量RTX迁移。这种RTX迁移可能导致脊柱其他部位的不必要的去神经支配，从而可能影响与CSAR无关的神经。另外，虽然心外膜施用表现出相对持久的传入神经消融，但延长该效果的持续时间对于治疗慢性心血管病而无需频繁的重复施用是理想的。
因此，本领域仍需要改进的、风险降低的向患者靶向施用TRPV1激动剂(例如RTX)，以治疗或预防心血管病。
发明概述
本公开提供了用于硬膜外施用TRPV1激动剂(例如RTX)的方法，以提供心交感传入神经末梢去神经支配。施用于第一至第四胸椎中的至少一个。本公开提供了治疗一种或多种心血管病的方法，所述心血管病包括心力衰竭、高血压和相关适应症，其选自由下列组成的群组：增加的交感神经兴奋、心脏肥大、增加的左心室舒张末压(LVEDP)、肺水肿和它们的组合。
施用于硬膜外腔提供了若干优点，包括：微创治疗；更容易施用；和减少与鞘内注射到椎管或心脏应用(例如，心外膜施用)相关的潜在不利影响。
与心外膜施用相比，还发现RTX的硬膜外施用实现了靶向性更高的传入神经消融和更持久的CSAR活动减少。例如，在大鼠模型中，CSAR活动在硬膜外施用后6个月仍然减少，相反，心外膜施用后约3至4个月CSAR活动增加。
此外，向硬膜外腔施用可以减少不必要的或不期望的神经消融或去神经支配。与施用于椎管相比，注入硬膜外腔减少了制剂在脊柱内迁移的程度。该制剂在硬膜外腔内的流动性比在椎管内的流动性小。与在椎管脑脊液内较大的流动性相比，硬膜外腔内的组织倾向于阻止制剂的流动性。
另外，对于本申请的某些实施方案，尤其是对于其中以单次硬膜外水平施用的那些实施方案，与施用于每个神经节相反，注射次数进一步减少，不必要的神经消融或去神经支配的量也是如此。
本文另外提供了治疗患者心血管病的方法，其中该方法提供了将阿片受体激动剂施用于患者并将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于患者的第一至第四胸椎水平的一个或多个的硬膜外腔。在实施方案中，阿片受体激动剂是阿片样物质，并且所述阿片样物质是芬太尼。阿片受体激动剂的施用可以是，例如，通过静脉内施用或通过腹膜内施用。阿片受体激动剂的施用可以在施用TRPV1激动剂之前进行。例如，TRPV1激动剂的施用可以在施用阿片受体激动剂后立即进行，或者在施用阿片受体激动剂一段时间后进行，例如在施用阿片受体激动剂1、2、3、4、5、10、15、30、45、60或90分钟后进行。
阿片受体激动剂可包括结合并触发阿片受体的任何化合物。阿片受体激动剂包括阿片样物质。阿片样物质包括天然存在的和合成的化合物，包括例如吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、芬太尼及其类似物。一类特殊的阿片受体是μ-阿片受体。具体地，μ-阿片受体激动剂包括西博帕多、伊卢多啉、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、洛派丁胺、美沙酮、纳布啡、哌替啶、他喷他多，可待因、DADLE、DAMGO、二氢吗啡、内吗啡肽-1、依托尼秦、芬太尼、左美沙酮、吗啡、舒芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、(-)-喷他佐辛，无水爱维莫潘、二丙诺啡、左洛啡烷、甲基纳曲酮、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、naltriben、纳曲吲哚和夸达佐辛。如本文所用，芬太尼可包括其类似物，例如舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼和洛芬太尼。
附图简述
通过以下结合附图的详细描述，将更全面地理解本发明，其中：
图1显示树脂毒素(RTX)的结构。
图2显示来自大鼠模型的实验数据，其显示RTX注射时在指定的椎骨水平(即，前四个胸椎水平)上TRPV1受体的响应强度，随附的图像显示在各椎骨水平的活动。
图3A显示来自大鼠模型的实验数据，其显示未进行RTX注射和进行RTX注射的大鼠群体的同工凝集素B4(IB4)和TRPV1响应。
图3B显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在26周时间段内测量的未进行RTX治疗(媒介物)的群体和进行硬膜外RTX治疗的群体的平均动脉压(MAP)和肾交感神经活动(RSNA)。
图3C显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在26周时间段内测量的未进行RTX治疗(媒介物)的群体和进行心外膜RTX治疗的群体的MAP和RSNA。
图4显示对于TRPV1和P物质(SP)染色的T2脊髓背角的图像，比较了接受RTX注射的受试者与对照受试者。
图5显示四个Sprague-Dawley大鼠群体中每一个的心脏功能的实验数据：仅施用媒介物的假手术大鼠(A列)、硬膜外施用RTX的假手术大鼠(B列)、诱导慢性心力衰竭(CHF)且仅施用媒介物的大鼠(C列)和诱导慢性心力衰竭(CHF)且硬膜外施用RTX的大鼠(D列)，(每组n＝9-16)；实验数据包括：体重、心脏重量、心脏重量与体重的比(HW/BW)、湿肺重量与体重的比(WLW/BW)、左心室收缩末压(LVESP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压力的一阶导数的最大值(dp/dtmax)、左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)和梗塞面积。