KR20190025810A - 안과용 제품 및 점도 저하 억제 방법 - Google Patents

안과용 제품 및 점도 저하 억제 방법 Download PDF

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Abstract

(A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 성분, 및
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체 또는 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산 또는 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산 또는 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품이다.

Description

안과용 제품 및 점도 저하 억제 방법
본 발명은 수용성 고분자 화합물의 점도 저하가 억제된 안과용 제품에 관한 것이다.
안과용 조성물에 있어서, 효율성의 향상이나 청량감의 지속을 위해 고분자 화합물 등의 점조제를 배합하여 눈 표면에서의 약물 체류성을 높이는 방법이 알려져 있다. 유효성분의 눈 표면에서의 체류성의 향상은 비타민 A 등의 눈 표면의 각막 상피세포에 작용하는 유효성분에 있어서 특히 유익하다고 생각된다. 또한, 청량감을 지속시키기 위해서는 멘톨 등의 청량화제가 사용된다. 또한, 비타민 A나 멘톨 등의 청량화 성분은 지용성 성분이기 때문에, 이들 성분을 수성 점안제에 배합하기 위해서는 계면활성제도 동시에 배합되는 경우가 많다.
셀룰로오스계 고분자 화합물의 점도 저하 억제를 위해, 참깨 오일 등의 식물 오일을 배합하는 방법(특허문헌 1 : 일본 특허 공개 2005-206598호 공보)이나 피마자 오일을 배합하는 방법(특허문헌 2 : 일본 특허 공개 2005-206599호 공보), 만니톨이나 글리세린을 첨가하는 방법(특허문헌 3 : 일본 특허 공개 평11-71478호 공보)이 알려져 있다. 그러나, 고분자 화합물 배합의 안과용 조성물의 점도 저하는 다양한 배합 성분에 의한 영향을 받아 생기는 것이고, 비타민 A나 멘톨 등의 지용성 성분의 배합시에 사용되는 계면활성제를 첨가했을 때에는 점도 저하가 특히 발생되기 쉬워, 상기와 같은 방법으로는 점도 저하 억제 효과가 충분하지 않았다.
안과용 조성물의 점도는 약제의 유효성이나 청량화제의 지속성 향상에 크게 기여함과 아울러 점도 때문에 발생되는 사용감에도 크게 영향을 미쳐, 예를 들면 지나치게 높은 점도는 끈적거림이나 달라붙음, 사용 후의 시계의 희미한 느낌 등을 초래할 가능성이 있다. 제제의 설계 점도를 최대한 변화시키지 않고 유지하는 것은 안과용 조성물의 품질 유지에 있어서 유효성의 면에서나 사용감의 면에서나 매우 중요하여, 그러한 높은 점도 안정화 방법이 요구되고 있었다.
일본 특허 공개 2005-206598호 공보 일본 특허 공개 2005-206599호 공보 일본 특허 공개 평11-71478호 공보
본 발명은 비타민 A와 같은 지용성 성분 및 계면활성제를 배합한 고분자 화합물 배합의 안과용 조성물에 있어서, 고분자 화합물을 배합하면 특히 점도 저하가 발생되기 쉽고, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 이용한 경우에 특히 현저한 것을 알게 되었다. 이러한 점도 저하를 억제하는 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 고분자 화합물, 계면활성제 및 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물에 있어서, 특정의 성분을 배합하고, 특정의 포장 수단을 이용함으로써 높은 점도 저하 억제 효과를 발휘하는 것을 발견했다. 또한, 본 발명에 의해서 제공되는 안과용 조성물은 점안시에 높은 체류성을 발휘하여 촉촉한 느낌의 지속 효과가 우수하다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
[1]. (A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 성분, 및
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산, 그 염, 아미노에틸술폰산을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품으로서,
(1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용한 안과용 제품.
[2]. [1]에 있어서,
(D)성분이 (D-1)군에서 1종 이상 및 (D-2)군에서 1종 이상인 안과용 제품.
[3]. [1] 또는 [2]에 있어서,
(A)성분이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 히알루론산 및 그 염에서 선택되는 1종 이상인 안과용 제품.
[4]. [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서,
(C)성분이 레티놀팔미트산 에스테르, 아세트산 d-α-토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 멘톨에서 선택되는 1종 이상인 안과용 제품.
[5]. (A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품에 있어서,
(1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용함과 아울러,
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법.
[6]. (A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖고, (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용한 안과용 제품에 있어서, 상기 안과용 조성물에,
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 고분자 화합물, 계면활성제 및 지용성 성분을 함유하는 조성물에 있어서 높은 점도 저하 억제 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
[(A)성분]
수용성 고분자 화합물로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스), 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자 화합물, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올 등의 폴리비닐계 고분자 화합물, 히알루론산 및 그 염, 카르복시비닐 폴리머 등이 예시되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 성분을 배합함으로써 조성물에 점도를 부여해서 배합된 유효성분의 눈 표면에서의 체류성을 향상시켜 눈 표면에 체류시킴으로써 눈 표면의 건조를 방지할 수 있다. 그 중에서도, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머, 히알루론산 및 그 염이 바람직하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.
수용성 고분자 화합물의 수용성이란, 수용액에 용해 가능한 고분자 화합물이며, 그 중량 평균 분자량은 5,000~5,000,000이 바람직하고, 10,000~2,500,000이 보다 바람직하다. 또한, 중량 평균 분자량의 측정은 GPC 컬럼을 이용한 액체 크로마토그래피에 의한 측정으로 구할 수 있다.
(A)성분의 배합량은 조성물 중 0.01~10%(W/V%(질량/용적%, g/100mL 이하 마찬가지임))가 바람직하고, 0.05~3%가 보다 바람직하다. 또한, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 배합하는 경우에는 조성물 중 0.05~5%가 바람직하고, 0.1~3%가 보다 바람직하고, 0.1~0.5%가 더욱 바람직하다. 메틸셀룰로오스를 배합하는 경우에는 조성물 중 0.05~5%가 바람직하고, 0.1~3%가 보다 바람직하고, 0.1~1%가 더욱 바람직하다. 히드록시에틸셀룰로오스를 배합하는 경우에는 조성물 중 0.05~5%가 바람직하고, 0.1~3%가 보다 바람직하고, 0.1~1%가 더욱 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈을 배합하는 경우에는 조성물 중 0.01~10%가 바람직하고, 0.05~5%가 보다 바람직하고, 0.05~3%가 더욱 바람직하다. 카르복시비닐 폴리머를 배합하는 경우에는 조성물 중 0.01~5%가 바람직하고, 0.05~3%가 보다 바람직하고, 0.1~1%가 더욱 바람직하다. 히알루론산 및 그 염을 배합하는 경우에는 조성물 중 0.01~3%가 바람직하고, 0.01~1%가 보다 바람직하고, 0.02~1%가 더욱 바람직하다. 상기 이상으로 함으로써 점도의 부여 효과가 얻어진다. 또한, 지나치게 많으면 점도가 너무 높아 눈 표면에서의 유동성이 나빠 희미함, 달라붙음 등의 문제를 발생시킬 우려가 있다.
[(B)성분]
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜로서는 폴리옥시에틸렌(200) 폴리옥시프로필렌(70) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(120) 폴리옥시프로필렌(40) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜이 예시되고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌(200) 폴리옥시프로필렌(70) 글리콜이 바람직하다.
(B)성분의 배합량은 조성물 중 0.1~10%가 바람직하고, 0.1~5%가 보다 바람직하고, 0.4~3%가 더욱 바람직하다. 상기 이상으로 함으로써 (C)성분 등을 안정적으로 배합할 수 있다. 상한 이하로 함으로써 (B)성분에 의한 자극감의 우려가 없다.
[(C)성분]
비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 성분이며, 이 지용성 성분을 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 비타민 A에는 각막 창상 치유 효과 등이 있으며, 비타민 A 그것 자체 외에 비타민 A 오일 등의 비타민 A 함유 혼합물, 비타민 A 지방산 에스테르 등의 비타민 A 유도체 등이 예시된다. 구체적으로는, 레티놀팔미트산 에스테르, 레티놀아세트산 에스테르, 레티놀, 레티노산, 레티노이드 등이 예시된다. 그 중에서도, 레티놀팔미트산 에스테르가 바람직하다.