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用匕首表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图6显示四个Sprague-Dawley大鼠群体中每一个的心脏功能的实验数据：仅施用媒介物的假手术大鼠(E列)、心外膜施用RTX的假手术大鼠(F列)、诱导慢性心力衰竭(CHF)且仅施用媒介物的大鼠(G列)和诱导慢性心力衰竭(CHF)且心外膜施用RTX的大鼠(H列)，(每组n＝20-25)；实验数据包括：体重、心脏重量、心脏重量与体重的比(HW/BW)、湿肺重量与体重的比(WLW/BW)、平均动脉压(MAP)、左心室舒张末压(LVEDP)、心率、左心室压力的一阶导数的最大值(dp/dtmax)、左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)和梗塞面积。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用匕首表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图7A显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在28周时间段内未进行RTX治疗(n＝20)和进行心外膜RTX治疗(n＝19)的诱导CHF的大鼠的长期存活率。
图7B显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在28周时间段内未进行RTX治疗(n＝10)和在第一至第四胸椎水平进行硬膜外RTX治疗(n＝9)的诱导CHF的大鼠的长期存活率。
图8显示来自大鼠模型的实验数据，其显示未治疗的假手术大鼠、未治疗的诱导CHF的大鼠、心外膜RTX治疗的诱导CHF的大鼠和硬膜外RTX治疗的诱导CHF的大鼠的动脉血压(ABP)和心交感神经活动(CSNA)。
图9显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX群体的心交感神经活动(CSNA)和肾交感神经活动(RSNA)的基础心交感紧张。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用井号(#)表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图10显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX施用群体的收缩末期压力容量关系(ESPVR)。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值(在P＜0.05水平)。
图11显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX群体的舒张末期压力容量关系(EDPVR)。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用井号(#)表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图12显示来自大鼠模型的实验数据，其显示24小时内假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX施用群体(n＝5-8)的平均动脉压(MAP)。该研究在心肌梗塞10至12周后进行。
图13A显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的平均动脉压(MAP)，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图13B显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的动脉收缩压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图13C显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的动脉舒张压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图14A显示来自确诊高血压的自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的平均动脉压(MAP)，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图14B显示来自确诊高血压的自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的动脉收缩压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图14C显示来自确诊高血压的自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的动脉舒张压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图15A显示来自确诊高血压大鼠模型的实验数据的以mmHg计的平均动脉压(MAP)，通过腰部施用在L2至L5区用RTX治疗所述大鼠模型，其显示施用前7天和施用后60天的时段内，以及在第0天施用RTX的实验数据。平均每天8小时一次血压测量。
图15B显示来自确诊高血压大鼠模型的实验数据的心率(次/分钟)，通过腰部施用在L2至L5区用RTX治疗所述大鼠模型，其显示施用前7天和施用后60天的时段内，以及在第0天施用RTX的实验数据。平均每天8小时一次血压测量。
图16显示高血压大鼠随时间推移的动态血压(ABP)、MAP和心率，其显示施用RTX之前、期间和之后的时间段。用星号表示在每个T1至T4椎骨水平施用RTX的时间。
图17显示高血压大鼠随时间推移的动态血压(ABP)、MAP和心率，其显示施用RTX之前、期间和之后的时间段，其中受试者接受7μg/kg静脉内芬太尼预处理。用星号表示在每个T1至T4椎骨水平施用RTX的时间。
图18显示三个高血压大鼠群体的比较数据，其中第一组(n＝9)未接受预处理(仅RTX)，第二组(n＝7)接受20μg/kg腹膜内芬太尼预处理(RTX+IP Fen(20μg/kg))和第三组(n＝5)接受3.5μg/kg静脉内芬太尼预处理(IV Fen(3.5μg/kg))。数据显示MAP和心率相对于基线测量的变化。
图19显示三个高血压大鼠群体的比较数据，其中第一组(n＝9)未接受预处理(仅RTX)，第二组(n＝7)接受20μg/kg腹膜内芬太尼预处理(RTX+IP Fen(20μg/kg))和第三组(n＝5)接受3.5μg/kg静脉内芬太尼预处理(IV Fen(3.5μg/kg))。数据显示治疗前(基线)，预处理群体(指定为″Fen″)预处理后和RTX治疗后每个群体的MAP。
示例性实施方案描述
本公开涉及治疗受试者的心血管病的方法，该方法包括将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)激动剂施用于患者第一至第四胸椎水平中的至少一个中的硬膜外腔。在某些实施方案中，心血管病可以是充血性心力衰竭。或者，心血管病可能是患者的心肌瘢痕化。或者，心血管病可选自由高血压、高血压前期和轻度高血压组成的群组。心血管病可能包括严重高血压或耐药性或难治性高血压。
另外，根据本公开的TRPV1激动剂的应用可以对单个椎骨水平进行。在某些实施方案中，可以将TRPV1激动剂施用于第一胸椎附近的硬膜外腔；可以将TRPV1激动剂施用于第二胸椎附近的硬膜外腔；可以将TRPV1激动剂施用于第三胸椎附近的硬膜外腔；或者可以将TRPV1激动剂施用于第四胸椎附近的硬膜外腔。
本公开另外涉及治疗受试者的心血管病的方法，该方法包括将树脂毒素(RTX)施用于患者第一至第四胸椎水平中的至少一个中的硬膜外腔。在某些实施方案中，心血管病可以是充血性心力衰竭。或者，心血管病可能是患者的心肌瘢痕化。或者，心血管病可选自由高血压、高血压前期或轻度高血压组成的群组。或者，心血管病可能选自由严重高血压或难治性高血压组成的群组。在某些实施方案中，可以将RTX施用于第一胸椎附近的硬膜外腔；可以将RTX施用于第二胸椎附近的硬膜外腔；可以将RTX施用于第三胸椎附近的硬膜外腔；或者可以将RTX施用于第四胸椎附近的硬膜外腔。
本公开涉及预防性治疗受试者的方法，所述受试者患有高血压前期或轻度高血压，该方法包括将TRPV1激动剂施用于受试者胸椎附近的硬膜外腔。
在一些实施方案中，本公开涉及预防性治疗受试者的方法，所述受试者患有高血压前期或轻度高血压，该方法包括将RTX施用于受试者胸椎附近的硬膜外腔。
在一些实施方案中，本公开另外涉及治疗患者心血管病的方法，该方法包括将一定量的RTX施用于患者第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔，所述量大于约0.06μg且小于约30μg。
在一些实施方案中，本公开另外涉及治疗患者心血管病的方法，该方法包括将溶液施用于患者第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔，该溶液包括每毫升(mL)溶液0.6至10μg RTX。在某些实施方案中，可以大于约100μL且小于约3mL的体积将溶液施用于所述一个或多个椎骨水平中的每一个。
关于人类受试者，术语″高血压″是指患者具有以下一种或两种表现的病症：(i)收缩压等于或高于140mmHg，和(ii)舒张压等于或高于90mmHg。术语″高血压前期″或″轻度高血压″是指患者具有以下一种或两种表现的病症：(i)收缩压等于或高于120mm Hg但低于140mm Hg，和(ii)舒张压等于或高于80mm Hg，但低于90mm Hg。术语″严重高血压″是指患者具有以下一种或两种表现的病症：(i)收缩压等于或高于180mm Hg，和(ii)舒张压等于或高于110mm Hg。关于非人类受试者，术语″高血压″、″高血压前期″、″轻度高血压″和″严重高血压″是指与人类受试者中的前述血压相当的非人类受试者的持续血压。术语″顽固性高血压″是指在用至少三种不同类别的抗高血压药同时治疗期间，受试者的血压保持高于该患者的目标血压的病症，其中每种抗高血压药以最佳剂量开处方，并且，优选地，三种药剂中的至少一种是利尿剂。
术语″硬膜外腔″是指椎骨和脊柱硬脑膜之间的空间的任何部分。术语″椎骨水平″是指椎骨和靠近该椎骨的脊柱部分。椎骨水平包括椎骨内部的空间，包括硬膜外腔、硬脑膜和脊髓。
椎骨水平可以用数字命名，其中第一胸椎水平是颈椎附近的椎骨水平并且是最靠近颅骨的胸椎。根据该命名，椎骨水平编号然后沿着脊柱朝向腰椎前进。胸椎被称为T1至T12。
与对应于增加的心交感神经活动的交感神经兴奋相关的神经主要发现于前四个胸椎水平(Evans等人(1953)《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》249：791-796)。因此，施用于前四个胸椎水平中的一个或多个可能是有益的，因为与心交感传入神经活动相关的神经主要发现于前四个胸椎水平。通过治疗这些胸椎水平，这些交感传入神经的去神经支配将基本上通过在其他椎骨水平上的神经的最小或仅部分去神经支配或消融来实现。图2显示了在指定的椎骨水平(T1至T4)注射RTX后TRPV1受体的响应。图2表明，当在前四个胸椎水平内施用时，降低的辣椒素受体强度通常局限于四个治疗的椎骨水平和接近治疗的椎骨水平的一个或两个椎骨水平。另外，与C8至T5椎骨水平相比，图中插入的小图像显示在C6、C7、T6、T7和L4椎骨水平处可见的更大活动强度。
施用于硬膜外腔可以通过在每个椎骨水平进行一次、两次或更多次注射进行。在给予两次注射的情况下，两次注射可以由在椎骨的每一侧的一次注射(即，双侧注射)组成。在人类受试者的实施方案中，施用可以分阶段进行：在第一阶段，患者可以在一个或两个椎骨水平(右侧或左侧)接受单侧注射，然后是短的恢复期。此后，如果未观察到足够的效用，则可以在随后的施用阶段，在治疗的椎骨水平的另一侧，在其他椎骨水平或两者处进行注射。或者可以通过医疗植入物/装置进行施用。在大鼠模型中，通过在T13至L1胸椎区域的蛛网膜下腔插入的导管进行施用，将其推进至T1水平，然后向后拉，在所需的椎骨水平进行连续注射。