비타민 A를 배합하는 경우, 그 배합량은 안과용 조성물 100mL 중 5,000~500,000국제단위(IU)가 바람직하고, 10,000~100,000국제단위(IU)가 보다 바람직하고, 10,000~75,000 국제단위(IU)가 더욱 바람직하다. 하한값 이상에서 비타민 A에 의한 각막 창상 치유 효과를 기대할 수 있으며, 상한값 이하에서 비타민 A의 안정성을 보다 얻을 수 있다.
비타민 E로서는 아세트산 토코페롤(아세트산 dl-α-토코페롤, 아세트산 d-α-토코페롤(비타민 E)), 숙신산 토코페롤 및 이것들의 유도체 등이 예시된다. 그 중에서도, 아세트산 d-α-토코페롤이 바람직하다.
비타민 E를 배합하는 경우, 그 배합량은 안과용 조성물 중 0.005~0.5%가 바람직하고, 0.01~0.1%가 보다 바람직하다. 상기 범위에서 효과와 안정성을 보다 도모할 수 있다.
디부틸히드록시톨루엔을 배합하는 경우, 그 배합량은 안과용 조성물 중 0.001~0.05%가 바람직하고, 0.003~0.01%가 보다 바람직하다. 상기 범위에서 효과와 안정성을 보다 도모할 수 있다.
청량화제로서는 멘톨, 캄퍼, 쿨민트, 게라니올, 박하수, 보르네올, 유칼립투스 오일, 회향 오일, 로즈 오일, 베르가못 오일, 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 리날로올, 아네톨, 오이게놀, 시네올, N-에틸-p-멘탄-카르복시아미드 등이 예시된다. 특히, 멘톨이 바람직하다.
청량화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 안과용 조성물 중 0.001~0.5%가 바람직하고, 0.005~0.3%가 보다 바람직하다. 상기 범위에서 효과와 점안시의 양호한 청량감을 얻을 수 있다.
[(D)성분]
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다. (D) 성분의 배합에 의해 상기 (A)성분, (B)성분을 병용하는 것에 의한 점도 저하를 억제할 수 있다.
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체 또는 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산 또는 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산 또는 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산
에틸렌디아민아세트산 유도체 또는 그 염으로서는, 예를 들면 에데트산(에틸렌디아민4아세트산), 에틸렌디아민2아세트산, 디에틸렌트리아민5아세트산, N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민3아세트산, 에데트산 나트륨(에틸렌디아민4아세트산 나트륨), 에틸렌디아민4아세트산 2나트륨, 이것들의 수화물 등이 예시된다. 글리시리진산 또는 그 염으로서는, 예를 들면 글리시리진산, 글리시리진산 2칼륨, 글리시리진산 2나트륨, 글리시리진산 2암모늄 등이 예시된다. 콘드로이틴황산 또는 그 염으로서는, 예를 들면 콘드로이틴황산, 콘드로이틴다황산 에스테르, 콘드로이틴황산 에스테르나트륨 등이 예시된다. 아스파르트산 또는 그 염으로서는, 예를 들면 L-아스파르트산 나트륨, L-아스파르트산 칼륨, L-아스파르트산 마그네슘, L-아스파르트산 칼슘, L-아스파르트산 마그네슘·칼륨(L-아스파르트산 마그네슘과 L-아스파르트산 칼륨의 등량 혼합물) 등이 예시된다.
상기는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있고, 그 중에서도 트로메타몰, 프로필렌글리콜, 알란토인, 판테놀이 바람직하다. 또한, 2종 이상을 조합하는 경우에는 (D-1)군에서 1종 이상 및 (D-2)군에서 1종 이상인 것이 바람직하다.
(D)성분의 배합량은 안과용 조성물 중 0.001~10%가 바람직하고, 0.01~5%가 보다 바람직하고, 0.01~3%가 더욱 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 상기 (A)성분, (B)성분을 병용하는 것에 의한 점도 저하를 보다 억제할 수 있다.
각 성분의 안과용 조성물 중 보다 바람직한 배합량을 하기에 나타낸다. 트로메타몰은 0.01~10%, 더욱 바람직하게는 0.1~5%이다. 프로필렌글리콜은 0.01~10%, 더욱 바람직하게는 0.1~5%이다. 에틸렌디아민아세트산 유도체 또는 그 염은 0.001~2%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~1.5%이다. 염산 테트라히드로졸린은 0.001~2%, 더욱 바람직하게는 0.01~1%이다. 엡실론아미노카프론산은 0.01~10%이고, 더욱 바람직하게는 0.1~5%이다. 알란토인은 0.001~5%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~1%이다. 글리시리진산 또는 그 염은 0.001~5%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~1%이다. 클로르페니라민말레산염은 0.001~1%이고, 더욱 바람직하게는 0.003~0.1%이다. 피리독신염산염은 0.001~2%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~1%이다. 판테놀은 0.001~2%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~1%이다. 콘드로이틴황산 또는 그 염은 0.001~5%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~2%이다. 네오스티그민메틸황산염은 0.0001~0.05%이고, 더욱 바람직하게는 0.001~0.01%이다. 디펜히드라민염산염은 0.001~0.5%이고, 더욱 바람직하게는 0.01~0.1%이다. 시아노코발라민은 0.001~0.5%이고, 더욱 바람직하게는 0.005~0.05%이다. 염화나트륨은 0.01~5%이고, 더욱 바람직하게는 0.05~1%이다. 아스파르트산 또는 그 염은 0.01~10%이고, 더욱 바람직하게는 0.05~5%이다. 아미노에틸술폰산은 0.01~5%이고, 더욱 바람직하게는 0.05~3%이다.
본 발명 안과용 조성물에는 안과용 조성물에 사용되는 각종 성분을 필요에 따라 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 배합할 수 있다. 바람직한 배합 성분으로서는 약물, 완충제, 안정화제, 등장화제, 항산화제, 방부제 등이 예시된다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있으며, 적량을 배합할 수 있다.
약물로서는, 예를 들면 (D)성분 이외의 충혈 제거 성분, 안근 조절약 성분, 항염증약 성분 또는 수렴약 성분, 항히스타민약 성분 또는 항알레르기약 성분, 비타민류, 아미노산류, 항균약 성분 또는 살균약 성분, 당류, (A)성분 이외의 다당류 또는 그 유도체, 다가 알코올, 국소마취제 성분, 스테로이드 성분, 녹내장 치료 성분, 백내장 치료 성분, 산동 성분 등이 예시된다. 구체예를 하기에 나타낸다.
충혈 제거 성분 : α-아드레날린 작동약, 예를 들면 이미다졸린 유도체(나파졸린, 테트라히드로졸린 등), β-페닐에틸아민 유도체(페닐레프린, 에피네프린, 에페드린, 메틸에페드린 등), 및 그것들의 약학상 또는 생리적으로 허용되는 염(예를 들면, 나파졸린염산염, 나파졸린질산염, 질산 테트라히드로졸린, 페닐레프린염산염, 염산 에피네프린, 에페드린염산염, 메틸에페드린염산염 등의 무기산염; 주석산수소에피네프린 등의 유기산염 등) 등이 예시된다.
안근 조절약 성분 : 아세틸콜린과 유사한 활성 중심을 갖는 콜린에스테라아제 저해제, 트로피카미드, 아트로핀황산염 등이 예시된다.
항염증약 성분 또는 수렴약 성분 : 프라노프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시부, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙나트륨, 피록시캄, 멜록시캄, 아스피린, 메페남산, 인도메타신파르네실, 아세메타신, 이부프로펜, 티아프로펜산, 록소프로펜나트륨, 염산 티아라미드, 아연염(예를 들면, 황산 아연, 염화아연, 락트산 아연 등), 리소자임, 리소자임염산염, 살리실산 메틸, 아줄렌술폰산 나트륨, 베르베린염화물, 베르베린황산염 등이 예시된다.
항히스타민약 성분 또는 항알레르기약 성분 : 예를 들면, 케토티펜, 아시타 자노라스트, 레보카바스틴, 크로모글리크산, 트라닐라스트, 이부딜라스트, 암렉사녹스, 페미로라스트 및 그것들의 약학상 또는 생리학적으로 허용되는 염(케토티펜푸마르산염, 크로모글리크산 나트륨 등) 등이 예시된다.
비타민류 : 예를 들면, 플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨(활성형 비타민 B2), 아스코르브산 등이 예시된다.