在一个实施方案中，人类受试者可以接受硬膜外注射RTX(0.6至10μg/mL，每个椎骨水平每侧100μL至1.5mL)，使用荧光镜检查进行引导，通过将针插入皮肤并指向硬膜外腔来注入硬膜外腔。在一个实施方案中，最初可以通过仅在一个或多个椎骨水平的一侧注射来治疗患者。随后，如果需要较大的效果，可以通过在该水平的另一侧或其他水平注射来治疗患者。椎骨水平一侧的治疗可能主要治疗单个神经节。如果需要，用有限数量的神经节开始治疗然后增加治疗可以控制与神经消融相关的副作用。
此外，RTX可以在施用其他药物的同时，之后或恰好之前递送。例如，接近RTX递送时间来施用某些阿片样物质或其他药剂，可以减少或减弱BP和/或HR的短期不利变化。因此，可以通过已知途径给予诸如芬太尼等阿片样物质或其他药物，所述途径例如IV、口服、含服、腹膜、直肠或其他途径。
通过参考以下实施例可以进一步理解本公开。应当理解，这些实施例虽然表明了本公开的各种实施方案，但仅以说明的方式给出。
实施例
治疗慢性心力衰竭受试者。
以下实施例1至9讨论了来自诱导CHF的大鼠的数据。实施例显示了与CHF受试者的RTX治疗相关的许多改善的指标。大鼠模型提供了硬膜外施用RTX与心外膜施用RTX和与各种对照的比较。对于心外膜数据，在开放式手术期间通过棉签将RTX直接施用于心外膜，同时诱导心肌梗塞(冠状动脉结扎)。
对于RTX的硬膜外应用，在T13至L1胸椎区域中线作出小的切口。在切开浅表肌肉后，在T13椎骨的左侧和右侧作出两个小孔(约2mm×2mm)。将聚乙烯导管(PE-10)通过左孔插入蛛网膜下腔并轻轻前进约5.5至6cm至左侧T1水平，在该水平下以非常慢的速度进行第一次注射(6μg/mL，10μL)以使RTX的扩散最小化。然后将导管拉回约0.5em分别至左侧T2、T3和T4，以在每段进行连续注射(每次10μL)。然后取出导管并在右侧重复相同的注射。使用硅凝胶密封T13椎骨中的孔。用3-0聚丙烯缝线缝合覆盖肌肉的皮肤。使用简单的间断缝术来缝合皮肤。
实施例1
图3A至4B显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图3A显示来自大鼠模型的实验数据，其显示未进行硬膜外RTX注射和进行硬膜外RTX注射的大鼠群体的同工凝集素B4(IB4)和TRPV1响应。图3B显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在26周时间段内测量的未进行RTX治疗(媒介物)的群体和进行硬膜外RTX治疗的群体的平均动脉压(MAP)和肾交感神经活动(RSNA)。图3C显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在26周时间段内测量的未进行RTX治疗(媒介物)的群体和进行心外膜RTX治疗的群体的MAP和RSNA。
图3A显示与显示出视觉上明显增加的表达的仅媒介物治疗相比，RTX治疗后各种大小的DRG神经元中同工凝集素B4(IB4)和TRPV1表达降低。图3B显示进行和未进行RTX治疗的群体对CSAR活化的响应。图3B显示RTX对平均动脉压(MAP)和肾交感神经活动(RSNA)的作用为延长持续时间。在硬膜外RTX施用后，与没有RTX治疗(媒介物)的对照大鼠相比，MAP和RNSA都显示出显著降低。在第1周、第5至6周、第9至11周和第24至26周观察到显著降低。
图3C显示使用心外膜施用RTX的大鼠研究的实验数据。图3C显示心外膜RTX施用后的心交感传入神经消融的持续时间仅为约3至4个月。图。图3B显示硬膜外施用RTX后的心交感传入神经消融的持续时间为至少6个月。
实施例2
图4显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图4显示对于TRPV1和P物质(SP)染色的T2脊髓背角的图像，比较了接受RTX注射的受试者与对照受试者。在T1至T4DRG水平上硬膜外应用RTX消融了突出到胸脊髓背角的几乎所有含SP的C纤维传入(肽能)和大部分同工凝集素B4(IB4)阳性C纤维传入(非肽能)。图4显示TRPV1蛋白的表达降低和含有IB4的细胞体的破坏，表明小直径神经元被消融。通过RTX消融表达SP的脊髓背角中的神经元。IB4是小直径传入神经的指标，SP是神经炎症的指标。在每种情况下，与对照受试者相比，从RTX治疗的受试者图像中的信号减少可以明显看出表达减少。
实施例3
图5显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图5显示四个Sprague-Dawley大鼠群体中每一个的心脏功能的实验数据：仅施用媒介物的假手术大鼠(A列)、硬膜外施用RTX的假手术大鼠(B列)、诱导慢性心力衰竭(CHF)且仅施用媒介物的大鼠(C列)和诱导慢性心力衰竭(CHF)且硬膜外施用RTX的大鼠(D列)，(每组n＝9-16)。实验数据包括：体重、心脏重量、心脏重量与体重的比(HW/BW)、湿肺重量与体重的比(WLW/BW)、左心室收缩末压(LVESP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压力的一阶导数的最大值(dp/dtmax)、左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)和梗塞面积。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用匕首表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。标题为″CHF+媒介物″的列显示了诱导慢性心力衰竭的对照大鼠的各种指标。标题为″CHF+RTX″的列显示了接受硬膜外RTX注射的诱导慢性心力衰竭大鼠的各种指标。标题为″假手术+媒介物″和″假手术+RTX″的列分别提供了对未进行和进行硬膜外RTX治疗的无诱导慢性心力衰竭的假手术大鼠的比较。
C列和A列的比较显示慢性心力衰竭对测试大鼠群体的以下统计学显著影响：显著增加的心脏重量、心脏重量占体重的百分比(与心脏肥大一致)、湿肺重量占体重的百分比(与肺充血一致)和左心室舒张末压；和显著降低(按绝对值计算)的左心室压力的一阶导数的最大值(dp/dtmin)和左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)，这表明心肌收缩力降低。这些结果中的每一个都与慢性心力衰竭中预期的心脏衰弱一致。D列显示，接受硬膜外施用RTX的群体在心脏重量、心脏重量占体重的百分比、湿肺重量占体重的百分比、左心室舒张末压和左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)方面表现出统计学上显著更好的心血管功能。特别地，与假手术群体在慢性心力衰竭群体中表现出增加380％相比，左心室舒张末压在RTX治疗后仅显示出60％的增加。在C列和D列中观察到的梗塞面积的相似性(差异不具有统计学显著性)表明改善的结果不能通过受试者的梗塞面积来解释。
图6显示通过心外膜施用来用RTX进行治疗，用于比较。图6显示四个Sprague-Dawley大鼠群体中每一个的心脏功能的实验数据：仅施用媒介物的假手术大鼠(E列)、心外膜施用RTX的假手术大鼠(F列)、诱导慢性心力衰竭(CHF)且仅施用媒介物的大鼠(G列)和诱导慢性心力衰竭(CHF)且心外膜施用RTX的大鼠(H列)，(每组n＝20-25)。实验数据包括：体重、心脏重量、心脏重量与体重的比(HW/BW)、湿肺重量与体重的比(WLW/BW)、平均动脉压(MAP)、左心室舒张末压(LVEDP)、心率、左心室压力的一阶导数的最大值(dp/dtmax)、左心室压力的一阶导数的最小值(dp/dtmin)和梗塞面积。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用匕首表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图6H列和图5D列的比较揭示了硬膜外施用所获得的结果与通过心外膜施用获得的结果相当，或者在某些情况下更好，例如左心室舒张末压。如上所述，硬膜外治疗提供了许多优于心外膜治疗的优点，涉及易于施用和减轻治疗的潜在副作用，同时与心外膜治疗相关的瞬时效应相比还提供持久的生理效应。因此，对于一些患者，优选至少与心外膜治疗功效相当的硬膜外治疗。
实施例4
图7显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图7A显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在28周时间段内未进行RTX治疗(n＝20)和进行心外膜RTX治疗(n＝19)的诱导CHF的大鼠的长期存活率。图7B显示来自大鼠模型的实验数据，其显示在28周时间段内未进行RTX治疗(n＝10)和在第一至第四胸椎水平进行硬膜外RTX治疗(n＝9)的诱导CHF的大鼠的长期存活率。图7描绘了进行和未进行RTX治疗的诱导慢性心力衰竭的大鼠的存活率。在图7A中，治疗是心外膜治疗。在图7B中，治疗是硬膜外治疗。如图7B所示，用硬膜外RTX治疗的大鼠的长期存活率显著高于未用RTX治疗的大鼠的存活率。特别地，在未进行RTX治疗的情况下，10只大鼠中的7只在28周期间死亡。但在同一时期，进行RTX治疗的九只大鼠中只有两只死亡。此外，硬膜外治疗显示出与心外膜治疗报道的大致相当的改善。
实施例5
图8显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图8显示来自大鼠模型的实验数据，其显示未治疗的假手术大鼠、未治疗的诱导CHF的大鼠、心外膜RTX治疗的诱导CHF的大鼠和硬膜外RTX治疗的诱导CHF的大鼠的动脉血压(ABP)和心交感神经活动(CSNA)。图8显示CHF会增加CSNA，并且显示虽然与未治疗CHF的群体相比，心外膜和硬膜外RTX治疗均表现出显著降低的CSNA，但硬膜外RTX治疗显示出比心外膜RTX治疗显著更低的CSNA。
实施例6
图9显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图9显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX群体的心交感神经活动(CSNA)和肾交感神经活动(RSNA)的基础心交感紧张。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用井号(#)表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。图9显示心交感神经活动(CSNA)和肾交感神经活动(RSNA)二者的基础心交感紧张。诱导的CHF导致心交感紧张显著增加，这是用RTX治疗的大鼠群体所未显示的。CHF+RTX治疗群体的值与未治疗CHF的群体相比，差异在统计学上是显著的，而CHF+RTX治疗群体与非CHF群体之间的差异在统计学上是不显著的。
实施例7
图10显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图10显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX施用群体的收缩末期压力容量关系(ESPVR)。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值(在P＜0.05水平)。图10显示了收缩末期压力容量关系(ESPVR)，其与心脏的收缩功能相关。CHF对应于ESPVR的降低，这似乎不受硬膜外RTX的影响。已经发现了心外膜RTX治疗的类似结果(Wang等人(2014)《高血压(Hypertension)》64(4)：745-75)。
实施例8