아미노산류 : 예를 들면, 류신, 이소이류신, 발린, 메티오닌, 트레오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 트립토판, 라이신, 글리신, 세린, 프롤린, 티로신, 시스테인, 히스티딘, 오르니틴, 히드록시프롤린, 히드록시리신, 글리시르글리신, γ-아미노부티르산, 글루타민산 또는 그 염(예를 들면, 염산 시스테인 등) 등이 예시된다.
항균약 성분 또는 살균약 성분 : 술폰아미드류(예를 들면, 술파메톡사졸, 술피속사졸, 술피소미딘 및 약리학적으로 허용되는 염(술파메톡사졸나트륨, 술피소미딘나트륨 등) 등), 아크리놀, 알킬폴리아미노에틸글리신, 뉴퀴놀론제(로메플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신염산염 등), 베르베린 또는 그 염(예를 들면, 베르베린염화물, 베르베린황산염 등), β락탐계 항균약(술베니실린, 세프메녹심 등), 아미노글리코시드계 항균약(카나마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 시소마이신, 디베카신, 베카나마이신, 미크로노마이신 등), 테트라사이클린계 항균약(오시테트라사이클린 등), 마크로라이드계 항균약(에리스로마이신 등), 클로람페니콜계 항균약(클로람페니콜 등), 폴리펩티드 계 항균약(코리스틴 등) 등. 또한, 항바이러스약(이독스우리딘, 아시클로비르, 아데닌아라비노시드, 간시클로비르, 포스카르넷, 발라시클로비르, 트리플루오로티미딘, 시도포비르, 카보사이클릭·옥세타노신 G 등), 항진균약(피마리신, 플루코나졸, 이토라코나졸, 미코나졸, 플루시토신, 암포테리신 B 등) 등이 예시된다.
당류로서는, 락툴로오스, 라피노오스, 플루란, 글루코오스, 말토오스, 트레할로오스, 수크로오스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 만니톨, 소르비톨 등이 예시된다.
다당류 또는 그 유도체 : 아라비아검, 카라야검, 크산탄검, 카로브검, 구아검, 구아약 수지, 퀸스씨드, 달만검, 트라간트, 벤조인검, 로커스트빈검, 카제인, 한천, 알긴산, 덱스트린, 덱스트란, 카라기난, 젤라틴, 콜라겐, 펙틴, 전분, 폴리갈락투론산(알긴산), 키틴 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 엘라스틴 등이 예시된다.
다가 알코올 : 글리세린, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등이 예시된다.
국소 마취약 성분 : 클로로부탄올, 리도카인, 옥시부프로카인, 디부카인, 프로카인, 아미노벤조산 에틸, 메프릴카인, 메피바카인, 부피바카인, 코카인 및 그것들의 염(리도카인염산염, 옥시부프로카인염산염 등) 등이 예시된다.
스테로이드 성분 : 히드로코르티손, 프레드니솔론, 코르티솔, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손 및 그것들의 염 등이 예시된다.
녹내장 치료 성분 : 디스티그민브롬화물, 티몰롤말레산염, 카르테오롤염산염, 베탁솔롤염산염, 라타노프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 디피베프린염산염, 아프라클로니딘염산염, 필로카르핀염산염, 카르바콜, 도르졸아미드염산염, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 등이 예시된다.
백내장 치료 성분 : 피레녹신, 글루타티온, 타액선 호르몬, 티오프로닌, Dihydro azapdntacdnd disulfonatd 및 그것들의 염(예를 들면, Sodium5,12-dihydro azapdntacdnd disulfonatd 등) 등이 예시된다.
산동 성분 : 시클로펜톨레이트염산염, 트로픽아미드 등이 예시된다.
약물을 배합하는 경우, 그 배합량은 각 약물의 유효한 적성량을 선택할 수 있지만, 눈에의 자극성, 조성물의 안정성 등의 점에서 안과용 조성물 중 0.001~5%의 범위인 것이 바람직하다.
완충제로서는, 예를 들면 구연산, 구연산 나트륨, 붕산, 붕사, 인산, 인산수소나트륨, 인산2수소나트륨, 빙초산, 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 완충제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.003~4%의 범위인 것이 바람직하다.