图11显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图11显示来自大鼠模型的实验数据，其显示假手术+仅媒介物、假手术+RTX、CHF+仅媒介物和CHF+RTX群体的舒张末期压力容量关系(EDPVR)。在每种情况下，施用媒介物或RTX和媒介物是硬膜外施用。用星号(*)表示对假手术+媒介物群体的统计学显著值，并且用井号(#)表示对CHF+仅媒介物群体的统计学显著值。两种显著性测量均在P＜0.05水平。
图11显示了舒张末期压力容量关系(EDPVR)，其与心脏的舒张功能相关。CHF对应于EDPVR的增加。图11显示，对于进行CHF和RTX治疗的群体报告的EDPVR在统计学上显著低于未治疗CHF的群体，而进行CHF和RTX治疗的群体与不具有CHF的群体之间的EDPVR差异在统计学上不显著。
实施例9
图12显示了根据本申请的一个实施方案的大鼠研究的实验结果。图12显示来自大鼠模型的实验数据，其显示24小时内假手术+仅媒介物、CHF+仅媒介物和CHF+硬膜外RTX施用群体的平均动脉压(MAP)。对于每个群体，n＝6-8。该研究在心肌梗塞10至12周后进行。图12显示24小时内的平均动脉压(MAP)。硬膜外RTX治疗对应于CHF大鼠群体的较低MAP。
治疗高血压和高血压前期受试者
实验数据还显示使用大鼠模型成功治疗患有高血压和高血压前期(即轻度高血压或早期高血压)的受试者。高血压模型是遗传性自发性高血压大鼠(SHR)。在8周龄时对早期高血压大鼠进行治疗，反映出在研究开始时血压仅最低限度升高的群体。实施例10和11说明治疗患有高血压和高血压前期(即轻度高血压或早期高血压)并且没有诱导CHF的受试者。对于这些受试者，硬膜外施用RTX可能与血压的绝对降低有关。另外，与对照群体相比，用RTX治疗的受试者随着时间的推移可显示出血压增加较少。或者，治疗可能与随时间推移压力的绝对减少和增加减弱都有关。
实施例10
图13显示了使用早期高血压大鼠模型的研究的实验结果。图13A显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的平均动脉压(MAP)，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。图13B显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的动脉收缩压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。图13C显示来自特征为早期高血压(即高血压前期或轻度高血压)受试者的大鼠模型的实验数据的动脉舒张压，包括进行RTX治疗的群体和仅进行媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如图中的箭头所示。星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。
图13A显示在上述研究期间测量的平均动脉压(MAP)，其在RTX注射后略微降低。然而，更重要的是，接受RTX注射的大鼠群体在研究期间表现出近似稳定的MAP，而仅媒介物群体报告的MAP在该期间继续增加。结果，在第20天和之后，RTX治疗群体的MAP显著降低，如图13A中的星号和线所示。
图13B显示在上述研究期间测量的动脉收缩压。图13B显示在RTX注射后几天内动脉收缩压略微降低，然后恢复到大致相同的压力，并在整个研究期间保持该压力。相比之下，在整个研究期间，仅媒介物群体的动脉收缩压继续增加。到大约第23天及之后，RTX治疗群体显示出比对照群体显著更低的压力。
图13C显示在上述研究期间测量的动脉舒张压。图13C显示在RTX治疗的群体中，动脉舒张压在研究期间保持近似稳定。相比之下，在整个研究期间，仅媒介物群体的动脉舒张压继续增加。到大约第22天及之后，RTX治疗的群体显示出比对照群体显著更低的压力。
实施例11
图14A至14C显示了使用(SHR)模型的研究的进一步实验结果。图14A显示来自确诊高血压的自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的平均动脉压(MAP)，包括用RTX治疗的群体和仅用媒介物治疗的对照群体。在16周龄时对确诊高血压大鼠进行治疗，反映出在RTX施用开始时血压升高的群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如各图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。图14B显示来自自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的动脉收缩压，包括用RTX治疗的群体和仅用媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如各图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。图14C显示来自自发性高血压大鼠(SHR)模型的实验数据的动脉舒张压，包括用RTX治疗的群体和仅用媒介物治疗的对照群体。空心圆表示对照群体，而实心圆表示RTX治疗群体。在第0天通过注射进行RTX的硬膜外施用，如各图中的箭头所示。在每种情况下，星号(*)和条形表示两个群体之间的数据显著不同。未对这些受试者进行诱导心肌梗塞的治疗。数据允许比较仅注射媒介物提供的SHR大鼠(n＝7)和通过注射媒介物和RTX治疗的那些(n＝7)数据。
图14A显示，与注射前测试的前几天所示的基线水平相比，在注射后数天内用RTX治疗的大鼠的平均动脉压(MAP)显示有一些降低。在整个55天的研究期间观察到这种降低的MAP。到大约第8天，与仅媒介物群体相比，降低是显著的，如图14A中的星号和线所示。在整个研究的剩余时间内观察到显著差异。另外，仅媒介物群体经历了MAP增加趋势，这在RTX治疗的群体中未观察到。图14B显示了相同群体的动脉收缩压。同样地，与注射前测试的前几天所示的基线水平相比，RTX治疗的群体报告注射后降低。在整个研究的剩余时间内保持这种降低的血压。RTX治疗的群体到大约第7天及之后表现出与仅媒介物群体的显著差异。另外，仅媒介物群体在研究过程中表现出更大的血压增加。图14C显示了相同群体的动脉舒张压。同样地，与注射前测试的前几天所示的基线水平相比，RTX治疗的群体报告注射后降低。在整个研究的剩余时间内保持这种降低的血压。RTX治疗的群体到大约第8天及之后表现出与仅媒介物群体的显著差异。另外，仅媒介物群体在研究过程中表现出更大的血压增加。