안정화제로서는, 예를 들면 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등이 예시된다. 안정화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.003~2%의 범위인 것이 바람직하다.
등장화제로서는, 예를 들면 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 마그네슘, 인산수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 아황산수소나트륨 등이 예시된다. 등장화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~3%의 범위인 것이 바람직하다.
항산화제로서는 부틸히드록시아니솔(BHA), 히드로퀴논, 갈산 프로필, 아황산수소나트륨 등이 예시된다. 항산화제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~1%의 범위인 것이 바람직하다.
방부제로서는, 예를 들면 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 클로로부탄올, 파라옥시벤조산 에스테르 등의 파라벤류, 염화폴리드로늄, 염산 알킬디아미노에틸글리신, 벤조산 나트륨, 폴리헥사메틸렌비구아니드 등이 예시된다. 방부제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.0001~0.5%의 범위인 것이 바람직하고, 0.001~0.5%의 범위가 보다 바람직하다.
본 발명의 안과용 조성물은 잔부를 물로 하여 공지의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 각 성분을 멸균정제수, 이온교환수 등의 물 또는 물과의 혼합 용매 등에 용해시켜 얻을 수 있다. 바람직하게는, (C)성분 등의 지용성 성분을 (B)폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜에 용해시킨 후, 다른 수용액 성분을 용해시킨 고온(70~95℃)의 수용액에 투입한 후 pH를 조정하고, 또한 필요에 따라 침투압 등을 pH 조정제, 등장화제에 의해 적절히 조정함으로써 얻을 수 있다.
pH 조절제로서는, 염산, 황산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등이 예시된다. 본 발명의 안과용 조성물의 pH(20℃)는 3.5~8.0이 바람직하고, 보다 바람직하게는 4.5~7.7, 더욱 바람직하게는 5.5~7.5이다. pH가 너무 낮거나 너무 높아도 자극감이 강해질 가능성이 있다. 또한, pH의 측정은 20℃에서 pH 침투압계(HSMO-1, 토아디케이케이(주))를 이용하여 행한다. pH 조정제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 염산 등이 바람직하다.
본 발명의 안과용 조성물은 액체가 바람직하고, 20℃에 있어서의 점도는 1~400mPa·s이 바람직하고, 1~100mPa·s이 보다 바람직하고, 1~60mPa·s이 더욱 바람직하고, 1~50mPa·s, 1~20mPa·s이 특히 바람직하다. 또한, 점도의 측정 방법은 B형 점도계를 사용하여 측정한다.
[안과용 제품]
본 발명은 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품으로서, 안과용 조성물 중의 산소 농도가 저감된 상태로 보존되는 수단을 이용하여, 상기 (A)성분, (B)성분을 병용하는 것에 의한 점도 저하를 보다 억제할 수 있다. 수단으로서는, (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 등이 예시된다. 이러한 수단에 의해, 상기 (A)성분, (B)성분을 병용하는 것에 의한 점도 저하를 보다 억제할 수 있다. 또한, 포위체는 용기를 밀봉할 수 있는 것이 바람직하다.
용기로서는, 플라스틱제 용기가 바람직하고, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리카보네이트, 폴리아릴레이트, 염화비닐 등의 재질 또는 이들 재질의 복합체로 이루어지는 것 등을 이용할 수 있다. 특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다. 용기의 산소투과계수는 10cc/㎡·24hr·atm 이상이 바람직하다.
포위체로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 나일론, 셀로판, 폴리염화비닐필름, 알루미늄박, 알루미늄을 증착한 폴리비닐알코올계·폴리아미드계 필름, 폴리염화비닐리덴을 코팅한 필름 또는 라미네이트 필름 등, 이것들의 복합, 다층 필름 등이 예시된다. 포위체의 산소투과계수는 10cc/㎡·24hr·atm 이하(즉, 0~10cc/㎡·24hr·atm)의 산소 비투과성 포위체가 바람직하다.
(1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입
불활성 가스로서는 질소, 헬륨, 네온, 아르곤 등이 예시된다. 그 중에서도, 질소 가스가 바람직하다. 불활성 가스의 농도는 포위체와 플라스틱제 용기 사이에 형성된 공간 용적 중, 바람직하게는 50용적% 이상, 보다 바람직하게는 80용적% 이상, 더욱 바람직하게는 90용적% 이상이다. 상한은 특별히 한정되지 않고, 100용적% 이하이다. 이러한 농도로 하기 위해서는 포위체와 플라스틱제 용기 사이에 형성된 공간을 불활성 가스로 치환하면 된다.
(2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉
구체적으로는, 미츠비시가스카가쿠(주)제의 에이지레스(등록상표)(FX, SP, SS, SPE, ZP, Z-PT, Z-PKC, GLS, GL-M, Z-20PK 등), 파마킵, (주)토키와산교제의 바이타론, (주)하쿠요제의 산소레스, 파우더테크(주)제의 원더킵, 아이리스·파인프로덕트(주)제의 산소컷 등을 이용할 수 있다.
(3) 산소 흡수능을 갖는 용기
토요세이칸(주)제의 옥시블록, 미츠비시가스카가쿠(주)제의 옥시바니시 등을 이용할 수 있다.
(4) 산소 흡수능을 갖는 포위체
쿄도인사츠(주)제의 옥시캐치(등록상표) ICA, 실드에어사제의 Cryovac(등록상표) OS 필름, 스타플라스틱고교(주)제의 하이스타 O2, 미츠비시가스카가쿠(주)제의 에이지레스오맥, 토요세이칸(주)제의 옥시덱 등을 이용할 수 있다.
상기 수단은 적절하게 조합할 수 있고, (2)가 바람직하고, (1)+(2), (1)+(4)가 보다 바람직하다.
본 발명은,
(A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품에 있어서,
(1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용함과 아울러,
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법을 제공한다. 적합한 것, 양 등은 상기와 마찬가지이다.
또한, 본 발명은,
(A) 수용성 고분자 화합물,
(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
(C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖고, (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용한 안과용 제품에 있어서, 상기 안과용 조성물에,
(D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
(D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
(D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체 또는 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산 또는 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산 또는 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는, 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법을 제공한다. 적합한 것, 양 등은 상기와 마찬가지이다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다.
[실시예, 비교예]
하기 표에 나타내는 조성의 안과용 조성물을 지용성 성분을 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜에 용해시킨 후, 다른 수용액 성분을 용해시킨 고온(70~95℃)의 수용액에 투입함으로써 하기 표에 나타내는 조성의 안과용 조성물을 제조했다. 얻어진 안과용 조성물을 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 점안제 용기에 충전한 후, 산소 흡수제(에이지레스: Z-20PK 등 미츠비시가스카가쿠가부시키가이샤제)를 동봉한 필름 포장을 실시했다. 보존 전의 점도(20℃)를 B형 점도계(디지털 점도계 DV2T, 히데히로세이키가부시키가이샤제)로 점도를 측정하고, 50℃·75% RH 환경 하에서 2개월 보존했다. 보존 후, 점안제를 상온(20℃)으로 되돌리고, 보존 전과 마찬가지로 측정했다. 얻어진 점도로부터 하기 식에 의거해, 각 실시예의 점도 유지율(%)을 구하고, 비교예 1에 대한 점도 유지율 증강 효과(%)를 산출했다.
점도 유지율(%)=저장 후의 점도/보존 전의 점도×100
점도 유지율 증강 효과(%)=[각 실시예의 점도 유지율(%)/각 표에 기재된 비교예의 점도 유지율(%)-1]×100
또한, 「각 표에 기재된 비교예」란 각 실시예에 대응하는 (D)성분을 포함하지 않는 비교예를 말한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
표 14, 표 15에 기재된 안과용 제품을 상기 실시예와 마찬가지의 방법으로 제조, 충전, 보존한 결과, 모두 점도 저하가 억제되어 있었다.
상기 실시예를 필름 포장과 용기 사이에 형성된 공간 용적 중, 60용적%를 질소 가스로 치환한 것, 필름 포장을 미츠비시가스카가쿠(주)제의 에이지레스오맥으로 한 것도 조성물의 점도 안정성이 우수했다. 이와 같은 효과를 갖는 이들 안과용 제품은 조성물의 점도 안정성이 우수하여 유효성분이나 청량화제 등의 눈 표면에서의 체류 효과를 유지할 수 있다.