实施例11显示确诊高血压大鼠对RTX治疗的反应。治疗前，确诊高血压大鼠的平均MAP比早期高血压大鼠的平均MAP高约10至15mmHg。比较图14A与图13A。在治疗后，确诊和早期高血压大鼠表现出相似的MAP，大约125至130mmHg。这些结果证明了对早期和确诊高血压受试者的优势。
实施例12
实施例12描述了其中对大鼠群体的腰部区域(L2至L5)进行RTX施用的实验。实施例12显示，向腰部区域施用不能实现通过向第一至第四胸椎水平施用而实现的高血压的持续治疗。
图15A显示来自确诊高血压大鼠模型的实验数据的以mmHg计的平均动脉压(MAP)，通过腰部施用在L2至L5区用RTX治疗所述大鼠模型，其显示施用前7天和施用后60天的时段内，以及在第0天施用RTX的实验数据。图15A显示MAP在腰部注射后立即降低，但此后开始增加并在治疗约15至20天后恢复到原始(注射前)基线。在研究期结束时，血压持续增加至高于注射前基线水平。
图15B显示来自确诊高血压大鼠模型的实验数据的心率(次/分钟)，通过腰部施用在L2至L5区用RTX治疗所述大鼠模型，其显示施用前7天和施用后60天的时段内，以及在第0天施用RTX的实验数据。图15B显示RTX注射后心率的增加，其在注射约2至10天后消退。
另外，在L2至L5水平施用后进行TRPV1传入的免疫荧光研究。对于L2至L5水平，DRG神经元显示在治疗后消除大多数TRPV1传入。L1表现出稳健的荧光性，表明许多TRPV1传入仍然存在。在T1至T5水平内，在L2至L5注射后未显示TRPV1传入的减少。在心脏内，TRPV1荧光保留在心肌表面上和心脏组织内。免疫荧光研究显示，腰部施用的效果是局部的，并且不会导致心脏组织或未治疗的椎骨水平内的显著去神经支配。
实施例12证明，在施用于L2至L5椎骨水平后未观察到与治疗T1至T4椎骨水平相关的持续降低的高血压。此外，免疫荧光研究证实，在L2至L5治疗后TRPV1去神经支配是局部的。
解决瞬时血压和心率升高问题
根据本公开进行的实验已经证明，如本文所述施用TRPV1激动剂(例如RTX)可引起血压、心率或两者的瞬时增加。注射RTX后可能发生这种瞬时增加，并且可能持续几分钟，例如约五或十分钟。这种增加可能对患者产生有害影响，特别是对具有潜在心脏病例如高血压的患者，其可预期包括许多可接受本疗法的患者。
根据本公开进行的实验还证明，通过用阿片受体激动剂，更特别是用μ阿片受体激动剂预处理，可以降低或消除瞬时升高的血压和心率。如下所述，在实施例14中，使用μ-阿片受体激动剂芬太尼进行了试验。发现该施用可减少或消除瞬时血压和心率升高。
虽然不希望受任何特定理论的束缚，但μ阿片受体激动剂的施用可导致脊柱背角的阿片受体的活化，从而抑制瞬时交感神经兴奋。另外，激动剂可以阻断与RTX施用相关的疼痛输入。
实施例13
实施例13证明，用阿片受体激动剂预处理受试者可用于控制RTX注射后观察到的平均血压、MAP和心率的短期增加。在本上下文中，在T1至T4椎骨水平的硬膜外RTX施用可能导致血压和心率的短期增加。图16显示了在T1至T4椎骨水平施用后的实验结果，每次注射的时间由图上的星号表示。结果证明，ABP、MAP和心率显示出显著的短期增加，其在注射后数分钟内延长。这种短期增加可能与患者的不适相关，并且在极端情况下，可能对患者有害，尤其是对已经表现出极高血压或其他心脏病的患者。
实施例13表明，通过使用芬太尼对患者进行预处理，可以减轻或消除这种短期血压和心率增加。在本研究中，使用静脉内和腹膜内注射进行预处理。可以基于待治疗的受试者选择合适的施用形式。例如，在人类患者中，通常优选静脉内施用。图17显示7μg/kg静脉内(IV)芬太尼的预处理。同样，星号表示进行RTX注射的时间。结果证明，在预处理的受试者中，施用RTX后，ABP、MAP和心率显示很少或没有短期增加，尤其是与在未施用芬太尼的受试者中观察到的增加相比(图16)。
实施例14
实施例14进一步说明在RTX施用之前的阿片样物质预处理作为控制短期血压和心率升高的手段。研究使用了高血压大鼠模型。在研究中，第一组未接受预处理。第二组接受20μg/kg腹膜内芬太尼预处理。第三组接受3.5μg/kg静脉内芬太尼预处理。图18显示了三个群体中每一个的MAP和心率测量的转换基线。结果显示，未经预处理的群体表现出的平均短期增加为约30mmHg和70bpm。与未进行预处理的群体相比，接受20μg/kg腹膜内芬太尼预处理的群体表现出MAP的可忽略的增加和显著减少的心率增加。接受3.5μg/kg静脉内芬太尼预处理的群体表现出MAP和心率的降低。
图19显示了每个治疗群体的MAP的绝对数。图19显示治疗前(基线)、预处理后(″Fen″，在预处理群体的情况下)和RTX施用后的心率。图19显示单独施用阿片受体激动剂导致血压的小幅下降。然而，在RTX治疗之前MAP的降低对于实现缓和的RTX后反应不是必需的。也就是说，可以建立阿片受体激动剂的施用，使得患者的血压保持相对稳定。除了与绝对降低相关的益处之外，血压波动减小也可以为患者提供进一步的益处。
实施例14中显示的结果证明，芬太尼预处理可以大幅减少或甚至逆转与RTX注射相关的短期血压和心率增加，甚至达到实现血压和心率短期降低的程度。结果证明，静脉内和腹膜内治疗均可有效，并且所需剂量在两种施用形式之间显著不同。结果表明静脉内施用比腹膜内施用需要更少的芬太尼。
参考文件并入
可在本申请中引用的所有引用的参考文件(包括参考文献、专利、专利申请和网站)的内容通过引用以其整体明确地并入本文，其中引用的参考文件也是如此。除非另有说明，否则本发明的实践将采用本领域公知的外科学、心脏病学、放射学和介入放射学的常规技术。
等价物