상기 결과로부터 명백한 바와 같이, 상기 안과용 제품에 있어서 (A)성분, (B)성분 배합에 의한 안과용 조성물의 점도 저하를 상기 수단 및 (D)성분의 첨가, 또는 (D)성분의 첨가에 의해 억제하여 (C)성분의 유효성분이나 청량화제 등의 눈 표면에서의 체류 효과를 유지할 수 있다.
상기 예에서 사용한 원료를 하기에 나타낸다. 또한, 별도로 명기가 없는 한, 표 중의 각 성분의 양은 순분 환산량이다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 히프로멜로오스(60SH-4000), 메토로오스 60SH-4000, 일국, 신에츠카가쿠고교(주), 중량 평균 분자량 300,000(g/mol)
폴리비닐피롤리돈 : 코리돈 90F, 일국, BASF(주), 중량 평균 분자량 1,000,000(g/mol)
히드록시에틸셀룰로오스 : HEC CF-V, 약첨규, 스미토모세이카(주), 중량 평균 분자량 900,000(g/mol)
메틸셀룰로오스 : 메토로오스 SM-400, 일국, 신에츠카가쿠고교(주)
히알루론산나트륨 : 바이오히알루론산나트륨, 시세이도
카르복시비닐 폴리머 : Carbopol(등록상표) 971PNF, 약첨규, 루브리졸사
폴리옥시에틸렌(200) 폴리옥시프로필렌(70) 글리콜 : 유니르부 70DP-950B, 약첨규, 니치유(주) 또는 Lutrol F127, 약첨규, BASF(주)
레티놀팔미트산 에스테르 : 일국품, (레티놀팔미트산 에스테르, DSM뉴트리션재팬(주))
아세트산 d-α-토코페롤 : 국외규품, (리켄E아세테이트α 리켄비타민(주))
디부틸히드록시톨루엔 : 약첨규품, (디부틸히드록시톨루엔, 와코준야쿠고교(주))
(D)성분은 공정서(일본약국방, 일본약국방외의약품 규격, 의약품첨가물 규격 등) 규격에 적합한 각 원료를 사용했다.

Claims (6)

  1. (A) 수용성 고분자 화합물,
    (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
    (C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 성분, 및
    (D) 하기 (D-1) 및 (D-2)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상
    (D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
    (D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산, 그 염, 아미노에틸술폰산을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품으로서,
    (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용한 안과용 제품.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (D)성분이 (D-1)군에서 1종 이상 및 (D-2)군에서 1종 이상인 안과용 제품.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (A)성분이 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 히알루론산 및 그 염에서 선택되는 1종 이상인 안과용 제품.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (C)성분이 레티놀팔미트산 에스테르, 아세트산 d-α-토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 및 멘톨에서 선택되는 1종 이상인 안과용 제품.
  5. (A) 수용성 고분자 화합물,
    (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
    (C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖는 안과용 제품에 있어서,
    (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용함과 아울러,
    (D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
    (D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
    (D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법.
  6. (A) 수용성 고분자 화합물,
    (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜,
    (C) 비타민 A, 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔 및 청량화제에서 선택되는 1종 이상의 지용성 성분을 함유하는 안과용 조성물과, 이 안과용 조성물이 충전된 용기와, 이 용기를 포장하는 포위체를 갖고, (1) 포위체 내로의 불활성 가스 주입, (2) 포위체 내로의 산소 흡수제의 동봉, (3) 산소 흡수능을 갖는 용기 또는 (4) 산소 흡수능을 갖는 포위체 중 어느 하나의 수단을 이용한 안과용 제품에 있어서,
    상기 안과용 조성물에,
    (D) 하기 (D-1) 및 (D-2)
    (D-1) 트로메타몰, 프로필렌글리콜
    (D-2) 에틸렌디아민아세트산 유도체, 그 염, 염산 테트라히드로졸린, 엡실론아미노카프론산, 알란토인, 글리시리진산, 그 염, 클로르페니라민말레산염, 피리독신염산염, 판테놀, 콘드로이틴황산, 그 염, 네오스티그민메틸황산염, 디펜히드라민염산염, 시아노코발라민, 염화나트륨, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 안과용 조성물의 점도 저하 억제 방법.
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