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。因此，前述实施方案在所有方面都应被视为说明性的而非限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述指示，因此，在权利要求等价物的含义和范围内的所有变化都旨在包含在本文中。

Claims (35)

1.一种治疗受试者心血管病的方法，所述方法包括：
将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
2.根据权利要求所述1的方法，其中所述受试者是人。
3.根据权利要求所述1的方法，其中所述心血管病是充血性心力衰竭。
4.根据权利要求所述1的方法，其中所述心血管病是受试者心肌的瘢痕化。
5.根据权利要求所述1的方法，其中所述心血管病选自由高血压、高血压前期或轻度高血压组成的群组。
6.根据权利要求所述1的方法，其中所述心血管病选自由严重高血压和难治性高血压中的至少一种组成的群组。
7.根据权利要求所述1的方法，其中将所述瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于第一胸椎附近的硬膜外腔。
8.根据权利要求所述1的方法，其中将所述瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于第二胸椎附近的硬膜外腔。
9.根据权利要求所述1的方法，其中将所述瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于第三胸椎附近的硬膜外腔。
10.根据权利要求所述1的方法，其中将所述瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于第四胸椎附近的硬膜外腔。
11.一种降低患有高血压的受试者的血压的方法，所述方法包括：
将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
12.一种降低具有高收缩压的受试者的收缩压的方法，所述方法包括：
将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
13.一种降低具有高舒张压的受试者的舒张压的方法，所述方法包括：
将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
14.一种治疗受试者心血管病的方法，所述方法包括将树脂毒素施用于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
15.根据权利要求所述14的方法，其中所述受试者是人。
16.根据权利要求所述14的方法，其中所述心血管病是充血性心力衰竭。
17.根据权利要求所述14的方法，其中所述心血管病是受试者心肌的瘢痕化。
18.根据权利要求所述14的方法，其中所述心血管病选自由高血压、高血压前期或轻度高血压组成的群组。
19.根据权利要求所述14的方法，其中所述心血管病选自由严重高血压和难治性高血压中的至少一种组成的群组。
20.根据权利要求所述14的方法，其中将所述树脂毒素施用于第一胸椎附近的硬膜外腔。
21.根据权利要求所述14的方法，其中将所述树脂毒素施用于第二胸椎附近的硬膜外腔。
22.根据权利要求所述14的方法，其中将所述树脂毒素施用于第三胸椎附近的硬膜外腔。
23.根据权利要求所述14的方法，其中将所述树脂毒素施用于第四胸椎附近的硬膜外腔。
24.一种预防性治疗受试者的方法，所述受试者患有高血压前期或轻度高血压，所述方法包括将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于受试者胸椎附近的硬膜外腔。
25.一种预防性治疗受试者的方法，所述受试者患有高血压前期或轻度高血压，所述方法包括将树脂毒素施用于所述受试者的胸椎附近的硬膜外腔。
26.一种治疗受试者的心血管病的方法，所述方法包括将一定量的树脂毒素施用于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔，所述量大于约0.06微克且小于约30微克。
27.一种治疗受试者的心血管病的方法，所述方法包括将溶液施用于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔，所述溶液包含每毫升溶液0.6至10微克的树脂毒素。
28.根据权利要求27所述的方法，其中以大于约100微升且小于约3毫升的体积将所述溶液施用于所述一个或多个椎骨水平的每一个。
29.一种治疗受试者心血管病的方法，所述方法包括：
将阿片受体激动剂施用于所述受试者；和
将瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体激动剂施用于位于所述受试者的第一至第四胸椎水平中的一个或多个的硬膜外腔。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者是人。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述阿片受体是μ-阿片受体。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述阿片受体激动剂是阿片样物质。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述阿片样物质是芬太尼。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述芬太尼的施用量为每12小时每kg受试者体重50至100μg芬太尼。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述阿片受体激动剂的施用是静脉内或腹膜内施用。
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